CN105384703A - 一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法 Download PDF

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江智勇
朱博
赵筱薇
焦立辉
李江涛
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

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Abstract

本发明公布一种噻唑烷二酮类化合物的制备新方法。合成路线如下：其中，R1、R2为H、CH3、MeO或t-Bu。采用本发明的新方法合成了一种噻唑烷二酮类化合物，其溶解性和反应活性高的特点，目前尚未见有文献报道此类方法。该新方法具有如下优势：本发明方法适用性广，反应路径短，反应效率高，后处理简单，成本低，适合工业生产。

Description

一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法。
背景技术
高血糖是糖尿病的主要症状，通常认为糖尿病是一种葡萄糖代谢紊乱的疾病。胰岛素是碳水化合物、脂类和蛋白质代谢的关键性调节因素，糖尿病患者胰岛素的相对或绝对缺乏影响许多代谢过程，胰岛素缺乏的程度、并发症的存在影响代谢紊乱的程度。目前的治疗药物有胰岛素制剂、磺酰脲类药物、阿卡波糖、二甲双胍、噻唑烷二酮类药物等。
目前，噻唑烷二酮结构类化合物吸引了很多制药领域的兴趣。噻唑烷二酮类药物是一类新的关于糖尿病患者胰岛素敏化效果抗2型糖尿病的药物，作用机制同格列酮类药物。研究还发现噻唑烷二酮类化合物有很好的选择性抑制PIM-1、PIM-2和PIM-3（Moloney鼠白血病病毒的前病毒整合位点激酶）蛋白激酶以及开发治疗全身肠道疾病的药物噻唑烷二酮LY213829。同时，噻唑烷二酮化合物可作为一类独特的多用途的重要合成中间体，因此，通过经济有效的合成路线合成噻唑烷二酮类化合物显得极为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
，其中，R1、R2为H、CH3、MeO或t-Bu；
合成步骤包括：
a）以、N-溴代丁二酰亚胺为原料，CCl4为溶剂，搅拌下加入偶氮二异丁腈，搅拌下回流反应，反应结束后经后处理即得化合物1；
b）向反应瓶中加入化合物1、和醋酸钠，无水乙醇为溶剂，边搅拌边加热回流进行反应，反应结束后，经后处理得化合物2；
c）以化合物2和盐酸为原料，无水乙醇为溶剂，搅拌回流反应，TLC监测，反应结束经后处理得化合物3。
较好地，步骤a）中、N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈的摩尔比为1.0︰1.1︰0.05。
步骤b）中化合物1、 和醋酸钠的摩尔比为1.0︰1.0︰1.0。
步骤c）中盐酸浓度为4mol/L。
本发明可以高效制备噻唑烷二酮类化合物，本发明的优势在于：反应效率高，后处理简单，成本低，适合工业生产。
附图说明
图1是化合物3a的1HNMR谱图；
图2是化合物3b的1HNMR谱图；
图3是化合物3c的1HNMR谱图；
图4是化合物3d的1HNMR谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
仪器与主要化学试剂
BrukerAV-400型核磁共振仪（德国）；Esquire3000型LC-MS质谱仪（德国）；Agilent1200高效液相色谱仪（美国）。
本发明实施过程中所用的原料、溶剂均为商业途径购进。
实施例1：
化合物3a的结构式如下：
化合物3a的合成路线如下：
化合物3a的合成步骤如下：
(1)化合物1a的合成：
30.0mL干燥的两颈瓶和冷凝装置，加入2-苯基乙酸(376mg,2.77mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(540mg,3.05mmol)和四氯化碳(5.5mL)，搅拌下加入偶氮二异丁腈(23mg,0.14mmol)，77℃加热回流，搅拌下反应2小时，用核磁共振氢谱(1HNMR)监测反应中2-苯基乙酸消失，自然冷却至室温，将正己烷(10.0mL)加入两颈瓶中稀释并进行抽滤，旋去溶剂，过硅胶柱（洗脱剂：正己烷和乙醚体积比2︰1）得到白色固体2-溴-2-苯甲酸1a（95%产率）。
(2)化合物2a的合成：
250mL圆底烧瓶中加入白色固体2-溴-2-苯甲酸1a(1.74mol)，(1.74mol)，醋酸钠(1.74mol)和无水乙醇(80mL)，在78℃加热回流，搅拌下反应5小时，反应结束后，将溶剂旋干，加入饱和碳酸钠水溶液到反应瓶直至pH=7，然后加乙醚(150mL)-正己烷(150mL)在室温下继续搅拌15分钟，有白色固体析出，抽滤，烘干，得到白色固体2a（71%产率）。
(3)化合物3a的合成：
将上述白色固体2a(1.0mmol),4N盐酸(10.0mL)和无水乙醇(50.0mL)加入100mL反应瓶中，78℃加热回流，搅拌13小时，TLC检测反应完全。旋干，向反应瓶中加饱和碳酸钠水溶液直至pH=7，用氯仿萃取3次(3×30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥(3g)，旋干得到化合物3a（80%产率）。
白色固体，熔点：169–172℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.52–7.40(m,8H),7.30–7.28(m,2H),5.44(s,1H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ172.2,170.4,134.2,132.8,129.4,128.3,127.3,53.0;HRMS(ESI)m/z270.0591(M+H+),calc.forC15H12NO2S270.0589.
实施例2：
产物名称：3-(4-methoxyphenyl)-5-phenylthiazolidine-2,4-dione.
