JP2020518669A - 非縮合三環式化合物 - Google Patents

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Abstract

癌を処置するために有用な化合物、および上記化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。特定の癌は、ＹＡＰ／ＴＡＺによって媒介される癌、あるいは、ＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの間の相互作用によって調節される癌を含む。【選択図】図１

Description

相互参照
本出願は、２０１７年５月３日に出願された米国仮特許出願第６２／５００，９３７号の利益を主張するものであり、これは全体として引用によって本明細書に組み込まれる。
ＹＡＰとＴＡＺはＨｉｐｐｏ経路ネットワークの転写コアクチベーターであり、細胞の増殖、移動、及びアポトーシスを調節する。Ｈｉｐｐｏ経路の阻害は、核へのＹＡＰ／ＴＡＺの転位を促し、ここで、ＹＡＰ／ＴＡＺは、転写エンハンサー関連ドメイン（ＴＥＡＤ）転写因子に相互作用し、及び、標的遺伝子の発現を同時活性化して細胞増殖を促す。Ｈｉｐｐｏ経路ネットワークの１つ以上のメンバーにおけるＹＡＰとＴＡＺ及び／又は突然変異の過剰活性化は、多くの癌に関与している。ＹＡＰ／ＴＡＺの阻害剤、或いはＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの間の相互作用を調節する阻害剤などのＨｉｐｐｏ経路ネットワークの１つ以上のメンバーに関連する阻害剤が本明細書に記載されている。
本明細書では、置換されたテトラゾール化合物と上記化合物を含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態では、主題の化合物は癌の処置に有用である。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供され：
式中、Ｚはそれぞれ独立してＮ又はＣＲｚであり；
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｌ１−Ｙ１、或いはＬ２−Ｌ３−Ｙ２であり；
Ｌ１は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は存在しないか、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−ＮＲ３−、或いはＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
或いは、同じＮ原子上のＲ３とＹ２は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換又は非置換のＮ含有複素環を形成し；Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、或いは、
であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；及び、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立してＨ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｘは−Ｌ１−Ｙ１である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；及び、Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；及び、Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｘは−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２である。幾つかの実施形態において、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、或いはＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；及び、Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、或いはＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
である。及び、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、
は、
である。及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｎ３、−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、或いは、
である。
幾つかの実施形態において、化合物は式（Ｉａ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
幾つかの実施形態において、化合物は式（Ｉｂ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
幾つかの実施形態において、化合物は式（Ｉｃ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
１つの態様において、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供され：
式中、Ｚはそれぞれ独立してＮ又はＣＲｚであり；
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｘはメチルであり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、或いは、
であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−（ＳＯ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯ２Ｒ７、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；及び、
ｍは０、１、２、３、又は４である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立してＨ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
である。及び、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、
は、
である。及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
である。及び、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−（ＳＯ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯ２Ｒ７、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、或いは、
である。
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＩＩａ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＩＩｂ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供され：
式中、Ｚはそれぞれ独立してＮ又はＣＲｚであり；
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｘは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｌ１−Ｙ１、或いはＬ２−Ｌ３−Ｙ２であり；
Ｌ１は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は存在しないか、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−ＮＲ３−、或いは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
或いは、同じＮ原子上のＲ３とＹ２は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換又は非置換のＮ含有複素環を形成し；
ＷはそれぞれＣＲ１或いはＮであり、ただし、少なくとも１つのＷがＮであり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４、或いは５であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、或いは、
であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；及び、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立してＨ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｘは−Ｌ１−Ｙ１である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；及び、Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；及び、Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、Ｘは−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２である。幾つかの実施形態において、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、或いはＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；及び、Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、或いは、ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
であり；
及び；Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、或いは、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
であり；及び、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｎ３、−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、或いは、
である。
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＩＩＩａ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＩＩＩｂ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
幾つかの実施形態において、化合物は、約５．０００μＭ以下のＩＣ５０を示す。
他の態様では、化合物或いはその薬学的に許容可能な塩が提供され、ここで、化合物は、表１又は２からの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩である。
他の態様では、薬学的に許容可能な賦形剤、及び、本明細書に開示される化合物のいずれか１つ又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
本明細書では、被験体の癌を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物のいずれか１つの治療上有効な量の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。
引用による組み込み
本明細書で言及される公開物、特許、及び特許出願はすべて、あたかも個々の公開物、特許或いは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示されるかのような同じ程度、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の様々な態様が、添付の請求項において具体的に明記されている。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる：
Ｈｉｐｐｏシグナルネットワークの概略図を説明する。濃い灰色の影のついたＨｉｐｐｏ経路構成要素は、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性を阻害する成分を示す。薄い灰色の影のついたＨｉｐｐｏ経路構成要素は、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性を促進する成分を示す。先の尖った矢印と先の尖っていない矢印はそれぞれ、活性化相互作用と阻害的な相互作用を示す。略語：α−ＣＡＴ（α−カテニン）、ＡＪＵＢ（Ａｊｕｂａ）、ＡＭＯＴ（アンジオモチン（Ａｎｇｉｏｍｏｔｉｎ））、β−ＴＲＣＰ（β−トランスデューシンリピート含有タンパク質）、ＣＫ１（カゼインキナーゼ１）、ＣＲＢ（Ｃｒｕｍｂｓ）、Ｅ−ＣＡＤ（Ｅ−カドヘリン）、ＥＸ（拡張した）、ＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）、ＨＩＰＫ（ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ）、ＫＩＢＲＡ（腎臓 脳）、ＬＡＴＳ（大型腫瘍抑制因子）、ＬＧＬ（Ｌｅｔｈａｌ ｇｉａｎｔ ｌａｒｖａｅ）、ＭＡＳＫ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｎｋｙｒｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ＫＨ）、ＭＥＲ（マーリン）、ＭＯＢ（Ｍｐｓ ｏｎｅ ｂｉｎｄｅｒ）、ＭＳＴ（Ｍａｍｍａｌｉａｎ ｓｔｅｒｉｌｅ ２０ ｌｉｋｅ）、ＰＡＬＳ（Ｌｉｎ−７関連タンパク質）、ＰＡＴＪ（Ｐａｌｓ１関連密着結合タンパク質）、ＰＰ２Ａ（タンパク質脱リン酸化酵素２Ａ）、ＰＴＰＮ１４（チロシンホスファターゼタンパク質非受容体１４型）、ＲＡＳＳＦ（Ｒａｓ関連因子）、ＳＡＶ（Ｓａｌｖａｄｏｒ）、ＳＣＲＩＢ（Ｓｃｒｉｂｂｌｅ）、ＳＩＫ（塩誘導可能なキナーゼ）、ＴＡＯ（１００１のアミノ酸タンパク質）、ＴＡＺ（ＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター）、ＴＥＡＤ（ＴＥＡドメインタンパク質）、ＶＧＬ４（Ｖｅｓｔｉｇｉａｌ−ｌｉｋｅ ４）、ＷＢＰ２（ＷＷドメイン結合タンパク質２）、ＹＡＰ（Ｙｅｓ関連タンパク質）、ＺＯ（密着帯）、ＺＹＸ（Ｚｙｘｉｎ）。 Ｇアルファタンパク質によって調節されたＨｉｐｐｏシグナル伝達経路の概略図を例証する。
特定の用語
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、主題が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。前述の一般的な記載と以下の詳細な記載は典型的で説明的なものに過ぎず、任意の主題に限定されるものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含む。明細書及び添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「又は」の使用は特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。
本明細書で使用されるように、幾つかの実施形態において、範囲及び量は、「約（ａｂｏｕｔ）」の特定の値又は範囲として表わされる。「約」は正確な量も含んでいる。したがって、「約５μＬ」は、「約５μＬ」と「５μＬ」も意味する。一般に、用語「約」は、実験誤差内にあると予測される量を含む。
本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
本明細書で使用されるように、用語「個体」、「被験体」、及び「患者」は任意の哺乳動物を意味する。幾つかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態では、哺乳動物は非ヒトである。いかなる用語も、医療従事者（例えば、医師、正看護婦、ナース−プラクティショナー、医師助手、病棟勤務員、又はホスピス職員）の監督（例えば、持続的又は断続的）を特徴とする状況を必要とせず、又はこれに限定されない。
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
「アルキル」は、１〜１５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を有する、不飽和を含まず、もっぱら炭素原子と水素原子からなる、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１又は２である）、及びＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、それぞれのＲｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態において、アルキル鎖は、以下から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、ＣＮ、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及びＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、或いはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖であり、及び、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
「アルコキシ」は、アルキルが上に定義されるようなアルキル鎖である、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指す。
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、及び２〜１２の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１又は２である）、及びＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、及び、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここでｔは１又は２である）、及びＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを結合させ、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、及び１〜１２の炭素原子、直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、及び単結合を介してラジカル基に結合する。幾つかの実施形態において、分子の残り、及びラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、又は鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１又は２である）、及びＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態において、アルキレン鎖は、以下から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、ＣＮ、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及びＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、或いはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖であり、及び、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式又は多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式の炭化水素環系は、水素と、５乃至１８の炭素原子からの炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、及びナフタレンなどの基を含む。とりわけ明細書で別段の定めのない限り、用語「アリール」又は（「アラルキル」などの中の）接頭辞「ａｒ」は、以下から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＣＮ、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及びＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖であり、及び、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アリールは上に定義された通りである。
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように、随意に置換される。
「カルボシクリル」は、炭素原子と水素原子のみからなる、安定した非芳香族の単環式又は多環式の炭化水素ラジカルを指し、幾つかの実施形態では、３〜１５の炭素原子を有する、縮合した環系又は架橋した環系を含む。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。幾つかの実施形態において、カルボシクリルは飽和される（つまり、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）か、或いは不飽和（つまり、１つ以上の二重結合又は三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。特定の実施形態では、シクロアルキルは３〜８つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜７つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜６つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜４つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ４シクロアルキル）を含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、以下から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、ＣＮ、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及びＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、或いはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖であり、及び、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードの置換基を指す。
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。幾つかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、これは、幾つかの実施形態では、縮合した環系又は架橋した環系を含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和される。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリルは飽和される（つまり、単結合のみを含む）か、或いは不飽和（つまり、１つ以上の二重結合又は三重結合を含む）である。完全に飽和したヘテロシクリルは「ヘテロシクロアルキル」とも呼ばれる。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、ＣＮ、−Ｒｂ−ＣＮ、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及びＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、或いはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖であり、及び、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、或いはこれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、ヘテロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクロアルキル」或いは「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリール又はヘテロアリールで縮合される。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、又はチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、及び少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、及び０−１のＳ原子を含有する。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリール」は、２〜１７の炭素原子、及び、窒素、酸素、ならびに硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員環の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、幾つかの実施形態において、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合又は架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は単環式のヘテロアリールと二環式のヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルを含む。二環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、及びプテリジンを含む。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、及び０−１のＳ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、及び０−１のＳ原子を含有する。本明細書において別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、以下から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及びＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、或いはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖であり、及び、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが上に定義された通りである、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指す。
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、及びすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥ又はＺの幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、及びパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、及びｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡の幾つかの例は、次のものを含む：
「随意の」又は「随意に」とは、後に記載される事象又は状況が生じることもあれば生じないこともあること、及び、本記載がその事象又は状況が生じた際の例と生じない際の例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、及びその記載が置換したアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「随意に置換される」又は「置換される」との用語は、参照される基が１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。幾つかの他の実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２アルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々に独立して選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々に独立して選択される。幾つかの他の実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及びＯＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つ又は２つで置換される。幾つかの実施形態において、置換基は一つの保護基で置換される。幾つかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式又は環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。幾つかの実施形態において、硫黄原子上の随意の置換基は１つ或いは２つのオキソ（＝Ｏ）基を含む。
「薬学的に許容可能な塩」とは酸と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、全ての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩と薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にもそれ以外の点でも好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸及び芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、及びガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７）」を参照）。幾つかの実施形態において、塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法及び技術に従って塩を生成するために、遊離塩基形態を所望の酸の十分な量と接触させることにより調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。幾つかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ、アルカリ土類金属、又は有機アミンなどの金属又はアミンから形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。
本明細書で使用されるように、「処置」又は「処置する」又は「緩和する」又は「軽減する」は本明細書では交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果及び／又は予防効果を含む、有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶又は寛解を意味する。同様に、治療効果は、幾つかの実施形態では、患者が基礎疾患に罹っているにもかかわらず、患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶又は寛解により達成される。予防的な利益について、幾つかの実施形態では、組成物は、たとえ、疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、又は疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、又は、加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物へと変換され得る化合物を示すことを意味している。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物学的に活性な化合物の前駆物質を指す。幾つかの実施形態では、プロドラッグは、被験体に投与される際には不活性であるが、例えば、加水分解により、活性化合物へとインビトロで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体中で溶解度、組織適合性、又は遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７９，２１ ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で与えられ、両文献とも引用によって完全に本明細書に組み込まれる。
「プロドラッグ」との用語は任意の共有結合された担体を含むことも意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される際に活性化合物を生体内で放出する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作又はインビボで官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、この場合、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、又は遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコール又はアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸塩の誘導体などを含む。
化合物
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、テトラゾール化合物である。
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、
式中、Ｚはそれぞれ独立してＮ又はＣＲｚであり；
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｌ１−Ｙ１、或いはＬ２−Ｌ３−Ｙ２であり；
Ｌ１は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は存在しないか、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−ＮＲ３−、或いは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
或いは、同じＮ原子上のＲ３とＹ２は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換又は非置換のＮ含有複素環を形成し；Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、或いは、
であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；及び、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立してＨ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立してＨ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。
幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒｚはそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒｚはそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｘは置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｘは非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｘはフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態では、Ｘは−Ｌ１−Ｙ１である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、或いはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態において、Ｙ１は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｙ１は、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｙ１は置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ１は置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｙ１は、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｙ１は、置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｙ１は、置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｙ１は、置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｙ１は、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；及び、Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；及び、Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、Ｘは−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２である。幾つかの実施形態では、Ｌ２は存在しない。幾つかの実施形態において、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、或いはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｓ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｓ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（ＳＯ２）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｃ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（ＳＯ２）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（ＳＯ２）ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−（ＳＯ２）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。
幾つかの実施形態では、Ｙ２はＨである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｙ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｙ２は、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｙ２は、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｙ２は、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。幾つかの実施形態では、同じＮ原子上のＲ３とＹ２は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換又は非置換のＮ含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、或いはＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；及び、Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、或いはＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して−ＣＮである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ−ＯＲ４である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ−ＳＲ４である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して−Ｎ（Ｒ４）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
であり；及び、Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、
は、
であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態では、ｎは１である。幾つかの実施形態において、ｎは２である。幾つかの実施形態において、ｎは３である。幾つかの実施形態において、ｎは４である。幾つかの実施形態において、ｎは５である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立してハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−Ｎ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−ＣＮである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−ＯＲ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−ＳＲ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−（ＳＯ２）Ｒ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−Ｎ（Ｒ５）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−ＣＯ２Ｒ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立してベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｎ３、−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、或いは、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態において、化合物は式（Ｉａ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
幾つかの実施形態において、化合物は式（Ｉｂ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
幾つかの実施形態において、化合物は式（Ｉｃ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
幾つかの実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ’’、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２であり；ｒは１、２、３、又は４であり、Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；及び、Ｒ’’はそれぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
１つの態様において、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供され：
式中、Ｚはそれぞれ独立してＮ又はＣＲｚであり；
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｘはメチルであり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、或いは、
であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−（ＳＯ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯ２Ｒ７、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；及び、
ｍは０、１、２、３、又は４である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立してＨ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立してＨ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。
幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒｚはそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒｚはそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒｚはそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して−ＣＮである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して−ＯＲ４である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して−ＳＲ４である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して−Ｎ（Ｒ４）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
であり；及び、Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、
は、
であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
幾つかの実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＲ５である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は−ＳＲ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は−（ＳＯ２）Ｒ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＯ２Ｒ５である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、或いは、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態では、ｍは０である。幾つかの実施形態では、ｍは１である。幾つかの実施形態では、ｍは２である。幾つかの実施形態では、ｍは３である。幾つかの実施形態では、ｍは４である。
幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立してハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して−Ｎ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して−ＣＮである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して−ＯＲ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して−ＳＲ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して−（ＳＯ２）Ｒ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して−Ｎ（Ｒ５）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して−ＣＯ２Ｒ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＩＩａ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＩＩｂ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
幾つかの実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ’’、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２であり；ｒは１、２、３、又は４であり、Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；及び、Ｒ’’はそれぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
別の態様において、本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供され：
式中、Ｚはそれぞれ独立してＮ又はＣＲｚであり；
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｘは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｌ１−Ｙ１、或いはＬ２−Ｌ３−Ｙ２であり；
Ｌ１は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は存在しないか、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−ＮＲ３−、或いは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
或いは、同じＮ原子上のＲ３とＹ２は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換又は非置換のＮ含有複素環を形成し；
ＷはそれぞれＣＲ１或いはＮであり、ただし、少なくとも１つのＷがＮであり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４、或いは５であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、或いは、
であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；及び、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
別の態様において、本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供され：
式中、Ｚはそれぞれ独立してＮ又はＣＲｚであり；
Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｌ１−Ｙ１、或いはＬ２−Ｌ３−Ｙ２であり；
Ｌ１は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は存在しないか、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−ＮＲ３−、或いは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
或いは、同じＮ原子上のＲ３とＹ２は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換又は非置換のＮ含有複素環を形成し；
ＷはそれぞれＣＲ１或いはＮであり、ただし、少なくとも１つのＷがＮであり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４、或いは５であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、或いは、
であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；及び、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立してＨ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立してＨ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。
幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒｚはそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒｚはそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒｚはそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒｚはそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態において、Ｘは置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｘは置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｘは置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｘは、置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態では、Ｘは−Ｌ１−Ｙ１である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、或いはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態において、Ｙ１は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｙ１は、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｙ１は置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ１は置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｙ１は、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｙ１は、置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｙ１は、置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｙ１は、置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｙ１は、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態では、Ｌ１は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；及び、Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｌ１は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；及び、Ｙ１は置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、Ｘは−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２である。幾つかの実施形態では、Ｌ２は存在しない。幾つかの実施形態において、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、或いはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｓ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｓ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（ＳＯ２）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｃ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（ＳＯ２）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（ＳＯ２）ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−（ＳＯ２）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−ＮＲ３−である。幾つかの実施形態では、Ｌ３は−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。
幾つかの実施形態では、Ｙ２はＨである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｙ２は、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｙ２は、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｙ２は、置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｙ２は、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態では、同じＮ原子上のＲ３とＹ２は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換又は非置換のＮ含有複素環を形成する。
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｏ（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、或いはＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；及び、Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、或いは、ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｙ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、１つのＷはＮである。幾つかの実施形態では、２つのＷはＮである。幾つかの実施形態では、３つのＷはＮである。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して−ＣＮである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して−ＯＲ４である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して−ＳＲ４である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して−Ｎ（Ｒ４）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態では、ｎは０である。幾つかの実施形態において、ｎは１である。幾つかの実施形態において、ｎは２である。幾つかの実施形態において、ｎは３である。幾つかの実施形態において、ｎは４である。幾つかの実施形態において、ｎは５である。
幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−Ｎ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−ＣＮである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−ＯＲ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−ＳＲ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−（ＳＯ２）Ｒ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−Ｎ（Ｒ５）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して−ＣＯ２Ｒ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、或いは、
である。
幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立してＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、或いはＣ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、置換又は非置換のシクロプロピル、置換又は非置換のシクロブチル、置換又は非置換のシクロペンチル、或いは置換又は非置換のシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、置換又は非置換のアジリジニル、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のテトラヒドロフラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のチエタニル、置換又は非置換のテトラヒドロチエニル、置換又は非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換又は非置換のモルホニル、或いは、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の１，３−ジオキソラニル、置換又は非置換のオキサゾリジノニル、或いは、置換又は非置換のイミダゾリジン−２−オニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のアラルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のフリル、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のトリアジニル、置換又は非置換のオキサジアゾリル、置換又は非置換のチアジアゾリル、或いは置換又は非置換のフラザニルである。
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＩＩＩａ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＩＩＩｂ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩を有する。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
幾つかの実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ’’、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２であり；ｒは１、２、３、又は４であり、Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；及び、Ｒ’’はそれぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、表１又は表２で提供される構造を有する。
化合物の調製物
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質及び／又は化学の文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ），Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ），Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．），ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ），Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ），Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ），Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ），Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ），Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ），ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ），Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ），Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ），Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ），Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ），ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ），Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
当業者に知られている方法は、様々な文献やデータベースによって特定される。 本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、又は調製について記載した記事への参照を提供する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３；Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２；Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２；Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、又は、その調製について説明する論説に対する言及を提供する、付加的な適切な参考図書と論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
幾つかの例において、特異的且つ類似的な反応物は、大半の公共及び大学の図書館の他、オンラインデータベースを介して入手可能である、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙによって調製された既知の化学物質の指標によって特定される（更なる詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．に問い合わせされたい）。既知ではあるが、カタログで販売されていない化学物質は、標準の化学物質供給ハウスの多く（例えば上記に列挙したもの）が特注の化学合成サービスを提供する、特注の化学物質合成ハウスによって調製される。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製及び選択については、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２を参照。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、実施例のセクションに記載されるように調製される。
本明細書に開示される化合物の更なる形態
異性体
更に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は１以上の二重結合を持つ。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）の異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内に全ての可能な互変異性体を含む。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物全てを含む。本明細書に提供される化合物及び方法の更なる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から結果として得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、解離性錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
標識された化合物
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はその同位体標識された形態で存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識化された化合物を投与することにより疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。故に、幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、同位体標識された化合物を含み、それは、１以上の原子が通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を備える原子により置き換えられるという事実を除いて、本明細書に列挙されるものと同一である。幾つかの実施形態において、本開示の化合物に組み込まれる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物、及びその代謝物質、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、本開示の範囲内にある。特定の同位体標識された化合物、例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、即ち、３Ｈ、及び、炭素−１４、即ち、１４Ｃの同位体は、調製と検出が容易であることから特に好ましい。更に、重水素、即ち２Ｈなどの重同位体との置換は、より大きな代謝の安定性から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加又は必要な投与量の減少をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体的に標識化した化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、任意の適切な方法により調製される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光標識、或いは化学発光標識を含む他の手段によって標識される。
薬学的に許容可能な塩
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は酸性基又は塩基性基を有しており、それ故に、多くの無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本開示の化合物の最終的な分離及び精製中に、又は、その遊離形態で精製された化合物を適切な酸又は塩基と別々に反応させて、このように形成された塩を分離することにより、インサイツで調製される。
溶媒和物
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は溶媒和物として存在する。本開示は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本開示は更に、医薬組成物としてそのような溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法を提供する。
溶媒和物は化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含んでおり、幾つかの実施形態において、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、或いは、溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製又は形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
プロドラッグ
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本開示は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本開示は更に、そのようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を提供する。
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、或いは、２以上（例えば、２、３、又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸基に共有結合される、化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の自然に生じるアミノ酸を含み、更に、４ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γ−アミノ酪酸、シツルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含んでいる。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基、或いは２以上（例えば、２、３、又は４つ）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本開示の化合物に共有結合されている、化合物を含んでいる。
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、金属塩、及びスルホン酸エステルを含んでいる。幾つかの実施形態において、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグへと変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導化され得る。特定の例において、これらのプロドラッグ部分は全て、限定されないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸の官能基を含む基を取り込む。
ヒドロキシプロドラッグは、限定されないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、スルホン酸塩エステル、硫酸エステル、及びジスルフィド含有エステルなどのエステル；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６，１９，１１５に概説されるようなエステル、アミド、カルバミン酸塩、ヘミスクシナート（ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅｓ）、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｓ）を含んでいる。
アミンで誘導されたプロドラッグは、限定されないが、以下の群及び群の組み合わせ：
同様に、スルホンアミド及びホスホンアミドを含む。
特定の例において、芳香環部分の任意の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それ故、芳香環構造上での適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去する可能性がある。
代謝物
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるピラゾール化合物は様々な代謝反応に敏感である。それ故、幾つかの実施形態において、この構造への適切な置換基の取り込みは、代謝経路を減らすか、最小限に抑えるか、又は除去する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、又はアルキル基である。
追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、後に所望の治療効果を含む所望の効力をもたらすために使用される代謝物質を生成するために、必要とする生物体への投与の後に代謝される。
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、その開示全体が引用により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））」に記載されるような選択された投与経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切又は許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、又は生理学的に適切な（又は許容可能な）担体）とも称する）と組み合わされる。
従って、本明細書には、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、或いはＮ−オキシドを含む、医薬組成物が提供される。担体（又は賦形剤）は、組成物の他の成分と適合可能であり、組成物のレシピエント（即ち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、或いは適切である。
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体、及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体、及び式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体、及び式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体、及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩から本質的に成る医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体、及び式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩から本質的に成る医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体、及び式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩から本質的に成る医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、合成方法の１つ以上の工程で作られる汚染中間物又は副産物などの他の有機小分子を約５％未満、約１％未満、又は約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
こうした製剤は、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）、直腸、膣内、或いはエアロゾルの投与に適したものを含むが、いかなる所定の場合での投与の最も適切な形態は、処置されている疾病の程度と重症度、及び使用されている特別な化合物の性質に依存する。例えば、開示される組成物は、単位投与量として製剤され、及び／又は経口或いは皮下の投与のために製剤される。
幾つかの例において、典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、又は液体の形態で使用され、これは、外部、腸内、又は非経口の用途に適した有機又は無機の担体或いは賦形剤と混ぜ合わせた、有効成分としての開示された化合物の１つ以上を含んでいる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、及び使用に適した他の形態として、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と共に合成されてもよい。活性な対象化合物は、疾患のプロセス又は状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量の医薬組成物に含まれている。
錠剤などの固形組成物を調製するために、幾つかの例において、主要な有効成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムなどの従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させて、開示された化合物又はその無毒の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。こうした予備製剤組成物を均質と言及するとき、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、有効成分が組成物の全体的に平等に分散することを意味する。
経口投与のための固体の剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末剤、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、及び／又は、以下の何れかと混ぜられる：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸等の充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセリンなどの希釈剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩染剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進物質；（７）例えば、アセチルアルコールやグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ ｃｌａｙ）などの吸収性物質；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物などの滑沢剤；並びに（１０）着色料。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、幾つかの実施形態において、組成物は緩衝剤も含む。同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトース又は乳糖などの賦形剤を使用する、柔らかく又は固く充填されたゼラチンカプセル剤中の充填剤としても利用される。
幾つかの例において、錠剤は随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮又は成型によって作られる。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラート又は架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、或いは分散剤を使用して調製される。成型された錠剤は、適切な機械において不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を成型することによって作られる。錠剤と、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの他の固体剤形は、腸溶コーティングや製剤処方の分野で周知の他のコーティングといったコーティング及びシェルを用いて随意にスコア化（ｓｃｏｒｅｄ）又は調製される。
吸入又は吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な水性の溶媒又は有機溶媒中の溶液及び懸濁液、或いはその混合物、及び粉末剤を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤を含んでいる。対象組成物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生類、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ひまし、及びゴマの油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、並びにこれらの混合物などの、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤といった当該技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤を随意に含む。
懸濁液は、対象組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシレート化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天とトラガント、並びにそれらの混合物を随意に含む。
幾つかの実施形態において、直腸又は膣内の投与のための製剤は坐薬として提供され、これは、対象組成物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することにより調製され、且つ、室温では固体であるが体温では液体であり、それ故に体腔の中で溶けて活性薬剤を放出する。
対象組成物の経皮投与のための剤形は、粉末剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ、及び吸入薬を含んでいる。活性な成分は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、及び、幾つかの実施形態において必要とされる保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と随意に混ぜられる。
幾つかの実施形態において、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、対象組成物に加えて、動物性脂肪と植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、及び酸化亜鉛といった賦形剤、又はそれらの混合物を含む。
幾つかの実施形態において、粉末剤と噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミドの粉末などの賦形剤、或いはこれら物質の混合物を含む。噴霧剤は更に、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）などの従来の噴射剤、及びブタンやプロパンなどの揮発性の非置換型の炭化水素を含む。
本明細書に開示される組成物と化合物は、エアロゾルによって選択的に投与される。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム調製物、又は固形粒子を調製することにより遂行される。非水性の（例えばフルオロカーボン噴霧剤）懸濁液を使用することができる。音波噴霧器は、幾つかの実施形態において、対象組成物に含まれる化合物の分解を結果としてもたらす、薬剤の剪断（ｓｈｅａｒ）に対する露出を最小限に抑えることから使用される。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体と安定化剤と一緒に対象組成物の水溶液又は懸濁液を製剤することによって作られる。担体と安定化剤は特定の対象組成物の必要条件に応じて変わるが、典型的には非イオン性の界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、プルロニック、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖、又は糖アルコールを含んでいる。エアロゾルは通常、等張液から調製される。
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、或いは使用の直前に無菌の注入可能な溶液又は分散液に再構成される無菌の散剤と組み合わせて対象組成物を含み、これらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、対象となるレシピエントの血液又は懸濁化剤又は増粘剤によって製剤を等張にする溶質を随意に含む。
医薬組成物中で使用される適切な水性及び非水性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、並びにオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注入可能な有機エステルを含む。幾つかの実施形態において、適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持される。
