CN103086936A - 作为ppar配体的芳基化合物及其用途 - Google Patents

作为ppar配体的芳基化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103086936A
CN103086936A CN2012105795307A CN201210579530A CN103086936A CN 103086936 A CN103086936 A CN 103086936A CN 2012105795307 A CN2012105795307 A CN 2012105795307A CN 201210579530 A CN201210579530 A CN 201210579530A CN 103086936 A CN103086936 A CN 103086936A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
expression
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012105795307A
Other languages
English (en)
Inventor
姜宪中
陈政郁
李在桓
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Seoul National University Industry Foundation
Original Assignee
Seoul National University Industry Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Seoul National University Industry Foundation filed Critical Seoul National University Industry Foundation
Publication of CN103086936A publication Critical patent/CN103086936A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/111—Aromatic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

本发明涉及作为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激活剂的化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐，还涉及含有上述物质的药物组合物、化妆品组合物、肌肉增强剂、记忆力改善剂、痴呆和帕金森病的治疗剂、功能食品和饲料组合物。

Description

作为PPAR配体的芳基化合物及其用途
本申请是于2007年12月1日提交的国际专利申请号PCT/KR2007/006170、中国国家阶段申请号为200780043992.4、发明名称为“作为PPAR配体的芳基化合物及其用途”的原申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及作为PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)配体的由式(I)表示的化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐，它们可用于肥胖症、高脂血症、动脉硬化症和糖尿病的治疗，还涉及含有它们的药物组合物、化妆品组合物、增强剂、记忆力改善剂、痴呆和帕金森病的治疗剂、功能食品和饲料组合物。
[式I]
Figure BDA00002660585000011
背景技术
已经知道，在核受体中，PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)具有三种亚型，分别是PPARα、PPARγ和PPARδ(Nature,1990,347,p645-650.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994,91,p7335-7359)。PPARα、PPARγ和PPARδ具有体内组织特异性功能和不同的表达区域。PPARα主要在人类心脏、肾脏、骨骼肌和大肠中有表达(Mol.Pharmacol.1998,53,p14-22.,Toxicol.Lett.1999,110,p119-127,J.Biol.Chem.1998,273,p16710-16714)，并且与过氧化物酶体和线粒体的β-氧化有关(Biol.Cell.1993,77,p67-76.,J.Biol.Chem.1997,272,p27307-27312)。PPARγ在骨骼肌中的表达水平较低，其主要在脂肪组织中有表达，用于诱使脂肪细胞分化和以脂肪形式储存能量，并且与胰岛素和葡萄糖的自我平衡调整有关(Moll.Cell.1999,4,p585-594.,p597-609.,p611-617)。PPARδ则是在包括人类在内的哺乳动物和包括啮齿类和海鞘类在内的脊椎动物的进化过程中所保留下来的亚型。在非洲爪蟾中率先发现的PPARδ被称为PPARβ(Cell1992,68,p879-887)，而在人类中发现的PPARδ则被不同地称作NUCl(Mol.Endocrinol.1992,6,p1634-1641)、PPARδ(Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994,91,p7355-7359)、NUCl(Biochem.Biophys.Res.Commun.1993,196,p671-677)和FAAR(J.Bio.Chem.1995,270,p2367-2371)等，但是最近它们都被重命名为PPARδ。关于人类，已知PPARδ存在于染色体6p21.1-p21.2中。关于鼠，则在不同的细胞中都发现存在PPARδmRNA，但是其水平却低于PPARα或PPARγ的水平(Endocrinology1996,137,p354-366.,J.Bio.Chem.1995,270,p2367-2371,Endocrinology1996,137,p354-366)。早期研究确认了PPARδ在生殖细胞表达中发挥着重要作用(Genes Dev.1999,13,p1561-1574)，并且具有分化中枢神经系统(CNS)中的神经细胞的生理功能(J.Chem.Neuroanat2000,19,p225-232)，此外还可以促进伤口愈合，同时具有抗炎作用(GenesDev.2001,15,p3263-3277,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2003,100,p6295-6296)。近期研究还确认了PPARδ与脂肪细胞分化和脂质代谢有关(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2002,99,p303-308.,Mol.Cell.Biol.2000,20,p5119-5128)。例如，PPARδ会激活与脂肪酸分解代谢和解偶联蛋白(UCP)中的β-氧化有关的关键基因的表达，所述基因与能量代谢有关，因而会带来改善肥胖症的作用(Nature2000,406,p415-418,Cell2003,113,p159-170,PLoS Biology2004,2,p1532-1539)。PPARδ的激活会提高HDL水平，改善2型糖尿病而不引起体重变化(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2001,98,p5306-5311,2003,100,p15924-15929,2006,103,p3444-3449)，还会通过抑制与动脉硬化有关的基因而为动脉硬化的治疗提供帮助(Science,2003,302,p453-457)。因此，有关利用PPARδ调节脂质代谢的研究，为发展肥胖症、糖尿病、高脂血症和动脉硬化的治疗方法提供了一种思路。
PPARδ与肌肉中可提高耐力的线粒体生成和肌纤维转化有关。肌肉具有提高耐力的脂肪酸分解代谢肌纤维(I型)和提高力量的糖酵解肌纤维(II型)。负责提高耐力的脂肪酸分解代谢肌纤维(I型)因具有大量线粒体和肌红蛋白而呈红色。负责提高力量的糖酵解肌纤维(II型)则呈白色。当人为地使PPARδ在大鼠肌肉中过表达时，除了肌红蛋白、电子传递系统酶(细胞色素c、细胞色素c氧化酶II和IV)和脂肪酸β氧化酶增加外，I型肌纤维也显著增加。因此，与野生型大鼠相比，其持续跑动时间和距离分别提高了67%和92%(PLoS Biology，2004,2:e294)。
与其它PPARα和PPARγ配体相比，目前开发的合成PPARδ配体具有的选择性较低。早期的选择性配体是由默克公司(Merk)开发的L-631033(J.Steroid Biochem.Mol.Biol.1997,63,p1-8)，所述配体基于其天然脂肪酸的形态通过引入能够固定侧链的官能团来进行制备。在此之后，同一研究团队还报道了更有效的配体L-165041(J.Med.Chem.1996,39,p2629-2654)，其中被称作白三烯激动剂的化合物发挥着激活人类PPARδ的作用。此化合物对于hPPARδ表现出极大的选择性，所述选择性为对于PPARα或PPARγ的选择性的10倍。并且该化合物的EC50为530nM。作为其它配体的L-796449和L-783483具有改善的亲和性(EC50=7.9nM)，但对其它hPPAR亚型却几乎不具选择性。
由GlaxoSmithKline开发的PPARδ选择性配体GW501516([2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基]甲基]硫基]苯氧基]乙酸)表现出比先前开发的任何其它配体好得多的生理效应(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2001,98,p5306-5311)。
GW501516具有对于PPARδ的优异的亲和性(1nM～10nM)，同时具有对于PPARα或PPARγ的优异的选择性，所述选择性至少为先前配体的选择性的1000倍。
作为PPARδ的选择性激活剂，由式A表示的噻唑化合物在Glaxo集团申请的WO2001-00603和WO2002-62774以及Eli Lilly申请的WO2003-072100中已有描述。
Figure BDA00002660585000032
式A
[其中，R'为CF3或F，R''为H、CH3或Cl，R'''为H、CH3或CH2CH3，R""为H、烷基或芳基烷基。]