步骤（2）中，用替换，其它实验步骤及提纯方式参照实施例1进行；白色固体：熔点：168.5–171.1℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.60–7.35(m,5H),7.23–7.12(m,2H),6.99(d,J=9.0,2H),5.42(s,1H),3.83(s,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ172.4,170.6,134.3,129.3,128.4,125.4,114.8,55.6,53.0;HRMS(ESI)m/z300.0695(M+H+),calc.forC16H14NO3S300.0694.
实施例3：
产物名称：3-(4-methoxyphenyl)-5-(p-tolyl)thiazolidine-2,4-dione。
步骤（1）中，用代替，步骤（2）中，用替换，其它实验步骤及提纯方式参照实施例1步骤进行；白色固体,熔点：162.3–163.5℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(d,J=8.1,2H),7.37–7.15(m,4H),7.14–6.85(m,2H),5.47(s,1H),3.91(s,3H),2.46(s,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ172.6,170.7,160.0,139.3,131.2,130.0,128.5,128.1,125.4,114.7,55.6,52.8,21.2;HRMS(ESI)m/z314.0850(M+H+),calc.forC17H16NO3S314.0851.
实施例4：
产物名称：5-(4-(tert-butyl)phenyl)-3-(4-methoxyphenyl)thiazolidine-2,4-dione。
步骤（1）中，用代替，步骤（2）中，用替换，其它实验步骤及提纯方式参照实施例1步骤进行；白色固体,熔点：182.9–185.1℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(q,J=8.6,4H),7.25–7.12(m,2H),7.05–6.87(m,2H),5.41(s,1H),3.83(s,3H),1.33(s,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ172.7,170.8,160.0,152.4,131.2,128.6,127.9,126.4,125.4,114.7,55.6,52.7,34.7,31.3;HRMS(ESI)m/z356.1322(M+H+),calc.forC20H22NO3S356.1320.
采用本发明的新方法合成了一种噻唑烷二酮类化合物，目前尚未见有文献报道此类方法。该新方法具有如下优势：本发明可以通用、高效制备该类型的化合物，反应路径短，反应效率高，后处理简单，成本低，适合工业生产。本发明所合成的噻唑烷二酮类化合物可作为一类独特的多用途的重要合成中间体合成噻唑烷二酮类衍生物。
应用实验
测试了本发明的化合物溶解性实验。
化合物溶解性实验：依次称取化合物3a(0.1mmol)、3b(0.1mmol)、3c(0.1mmol)和3d(0.1mmol)各自分别溶于0.5mL、1.0mL、2.0mL二氯甲烷，甲醇，乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯，正己烷和水中，配制成浓度分别为0.2M、0.1M、0.05M的溶液,发现二氯甲烷，甲醇，乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯在各个浓度条件下均能澄清透明溶解。正己烷和水作为溶剂在各个浓度条件下均有大量白色固体。
实验结果表明：此类化合物溶于二氯甲烷，甲醇，乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯，不溶于正己烷和水。

Claims (4)

1.一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
，其中，R1、R2为H、CH3、MeO或t-Bu；
合成步骤包括：
a）以、N-溴代丁二酰亚胺为原料，CCl4为溶剂，搅拌下加入偶氮二异丁腈，搅拌下回流反应，反应结束后经后处理即得化合物1；
b）向反应瓶中加入化合物1、和醋酸钠，乙醇为溶剂，边搅拌边加热回流进行反应，反应结束后，经后处理得化合物2；
c）以化合物2和盐酸为原料，乙醇为溶剂，搅拌回流反应，TLC监测，反应结束经后处理得化合物3。
2.根据权利要求1所述的噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤a）中、N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈的摩尔比为1.0︰1.1︰0.05。
3.根据权利要求1所述的噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤b）中化合物1、和醋酸钠的摩尔比为1.0︰1.0︰1.0。
4.根据权利要求1所述的噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤c）中盐酸浓度为4mol/L。
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Citations (1)

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CN101610995A (zh) * 2007-02-09 2009-12-23 症变治疗公司 新颖的胰高血糖素受体拮抗剂

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