同様に、開示された化合物と腸溶性の材料；及びその薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む腸溶性の医薬製剤が企図されている。腸溶性の材料とは、胃の酸性環境下で実質的に不溶性であると共に特定のｐＨの腸液中で圧倒的に可溶性であるポリマーを指す。小腸は胃と大腸の間の胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、及び回腸を含んでいる。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位の回腸のｐＨは約７．５である。これに応じて、腸溶性材料は、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、又は約１０．０のｐＨまでは溶けない。典型的な腸溶性材料は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースフタレートプロピオネート、セルロースアセテートマレアート、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチルとメタクリル酸メチルとメタクリル酸とのコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳ シリーズ）のコポリマー、エチルメタクリラート（ｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ）−メタクリル酸メチル−クロロトリメチルアンモニウムアクリル酸エチルコポリマー、ゼイン、シェラック、及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、並びに、様々な市販で入手可能な腸溶性の分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）を含む。上記の材料の各々の溶解度は知られているか、或いは容易にインビトロで決定可能である。前述のものは可能な材料の一覧であるが、本開示の利益を受ける当業者は、それが包括的なものではなく、本開示の目的を満たす他の腸溶性の材料があることを認識するであろう。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えば、ヒト）の状態、即ち、疾患の段階、健康状態、年齢、及び投与量を決定するために当業者が使用する他の要因に依存して様々であり得る。
幾つかの例において、医薬組成物は、医療業界の当業者によって決定されるように治療される（又は予防される）疾患に適切な様式で投与され得る。適切な投与量及び投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプ及び重症度、有効成分の特定の形態、及び投与の方法などの要因によって決定される。一般に、適切な投与量及び処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、或いはより長い無病生存及び／又は全生存率、或いは症状の重症度の低下などの、治療上の及び／又は予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適投与量は一般に実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定される。幾つかの実施形態において、最適投与量は患者の体型、体重、又は血液量に依存する。
幾つかの実施形態において、経口投与量は典型的に、１日当たり１−４回又はそれ以上で、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇにおよぶ。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワーク
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワーク（Ｓａｌｖａｄｏｒ／Ｗａｒｔｓ／Ｈｉｐｐｏ（ＳＷＨ）経路としても知られる）は、細胞の増殖、死亡、及び分化の主要な調節因子である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の主な機能は、転写の活性化補助因子Ｙｅｓ関連タンパク質（ＹＡＰ）及びそのパラログ、ＰＤＺ結合モチーフを持つ転写の活性化補助因子（ＴＡＺ；ＷＷＴＲ１としても知られる）を負に調節することである（図１）。Ｈｉｐｐｏキナーゼカスケードは、その細胞質の保持及び分解の促進によりＹＡＰ／ＴＡＺをリン酸化し且つ阻害し、それにより、ＹＡＰ／ＴＡＺ制御の下で調節された増殖促進機能を阻害する。非リン酸化／脱リン酸化状態において、ＹＡＰ１又はＹＡＰ６５としても知られるＹＡＰは、ＴＡＺと共に核へと運ばれ、そこで、増殖及び移動を促進する遺伝子をアップレギュレートし且つアポトーシスを阻害するように転写因子のＴＥＡＤファミリーと相互に作用する。幾つかの例において、増殖、移動、及び抗アポトーシスに関与するこれら遺伝子の未制御のアップレギュレーションは、癌の進行を引き起こす。幾つかの例において、ＹＡＰ／ＴＡＺの過剰発現は癌に関連付けられる。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の追加の核となるメンバーは、セリン／トレオニンキナーゼＭＳＴ１／２（ショウジョウバエにおけるＨｉｐｐｏ／Ｈｐｏの同族体）、Ｌａｔｓ１／２（Ｗａｒｔｓ／Ｗｔｓの同族体）、及びそれらのアダプタータンパク質Ｓａｖ１（Ｓａｌｖａｄｏｒ／Ｓａｖの同族体）、及びＭｏｂ（ＭＯＢＫＬ１Ａ及びＭＯＢＫＬ１Ｂ；Ｍａｔｓの同族体）をそれぞれ含む（図１）。一般的に、ＭＳＴ１／２キナーゼは、順にＬａｔｓ１／２キナーゼをリン酸化して活性化する骨格タンパク質Ｓａｖ１と複合する。Ｌａｔｓ１／２も骨格タンパク質Ｍｏｂによって活性化される。その後、活性化されたＬａｔｓ１／２はリン酸化し、ＹＡＰ又はそのパラログＴＡＺを不活性化する。ＹＡＰ／ＴＡＺのリン酸化は、それらの核輸出、細胞質内の保持、及びユビキチンプロテアソーム系による分解をもたらす。
幾つかの例において、Ｌａｔｓ１／２は［ＨＸＲＸＸＳ］コンセンサスモチーフにてＹＡＰをリン酸化する。ＹＡＰは、５つの［ＨＸＲＸＸＳ］コンセンサスモチーフを含み、Ｘは任意のアミノ酸残基を意味する。幾つかの例において、Ｌａｔｓ１／２はコンセンサスモチーフの１つ以上にてＹＡＰをリン酸化する。幾つかの例において、Ｌａｔｓ１／２はコンセンサスモチーフの５つ全てにてＹＡＰをリン酸化する。幾つかの例において、Ｌａｔｓ１／２はＳ１２７アミノ酸位置にてリン酸化する。ＹＡＰ Ｓ１２７のリン酸化は、１４−３−３タンパク質結合を促進し、結果としてＹＡＰの細胞質の隔離をもたらす。Ｓ１２７位置でのＹＡＰの突然変異は、それによって１４−３−３との相互作用を妨害し、続いて核移行を促進する。
追加のリン酸化がＹＡＰのＳ３８１アミノ酸位置に生じる。Ｓ３８１位置、及びＴＡＺの対応する部位でのＹＡＰのリン酸化は、後にβ−ＴＲＣＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼとの相互作用に対しシグナル伝達を行い、ＹＡＰのポリユビキチン化及び分解をもたらす、分解モチーフにおけるＣＫ１δ／εによる更なるリン酸化事象のために両方のタンパク質を刺激する。
幾つかの例において、Ｌａｔｓ１／２は［ＨＸＲＸＸＳ］コンセンサスモチーフにてＴＡＺをリン酸化する。ＴＡＺは、４つの［ＨＸＲＸＸＳ］コンセンサスモチーフを含み、Ｘは任意のアミノ酸残基を意味する。幾つかの例において、Ｌａｔｓ１／２はコンセンサスモチーフの１つ以上にてＴＡＺをリン酸化する。幾つかの例において、Ｌａｔｓ１／２はコンセンサスモチーフの４つ全てにてＴＡＺをリン酸化する。幾つかの例において、Ｌａｔｓ１／２はＳ８９アミノ酸位置にてリン酸化する。ＴＡＺ Ｓ８９のリン酸化は、１４−３−３タンパク質結合を促進し、結果としてＴＡＺの細胞質の隔離をもたらす。Ｓ８９位置でのＴＡＺの突然変異は、それによって１４−３−３との相互作用を妨害し、続いて核移行を促進する。
幾つかの実施形態において、リン酸化されたＹＡＰ／ＴＡＺは細胞質に蓄積し、ＳＣＦβ−ＴＲＣＰで媒介されたユビキチン化及び後のプロテアソーム分解を受ける。幾つかの例において、Ｓｋｐ、Ｃｕｌｌｉｎ、Ｆ−ｂｏｘ含有複合体（ＳＣＦ複合体）は、Ｆ−ｂｏｘファミリーメンバータンパク質（例えばＣｄｃ４）、Ｓｋｐ１、架橋タンパク質、及び、Ｅ２ユビキチン抱合酵素と相互作用する小さなＲＩＮＧ Ｆｉｎｇｅｒドメインを含有するＲＢＸ１を含む、多重タンパク質Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体である。場合によっては、Ｆ−ｂｏｘファミリーは４０を超えるメンバーを含み、そこでは、典型的なメンバーは、Ｆ−ｂｏｘ／ＷＤ反復を含有するタンパク質１Ａ（ＦＢＸＷ１Ａ、βＴｒＣＰ１、Ｆｂｘｗ１、ｈｓＳｌｉｍｂ、ｐｌｋａｐｐａＢａｌｐｈａ−Ｅ３受容体サブユニット）、及びＳ相キナーゼ関連タンパク質２（ＳＫＰ２）を含む）を含む。幾つかの実施形態において、ＳＣＦ複合体（例えばＳＣＰβＴｒＣＰ１）は、ＹＡＰ／ＴＡＺ基質のユビキチンの伝達を触媒するためにＥ１ユビキチン活性化酵素及びＥ２ユビキチン抱合酵素と相互作用する。典型的なＥ１ユビキチン活性化酵素は、以下の遺伝子によってコードされたものを含む：ＵＢＡ１、ＵＢＡ２、ＵＢＡ３、ＵＢＡ５、ＵＢＡ５、ＵＢＡ７、ＡＴＧ７、ＮＡＥ１、及びＳＡＥ１。典型的なＥ２ユビキチン抱合酵素は、以下の遺伝子によってコードされたものを含む：ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｂ、ＵＢＥ２Ｃ、ＵＢＥ２Ｄ１、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｅ１、ＵＢＥ２Ｅ２、ＵＢＥ２Ｅ３、ＵＢＥ２Ｆ、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｇ２、ＵＢＥ２Ｈ、ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＥ２Ｊ１、ＵＢＥ２Ｊ２、ＵＢＥ２Ｋ、ＵＢＥ２Ｌ３、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＢＥ２Ｍ、ＵＢＥ２Ｎ、ＵＢＥ２Ｏ、ＵＢＥ２Ｑ１、ＵＢＥ２Ｑ２、ＵＢＥ２Ｒ１、ＵＢＥ２Ｒ２、ＵＢＥ２Ｓ、ＵＢＥ２Ｔ、ＵＢＥ２Ｕ、ＵＢＥ２Ｖ２、ＵＢＥ２Ｚ、ＡＴＧ２、ＢＩＲＣ５、及びＵＦＣ１。幾つかの実施形態において、ユビキチン化されたＹＡＰ／ＴＡＺは更に、２６Ｓプロテアソームを介して分解プロセスを受ける。
幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路は調節因子の様々な異なるファミリーにより上流で調節される。幾つかの例において、Ｈｉｐｐｏ経路は、Ｇタンパク質及びその結合された受容体、Ｃｒｕｍｂｓ複合体、ＭＳＴキナーゼの上流の調節因子、及び接着結合により調節される。
ＴＥＡＤとのＹＡＰ／ＴＡＺ相互作用
幾つかの実施形態において、非リン酸化及び／又は脱リン酸化ＹＡＰ／ＴＡＺは核に蓄積する。核内では、ＹＡＰ／ＴＡＺは、抗アポトーシス及び増殖に関与する遺伝子、例えばＣＴＦＧ、Ｃｙｒ６１、及びＦＧＦ１を活性化するために、転写因子のＴＥＡＤファミリー（例えばＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、又はＴＥＡＤ４）と相互作用する。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの相互作用を調節する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＴＥＡＤ、ＹＡＰ、又はＴＡＺに結合し、ＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの相互作用を妨げる。
Ｇタンパク質／ＧＰＣＲにより媒介されるＹＡＰ／ＴＡＺ調節
幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）、及びタンパク質のＧタンパク質（グアニンヌクレオチド結合タンパク質としても知られる）ファミリーにより調節される（図２）。Ｇタンパク質は、ＧＰＣＲを介した細胞への細胞外刺激を伝達する分子スイッチである。幾つかの例において、２つのクラスのＧタンパク質が存在する：モノマーの小さなＧＴＰアーゼ；及びヘテロ三量体のＧタンパク質複合体。幾つかの例において、複合体の後者のクラスは、α（Ｇα）、β（Ｇβ）、及びγ（Ｇγ）サブユニットを含む。場合によっては、Ｇαサブユニットの様々なクラスが存在する：Ｇｑ／１１α、Ｇ１２／１３α、Ｇｉ／ｏα（Ｇ阻害、Ｇ他）、及びＧｓα（Ｇ刺激）。
幾つかの例において、Ｇｉα（Ｇ阻害）、Ｇｏα（Ｇ他）、Ｇｑ／１１α、及びＧ１２／１３αに結合したＧＰＣＲは、ＹＡＰ／ＴＡＺを活性化し、核移行を促進する。他の例において、Ｇｓα（Ｇ刺激）に結合したＧＰＣＲは、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性を抑えて、ＹＡＰ／ＴＡＺ分解にもたらす。
場合によっては、Ｇｉα（Ｇ阻害）、Ｇｏα（Ｇ他）、Ｇｑ／１１α、及びＧ１２／１３αに結合したＧＰＣＲは、Ｌａｔｓ１／２活性の抑制を介してＹＡＰ／ＴＡＺを活性化する。これに対して、Ｇｓαは、幾つかの実施形態において、Ｌａｔｓ１／２活性を誘導し、それによりＹＡＰ／ＴＡＺ分解を促進する。
Ｇｑファミリー
Ｇｑα（Ｇｑ／１１タンパク質としても知られる）は、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）シグナル伝達経路、及び、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の活性化を介した細胞内ストレージから活のカルシウム（Ｃａ２＋）放出に関与する。活性化されたＰＬＣは、ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）を、自アシルグリセロール（ＤＡＧ）及びＩＰ３に加水分解する。幾つかの例において、ＩＰ３はその後、筋細胞の場合にはＥＲ又は筋小胞体（ＳＲ）へと細胞質を介して拡散し、次いで、Ｃａ２＋チャネルであるイノシトール三リン酸受容体（ＩｎｓＰ３Ｒ）に結合する。場合によっては、結合は、Ｃａ２＋チャネルの開口を誘発し、それにより細胞質へのＣａ２＋の放出を増大させる。
幾つかの実施形態において、Ｇｑαと相互に作用するＧＰＣＲは、限定されないが、５−ヒドロキシトリプタミン受容体（５−ＨＴ受容体）のタイプ５−ＨＴ２及び５−ＨＴ３；α−１アドレナリン受容体；バソプレシン１型受容体１Ａ及び１Ｂ；１型アンジオテンシンＩＩ受容体；カルシトニン受容体；ヒスタミンＨ１−受容体；代謝調節型グルタミン酸受容体、群Ｉ；ムスカリン受容体Ｍ１、Ｍ３、及びＭ５；及び微量アミン関連受容体１を含む。
幾つかの例において、Ｇｑαの様々な型：Ｇｑ、Ｇｑ／１１、Ｇｑ／１４、及びＧｑ／１５が存在する。Ｇｑタンパク質はＧＮＡＱによってコードされる。Ｇｑ／１１はＧＮＡ１１によってコードされる。Ｇｑ／１４はＧＮＡ１４によってコードされる。Ｇｑ／１５はＧＮＡ１５によってコードされる。
幾つかの例において、Ｇｑα遺伝子の突然変異又は修飾は癌に関連付けられている。実際に、研究は、Ｇｑαの突然変異がブドウ膜黒色腫（ＵＭ）腫瘍形成を促進することを示している。幾つかの例において、ＵＭ事例の約８０％は、ＧＮＡＱ及び／又はＧＮＡ１１の突然変異を含むと検出されている。
幾つかの例において、Ｇｑα遺伝子の突然変異又は修飾は先天性疾患に関連付けられている。幾つかの例において、Ｇｑαの突然変異は、ブドウ酒様斑点及び／又はスタージ−ウェーバー症候群などの先天性疾患に観察されている。幾つかの例において、ブドウ酒様斑点事例の約９２％はＧＮＡＱの突然変異を抱える。幾つかの例において、スタージ−ウェーバー症候群の約８８％はＧＮＡＱの突然変異を抱える。
Ｇ１２／１３ファミリー
Ｇ１２／１３αは、細胞におけるアクチン細胞骨格再形成を調整し、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）を介して細胞プロセスを調節する。ＧＥＦは、様々な細胞内シグナル伝達経路において分子スイッチとして作用する、小さなＧＴＰアーゼの活性化に関与する。小さなＧＴＰアーゼの例は、Ｒａｓ関連ＧＴＰアーゼのスーパーファミリー（例えば、Ｃｄｃ４２などのＲｈｏファミリー）を含み、これは、細胞分化、増殖、細胞骨格組成、ベシクル輸送、及び核輸送に関係する。
幾つかの実施形態において、Ｇ１２／１３αと相互に作用するＧＰＣＲは、限定されないが、プリン作動性受容体（例えばＰ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６）；ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１及びＭ３；トロンビンのための受容体［プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）−１、ＰＡＲ−２］；トロンボキサン（ＴＸＡ２）；スフィンゴシン１−リン酸塩（例えばＳ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、及びＳ１Ｐ５）；リゾフォスファチジン酸（例えばＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３）；アンジオテンシンＩＩ（ＡＴ１）；セロトニン（５−ＨＴ２ｃ及び５−ＨＴ４）；ソマトスタチン（ｓｓｔ５）；エンドセリン（ＥＴＡ及びＥＴＢ）；コレシストキニン（ＣＣＫ１）；Ｖ１ａバソプレシン受容体；Ｄ５ドーパミン受容体；ｆＭＬＰホルミルペプチド受容体；ＧＡＬ２ガラニン受容体；ＥＰ３プロスタノイド受容体；Ａ１アデノシン受容体；α１アドレナリン受容体；ＢＢ２ボンベシン受容体；Ｂ２ブラジキニン受容体；カルシウム感知受容体；ＫＳＨＶ−ＯＲＦ７４ケモカイン受容体；ＮＫ１タキキニン受容体；及び甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）受容体を含む。
幾つかの例において、Ｇ１２／１３αは更に、Ｇ１２及びＧ１３の型へと細分され、これらはＧＮＡ１２及びＧＮＡ１３によってそれぞれコードされる。
Ｇｉ／ｏファミリー
アデニレートシクラーゼ活性の阻害を介してアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からの３’，５’−環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の産生を抑えるＧｉ／ｏα（Ｇ阻害、Ｇ他の）（Ｇｉ／Ｇ０又はＧｉタンパク質としても知られる）は、ＡＴＰをｃＡＭＰに変換する。
幾つかの実施形態において、Ｇｉαと相互に作用するＧＰＣＲは、限定されないが、５−ヒドロキシトリプタミン受容体（５−ＨＴ受容体）のタイプ５−ＨＴ１及び５−ＨＴ５；Ｍ２及びＭ４などのムスカリン性アセチルコリン受容体；Ａ１及びＡ３などのアデノシン受容体；α２Ａ、α２Ｂ、及びα２Ｃなどのアドレナリン受容体；アペリン受容体；カルシウム感知受容体；カンナビノイド受容体ＣＢ１及びＣＢ２；ケモカインＣＸＣＲ４受容体；ドーパミンＤ２、Ｄ３、及びＤ４；ＧＡＢＡＢ受容体；代謝調節型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）、代謝調節型グルタミン酸受容体３（ｍＧｌｕＲ３）、代謝調節型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）、代謝調節型グルタミン酸受容体６（ｍＧｌｕＲ６）、代謝調節型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）、及び代謝調節型グルタミン酸受容体８（ｍＧｌｕＲ８）などのグルタミン酸受容体；Ｈ３及びＨ４の受容体などのヒスタミン受容体；１型メラトニン受容体（ＭＴ１）、２型メラトニン受容体（ＭＴ２）、及び３型メラトニン受容体（ＭＴ３）などのメラトニン受容体；ＮＩＡＣＲ１及びＮＩＡＣＲ２などのナイアシン受容体；δ、κ、μ、及びノシセプチン受容体などのオピオイド受容体；プロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１）、プロスタグランジンＥ受容体３（ＥＰ３）、プロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ）、及びトロンボキサン受容体（ＴＰ）などのプロスタグランジン受容体；ソマトスタチン受容体ｓｓｔ１、ｓｓｔ２、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４、及びｓｓｔ５；及び微量アミン関連受容体８を含む。
幾つかの例において、Ｇｉαの様々な型：Ｇｉα１、Ｇｉα２、Ｇｉα３、Ｇｉα４、Ｇｏα、Ｇｔ、Ｇｇｕｓｔ、及びＧｚが存在する。Ｇｉα１はＧＮＡＩ１によってコードされる。Ｇｉα２はＧＮＡＩ２によってコードされる。Ｇｉα３はＧＮＡＩ３によってコードされる。Ｇｏα、即ちａｏサブユニットはＧＮＡＯ１によってコードされる。ＧｔはＧＮＡＴ１及びＧＮＡＴ２によってコードされる。ＧｇｕｓｔはＧＮＡＴ３によってコードされる。ＧｚはＧＮＡＺによってコードされる。
Ｇｓファミリー
Ｇｓα（Ｇ刺激、Ｇｓαサブユニット、又はＧｓタンパク質としても知られる）は、アデニレートシクラーゼの活性化を介してｃＡＭＰ依存性経路を活性化し、これにより、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を３’，５’−環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）及びピロリン酸塩に変換する。幾つかの実施形態において、Ｇｓαと相互に作用するＧＰＣＲは、限定されないが、５−ヒドロキシトリプタミン受容体（５−ＨＴ受容体）のタイプ５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７；副腎皮質刺激ホルモン受容体（ＡＣＴＨ受容体）（メラノコルチン受容体２又はＭＣ２Ｒとしても知られる）；Ａ２ａ及びＡ２ｂ型アデノシン受容体；アルギニンバソプレシン受容体２（ＡＶＰＲ２）；β−アドレナリン受容体β１、β２、及びβ３；カルシトニン受容体；カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体；コルチコトロピン放出ホルモン受容体；Ｄ１及びＤ５などのドーパミン受容体Ｄ１様ファミリー受容体；濾胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨ受容体）；胃抑制ポリペプチド受容体；グルカゴン受容体；ヒスタミンＨ２受容体；黄体形成ホルモン／コリオゴナドトロピン受容体；ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、及びＭＣ５Ｒなどのメラノコルチン受容体；副甲状腺ホルモン受容体１；Ｄ２及びＩ２型プロスタグランジン受容体；セクレチン受容体；チロトロピン受容体；微量アミン関連受容体１；及びｂｏｘ ｊｅｌｌｙｆｉｓｈ ｏｐｓｉｎを含む。
幾つかの例において、Ｇｉαの２つの型：Ｇｓ及びＧｏｌｆが存在する。ＧｓはＧＮＡＳによってコードされる。ＧｏｌｆはＧＮＡＬによってコードされる。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワークの追加の調節因子
幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の追加の調節因子はＣｒｕｍｂｓ（Ｃｒｂ）複合体である。Ｃｒｕｍｂｓ複合体は細胞極性及び細胞形状の重要な調節因子である。幾つかの例において、Ｃｒｕｍｂｓ複合体は膜貫通ＣＲＢタンパク質を含み、これは細胞極性において機能する多重タンパク質複合体を組み立てる。幾つかの例において、ＣＲＢ複合体は、Ｈｉｐｐｏ経路構成要素と相互に作用するアダプタータンパク質のアンジオモチン（ＡＭＯＴ）ファミリーのメンバーを動員する。幾つかの例において、研究は、ＡＭＯＴがＹＡＰに直接結合し、ＹＡＰリン酸化を促進し、その核局在化を阻害することを示している。
幾つかの例において、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の追加の調節因子はＭＳＴキナーゼファミリーの調節因子を含む。ＭＳＴキナーゼはアクチン細胞骨格保全性をモニタリングする。幾つかの例において、調節因子はＴＡＯキナーゼ及び細胞極性キナーゼＰＡＲ−１を含む。
幾つかの例において、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の追加の調節因子は、接着結合の分子を含む。幾つかの例において、Ｅ−カドヘリン（Ｅ−ｃａｄ）は、ＭＳＴ活性の調節を介してＹＡＰ核局在化及び活性を抑える。幾つかの実施形態において、Ｅ−ｃａｄ関連タンパク質α−カテニンは、細胞質中のＹＡＰ／１４−３−３複合体の隔離を介してＹＡＰを調節する。他の例において、Ａｊｕｂａタンパク質ファミリーメンバーはＬａｔｓ１／２キナーゼ活性と相互に作用し、それによりＹＡＰ／ＴＡＺの不活性化を妨げる。
幾つかの実施形態において、ＹＡＰ／ＴＡＺと直接又は間接的に相互作用する追加のタンパク質は、限定されないが、Ｍｅｒｌｉｎ、プロトカドヘリンＦａｔ １、ＭＡＳＫ１／２、ＨＩＰＫ２、ＰＴＰＮ１４、ＲＡＳＳＦ、ＰＰ２Ａ、塩で誘導可能なキナーゼ（ＳＩＫ）、Ｓｃｒｉｂｂｌｅ（ＳＣＲＩＢ）１、Ｓｃｒｉｂｂｌｅ関連タンパク質Ｄｉｓｃｓ ｌａｒｇｅ（Ｄｌｇ）、ＫＩＢＲＡ、ＰＴＰＮ１４、ＮＰＨＰ３、ＬＫＢ１、Ａｊｕｂａ、及びＺＯ１／２を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写活性化補助因子（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を持つ転写活性化補助因子の阻害剤である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写活性化補助因子を持つ転写活性化補助因子のリン酸化を増大し、或いは、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写活性化補助因子を持つ転写活性化補助因子の脱リン酸化を減少させる。幾つかの実施形態において、化合物は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写活性化補助因子を持つ転写活性化補助因子のユビキチン化を増大し、或いは、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写活性化補助因子を持つ転写活性化補助因子の脱ユビキチン化を減少させる。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、Ｈｉｐｐｏ経路に包含される、又はそれに関連するタンパク質の１つ以上の阻害剤である。幾つかの例において、１つ以上のタンパク質は、図１及び／又は２に示されるタンパク質を含む。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧタンパク質及び／又はその結合したＧＰＣＲの阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧタンパク質の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑ、Ｇｑ／１１、Ｇｑ／１４、及びＧｑ／１５などのＧｑαファミリータンパク質；Ｇ１２及びＧ１３などのタンパク質のＧ１２／１３αファミリー；又はＧｉα１、Ｇｉα２、Ｇｉα３、Ｇｉα４、Ｇｏα、Ｇｔ、Ｇｇｕｓｔ、及びＧｚなどのタンパク質のＧｉαファミリーの阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧｑの阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧｑ／１１の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧｑ／１４の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧｑ／１５の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧ１２の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧ１３の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧｉα１の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧｉα２の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧｉα３の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧｉα４の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧｏαの阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧｔの阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧｇｕｓｔの阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧｚの阻害剤である。
幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＨｉｐｐｏ経路のコアタンパク質の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＳａｖ１の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＭｏｂの阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＹＡＰの阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＴＡＺの阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＴＥＡＤの阻害剤である。
幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ユビキチン化及びプロテアソーム分解経路に関連付けられるタンパク質の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、プロテアソーム分解経路タンパク質（例えば２６Ｓプロテアソーム）の阻害剤である。
幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はタンパク質のＲａｓスーパーファミリーのタンパク質の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はタンパク質のＲｈｏファミリーのタンパク質の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＣｄｃ４２の阻害剤である。
Ｃｄｃ４２は、小さなＧＴＰアーゼのＲａｓスーパーファミリーのメンバーである。具体的に、Ｃｄｃ４２は、ＧＴＰアーゼのＲｈｏファミリーに属し、そこでのファミリーメンバーは、遺伝子転写、細胞間接着、及び細胞周期進行などの多様で重大な細胞プロセスにおいて関与する。Ｃｄｃ４２は細胞増殖及び極性に関係し、幾つかの例において、Ｃｄｃ４２はグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）により活性化される。場合によっては、Ｃｄｃ４２の阻害剤は本明細書に開示される化合物である。
幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は脱ユビキチン化酵素の阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はシステインプロテアーゼ又はメタロプロテアーゼの阻害剤である。幾つかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はユビキチン特異的プロテアーゼの阻害剤である。ＵＳＰ４７は、システインプロテアーゼのユビキチン特異的プロテアーゼ（ＵＳＰ／ＵＢＰ）スーパーファミリーのメンバーである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物はＵＳＰ４７の阻害剤である。
本明細書に提供される更なる実施形態は、上に明記される特定の実施形態の１つ以上の組み合わせを含む。
疾患
癌
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は癌を処置するのに有用である。幾つかの実施形態において、癌は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写活性化補助因子（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を持つ転写活性化補助因子の活性化により媒介される。
幾つかの実施形態において、癌は、ＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの相互作用の調節によって媒介される。幾つかの実施形態において、癌は、突然変異体Ｇα−タンパク質により特徴づけられる。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇｑ、Ｇ１１、Ｇｉ、Ｇｏ、及びＧｓから選択される。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧ１２である。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧ１３である。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｑである。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧ１１である。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｉである。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｏである。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｓである。
幾つかの実施形態において、癌は固形腫瘍である。幾つかの例において、癌は血液悪性腫瘍である。幾つかの例において、固形腫瘍は肉腫又は癌腫である。幾つかの例において、固形腫瘍は肉腫である。幾つかの例において、固形腫瘍は癌腫である。
典型的な肉腫は、限定されないが、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉種、エナメル上皮腫、血管肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、軟組織の明細胞肉腫、脱分化型脂肪肉腫、デスモイド、線維形成性小円形細胞腫瘍、胎児性横紋筋肉腫、類上皮線維肉腫、類上皮性血管内皮腫、類上皮肉腫、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、腎外ラブドイド腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、巨細胞腫、血管周囲細胞腫、乳児線維肉腫、炎症性筋線維芽腫瘍、カポジ肉腫、骨の平滑筋肉腫、脂肪肉腫、骨の脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、悪性間葉腫、悪性末梢神経鞘腫、間葉性軟骨肉腫、粘液線維肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液炎症性線維芽肉腫（ｍｙｘｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、血管周囲類上皮細胞分化を有する新生物、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、血管周囲類上皮細胞分化を有する新生物、骨膜性骨肉腫、多形性脂肪肉腫、多形性横紋筋肉腫、ＰＮＥＴ／骨外性ユーイング腫瘍、横紋筋肉腫、円形細胞脂肪肉腫、小細胞骨肉腫、単発性線維性腫瘍、滑膜肉腫、及び血管拡張性骨肉腫を含む。
典型的な癌腫は、限定されないが、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、小細胞癌、肛門癌、虫垂癌、胆管癌（即ち、肝内胆管癌）、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、原発不明癌（ＣＵＰ）、食道癌、眼癌、ファロピウス管癌、消化器癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、黒色腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、副甲状腺疾患、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、喉頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、及び外陰癌を含む。幾つかの例において、肝臓癌は原発性肝臓癌である。
幾つかの例において、癌は、ブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、及び髄膜腫から選択される。場合によっては、癌は、ブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、又は髄膜腫である。場合によっては、癌はブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、又は肝臓癌である。場合によっては、癌はブドウ膜黒色腫である。場合によっては、癌は中皮腫である。場合によっては、癌は食道癌である。場合によっては、癌は肝臓癌である。場合によっては、癌は原発性肝臓癌である。
幾つかの例において、癌は血液悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、又はＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの例において、血液悪性腫瘍はＴ細胞悪性腫瘍である。典型的なＴ細胞悪性腫瘍は、限定されないが、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、分芽型ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のＮＫ／Ｔ、及び処置に関連したＴ細胞リンパ腫を含む。
幾つかの例において、血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である。典型的なＢ細胞悪性腫瘍は、限定されないが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、及び非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫を含む。幾つかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ高悪性度Ｂリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である。
幾つかの場合において、癌は、再発性又は難治性の癌である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性の固形腫瘍である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性の固形腫瘍は、再発性又は難治性の肉腫又は再発性又は難治性の細胞腫である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性の癌腫は、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、小細胞癌、肛門癌、虫垂癌、胆管癌（即ち、肝内胆管癌）、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、原発不明癌（ＣＵＰ）、食道癌、眼癌、ファロピウス管癌、消化器癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、黒色腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、副甲状腺疾患、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、喉頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、及び外陰癌を含む。
幾つかの例において、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、又は髄膜腫から選択される。場合によっては、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、及び髄膜腫である。場合によっては、再発性又は難治性の癌は再発性又は難治性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、又は肝臓癌である。場合によっては、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性のブドウ膜黒色腫である。場合によっては、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性の中皮腫である。場合によっては、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性の食道癌である。場合によっては、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性の肝臓癌である。場合によっては、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性の原発性肝臓癌である。
幾つかの例において、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性の血液悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性の血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の白血病、再発性又は難治性のリンパ腫、再発性又は難治性の骨髄腫、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫、再発性又は難治性のホジキンリンパ腫、再発性又は難治性のＴ細胞悪性病変、或いは再発性又は難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの例において、再発性又は難治性の血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のＴ細胞悪性腫瘍である。幾つかの例において、再発性又は難治性の血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のＢ細胞悪性腫瘍、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫などである。幾つかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ高悪性度Ｂリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である。
幾つかの例において、癌は転移性癌である。幾つかの例において、癌は転移性固形腫瘍である。幾つかの例において、固形腫瘍は肉腫又は癌腫である。幾つかの実施形態において、転移性癌腫は、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、小細胞癌、肛門癌、虫垂癌、胆管癌（即ち、肝内胆管癌）、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、原発不明癌（ＣＵＰ）、食道癌、眼癌、ファロピウス管癌、消化器癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、黒色腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、副甲状腺疾患、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、喉頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、及び外陰癌を含む。
幾つかの例において、転移性癌は、転移性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、及び髄膜腫から選択される。場合によっては、転移性癌は、転移性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、又は髄膜腫である。場合によっては、転移性癌は、転移性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、又は肝臓癌である。場合によっては、転移性癌は転移性ブドウ膜黒色腫である。場合によっては、転移性癌は転移性中皮腫である。場合によっては、転移性癌は転移性食道癌である。場合によっては、転移性癌は転移性原発性肝臓癌である。場合によっては、転移性癌は転移性原発性肝臓癌である。
幾つかの例において、転移性癌は転移性血液悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、転移性血液悪性腫瘍は、転移性白血病、転移性リンパ腫、転移性骨髄腫、転移性非ホジキンリンパ腫、転移性ホジキンリンパ腫、転移性Ｔ細胞悪性腫瘍、又は転移性Ｂ細胞悪性腫瘍である。幾つかの例において、転移性血液悪性腫瘍は転移性Ｔ細胞悪性腫瘍である。幾つかの例において、転移性血液悪性腫瘍は、転移性のＢ細胞悪性腫瘍、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫などである。幾つかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ高悪性度Ｂリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である。
先天性疾患
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は先天性疾患を処置するのに有用である。幾つかの実施形態において、先天性疾患は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写活性化補助因子（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を持つ転写活性化補助因子の活性化により媒介される。幾つかの実施形態において、先天性疾患は、突然変異体Ｇα−タンパク質により特徴づけられる。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇｑ、Ｇ１１、Ｇｉ、Ｇｏ、及びＧｓから選択される。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧ１２である。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧ１３である。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｑである。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧ１１である。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｉである。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｏである。幾つかの実施形態において、突然変異体Ｇα−タンパク質はＧｓである。
幾つかの実施形態において、先天性疾患は、遺伝的異常、子宮内環境、形態形成に関連する誤差、感染症、親の生殖細胞系列に対する後成的な修飾、又は染色体異常の結果である。典型的な先天性疾患は、限定されないが、スタージ−ウェーバー症候群、ブドウ酒様斑点、ホールトーオーラム症候群、腹壁欠損、ベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、ビオチニダーゼ欠損、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、唇裂、口蓋裂、先天性副腎過形成、先天性心臓疾患、先天性甲状腺機能低下症、先天性筋ジストロフィー、嚢胞性繊維症、ダウン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脆Ｘ症、フリードライヒ運動失調、ガラクトース血症、異常血色素症、クラッベ病、肢帯筋ジストロフィー、中位鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏、重症筋無力症、神経管欠損、フェニルケトン尿症、ポンペ病、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）、スティックラー症候群（又は遺伝性進行性関節眼疾患）、脊髄筋萎縮症、及び三染色体性１８を含む。幾つかの実施形態において、先天性疾患はスタージ−ウェーバー症候群又はブドウ酒様斑点である。幾つかの実施形態において、先天性疾患はスタージ−ウェーバー症候群である。幾つかの実施形態において、先天性疾患はブドウ酒様斑点である。
これら実施例は例示目的のためだけに提供され、本明細書に提供される請求の範囲を制限するものではない。
略語のリスト
上記で使用されるように、及び本開示の全体にわたって、以下の略語は、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ シクロヘキシル
ＤＢＡ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ２ＣＩ２）
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ又はｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ 等価物（複数）
Ｅｔ エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 無水アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｕｍ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＮＭＭ Ｎ−メチル−モルホリン
ＮＭＰ Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｉ．化学合成
別段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒及び炉乾燥したガラス製品を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化されたものではなかった。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。
実施例１：エチル２−［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸塩（化合物１）
ＤＭＦ（１４ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）の中の１−１（１４０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．３３ｅｑ）の混合物を、０℃で５分間撹拌した。混合物をエチル２−ブロモアセテート（８０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）に加え、その後、２８℃に暖め、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質、及び所望のＭＳを持つ１つのピークが検出されたことを示した。反応混合物を更に１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（１４０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、７０．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９００ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３９１．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８９（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｄｄ， Ｊ＝７．６０， １．４０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．３５（ｍ， ５Ｈ）， ７．２７−７．２３（ｍ， １Ｈ）， ７．０３−６．９９（ｍ， １Ｈ）， ５．５０（ｓ， ２Ｈ）， ４．３４−４．２９（ｍ， ２Ｈ）， １．３１（ｔ， Ｊ＝７．２０Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２：２−［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸（化合物２）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の中の２−１（２０ｍｇ、４６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、２８℃でＮａＯＨ（１２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、６．７９ｅｑ）を一度に加えた。混合物を４５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物２−１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残留物を、ＨＣｌ（１Ｍ）の添加によりｐＨ１に調整し、減圧下で濾過して、残留物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは表題化合物（４．８９ｍｇ、１３．４６ｕｍｏｌ、２９．２７％の収率）を確かにした。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３６３．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ８．８３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ＝７．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９（ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．３４（ｍ， ４Ｈ）， ７．２７−７．２６（ｍ， １Ｈ）， ７．０１（ｔ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５（ｓ， ２Ｈ）。
実施例３：２−［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物３）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−１（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下、０℃で一度にＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、０．１５ｍＬ、１５．００ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、６０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残り、所望のＭＳを持つ１つのピークが検出されたことを示した。反応混合物を更に２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物３−１の２４％が残ったことを示した。様々な新たなピークがＬＣＭＳ上で示され、所望の化合物の５２％が検出された。反応混合物を１．５時間撹拌することにより継続した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主なピークが検出されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、１つのスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、その後、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（１１．１０ｍｇ、３０．８２ｕｍｏｌ、３０．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ ３４９．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．７４（ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｄ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４２（ｍ， ５Ｈ）， ７．２３（ｄ， Ｊ＝７．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．１０（ｍ， １Ｈ）， ５．０７（ｔ， Ｊ＝５．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８（ｔ， Ｊ＝５．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７−３．９３（ｍ， ２Ｈ）。
実施例４：エチル３−［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］プロパノアート（化合物４）
化合物４−１（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、エチル３−クロロプロパノアート（７４ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、及びＫ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ、３．１０ｅｑ）を、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）においてマイクロ波管へと取り上げた。密封管をマイクロウェーブ下で、１３０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、化合物４−１が残り、所望のＭＳを持つ１つのピークが検出されたことを示した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝５：１）は、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊６）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（１８．００ｍｇ、４４ｕｍｏｌ、１２．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ４０５．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９４（ｓ， １Ｈ），８．３０−８．１９（ｍ， １Ｈ）， ７．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．３６（ｍ， ４Ｈ）， ７．２７−７．２５ （ｍ，１Ｈ）， ７．０２−７．００（ｍ， １Ｈ）， ５．０１（ｔ， Ｊ＝６．８， ２Ｈ）， ４．２２−４．１６ （ｍ，２Ｈ）， ３．１５（ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５：２−［２−（２−メトキシエチル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物５）
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）の中の５−１（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（４５．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、１−クロロ−２−メトキシ−エタン（１８．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１７．９ｕＬ、１．２０ｅｑ）を加えた。反応混合物を２５℃に暖め、１０５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５−１が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３＊２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３＊２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（４．０８ｍｇ、１１．２３ｕｍｏｌ、６．８６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ ＝０．９１３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ３６３．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５−８．６５（ｓ， １ Ｈ）， ８．１０−８．００（ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０−７．４３（ｍ， ３ Ｈ）， ７．４２−７．３０ （ｂｒ． ｄ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６−７．１６ （ｂｒ． ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５−７．０５（ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９５−４．８５（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９５−３．８５（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２５−３．１５（ｓ， ３ Ｈ）。
実施例６：２−［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド（化合物６）
工程１：２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンズアミド
ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中の６−１（２．００ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の懸濁液に、ＣＤＩ（１．７３ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。５０℃で０．５時間の撹拌後、反応混合物を２５℃に冷却し、及びＤＢＵ（１．７３ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ、１．６ｅｑ）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．９９ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を５０℃で更に３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。ＴＬＣは、６−１が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３＊５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３＊５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルにより精製することで、６−２（１．４０ｇ、５．００ｍｍｏｌ、７０．３％の収率）を得た。
工程２：２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾニトリル
６−２（１．４０ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＰＯＣｌ３（１６．５０ｇ、１０７．６１ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、２１．５２ｅｑ）に加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、６−２が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を２５℃で、１５０ｍＬの水に液滴で加え、熱がシステムから発せられなくなるまで激しく撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３＊５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層をブライン（３＊５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、６−３（１．２９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、９８．４％の収率）を得た。
工程３：２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の６−３（１．０９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（３５１．５７ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（２８９．２７ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１８９．０７ｕＬ、１．３０ｅｑ）を加えた。反応混合物を１２７℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６−３が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりクエンチしてｐＨを９にし、ＥｔＯＡｃ（３＊２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３＊２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を形成した。水層をＮａＣｌＯ水溶液（２００ｍＬ）によりクエンチして、１６時間煮込んだ（ｓｔｅｗｅｄ）。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、６−４（５００．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３９．４％の収率）を得た。
工程４：エチル２−［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸塩
ＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）の中の６−４（１５０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１３５．８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、０℃でエチル２−ブロモアセテート（９８．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、６５．２ｕＬ、１．２０ｅｑ）を加え、５分間撹拌した。その後、反応混合物を２５℃で更に２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６−４が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３＊１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３＊１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、精製することなく次の工程に使用した。６−５（２００．０ｍｇ、粗製）を無色の油として得た。
工程５：２−［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６−５（２００．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２．６ｍＬ）中のＮａＯＨ（１０２．２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６−５が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を蒸発させ、ＴＨＦを除去し、２０ｍＬのＨ２Ｏを加え、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを１に調整し；懸濁液を形成した。その後、懸濁液をＥｔＯＡｃ（３＊１５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層をブライン（３＊１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物（６−６）を精製することなく次の工程に使用した（２１０．０ｍｇ、粗製）。
工程６：２−［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６−６（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の懸濁液に、ＣＤＩ（６７．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。５０℃で０．５時間の撹拌後、反応混合物を２５℃に冷却し、及びＤＢＵ（８３．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、８３．０ｕＬ、２．０ｅｑ）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（７７．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、８４．８ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を５０℃で更に３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３＊５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３＊５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６（１３．２３ｍｇ、３５．４２ｕｍｏｌ、１２．８７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ ＝０．７９９ ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌ．ｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ ３６２．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５−８．６５（ｓ， １ Ｈ）， ８．１０−８．００（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０−７．８０ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ）， ７．６０−７．５０ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ）， ７．５２−７．４１（ｍ， ５ Ｈ）， ７．３０−７．２０（ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５−７．０５（ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６０−５．５０（ｓ， ２ Ｈ）。
実施例７：エチル２−［５−［２−（４−フルオロアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸塩（化合物７）
工程１：２−（４−フルオロアニリノ）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の７−１（５００．０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びの２−アミノベンゾニトリル（４２２．２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６４９．１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（７４８．１９ｕＬ、４．２８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気の下、２０−３０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、７−２（４００．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、５２．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ９ＦＮ２ ２１２．０７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２１２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：７．５５−７．４６（ｍ， １ Ｈ） ７．３７−７．３３（ｍ， １ Ｈ） ７．２２−７．１４（ｍ， ２ Ｈ） ７．１３−７．０４（ｍ， ２ Ｈ） ７．０１−６．９９（ｍ， １ Ｈ） ６．８７−６．６９（ｍ， １ Ｈ） ６．２３ （ ｓ， １ Ｈ）。
工程２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の７−２（１００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（６５．６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＮａＮ３（８０．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、微量の反応物が残り、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を更に精製することなく次の工程に直接使用し、７−３（１２０．００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ５ ２５５．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２５５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
工程３：エチル２−［５−［２−（４−フルオロアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸塩
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の７−３（１２０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３０．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びエチル２−ブロモアセテート（７８．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、５２．０ｕＬ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０−３０℃で５時間撹拌し、茶色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークがＬＣＭＳ上で検出されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物７（２５．９８ｍｇ、６８．８ｕｍｏｌ、１４．６％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２ ３４１．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５５（ｓ， １ Ｈ） ８．０９−８．０６（ｍ， １ Ｈ） ７．４０−７．３３（ｍ， １ Ｈ） ７．３０− ７．２５（ｍ， ２ Ｈ） ７．２３−７．１６（ｍ， ３ Ｈ） ６．９９−６．９５（ｍ， １ Ｈ） ５．９４（ｓ， ２ Ｈ） ４．２２（ｑ， Ｊ＝７．１９Ｈｚ， ２ Ｈ） １．２３（ｔ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３ Ｈ）。
実施例８：２−［５−［２−（４−フルオロアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物８）
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の８−１（１５０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６２．４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び２−ブロモエタノール（８８．１３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、５０．０ｕＬ、１．２ｅｑ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、８−１が完全に消費され、所望のＭＳの〜５０％が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製した。結果として生じる溶離液を濃縮して残留物を得て、残留物を凍結乾燥して表題化合物（１８．７９ｍｇ、４５．４６ｕｍｏｌ、７．７４％の収率、ＴＦＡ）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．９９８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ５Ｏ ２９９．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６４（ｓ， １ Ｈ） ８．０６（ｄ， Ｊ＝７．４０Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３９−７．３２（ｍ， １ Ｈ） ７．３０− ７．１５（ｍ， ６ Ｈ） ６．９６ （ ｔ， Ｊ＝７．４０Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１３ （ ｓ， １ Ｈ） ４．８０（ｔ， Ｊ＝５．０２Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９７（ｄ， Ｊ＝４．５２Ｈｚ， ２ Ｈ）。
実施例９：２−［５−［２−（４−エチルアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物９）
工程１：２−（４−エチルアニリノ）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の９−１（７６１．３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び２−アミノベンゾニトリル（５００．０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７６８．７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（８２０．０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気の下、２０−３０℃で４０時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として９−２（４１０．０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、４３．６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４９−７．４７（ｍ， １ Ｈ） ７．３７−７．３０（ｍ， １ Ｈ） ７．１７−７．２３（ｍ， ２ Ｈ） ７．１５−７．０８（ｍ， ３ Ｈ） ６．８２−６．７８（ｍ， １ Ｈ） ２．６５（ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２ Ｈ） １．２８−１．２２（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ３ Ｈ）。
工程２：Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の９−２（４１０．０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２９５．３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＮａＮ３（３５８．９ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１４０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングし、ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物９−３（５００．０ｍｇ、粗製）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５ ２６５．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２−［５−［２−（４−エチルアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の９−３（２００．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０８．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び２−ブロモエタノール（１１３．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、茶色の溶液を得た。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（１０ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製した。溶離液を濃縮して残留物を得て、残留物を凍結乾燥して化合物９（４３．５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１３．６％の収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２０７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ ３０９．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８（ｓ， １ Ｈ） ８．０７（ｄ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４１−７．２５（ｍ， ２ Ｈ） ７．１８ （ ｓ， ４ Ｈ） ６．９３（ｔ， Ｊ＝６．７８Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８０（ｓ， ２ Ｈ） ３．９８（ｓ， ２ Ｈ） ２．６５−２．５３（ｍ， ２ Ｈ） １．１８（ｔ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ， ３ Ｈ）。
実施例１０：２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物１０）
工程１：２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−アミノベンゾニトリル（４２２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、１０−１（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びＤＩＥＡ（５５４ｍｇ、４ｍｍｏｌ、７４８ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、１０−２（３４３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４５％の収率）を得た。
工程２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１０−２（３４３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（３１６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（２６０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１４０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）にそそいだ。不溶性固形物が生じた。混合物を濾過し、固形物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ＊２）で洗浄して、１０−３（３５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、８６％の収率）を得た。
工程３：２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１０−３（１５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、２−ブロモエタノール（９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、５２ｕＬ、１．２ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１０（２９．１３ｍｇ、９５．４ｕｍｏｌ、１５．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１５２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ５Ｏ ２９９．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３００．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７２（ｓ， １Ｈ）， ８．１０−８．０３（ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０６（ｍ， １Ｈ）， ７．０４−６．９７（ｍ， ２Ｈ）， ６．７８−６．７０（ｍ， １Ｈ）， ５．０８（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７（ｑ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１１：２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物１１）
工程１：２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１１−１（５００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１１−１Ａ（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９２２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、４Ａ ＭＳ（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＯ２の下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、１１−２（８５０ｍｇ、７２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ ２７８．０７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２７８．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１１−２（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（１１６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、及びＮａＮ３（１４０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を、１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、ｐＨ２にした。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（ＥｔＯＡｃ ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、１１−３（２１０ｍｇ、５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ ＝１．２１５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ ３２１．０８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０９（ｓ， １Ｈ）， ７．８９（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ７．１１−７．０４（ｍ， １Ｈ）。