然而，目前开发的所有配体诱发的PPARδ活性只能由总配体结合袋的30%～40%产生。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有高PPAR选择性的新型化合物以及含有所述新型化合物的药物组合物、化妆品组合物、增强剂、记忆力改善剂、痴呆和帕金森病的治疗剂、功能食品和饲料组合物。
本发明涉及对于过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR(下文称作“PPAR”)具有活性的由式(I)表示的化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐、其制备方法，以及含有所述物质的药物组合物、化妆品组合物、增强剂、记忆力改善剂、痴呆和帕金森病的治疗剂、功能食品和饲料组合物。
[式I]
Figure BDA00002660585000041
[其中，A为S或Se；B为H或R1为选自以下结构的芳基；
Figure BDA00002660585000043
R2为H、C1～C8烷基或
Figure BDA00002660585000044
R3为H、C1～C8烷基或卤素；R4和R5独立地为H、C1～C8烷基；R6为H、C1～C8烷基、C2～C7烯基、碱金属或碱土金属；R11和R12独立地为H、C1～C8烷基或卤素；R21为H、卤素、C1～C7烷基、杂环基团或C1～C7烷氧基；m和n独立地为1～4的整数；p为1～5的整数；q为1～4的整数；r为1～3的整数；s为1～5的整数；并且R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12和R21的烷基和烷氧基可以由一个或两个以上卤原子或者C1～C5烷基胺取代。然而，其中不包括R2为H并且A为S的情况。]
特别的是，对于过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)具有活性的由式(I)表示的芳基化合物中，R1优选为选自以下结构的芳基；
Figure BDA00002660585000051
R2为未被取代或被卤素取代的C1～C8烷基或
Figure BDA00002660585000052
R3为未被取代或被卤素取代的C1～C5烷基或卤素；R4和R5独立地为H或未被取代或被卤素取代的C1～C5烷基；R6为H、C1～C7烷基、碱金属或碱土金属；R11和R12独立地为H、由一个或两个以上氟原子取代的C1～C5烷基或氟；R21为H、卤素、未被取代或被卤素取代的C1～C5烷基或未被取代或被卤素取代的C1～C5烷氧基；p为1～5的整数；q为1～4的整数；并且s为1～5的整数。
由式(I)表示的化合物中的R2可以进一步被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基取代，R2的苄基可以进一步被氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、五氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基和五氟乙氧基取代；
R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-乙基己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、五氟乙基、氟或氯；
R4和R5独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-乙基己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或五氟乙基；
R6为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-乙基己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、五氟乙基、乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、Li+、Na+、K+、Ca2+或Mg2+；
R11和R12独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-乙基己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、五氟乙基、氟或氯。
本发明的新型化合物可以通过以下反应式制备。
[反应式1]
Figure BDA00002660585000061
[其中，A为S或Se；B为H或
Figure BDA00002660585000062
R1为选自以下结构的芳基；
Figure BDA00002660585000071
R2为H、C1～C8烷基或
Figure BDA00002660585000072
R3为H、C1～C8烷基或卤素；R4和R5独立地为H或C1～C8烷基；R6为H、C1～C8烷基、C2～C7烯基、碱金属(Li+、Na+、K+)或碱土金属(Ca2+、Mg2+)；R11和R12独立地为H、C1～C8烷基或卤素；R21为H、卤素、C1～C7烷基、杂环基团或C1～C7烷氧基。
此处的“Prot”为酚保护基，所述酚保护基可以是C1～C4低级烷基、烯丙基、烷基甲硅烷基、烷基芳基甲硅烷基或四氢吡喃基；R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12和R21中的烷基和烷氧基可以被一个或两个以上卤原子或者C1～C5烷基胺取代；m和n独立地为1～4的整数；p为1～5的整数；q为1～4的整数；r为1～3的整数；s为1～5的整数；X1为溴原子或碘原子；X2和X3独立地为氯原子、溴原子、碘原子或具有亲核取代反应性的离去基团。然而，其中不包括R2为H并且A为S的情况。]
下面将详细描述本发明的制备方法。
[工序A]制备由式(IV)表示的化合物
为制备由式(IV)表示的化合物，使用格氏试剂处理由式(II)表示的化合物以保护酚基且不进行独立的分离工序，然后与有机金属试剂和S或Se逐步反应，最后与由式(III)表示的化合物反应。此工序具有连续进行的4个子反应阶段。
下面详细描述这些子反应阶段。
[使用格氏试剂保护酚基]
此工序中所使用的无水溶剂选自由诸如二乙醚、四氢呋喃、己烷和庚烷等单一溶剂和包含这些溶剂中的至少两种的混合溶剂组成的组。更优选选择二乙醚、四氢呋喃或者包含二乙醚和四氢呋喃的混合溶剂作为无水溶剂。最优选选择极性溶剂，所述极性溶剂可以是四氢呋喃。
此处所用的格氏试剂可以选自由甲基氯化镁、乙基氯化镁、正丙基氯化镁、异丙基氯化镁、正丁基氯化镁、仲丁基氯化镁(R2MgCl)和烷基溴化镁(R2MgBr)组成的组。其中最优选异丙基氯化镁((CH3)2CHMgCl)。
反应温度取决于溶剂，但是通常设定在-20℃～40℃，优选设定在0℃～室温(25℃)。反应时间取决于反应温度和溶剂，但是通常为10分钟～60分钟，优选为10分钟～30分钟。
[卤素-锂取代以及S或Se的引入]
用于卤素-锂取代的有机金属试剂可以选自由正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂组成的组。在这些化合物中，最优选叔丁基锂。
优选微粒形式的S或Se，可以将其在溶解于无水四氢呋喃中之后加入，或者直接加入。
反应温度取决于溶剂，但通常设定在-78℃～25℃。卤素-金属取代的反应温度优选为-75℃，而S或Se引入的温度为-75℃～室温(25℃)。卤素-金属取代反应历经10分钟～30分钟，而S或Se引入反应历经30分钟～120分钟。
[加入由式(III)表示的化合物]
为制备此工序中所使用的由式(III)表示的化合物，使用常规钯催化剂引发Suzuki偶联反应，随后进行卤化反应。由式(III)表示的化合物中的卤素选自由氯、溴和碘组成的组。其中最优选氯。
反应温度取决于溶剂，但通常设定在-78℃～25℃，更优选设定在0℃～10℃。反应时间通常为10分钟～120分钟，优选10分钟～60分钟。
[工序B]制备由式(V)表示的化合物
为制备由式(V)表示的化合物，优选在碱存在下使由式(IV)表示的化合物与通常用作酚保护基的化合物反应。
酚保护基的示例性实例有C1～C4低级烷基、烯丙基、诸如三甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；烷基芳基甲硅烷基和四氢吡喃基。在这些化合物中，优选叔丁基、四氢吡喃基和甲硅烷基。
此工序中所使用的非质子极性溶剂选自由N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(dimethylsilfoxide)、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿和二氯甲烷组成的组。此处所使用的醚可以选自由四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚和三乙二醇二甲醚组成的组。芳香烃的示例性实例有苯、甲苯和二甲苯。作为此处的溶剂，优选非质子极性溶剂，特别是更优选N,N-二甲基甲酰胺、氯仿或二氯甲烷。
此处的碱为包括吡啶、三乙胺、咪唑、N,N-二甲氨基吡啶的胺。对于烷基或烯丙基的醚化保护基的反应，使用诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾等碱。特别的是，更优选咪唑和碳酸钾。
四氢吡喃保护基通过3,4-二氢-2H-吡喃与烷基或烯丙基三苯基溴化鏻的催化反应获得。
反应温度取决于溶剂，但通常设定在-10℃～80℃，更优选设定在0℃～室温(25℃)。反应时间取决于反应温度和溶剂，但通常历经1小时至1天。更优选在4小时内结束反应。
[工序C]制备由式(VII)表示的化合物
为制备由式(VII)表示的化合物，使用强碱对由式(V)表示的化合物的硫醚或硒醚的α-质子进行处理，以提供可与各种亲电子试剂反应的亲核体。
此工序中所使用的无水溶剂选自由诸如二乙醚、四氢呋喃、己烷和庚烷等单一溶剂和包含这些溶剂中的至少两种的混合溶剂组成的组。更优选选择二乙醚、四氢呋喃或者包含二乙醚和四氢呋喃的混合溶剂作为无水溶剂。
用于α-质子引出的强碱选自由叔丁醇钾(t-BuOK)、二异丙基胺锂(LDA)、正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂组成的组，在这些化合物中，最优选二异丙基胺锂(LDA)。
与硫醚或硒醚的亲核体反应的亲电子试剂是可以通过本领域技术人员已知的常规方法容易地获得的或者根据参考文献中所述的方法可以容易地生产的任何化合物，其示例性实例有具有高反应性卤素、醛或酮基的那些化合物，它们或者溶解在要加入到反应中的无水溶剂中，或者直接加入到反应中。