工程３：２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１１−３（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１１−３Ａ（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁させ、結果として生じる混合物を凍結乾燥して溶媒残留物を完全に除去して、化合物１１（３７．９４ｍｇ、３３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２５９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３６５．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７２（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２６（ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ −７．０４（ｍ， １Ｈ）， ５．１５−５．０２（ｍ， １Ｈ）， ４．８０（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１２：２−［５−［２−（４−メトキシアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物１２）
工程１：２−（４−メトキシアニリノ）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１２−１（７００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１２−２（５４５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７１４ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、９６５ｕＬ、１．２ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８３７ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及び４Ａ ＭＳ（５００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）があった。結果として生じる混合物をＯ２の下で、１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１）は、所望の化合物が見出され、出発物質が残ったことを示した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製することで、１２−３（３８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ ２２４．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２２４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４８（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．４， ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．１４（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９０（ｍ， ３Ｈ）， ６．８１−６．７５（ｍ， １Ｈ）， ６．２１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
工程２：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１２−３（２００ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（１３２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、８７ｕＬ、３．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（１６１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）にそそぎ、その後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１２−４（３００ｍｇ、粗製）を得て、この化合物を更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ５Ｏ ２６７．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２−［５−［２−（４−メトキシアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１２−４（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２−ブロモエタノール（６０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、３４ｕＬ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１２（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、４０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ ＝２．０２３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２ ３１１．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５９（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９（ｑ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）。
実施例１３：３−［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］プロパン−１−オール（化合物１３）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１３−１（１２．０ｍｇ、３０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下、２８℃でＮａＢＨ４（４．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ、４．００ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残り、及び所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、０℃でＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（４．４３ｍｇ、１１．８ｕｍｏｌ、３９．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２２６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ， ３６３．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０１（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄｄ， Ｊ＝７．６０， １．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．４０（ｍ， ３Ｈ）， ７．３９−７．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２２（ｍ， １Ｈ）， ７．０４−６．９８（ｍ， １Ｈ）， ４．８９（ｔ， Ｊ＝６．８０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７（ｔ， Ｊ＝５．６０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．３０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例１４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチル］カルバメート（化合物１４）
ＤＭＦ（８ｍＬ）の中の１４−１（１６０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫＣＯ３（２５４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３．５０ｅｑ）の混合物を、２８℃で５分間撹拌した。混合物に１４−２（２８２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、その後、混合物を１０５℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊６）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（１１５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、４７．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２， ４４８．１８ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ８．９４（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄｄ， Ｊ＝７．６０， １．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．４７−７．４１（ｍ， ３Ｈ）， ７．３９−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２３（ｍ， １Ｈ）， ７．０１（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０−４．７７（ｍ， ３Ｈ）， ３．８７−３．７８（ｍ， ２Ｈ）， １．４２（ｓ， ９Ｈ）。
実施例１５：２−［２−（２−アミノエチル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１５）
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、３５．８７ｅｑ）中の化合物１５−１（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、２８℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製することで、表題化合物（４５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、５１．４％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７０５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６， ３４８．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７１（ｓ， １Ｈ）， ８．３３（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．０４（ｄ， Ｊ＝７．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４２（ｍ， ５Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ＝７．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．１１（ｍ， １Ｈ）， ５．０５（ｔ， Ｊ＝６．００Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４−３．４４（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１６：２−［５−［２−（２−エチルアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物１６）
工程１：２−（２−エチルアニリノ）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の１６−２（５００．０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１６−１（６３４．４ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５６．０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、８８６．５ｕＬ、１．２ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（７６８．３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気の下、３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）は、新たなスポットが生じたことを示した。反応物をセラトム（ｃｅｌａｔｏｍ）に通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として１６−３（２８０．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２９．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２ ２２２．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２２２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．１４（ｍ， ３Ｈ）， ７．１１−７．０６（ｍ， １Ｈ）， ６．８５−６．７９（ｍ， １Ｈ）， ６．５３（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５−２．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．１１（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程２：２−エチル−Ｎ−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アニリン
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１６−３（２８０．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２０２．４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、３．０ｅｑ）及びＮａＮ３（８１９．１ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、１６−４（３００．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８９．７％の収率）を得て、これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５ ２６５．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２−［５−［２−（２−エチルアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１６−４（１００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＫＣＯ３（７８．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び１６−５（５６．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３２．１ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１６（２１．１１ｍｇ、３２．７７ｕｍｏｌ、６８．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ ３０９．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３０９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６６（ｓ， １Ｈ）， ８．１１（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２８（ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．１９（ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．０７（ｍ， １Ｈ）， ７．０３（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４−６．８７（ｍ， １Ｈ）， ５．１１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５（ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１７：２−［５−［２−（３−エチルアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物１７）
工程１：２−（３−エチルアニリノ）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の１７−２（５００．０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１７−１（６３４．４３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５６．０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、０．８９ｍＬ、１．２ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（７６８．３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気の下、３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）は、新たなスポットが生じたことを示した。反応物をセラトム（ｃｅｌａｔｏｍ）に通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、１７−３（４５０．０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、４７．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２ ２２２．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２２２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３６（ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ７．００−６．９２（ｍ， ３Ｈ）， ６．８３（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９−２．５３（ｍ， ２Ｈ）， １．１７（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程２：Ｎ−（３−エチルフェニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１７−３（３００．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２１６．６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、３．０ｅｑ）及びＮａＮ３（２６３．３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、１７−４（３００．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８３．８％の収率）を得て、これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５ ２６５．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２−［５−［２−（３−エチルアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１７−４（１００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＫＣＯ３（７８．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び２−ブロモエタノール（５６．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３２．１ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１７（１９．７９ｍｇ、６３．９７ｕｍｏｌ、１６．９７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ ３０９．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３０９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６９（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３５（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．０３（ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９４（ｍ， １Ｈ）， ６．８７（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８０（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．５８（ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１８：エチル２−［４−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］トリアゾール−１−イル］酢酸塩（化合物１８）
工程１：２−エチニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の１８−１（１５０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５６．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び１８−１Ａ（１０８．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を２０−３０℃で１６時間撹拌し、黄色の溶液を得た。反応をＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、淡黄色の油として１８−２（７０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２３．６９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．７０６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ ２６１．０８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：エチル２−［４−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］トリアゾール−１−イル］酢酸塩
Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中のエチル２−アジドアセテート（４１．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４５．１ｕＬ、１．２ｅｑ）及び１８−２（７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の懸濁液に、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（６６９．０４ｕｇ、２．６８ｕｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１８（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４７．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．３２３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２ ３９０．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：７．５７−７．５５（ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ７．１３−７．１０（ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．８８（ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．００（ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｓ２ ６３６．２４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．４７−７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．３４（ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２８（ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１８（ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．０５（ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．８５（ｍ， １Ｈ）， ５．１５（ｓ， ２Ｈ）， ４．２３（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）
実施例１９：２−（５−（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１９）
工程１：５−（２−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の１９−１（４００．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びアジ化ナトリウム（１．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（８６６．５ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ、６．００ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１４０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、黄色の油として１９−２（５５０．０ｍｇ、粗製）を得た。粗製生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８−７．９５（ｍ， １Ｈ）， ７．９０（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１．３， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７−７．６１（ｍ， １Ｈ）。
工程２：２−［５−（２−ニトロフェニル）テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１９−２（２５０．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＫＣＯ３（２７１．５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び２−ブロモエタノール（１９６．５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１１１．６ｕＬ、１．２０ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、茶色の懸濁液を得た。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（５ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、淡黄色の油として１９−３（１５０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４８．７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５（ｄｔ，Ｊ＝１．３， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１−７．６５（ｍ， １Ｈ）， ４．８８−４．８３（ｍ， ２Ｈ）， ４．２９−４．２２（ｍ， ２Ｈ）， ２．３０（ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）。
工程３：２−［５−（２−アミノフェニル）テトラゾール−２−イル］エタノール
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の１９−３（１５０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｎ２の下でＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）の下で、２０−３０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物１９−４（１４０．０ｍｇ、粗製）を得た。粗製生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５３８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１１Ｎ５Ｏ ２０５．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２０５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２−（５−（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オール
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（３−メトキシフェニル）ボロン酸（１５５．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び１９−４（１４０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１３６．３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１３２．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１７８．７ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気の下、２０−３０℃で６０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物１９（４５．３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２１．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．９８２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２ ３１１．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．０９（ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．０８（ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．８３（ｍ， １Ｈ）， ６．８１−６．７３（ｍ， ２Ｈ）， ６．５３（ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２−４．７１（ｍ， ２Ｈ）， ４．１８（ｑ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７−３．６７（ｍ， ３Ｈ）， ２．２４（ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２０：２−［２−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アニリン（化合物２０）
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（３−メトキシフェニル）ボロン酸（１５５．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び２０−１（１４０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１３６．３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１３２．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１７８．７ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気の下、２０−３０℃で６０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜２０％）によって精製することで、化合物２０（４５．１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１５．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．４８９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３ ４１７．１８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：８．７４（ｓ， １Ｈ）， ８．１２（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２０（ｍ， １Ｈ）， ７．１５（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８（ｔ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．８２（ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．７２（ｍ， ２Ｈ）， ６．５２（ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６（ｄｄ， Ｊ＝２．３， ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０（ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７−６．３４（ｍ， １Ｈ）， ４．９９（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３（ｓ， ３Ｈ）， ３．６７（ｓ， ３Ｈ）。
実施例２１：２−［５−［２−（２−メトキシアニリノ）フェニル］ｔｅｔｒａｚｏｌ−２−イル］エタノール（化合物２１）
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（２−メトキシフェニル）ボロン酸（７４．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２１−１（１００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９７．３６ｍｇ、５３６．０１ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（９４．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１２７．７ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気の下、２０−３０℃で６０時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物の大半が残り、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー、その後に分取ＨＰＬＣによって精製した。結果として生じる溶離液を濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を凍結乾燥して表題化合物（４．２３ｍｇ、１３．５９ｕｍｏｌ、２．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．０１３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２ ３１１．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：８．６７（ｓ， １Ｈ）， ８．１４−８．１２（ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．３３（ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．２１（ｍ， １Ｈ）， ６．９４−６．８１（ｍ， ４Ｈ）， ４．７８−４．７２（ｍ， ２Ｈ）， ４．１６−４．１５（ｍ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ ｓ， １Ｈ）。
実施例２２：２−［４−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］トリアゾール−１−イル］エタノール（化合物２２）
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の２２−１（４０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３８．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加えた。混合物を０−３０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応物が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応を水（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。結果として生じる溶離液を濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を凍結乾燥して表題化合物（５．７４ｍｇ、１６．４８ｕｍｏｌ、１６．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．０６８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ ３４８．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：９．２４（ｓ， １ Ｈ）， ７．８６（ｓ， １ Ｈ）， ７．４４−７．３７（ｍ， １ Ｈ）， ７．４０− ７．３４（ｍ， ２ Ｈ）， ７．３１−７．２６（ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０−７．１７（ｍ， １ Ｈ）， ７．０９−７．０８（ｍ， １ Ｈ）， ６．９２−６．８６（ｍ， １ Ｈ）， ４．４４−４．５３（ｍ， ２ Ｈ）， ３．９９−４．０９（ｍ， ２ Ｈ）。
実施例２３：２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２３）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２３−１（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２３−１Ａ（１１０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１０６ｍｇ、０．５８５ｕｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、４Ａ ＭＳ（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＯ２の下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁させ、結果として生じる混合物を凍結乾燥して溶媒残留物を完全に除去して、表題化合物（８０．９４ｍｇ、４７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２３２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ ３４９．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５３（ｍ， ３Ｈ）， ７．５２−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．２５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１６（ｍ， １Ｈ）， ５．１１−５．０３（ｍ， １Ｈ）， ４．７７（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００−３．９０（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４：２−（５−（２−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２４−１（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２４−１ａ（１１０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１０６ｍｇ、０．５８５ｕｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、４Ａ ＭＳ（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＯ２の下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁させ、結果として生じる混合物を凍結乾燥して溶媒残留物を完全に除去して、表題化合物（７７．９７ｍｇ、４４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２５１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３６５．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７３（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．１７（ｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ６．８７（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６（ｑ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２５：２−［５−［２−（３，４−ジフルオロアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物２５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２５−１（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２５−２（７７ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７６ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１０２ｕＬ、１．２ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及び４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）を加えた。結果として生じる混合物をＯ２の下で、１５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１）によってモニタリングした。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製することで、表題化合物（１１０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、７１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ ３１７．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６５（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３１（ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．５， ７．２， １２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−６．９９（ｍ， ２Ｈ）， ５．０８（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７（ｑ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２６：２−［５−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物２６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２６−１（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２６−２（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７６ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１０２ｕＬ、１．２ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及び４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）を加えた。結果として生じる混合物をＯ２の下で、１５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１）によってモニタリングした。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製することで、表題化合物（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、２２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３６５．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０７（ｓ， １Ｈ）， ８．１４（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４１（ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．０５（ｍ， ２Ｈ）， ５．１０（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８（ｑ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２７：２−（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物２７）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の２７−１（５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２７−２（３８．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３７．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５１．１ｕＬ、１．２ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（４４．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気の下、３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）は、新たなスポットが生じたことを示した。反応物をセラトム（ｃｅｌａｔｏｍ）に通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーによって精製した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．２４ｍｇ、７．０６ｕｍｏｌ、２．９０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ ３１７．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８５（ｓ， １Ｈ）， ８．１１（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．４１（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．２２（ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．０１（ｍ， ３Ｈ）， ５．１０（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７（ｑ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２８：２−（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物２８）
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の２８−１（５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２８−２（３８．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３７．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５１．１ｕＬ、１．２ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（４４．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気の下、３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）は、残りの出発物質及び新たなスポットを示した。反応物をセラトム（ｃｅｌａｔｏｍ）に通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーによって精製した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（５．７６ｍｇ、１８．１５ｕｍｏｌ、７．４５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ ３１７．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６３（ｓ， １Ｈ）， ８．０９（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｄｔ，Ｊ＝６．１， ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．３３（ｍ， ２Ｈ）， ７．１３−７．０７（ｍ， １Ｈ）， ７．０４−６．９６（ｍ， ２Ｈ）， ５．１１（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８（ｑ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２９：Ｎ−［２−［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチル］メタンスルホンアミド（化合物２９）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２９−１（１５ｍｇ、３９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１６ｕＬ、３．００ｅｑ）の混合物に、２８℃で一度にＭｓＣｌ（６．７ｍｇ、５９ｕｍｏｌ、５ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を２８℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２９−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ＊６）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（４．５７ｍｇ、９．９ｕｍｏｌ、２５．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ， ４２６．１１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ８．８９（ｓ， １Ｈ）， ８．１８（ｄｄ， Ｊ＝７．６０， １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．４２（ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．２６（ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．００（ｍ， １Ｈ）， ４．９３−４．９０（ｍ， ３Ｈ）， ３．８３（ｔ， Ｊ＝５．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８（ｓ， ３Ｈ）。
実施例３０：Ｎ−［２−［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチル］アセトアミド（化合物３０）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３０−１（２０ｍｇ、５２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）及びＥｔ３Ｎ（２１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、２８ｕＬ、４．００ｅｑ）の混合物に、２８℃で一度にＡｃＣｌ（１６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１５ｕＬ、４．００ｅｑ）を加えた。混合物を２８℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３０−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ＊６）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（１３．９５ｍｇ、３５．７ｕｍｏｌ、６８．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ， ３９０．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ８．９３（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｄｄ， Ｊ＝７．６０， １．４０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．４３（ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．２６（ｍ， １Ｈ）， ７．０２（ｔ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８７−４．８４（ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．９９（ｓ， ３Ｈ）。
実施例３１：２−［５−［２−［４−（ジフルオロメチルスルファニル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物３１）
工程１：２−［４−（ジフルオロメチルスルファニル）アニリノ］ベンゾニトリル
トルエン（３００．０ｍＬ）中の３１−１（４００．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３１−２（１９７．７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５４５．１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（１０４．１８ｍｇ、１６７．３１ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及び酢酸パラジウム（３７．５６ｍｇ、１６７．３１ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物をＮ２の下で、１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮した。残りの粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）で溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で有機質層を乾燥後、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、３１−３（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２１．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｓ ２７６．０５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２７６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ−［４−（ジフルオロメチルスルファニル）フェニル］−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３１−３（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５８．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３８．０ｕＬ、３．０ｅｑ）及びＮａＮ３（２３５．３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の油として３１−４（１００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、８６．５％の収率）を得て、これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１１Ｆ２Ｎ５Ｓ ３１９．０７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２−［５−［２−［４−（ジフルオロメチルスルファニル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３１−４（１００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＫＣＯ３（６４．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び３１−５（４７．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２６．７ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３１（１０．９４ｍｇ、３０．１１ｕｍｏｌ、９．６１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ５ＯＳ ３６３．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４３（ｍ， ５Ｈ）， ７．３４（ｓ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５−７．０９（ｍ， １Ｈ）， ５．０８（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５（ｑ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３２：２−（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物３２）
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の３２−１（１００．０ｍｇ、４８７．３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、３２−２（８４．６ｍｇ、５３６．０ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（８８．５ｍｇ、４８７．３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、ＤＩＥＡ（９４．７ｍｇ、７３２．９ｕｍｏｌ、１２８ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｏ２で３回パージした。結果として生じる混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）の下、２６℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の約７１％、及び約６％の出発物質が残ったことを検出した。混合物を濾過し、固形物をＤＣＭ（５ｍＬ＊２）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（１０１．４２ｍｇ、３１９．６ｕｍｏｌ、６５．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ ３１７．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ， １ Ｈ） ８．０４（ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．３Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４５−７．５６（ｍ， ２ Ｈ） ７．１５−７．２３（ｍ， １ Ｈ） ６．７１−６．８０（ｍ， ２ Ｈ） ６．６３ （ｔｔ， Ｊ＝９．４， ２．３Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０７（ｔ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７８（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９５（ｑ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２ Ｈ）。
実施例３３：２−（５−（２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物３３）
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の３３−１（１００．０ｍｇ、４８７．３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、３３−２（１０２．３ｍｇ、５１１．６ｕｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（８８．５ｍｇ、４８７．３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、ＤＩＥＡ（９４．５ｍｇ、７３０．９ｕｍｏｌ、１２８ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｏ２で３回パージした。結果として生じる混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）の下、２６℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の約６８％、及び約２３％の出発物質が残ったことを検出した。混合物を濾過し、固形物をＤＣＭ（５ｍＬ＊２）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性ＨＣｌ条件）により精製することで、表題化合物（６９．９３ｍｇ、１９４．６ｕｍｏｌ、３９．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓ ３５９．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８２．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９（ｓ， １ Ｈ） ８．０６（ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．３Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７２（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５５−７．５９（ｍ， １ Ｈ） ７．４９−７．５５（ｍ， １ Ｈ） ７．２２−７．２７（ｍ， １ Ｈ） ７．１９（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．０５（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７５（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９３（ｑ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．１１（ｓ， ３ Ｈ）。
実施例３４：２−（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物３４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３４−１Ａ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、化合物３４−１（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１６６ｕＬ、１．５ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気の下、２５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（５．９７ｍｇ、１８．３ｕｍｏｌ、２．８８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１５０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ ３１７．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ８．８９（ｓ， １Ｈ）， ８．２９−８．１５（ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．０３（ｍ， ２Ｈ）， ６．６４−６．５７（ｍ， １Ｈ）， ４．８９−４．８３（ｍ， ２Ｈ）， ４．３３−４．２３（ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ， １Ｈ）。
実施例３５：２−（５−（２−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物３５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３５−１（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、３５−１Ａ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１３１ｕＬ、１．５ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４４．７２ｍｇ、１１７．０ｕｍｏｌ、２３．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓ ３５９．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８２．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０２（ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１４（ｍ， １Ｈ）， ７．７８−７．７３（ｍ， １Ｈ）， ７．５２−７．４３（ｍ， ４Ｈ）， ７．４０−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．０６−７．００（ｍ， １Ｈ）， ４．８８−４．８１（ｍ， ２Ｈ）， ４．２５（ｑ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６（ｓ， ３Ｈ）， ２．６３（ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例３６：２−（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物３６）
工程１：２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３６−１（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、３６−１Ａ（４２２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６４８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びＤＩＥＡ（５５４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、７４８ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、３６−２（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、９．６％の収率）を得た。
工程２：Ｎ−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−フルオロアニリン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３６−２（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１４０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）にそそいだ。不溶性固形物が生じ、混合物を濾過した。固形物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、３６−３（６８ｍｇ、粗製）を得た。
工程３：２−（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３６−３Ａ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２３ｕＬ、１．２ｅｑ）の溶液に、３６−３（６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３６（２９．７９ｍｇ、９７．５ｕｍｏｌ、３６．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ５Ｏ ２９９．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２９９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１７（ｍ， １Ｈ）， ７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．５， ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２６（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−６．９１（ｍ， ４Ｈ）， ４．８６−４．７９（ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．２０（ｍ， ２Ｈ）。
実施例３７：２−［５−［２−（２，６−ジフルオロアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物３７）
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の３７−２（１００ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、１．５０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１１５ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、３７−１（１２５ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、０．９６ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物に追加の３７−２（１００ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、撹拌を４時間継続した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の量が増大したことを示した。反応混合物を１８時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、明らかな変化がないことを示した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊６）で洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、その後分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製することで、表題化合物（２．２７ｍｇ、７．１５ｕｍｏｌ、１．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ， ３１７．１１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ８．５６（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝１．６０， ８．００Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．０５−６．９３（ｍ， ３Ｈ）， ６．７５−６．７１（ｍ， １Ｈ）， ４．９０−４．８５（ｍ， ２Ｈ）， ４．３０−４．２５（ｍ， ２Ｈ）， ２．３６−２．３２（ｍ， １Ｈ）。
実施例３８：２−［５−［２−（２−メトキシスルホニルアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物３８）
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の３８−２（９１ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、６８２．４３ｕｍｏｌ、０．１２ｍＬ、１．５０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、化合物３８−１（１００ｍｇ、４８７．２８ｕｍｏｌ、１．０７ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物を水（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊６）で抽出した。結合した有機質層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、その後分取ＨＬＣ（塩基性条件）によって精製することで、表題化合物（２８．０３ｍｇ、７７．２１ｕｍｏｌ、１６．９７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓ， ３５９．１１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ９．２６（ｓ， １Ｈ）， ８．３５（ｄｄ， Ｊ＝８．００， １．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， Ｊ＝８．４０， １．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．４５（ｍ， ３Ｈ）， ７．４３−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．１４（ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．０７（ｍ， １Ｈ）， ４．８６−４．８１（ｍ， ２Ｈ）， ４．３０−４．２０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１５（ｓ， ３Ｈ）， ２．９９（ｔ， Ｊ＝６．４０Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例３９：２−（３−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−テトラゾール−１−イル）エタノール（化合物３９）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３９−１（３５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（３１．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、３９−２（２１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物をＮ２の下で、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣ（酸性ＨＣｌ条件）により精製することで、表題化合物（６．８８ｍｇ、１６．６ｕｍｏｌ、１４．５％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ ３４８．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６８（ｓ， １Ｈ）， ８．１０（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４（ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３７（ｍ， １Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−７．０３（ｍ， １Ｈ）， ４．３１（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例４０：２−［２−（３−ピリジルメチル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物４０）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４０−１（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び４０−２（８０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．６１ｅｑ、ＨＢｒ）の混合物に、２５℃で一度にＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、３．６８ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。ＴＬＣは、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（３６．３５ｍｇ、９０ｕｍｏｌ、４６．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６， ３９６．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７７．０［Ｍ＋Ｈ−２０］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．７４−８．６７（ｍ， ２Ｈ）， ８．５８（ｄｄ， Ｊ＝４．８０， １．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４−７．９５（ｍ， １Ｈ）， ７．８４−７．７７（ｍ， １Ｈ）， ７．５４−７．４７（ｍ， ４Ｈ）， ７．４４−７．３９（ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．１６（ｍ， １Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ＝８．８０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０６（ｓ， ２Ｈ）。
実施例４１：２−［２−（４−ピリジルメチル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物４１）
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４１−１（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び４１−２（８０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．６１ｅｑ、ＨＢｒ）の混合物に、２５℃で一度にＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、３．６８ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（３１．３２ｍｇ、７５ｕｍｏｌ、３８．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６， ３９６．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋ ａｎｄ ３７７．０［Ｍ＋Ｈ−２０］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．７１（ｓ， １Ｈ）， ８．６１−８．５３（ｍ， ２Ｈ）， ８．０３−７．９７（ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．４８（ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．２６（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１７（ｍ， １Ｈ）， ７．１１（ｄ， Ｊ＝８．５０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０９（ｓ， ２Ｈ）。
実施例４２：Ｎ−メチル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド（化合物４２）
工程１：２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾニトリル
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の４２−１（１．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び４２−２（２９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ、１．２ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気の下、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）は、新たなスポットが生じたことを示した。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として４２−３（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、３６．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ２ ２６２．０７ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４２−３（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（６１１．９ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、３．０ｅｑ）及びＮａＮ３（７４３．１ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗製化合物４２−４（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、９４．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ５ ３０５．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３０５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
工程３：エチル２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸塩
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４２−４（５００．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＫＣＯ３（３３９．６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び４２−５（２７３．５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、４２−６（４８０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、７２．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２， ３９１．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）の中の４２−６（４８０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（１４７．２ｍｇ、３６．８ｍｍｏｌ、２９．９ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、出発物質が消費され、新たなスポットが生じたことを示した。反応溶媒を減圧下で除去し、水（５ｍＬ）を加えた。反応物を、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加により酸性化し、固形物を沈殿させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機質層を濃縮して、粗製物４２−７（４００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、８９．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３６３．０９ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：Ｎ−メチル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４２−７（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び４２−８（４．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５２．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（５３．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７２．１ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４２（８．２４ｍｇ、２０．３６ｕｍｏｌ、１４．８０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ ３７６．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝８．７８（ｓ， １Ｈ）， ８．３７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５２−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１５（ｍ， １Ｈ）， ５．５１（ｓ， ２Ｈ）， ２．６６（ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド（化合物４３）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４３−１（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）及び４３−２（６．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７．０ｕＬ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５２．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（５３．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７２．１ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１４．３１ｍｇ、３５．９３ｕｍｏｌ、２６．１０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ ３９０．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｓ， １Ｈ）， ８．０８−８．０３（ｍ， １Ｈ）， ７．５６（ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５１−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２７（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５（ｓ， ２Ｈ）， ３．０８（ｓ， ３Ｈ）， ２．８７（ｓ， ３Ｈ）。
実施例４４：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド（化合物４４）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４４−１（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び４４−２（１０．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１４．２ｕＬ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５２．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（５３．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７２．１ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（４．４４ｍｇ、１０．６１ｕｍｏｌ、７．７１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ ４１８．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４１．１ ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５１−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２６（ｍ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３（ｓ， ２Ｈ）， ３．４２（ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０（ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４５：１−ピロリジン−１−イル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノン（化合物４５）
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４５−１（３０．０ｍｇ、８２．６ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び４５−２（５．９ｍｇ、８２．６ｕｍｏｌ、６．９ｕＬ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（３３．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４５．８ｕＬ、４．０ｅｑ）及びＴ３Ｐ（５２．６ｍｇ、８２．６ｕｍｏｌ、４９．１ｕＬ、５０％の純度、１．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（８．３４ｍｇ、１９．８３ｕｍｏｌ、２４．０１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ ４１６．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３９．０ ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ８．９７（ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０（ｓ， ２Ｈ）， ３．５７（ｑ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３−２．０５（ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．９０（ｍ， ２Ｈ）。
実施例４６：Ｎ−メチル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド
工程１：エチル２−［５−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸塩
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４６−１（６００．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＫＣＯ３（３８７．２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び４６−２（３７４．８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、４６−３（６２０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、８１．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ４０７．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）の中の４６−３（６２０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（２４３．２ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、出発物質が消費され、新たなスポットが生じたことを示した。反応溶媒を減圧下で除去し、水（５ｍＬ）を加えた。反応物を、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加により酸性化し、固形物を沈殿させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機質層を濃縮して、粗製物４６−４（２５０．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、４３．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ３７９．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ−メチル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４６−４（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び化合物５（４．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４０．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５５．３ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４６（２．３８ｍｇ、６．０７ｕｍｏｌ、５．７５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ３９２．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ８．７７（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７（ｓ， ２Ｈ）， ７．２９（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４３（ｓ， ２Ｈ）， ２．８８（ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４７−１（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び４７−２（４．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５．３ｕＬ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４０．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５５．３ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．４９ｍｇ、６．１３ｕｍｏｌ、５．８１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４０６．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ８．８２（ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ６．９６（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９（ｓ， ２Ｈ）， ３．１７（ｓ， ３Ｈ）， ３．０６（ｓ， ３Ｈ）。
実施例４８：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４８−１（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び４８−２（７．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１０．９ｕＬ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４０．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５５．３ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（４．４４ｍｇ、１０．６１ｕｍｏｌ、７．７１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４３４．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ８．８３（ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄｄ， Ｊ＝１．１， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ７．０１−６．９２（ｍ， １Ｈ）， ５．５７（ｓ， ２Ｈ）， ３．４６（ｔ， Ｊ＝７．２， ９．７Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３４（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４９：１−（ピロリジン−１−イル）−２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オン（化合物４９）
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４９−１（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び４９−２（１４．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１６．５ｕＬ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（５３．４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、７３．１ｕＬ、４．０ｅｑ）及びＴ３Ｐ（８３．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７８．４ｕＬ、５０％の純度、１．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１１．５４ｍｇ、２６．６９ｕｍｏｌ、２０．２４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４３２．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ８．８２（ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１５（ｍ， ２Ｈ）， ６．９５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９（ｓ， ２Ｈ）， ３．５６（ｑ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０８（ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４（ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５０：２−［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物５０）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５０−１（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び５０−２（１４１ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ、２．９９ｅｑ、ＨＣｌ）の混合物に、２５℃で一度にＫ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、４．９９ｅｑ）を加えた。混合物を１０５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは、多くの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（４０．１２ｍｇ、１０６．６ｕｍｏｌ、３２．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０２３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ６ ３７６．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ａｎｄ ３５７．１［Ｍ＋Ｈ−２０］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．８２（ｓ， １Ｈ）， ８．０８−７．９９（ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．４６（ｍ， ４Ｈ）， ７．２３−７．１３（ｍ， ３Ｈ）， ４．８２（ｔ， Ｊ＝６．００Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１（ｔ， Ｊ＝６．００Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４（ｓ， ６Ｈ）。
実施例５１：２−［２−（３−ピリジルメチル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アニリン（化合物５１）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５１−１（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び５１−２（８５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ、ＨＢｒ）の混合物に、２５℃で一度にＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、３．８７ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ＊４）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（３５．２０ｍｇ、８５．４ｕｍｏｌ、４５．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ ４１２．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．７３（ｄ， Ｊ＝２．００Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３−８．５５（ｍ， ２Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝８．００， １．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９−７．８２（ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．３５（ｍ， ３Ｈ）， ７．３０−７．１６（ｍ， ４Ｈ）， ７．０９−７．０１（ｍ， １Ｈ）， ６．０９（ｓ， ２Ｈ）。
実施例５２：２−［２−（２−ピリジルメチル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物５２）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５２−１（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び５２−２（６０ｍｇ、３６６ｍｍｏｌ、１．８６ｅｑ、ＨＣｌ）の混合物に、２５℃で一度にＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、４．０５ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で４．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物（４８．７７ｍｇ、１２３．０ｕｍｏｌ、６２．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６ ３９６．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋ ａｎｄ ３７７．０ ［Ｍ＋Ｈ−２０］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７７（ｓ， １Ｈ）， ８．５１（ｄ， Ｊ＝４．００Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６−７．９７（ｍ， １Ｈ）， ７．８８−７．８１（ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．３６（ｍ， ６Ｈ）， ７．２１−７．１０（ｍ， ３Ｈ）， ６．１１（ｓ， ２Ｈ）。
実施例５３：２−［２−（４−ピリジルメチル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アニリン（化合物５３）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５３−１（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び５３−２（８５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ、ＨＢｒ）の混合物に、２５℃で一度にＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、３．８７ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ＊４）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、その後分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製することで、表題化合物（１１．７７ｍｇ、２８．５ｕｍｏｌ、１５．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ ４１２．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．６５−８．５５（ｍ， ３Ｈ）， ８．０１（ｄ， Ｊ＝８．００Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．３７（ｍ， ２Ｈ）， ７．３３（ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ＝６．８０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２（ｓ， ２Ｈ）。
実施例５４：２−（２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アニリン（化合物５４）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５４−１（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び５４−２（６０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．９６ｅｑ、ＨＣｌ）の混合物に、２５℃で一度にＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、４．０７ｅｑ）を加えた。混合物を１０３℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ＊４）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（４２．３９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、５４．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ ４１２．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．６６（ｓ， １Ｈ）， ８．５２（ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２（ｄ， Ｊ＝８．００Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６（ｔ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７（ｄ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．３５（ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．２０（ｍ， ４Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝６．８０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５（ｓ， ２Ｈ）。
実施例５５：２−［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アニリン（化合物５５）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５５−１（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び５５−２（１３５ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ、ＨＣｌ）の混合物に、２５℃で一度にＫ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加えた。混合物を１０３℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ＊４）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（６７．６２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、５４．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０３８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ ３９２．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．７１（ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｄ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３７（ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２３（ｍ， ４Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ＝６．８０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５（ｔ， Ｊ＝６．００Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６（ｔ， Ｊ＝６．００Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６（ｓ， ６Ｈ）。
実施例５６：２−［４−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］ピラゾール−１−イル］エタノール（化合物５６）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５６−１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、１３８．３８ｕＬ、１０．００ｅｑ）を加え、結果として生じる混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルが検出されたことを示した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）によってゆっくりクエンチし、濃縮した。粗製生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製することで、表題化合物（１２ｍｇ、２８．６８ｕｍｏｌ、２０．７２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ ３４７．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ７．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．４０ −７．２０（ｍ， １Ｈ）， ７．１６（ｓ， １Ｈ）， ７．１５−７．００（ｍ， ４Ｈ）， ５．７１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．３０−４．２０（ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−３．９５（ｍ， ２Ｈ）。
実施例５７：２−［４−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］ピラゾール−１−イル］エタノール（化合物５７）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５７−１（２０ｍｇ、５５．３５ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、２２．１４ｕＬ、４．００ｅｑ）を加え、結果として生じる混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルが検出されたことを示した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）によってゆっくりクエンチし、濃縮した。粗製生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製することで、表題化合物（１５．００ｍｇ、３９．３０ｕｍｏｌ、７１．００％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ ３４７．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ７．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．６０（ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．３０（ｍ， ４Ｈ）， ７．２８−７．２０（ｍ， １Ｈ）， ７．１６（ｓ， １Ｈ）， ７．０３−６．８０（ｍ， ２Ｈ）， ５．７６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．３０−４．２０（ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−３．９５（ｍ， ２Ｈ）。
実施例５８：エチル２−（４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩（化合物５８）及び２−（４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物５９）
工程１：エチル２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の５８−１（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、５８−２（２．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、２．００ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２６℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残ったことを示した。混合物を２６℃で更に１７時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が残ったことを示した。混合物を６０℃で更に３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ＊５）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、淡黄色の油として５８−３（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ、６２．５％の収率）を得た。
工程２：２−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中の５８−４（４．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、５８−５（５．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（４．８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の混合物に、ＤＩＥＡ（５．１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、６．９ｍＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｏ２で３回パージした。結果として生じる混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）の下、２６℃で１７時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を濾過し、固形物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、５８−６（４．２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、４４．９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５８（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．３９（ｍ， １Ｈ）， ７．３７（ｓ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．２０（ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．２， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６（ｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の５８−６（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、５８−７（８８２．７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３１．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）の混合物に、ＡｃＯＫ（６２０．２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。結果として生じる混合物をＮ２の下で、１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、５８−８（９００．０ｍｇ、粗製）を得た。
工程４：エチル２−（４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩及び２−（４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
ジオキサン（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の中の５８−８（２００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、５８−３（１５４．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、及びＮａ２ＣＯ３（１１６．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、加えられたＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．３ｍｇ、５５．１ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）があった。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。結果として生じる混合物を１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性ＨＣｌ条件）によって精製することで、化合物５８及び化合物５９を得た。
化合物５８：２．３１ｍｇ、４．４ ｕｍｏｌ、０．８％の収率、ＨＣｌ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ３８９．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７４（ｓ， １Ｈ）， ７．６６（ｓ， １Ｈ）， ７．４１（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２４（ｍ， １Ｈ）， ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．１５−７．０６（ｍ， ３Ｈ）， ５．７８（ｓ， １Ｈ）， ４．９４（ｓ， ２Ｈ）， ４．２６（ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物５９：５２．５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２４．０％の収率、ＨＣｌ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ３６１．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８１（ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｓ， １Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．１０（ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０６（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７（ｓ， ２Ｈ）。
実施例５９：エチル２−（４−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩（化合物６０）及び２−（４−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物６１）
工程１：２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の６０−１（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、６０−２（１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６２．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）の混合物に、ＡｃＯＫ（１．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。結果として生じる混合物をＮ２の下で、１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、６０−３（１．７０ｇ、粗製）を得た。
工程２：エチル２−（４−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩及び２−（４−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の中の６０−３（３００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、６０−４（２５０．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、及びＮａ２ＣＯ３（１７５．１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．４ｍｇ、８２．６ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。結果として生じる混合物をＮ２の下で、１００℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ｐＨ６にした。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊４）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性ＨＣｌ条件）によって精製することで、化合物６０及び化合物６１を得た。
化合物６０：３７．８１ｍｇ、８８．８ｕｍｏｌ、１０．８％の収率、ＨＣｌ塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ３８９．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７３（ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．３８（ｍ， ４Ｈ）， ７．３１−７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．１１（ｍ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７８（ｓ， １Ｈ）， ４．９３（ｓ， ２Ｈ）， ４．２６（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物６１：２２．１７ｍｇ、５５．７ｕｍｏｌ、６．８％の収率、ＨＣｌ塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ３６１．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） δ ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３３（ｍ， ３Ｈ）， ７．２８（ｄｔ，Ｊ＝１．５， ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．１７（ｍ， １Ｈ）， ６．８４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９６（ｓ， ２Ｈ）。
実施例６０：２−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物６２）
アセトン（１ｍＬ）中の６２−１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、６２−１Ａ（１０３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ、ＨＣｌ）を加えた。その後、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＮａＯＨ（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を、混合物に添加した。溶液を７０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（９．２２ｍｇ、２１．６ｕｍｏｌ、６．６％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０４８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ６ ３９０．１８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９７（ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１５（ｍ １Ｈ）， ７．５７−７．４９（ｍ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７（ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０−２．７７（ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．４９（ｍ， ８Ｈ）。
実施例６１：２−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アニリン（化合物６３）
アセトン（１ｍＬ）中の６３−１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、６３−１Ａ（１９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ、ＨＣｌ塩）を加えた。その後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の溶液を、混合物に添加した。溶液を７０℃で２１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１３．８３ｍｇ、３１．２ｕｍｏｌ、１０．０％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０６２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ ４０６．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．７０（ｓ， １Ｈ）， ８．１４（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ７．１８（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６（ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３（ｓ， ２Ｈ）， ３．３８−２．３６（ｍ， １０Ｈ）。
実施例６２：２−（２−（２−モルホリノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アニリン（化合物６４）
工程１：２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の６４−１（２．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、６４−１Ａ（３．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びＤＩＥＡ（３．３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、６４−２（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、２９．６％の収率）を得た。
工程２：２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６４−２（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（８０７ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＮａＮ３（１．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）にそそいだ。不溶性固形物が生じた。混合物を濾過し、固形物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄して、化合物６４−３（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ、９９．０％の収率）を得た。
工程３：２−（２−（２−モルホリノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アニリン
アセトン（１ｍＬ）中の６４−３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、６４−３Ａ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）を加えた。その後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を、混合物に添加した。溶液を７０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６４（１９．１３ｍｇ、４０．２２ｕｍｏｌ、１２．９２％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０６２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４３４．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９２（ｓ， １Ｈ）， ８．２５−８．１８（ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．２３（ｍ， ４Ｈ）， ７．２３−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２（ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１−３．６１（ｍ， ４Ｈ）， ３．０６（ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９−２．５０（ｍ， ４Ｈ）。
実施例６３：２−（２−（３−モルホリノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物６５）
アセトン（１ｍＬ）中の６５−１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、６５−１Ａ（１０７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ、）を加えた。その後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を、混合物に添加した。溶液を７０℃で４時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（３４．９１ｍｇ、７４．５ｕｍｏｌ、２２．７％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０５０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ ４３２．１９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０２（ｓ， １Ｈ）， ８．２３−８．１５（ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．４４（ｍ， ３Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２５（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２−４．６８（ｍ， ２Ｈ）， ３．８５−３．６５（ｍ， ４Ｈ）， ２．８０−２．２２（ｍ， ８Ｈ）。
実施例６４：エチル２−（３，５−ジメチル−４−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩（化合物６６）及び２−（３，５−ジメチル−４−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物６７）
工程１：エチル２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の６６−１（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、６６−２（１．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、２．００ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ＊５）で洗浄した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。６６−３（１．５ｇ、粗製）を得た。
工程２：２−（３，５−ジメチル−４−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩
１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の中の６６−３（２５８．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、６６−４（３００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、及びＮａ２ＣＯ３（１７５．１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．４ｍｇ、８２．６ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。結果として生じる混合物をＮ２の下で、１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、化合物６６（０．３ｇ）及び化合物６７（０．４ｇ）を得た。
粗製化合物６６を分取ＨＰＬＣ（酸性ＨＣｌ条件）によって精製した：８７．２２ｍｇ、１７７．８７ｕｍｏｌ、２１．５３％の収率、２ＨＣｌ塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２７７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４１７．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６６（ｓ， ３Ｈ）， ７．５３（ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６（ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．２３（ｍ， ３Ｈ）， ５．９４（ｓ， １Ｈ）， ５．１８（ｓ， ２Ｈ）， ４．４６（ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）， ２．２８（ｓ， ３Ｈ）， １．５５−１．４４（ｍ， ３Ｈ）。
粗製化合物６７を分取ＨＰＬＣ（酸性ＴＦＡ条件）によって精製した：５２．６８ｍｇ、１０４．７ｕｍｏｌ、１２．７％の収率、ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ３８９．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４８−７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２９（ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．１７（ｍ， １Ｈ）， ７．１２（ｄｄ， Ｊ＝３．３， ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．００（ｍ， ２Ｈ）， ４．８２（ｓ， ２Ｈ）， ２．０６（ｓ， ６Ｈ）。
実施例６５：２−（２−（２−モルホリノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物６８）
アセトン（１ｍＬ）中の６８−１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、６８−１Ａ（１２２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ、ＨＣｌ塩）を加えた。その後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を、混合物に添加した。溶液を７０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（３３．７６ｍｇ、７２．０ｕｍｏｌ、２２．０％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０４１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ ４１８．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０８（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．４１−７．２６（ｍ， ３Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２（ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１−３．６０（ｍ， ４Ｈ）， ３．０５（ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９−２．４９（ｍ， ４Ｈ）。
実施例６６：２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物６９）
工程１：２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ニコチノニトリル
ジオキサン（１５ｍＬ）中の６９−１（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、６９−１Ａ（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ、２．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、７２ｕｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（６７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、黄色固形物を得た。固形物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）にそそいだ。不溶性固形物は消失した。混合物を濾過した。固形物を減圧下で乾燥し、黄色固形物として６９−２（９６０ｍｇ、粗製）を得た。
工程２：３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６９−２（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（２７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、５．５ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（１２２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）にそそいだ。不溶性固形物が生じた。混合物を濾過した。固形物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、６９−３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５６％の収率）を得た。
工程３：２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６９−３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、６９−３Ａ（８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、４８ｕＬ、１．６ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６９（１５．５０ｍｇ、４４．３ｕｍｏｌ、１０．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．１４２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ ３５０．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．９５（ｓ， １Ｈ）， ８．４８−８．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．９９（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５−７．０７（ｍ， １Ｈ）， ４．８６（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例６７：２−（２−（３−モルホリノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アニリン（化合物７０）
アセトン（１ｍＬ）中の７０−１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、７０−１Ａ（１０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。その後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の溶液を、混合物に添加した。溶液を７０℃で２１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（３１．１４ｍｇ、６１．７ｕｍｏｌ、１９．８％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４１８．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４８．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １３．２０（ｓ， １Ｈ）， ８．１３（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．１４（ｍ， ６Ｈ）， ７．００−６．９１（ｍ， １Ｈ）， ５．０６−４．７５（ｍ， ２Ｈ）， ４．３７−３．８１（ｍ， ４Ｈ）， ３．６２−２．６０（ｍ， ８Ｈ）。
実施例６８：エチル２−（３，５−ジメチル−４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩（化合物７１）及び２−（３，５−ジメチル−４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物７２）
ジオキサン（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の中の７１−１（２００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、７２−２（１７２．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、及びＮａ２ＣＯ３（１１６．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．３ｍｇ、５５．１ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。結果として生じる混合物をＮ２の下で、１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、化合物７１及び化合物７２を得た。
化合物７１：８．６３ｍｇ、１８．８ｕｍｏｌ、３．４％の収率、ＨＣｌ塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２６７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４１７．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４５−７．２４（ｍ， ５Ｈ）， ７．２２−７．０１（ｍ， ３Ｈ）， ５．８１（ｓ， １Ｈ）， ５．０８（ｓ， ２Ｈ）， ４．２６（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， ２．１２（ｓ， ３Ｈ）， １．３１（ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物７２：４６．９８ｍｇ、１１０．３ｕｍｏｌ、２０．０％の収率、ＨＣｌ塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１６６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ３８９．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４６−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２９（ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．２５（ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０１（ｍ， ２Ｈ）， ５．１３（ｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５（ｓ， ３Ｈ）， ２．２２（ｓ， ３Ｈ）。
実施例６９：２−（３，５−ジメチル−４−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（化合物７３）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の７３−１（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、０℃でＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、０．２ｍＬ、１５．００ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２６℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性ＨＣｌ条件）によって精製した。所望の化合物を先のバッチと組み合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（２５．５９ｍｇ、６８．１７ｕｍｏｌ、６６．３６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１４７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ３７５．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９２（ｓ， １Ｈ）， ７．４２（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１８（ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．０８（ｍ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９（ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０５（ｓ， ３Ｈ）， ２．０３（ｓ， ３Ｈ）。
実施例７０：２−（３，５−ジメチル−４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（化合物７４）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の７４−１（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、００℃でＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、１０２．７ｕＬ、１０．００ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２２℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、真空で濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性ＨＣｌ条件）により精製することで、表題化合物（１５．２２ｍｇ、３７．０ｕｍｏｌ、３６．０％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ３７５．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３１（ｍ， ３Ｈ）， ７．２０（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４（ｓ， １Ｈ）， ７．１２−７．０７（ｍ， １Ｈ）， ７．０１（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６（ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０（ｓ， ３Ｈ）， ２．０８（ｓ， ３Ｈ）。
実施例７１：２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物７５）
工程１：２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ニコチノニトリル
ジオキサン（１５ｍＬ）中の７５−１（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、７５−１Ａ（１．２８ｇ、７．２ｍｍｏｌ、９７６ｕＬ、２．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、７２ｕｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（６７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、黄色固形物を得た。固形物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）にそそいだ。不溶性固形物は消失した。混合物を濾過した。固形物を減圧下で乾燥させ、７５−２（５６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５６％の収率）を得た。
工程２：３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７５−２（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（３００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、６．４ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（１１５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、７５ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）にそそいだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊４）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の溶液としてＤＭＦ中で７５−３（２３１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１００．００％の収率）を得た。
工程３：２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７５−３（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、７５−３Ａ（１３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、７６ｕＬ、１．５ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で４０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発物質の大半が残り、小量の所望のＭＳのみが観察されたことを示した。反応時間を延ばした。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、主なピークが所望のＭＳであったことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物７５（６３．６０ｍｇ、１７３．６３ｕｍｏｌ、２４．３３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ３６６．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７６（ｓ， １Ｈ）， ８．４９−８．４３（ｍ， １Ｈ）， ８．３９−８．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．８７（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９−７．０１（ｍ， １Ｈ）， ４．８６（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９９（ｍ， ２Ｈ）。
実施例７２：エチル２−［３−メチル−４−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］ピラゾール−１−イル］酢酸塩（化合物７６）
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の７６−１（４００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び７６−２（３２６．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０．４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及びＮａ２ＣＯ３（２３３．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル中で５％の酢酸エチル）は、出発物質が残り、新たなスポットが現われたことを示した。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、更に分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（７．０８ｍｇ、１７．２０ｕｍｏｌ、１．５６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４０３．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．４９−７．４２（ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．０３（ｍ， ３Ｈ）， ５．８０（ｓ， １Ｈ）， ４．８６（ｓ， ２Ｈ）， ４．２６（ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７（ｓ， ３Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７３：エチル２−［５−メチル−４−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］ピラゾール−１−イル］酢酸塩（化合物７７）
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の７７−１（４００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び７７−２（３２６．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５００．００ｕＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０．４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及びＮａ２ＣＯ３（２３３．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の化合物が形成されたことを示し、ＴＬＣを使用して反応をモニタリングした。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、更に分取ＨＰＬＣ、次いで分取ＳＦＣによって精製することで、表題化合物（２．９３ｍｇ、７．２６ｕｍｏｌ、０．６６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４０３．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．５２（ｓ， １Ｈ）， ７．４６（ｄｄ， Ｊ＝３．１， ８．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３３−７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０３（ｍ， ３Ｈ）， ５．８０（ｓ， １Ｈ）， ４．９０（ｓ， ２Ｈ）， ４．２６（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１（ｓ， ３Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７４：２−［５−［４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−３−ピリジル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物７８）
工程１：４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリジン−３−カルボニトリル
ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の７８−１（５００．０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、７８−２（５８１．５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（２２４．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び酢酸パラジウム（８１．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物をＮ２の下で、１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）は、出発物質が消費され、新たなスポットが生じたことを示した。反応混合物を濃縮した。粗製残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、７８−３（６２０．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６５．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５７５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ８Ｆ３Ｎ３ ２６３．０７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−アミン
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の７８−３（６２０．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３７８．７ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、３．０ｅｑ）及びＮａＮ３（４６０．３ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の７８−４（５００．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、６９．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６４７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ６ ３０６．０８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３０６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
工程３：２−［５−［４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−３−ピリジル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の７８−４（１００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＫＣＯ３（９０．３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び７８−５（４８．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２７．８ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物７８（１６．５０ｍｇ、４７．１０ｕｍｏｌ、１４．４３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６３１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ ３５０．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ９．６１（ｓ， １Ｈ）， ９．０３（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１−４．８６（ｍ， ２Ｈ）， ４．３８−４．３３（ｍ， ２Ｈ）。
実施例７５：２−［５−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］−３−ピリジル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物７９）
工程１：４−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリジン−３−カルボニトリル
ジオキサン（８．０ｍＬ）中の７９−１（３００．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、７９−２（３８４．４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．２９ｍＬ、１．０ｅｑ）、及び酢酸パラジウム（４８．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（１３５．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（７０７．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物をＮ２の下で、１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）は、出発物質が消費され、新たなスポットが生じたことを示した。反応混合物を濃縮した。粗製残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、７９−３（４００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、６５．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５７３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ ２７９．０６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２７９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−アミン
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の７９−３（４００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２２９．９ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、３．０ｅｑ）及びＮａＮ３（４６４．８ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の７９−４（３００．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、６５．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６６１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ６Ｏ ３２２．０８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２−［５−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］−３−ピリジル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の７９−４（１００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＫＣＯ３（８５．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び７９−５（４６．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２６．４ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物７９（６．０３ｍｇ、１６．４６ｕｍｏｌ、５．３０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６４４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ３６６．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ９．４０（ｓ， １Ｈ）， ９．０５（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５（ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９７（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１−４．８６（ｍ， ２Ｈ）， ４．３６−４．３２（ｍ， ２Ｈ）。