反应温度取决于溶剂，但通常为-78℃～25℃。更优选在强碱存在下，在-75℃下(在此温度下加入亲电子试剂)进行α-质子引出反应。然后，将温度缓缓升至室温(25℃)。反应时间随每一反应阶段而不同。例如，通过强碱进行α-质子引出历经10分钟～30分钟，而与亲电子试剂反应历经30分钟～90分钟。
[工序D]制备由式(VIII)表示的化合物
由式(VIII)表示的化合物通过从由式(VII)表示的化合物中除去酚保护基而获得。
此工序中所使用的极性溶剂选自由N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(dimethylsilfoxide)、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿和二氯甲烷组成的组。此处所使用的醚可以选自由四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚组成的组。醇可以是甲醇或乙醇。芳香烃的示例性实例有苯、甲苯和二甲苯。作为此处的溶剂，优选极性溶剂，特别是更优选四氢呋喃。
为除去酚保护基，特别是为除去甲基、乙基、叔丁基、苄基或烯丙基醚保护基，可以使用三甲基甲硅烷基碘、乙烷硫醇钠盐、碘化锂、卤化铝、卤化硼或诸如三氟乙酸盐等路易斯酸，为除去诸如三甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基等甲硅烷基保护基，可以使用诸如四丁基氟化铵(Bu4N+F-)等氟化物、氢卤酸(氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸)或者氟化钾。
优选使用氟化物除去甲硅烷基保护基，更优选使用四丁基氟化铵。
反应温度取决于方法和溶剂，但通常为0℃～120℃，优选为10℃～25℃。反应时间取决于反应温度，但通常历经30分钟至1天。更优选在2小时内结束反应。
[工序E]制备由式(IX)表示的化合物
为制备由式(IX)表示的化合物，优选将由式(VIII)表示的化合物在碱存在下与卤代乙酸烷基酯或烷基卤代乙酸烷基酯反应。
卤代乙酸烷基酯或烷基卤代乙酸烷基酯是可以容易地获得的常用化合物。在烷基卤代乙酸烷基酯中，不能容易地获得的化合物可以通过烷基乙酸烷基酯的溴化制备。此处的卤素的示例性实例有氯原子、溴原子和碘原子。
此工序中所使用的溶剂可以是选自由N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(dimethylsulfoxide)、乙腈、丙酮、乙醇和甲醇组成的组的可溶性单一溶剂，或者是通过将这些化合物与1%～10%的水混合而制备的混合溶剂。最优选的溶剂是通过将丙酮或二甲亚砜(dimethylsulfoxide)与1%～5%的水混合而制备的混合溶剂。
此工序所使用的碱不受限制，只要对于反应不具不良影响即可，而不论其为强碱还是弱碱；其示例性实例有诸如氢化钠和氢化锂等碱金属氢化物、诸如氢化钾等碱土金属氢化物、诸如氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物，以及诸如碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸铯等碱金属碳酸盐。在这些化合物中，优选碱金属碳酸盐，更优选碳酸钾。
反应温度不受限制，但是最高为达到溶剂沸点的温度。然而，为抑制副反应，不优选高温。优选的反应温度为0℃～90℃。反应时间随反应温度而不同，但是通常为30分钟～1天，优选30分钟～120分钟。
[工序F-1]制备由式(X)表示的化合物
为制备由式(X)表示的化合物，将由式(IX)表示的化合物的羧酸酯在可溶性无机盐和醇的混合溶液中水解。或者，将酯的水解在包含由式(IX)表示的化合物、2.0M的氢氧化锂、THF和水的混合溶液中进行。
此工序所使用的溶剂是可以与水混合的可溶性溶剂，例如为甲醇和乙醇等醇。
此工序所使用的碱是通过将诸如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物与水进行混合而制备的水溶液，根据羧酸碱金属盐的类型，其浓度为0.1N～3N。用于获得由式(X)表示的化合物的羧酸形式的酸优选乙酸水溶液、硫酸氢钠(NaHSO4)水溶液或0.1N～3N的盐酸水溶液，更优选0.5M的NaHSO4。
为抑制副反应，优选在低温下进行反应，所述温度通常为0℃～室温。反应时间取决于反应温度，但是通常为10分钟～3小时，更优选30分钟～1小时。当2.0M的氢氧化锂在THF和水的混合溶液中反应时，优选的反应温度为0℃，优选的反应时间为1小时～2小时。
[工序F-2]制备由式(X)表示的化合物
由式(X)表示的化合物通过在有机溶剂中使用2-乙基己酸的碱金属盐或碱土金属盐和金属催化剂，对由式(IX)表示的化合物进行烯丙基酯盐取代而制备。
此工序所使用的溶剂为选自由氯仿、二氯甲烷和乙酸乙酯组成的组的无水有机溶剂。
此工序所使用的金属催化剂为四(三苯基膦)钯，其优选含量为0.01当量～0.1当量。
为抑制副反应，优选在低温下进行反应，所述温度通常为0℃～室温。反应时间取决于反应温度，但是通常为10分钟～3小时，更优选30分钟～1小时。
通过离心分离或离子交换树脂，可以容易地分离所述盐化合物。所获得的由式(X)表示的金属盐化合物比通过工序F-1(水解)制备的盐化合物容易分离很多。
所获得的式(I)的Y型化合物是作为PPAR蛋白质配体的非常重要的材料。此化合物包含手性碳，这意味着其中也包含其立体异构体。本发明包括由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐。
本发明的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐可以被有效地用作PPAR激活剂的组合物。本发明的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐可以激活PPAR，因而它们可以有效地用作用于预防和治疗动脉硬化、高脂血症、肥胖症、糖尿病、痴呆或帕金森病以及用于降低胆固醇、增强肌肉、改善耐力和记忆力的药物组合物，并且可用作用于功能食品与饮料、食品添加剂、功能化妆品和动物饲料的组合物。
本发明的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐可以用作用于预防和改善肥胖症的功能化妆品组合物，以及用作用于增强肌肉和增强耐力的功能化妆品组合物。用于增强肌肉和增强耐力的功能化妆品组合物可以被配制为软膏、洗液或乳膏，在锻炼前/后将其擦涂在身体局部，为获得满意效果，可以长期使用。本发明的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐可以被配制为软膏，将其擦涂在身体局部可以预防或治疗糖尿病或者糖尿病足溃疡，后者即所谓的糖尿病溃疡。
本发明提供含有PPAR激活剂作为活性成分的药物组合物、功能食品辅剂、功能饮料、食品添加剂和食品组合物，所述药物组合物、功能食品辅剂、功能饮料、食品添加剂和食品组合物用于预防和治疗动脉硬化、痴呆和帕金森病，用于增强肌肉、增强耐力或改善记忆力。
本发明还提供用于预防和治疗动脉硬化、痴呆和帕金森病，用于增强肌肉、增强耐力和改善记忆力的激活剂的筛选方法，所述方法包括以下工序：向PPAR中加入PPAR激活剂候选物质；和测量PPAR的活性。
此处所述的可药用的盐包括能够与式(I)的化合物的羧酸形成盐的所有可药用的有机盐和诸如碱金属离子和碱土金属离子等无机盐，其示例性实例有Li+、Na+、K+、Ca2+和Mg2+。
本发明的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐的治疗有效剂量可以根据化合物类型、给药方法、目标受治疗者和目标疾病确定，同时需要根据常规药用标准确定。由式(I)表示的化合物的优选剂量为1mg/kg(体重)/天～100mg/kg(体重)/天。给药频率可以为在允许的日剂量范围内每天给药1次或几次。本发明的组合物可以口服或肠胃外给药，并以普通形式的药剂剂型使用。例如，本发明的组合物可以被配制为片剂、粉末、糖浆粉、咀嚼片、颗粒、胶囊、软胶囊、丸剂、口服液和舌下含片等。本发明的片剂可以通过具有生物利用率地释放有效剂量的片剂的方法或路径为受治疗者给药，所述路径为口服。给药方法或路径可以根据目标疾病的特点、阶段和其它状况确定。当本发明的组合物被制为片剂时，其中可以另外包含可药用的赋形剂。赋形剂的含量和特点可以由选定片剂的溶解性和化学性质、给药路径和标准药学实践确定。
具体实施方式
下面说明本发明的实际和目前优选的实施方式，其情况如以下实施例所示。
然而，应该理解，本领域技术人员可以根据这些公开内容，在本发明的要旨和范围内进行修改和改进。
实施例1：制备化合物S1
[工序A]
将468mg(2mmol)4-碘-2-甲酚在氮气存在下溶解在20ml无水四氢呋喃中，其时将温度保持为0℃。向其中缓缓加入1.5ml异丙基氯化镁(2M)，然后反应10分钟。将反应溶液冷却至-78℃，并向其中缓缓加入2.00ml叔丁基锂(1.7M己烷溶液，1.0当量)。搅拌10分钟后，在同样温度下向其中一次性加入64mg(2mmol，1.0当量)固体S(硫)。在升温为15℃下持续反应40分钟。将541mg(2mmol，1.0当量)式(III)的4-氯甲基-4’-三氟甲基-联苯溶解在10ml无水THF中，并在同样温度下将其缓缓加入上述反应物中。再反应一小时后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，获得630mg(收率：84%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.50(d,2H),δ7.28(t,2H),δ7.13(s,1H),δ7.07(q,1H),δ6.68(d,1H)δ5.20(s,1H),δ4.02(s,2H),δ2.17(s,3H).
实施例2：制备化合物S2
[工序B]
将748mg(2mmol)化合物S1和290mg(2.0当量)咪唑完全溶解在20ml二甲基甲酰胺中。向其中缓缓加入165mg(1.1当量)叔丁基二甲基氯硅烷，然后在室温下搅拌4小时。反应完成后，使用氯化铵溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂。使用硫酸镁干燥有机层中的水分。使用硅胶柱提纯，并减压蒸馏溶剂，获得928mg(收率：95%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.50(d,2H),δ7.27(t,2H),δ7.13(s,1H),δ7.05(q,1H),δ6.66(d,1H),δ4.04(s,2H),δ2.15(s,3H),δ1.01(s,9H),δ0.20(s,6H).