実施例７６：エチル２−［５−［４−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリミジン−５−イル］テトラゾール−２−イル］酢酸塩（化合物８０）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８０−１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（３３．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の溶液に、エチル２−ブロモアセテート（３２．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２１．６０ｕＬ、１．２０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルの〜４０％が検出されたことを示した。反応物に水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２＊１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製することで、表題化合物（２３ｍｇ、５２．０４ｕｍｏｌ、３１．９８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．０７４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｎ７Ｏ２Ｆ３ ３９３．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ９．９３（ｓ， １ Ｈ）， ９．１７（ｓ， １ Ｈ）， ８．８８（ｓ， １Ｈ）， ８．０４（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０６（ｓ， ２Ｈ）， ４．２６（ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ． Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７７：エチル２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸塩（化合物８１）
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の８１−１（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＫＣＯ３（３４．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び８１−２（３２．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２１．７ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（８．０３ｍｇ、１９．９０ｕｍｏｌ、１２．１５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３９１．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｄｄ， Ｊ＝１．１， ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．４７（ｍ， ４Ｈ）， ７．２６−７．１７（ｍ， ３Ｈ）， ５．９０（ｓ， ２Ｈ）， ４．２０（ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７８：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸（化合物８２）
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の８２−１（１０．０ｍｇ、２７．５ ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．７８ｍｇ、７．６５ｕｍｏｌ、２７．７９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３６３．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５３（ｍ， ３Ｈ）， ７．５２−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．２５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１６（ｍ， １Ｈ）， ５．７７（ｓ， ２Ｈ）。
実施例７９：２−［３−メチル−４−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］ピラゾール−１−イル］エタノール（化合物８３）
工程１：エチル２−［３−メチル−４−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］ピラゾール−１−イル］酢酸塩
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の８３−１（４００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び８３−２（３２６．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及びＮａ２ＣＯ３（２３３．５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル中で５％の酢酸エチル）は、出発物質が残り、新たなスポットが現われたことを示した。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、８３−３（１５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３３．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４０３．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２−［３−メチル−４−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］ピラゾール−１−イル］エタノール
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の８３−３（１５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（８１．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）により液滴で処理し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、次いで分取ＳＦＣにより精製することで、化合物８３（８．８９ｍｇ、２４．６０ｕｍｏｌ、６．６２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ３６１．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．４１（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．３２（ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１０（ｍ， １Ｈ）， ６．９３（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８０（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７（ｑ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４（ｓ， ３Ｈ）。
実施例８０：２−［５−メチル−４−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］ピラゾール−１−イル］エタノール（化合物８４）
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の８４−１（１５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（８１．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）により液滴で処理し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、次いで分取ＳＦＣにより精製することで、表題化合物（７．５１ｍｇ、２０．７８ｕｍｏｌ、５．５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ３６１．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．４１（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３３（ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．１３（ｍ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５（ｔ， Ｊ＝５．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６（ｑ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１（ｓ， ３Ｈ）。
実施例８１：Ｎ−メチルスルホニル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド（化合物８５）
工程１：エチル２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸塩
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の８５−１（４００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＫＣＯ３（３６２．１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び８５−２（４３７．５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．２９ｍＬ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、新たなスポット、及び出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、８５−３（３５０．００ｍｇ、８９４．３４ｕｍｏｌ、６８．２７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３９１．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］酢酸
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）の中の８５−３（３５０．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０７．０ｍｇ、２６．８ｍｍｏｌ、２９．９ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、出発物質が消費され、新たなスポットが生じたことを示した。反応溶媒を減圧下で除去し、水（５ｍＬ）を加えた。反応物を、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加により酸性化し、固形物を沈殿させた。固形物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機質層を濃縮して、８５−４（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、６１．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３６３．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ−メチルスルホニル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の８５−４（３０．０ｍｇ、８２．６ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び８５−５（１１．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３１．４ｍｇ、８２．６ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（３２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４３．３ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物８５（５．０７ｍｇ、１１．５１ｕｍｏｌ、１３．９４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ４４０．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８９（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５０−７．４４（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８−７．１４（ｍ， １Ｈ）， ７．０５（ｄ， Ｊ＝１８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９（ｓ， ２Ｈ）， ２．８０（ｓ， ３Ｈ）。
実施例８２：２−（５−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物８６）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の８６−１（２０ｍｇ、５０．８５ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５．７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルが検出されたことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２＊５ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製することで、化合物８６（４．８４ｍｇ、１３．７８ｕｍｏｌ、２７．０９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８７４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ７ＯＦ３ ３５１．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ１０．２０（ｓ， １ Ｈ）， ９．１７（ｓ， １ Ｈ）， ８．９３（ｓ， １Ｈ）， ８．００（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８９（ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ． Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例８３：２−（３−メチル−４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物８７）及び２−（５−メチル−４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物８８）
工程１：エチル２−（４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩及びエチル２−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の８７−１（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、８７−２（２．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ、２．００ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ＊５）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。８７−３及び８７−４の混合物（１．６ｇ、粗製）を得た。
工程２：２−（５−メチル−４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸及び２−（３−メチル−４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
ジオキサン（８．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の中の８７−３と８７−４（４０９．２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、５（５００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、及びＮａ２ＣＯ３（２９２．５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。結果として生じる混合物をＮ２の下で、１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで粗製生成物を得て、その後、これを分取ＨＰＬＣ（酸性ＨＣｌ条件）によって精製した。化合物８７及び化合物８８の混合物をキラルＳＦＣによって分離した。
化合物８７：２７．４３ｍｇ、６６．５０ｕｍｏｌ、４１．６％の収率。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ３７５．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６７（ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２２（ｍ， ４Ｈ）， ７．１５−７．０７（ｍ， ３Ｈ）， ６．９６（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０（ｓ， ２Ｈ）， ２．０３（ｓ， ３Ｈ）。
化合物８８：１２．３３ｍｇ、２９．５７ｕｍｏｌ、１８．５％の収率。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ３７５．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６８（ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．２６（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ７．０６（ｓ， １Ｈ）， ６．９５（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２（ｓ， ２Ｈ）， ２．０７（ｓ， ３Ｈ）。
実施例８４：エチル２−（３−メチル−４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩（化合物８９）及びエチル２−（５−メチル−４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸塩（化合物９０）
Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（８．０ｍＬ）の中の８９−１（４００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、及びＮａ２ＣＯ３（２３３．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、８９−２及び８９−３の混合物（３２６．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。結果として生じる混合物をＮ２の下で、７０℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性ＨＣｌ条件）によって精製した。化合物８９及び化合物９０（１００ｍｇ）の混合物を得て、これをキラルＳＦＣによって分離した。
化合物８９：３３．３９ｍｇ、７８．６ｕｍｏｌ、３１．７％の収率。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４０３．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４７（ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．３８（ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．２６（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５（ｄｔ，Ｊ＝１．０， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９（ｓ， １Ｈ）， ４．８９（ｓ， ２Ｈ）， ４．２８（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， １．３３（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物９０：１７．１０ｍｇ、３９．０ｕｍｏｌ、１５．７％の収率。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３７５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４０３．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５４（ｓ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２７（ｍ， ３Ｈ）， ７．２６−７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ７．１３（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４（ｄｔ，Ｊ＝１．１， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７（ｓ， １Ｈ）， ４．９１（ｓ， ２Ｈ）， ４．２６（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４（ｓ， ３Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８５：２−（３−メチル−４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（化合物９１）
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の９１−１（２２．０ｍｇ、５８．６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、０℃でＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、５８．６ｕＬ、１０．００ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、真空で濃縮した。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性ＨＣｌ条件）により精製することで、表題化合物（１２．７２ｍｇ、３１．０ｕｍｏｌ、５２．９％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２２９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ３６１．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．６６（ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．２３（ｍ， ４Ｈ）， ７．１３−７．０７（ｍ， ２Ｈ）， ７．０５（ｓ， １Ｈ）， ６．９６（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５（ｓ， ３Ｈ）。
実施例８６：Ｎ−［２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチル］アセトアミド（化合物９２）
工程１：２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾニトリル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の９２−１（３．２０ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＩＥＡ（５．１８ｇ、４０．０８ｍｍｏｌ、７ｍＬ、１．４８ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５．０７ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ）の溶液に、９２−１Ａ（６．００ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ、１．１７ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気下で、２０℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物９２−１の５２％が残ったことを示した。様々な新たなピークをＬＣＭＳで検出し、所望の化合物の２７％を検出した。反応混合物を２．５時間撹拌することにより継続した。ＬＣＭＳは、明らかな変化がないことを示した。反応混合物に追加の９２−１Ａ（２．００ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ、０．３９ｅｑ）を加え、撹拌を１時間継続した。ＬＣＭＳは、１つの小さな新たなピークが見出されたことを示した。反応混合物を更に１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、明らかな変化がないことを示した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。ＴＬＣは、反応物９２−１が残り、多くの新たなスポットが形成されたことを示した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、９２−２（１．１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１４．０９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ２ ２６２．０７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の９２−２（３７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＮａＮ３（２７５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下で、２５℃で一度にＮＨ４Ｃｌ（２２６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を１６時間かけて１３０℃に加熱した。ＴＬＣは、９２−２が完全に消費され、高い極性を持つ１つの主要な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、液滴でＨＣｌ水溶液（０．８Ｍ）により処理し、懸濁液を得て、これを濾過し、固形物を減圧下で乾燥して、９２−３（１．２０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、９０．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ５ ３０５．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチル］カルバメート
ＤＭＦ（６ｍＬ）の中の９２−３（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）及びＫＣＯ３（３２４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）の混合物を、２０℃で５分間撹拌した。混合物を９２−３Ａ（３１５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）に加え、その後、１０５℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、９２−３が残り、所望のＭＳを持つ１つのピークが検出されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ＊４）で洗浄した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、９２−４（１９０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、７２．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４４８．１８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ａｎｄ ４７１．１［Ｍ＋２３］＋。
工程４：２−［２−（２−アミノエチル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
９２−４（１９０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下で、２０℃で一度にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、４７．２０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、ＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、９２−５（１６０．００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程５：Ｎ−［２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチル］アセトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の９２−５（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（４４ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、６０ｕＬ、３．００ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下で、２０℃で一度に９２−６（２３ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、２１ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物９２−５が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製することで、化合物９２（１９．２３ｍｇ、４８．８ｕｍｏｌ、３４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２６５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ ３９０．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７１．１［Ｍ＋Ｈ−２０］＋及び４１３．１［Ｍ＋２３］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ８．９８（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｄｄ， Ｊ＝７．６０， １．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５１（ｍ， ３Ｈ）， ７．４３−７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．４０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０−７．０３（ｍ， １Ｈ）， ５．８２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８９−４．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．９９−３．８７（ｍ， ２Ｈ）， １．９８（ｓ， ３Ｈ）。
実施例８７：Ｎ−［２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチル］メタンスルホンアミド（化合物９３）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の９３−１（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（４４ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、６０ｕＬ、３．００ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下で、２０℃で一度に９３−２（１７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１１４ｕＬ、１０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物９３−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、結果として生じる残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製することで、表題化合物（９．８３ｍｇ、２３ｕｍｏｌ、１６．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ ４２６．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４４９．１［Ｍ＋２３］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ８．９３（ｓ， １Ｈ）， ８．１８（ｄｄ， Ｊ＝７．６０， １．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．４９（ｍ， ３Ｈ）， ７．４４−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．４０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ＝７．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８−４．８０（ｍ， ３Ｈ）， ３．９３−３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９８（ｓ， ３Ｈ）。
実施例８８：エチル２−［５−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］テトラゾール−２−イル］酢酸塩（化合物９４）
工程１：４−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン５−カルボニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の９４−１Ａ（２５３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１９３ｕＬ、１．００ｅｑ）及び９４−１（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、）の混合物に、２５℃で一度にＫ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、９４−１が完全に消費されたことを示した。様々な新たなピークをＬＣＭＳ上で検出し、所望の化合物の５７％を検出した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ＊４）で洗浄した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。ＴＬＣは、多くの新たなスポットが形成されたことを示した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、９４−２（１５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、３６．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１５４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ７Ｆ３Ｎ４Ｏ ２８０．０６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の９４−２（１５０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＮａＮ３（５０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下で、２０℃で一度にＮＨ４Ｃｌ（４１ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を１６時間かけて１３０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ＊４）で洗浄した。有機質相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、９４−３（１６０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、９３．８％の収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程３：エチル２−［５−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］テトラゾール−２−イル］酢酸塩
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９４−３（８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下で、２０℃で一度に９４−３Ａ（７３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、４９ｕＬ、１．７７ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残り、及び所望のＭＳを持つ１つのピークが検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ＊４）で洗浄した。有機質相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の４２％が見出されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製することで、化合物９４（２６．００ｍｇ、５９ｕｍｏｌ、２３．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏ３ ４０９．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ１１．１０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６０（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４２−４．３２（ｍ， ２Ｈ）， １．３７（ｔ， Ｊ＝７．２０Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８９：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド（化合物９５）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の９５−１（３０．０ｍｇ、８２．６ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び９５−２（９．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１２．９ｕＬ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３１．４ｍｇ、８２．６ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（３２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４３．３ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、新たなスポットが生じ、及び出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで更に分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物９５（２０．２７ｍｇ、４８．４５ｕｍｏｌ、５８．６６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ ４１８．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ８．１７（ｓ， １Ｈ）， ８．０４（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５３（ｍ， ３Ｈ）， ７．５２−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１５（ｍ， １Ｈ）， ５．４５（ｓ， ２Ｈ）， １．２８（ｓ， ９Ｈ）。
実施例９０：２−（５−メチル−４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（化合物９６）
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の９６−１（１０．０ｍｇ、２６．６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、０℃でＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、２６．６ｕＬ、１０．００ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、真空で濃縮した。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性ＨＣｌ条件）により精製することで、表題化合物（３．９０ｍｇ、９．６ｕｍｏｌ、３６．１％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２３９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ３６１．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．４６（ｓ， １Ｈ）， ７．３４−７．２５（ｍ， ３Ｈ）， ７．２３（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４（ｓ， １Ｈ）， ６．９６（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６（ｔ， Ｊ＝５．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６３（ｍ， ２Ｈ）， ２．１２（ｓ， ３Ｈ）。
実施例９１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物９７）
工程１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−クロロメタンスルホンアミド
９７−２（２５８．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）及び９７−３（３７３．９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の９７−１（５００．０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を０℃で液滴で加えた。結果として生じる混合物を０℃で０．５時間撹拌し、その後、２０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣは新たなスポットを検出した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。淡黄色の油として９７−４（４６０．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、７３．７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．５７（ｓ， １Ｈ）， ４．４８（ｓ， ２Ｈ）， １．４１（ｓ， ９Ｈ）。
工程２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メタンスルホンアミド
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の９７−５（５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（９０．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）の混合物に、９７−４（９１．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を７０℃で１７時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨＰＬＣにより確認し、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、化合物９７（１６．０４ｍｇ、３５．３ｕｍｏｌ、２１．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４０３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ ４５４．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０（ｓ， １Ｈ）， ８．０９（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．５５（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４６（ｍ， ２Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１７（ｍ， １Ｈ）， ６．２０（ｓ， ２Ｈ）， １．２６（ｓ， ９Ｈ）。
実施例９２：３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−１−オール（化合物９８）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の９８−１（５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１３．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）の混合物に、９８−２（４６．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨＰＬＣにより確認し、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（６．７０ｍｇ、１８．４ｕｍｏｌ、１１．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３２９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ３６３．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０６（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄｄ， Ｊ＝２．８， ８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８−７．００（ｍ， １Ｈ）， ４．８８（ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６（ｔ， Ｊ＝５．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５−２．２９（ｍ， ２Ｈ）。
実施例９３：２−［２−（スルファモイルアミノ）エチル］−５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール（化合物９９）
ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）中の９９−１（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の８５％が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残りの生成物をＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２９９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ ４２７．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４５０．０ ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７４（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５３−７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９（ｓ， １Ｈ）， ６．７２（ｓ， ２Ｈ）， ４．８６（ｓ， ２Ｈ）， ３．５３（ｄ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例９４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）スルファモイル）カルバメート（化合物１００）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチル］カルバメート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１００−１（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）及び１００−２（１５８ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。混合物を１６時間かけて１０５℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の８７％が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１００−３（１２０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４４８．１８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９３．１ ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７３（ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．５３（ｍ， ４Ｈ）， ７．５１−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３（ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６−３．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．２７（ｓ， ９Ｈ）。
工程２：２−［２−（２−アミノエチル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＨＣｌ／ジオキサン（４．０ｍＬ）中の１００−３（１２０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の９４％が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮して、淡黄色の油として１００−４（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、９１％の収率、ＨＣｌ）を得た。残留物をそれ以上精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７１３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６ ３４８．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２８．９ ［Ｍ＋Ｈ−２０］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６（ｓ， １Ｈ）， ８．１６（ｓ， ２Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．２７（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０（ｓ， ２Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチルスルファモイル］カルバメート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１００−４（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＴＥＡ（２３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、３２ｕＬ、２．０ｅｑ）の溶液に、１００−５（３０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の９０％が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。組み合わせて有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１００（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．６１３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ ５２７．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７２．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７４（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．４２（ｍ， ４Ｈ）， ７．３５−７．０４（ｍ， ５Ｈ）， ４．８３（ｓ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４３（ｍ， ２Ｈ）， １．２８（ｓ， ９Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９２（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．４９（ｍ， ３Ｈ）， ７．３９（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４（ｓ， ９Ｈ）。
実施例９５：（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物１０１）
ＴＦＡ（４．６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ、６１３．８ｅｑ）中の１０１−１（３０．０ｍｇ、６６．０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより確認し、分取ＨＰＬＣ（酸性ＨＣｌ条件）により精製することで、表題化合物（１．９１ｍｇ、４．２ｕｍｏｌ、６．３％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２５３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ ３９８．０８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６８（ｓ， １Ｈ）， ８．１０（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．４８（ｍ， ６Ｈ）， ７．２５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０（ｄｔ，Ｊ＝１．１， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８（ｓ， ２Ｈ）。
実施例９６：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アセトアミド（化合物１０２）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１０２−１（３０．０ｍｇ、８２．６ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１０２−２（１２．６ｍｇ、８２．６ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１７．４ｍｇ、９０．８ｕｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（７．８１ｍｇ、２１．５６ｕｍｏｌ、２６．１０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８００ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ ３６２．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．５６（ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５１−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１（ｓ， ２Ｈ）。
実施例９７：２−［５−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物１０３）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１０３−１（２０ｍｇ、３５ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を、０℃で５分間撹拌した。反応混合物にＮａＢＨ４（５．３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残り、所望の生成物ＭＳが検出されなかったことを示した。反応混合物に追加のＮａＢＨ４（５．３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を加え、撹拌を１時間継続した。ＬＣＭＳは、出発物質の４８％が残り、所望の生成物の４７％が検出されたことを示した。反応混合物を追加の水（５ｍＬ）によってクエンチし、その後、減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製することで、表題化合物（２．０９ｍｇ、５．７ｕｍｏｌ、１６．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．５７１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ７Ｏ２ ３６７．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１０．１０（ｓ， １Ｈ）， ９．０２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．０４−８．６７（ｍ， １Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ＝８．８０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８（ｔ， Ｊ＝５．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２（ｔ， Ｊ＝５．２０Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例９８：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチル］尿素（化合物１０４）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチル］カルバメート
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１０４−１（３００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）及び１０４−２（４７３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４８５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。混合物を１６時間かけて１０５℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の７５％が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を冷却した。水（１５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１０４−３（３５０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、８４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４３８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４４８．１８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０ ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
工程２：２−［２−（２−アミノエチル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＨＣｌ／ジオキサン（７ｍＬ）中の１０４−３（３５０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の９４％が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮して、淡黄色の油として化合物１０４−４（２８０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、９７％の収率、）を得た。この油をそれ以上精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７０２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６ ３４８．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２８．９ ［Ｍ＋Ｈ−２０］＋。
工程３：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチル］尿素
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１０４−４（８０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、７３ｕＬ、２．０ｅｑ）の溶液に、化合物５（２５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、２９ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２５℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の９２％が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物１０４（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、５４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．６０５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ ４４７．２０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７０．２ ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９６（ｓ， １Ｈ）， ８．１７（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４６（ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．２８（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７−６．９８（ｍ， １Ｈ）， ４．８４−４．７６（ｍ， ２Ｈ）， ４．４９−４．３１（ｍ， １Ｈ）， ４．１１（ｓ， １Ｈ）， ３．８８−３．７９（ｍ， ２Ｈ）， １．２７（ｓ， ９Ｈ）。
実施例９９：１−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］プロパン−２−オール（化合物１０５）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１０５−１（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の撹拌溶液に、１０５−２（８３ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を３６時間かけて１０５℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の５６％が見出され、出発物質の３９％が残ったことを示した。混合物を冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残りをＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、３６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．４８５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ３６３．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０３（ｓ， １Ｈ）， ８．２３−８．１４（ｍ， １Ｈ）， ７．５３（ｄｄ， Ｊ＝３．５， ８．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８−４．７０（ｍ， １Ｈ）， ４．７０−４．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．５４−４．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．５０（ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７（ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１００：１−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］プロパン−２−オール（化合物１０６）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１０６−１（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の撹拌溶液に、１０６−２（９５ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、９０ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を３６時間かけて１０５℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の５５％が見出され、出発物質の４４％が残ったことを示した。混合物を冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２５．００ｍｇ、６６．２５ｕｍｏｌ、２２．６４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．５３６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３７７．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０６（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８−７．００（ｍ， １Ｈ）， ４．７１（ｓ， ２Ｈ）， ２．６４（ｓ， １Ｈ）， １．３２（ｓ， ６Ｈ）。
実施例１０１：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチルＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（化合物１０７）
工程１：２−［５−［２−［４−（ジフルオロメチルスルファニル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１０７−１（３００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ塩）及びＫ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、１０７−２（１６５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９４ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１６時間かけて８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の８６％が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を冷却した。水（１５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、淡黄色の油として１０７−３（３００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、８７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２８８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ ３４９．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチルＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１０７−３（１００ｍｇ、０．２５８ｕＬ、１．０ｅｑ）及び１０７−４（３１ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、３６ｕＬ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ（０．３Ｍ、９ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の３３％が見出され、出発物質の６０％が残ったことを示した。水（８ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物１０７（３０ｍｇ、６７ｍｍｏｌ、２６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２８６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４４８．１８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．００（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（ｄｄ， Ｊ＝３．２， ８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３６（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０（ｓ， ２Ｈ）， ４．５９（ｓ， ３Ｈ）， １．２４（ｓ， ９Ｈ）。
実施例１０２：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチル尿素（化合物１０８）
Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の１０８−１（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）及び尿素（３１ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、２８ｕＬ、４．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、９ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を３時間かけて１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の４７％が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を冷却し、ＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２３ｍｇ、５９ｍｍｏｌ、４５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２２２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ ３９１．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１４．０［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０（ｓ， １Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．４９（ｍ， ３Ｈ）， ７．４８−７．４１（ｍ， １Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９（ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３（ｓ， ２Ｈ）， ４．７０（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４（ｑ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１０３：Ｎ−（３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）メタンスルホンアミド（化合物１０９）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）カルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１０９−１（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、１０９−１Ａ（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を１０５℃で４０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、１０９−２（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、９２．８０％の収率）を得た。
工程２：２−（２−（３−アミノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ジオキサン（３ｍＬ）中の１０９−２（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ、３７ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮して、黄色の油として１０９−３（１２１ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。
工程３：Ｎ−（３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１０９−３（１２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ塩）の溶液に、ＴＥＡ（６１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、８４ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で５分間撹拌し、その後、ＭｓＣｌ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２０ｕＬ、０．９ｅｑ）を溶液に加え、２０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に液滴で加えた。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１０９（１５．３９ｍｇ、３５．０ｕｍｏｌ、１１．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３０８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ ４４０．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６３．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６（ｓ， １Ｈ）， ８．０７−８．０１（ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．４７（ｍ， ４Ｈ）， ７．２５−７．１３（ｍ， ４Ｈ）， ４．８０（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８−３．００（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０（ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−２．１０（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０４：４−［２−［２−（２−ウレイドエチル）テトラゾール−５−イル］アニリノ］安息香酸（化合物１１０）
ＴＦＡ（１ｍＬ）中の化合物１１０−１（２６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残りの生成物をＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６９２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７Ｎ７Ｏ３ ３６７．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８９．９ ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８２−１２．０１（ｍ， １Ｈ）， ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１−７．５４（ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．４４（ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１３（ｍ， ３Ｈ）， ６．１９−６．０７（ｍ， １Ｈ）， ５．５７（ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８−３．５２（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０５：Ｎ−［３−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］プロピル］アセトアミド（化合物１１１）及びＮ−アセチル−Ｎ−［３−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］プロピル］アセトアミド（化合物１１２）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］プロピル］カルバメート
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１１１−１（５０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び１１１−１Ａ（９４．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を１０５℃で２４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１１１−１の４０％が残ったことを示した。様々な新たなピークをＬＣ−ＭＳ上で検出し、所望の化合物の５４％を検出した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１１１−２（１１０．０ｍｇ、２３７．８５ｕｍｏｌ、９２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ ４６２．２０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０７．１ ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
工程２：２−［２−（３−アミノプロピル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の１１１−２（１１０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１１１−２が完全に消費され、所望の化合物のＭＳの９７％が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１１１−３（１００．０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７１３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ６ ３６２．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４２．９ ［Ｍ−Ｆ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ−［３−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］プロピル］アセトアミド及びＮ−アセチル−Ｎ−［３−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］プロピル］アセトアミド
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１１１−３（９０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（５０．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、６８．８ｕＬ、２．０ｅｑ）及び塩化アセチル（２９．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２６．６ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１１１−３が完全に消費されたことを示した。様々な新たなピークがＬＣ−ＭＳ上で示され、化合物１１１の５１％及び化合物１１２の３６％が検出された。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１１１（１８．６８ｍｇ、４６．１９ｕｍｏｌ、１８％の収率）及び化合物１１２（６．８１ｍｇ、１５．１０ｕｍｏｌ、６％の収率）を得た。
化合物１１１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７７２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ ４０４．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＣＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．００（ｓ， １Ｈ）， ８．１９−８．１７（ｍ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．５１（ｍ， Ｊ＝５．０， ８．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６（ｓ， １Ｈ）， ４．７７（ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５（ｑ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９（ｓ， ３Ｈ）。
化合物１１２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３６３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４４６．４２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６９．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＣＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８．４３（ｓ， １Ｈ）， ７．６３（ｓ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４０（ｓ， １Ｈ）， ７．３１（ｓ， ２Ｈ）， ６．３２（ｓ， １Ｈ）， ４．７６−４．６０（ｍ， ２Ｈ）， ３．０１（ｓ， １Ｈ）， ２．７５（ｓ， １Ｈ）， ２．２７−２．０６（ｍ， ２Ｈ）， １．９７（ｓ， ６Ｈ）。
実施例１０６：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタンヒドロキサム酸（化合物１１３）
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の１１３−１（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１１３−２（１３．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、ＨＣｌ）の溶液に、ＥｔＯＮａ（１７．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）の添加により酸性化し、濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１５．６６ｍｇ、４１．３９ｕｍｏｌ、３２．４０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ３７８．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１３（ｓ， １Ｈ）， ９．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ８．０４（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５４（ｍ， ３Ｈ）， ７．５２−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４（ｓ， ２Ｈ）。
実施例１０７：３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（化合物１１４）
工程１：２−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１１４−１（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、１１４−１Ａ（７４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、６９８ｕＬ、５．０ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（５４３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。溶液を１０５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、１１４−２（４１ｍｇ、９８ｕｍｏｌ、１０％の収率）を得た。