实施例3：制备化合物S3
Figure BDA00002660585000141
[工序C]
将977mg(2mmol)化合物S2溶解在20ml无水四氢呋喃中，并将温度降低至-78℃。向其中缓缓加入3.6ml(1.8M，2.0当量)二异丙基胺锂(LDA)。然后，向反应溶液中加入274μl(2.0mmol)苄基溴，并将温度缓缓升至室温。再反应30分钟后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，并通过硅胶柱色谱继续处理残余物，获得961mg(收率：83%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.47～7.05(m,11H),δ6.63(d,1H),δ4.30(m,1H),δ3.54(m,1H),δ3.24(m,1H),δ2.12(s,3H),δ1.01(s,9H),δ0.21(s,6H).
实施例4：制备化合物S4
[工序C]
将489mg(1mmol)化合物S2溶解在20ml无水四氢呋喃中，并将温度降低至-78℃。向其中缓缓加入1.8ml(1.8M，2.0当量)二异丙基胺锂(LDA)。然后，向反应溶液中加入270μl(2.0mmol)2-氯-5-氟苄基溴，并将温度缓缓升至室温。再反应30分钟后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，并通过硅胶柱色谱继续处理残余物，获得523mg(收率：83%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,4H),δ7.45(d,2H),δ7.31(d,2H),δ7.08(m,4H),δ6.85(m,1H),δ6.60(d,1H),δ4.50(t,1H),δ3.41(d,2H),δ2.11(s,3H),δ1.01(s,9H),δ0.20(s,6H).
实施例5：制备化合物S5
Figure BDA00002660585000151
[工序C]
将489mg(1mmol)化合物S2溶解在20ml无水四氢呋喃中，并将温度降低至-78℃。向其中缓缓加入1.8ml(1.8M，2.0当量)二异丙基胺锂(LDA)。然后，向反应溶液中加入282μl(2.0mmol)3,4,5-三氟苄基溴，并将温度缓缓升至室温。再反应30分钟后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，并通过硅胶柱色谱继续处理残余物，获得518mg(收率：82%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(q,2H),δ7.14(m,4H),δ7.03(d,1H),δ6.79(t,4H),δ6.61(q,1H),δ6.41(d,1H),δ4.39(t,1H),δ3.26(d,2H),δ2.14(s,3H),δ1.01(s,9H),δ0.20(s,6H).
实施例6：制备化合物S6
Figure BDA00002660585000152
[工序C]
将489mg(1mmol)化合物S2溶解在20ml无水四氢呋喃中，并将温度降低至-78℃。向其中缓缓加入1.8ml(1.8M，2.0当量)二异丙基胺锂(LDA)。然后，向反应溶液中加入259μl(2.0mmol)2,5-二氟苄基溴，并将温度缓缓升至室温。再反应30分钟后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，并通过硅胶柱色谱继续处理残余物，获得503mg(收率：82%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.45(d,2H),δ7.30(d,2H),δ7.09(m,4H),δ6.75(m,1H),δ6.54(m,1H),δ4.44(t,1H),δ3.35(m,2H),δ2.19(s,3H),1.01(s,9H),δ0.20(s,6H).
实施例7：制备化合物S7
Figure BDA00002660585000161
[工序C]
将489mg(1mmol)化合物S2溶解在20ml无水四氢呋喃中，并将温度降低至-78℃。向其中缓缓加入1.8ml(1.8M，2.0当量)二异丙基胺锂(LDA)。然后，向反应溶液中加入300μl(2.0mmol)2,5-二氯苄基溴，并将温度缓缓升至室温。再反应30分钟后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，获得531mg(收率：82%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,4H),δ7.45(d,2H),δ7.33(d,2H),δ7.08(m,2H),δ7.05(m,3H),δ6.52(d,1H),δ4.61(q,1H),δ3.58(m,2H),δ2.19(s,3H),1.01(s,9H),δ0.20(s,6H).
实施例8：制备化合物S8
Figure BDA00002660585000162
[工序C]
将489mg(1mmol)化合物S2溶解在20ml无水四氢呋喃中，并将温度降低至-78℃。向其中缓缓加入1.8ml(1.8M，2.0当量)二异丙基胺锂(LDA)。然后，向反应溶液中加入514mg(2.0mmol)2-氯-5-三氟甲基苄基溴，并将温度缓缓升至室温。再反应30分钟后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，获得538mg(收率：81%)目标化合物(EIMS：665.2[M+H]+)。
实施例9：制备化合物S9
Figure BDA00002660585000171
[工序D]
将1131mg(2mmol)实施例3中制备的化合物S3完全溶解在20ml四氢呋喃中。在室温下向其中缓缓加入5ml(1M四氢呋喃溶液，2.5当量)四丁基氟化铵(TBAF)。反应30分钟后，使用氯化铵溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，获得873mg(收率：94%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.47～7.05(m,11H),δ6.63(d,1H),δ4.30(m,1H),δ3.54(m,1H),δ3.24(m,1H),δ2.14(s,3H).
实施例10：制备化合物S10
Figure BDA00002660585000172
[工序E]
在室温下将465mg(1mmol)实施例9中制备的化合物S9与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入134μl(1.2mmol，1.2当量)溴乙酸乙酯，然后剧烈搅拌4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得512mg(收率：93%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.45(d,2H),δ7.22(m,5H),δ7.05(m,4H),δ6.54(d,1H),δ4.59(s,2H),δ4.26(m,3H),δ3.24(m,2H),δ2.18(s,3H),δ1.27(t,3H).
实施例11：制备化合物S11
Figure BDA00002660585000181
[工序E]
在室温下将465mg(1mmol)实施例9中制备的化合物S9与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入210μl(1.2mmol，1.2当量)2-溴-2-甲基丙酸乙酯。在剧烈搅拌下，于补充丙酮的同时将混合物加热至60℃～90℃，反应4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得463mg(收率：80%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,4H),δ7.43(d,2H),δ7.22(m,5H),δ7.03(m,4H),δ6.50(d,1H),δ4.28(q,1H),δ4.19(m,2H),δ2.12(s,3H),δ1.54(s,6H),δ1.19(t,3H).
实施例12：制备化合物S12
Figure BDA00002660585000182
[工序E]
在室温下将465mg(1mmol)实施例9中制备的化合物S9与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入146μl(1.2mmol，1.2当量)2-溴丁酸乙酯。在剧烈搅拌下，于补充丙酮的同时将混合物加热至60℃～90℃，反应4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得470mg(收率：83%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.46(d,2H),δ7.23(m,5H),δ7.03(m,4H),δ6.51(d,1H),δ4.53(t,1H),δ4.21(m,3H),δ3.27(m,2H),δ2.19(s,3H),δ1.99(m,2H),δ1.28(t,3H),δ1.09(t,3H).
实施例13：制备化合物S13
Figure BDA00002660585000191
[工序E]
在室温下将465mg(1mmol)实施例9中制备的化合物S9与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入193μl(1.2mmol，1.2当量)2-溴-2-甲基丁酸乙酯。在剧烈搅拌下，于补充丙酮的同时将混合物加热至60℃～90℃，反应4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得474mg(收率：80%)目标化合物(EIMS：593.2[M+H]+)。
实施例14：制备化合物S14
Figure BDA00002660585000192
[工序F]
将550mg(1mmol)实施例10中制备的化合物S10与15ml THF和10ml水均匀混合，在0℃下向其中缓缓加入0.6ml2.0M氢氧化锂溶液。在0℃下搅拌60分钟后，向其中加入2.5ml0.5M NaHSO4。使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过LH-20柱色谱提纯残余物，获得512mg(收率：98%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.45(d,2H),δ7.22(m,5H),δ7.05(m,4H),δ6.54(d,1H),δ4.59(s,2H),δ4.24(m,1H),δ3.24(m,2H),δ2.18(s,3H).
实施例15：制备化合物S15
Figure BDA00002660585000201
[工序E]
在室温下将465mg(1mmol)实施例9中制备的化合物S9与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入219mg(1.2mmol，1.1当量)溴乙酸烯丙酯，然后剧烈搅拌4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得529mg(收率：94%)目标化合物(EIMS：563.1[M+H]+)。
实施例16：制备化合物S16
Figure BDA00002660585000202
[工序F]
将504mg(1mmol)实施例15中制备的化合物S15和56mg(0.05mmol，0.05当量)四(三苯基膦)钯溶解在20ml无水二氯甲烷中，然后在室温下搅拌。将174mg(1mmol，1.0当量)2-乙基己酸钾溶解在2ml无水二氯甲烷中，并将其缓缓加入反应溶液中。在室温下搅拌一小时后，进行离心分离以除去溶剂。使用20ml二氯甲烷和20ml正己烷洗涤由此生产的固体，然后干燥，获得509mg(收率：91%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.45(d,2H),δ7.22(m,5H),δ7.05(m,4H),δ6.54(d,1H),δ4.59(s,2H),δ4.24(m,1H),δ3.24(m,2H),δ2.18(s,3H).