工程２：３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１１４−２（２０ｍｇ、４８ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２０ｕＬ、１２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１１４（７．８６ｍｇ、２０．７ｕｍｏｌ、４３．４５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３７９．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１８（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．３９（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２８（ｍ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３−４．７７（ｍ， ２Ｈ）， ４．４７−４．３５（ｍ １Ｈ）， ３．９２−３．６５（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０８：２−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物１１５）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１１５−１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、１１５−１Ａ（１４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１４０ｕＬ、３．０ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。溶液を１０５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、その後、分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（８．５１ｍｇ、２０．３ｕｍｏｌ、６．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ ＝０．９３９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ４１９．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０１（ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１７（ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２６（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９−４．７７（ｍ， １Ｈ）， ４．７７−４．６６（ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−４．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．０７−４．００（ｍ， １Ｈ）， １．４３（ｓ， ３Ｈ）， １．３５（ｓ， ３Ｈ）。
実施例１０９：エチル２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］プロパノアート（化合物１１６）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１１６−１（１５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、）及びＫ２ＣＯ３（２７２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の溶液に、１１６−２（１２０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、１０６ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の７９％が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、生成物（１８０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、８２％の収率）を得た。８０ｍｇの生成物をＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２８．３９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ４０５．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０２（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４４−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０（ｑ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１１０：２−［２−（２−フルオロエチル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１１７）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１１７−１（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の撹拌溶液に、１１７−２（１９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．０、ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１６時間かけて８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の３９％が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１５ｍｇ、４２．７ｕｍｏｌ、２９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．７１６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５ ３５１．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０１（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄｄ， Ｊ＝２．５， ８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４３−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９−７．００（ｍ， １Ｈ）， ５．１１−５．０１（ｍ， ２Ｈ）， ５．０１−４．９３（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１１：Ｎ−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチルスルホニル］アセトアミド（化合物１１８）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１１８−１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、）及びＥｔ３Ｎ（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、３．００ｅｑ）の溶液に、塩化アセチル（２９．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２６．８７ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルが検出されたことを示した。反応物を濃縮した。反応物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して初期の表題化合物（１０ｍｇ）を得て、その後、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって更に再精製することで、表題化合物（２．３０ｍｇ、５．２２ｕｍｏｌ、２．０８％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ及びＬＣＭＳは、所望の生成物が得られることを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ， ４４０．０９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．８７（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０−７．６０（ｍ， ３Ｈ）， ７．５５−７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．９９（ｓ， ２Ｈ）， １．７１（ｓ， ３Ｈ）。
実施例１１２：２−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアニリン（化合物１１９）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１１９−１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び１１９−２（３２．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。反応物を１６時間かけて１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルの〜８０％が検出されたことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により精製することで、表題化合物（１７．３６ｍｇ、４６．２５ｕｍｏｌ、２８．２４％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ及びＬＣＭＳは、所望の生成物が得られることを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ３７５．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０５（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５−５．５０（ｍ， １Ｈ）， ４．４０−４．２５（ｍ， ３Ｈ）， ４．１５−４．００（ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．６５（ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．５０（ｍ， １Ｈ）。
実施例１１３：２−（２−テトラヒドロピラン−３−イルテトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１２０）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１２０−１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び１２０−２（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５．３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。反応物を１００℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質だけが存在したことを示した。反応物をマイクロウェーブ条件下で、１時間かけて１５０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルの約２０％が検出されたことを示した。反応物を１５０℃で３時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルの３０％が検出されたことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基）により精製することで、表題化合物（８．７２ｍｇ、２２．４０ｕｍｏｌ、１３．６７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３８９．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ９．０８（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００−４．８５（ｍ， １Ｈ）， ４．３５−４．２５（ｍ， １Ｈ）， ４．０５−３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．５５（ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．９０（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１４：１−シクロプロピル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノン（化合物１２１）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１２１−１（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び１２１−１ａ（６４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下で、１０℃で一度にＫ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、多くの新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを持つ１つの主要なピークが検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（４０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（３６．６６ｍｇ、９４ｕｍｏｌ、４８．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ３８７．１３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ８．９７（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝７．６０， １．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５１（ｍ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．８０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９（ｓ， ２Ｈ）， １．９７−１．８８（ｍ， １Ｈ）， １．２６（ｔ， Ｊ＝４．００Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１−１．０７（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１５：２−（２−テトラヒドロピラン−４−イルテトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１２２）
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１２２−１（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５．２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び１２２−２（３２．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２７．３３ｍｇ、７０．１９ｕｍｏｌ、４２．８５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３８９．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ９．０８（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７−４．９５（ｍ， １Ｈ）， ４．１６（ｔｄ， Ｊ＝３．３， １２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４（ｄｔ，Ｊ＝２．３， １１．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６−２．２４（ｍ， ４Ｈ）。
実施例１１６：２−［２−（オキセタン−３−イル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１２３）
１２３−１（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１２３−２（２６．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、及びＫ２ＣＯ３（４５．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）においてマイクロ波管へと取り上げた。密封管をマイクロウェーブ条件下で、１５０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．５７ｍｇ、６．４６ｕｍｏｌ、３．９４％の収率ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ ３６１．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ９．０１（ｓ， １Ｈ）， ８．２５（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１（ｄｔ，Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０−７．０５（ｍ， １Ｈ）， ６．１５−６．０７（ｍ， １Ｈ）， ５．３１−５．２５（ｍ， ２Ｈ）， ５．２４−５．１９（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１７：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エチルカルバメート（化合物１２４）
ＤＭＡ（１００ｕＬ）中の１２４−１（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、１２４−１ａ（６９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を５時間かけて１６５℃に加熱した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、所望の化合物が形成され、出発物質が残ったことを示した。混合物を冷却した。水（１５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１０ｍｇ、２５．４９ｕｍｏｌ、１８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ３９２．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．００（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｄｄ， Ｊ＝３．５， ８．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７６−４．５１（ｍ， ４Ｈ）。
実施例１１８：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］プロパン−１−オール（化合物１２５）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１２５−１（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液にＮ２の下で、０℃でＬｉＢＨ４（２７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見出され、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）により液滴で処理し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物をＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（７３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、８１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ３６３．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．１１（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４４−７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０−５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．２４−４．０９（ｍ， ２Ｈ）， ２．２４（ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１１９：２−［２−（３−フルオロプロピル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１２６）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１２６−１（６０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ塩）及びＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の撹拌溶液に、１２６−２（３７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を６時間かけて８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の９３％が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（５５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、８６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ５ ３６５．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０３（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．４８（ｍ， ３Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８（ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８−２．４０（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２０：１−シクロプロピル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物１２７）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の中の１２７−１（３２ｍｇ、８３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物にＮ２の下で、１５℃で一度にＮａＢＨ４（６．３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１２７−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）の添加により１５℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２２．９２ｍｇ、５８．８６ｕｍｏｌ、７１．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３８９．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．８１（ｓ， １Ｈ）， ８．０４（ｄｄ， Ｊ＝８．００Ｈｚ， Ｊ＝１．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５２（ｍ， ３Ｈ）， ７．５２−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．１６（ｍ， ３Ｈ）， ５．１６（ｄ， Ｊ＝５．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２−４．６９（ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．４５（ｍ， １Ｈ）， ０．９８−０．８４（ｍ， １Ｈ）， ０．４５−０．３４（ｍ， ２Ｈ）， ０．３４−０．２６（ｍ， １Ｈ）， ０．１９−０．１０（ｍ， １Ｈ）。
実施例１２１：３−メチル−１−［５−［２−［４ー（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］ブタン−２−オン（化合物１２８）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１２１−１（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び１２８−１ａ（６５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、Ｎ２の下で、１５℃で一度にＫ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、多くの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の６９％が形成されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（２２．００ｍｇ、５６．５ｕｍｏｌ、２８．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３８９．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ８．９６（ｓ， １Ｈ）， ８．２４−８．１５（ｍ， １Ｈ）， ７．５３（ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．４０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３７（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３（ｔ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１（ｓ， ２Ｈ）， ２．８５−２．７２（ｍ， １Ｈ）， １．２６（ｄ， Ｊ＝６．８０Ｈｚ， ７Ｈ）。
実施例１２２：２−（２−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物１２９）
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の１２９−１（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）の溶液をＮ２の下で、０℃で冷却した。この混合物に、１２９−２（４６ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、５０ｕＬ、１．７５ｅｑ）、ＰＰｈ３（１３４ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１．７５ｅｑ）、及びＤＩＡＤ（１０３ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１００ｕＬ、１．７５ｅｑ）を加え、混合物を５分間撹拌し、その後、２０℃に温めて１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の４４％が形成され、出発物質の１７％が残ったことを示した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（４５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、３７％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３７７．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．１４（ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２（ｄｄ， Ｊ＝７．２， １２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５（ｄｄ， Ｊ＝８．０， １０．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０（ｄｄ， Ｊ＝４．８， １０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４（ｓ， ３Ｈ）， １．７０（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１２３：１−フェニル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノン（化合物１３０）
１３０−１（３０．０ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１３０−２（４６．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）においてマイクロ波管へと取り上げた。密封管をマイクロウェーブ条件下で、１５０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、更に分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２．２１ｍｇ、５．２２ｕｍｏｌ、５．３１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ４２３．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ８．９８（ｓ， １Ｈ）， ８．２４（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６−８．００（ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．６９（ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．５６（ｍ， ２Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０（ｓ， ２Ｈ）。
実施例１２４：１，１，１−トリフルオロ−３−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］プロパン−２−オール（化合物１３１）
１３１−１（３０．０ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１３１−２（３３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及びＬｉＣｌＯ４（３１．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１２．９ｕＬ、３．０ｅｑ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）においてマイクロ波管へと取り上げた。密封管をマイクロウェーブ条件下で、１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２１．０７ｍｇ、５０．４９ｕｍｏｌ、５１．３７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３Ｆ６Ｎ５Ｏ ４１７．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７７（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝１．１， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５３（ｍ， ３Ｈ）， ７．５３−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．２５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０−５．０２（ｍ， １Ｈ）， ４．９７−４．８９（ｍ， １Ｈ）， ４．７６（ｓ， １Ｈ）。
実施例１２５：（４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］オキサゾリジン−２−オン（化合物１３２）
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１３２−２ａ（５３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、１３２−１（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）を加えた。結果として生じる混合物を１００℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の１４％が形成され、出発物質が残ったことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）にそそぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１１．０ｍｇ、２１．６３ｕｍｏｌ、１５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ５０８．１８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５３１．１ ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（ｄｄ， Ｊ＝８．２， １３．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５９−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．３２（ｍ， ５Ｈ）， ７．２９（ｓ， １Ｈ）， ７．０３（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９（ｍ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８−４．７０（ｍ， １Ｈ）， ４．４４−４．３５（ｍ， １Ｈ）， ４．３４−４．３０（ｍ， １Ｈ）， ４．２７−４．１８（ｍ， １Ｈ）， ４．１６−４．０８（ｍ， ０．５Ｈ）， ４．０５−３．９５（ｍ， ０．５Ｈ）， １．７９（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１２６：１−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチルスルホニル］シクロヘキサノール（化合物１３３）
工程１：１−オキサスピロ［２．５］オクタン
ＤＭＥ（１５ｍＬ）の１３３−１ｂ（５００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、５２６ｕＬ、１．０ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５７１ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１３３−１ｃ（１．１２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）があった。その後、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１、Ｒｆ＝０．６）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、油として１３３−１ａ（２２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３９％の収率）を得た。この油をそれ以上精製することなく直接使用した。
工程２：１−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］シクロヘキサノール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１３３−１（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の撹拌溶液に、１３３−１ａ（６６ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の１９％が形成され、出発物質の７５％が残ったことを示した。混合物を冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）にそそぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１３３（１７ｍｇ、４１ｕｍｏｌ、１４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ ４１７．１８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７８（ｓ， １Ｈ）， ８．０２（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４９−７．４３（ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．１０（ｍ， ３Ｈ）， ４．６７−４．５５（ｍ， ３Ｈ）， １．５６−１．３０（ｍ， １０Ｈ）。
実施例１２７：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸塩（化合物１３４）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸塩
ｔ−ＢｕＯＫ（１．３５ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＤＭＳＯ（１１ｍＬ）を反応槽に充填し、混合物を撹拌しながら約２０℃に冷却した。トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．４３ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を、２０〜２５℃の反応温度を維持しながら、１０分にわたり少量ずつ加えた。追加の完了時、混合物をこの温度で１時間維持した。ＤＭＥ（３ｍＬ）を反応フラスコに加え、溶液を０〜５℃に冷却した。ＤＭＥ（３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍｌ）の混合物中の１３４−１（２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の予め冷却した溶液を、０〜５℃で反応温度を維持しながら、１５分にわたり反応混合物に移した。追加の完了時、反応混合物をこの温度で更に１．５時間保持した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３＊３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１３４−２（１．８０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、８４．０６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ３．８２−３．５５（ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−３．３０（ｍ， ２Ｈ）， ２．６９（ｓ， ２Ｈ）， １．８０−１．７０（ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．４０（ｍ， １１Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸塩
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の１３４−３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（９０．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）の溶液に、１３４−２（５２．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。反応物を１６時間かけて１２０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルが検出されたことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、化合物１３４（４０ｍｇ、７６．３７ｕｍｏｌ、４６．６３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ５１８．２３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５４１．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７８（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５１（ｍ， ４Ｈ）， ７．４０（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．１５（ｍ， ３Ｈ）， ４．９７（ｓ， １Ｈ）， ４．７１（ｓ， ２Ｈ）， ３．７５−３．６０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１５−２．８０（ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．５０（ｍ， ４Ｈ）， １．３９（ｓ， ９Ｈ）。
実施例１２８：４−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ピペリジン−４−オール（化合物１３５）
ジオキサン（３ｍＬ）中の１３５−１（３７ｍｇ、７１．３６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、１５℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４６２．５９ｕＬ、２５．９３ｅｑ）を加えた。反応物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のみが検出されたことを示した。反応物を濃縮して、表題化合物（２７．９７ｍｇ、５６．３６ｕｍｏｌ、７８．９８％の収率、２ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ ４１８．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０５（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５０（ｍ， ４Ｈ）， ７．３１−７．１８（ｍ， ３Ｈ）， ５．３９（ｓ， １Ｈ）， ４．７８（ｓ， ２Ｈ）， ４．４９（ｓ， １Ｈ）， ３．２０−３．１０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−２．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．７５（ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６５（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２９：５−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１３６）
ＤＭＦ（５００．００ｕＬ）中の１３６−１（３０．００ｍｇ、９８．２８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＮａＩ（１．４７ｍｇ、９．８３ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）の溶液に、０℃でＮａＨ（４．３２ｍｇ、１０８．１０ｕｍｏｌ、６０％の純度、１．１０ｅｑ）を加えた。１０分間の撹拌後、１３６−１ａ（１５．９９ｍｇ、１１７．９３ｕｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、その後、結果として生じる混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質の大半が残ったことを示した。その後、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大半が残り、及び所望の質量を持つ１つのピークが検出されたことを示した。その後、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは依然として、出発物質の約２３％が残っており、所望の生成物の約６８％が形成されたことを示した。その後、混合物を１２０℃で更に２０時間、継続して撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物に更なる改善がなかったことを示した。ＴＬＣは、物質の大半が消費され、主として１つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（２０．００ｍｇ、４９．４６ｕｍｏｌ、２つのバッチの２５．１６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６７４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４０４．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０４．９０ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７４（ｓ， １Ｈ）， ８．１１−８．０３（ｍ， １Ｈ）， ７．６６−７．４７（ｍ， ５Ｈ）， ７．２９−７．１５（ｍ， ３Ｈ）， ５．１８−５．０２（ｍ， ３Ｈ）， ３．７２−３．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．３８（ｍ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１３０：２−（２−ピリミジン−５−イルテトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１３７）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１３７−１（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び１３７−１ａ（２８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）の混合物に、Ｏ２の下、１５℃で一度に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（４２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、６０ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で５０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つのピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（２．０３ｍｇ、５．３ｕｍｏｌ、３．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７４０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ７ ３８３．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ８．６０−８．１７（ｍ， １Ｈ）， ８．００（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５４（ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．３９（ｍ， ３Ｈ）， ７．３９−７．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．００（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３１：４−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］テトラヒドロピラン−４−オール（化合物１３８）
工程１：１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン
ＤＭＥ（４．０ｍＬ）の１３８−１（３００．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ、１．０ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３７０．３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び１３８−２（７２６．２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１）は、新たなスポットが生じたことを示した。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機質層を濃縮して、黄色の油として粗製の１３８−３（３００．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、６１．３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ３．８９−３．７９（ｍ， ４Ｈ）， ２．７０（ｓ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝４．６， ８．４， １３．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４（ｔｄ， Ｊ＝４．５， １３．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程２：４−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］テトラヒドロピラン−４−オール
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１３８−４（３０．０ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び１３８−３（１３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１３８（５．８０ｍｇ、１３．８３ｕｍｏｌ、１４．０７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６９７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ４１９．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ９．０３（ｓ， １Ｈ）， ８．１８（ｄｄ， Ｊ＝１．１， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５１（ｍ， ３Ｈ）， ７．４４−７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５（ｓ， ２Ｈ）， ３．８４−３．７６（ｍ， ４Ｈ）， ２．７０（ｓ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄｄ， Ｊ＝６．５， ９．９， １３．７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１３２：１−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−オール（化合物１３９）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１３９−１（５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（６７．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の混合物に、１３９−２（５０．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物をＮ２の下で、１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、固形物を１ｍＬのＤＭＦで洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（１５．８８ｍｇ、４１．７ｕｍｏｌ、２５．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３７７．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８７−８．７９（ｍ， １Ｈ）， ８．０９−８．０２（ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．４５（ｍ， ４Ｈ）， ７．２５−７．１２（ｍ， ３Ｈ）， ５．１７−４．７９（ｍ， １Ｈ）， ４．７５−４．５６（ｍ， ２Ｈ）， ４．００−３．７８（ｍ， １Ｈ）， １．９９−１．３２（ｍ， ２Ｈ）， １．００−０．６１（ｍ， ３Ｈ）。
実施例１３３：２−［２−（２−ピリジル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１４０）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１４０−１ａ（１５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１４０−１（２４０．７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、及びＤＩＥＡ（１０１．９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１３７．７ｕＬ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１４７．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を１０−１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１４０−１の大半、並びに、３５４．９及び４０４．９のＭＳを持つ１つのピークを示した。組み合わせた反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって予め精製して粗製生成物（１５０ｍｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣによって再精製することで、表題化合物（１０２．０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３８１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６ ３８２．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０４．９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６−８．６３（ｍ， ２Ｈ）， ８．２２−８．１４（ｍ， １Ｈ）， ８．１４−８．０６（ｍ， ２Ｈ）， ７．６７（ｄｄ， Ｊ＝５．０， ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．４４（ｍ， ４Ｈ）， ７．２６−７．１３（ｍ， ３Ｈ）。
実施例１３４：３−メチル−１−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］ブタン−２−オール（化合物１４１）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の中の１４１−１（２０ｍｇ、５１ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物にＮ２の下で、１５℃で一度にＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１４１−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、１５℃での水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（５．０７ｍｇ、１３ｕｍｏｌ、２５．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ ３９１．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ９．０７（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．３９（ｔ， Ｊ＝７．８０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４−４．６９（ｍ， ２Ｈ）， ４．０９−４．０１（ｍ， １Ｈ）， ２．３９（ｄ， Ｊ＝４．８０Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９−１．７８（ｍ， １Ｈ）。
実施例１３５：３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］テトラヒドロピラン−３−オール（化合物１４２）
工程１：１，７−ジオキサスピロ［２．５］オクタン
ＤＭＥ（４．０ｍＬ）の１４２−１（２００．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２２４．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１４２−２（４８４．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、新たなスポットが生じたことを示した。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機質層を濃縮して、黄色の油として粗製の１４２−３（６００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２６．３％の収率）を得た。
工程２：３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］テトラヒドロピラン−３−オール
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１４２−４（３０．０ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び１４２−３（１１．２ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１４２（６．２２ｍｇ、１４．８３ｕｍｏｌ、１５．０９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ４１９．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ９．０５（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４（ｄ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７（ｄ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０（ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５−３．６０（ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．５０（ｍ， １Ｈ）， ２．９３（ｓ， １Ｈ）， １．８７−１．６２（ｍ， ４Ｈ）。
実施例１３６：１−フェニル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物１４３）
工程１：１−フェニル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノン
１４３−１（２００．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１４３−２（３９１．２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４２６．９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）においてマイクロ波管へと取り上げた。密封管をマイクロウェーブ条件下で、１５０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、新たなスポットが生じたことを示した。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、１４３−３（１５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３９．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ４２３．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１−フェニル−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）の中の１４３−３（１５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２９．４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）により液滴で処理し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１４３（７３．２０ｍｇ、１７２．０７ｕｍｏｌ、６６．５３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ４２５．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ９．００（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５１（ｍ， ３Ｈ）， ７．４９−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３５（ｍ， ４Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０３（ｍ， １Ｈ）， ５．４０（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８−４．８３（ｍ， ２Ｈ）， ２．８４（ｓ， １Ｈ）。
実施例１３７：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（化合物１４４）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸塩
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（７２７．１ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の混合物に、トリメチルスルホキソニウムヨードジド（ｉｏｄｉｎｅ）（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を少量ずつ加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＤＭＥ（５ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びＤＭＥ（４ｍＬ）中の１４４−１（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を、０℃で液滴で加えた。結果として生じる混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１４４−２（２００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１８．６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．７２−３．４９（ｍ， ３Ｈ）， ３．２６（ｔ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３（ｓ， ２Ｈ）， ２．２６−２．２４（ｍ， １Ｈ）， １．８８−１．７８（ｍ， １Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１４４−３（７０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（９５．１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の混合物に、１４４−２（４５．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物をＮ２の下で、１２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の約６７％、及び２８％の出発物質が残ったことを示した。混合物を先のバッチと組み合わせ、濾過した。濾液をＨＰＬＣによって確認した。濾液を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、化合物１４４（３７．１９ｍｇ、７３．７ｕｍｏｌ、３２．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ５０４．２１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５２７．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．００（ｓ， １Ｈ）， ８．２４−８．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５１（ｍ， ３Ｈ）， ７．４０（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０（ｓ， ２Ｈ）， ３．６６−３．４２（ｍ， ４Ｈ）， ２．８７（ｓ， １Ｈ）， ２．０８−１．９３（ｍ， ２Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）。
実施例１３８：１−（メチルスルホニル）−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（化合物１４５）
工程１：１−（メチルスルホニル）−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−３−オール
ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の１４５−１（３０．００ｍｇ、６５．９５ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ塩）の混合物に、０℃で一度にＥｔ３Ｎ（２０．０２ｍｇ、１９７．８５ｕｍｏｌ、２７．４２ｕＬ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＭｓＣｌ（７．５５ｍｇ、６５．９５ｕｍｏｌ、５．１０ｕＬ、１．００ｅｑ）を加え、反応物を１５℃で１時間撹拌した。混合物は黄色の溶液になった。ＬＣＭＳは、出発物質の２３％が残っており、所望の生成物の７１％が形成されたことを示した。その後、ＭｓＣｌ（４ｍｇ）の他のバッチを加え、結果として生じる溶液を１５℃で更に１６時間、継続して撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の形跡のみが残り、所望の生成物の９３％が形成されたことを示した。溶液を２滴の水でクエンチして濃縮して、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１４．００ｍｇ、２８．２０ｕｍｏｌ、４２．７５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ４９６．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４９７．００ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７８（ｓ， １Ｈ）， ８．０９（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．４６（ｍ， ４Ｈ）， ７．３１−７．１５（ｍ， ３Ｈ）， ５．３２（ｓ， １Ｈ）， ４．８６−４．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．２５（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０−３．０３（ｍ， ３Ｈ）， ２．９０（ｓ， ３Ｈ）， １．７６（ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．４５（ｍ， ３Ｈ）。
実施例１３９：１−［４−ヒドロキシ−４−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］−１−ピペリジル］エタノン（化合物１４６）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１４６−１（４０ｍｇ、９５．６０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３９．７５ｕＬ、３．００ｅｑ）の溶液に、ＡｃＣｌ（４．７３ｍｇ、９５．６０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルが検出されたことを示した。反応物を濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により精製することで、表題化合物（１１．２２ｍｇ、２３．３９ｕｍｏｌ、２４．４７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４６０．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８３．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．４７（ｍ， ４Ｈ）， ７．２５−７．１５（ｍ， ３Ｈ）， ５．０６ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．７１（ｓ， ２Ｈ）， ４．２０−４．０５（ｍ， １Ｈ）， ３．６５−３．５５（ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．２３（ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．７５（ｍ， １Ｈ）， １．９７（ｓ， ３Ｈ）， １．７５−１．５５（ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．４５（ｍ， ３Ｈ）。
実施例１４０：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（化合物１４７）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸塩
ＤＭＥ（４０．００ｍＬ）中の１４７−１（２．００ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．１３ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（２．２１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。その後、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、一部の材料が残り、新たなスポットが形成されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、無色の油として１４７−２（７７０．００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、３５．９６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ３．５０−３．４０（ｍ， ３Ｈ）， ３．３９−３．３１（ｍ， １Ｈ）， ２．７６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６６（ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９−１．７８（ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．６２（ｍ， ３Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
１４７−２ａ（５０．００ ｍｇ， １６３．７９ ｕｍｏｌ， １．００ｅｑ）、１４７−２（６１．９２ ｍｇ、２９０．３４ ｕｍｏｌ、１．７７ｅｑ）、及びＫ２ＣＯ３（９０．５５ｍｇ、６５５．１６ｕｍｏｌ、４．００ｅｑ）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）においてマイクロ波管へと移した。密封管をマイクロ波条件下で、１００℃で３０分間加熱した。その後、密封管をマイクロ波条件下で、１５０℃で２．５時間加熱した。粗ＬＣＭＳは、所望の生成物ＭＳ値が検出されたことを示した。反応混合物を他のバッチと組み合わせ、その混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を与た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１４７（１９．００ｍｇ、３６．６４ｕｍｏｌ、１１．１９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．１３２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ５１８．５３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５４１．００ ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１７−１．７１（ｍ， １３ Ｈ）， ３．１２（ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．２０−３．３１（ｍ， １ Ｈ）， ３．３９−３．５４（ｍ， ２ Ｈ）， ４．７０（ｓ， ２ Ｈ）， ５．０６（ｓ， １ Ｈ）， ７．１３−７．３１（ｍ， ３ Ｈ）， ７．４４−７．６７（ｍ， ４ Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８１（ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
実施例１４１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸塩（化合物１４８）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸塩
ＣＨＣｌ３（２０．０ｍＬ）中の１４８−１（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣは、１４８−１が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ、１：１）の添加によってクエンチし、その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、無色の油として１４８−２（５００．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＣＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．２９−４．２３（ｍ， ２Ｈ）， ４．２３−４．１７（ｍ， ２Ｈ）， ２．８６（ｓ， ２Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸塩
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１４８−２ａ（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、Ｋ２ＣＯ３（１８１．１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及び１４８−２（７２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を、マイクロ波条件下で１５０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１４８−２の３６％が残ったことを示した。様々な新たなピークをＬＣ−ＭＳ上で検出し、所望の化合物の３６％を検出した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物１４８（６０．０ｍｇ、１２２．３３ｕｍｏｌ、３７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ４９０．１９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５１３．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＣＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８．９８（ｓ， １Ｈ）， ８．１７−８．１５（ｍ， Ｊ＝１．３， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．５２（ｍ， Ｊ＝４．４， ８．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４０（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００（ｓ， ２Ｈ）， ４．０９（ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７（ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６（ｓ， １Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）。
実施例１４２：１−メチルスルホニル−４−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ピペリジン−４−オール（化合物１４９）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１４９−１（４０ｍｇ、９５．６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（２８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、３８ｕＬ、２．８９ｅｑ）の混合物に、Ｎ２下で１５℃のＭｓＣｌ（１２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、８１ｕＬ、１０．９６ｅｑ）を１回で加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料がほぼ消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（１５．９０ｍｇ、３１．３８ｕｍｏｌ、３２．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ４９６．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５１９．１［Ｍ＋２３］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ９．００（ｓ， １Ｈ）， ８．１７（ｄ， Ｊ＝６．８０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５２（ｍ， ３Ｈ）， ７．４１（ｔ， Ｊ＝８．００Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．８０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ＝７．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６（ｓ， ２Ｈ）， ３．６８（ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１−３．０１（ｍ， ２Ｈ）， ２．８１（ｓ， ４Ｈ）， １．９２−１．８２（ｍ， ２Ｈ）， １．６２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例１４３：１−フェニル−４−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］ピペリジン−４−オール（化合物１５０）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１５０−１（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、２ＨＣｌ）及び１５０−２（５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、Ｏ２下で１５℃で１回で加えた。混合物を１５℃で２７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物１５０−１の３８％が残ったことを示した。様々な新たなピークをＬＣＭＳ上で検出し、所望の化合物の３０％を検出した。反応混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。ＬＣＭＳは、１５０−１の４１％が残ったことを示した。様々な新たなピークをＬＣＭＳ上で検出し、所望の化合物の４７％を検出した。ＨＰＬＣは、所望の化合物の５２％が検出されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１０．２４ｍｇ、２０．３ｕｍｏｌ、１０．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ ４９４．２０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４９５．２［Ｍ＋２３］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝８．００Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．４７（ｍ， ４Ｈ）， ７．２６−７．１４（ｍ， ５Ｈ）， ６．９２（ｄ， Ｊ＝８．００Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４（ｔ， Ｊ＝７．４０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３（ｓ， １Ｈ）， ４．７４（ｓ， ２Ｈ）， ３．４４（ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．００Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８（ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２−１．６９（ｍ， ２Ｈ）， １．５９（ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．４０Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１４４：３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］テトラヒドロフラン−３−オール（化合物１５１）
工程１：１，６−ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン
化合物ｔ−ＢｕＯＫ（７８２．０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中に加え、混合物を撹拌しながら約２０℃に冷却した。１５１−２（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、２０〜２５℃の反応温度を維持しながら、１５分にわたり少量ずつ加えた。添加が完了すると、黄色の溶液を得るまで（１時間）、混合物をこの温度に維持した。ＤＭＥ（２．０ｍＬ）を反応フラスコに加え、溶液を０〜５℃に冷却した。ＤＭＥ（２．０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）の混合物中の１５１−１（５００．０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の予め冷却した溶液を、０〜５℃で反応温度を維持しながら、約４５分にわたり反応混合物に移した。添加が完了すると、反応混合物をこの温度でさらに１時間保持した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１）は、新たなスポットを示さなかった。生成物を、さらに精製せずにＤＭＳＯ中の溶液として直接使用した。１５１−３（５００．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、８５．９％の収率）をＤＭＳＯ（１１．０ｍＬ）中で得た。
工程２：３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］テトラヒドロフラン−３−オール
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１５１−４（３０．０ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び１５１−３（９．８ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１５１（６．９３ｍｇ、１７．１０ｕｍｏｌ、１７．３９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ４０５．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ９．０２（ｓ， １Ｈ）， ８．１８（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｄｄ， Ｊ＝２．３， ８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４０（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２−４．８４（ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−３．９８（ｍ， ２Ｈ）， ３．９３（ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９（ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５（ｓ， １Ｈ）， ２．１８−２．０９（ｍ， １Ｈ）， ２．０７−２．００（ｍ， １Ｈ）。
実施例１４５：１−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）シクロペンタノール（化合物１５２）
工程１：１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