实施例17～150
表1中所示的化合物通过实施例1～16的方法制备，每一化合物的NMR如表2中所示。
[表1]
Figure BDA00002660585000212
Figure BDA00002660585000221
Figure BDA00002660585000231
Figure BDA00002660585000241
Figure BDA00002660585000251
Figure BDA00002660585000261
Figure BDA00002660585000281
Figure BDA00002660585000291
Figure BDA00002660585000301
Figure BDA00002660585000311
Figure BDA00002660585000321
[表2]
Figure BDA00002660585000331
Figure BDA00002660585000341
Figure BDA00002660585000361
Figure BDA00002660585000371
实施例151：制备化合物S151
Figure BDA00002660585000372
[工序A]
将590mg4-碘-2-甲酚在氮气存在下溶解在20ml无水四氢呋喃中，其时将温度保持为0℃。向其中缓缓加入1.5ml异丙基氯化镁(2M)，然后反应10分钟。将反应溶液冷却至-78℃，并向其中缓缓加入2.00ml叔丁基锂(17M己烷溶液，1.0当量)。搅拌10分钟后，在同样温度下向其中一次性加入158mg(2mmol，1.0当量)固体Se(硒)。在升温为15℃下持续反应40分钟。将541mg(2mmol，1.0当量)4-氯甲基-4’-三氟甲基-联苯溶解在10ml无水THF中，并在同样温度下将其缓缓加入上述反应物中。再反应一小时后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，获得712mg(收率：84%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.50(d,2H),δ7.28(t,2H),δ7.13(s,1H),δ7.07(q,1H),δ6.68(d,1H)δ5.20(s,1H),δ4.02(s,2H),δ2.17(s,3H).
实施例152：制备化合物S152
[工序B]
将842mg(2mmol)化合物S151和290mg(2.0当量)咪唑完全溶解在20ml二甲基甲酰胺中。向其中缓缓加入165mg(1.1当量)叔丁基二甲基氯硅烷，然后在室温下搅拌4小时。反应完成后，使用氯化铵溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂。使用硫酸镁干燥有机层中的水分。使用硅胶柱提纯，并减压蒸馏溶剂，获得1018mg(收率：95%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.50(d,2H),δ7.27(t,2H),δ7.13(s,1H),δ7.05(q,1H),δ6.66(d,1H),δ4.04(s,2H),δ2.15(s,3H),δ1.01(s,9H),δ0.20(s,6H).
实施例153：制备化合物S153
Figure BDA00002660585000381
[工序C]
将1071mg(2mmol)化合物S152溶解在20ml无水四氢呋喃中，并将温度降低至-78℃。向其中缓缓加入3.6ml(1.8M，2.0当量)二异丙基胺锂(LDA)。然后，向反应溶液中加入301μl(2.2mmol)苄基溴，并将温度缓缓升至室温。再反应30分钟后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，获得938mg(收率：75%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.47～7.05(m,11H),δ6.63(d,1H),δ4.30(m,1H),δ3.54(m,1H),δ3.24(m,1H),δ2.12(s,3H),δ1.01(s,9H),δ0.21(s,6H).
实施例154：制备化合物S154
Figure BDA00002660585000382
[工序C]
将1071mg(2mmol)化合物S152溶解在20ml无水四氢呋喃中，并将温度降低至-78℃。向其中缓缓加入3.6ml(1.8M，2.0当量)二异丙基胺锂(LDA)。然后，向反应溶液中加入297μl(2.2mmol)2-氯-5-氟苄基溴，并将温度缓缓升至室温。再反应30分钟后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，获得1017mg(收率：75%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,4H),δ7.45(d,2H),δ7.31(d,2H),δ7.08(m,4H),δ6.85(m,1H),δ6.60(d,1H),δ4.50(t,1H),δ3.41(d,2H),δ2.11(s,3H),δ1.01(s,9H),δ0.20(s,6H).
实施例155：制备化合物S155
[工序C]
将1071mg(2mmol)化合物S152溶解在20ml无水四氢呋喃中，并将温度降低至-78℃。向其中缓缓加入3.6ml(1.8M，2.0当量)二异丙基胺锂(LDA)。然后，向反应溶液中加入310μl(2.2mmol)3,4,5-三氟苄基溴，并将温度缓缓升至室温。再反应30分钟后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，获得1020mg(收率：75%)目标化合物(EIMS：681.1[M+H]+)。
实施例156：制备化合物S156
Figure BDA00002660585000392
[工序C]
将1071mg(2mmol)化合物S152溶解在20ml无水四氢呋喃中，并将温度降低至-78℃。向其中缓缓加入3.6ml(1.8M，2.0当量)二异丙基胺锂(LDA)。然后，向反应溶液中加入285μl(2.2mmol)2,5-二氟苄基溴，并将温度缓缓升至室温。再反应30分钟后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，获得992mg(收率：75%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.45(d,2H),δ7.30(d,2H),δ7.09(m,4H),δ6.75(m,1H),δ6.54(m,1H),δ4.44(t,1H),δ3.35(m,2H),δ2.19(s,3H),1.01(s,9H),δ0.20(s,6H).
实施例157：制备化合物S157
Figure BDA00002660585000401
[工序C]
将1071mg(2mmol)化合物S152溶解在20ml无水四氢呋喃中，并将温度降低至-78℃。向其中缓缓加入3.6ml(1.8M，2.0当量)二异丙基胺锂(LDA)。然后，向反应溶液中加入330μl(2.2mmol)2,5-二氯苄基溴，并将温度缓缓升至室温。再反应30分钟后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，获得1042mg(收率：75%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,4H),δ7.45(d,2H),δ7.33(d,2H),δ7.08(m,2H),δ7.05(m,3H),δ6.52(d,1H),δ4.61(q,1H),δ3.58(m,2H),δ2.19(s,3H),1.01(s,9H),δ0.20(s,6H).
实施例158：制备化合物S158
Figure BDA00002660585000402
[工序C]
将1071mg(2mmol)化合物S152溶解在20ml无水四氢呋喃中，并将温度降低至-78℃。向其中缓缓加入3.6ml(1.8M，2.0当量)二异丙基胺锂(LDA)。然后，向反应溶液中加入561mg(2.2mmol)2-氯-5-三氟甲基苄基溴，并将温度缓缓升至室温。再反应30分钟后，使用氯化铵溶液终止反应，并使用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，获得1068mg(收率：75%)目标化合物(EIMS：713.1[M+H]+)。
实施例159：制备化合物S159
Figure BDA00002660585000411
[工序D]
将1251mg(2mmol)实施例153中制备的化合物S153完全溶解在20ml四氢呋喃中。在室温下向其中缓缓加入5ml(1M四氢呋喃溶液，2.5当量)四丁基氟化铵(TBAF)。反应30分钟后，使用氯化铵溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过硅胶柱色谱提纯残余物，获得940mg(收率：92%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.47～7.05(m,11H),δ6.63(d,1H),δ4.30(m,1H),δ3.54(m,1H),δ3.24(m,1H),δ2.14(s,3H).
实施例160：制备化合物S160
Figure BDA00002660585000412
[工序E]
在室温下将511mg(1mmol)实施例159中制备的化合物S159与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入134μl(1.2mmol，1.2当量)溴乙酸乙酯，然后剧烈搅拌4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得556mg(收率：93%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.45(d,2H),δ7.22(m,5H),δ7.05(m,4H),δ6.54(d,1H),δ4.59(s,2H),δ4.26(m,3H),δ3.24(m,2H),δ2.18(s,3H),δ1.27(t,3H).
实施例161：制备化合物S161
[工序E]
在室温下将511mg(1mmol)实施例159中制备的化合物S159与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入210μl(1.2mmol，1.2当量)2-溴-2-甲基丙酸乙酯。在剧烈搅拌下，于补充丙酮的同时将混合物加热至60℃～90℃，反应4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得500mg(收率：80%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,4H),δ7.43(d,2H),δ7.22(m,5H),δ7.03(m,4H),δ6.50(d,1H),δ4.28(q,1H),δ4.19(m,2H),δ2.12(s,3H),δ1.54(s,6H),δ1.19(t,3H).
实施例162：制备化合物S162
Figure BDA00002660585000422
[工序E]
在室温下将511mg(1mmol)实施例159中制备的化合物S159与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入146μl(1.2mmol，1.2当量)2-溴丁酸乙酯。在剧烈搅拌下，于补充丙酮的同时将混合物加热至60℃～90℃，反应4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得519mg(收率：83%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.46(d,2H),δ7.23(m,5H),δ7.03(m,4H),δ6.51(d,1H),δ4.53(t,1H),δ4.21(m,3H),δ3.27(m,2H),δ2.19(s,3H),δ1.99(m,2H),δ1.28(t,3H),δ1.09(t,3H).
实施例163：制备化合物S163
Figure BDA00002660585000431
[工序E]
在室温下将511mg(1mmol)实施例159中制备的化合物S159与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入193μl(1.2mmol，1.2当量)2-溴-2-甲基丁酸乙酯。在剧烈搅拌下，于补充丙酮的同时将混合物加热至60℃～90℃，反应4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得512mg(收率：80%)目标化合物(EIMS：641.1[M+H]+)。
实施例164：制备化合物S164
Figure BDA00002660585000432
[工序F]
将597mg(1mmol)实施例160中制备的化合物S160与15ml THF和10ml水均匀混合，在0℃下向其中缓缓加入0.6ml2.0M的氢氧化锂溶液。在0℃下搅拌60分钟后，向其中加入2.5ml0.5MNaHSO4。使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过LH-20柱色谱提纯残余物，获得517mg(收率：93%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.45(d,2H),δ7.22(m,5H),δ7.05(m,4H),δ6.54(d,1H),δ4.59(s,2H),δ4.24(m,1H),δ3.24(m,2H),δ2.18(s,3H).
实施例165：制备化合物S165
Figure BDA00002660585000441
[工序E]
在室温下将511mg(1mmol)实施例159中制备的化合物S159与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入219mg(1.2mmol，1.1当量)溴乙酸烯丙酯，然后剧烈搅拌4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得572mg(收率：94%)目标化合物(EIMS：611.1[M+H]+)。
实施例166：制备化合物S166
Figure BDA00002660585000442
[工序F]
将504mg(1mmol)实施例165中制备的化合物S165和56mg(0.05mmol，0.05当量)四(三苯基膦)钯溶解在20ml无水二氯甲烷中，然后在室温下搅拌。将174mg(1mmol，1.0当量)2-乙基己酸钾溶解在2ml无水二氯甲烷中，并将其缓缓加入反应溶液中。在室温下搅拌一小时后，进行离心分离以除去溶剂。使用20ml二氯甲烷和20ml正己烷洗涤由此生成的固体，然后干燥，获得547mg(收率：90%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,4H),δ7.45(d,2H),δ7.22(m,5H),δ7.05(m,4H),δ6.54(d,1H),δ4.59(s,2H),δ4.24(m,1H),δ3.24(m,2H),δ2.18(s,3H).
实施例167～301
表3中所示的化合物通过实施例151～166的方法制备，这些化合物的NMR与实施例17～149的化合物相同。
[表3]
Figure BDA00002660585000451
Figure BDA00002660585000452
Figure BDA00002660585000461
Figure BDA00002660585000471
Figure BDA00002660585000481
Figure BDA00002660585000491
Figure BDA00002660585000501
Figure BDA00002660585000511
Figure BDA00002660585000521
Figure BDA00002660585000531
Figure BDA00002660585000541
Figure BDA00002660585000551
Figure BDA00002660585000561
实施例302：制备化合物S302
[工序E]
在室温下将421mg(1mmol)实施例151中制备的化合物S151与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入134μl(1.2mmol，1.2当量)溴乙酸乙酯，然后剧烈搅拌4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得472mg(收率：93%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(d,4H),δ7.46(d,2H),δ7.23(m,4H),δ6.57(d,1H),δ4.61(s,2H),δ4.25(q,2H),δ4.04(s,2H),δ2.23(s,3H),δ1.28(s,3H).
实施例303：制备化合物S303
Figure BDA00002660585000563
[工序E]
在室温下将421mg(1mmol)实施例151中制备的化合物S151与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入210μl(1.2mmol，1.2当量)2-溴-2-甲基丙酸乙酯。在剧烈搅拌下，于补充丙酮的同时将混合物加热至60℃～90℃，反应4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得428mg(收率：80%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(d,4H),δ7.46(d,2H),δ7.23(m,4H),δ6.57(d,1H),δ4.25(q,2H),δ4.04(s,2H),δ2.23(s,3H),δ1.56(s,6H),δ1.28(s,3H).
实施例304：制备化合物S304
Figure BDA00002660585000571
[工序E]
在室温下将421mg(1mmol)实施例151中制备的化合物S151与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入146μl(1.2mmol，1.2当量)2-溴丁酸乙酯。在剧烈搅拌下，于补充丙酮的同时将混合物加热至60℃～90℃，反应4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得444mg(收率：83%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(d,4H),δ7.46(d,2H),δ7.23(m,4H),δ6.57(d,1H),δ4.33(t,1H),δ4.25(q,2H),δ4.04(s,2H),δ2.23(s,3H),δ2.00(m,2H),δ1.56(s,6H),δ1.28(s,3H),δ1.25(m,3H).
实施例305：制备化合物S305
Figure BDA00002660585000572
[工序E]
在室温下将421mg(1mmol)实施例151中制备的化合物S151与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入193μl(1.2mmol，1.2当量)2-溴-2-甲基丁酸乙酯。在剧烈搅拌下，于补充丙酮的同时将混合物加热至60℃～90℃，反应4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得440mg(收率：80%)目标化合物(EIMS：551.1[M+H]+)。
实施例306：制备化合物S306
Figure BDA00002660585000581
[工序F]
将460mg(1mmol)实施例302中制备的化合物S302与15ml THF和10ml水均匀混合，在0℃下向其中缓缓加入0.6ml2.0M的氢氧化锂溶液。在0℃下搅拌60分钟后，向其中加入2.5ml0.5M NaHSO4。使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过LH-20柱色谱提纯残余物，获得472mg(收率：93%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(d,4H),δ7.46(d,2H),δ7.23(m,4H),δ6.57(d,1H),δ4.61(s,2H),δ4.04(s,2H),δ2.22(s,3H).
实施例307：制备化合物S307
[工序E]
在室温下将421mg(1mmol)实施例151中制备的化合物S151与10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5当量)碳酸钾均匀混合。向其中加入219mg(1.2mmol，1.2当量)溴乙酸烯丙酯，然后剧烈搅拌4小时。反应完成后，使用氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取有机溶剂，使用硫酸镁进行干燥，除去有机层中的水分。过滤后，减压蒸馏所述溶剂，通过采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5：1)的硅胶柱色谱提纯残余物，获得467mg(收率：90%)目标化合物(EIMS：521.1[M+H]+)。
实施例308：制备化合物S308
[工序F]
将519mg(1mmol)实施例307中制备的化合物S307和56mg(0.05mmol，0.05当量)四(三苯基膦)钯溶解在20ml无水二氯甲烷中，然后在室温下搅拌。将174mg(1mmol，1.0当量)2-乙基己酸钾溶解在2ml无水二氯甲烷中，并将其缓缓加入反应溶液中。在室温下搅拌一小时后，进行离心分离以除去溶剂。使用20ml二氯甲烷和20ml正己烷洗涤由此生产的固体，然后干燥，获得471mg(收率：91%)目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(d,4H),δ7.46(d,2H),δ7.23(m,4H),δ6.57(d,1H),δ4.61(s,2H),δ4.04(s,2H),δ2.22(s,3H).