ＮａＨ（５７１ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ、６０％の純度、１．２ｅｑ）を、０℃のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の化合物１５２−１Ａ（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の１５２−１（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下で加えた。反応混合物を、２０℃で５時間で撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を水（２＊３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで減圧下で濃縮し、黄色の油として表題化合物（７００ｍｇ、粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ２．８４（ｓ， ２Ｈ）， １．９１−１．８２（ｍ， ４Ｈ）， １．７４−１．６２（ｍ， ４Ｈ）。
工程２：１−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）シクロペンタノール
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１５２−３（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１５２−２（９６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁させ、結果として生じる混合物を凍結乾燥させ、溶媒残留物を完全に除去することで、化合物１５２（１８．８１ｍｇ、１４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ ４０３．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５３−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ， ３Ｈ）， ４．８２−４．７２（ｍ， ３Ｈ）， １．７９−１．６４（ｍ， ４Ｈ）， １．６３−１．５０（ｍ， ４Ｈ）。
実施例１４６：３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（化合物１５３）
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の１５３−１（３５．０ｍｇ、６９．４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、０℃のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．０ｍＬ、１７２．９６ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（２７．７８ｍｇ、５５．３ｕｍｏｌ、７９．７％の収率、２ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ ４０４．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２２（ｓ， ２Ｈ）， ８．７７（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５４（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１８（ｍ， ３Ｈ）， ５．７４（ｓ， １Ｈ）， ５．０２（ｓ， ２Ｈ）， ４．４７（ｓ， １Ｈ）， ３．４４−３．４１（ｍ， １Ｈ）， ３．３１−３．２１（ｍ， ２Ｈ）， ３．１９（ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９−２．０８（ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．９５（ｍ， １Ｈ）。
実施例１４７：１−（３−ヒドロキシ−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン（化合物１５４）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１５４−１（２５．０ｍｇ、５２．４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ、２ＨＣｌ塩）及びＴＥＡ（１５．９ｍｇ、１５７．１ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）の混合物に、０℃のＡｃ２Ｏ（５．９ｍｇ、５７．６ｕｍｏｌ、５．４ｕＬ、１．１０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性条件下）により精製することで、表題化合物（１０．７８ｍｇ、２２．９ｕｍｏｌ、４３．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４４６．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６９．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７７（ｄ， Ｊ＝１１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５３−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．１７（ｍ， ３Ｈ）， ４．９２（ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０（ｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９（ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３−３．２３（ｍ， １Ｈ）， ２．１６−１．９７（ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８０（ｍ， ４Ｈ）。
実施例１４８：１−（３−ヒドロキシ−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（化合物１５５）
ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の化合物１５５−１（３０．００ｍｇ、６５．９５ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（２０．０２ｍｇ、１９７．８５ｕｍｏｌ、２７．４２ｕＬ、３．００ｅｑ）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（６．７３ｍｇ、６５．９５ｕｍｏｌ、６．１８ｕＬ、１．００ｅｑ）を１回で加え、０℃で１５分間撹拌した。混合物を１５℃で７０時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（７．１４ｍｇ、１５．５１ｕｍｏｌ、２３．５１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４６０．４５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８３．１ ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ １．６６（ｓ， １ Ｈ）， １．７２−２．０３（ｍ， ４ Ｈ）， ２．１５（ｓ， ４ Ｈ）， ３．２８（ｓ， ２ Ｈ）， ３．６１（ｓ， １ Ｈ）， ３．８９−４．１９（ｍ， １ Ｈ）， ４．７８（ｓ， ２ Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．２８Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．６５Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ＝８．２８Ｈｚ， ３ Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ＝７．７８Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１４９：３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（化合物１５６）
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の化合物１５６−１（１６．００ｍｇ、３０．８６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、０℃のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．６２ｍＬ、２１０．００ｅｑ）を加え、その混合物を１５℃で２３時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．１７ｍｇ、５．０３ｕｍｏｌ、１６．３０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７４３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ ４１８．４２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１９．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３８−１．６３（ｍ， ４ Ｈ）， ２．５７−２．６７（ｍ， ４ Ｈ）， ２．７６（ｄ， Ｊ＝１２．０５Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６７−４．９６（ｍ， ３ Ｈ）， ７．１２−７．２８（ｍ， ３ Ｈ）， ７．４３−７．６７（ｍ， ４ Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝６．７８Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２（ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
実施例１５０：３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−オール（化合物１５７）
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の１５７−１（２０．０ｍｇ、４０．７８ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で０．１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは１５７−１が完全に消費されたことを示した。様々な新たなピークをＬＣ−ＭＳ上で検出し、所望の化合物の８１％を検出した。反応混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で７−８に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．７０ｍｇ、６．９２ｕｍｏｌ、１７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７３８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ３９０．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７１．２ ［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＣＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５２（ｍ， ３Ｈ）， ７．５２−７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．１５（ｍ， ３Ｈ）， ５．８５（ｓ， １Ｈ）， ４．９６（ｓ， ２Ｈ）， ３．５１（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１５１：（Ｒ）−４−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１５８）
アニソール（２６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２６０ｕＬ、９４ｅｑ）中の１５８−１（１３ｍｇ、２６ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＭｓＯＨ（２４６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１８２ｕＬ、１００．０ｅｑ）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の１２％が形成され、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を他のバッチと組み合わせ、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（９ｍｇ、２０ｕｍｏｌ、７８％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４０４．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．０ ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６９（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．１６（ｍ， ３Ｈ）， ４．８９（ｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０−４．３６（ｍ， ２Ｈ）， ４．２５（ｄｄ， Ｊ＝３．６， ８．２Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１５２：１−（メチルスルホニル）−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（化合物１５９）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１５９−１（３０．０ｍｇ、６２．９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ、２ＨＣｌ）及びＴＥＡ（１９．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の混合物に、０℃のＭｓＣｌ（９０．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、６０．８ｕＬ、１２．５０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性＿ＨＣｌ条件）により精製することで、表題化合物（７．３２ｍｇ、１５．２ｕｍｏｌ、２４．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ４８２．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５４（ｍ， ３Ｈ）， ７．５３−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ， ３Ｈ）， ５．４０（ｓ， １Ｈ）， ４．９５（ｓ， ２Ｈ）， ３．５７（ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４−３．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．２８（ｍ， ２Ｈ）， ２．８６（ｓ， ３Ｈ）， ２．１６−２．０８（ｍ， １Ｈ）， １．９０（ｄｄ， Ｊ＝６．４， １２．７Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１５３：［１−メチルスルホニル−３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホン酸（化合物１６０）
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の１６０−１（７０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（５４．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、７４．５ｕＬ、３．０ｅｑ）及びメタンスルホニルクロライド（１２０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８１．０ｕＬ、５．８ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは１６０−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（５．５９ｍｇ、１０．３ｕｍｏｌ、５．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ２ ５４６．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５６９．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） ８．６８（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．４８（ｍ， ４Ｈ）， ７．２８−７．１３（ｍ， ３Ｈ）， ５．４９（ｓ， ２Ｈ）， ４．３２（ｓ， ４Ｈ）， ３．３３（ｓ， ３Ｈ）， ３．１４（ｓ， ３Ｈ）。
実施例１５４：１−［３−ヒドロキシ−３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］アゼチジン−１−イル］エタノン（化合物１６１）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１６１−１（６０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、０℃のＴＥＡ（４６．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、６３．９ｕＬ、３．０ｅｑ）及び塩化アセチル（１２．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１０．９ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１６１−１の２２％が残ったことを示した。様々な新たなピークをＬＣ−ＭＳ上で検出し、所望の化合物の３４％を検出した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（７．７３ｍｇ、１７．８８ｕｍｏｌ、１１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４３２．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４５５．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） ８．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５３−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．１８（ｍ， ３Ｈ）， ６．２５（ｓ， １Ｈ）， ５．０３（ｓ， ２Ｈ）， ４．４２（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４（ｄ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５（ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８（ｄ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７（ｓ， ３Ｈ）。
実施例１５５：［１−アセチル−３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−イル］酢酸塩（化合物１６２）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１６２−１（６０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、０℃のＴＥＡ（４６．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、６３．９ｕＬ、３．０ｅｑ）及び塩化アセチル（１２．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１０．９ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１６２−１の２２％が残ったことを示した。様々な新たなピークをＬＣ−ＭＳ上で検出し、所望の化合物の３４％を検出した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３．５２ｍｇ、７．４２ｕｍｏｌ、５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ４７４．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４９７．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） ８．７０（ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５１（ｍ， ４Ｈ）， ７．２３（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７−５．３５（ｍ， ２Ｈ）， ４．５０（ｄ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６−４．２２（ｍ， Ｊ＝５．４， １０．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０（ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３（ｓ， ３Ｈ）， １．７９（ｓ， ３Ｈ）。
実施例１５６：１−フェニル−３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−オール（化合物１６３）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のフェニルボロン酸（１２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１６３−１（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２２．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（５２．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、７１．５ｕＬ ４．０ｅｑ）の混合物を、脱気及びＯ２でパージすることを３回繰り返し、その後、その混合物を、Ｏ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１６３−１が完全に消費され、所望の化合物のＭＳの２４％が検出されたことを示した。反応混合物を、ブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製することで、表題化合物（６．８６ｍｇ、１４．４１ｕｍｏｌ、１４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ４６６．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） ８．７７（ｓ， １Ｈ）， ８．０９（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．５４（ｍ， ３Ｈ）， ７．５３−７．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２０（ｍ， ３Ｈ）， ７．１７（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１６（ｓ， １Ｈ）， ５．０７（ｓ， ２Ｈ）， ４．１６（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１５７：１−メチルスルホニル−３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］アゼチジン−３−オール（化合物１６４）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１６４−１（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（２５．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３５．５ｕＬ、２．５ｅｑ）及びメタンスルホニルクロライド（１１．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、７．９ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１６４−１が完全に消費されたことを示した。様々な新たなピークがＬＣ−ＭＳ上で示され、所望の化合物の４４％を検出した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．２ｍｇ、４．６２ｕｍｏｌ、４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ４６８．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４９１．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．７６（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．４６（ｍ， ４Ｈ）， ７．２６−７．１７（ｍ， ３Ｈ）， ６．４０（ｓ， １Ｈ）， ５．０４（ｓ， ２Ｈ）， ４．１１（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３（ｓ， ３Ｈ）。
実施例１５８：２−［２−（３−ピリジル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１６５）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１６５−１（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３−ピリジルボロン酸１６５−１ａ（６０．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（８４．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、２．０ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（８９．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物を、脱気及びＯ２でパージすることを３回繰り返し、その後、混合物を、Ｏ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で４０℃で７２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１６５−１が完全に消費されたことを示した。様々な新たなピークをＬＣ−ＭＳ上で検出し、所望の化合物の３０％を検出した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（３．９９ｍｇ、１０．４４ｕｍｏｌ、３．１９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ ３８２．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８１．１ ［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） ９．３４（ｓ， １Ｈ）， ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２（ｓ， １Ｈ）， ８．５４（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．５４（ｍ， Ｊ＝４．８， ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．４９（ｍ， ４Ｈ）， ７．２９−７．１９（ｍ， ３Ｈ）。
実施例１５９：２−（２−（オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物１６６）
工程１：オキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルフォナート
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の１６６−１（２００．００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＴＥＡ（４５９．３８ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、６２９．２９ｕＬ、２．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ（２７．７３ｍｇ、２２７．００ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）の混合物を、Ｎ２下で、０℃で５分間撹拌した。その後、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４５４．３９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは所望の生成物ＭＳ値が検出されなかったことを示し、混合物を０℃でさらに５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１ ＵＶ）は、１６６−１が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、ＤＣＭ（２５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１６６−２（０．２５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、４５．００％の収率）を得た。
工程２：２−（２−（オキセタン３−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
１６６−２（１００．００ｍｇ、４１２．７３ｕｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、１６６−２ａ（１０４．９９ｍｇ、３４３．９４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、及びＫ２ＣＯ３（１９０．１４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を、ＤＭＦ（４．００ｍＬ）においてマイクロ波管へと移した。密封管をマイクロ波条件下で、１２０℃で１時間加熱した。粗ＬＣＭＳは、所望の生成物ＭＳ値が検出されたことを示した。反応混合物を他のバッチと組み合わせ、反応混合物を水（３０ｍＬ）の追加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで生成物を得て、それをＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。ＭｅＯＨのほとんどを減圧下で除去し、及び残りの水層を凍結乾燥させることで、化合物１６６（０．１３２５３ｇ、３５３．０９ｕｍｏｌ、６８．４４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ３７５．３５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７６．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．４９−３．６２（ｍ， １ Ｈ）， ４．４７（ｔ， Ｊ＝６．１５Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６７（ｄｄ， Ｊ＝７．６５， ６．４０Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．０６（ｄ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３−７．２４（ｍ， ３ Ｈ）， ７．４６−７．５８（ｍ， ４ Ｈ）， ８．０３（ｄ， Ｊ＝７．５３Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｂｒ， ｓ， １ Ｈ）。
実施例１６０：４−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物１６７）
工程１：５−（ブロモメチル）−１−トシルイミダゾリジン−１−オン
プロプ−２−エン−１−アミン１６７−１（１．３０ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ、１．００ｅｑ）を、ＴＨＦ（１１０．００ｍＬ）において、Ｎ２下で、５℃の４−メチル−Ｎ−（オキソメチレン）ベンゼンスルホンアミド（４．９４ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ、３．８０ｍＬ、１．１０ｅｑ）で１０分間反応させた。その後、ＬｉＢｒ（３．９６ｇ、４５．５４ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、２．００ｅｑ）、ＣｕＢｒ２（２０．３４ｇ、９１．０８ｍｍｏｌ、４．２６ｍＬ、４．００ｅｑ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２５５．６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、新たなスポットが形成されたことを示した。暗色の混合物をセライトのパッドによって濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、残留物を得た。残留物を５ｍＬのメタノールに溶解し、その後、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１（８０ｍＬ）の混合物溶液で希釈し、固形物を形成した。結果として生じる混合物を濾過し、固形物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。１ＨＮＭＲによって確認されたように、濾過ケーキを収集して、淡黄色の固形物として異性体副産物（２．８ｇ）を得た。濾液を濃縮して粗製物１６７−２を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、１６７−２（７５０．００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、９．８９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ７．９４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６６−４．５４（ｍ， １Ｈ）， ３．８３（ｄｄ， Ｊ＝３．０， １０．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０−３．５８（ｍ， ２Ｈ）， ３．４２（ｄｄ， Ｊ＝４．０， ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）。
工程２：１−トシル−５−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の１６７−３の溶液に、０℃のＮａＨ（２９．２６ｍｇ、７３１．６０ｕｍｏｌ、６０％の純度、２．５０ｅｑ）を加えた。１０分間の撹拌後、１６７−２（１１７．０１ｍｇ、３５１．１７ｕｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、その後、結果として生じる混合物を、マイクロ波条件下で、１６０℃で１時間撹拌した。黄色の混合物を暗色の混合物になった。ＬＣＭＳは１６７−３の４７％が残っており、所望の生成物の５％が検出されたことを検出した。１６７−２（１１７．０１ｍｇ、３５１．１７ｕｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の追加の１００ｍｇを加え、その後、結果として生じる混合物をマイクロ波条件下で、１６０℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物の６５％を検出した。結果として生じる暗色の混合物を他のバッチと組み合わせ、濃縮して、暗色の残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、黄色ゴムとして１６７−４（１９０．００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ３ Ｓ ５５７．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５８０．１０ ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ８．８７（ｓ， １Ｈ）， ８．１１（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３−７．９７（ｍ， ４Ｈ）， ７．５８−７．４８（ｍ， ３Ｈ）， ７．３７−７．２９（ｍ， ５Ｈ）， ７．０２（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５−５．０８（ｍ， ２Ｈ）， ５．００−４．８７（ｍ， １Ｈ）， ４．８１−４．７５（ｍ， １Ｈ）， ３．６４−３．５４（ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）。
工程３：４−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の１６７−４（１３５．００ｍｇ、２４２．１３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の無色の溶液に、０℃のジヨードサマリウム（０．１Ｍ、２４．２１ｍＬ、１０．００ｅｑ）を加え、結果として生じる青色の溶液を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の５６％が形成され、出発材料の８％が残ったことを示した。その後、溶液を０℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物の８７％が形成されたことを示した。その溶液をワークアップのための他のバッチと組み合わせ、飽和Ｋ２ＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、分離した。分離した水層をＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製された残留物を濃縮して、化合物１６７（０．０１０２５ｇ、２４．８８ｕｍｏｌ、１０．２７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ ４０３．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２６．０ ［Ｍ＋２３］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０２（ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．４１（ｍ， ４Ｈ）， ７．３７−７．０７（ｍ， ３Ｈ）， ６．５３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７４（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４０−３．３７（ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．３１（ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．３１（ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．１１（ｍ， １Ｈ）， ３．２４−３．１０（ｍ， １Ｈ）， ３．２４−３．１０（ｍ， １Ｈ）， ３．１８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ８．１５（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２−５．３２（ｍ， １Ｈ）， ５．３０（ｓ， １Ｈ）， ５．８３−５．２２（ｍ， １Ｈ）， ４．８１（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４９（ｓ， １Ｈ）， ２．１７（ｓ， １Ｈ）。
実施例１６１：２−［２−（４−ピリジル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１６８）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１６８−１（２００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１６８−１ａ（１２０．８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１７８．５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及びＤＩＰＥＡ（１６９．３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．２ ｍＬ、２．０ｅｑ）の混合物を、脱気及びＯ２でパージすることを３回繰り返し、混合物を、Ｏ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で４０℃で７２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１６８−１の６２％が残ったことを検出した。様々な新たなピークをＬＣ−ＭＳ上で検出し、所望の化合物の１７％を検出した。反応混合物を、ブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製することで、表題化合物（３．１４ｍｇ、８．２１ｕｍｏｌ、１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６ ３８２．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８１．１２９８ ［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＣＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８．９５（ｓ， ２Ｈ）， ８．３５−８．３３（ｍ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５（ｓ， ２Ｈ）， ７．６２−７．５５（ｍ， ３Ｈ）， ７．４５（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１６２：１−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）シクロブタノール（化合物１６９）
工程１：１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１６９−１（９８０ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ、８５％の純度、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を、２０℃で６時間で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＮａＯＨ（０．２５Ｍ、１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で１０℃で乾燥するまで濃縮して、１６９−２（６００ｍｇ、粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ２．７２（ｓ， ２Ｈ）， ２．６０−２．４７（ｍ， ２Ｈ）， ２．３４−２．２４（ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．７６（ｍ， ２Ｈ）。
工程２：１−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）シクロブタノール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１６９−３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１６９−２（６９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間で撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥させ、溶媒残留物を完全に除去することで、化合物１６９（２８．７０ｍｇ、４５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３８９．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ９．０７（ｓ， １Ｈ）， ８．１８（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０２（ｍ， １Ｈ）， ４．８６（ｓ， ２Ｈ）， ３．０１（ｓ， １Ｈ）， ２．２９−２．１４（ｍ， ４Ｈ）， １．９９−１．８７（ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．６７（ｍ， １Ｈ）。
実施例１６３：２−（２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物１７０）
工程１：シクロブチルメチル４−メチルベンゼンスルフォナート
ピリジン（５ｍＬ）中の１７０−１（５００ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して、白色固形物として１７０−２（１．２ｇ、８６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．７９（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５５（ｍ， １Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．０６−１．９６（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．７７（ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．６５（ｍ， ２Ｈ）。
工程２：２−（２−（シクロブチルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１７０−３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１７０−２（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥させ、溶媒残留物を完全に除去することで、化合物１７０（２１．７２ｍｇ、３６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５ ３７３．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ９．０８（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０１（ｍ， １Ｈ）， ４．７０（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０−２．９５（ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．１２（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．８８（ｍ， ４Ｈ）。
実施例１６４：２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１７１）
１７１−１（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ヨウ化メチル１７１−２（３４．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１５．３ｕＬ、１．５ｅｑ）、及びＫ２ＣＯ３（４５．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）においてマイクロ波管へと移した。密封管をマイクロ波条件下で、１００℃で０．５時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応物を濾過して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（４．９０ｍｇ、１５．３５ｕｍｏｌ、９．３７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ５ ３１９．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ９．０２（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０２（ｍ， １Ｈ）， ４．４５（ｓ， ３Ｈ）。
実施例１６５：１−フェニル−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（化合物１７２）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸塩
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（７２７．０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の混合物に、０℃のトリメチルスルホキソニウムヨードジド（１．４３ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を少量ずつ加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＤＭＥ（５ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びＤＭＥ（４ｍＬ）中の１７２−１（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を、０℃で滴下で加えた。結果として生じる混合物を０℃で３時間、１５℃で１７時間撹拌した。ＴＬＣは、より低い極性を有する２つの新たなスポットを示し、出発材料が残った。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１７２−２（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２０．５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ３．７３−３．５２（ｍ， ３Ｈ）， ３．２８（ｔ， Ｊ＝１１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４（ｓ， ２Ｈ）， ２．３４−２．２１（ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．９， ７．５， １３．５Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１７２−３（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（４０７．５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の混合物に、１７２−２（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物をＮ２下で、１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の約７４％を検出した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１７２−４（０．３１ｇ、０．６ｍｍｏｌ、６１．９％の収率）を得た。
工程３：３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．０ｍＬ、１ｅｑ）中の１７２−４（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮して、１７２−５（０．１８ｇ、粗製物、ＨＣｌ塩）を得た。
工程４：１−フェニル−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１７２−５（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）、１７２−６（５５．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、及びＤＩＥＡ（１１７．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、４．００ｅｑ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４１．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気及びＯ２でパージすることを３回繰り返した。結果として生じる混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で、１５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣは、所望の化合物の約２０％を示し、及び出発材料の４７％が残ったことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、化合物１７２（８．８１ｍｇ、１８．０ｕｍｏｌ、７．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ ４８０．１９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ９．０４（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４４−７．３８（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４（ｄｄ， Ｊ＝７．７， ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０−７．０４（ｍ， １Ｈ）， ６．７５（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３−４．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６３−３．４８（ｍ， ３Ｈ）， ３．３９（ｄ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１（ｓ， １Ｈ）， ２．２４−２．１２（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１６６：２−（２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物１７３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１７３−１（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（６７．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物に、１７３−２（４５．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（７．０３ｍｇ、１９．４ｕｍｏｌ、１１．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ３６３．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ９．０９（ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５１（ｍ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０２（ｍ， １Ｈ）， ４．８８（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８（ｓ， ３Ｈ）。
実施例１６７：２−（２−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物１７４）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１７４−１（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（６７．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物に、１７４−２（６５．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（１１．３２ｍｇ、２６．６ｕｍｏｌ、１６．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ４２５．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ９．０２（ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２４（ｍ， ４Ｈ）， ７．０８−７．０２（ｍ， １Ｈ）， ６．９８（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１−６．８４（ｍ， ２Ｈ）， ５．０８（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１６８：２−［５−［５−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物１７５）
工程１：５−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾニトリル
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中１７５−１（２００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１７５−２（４１８．８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７５９．５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、４．０ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（４００．３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気下で、２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、新たなスポットが生じたことを示した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。上記粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製することで、１７５−３（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１２．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ８Ｆ４Ｎ２ ２８０．０６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２８０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４−フルオロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の１７５−３（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２８．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１８．７ｕＬ、３．０ｅｑ）及び１７５−４（３４．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、４ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の１７５−５（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９３．４８％の収率、ＨＣｌ）を得た。残留物をそれ以上精製することなく直接使用した。
工程３：２−［５−［５−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１７５−５（３０．０ｍｇ、８３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び１７５−６（１５．６ｍｇ、０．１３ｕｍｏｌ、８．９ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを検出した。反応物を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１７５（６．０８ｍｇ、１６．６ｕｍｏｌ、１９．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ ３６７．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ７．８９（ｄｄ， Ｊ＝３．１， ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４７（ｍ， ３Ｈ）， ７．２３（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．０， ７．７， ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０−４．８３（ｍ， ２Ｈ）， ４．３２−４．２４（ｍ， ２Ｈ）， ２．１８（ｓ， １Ｈ）。
実施例１６９：１−フェニル−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（化合物１７６）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
１７６−１ａ（１５０．００ｍｇ、４３８．９６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）、１７６−１（１１２．３４ｍｇ、５２６．７５ｕｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、及びＫ２ＣＯ３（２４２．６７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を、ＤＭＦ（４．００ｍＬ）においてマイクロ波管へと移した。密封管をマイクロ波条件下で、１５０℃で１時間加熱した。粗ＬＣＭＳは所望の生成物ＭＳ値を検出した。反応混合物を水（２０ｍＬ）によってクエンチし、その後、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊４）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１５ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１７６−２（０．２ｇ、３８５．７１ｕｍｏｌ、８７．８７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３０−１．４０（ｍ， １３ Ｈ）， ３．０７−３．３３（ｍ， ２ Ｈ）， ３．４０（ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．６６−４．７６（ｍ， ２ Ｈ）， ５．０６（ｓ， １ Ｈ） ，７．１５−７．２５（ｍ， ３ Ｈ）， ７．４６−７．５７（ｍ， ４ Ｈ）， ８．０７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５０Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２（ｓ， １ Ｈ）。
工程２：３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピぺリジン−３−オール
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の１７６−２（０．２ｇ、３８５．７１ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、１５℃のＨＣｌ／ジオキサン（１Ｍ、１．５ｍＬ、３．８９ｅｑ）を加えた。上記混合物は１５℃で１時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは所望の生成物ＭＳ値を検出した。反応混合物を濃縮することで、粗製化合物１７６−３（０．１５ｇ、粗製物、ＨＣｌ塩）を得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３−１．９７（ｍ， ６ Ｈ）， ２．６４−３．２０（ｍ， １０ Ｈ）， ４．８２（ｓ， ２ Ｈ）， ５．３０−５．９９（ｍ， １ Ｈ）， ７．２３（ｓ， ３ Ｈ）， ７．５６（ｓ， ５ Ｈ）， ７．８５−８．１２（ｍ， ２ Ｈ）， ８．３２（ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．８１（ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．３４−９．６５（ｍ， １ Ｈ）。
工程３：１−フェニル−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−３−オール
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１７６−３（６０ｍｇ、１３１．９０ｕｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）及び化合物１７６−１ｂ（４８．２５ｍｇ、３９５．７１ｕｍｏｌ、８．８２ｕＬ、３ｅｑ）の混合物に、Ｏ２下で、１５℃で、ＤＩＰＥＡ（６８．１９ｍｇ、５２７．６２ｕｍｏｌ、９１．９０ｕＬ、４ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２８．７５ｍｇ、１５８．２８ｕｍｏｌ、１．２ｅｑ）を１回で加えた。混合物を４０℃に加熱し、４０時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは１７６−３の２５％が残っており、所望の生成物の３０％が検出されたことを示した。追加の１７６−１ｂ（４８．２５ｍｇ、３９５．７１ｕｍｏｌ、８．８２ｕＬ、３ｅｑ）を反応混合物に加え、混合物を４０℃で４０時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは１７６−３の１０％が残っており、所望の生成物の２７％が検出されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。上記反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して残留物（７７ｍｇ）を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１７６（４．７２ｍｇ、９．５４ｕｍｏｌ、７．２４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．６８２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ ４９４．５１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４９５．００ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４３−１．５７（ｍ， １ Ｈ）， １．６３−１．８８（ｍ， ３ Ｈ）， ２．８５−３．００（ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４−３．２８（ｍ， ２ Ｈ）， ４．７８−５．００（ｍ， ２ Ｈ）， ５．１０（ｓ， １ Ｈ）， ６．７７（ｔ， Ｊ＝７．１５Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９（ｄ， Ｊ＝７．７８Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３−７．２５（ｍ， ５ Ｈ）， ７．４４−７．６２（ｍ， ４ Ｈ）， ８．０７（ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．２６Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８１（ｓ， １ Ｈ）。
実施例１７０：２−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物１７７）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１７７−１（３０ｍｇ、８５．９ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＮａＨ（６．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、６０％の純度、２ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、０℃の１７７−１ａ（２４．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ、ＨＢｒ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の約１７％を検出し、出発材料の３４％が残ったことを検出した。混合物を１５℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、明らかな変化を示さなかった。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって確認した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、表題化合物（４．０３ｍｇ、９．６ｕｍｏｌ、１１．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６５０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ ４２０．１９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ８．３６（ｄｄ， Ｊ＝１．９， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．５５（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２（ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７３−４．６６（ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−４．０７（ｍ， ４Ｈ）， ３．８４（ｓ， １Ｈ）， ３．２６（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８（ｓ， ６Ｈ）。
実施例１７１：２−［２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１７８）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１７８−１（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸、１７８−１ａ（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＤＩＥＡ（５９．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７９．７８ｕＬ、４ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。反応混合物を、Ｏ２で３回脱気して、２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が残ったことを検知し、所望の生成物の〜４０％が存在したことを検出した。反応物をＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性：カラム）により精製することで、表題化合物（４．９９ｍｇ、１１．２５ｕｍｏｌ、９．８３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ ４４３．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ９．０１（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．２８（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１０−７．００（ｍ， １Ｈ）， ７．００−６．８５（ｍ， ２Ｈ）， ６．８５−６．６５（ｍ， ２Ｈ）， ５．０７（ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７（ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１７２：２−［５−［２−（４−アジドアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物１７９）
工程１：２−［５−［２−（４−ブロモアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）ボロン酸（５８７．２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び１７９−１（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４８６．８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（４７２．３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、６３６．６ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気下で、２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１７９−１が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１７９−２（６２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、６７．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏ ３５９．０４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８５（ｓ， １Ｈ）， ８．１６（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９２（ｍ， １Ｈ）， ４．９２−４．８０（ｍ， ２Ｈ）， ４．３３−４．２１（ｍ， ２Ｈ）， ２．２９（ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， １Ｈ）。
工程２：２−［５−［２−（４−アジドアニリノ）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１７９−２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮａＮ３（７２．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）の溶液に、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１９．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＣｕＩ（２６．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＬ−アスコルビン酸ナトリウム（２７．５ ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１７９−２が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。結果として生じる溶離液を濃縮することで残留物を得て、その残留物を凍結乾燥させることで化合物１７９（１９．７０ｍｇ、６１．１２ｕｍｏｌ、４４．０３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ８Ｏ ３２２．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７１（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．２５（ｍ， ３Ｈ）， ７．１３−７．０７（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４−６．９３（ｍ， １Ｈ）， ５．１０（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７（ｑ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１７３：４−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物１８０）
工程１：４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＢＥＭＰ（３０１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物に、１８０−１（１．０ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）及び１８０−１ａ（２．９７ｇ、３２．９３ｍｍｏｌ、２．７７ｍＬ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を、４０℃で１６時間で撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１）は、新たなスポットが発見されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１８０−２（０．３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６１（ｓ， １Ｈ）， ４．９８（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６−４．２５（ｍ， １Ｈ）， ４．０５（ｄｄ， Ｊ＝５．０， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０−３．７０（ｍ， １Ｈ）， ３．３７（ｓ， １Ｈ）， ３．３４（ｓ， １Ｈ）。
工程２：４−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１８０−２（３４ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び１８０−２ａ（５０ｍｇ、０．１４６ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（６７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．７５ｅｑ）を加え、混合物をＮ２下で０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（５１．７８ｍｇ、２５６．０６ｕｍｏｌ、４９．７９ｕＬ、１．７５ｅｑ）を加えた。反応混合物を、０℃で５分間撹拌し、２０℃で１６時間で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の４９％が発見され、出発材料が完全に消費されたことを示した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１８０（１３ｍｇ、３２ｕｍｏｌ、２２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４０４．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．０ ［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６９（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７（ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．５４（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．１７（ｍ， ３Ｈ）， ４．８９（ｄ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０−４．３６（ｍ， ２Ｈ）， ４．２５（ｄｄ， Ｊ＝３．９， ８．２Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１７４：２−［５−［４−フルオロ−２−［４−（トリルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール；（化合物１８１）
工程１：４−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾニトリル
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の１８１−１（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１８１−１ａ（１．４０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６６７ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．１９ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ、２．５ｅｑ）を、Ｏ２（１５ｐｓｉ）下で１回で加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されなかったことを示した。ＴＬＣは、出発材料が残ったことを示した。反応混合物を１８１−１ａ（４００ｍｇ）を加え、２４時間撹拌し続けた。反応混合物を減圧下で濾過して、残留物を得た。上記残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１８１−２（１５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１１．７％の収率）を得た。生成物を次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ７．６５（ｄ， Ｊ＝８．４０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９−７．５４（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ７．０２−６．９６（ｍ， １Ｈ）， ６．７２−６．６３（ｍ， １Ｈ）， ６．５５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
工程２：５−フルオロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１８１−２（１５０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮａＮ３（１３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３．７４ｅｑ）の混合物に、Ｎ２下で、１５℃のＮＨ４Ｃｌ（８６ｍｇ、１．６１ｕｍｏｌ、３ｅｑ）を１回で加えた。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されなかったことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＬＣＭＳは１つの主なピークを示し、１８１−３（１５０ｍｇ、４０８．３６ｕｍｏｌ、７６．２９％の収率）を次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．４２（ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９０（ｍ， １Ｈ）， ７．６４（ｄ， Ｊ＝８．８０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６（ｄ， Ｊ＝８．８０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．０５−６．９９（ｍ， １Ｈ）。
工程３：２−［５−［４−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１８１−３（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１８１−３ａ（２９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、１５℃のＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をＮ２下で１回で加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたが、所望のＭＳが検出されなかったことを示した。反応混合物を、水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製することで、化合物１８１（７．２３ｍｇ、１９．５ｕｍｏｌ、１２．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２４７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ， ３６７．１１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．０４（ｓ， １Ｈ）， ８．１４−８．１６ ｍ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ， Ｊ＝８．４０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６（ｄ， Ｊ＝８．４０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．０２−６．９４（ｍ， １Ｈ）， ５．０６（ｔ， Ｊ＝５．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８（ｔ， Ｊ＝５．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８−３．９１（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１７５：２−［２−［２−（３−ピリジルオキシ）エチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１８２）