实施例309～348
表4中所示的化合物通过实施例302～308的方法制备，每一化合物的NMR如表5中所示。
[表4]
Figure BDA00002660585000601
Figure BDA00002660585000602
Figure BDA00002660585000611
Figure BDA00002660585000621
[表5]
Figure BDA00002660585000631
实验例1：活性和细胞毒性测试
本发明的由式(I)表示的化合物的PPARδ活性通过转染检测确认。另外，对于PPAR亚型PPARα和PPARγ的选择性也进行检验。通过MTT检测测试细胞毒性，通过动物实验研究体内活性。
转染检测
本检测中使用的是CV-1细胞。将所述细胞接种至含有添加有10%FBS、DBS(非特异性牛血清，经脱脂)和1%青霉素/链霉素的DMEM的96孔板中，并在37℃、5%CO2的培养箱中培养。实验按照接种、转染、样品施用和确认的步骤进行。具体地说，将CV-1细胞接种至96孔板(5000个细胞/孔)，24小时后转染。将全长PPAR质粒DNA、因具有荧光素酶活性而可以确认PPAR活性的报告DNA、提供有关转染效率信息的β-半乳糖苷酶DNA和转染试剂用于转染。将样品溶解在二甲亚砜(DMSO)中，通过介质将其以不同浓度施用到细胞中。在培养箱中培养细胞24小时后，通过使用裂解缓冲液使细胞裂解。使用光度计和酶标仪测量荧光素酶活性和β-半乳糖苷酶活性。使用β-半乳糖苷酶的值修正获得的荧光素酶的值。利用这些值绘制图形，并计算出EC50。
[表6]EC50数据
化合物编号 hPPARδ hPPARα hPPARγ
S14 2.6nM ia ia
S22 9.3nM ia ia
S23 12nM ia ia
S46 3.7nM ia ia
S66 33nM ia ia
S106 3.2nM ia ia
S164 4.5nM ia ia
S306 53nM ia ia
如表6中所示，本发明的化合物对于PPARδ具有高选择性。
本发明的化合物对于PPARδ的活性为2nM～200nM。
MTT检测
执行MTT检测是为了测试本发明的由式(I)表示的化合物的细胞毒性。MTT是溶于水的黄色物质，但是当其被引入活细胞中时会通过线粒体中的脱氢酶变成紫色不溶的晶体。在将MTT溶解在二甲亚砜中后可以通过测量OD550确认细胞毒性。实验如下进行。
将CV-1细胞接种于96孔板中(5000个细胞/孔)。在37℃、5%CO2的培养箱中培养所述细胞24小时，并对其施用不同浓度的样品。然后，再次将所述细胞培养24小时，向其中加入MTT试剂。培养15分钟后，生成的紫色晶体溶解在二甲亚砜中。使用酶标仪测量光密度，以确认细胞毒性。
结果，由式(I)表示的化合物被确认对于PPAR不具有细胞毒性，即使在其浓度为EC50值的100倍～1000倍时亦如此。
动物试验
肥胖症抑制作用
为确认本发明的化合物的体内作用，使用小鼠进行了动物试验。使用的是8周的C57BL/6(SLC Co.)小鼠。为诱发肥胖症，为其提供了含有35%脂肪的饲料。在喂食这种高脂肪饲料的60天内，令小鼠口服载体、S14、S46和S106(10mg/kg/天)。结果，与载体组相比，只有31%的S14施用组小鼠显示了体重增加，并且分别有43%和37%的S46施用组和S106施用组显示了体重增加。
糖尿病改善作用
为确认本发明的化合物的糖尿病改善作用，进行了GTT(葡萄糖耐量试验)。对预先口服施用样品57天的小鼠腹腔内注射葡萄糖(1.5g/Kg)。每小时测量血糖一次。相对于对照组，S14、S46和S106(10mg/Kg/天)施用组的空腹血糖较低。施用本发明的化合物的组在20分钟～40分钟后表现出更快的血糖降低，在100分钟后表现出更快的葡萄糖清除。另一方面，载体施用组的血糖水平即使在120分钟后也未恢复正常。上述结果表明，化合物S14、S46和S106具有糖尿病改善作用。
肌肉耐力增强和肌肉功能增强作用
为确认本发明的组合物的肌肉耐力增强和肌肉功能增强作用，进行了动物试验。大多数肌肉都在发育阶段形成。因此，对处于妊娠期或哺乳期的小鼠(pregnant mice)、或处于妊娠期和哺乳期的小鼠(pregnant mice)施用S14、S46和S106(10mg/Kg/天)。对照组和施用组的胎儿之间在体重增加和生长速度方面未出现明显差异。剥去皮肤后观察肌肉。结果，与对照组不同，施用组的肌肉是红色的。执行ATPase染色和免疫染色。结果，施用组中I型肌纤维增加。通过采用跑台运动试验研究所述肌纤维变化在肌肉耐力和肌肉功能增强方面的作用。结果，与对照组相比，施用组的运动时间延长了很多。
[表7]肌肉耐力试验的结果
Figure BDA00002660585000661
将本发明的化合物施用于成年小鼠时，肌肉耐力和肌肉功能也得到增强。具体而言，对10周的C57BL/6小鼠口服施用浓度为10mg/kg的S14、S46和S106，期间强迫小鼠锻炼。锻炼通过利用跑台进行，每天一次，每次30分钟，持续30天，并且精确地控制速度：最初5分钟的速度为2米/分钟，接下来有5分钟的速度为5米/分钟，有5分钟的速度为8米/分钟，最后5分钟的速度为20米/分钟。结束时，利用跑台测试肌肉耐力和肌肉功能增强作用。结果，与对照组相比，施用组的锻炼时间(S14施用组：提高1.5倍，S46施用组：提高1.3倍，S106施用组：提高1.4倍)和距离(S14施用组：提高1.5倍，S46施用组：提高1.3倍，S106施用组：提高1.4倍)都有所提高。
记忆力改善
为根据本发明的化合物的记忆力改善作用研究其对痴呆和帕金森病的治疗效果，进行了动物试验。为确认本发明的化合物在脑发育期的作用，在妊娠和哺乳期以10mg/kg的浓度对小鼠(pregnant mice)口服施用化合物。为检测施用组和对照组的大脑功能有任何变化，进行了Morris水迷宫试验。所述试验有助于对非常依赖于大脑中的海马状突起的空间学习和记忆力的研究。结果，与对照组相比，施用组发现平台所花费的平均时间要短很多；确切地说，施用组花费了5.2秒发现平台(S14施用组：5.2秒，S46施用组：7.8秒，S106施用组：6.1秒)，而对照组平均花费了24.2秒，这意味着施用组中的记忆力获得了显著提高。
利用脑病动物模型(10周的C57BL/6小鼠)，根据本发明的化合物的记忆力改善作用，研究了其对于痴呆和帕金森病的治疗作用。首先，向小鼠大脑注射LPS，以建立脑病动物模型。然后根据施用和锻炼情况，将小鼠分为四组。锻炼通过利用跑台进行，最初5分钟的速度为2米/分钟，接下来有5分钟的速度为5米/分钟，有5分钟的速度为8米/分钟，最后5分钟的速度为20米/分钟。结束时，进行Morris水迷宫试验。结果如表8中所总结。结果，通过本发明的化合物和锻炼引起的记忆力增强，本发明的化合物对于痴呆和帕金森病的治疗作用在脑病动物模型中得到了确认。
[表8]
Figure BDA00002660585000671
工业实用性
本发明的新型化合物起到PPAR激活剂配体的作用，因而其是用于预防和治疗心血管疾病、糖尿病、肥胖症、痴呆和帕金森病、用于降低胆固醇含量、用于增强肌肉或改善记忆力的药物组合物的极具前途的候选物质；其还可作为功能食品辅剂、功能饮料、食品添加剂、功能化妆品组合物和饲料组合物。

Claims (13)

1.一种由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐：
式(I)
Figure FDA00002660584900011
上述式(I)中，A为Se；B为R1为选自以下结构的芳基：
Figure FDA00002660584900013
上述结构中，R2为H、C1～C8烷基或
Figure FDA00002660584900014
R3为H、C1～C8烷基或卤素；R4和R5独立地为H或C1～C8烷基；R6为H、C1～C8烷基、C2～C7烯基、碱金属或碱土金属；R11和R12独立地为H、C1～C8烷基或卤素；R21为H、卤素、C1～C7烷基、杂环基团或C1～C7烷氧基；m和n独立地为1～4的整数；p为1～5的整数；s为1～5的整数；并且R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12和R21的烷基和烷氧基能够被一个或两个以上的卤原子或C1～C5烷基胺取代。
2.如权利要求1所述的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐，其中，所述R1为
Figure FDA00002660584900015
上述结构中，R2是未被取代或被卤素取代的C1～C8烷基或
Figure FDA00002660584900016
R3是未被取代或被卤素取代的C1～C5烷基或卤素；R4和R5独立地为H或未被取代或被卤素取代的C1～C5烷基；R6为H、C1～C7烷基、碱金属或碱土金属；R11和R12独立地为H、被一个或两个以上氟取代的C1～C5烷基或氟；R21为H、卤素、未被取代或被卤素取代的C1～C5烷基或未被取代或被卤素取代的C1～C5烷氧基；p为1～5的整数；并且s为1～5的整数。
3.一种制备权利要求1中的由式(I)表示的芳基化合物的方法，所述方法包括以下工序：
a)分步将由式(II)表示的化合物与格氏试剂反应，然后与有机锂化合物反应；
b)向工序a)的混合物中加入Se粉；
c)使所述混合物与由式(III)表示的化合物反应，以获得由式(IV)表示的化合物；和
d)使由式(IV)表示的化合物与卤代乙酸烷基酯或烷基卤代乙酸烷基酯反应，以获得由式(XI)表示的酯化合物；
式(II)
Figure FDA00002660584900021
式(III)
Figure FDA00002660584900022
式(IV)
Figure FDA00002660584900023
式(XI)
上述式中，A、R1、R3、R4、R5和m如权利要求1的式(I)中所定义，X1为溴原子或碘原子，X2为氯原子、溴原子、碘原子或具有亲核取代反应性的离去基团，并且R6a为具有C1～C4烷基或烯丙基的羧酸保护基。
4.如权利要求3所述的制备芳基化合物的方法，其中所述方法还包括如下工序：将由式(XI)表示的酯化合物水解，以获得由式(XII)表示的化合物；
式(XI)
Figure FDA00002660584900025
式(XII)
Figure FDA00002660584900026
上述式中，A、R1、R3、R4、R5和m如权利要求1的式(I)中所定义，R6a为具有C1～C4烷基或烯丙基的羧酸保护基，并且R6b为H、碱金属或碱土金属。
5.一种制造权利要求1中的由式(I)表示的芳基化合物的方法，所述方法包括以下工序：
a)分步将由式(II)表示的化合物与格氏试剂反应，然后与有机锂化合物反应；
b)向工序a)的混合物中加入Se粉；
c)使所述混合物与由式(III)表示的化合物反应，以获得由式(IV)表示的化合物;
e)利用酚保护基对由式(IV)表示的化合物的酚基进行保护，接下来使用强碱进行处理，并向其中加入由式(VI)表示的化合物，然后除去所述酚保护基，以获得由式(VIII)表示的化合物；和
f)使由式(VIII)表示的化合物与卤代乙酸烷基酯或烷基卤代乙酸烷基酯反应，以获得由式(IX)表示的酯化合物
式(II)
Figure FDA00002660584900031
式(III)
Figure FDA00002660584900032
式(IV)
Figure FDA00002660584900033
式(VI)
Figure FDA00002660584900034
式(VIII)
Figure FDA00002660584900035
式(IX)
上述式中，A、R1、R3、R4、R5、R21、m和s如权利要求1的式(I)中所定义，X1为溴原子或碘原子，X2为氯原子、溴原子、碘原子或具有亲核取代反应性的离去基团，X3为氯原子、溴原子、碘原子或离去基团，并且R6a为具有C1～C4烷基或烯丙基的羧酸保护基。
6.如权利要求5所述的制备芳基化合物的方法，其中所述方法还包括如下工序：将由式(IX)表示的酯化合物水解，以获得由式(X)表示的化合物；
式(IX)
Figure FDA00002660584900042
式(X)
Figure FDA00002660584900043
上述中，A、R1、R3、R4、R5、R21、m和s如权利要求1的式(I)中所定义，R6a为具有C1～C4烷基或烯丙基的羧酸保护基，并且R6b为H、碱金属或碱土金属。
7.一种药物组合物，其用于对动脉硬化、高脂血症、糖尿病、肥胖症、痴呆和帕金森病进行预防和治疗，用于降低胆固醇水平、增强肌肉、增强耐力或改善记忆力，所述药物组合物含有权利要求1中的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐作为活性成分。
8.一种功能食品辅剂、功能饮料、食品添加剂和动物饲料用组合物，所述组合物含有权利要求1中的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐作为活性成分。
9.一种用于预防和改善肥胖症以及用于增强肌肉或耐力的功能化妆品用组合物，所述组合物含有权利要求1中的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐作为活性成分。
10.一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激活剂组合物，所述组合物含有权利要求1中的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐作为活性成分。
11.一种药物组合物，其用于预防和治疗动脉硬化、痴呆和帕金森病，用于增强肌肉、增强耐力或改善记忆力，所述组合物含有过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激活剂作为活性成分。
12.一种功能食品辅剂、功能饮料、食品添加剂和动物饲料用组合物，所述组合物含有过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激活剂作为活性成分。
13.一种激活剂的筛选方法，所述激活剂用于预防和治疗动脉硬化、痴呆和帕金森病，用于增强肌肉、增强耐力或改善记忆力，所述方法包括向PPAR中加入PPAR激活剂候选物质的工序；和测量PPAR活性的工序。
CN2012105795307A 2006-12-02 2007-12-01 作为ppar配体的芳基化合物及其用途 Pending CN103086936A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2006-0121074 2006-12-02
KR20060121074 2006-12-02

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800439924A Division CN101595089A (zh) 2006-12-02 2007-12-01 作为ppar配体的芳基化合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103086936A true CN103086936A (zh) 2013-05-08

Family

ID=39468091

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012100504273A Pending CN102863362A (zh) 2006-12-02 2007-12-01 作为ppar配体的芳基化合物及其用途
CNA2007800439924A Pending CN101595089A (zh) 2006-12-02 2007-12-01 作为ppar配体的芳基化合物及其用途
CN2012105795307A Pending CN103086936A (zh) 2006-12-02 2007-12-01 作为ppar配体的芳基化合物及其用途
CN201210050537XA Pending CN102584685A (zh) 2006-12-02 2007-12-01 作为ppar配体的芳基化合物及其用途

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012100504273A Pending CN102863362A (zh) 2006-12-02 2007-12-01 作为ppar配体的芳基化合物及其用途
CNA2007800439924A Pending CN101595089A (zh) 2006-12-02 2007-12-01 作为ppar配体的芳基化合物及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210050537XA Pending CN102584685A (zh) 2006-12-02 2007-12-01 作为ppar配体的芳基化合物及其用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8519145B2 (zh)
EP (1) EP2102155A4 (zh)
JP (1) JP5455636B2 (zh)
KR (1) KR100951653B1 (zh)
CN (4) CN102863362A (zh)
AU (1) AU2007326114B2 (zh)
BR (1) BRPI0716272A2 (zh)
CA (1) CA2669639A1 (zh)
RU (1) RU2444514C2 (zh)
WO (1) WO2008066356A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007341981A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 The Salk Institute For Biological Studies Methods for enhancing exercise performance
KR20190126460A (ko) 2007-02-09 2019-11-11 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
ES2423793T3 (es) 2008-05-26 2013-09-24 Genfit Compuestos agonistas de PPAR, preparación y usos para el tratamiento de la diabetes y/o dislipidemias
PL2799428T3 (pl) 2008-08-13 2017-05-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Antagoniści glukagonu
KR101326932B1 (ko) * 2009-11-26 2013-11-11 (주)아모레퍼시픽 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 델타의 활성촉진 조성물
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
JP2013538215A (ja) * 2010-08-31 2013-10-10 エスエヌユー アールアンドディービー ファウンデーション ＰＰＡＲδアゴニストの胎児再プログラミング用途
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013068486A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of male infertility
CN104001449B (zh) * 2013-02-26 2016-12-28 华东理工大学 含有联苯基团的季铵盐型Gemini表面活性剂及其制备方法
EP3154956A4 (en) 2014-06-12 2018-01-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200000946T2 (tr) * 1997-10-08 2000-07-21 Sankyo Company Limited İkameli füzyonlu heterosiklik bileşimi
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031107D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003072100A1 (en) 2002-02-25 2003-09-04 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2004291262C1 (en) 2003-11-05 2011-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as PPAR agonists
JP2005179281A (ja) * 2003-12-19 2005-07-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ビフェニル化合物
EP1841748B1 (en) * 2004-12-31 2011-12-28 Seoul National University Industry Foundation Organoselenium containing compounds and their use
WO2006091047A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Heonjoong Kang Thiazole derivatives as ppar delta ligands and their manufacturing process

Also Published As

Publication number Publication date
JP5455636B2 (ja) 2014-03-26
US8519145B2 (en) 2013-08-27
CA2669639A1 (en) 2008-06-05
JP2010511604A (ja) 2010-04-15
RU2009125232A (ru) 2011-01-10
AU2007326114B2 (en) 2011-08-25
CN102584685A (zh) 2012-07-18
EP2102155A4 (en) 2011-12-07
CN101595089A (zh) 2009-12-02
AU2007326114A1 (en) 2008-06-05
KR20080050348A (ko) 2008-06-05
EP2102155A1 (en) 2009-09-23
RU2444514C2 (ru) 2012-03-10
CN102863362A (zh) 2013-01-09
US20120271055A1 (en) 2012-10-25
BRPI0716272A2 (pt) 2015-01-20
WO2008066356A1 (en) 2008-06-05
KR100951653B1 (ko) 2010-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103086936A (zh) 作为ppar配体的芳基化合物及其用途
KR100954237B1 (ko) 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드 티아졸 화합물및 이를 함유하는 의약, 화장품 및 건강식품 조성물
EP3181557B1 (en) Carboxylic acid compound, method for preparation thereof, and use thereof
CN106831735B (zh) 一种治疗骨质疏松的杂环化合物及其制备方法和用途
CN102781924A (zh) 用作过氧化物酶体增殖剂激活受体的配体的硒唑衍生物、其制备方法及其化合物的用途
CN101146784B (zh) 作为PPARδ配体的噻唑衍生物及其制造方法
EP1841748B1 (en) Organoselenium containing compounds and their use
KR100753860B1 (ko) 유기 셀레늄 함유 화합물 및 이들 화합물의 용도
CN107686463B (zh) 一类查尔酮芳氧乙酰胺化合物、制备方法及其应用
KR101141556B1 (ko) 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 리간드 셀레나졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들 화합물의 용도
Havranek et al. Novel selective PPARδ agonists: Optimization of activity by modification of alkynylallylic moiety
KR20230108008A (ko) 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체를 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물 및 식품조성물
BE868249A (fr) Complexes de cuivre

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130508