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の１８２−１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピリジン−３−オール（６８．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１６．５５ｕＬ、５ｅｑ）及びＰＰｈ３（５６．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、０℃のＤＩＡＤ（４３．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４１．７５ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が残っており、所望の生成物の１８％が検出されたことを示した。反応物を濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．５１ｍｇ、５．５７ｕｍｏｌ、３．８９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７１７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ ４２６．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６６（ｓ， １Ｈ）， ８．００（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０−７．６０（ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．５０−７．４０（ｍ， １Ｈ）， ７．３７（ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ６．８５（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５（ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８０（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１７６：２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物１８３）
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の１８３−１（３０ｍｇ、８５．９ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＣｕＩ（８．２ｍｇ、４２．９ｕｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃に加熱した。１８３−１ａ（７６．５ｍｇ、４２９．４ｕｍｏｌ、４４．５ｕＬ、５ｅｑ）を滴下で加えた。結果として生じる混合物を６０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣは、約２８％の所望の化合物があり、２３％の出発材料が残ったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（６．１９ｍｇ、１５．５０ｕｍｏｌ、１８．０５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５Ｎ５Ｏ ３９９．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４００．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ９．０１（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５２（ｍ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０２（ｍ， １Ｈ）， ６．４２−６．０１（ｍ， １Ｈ）， ４．９６（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１７７：２−［２−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（化合物１８４）
工程１：２−（２−フルオロフェノキシ）エタン−１−オール
懸濁液ならびにＤＭＦ（２ｍＬ）中の１８４−１ｂ（１００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１８４−１ｃ（２２３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４３２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を１回で加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、１つの新たなスポットが発見されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１８４−１ａ（４５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、２７．１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ７．１４−６．９０（ｍ， ４Ｈ）， ４．１８−４．１５（ｍ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９６（ｍ， ２Ｈ）， ２．１２（ｔ， Ｊ＝６．４０Ｈｚ， １Ｈ）。
工程２：２−［２−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１８４−１ａ（１５ｍｇ、８１ｕｍｏｌ、１ｅｑ）、ＰＰｈ３（６３ｍｇ、０．２４２ｕｍｏｌ、３ｅｑ）、及び１８４−１（４９ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で０°のＤＩＡＤ（４９ｍｇ ０．２４２ ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を１回で加えた。混合物を０℃で３分、その後、１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料だけが完全に消費され、所望の生成物の２３％が形成されたことを示した。反応混合物を１６時間撹拌し続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の１６％が発見されたことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１８４（６．９３ｍｇ、１５．４７ｕｍｏｌ、１９．１８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３２ ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ， ４４３．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ９．００（ｓ， １Ｈ）， ８．２５−８．１９（ｍ， １Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ＝８．４０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４３−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｓ， ２Ｈ）， ７．０９−６．９９（ｍ， ３Ｈ）， ６．９８−６．９０（ｍ， ２Ｈ）， ５．１１（ｔ， Ｊ＝５．４０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８（ｔ， Ｊ＝５．４０Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１７８：２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物１８５）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１８５−１（３０ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ、１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（４０．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物に、１８５−２（１９．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を４０℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約４２％の所望の化合物、及び５６％の出発材料が残ったことを示した。混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨＰＬＣによって確認した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（３．８９ｍｇ、９．３ｕｍｏｌ、９．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３Ｆ６Ｎ５Ｏ ４１７．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ８．９８（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄｄ， Ｊ＝４．９， ８．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４０（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１７９：３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）オキセタン−３−オール（化合物１８６）
工程１：ジメチル２−ジアゾマロナート
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中のジメチルプロパンジオアート１８６−１（１．５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＮ−（４−アジドスルホニルフェニル）アセトアミド（Ｐ−ＡＢＳＡ）（３．５５ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を窒素下で加えた。その後、ＴＥＡ（９．１９ｇ、９０．８３ｍｍｏｌ、１２．６ｍＬ、８ｅｑ）を加えた。結果として生じる溶液を、２５℃で１６時間撹拌し、その間に大量の固形物が形成された。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１ＵＶ）は、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を注意深く蒸発させたが、乾燥するまでは蒸発させなかった。反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ＊２）及び水（１５ｍＬ＊２）で順次洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、穏やかに蒸発させたが、完全に乾燥させないことで、粗製生成物ジメチル２−ジアゾプロパンジオアート１８６−２（３．４ｇ、粗製物）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ３．８３（ｓ， ６Ｈ）。
工程２：ジメチル２−（ベンジルオキシ）マロン酸塩
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のジメチル２−ジアゾプロパンジオアート１８６−２（３．４ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、窒素下で０℃のフェニルメタノール（１．１６ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、１ｅｑ）を加えた。その後、ジアセトキシロジウム（１１８．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。結果として生じる溶液を、２２℃で１６時間撹拌し、その間、大量の沈殿物が形成された。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１ＵＶ）は、新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、２つの主なピークが存在したが、所望の質量が存在しなかったことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残留物を得た。上記残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２−ベンジルオキシプロパンジオアート１８６−３（１．９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、７４．１８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ７．４３−７．３３（ｍ， ５Ｈ）， ４．７３−４．６８（ｍ， ２Ｈ）， ４．５７（ｓ， １Ｈ）， ３．８３−３．７８（ｍ， ６Ｈ）。
工程３：ジメチル２−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）マロン酸塩
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のジメチル２−ベンジルオキシプロパンジオアート１８６−３（１．９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮａＨＣＯ３（６７．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、３１．０２ｕＬ、０．１ｅｑ）の溶液に、０℃ホルムアルデヒド（７１１．９ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ、０．６５ｍＬ、１．１ｅｑ）を滴下で加えた。結果として生じた混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１ＵＶ）は、新たなスポットが形成され、材料が完全に消費されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の８２％が存在したことを示した。反応混合物を濃縮し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相は無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製生成物ジメチル２−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオアート１８６−４（２．１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、９８．１６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６４７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１６Ｏ６ ２６８．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２９０．９ ［Ｍ＋２３］＋。
工程４：ジメチル２−（ベンジルオキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）マロン酸塩
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のジメチル２−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオアート１８６−４（２．１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＭＡＰ（９５．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及びのイミダゾール（１．６０ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液に、１０℃のＴＢＤＰＳＣｌ（３．２３ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ、１．５ｅｑ）を少しずつ加えた。結果として生じる溶液を窒素下で１０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１ＵＶ）は、新たなスポットが形成され、材料が完全に消費されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の５６％が存在したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ＊４）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。上記残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジメチル２−ベンジルオキシ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］プロパンジオアート１８６−５（４．５、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ ＝１．００５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３４Ｏ６Ｓｉ ５０６．２１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５２９．１ ［Ｍ＋２３］＋。
工程５：２−（ベンジルオキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）プロパン−１，３−ジオール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１８６−５（４．５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、窒素下で、０℃のリチウム；ボラヌイド（４０６．３ｍｇ、１８．６５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を少しずつ加えた（ガスが発生）。反応物を、２５℃に温め、この温度で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１ＵＶ）は、新たなスポットが形成され、材料が完全に消費されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の５２％が存在したことを示した。反応混合物を０℃の水（１５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ＊２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。上記残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１８６−６（２．９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、６７．３８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ ＝０．９１２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｏ４Ｓｉ ４５０．２２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７３．１ ［Ｍ＋２３］＋。
工程６：（（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１８６−６（２．９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．７ｍＬ、１．０５ｅｑ）を加えた。２０分間の撹拌後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．２９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の溶液を滴下で加えた。反応物を０℃で６０分間撹拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．７ｍＬ、１．０５ｅｑ）を加えた。０℃で４０分間撹拌し、その後、反応混合物を６０℃に加熱し、この温度で３．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１ＵＶ）は、新たなスポットが形成され、材料が完全に消費されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の４１％が存在し、物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ＊２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。上記残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、無色の油として１８６−７（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、５７．４７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ７．６９（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４７−７．２８（ｍ， １０Ｈ）， ４．７３（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１−４．５２（ｍ， ４Ｈ）， ４．００（ｓ， ２Ｈ）， １．１０（ｓ， ８Ｈ）。
工程７：（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）メタノール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１８６−７（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、１０℃のＴＢＡＦ（１Ｍ、３．７ｍＬ、１ｅｑ）を加えた。結果として生じる溶液を１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量シグナルが存在せず、材料の２７％が残ったことを示した。その後、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３．７０ｍＬ、１ｅｑ）の他のバッチを加え、溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１ＵＶ及びヨウ素による染色）は、新たなスポットが形成され、材料の幾つかが残ったことを示した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗製生成物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、無色の油として１８６−８（０．４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、５５．６９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ７．４３−７．２９（ｍ， ４Ｈ）， ４．８２（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５（ｓ， ２Ｈ）， ４．４８（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７（ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， １Ｈ）。
工程８：２−（２−（（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）メチル）２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の１８６−８（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１８６−８ａ（１９０．８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、及びＰＰｈ３（２５７．８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、１０℃のＤＩＡＤ（１９８．７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。結果として生じる薄い黄色の溶液を１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の１７％が形成され、物質の２９％が残ったことを示した。その後、上記溶液を１０℃で更に３時間、継続して撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の３４％が形成され、物質の２３％が残ったことを示した。その後、上記溶液を６５℃でさらに６時間で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の２３％が形成され、物質の３３％が残ったことを示した。上記溶液を他のバッチと組み合わせ、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、１８６−９（０．５ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ ＝０．９２６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ４８１．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８２．１ ［Ｍ＋１］＋。
工程９：３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）オキセタン−３−オール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の１８６−９（０．４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、１５℃のＰｄ／Ｃ（０．３５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１０％の純度、０．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる暗い混合物を、脱気およびＨ２バルーンで補充することを３回繰り返し、その後、１ａｔｍ Ｈ２下で１５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の２２％が形成され、物質の１１％が残ったことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１ＵＶ）は、新たなスポットが形成され、少量の材料が残ったことを示した。混合物をページＥＳ６６５０−７８のバッチと組み合わせ、セライトパッドを介して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得た。上記残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１８６（４１．６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１２．８２％の収率）を得て、材料１８６−９（１０．８ｍｇ、２２．４ｕｍｏｌ、２．７０％の収率）を回収した。
化合物１８６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ ＝１．７１１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３９１．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９２．０ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．４５（ｍ， ４Ｈ）， ７．２７−７．１５（ｍ， ３Ｈ）， ６．２６（ｓ， １Ｈ）， ５．０８（ｓ， ２Ｈ）， ４．７３（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）。
１８６−９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ ＝０．９２１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ４８１．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８２．１ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ８．９５（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２１（ｍ， ７Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７（ｓ， ２Ｈ）， ４．９０−４．８４（ｍ， ２Ｈ）， ４．８３−４．７８（ｍ， ２Ｈ）， ４．６８（ｓ， ２Ｈ）， ２．１８（ｓ， １Ｈ）。
実施例１８０：２−（５−（２−フルオロ−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１８７）
工程１：２−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾニトリル
ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の１８７−１（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１８７−１ｂ（５９９．４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．３ｕＬ、１．５ｅｑ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物に、Ｎ２下でキサントホス（２５５．０ｍｇ、０．４ｕｍｏｌ ０．３ｅｑ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３２．９ ｍｇ、０．１ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）を１回で加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、１８７−１が完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＴＬＣによると反応物は清潔だった。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、１８７−２（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、４８％の収率）を得た。
工程２：３−フルオロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１８７−２（２５０．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びアジ化ナトリウム（ａｚｉｄｏｓｏｄｉｕｍ）（２８９．９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の混合物に、Ｎ２下で、２０℃のＮＨ４Ｃｌ（２３８．６１ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、５．０ｅｑ）を１回で加えた。混合物を１６時間かけて１３０℃に加熱した。幾つかの新たなピークがＬＣ−ＭＳ上で示され、所望の化合物の３５％を検出した。反応混合物はＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）中に加え、懸濁液を得て、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）え抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。上記残留物を分取−ＴＬＣ（ＳｉＯ２）により精製して、１８７−３（５０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４４４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ９Ｆ４Ｎ５ ３２３．０８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
工程３：２−（５−（２−フルオロ−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オール
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１８７−３（２０．０ｍｇ、６１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び１８７−３ａ（１１．６ｍｇ、９２．８ｕｍｏｌ、６．５ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をマイクロ波下で、８０℃で０．５時間撹拌した。幾つかの新たなピークがＬＣ−ＭＳ上で示され、所望の化合物の１１％を検出した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１８７（２．０７ｍｇ、５．６４ｕｍｏｌ、９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ ３６７．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．０４（ｓ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７−７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ６．８４−６．７７（ｍ， １Ｈ）， ４．９４−４．８５（ｍ， ２Ｈ）， ４．３３−４．１９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４０（ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１８１：２−（５−（３−フルオロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物１８８）
工程１：３−フルオロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１８８−１（４００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１８８−１ａ（１．２０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、０．６４８ｍＬ、１．５ｅｑ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．８７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物に、Ｎ２下でキサントホス（５１０．１ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（６６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を１回で加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されなかったことを示したが、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．１５、ＵＶ２５４ｎｍ）は化合物１８８−１が残り、１つの主な新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１８８−２（２３９ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ、２９．０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０１（ｓ， １Ｈ）， ７．６９−７．７６（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ＝８．５３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０（ｔｄ， Ｊ＝８．０９， ４．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７（ｄ， Ｊ＝８．０３Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程２：２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１８８−２（１３９ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（９６．７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（７９．６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０、ＵＶ２５４ｎｍ）は、化合物１８８−２が残り、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を他のバッチと組み合わせ、結果として生じる反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。上記残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１８８−３（１１８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、４２．８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３−８．０２（ｍ， １Ｈ）， ７．５１（ｓ， ３Ｈ）， ７．１４−７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ６．９４（ｓ， ２Ｈ）， ４．１４（ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
工程３：２−（５−（３−フルオロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１８８−３（１１８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１８８−３ａ（６８．４ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、３８．９ｕＬ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２６．１ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは、１８８−３が完全に消費され、所望の生成物の４５％が検出されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４６、ＵＶ２５４ｎｍ）は、１８８−３が残り、３つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで粗製生成物（約１００ｍｇ）を得て、それをＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。ほとんどの溶媒を減圧によって除去し、残った水性画分を凍結乾燥させることで、化合物１８８（２４．２ｍｇ、６５．９ｕｍｏｌ、１８．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．１３４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ ３６７．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９３−８．０１（ｍ， １Ｈ）， ７．４２（ｄ， Ｊ＝８．５３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ６．８４（ｄｄ， Ｊ＝８．７８， ２．０１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７４−４．８１（ｍ， ２Ｈ）， ４．０３−４．１０（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（化合物１９０）
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１９０−１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１９０−１ａ（５２．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、及びＰＰｈ３（６４．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、ＤＩＡＤ（４９．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４８ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気及びＮ２でパージすることを３回繰り返した。結果として生じる混合物を１５℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで化合物１９０（３．４９ｍｇ、６．６ｕｍｏｌ、４．０％の収率）を得て、それをＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲによって確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９６４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ５３２．２４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５５５．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０７（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄｄ， Ｊ＝４．５， ８．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７−７．０２（ｍ， １Ｈ）， ４．８７（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９（ｄｄ， Ｊ＝６．７， １０．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔｔ， Ｊ＝３．７， ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．５， ９．２， １３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．６７（ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．４３（ｓ， ９Ｈ）。
実施例１８３：２−（４−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−１−イル）エタン−１−オール（化合物１９１）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１９１−１（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１００．５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。混合物を１０−１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応物が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主なピークが検出されたことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、３０分間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１９１（８１．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４６．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１６８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ ３４８．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．００（ｓ， １Ｈ）， ８．３９（ｓ， １Ｈ）， ７．９１（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６−７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．３２（ｍ， １Ｈ）， ７．１９（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１８４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−オール（化合物１９２）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−オール（化合物１９３）、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−オール（化合物１９４）、及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−オール（化合物１９５）
工程１：３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１９２−１（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１９２−１ａ（１４８．４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５４３．３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。混合物を２５−３０℃で１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは、１９２−１の２４％が残り、所望の生成物の５３％が検出されたことを示した。１９２−１ａ（２９．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは、１９２−１の２１％が残り、所望の生成物の４１％が検出されたことを示した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２５ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。上記残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１９２−２（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３０．６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄｄ， Ｊ＝７．９４， １．５４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝７．７２Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３６−７．４３（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．３８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ＝７．５０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２（ｑ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３（ｓ， ３Ｈ）， １．９７（ｄ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−オール、及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−オール
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１９２−２（１８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を、０℃に冷却し、その後、ＮａＢＨ４（２１．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは、１９２−２が完全に消費され、所望の生成物の４５％が検出されたことを示した。反応混合物を他のバッチと組み合わせ、混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として残留物を得た（１８０ｍｇ）。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで不純な生成物（８８ｍｇ）を得て、これをＳＦＣによりさらに精製することで化合物１９２（９．０ｍｇ、２２．７ｕｍｏｌ、１７．０％の収率、９９．１％のキラル純度）、化合物１９４（４．３ｍｇ、１１．５ｕｍｏｌ、８．６％の収率、９９．９％のキラル純度）、化合物１９５（２．３ｍｇ、６．２ｕｍｏｌ、４．６％の収率、９９．５％のキラル純度）、及び化合物１９３（１０．６ｍｇ、２７．０ｕｍｏｌ、２０．２の％収率、９９．６％のキラル純度）を得た。
化合物１９２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．３８２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３７７．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１６（ｄｄ， Ｊ＝７．９１， １．３８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．５８（ｍ， ３Ｈ）， ７．４４（ｔｄ， Ｊ＝７．７８， １．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５（ｄ， Ｊ＝８．５３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８−７．１５（ｍ， １Ｈ）， ４．９２−４．９９（ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．１５Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２（ｄ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１（ｄ， Ｊ＝６．５３Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物１９３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．３８１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３７７．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１６（ｄｄ， Ｊ＝７．９１， １．３８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．５９（ｍ， ３Ｈ）， ７．４４（ｔｄ， Ｊ＝７．７８， １．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５（ｄ， Ｊ＝８．５３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８−７．１５（ｍ， １Ｈ）， ４．９３−５．００（ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．２１Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２（ｄ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１（ｄ， Ｊ＝６．５３Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物１９４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．３５０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３７７．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１６（ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．００Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．６２（ｍ， ３Ｈ）， ７．３７−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ＝８．５３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９（ｔ， Ｊ＝７．５３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２−４．９８（ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．５９Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４（ｄ， Ｊ＝６．７８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８（ｄ， Ｊ＝６．２７Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物１９５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．３５５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３７７．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１６（ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．６０（ｍ， ３Ｈ）， ７．４２（ｔｄ， Ｊ＝７．７８， １．７６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ＝８．５３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６−７．１３（ｍ， １Ｈ）， ４．９１−４．９８（ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．５９Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４（ｄ， Ｊ＝６．７８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８（ｄ， Ｊ＝６．５３Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１８５：２−（１−メチル−３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１−オール（化合物１９６）
工程１：エチル３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１９６−１（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２．２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、３．８ｅｑ）及びＢｒ２（５．１ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、４．５ｅｑ）を加えた。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム（２ｇ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、１９６−２（１．８ｇ、粗製）を得た。
工程２：エチル３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１９６−２（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＮａＨ（２５４ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、６０％の純度、１．０５ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で０℃で１時間撹拌した。その後、ＣＨ３Ｉ（３．７ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ、４．３０ｅｑ）を混合物に加えた。溶液を１０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、１９６−３（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３７％の収率）を得た。
工程３：ジエチル２−（３−ブロモ−４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）マロン酸塩
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１９６−３ａ（３６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、２．０ｅｑ）の溶液に、０℃のＮａＨ（９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％の純度、２．１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で３０時間撹拌した。その後、１９６−３（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶液に加えた。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、１９６−４（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２５％の収率）を得た。
工程４：２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１９６−４（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（１３４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。その後、Ｈ２ＳＯ４（９２０ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ、５００ｕＬ、３３ｅｑ）を混合物に加えた。溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ＊５）で洗浄した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その後、Ｈ２ＳＯ４（９２０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１ｍＬ、５０％の純度、１６．７ｅｑ）を、混合物に加えた。混合物を１６０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を氷（５ｇ）にたらした。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１９６−５（７０ｍｇ、粗製物）を得た。
工程５：２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１９６−５（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に０℃のＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、１ｍＬ、３ｅｑ）をゆっくり加えた。混合物を１０℃にまで暖めて、１０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１９６−６（５５ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ、８４％の収率）を得た。
工程６：２−（１−メチル−３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中の１９６−６（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、１９６−６ａ（９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）Ｎａ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、２７ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応溶液を濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１９６（５．３ｍｇ、１４．４ｕｍｏｌ、５．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ３６１．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．６１（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４６（ｍ， ３Ｈ）， ７．２７−７．２０（ｍ， ３Ｈ）， ７．０１−６．９３（ｍ， １Ｈ）， ６．４６（ｓ， １Ｈ）， ３．９６（ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０（ｓ， ３Ｈ）， ２．９５（ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１８６：２−（４−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−オール（化合物１９７）
工程１：２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ジオキサン（４０ｍＬ）中の１９７−１（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１９７−１ａ（３．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６２．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＡｃＯＫ（１．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１が完全に消費されたことを示した。幾つかの新たなピークをＬＣ−ＭＳ上で示され、所望の化合物の６９％が検出された。反応混合物を濾過して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、１９７−２（２．０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１ＢＦ３ＮＯ２ ３６３．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９（ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６（ｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３−６．８９（ｄ， Ｊ＝４．０， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６（ｓ， １２Ｈ）。
工程２：エチル２−（４−ブロモイミダゾール−１−イル）酢酸塩
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１９７−２ｃ（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び１９７−２ｂ（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、１９７−１の２０％が残り、より低い極性を有する１つの主な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、１９７−２ａ（５００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８（ｓ， １Ｈ）， ６．９４（ｓ， １Ｈ）， ４．６９−４．６１（ｍ， ２Ｈ）， ４．３０−４．２０（ｍ， ３Ｈ）， １．３５−１．２６（ｍ， ３Ｈ）。
工程３：エチル２−［４−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］イミダゾール−１−イル］酢酸塩
ジオキサン（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の１９７−２（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１９７−２ａ（１２８．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（８７．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．１ｍｇ、２７．５ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を、脱気及びＮ２でパージすることを３回繰り返し、その後、混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１９時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１９７−２の３３％が残ったことを示した。幾つかの新たなピークがＬＣ−ＭＳ上で示され、所望の化合物の２２％が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、１９７−３（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ３８９．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ， ５Ｈ）， ６．９７−６．９１（ｍ， １Ｈ）， ４．７４（ｓ， ２Ｈ）， ４．２７（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程４：２−［４−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］イミダゾール１−イル］エタノール
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１９７−３（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、２５℃のＬｉＢＨ４（４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１９７−３が完全に消費されたことを示した。幾つかの新たなピークがＬＣ−ＭＳ上で示され、所望の化合物の８２％が検出された。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、減圧下で濃縮することで、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１９７（２．５２ｍｇ、７ｕｍｏｌ、７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６６１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ ３４７．１２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３（ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．４２（ｍ， ４Ｈ）， ７．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．１８（ｍ， ３Ｈ）， ６．９６（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３（ｔ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７−３．９１（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８７：２−（２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物１９８）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１９８−１（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、０℃のＮａＨ（７９４．９ｍｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、６０％の純度、２ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、０℃の１９８−２（２．４９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で１７時間撹拌した。ＴＬＣは、より低い極性を有する主な新たなスポットがあることを示し、出発材料が残った。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーにより精製した。１９８−３（５００ｍｇ、粗製物）を得て、それを１Ｈ ＮＭＲで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２２（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２（ｓ， ２Ｈ）， ３．８５−３．７４（ｍ， ２Ｈ）， ３．５９−３．５３（ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．３， ９．４， １３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１−１．８２（ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）， １．２９（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７９．２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物に、０ ℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の１９８−３（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を滴下で加えた。結果として生じる混合物を０℃で０．５時間撹拌し、１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。水（２．１ｍＬ）を混合物に加え、その混合物を１５°Ｃで３分間撹拌した。ＮａＯＨ（２５％の水性、２．１ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で５分間撹拌した。その後、水（２．１ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で５分間撹拌した。ＭｇＳＯ４（１ｇ）を加え、混合物を濾過した。固形物をＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーにより精製した。１９８−４（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、７５．０％の収率）を得て、１Ｈ ＮＭＲで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９０−３．７７（ｍ， ２Ｈ）， ３．７６−３．７２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６１−３．５６（ｍ， ２Ｈ）， ３．５４−３．４９（ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．３， ９．５， １３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６（ｄｄ， Ｊ＝３．１， ７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７−１．５０（ｍ， ２Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１９８−５（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１９８−４（１５６．７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）及びＰＰｈ３（１９３．３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、ＤＩＡＤ（１４９．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気及びＮ２でパージすることを３回繰り返した。結果として生じる混合物を１５℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２６％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーにより精製した。１９８−６（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３２．５％の収率）を得て、それをＬＣＭＳで確認した。
工程４：２−（２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ジオキサン（２ｍＬ）中の１９８−６（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．８ｍＬ、１２７．８１ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この化合物をＨＰＬＣで確認し、分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１９８（２．６９ｍｇ、４．９ｕｍｏｌ、３．３％の収率、ＴＦＡ）を得て、それをＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲで確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ ４３２．１９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．４３−８．１６（ｍ， ２Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５３（ｍ， ３Ｈ）， ７．５３−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ， ３Ｈ）， ４．９２（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８（ｔｄ， Ｊ＝３．５， ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００−２．９１（ｍ， ２Ｈ）， ２．８７（ｄｔ，Ｊ＝２．１， ３．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５−１．７６（ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．４５（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８８：２−（２−（ピペリジン−３−イルオキシ）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物１９９）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１９９−１（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、０℃のＮａＨ（７９４．９ｍｇ、１９．８８ｍｍｏｌ、６０％の純度、２ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、０℃の１９９−２（２．４９ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で１７時間撹拌した。ＴＬＣは、より低い極性を有する新たなスポットがあることを示し、出発材料が残った。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーにより精製した。１９９−３（５００ｍｇ、粗製物）を得て、それを１Ｈ ＮＭＲで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２２（ｑ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９−４．０９（ｍ， ２Ｈ）， ３．６２（ｔｄ， Ｊ＝４．７， １３．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１（ｄｔ，Ｊ＝４．０， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６−２．９４（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９４（ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．７２（ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．５４（ｍ， １Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）， １．４３−１．３６（ｍ， １Ｈ）， １．３３−１．２３（ｍ， ４Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７９．２４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物に、０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の１９９−３（５００．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を滴下で加えた。結果として生じる混合物を０℃で０．５時間撹拌し、１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。水（２．１ｍＬ）を混合物に加え、混合物を１５°Ｃで３分間撹拌した。ＮａＯＨ（２５％の水性、２．１ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で５分間撹拌した。その後、水（２．１ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で５分間撹拌した。ＭｇＳＯ４（１ｇ）を加え、混合物を濾過した。固形物をＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーにより精製した。１９９−４（３８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、８９．０％の収率）を得て、それを１Ｈ ＮＭＲで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７４−３．６８（ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．５８（ｍ， ３Ｈ）， ３．３７（ｔｄ， Ｊ＝１．６， ３．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２−３．１０（ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．８４（ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．７２（ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．５０（ｍ， ２Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１９９−５（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１９９−４（１５６．７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）及びＰＰｈ３（１９３．３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、ＤＩＡＤ（１４９．１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を真空下で脱気及びＮ２でパージすることを３回繰り返した。結果として生じる混合物を１５℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２６％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーにより精製した。１９９−６（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２２．２％の収率）を得て、それをＬＣＭＳで確認した。
工程４：２−（２−（２−（ピペリジン−３−イルオキシ）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ジオキサン（２ｍＬ）中の１９９−６（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１０６．５１ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物をＨＰＬＣで確認し、分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１９９（２．７０ｍｇ、４．９ｕｍｏｌ、４．４％の収率、ＴＦＡ）を得て、それをＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲで確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ ４３２．１９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．６４−８．２０（ｍ， ２Ｈ）， ８．０６（ｄｄ， Ｊ＝１．１， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５３（ｍ， ３Ｈ）， ７．５３−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ， ３Ｈ）， ４．９３（ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．０８（ｄｄ， Ｊ＝１．５， １３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７−２．８７（ｍ， ３Ｈ）， １．７０−１．６１（ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４２（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８９：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）シクロペンタン−１−オール（化合物２００）
工程１：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］シクロペンタノン
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２００−１（１．５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（２．７２ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の混合物に、２００−１ａ（２．０４ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ、３．５ｅｑ）を１回で加えた。結果として生じる混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の２４％が残っており、所望の生成物の４４％が形成されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊５）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。ＬＣＭＳは２００−２（２６０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、１１．８％の収率）を確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ， ３８７．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（１Ｒ，２Ｓ）−２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］シクロペンタノール
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２００−２（２６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２０℃のＮａＢＨ４（５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をＮ２下で１回で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の８７％が発見されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の９１％（２４０ ｍｇ）が形成されたことを示した。生成物をＳＦＣによって分離した。１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、及びＳＦＣは、化合物２００（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３６．４％の収率）が得られたことを示した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ， ３８９．１５ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１０（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ＝８．００Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．３０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３９（ｔ， Ｊ＝７．７０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．７０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０（ｄｔ，Ｊ＝４．５０， ８．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６５−２．５１（ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．２７−２．０６（ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．９６（ｍ， １Ｈ）， １．９１−１．８０（ｍ， １Ｈ）。
実施例１９０：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）シクロペンタン−１−オール（化合物２０１）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２００−２（２６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２０℃のＮａＢＨ４（５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をＮ２で１回で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の８７％が発見されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の９１％（２４０ ｍｇ）が形成されたことを示した。生成物をＳＦＣによって分離した。１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、及びＳＦＣは、化合物２０１（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３６．４％の収率）が得られたことを示した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ， ３８９．１５ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１０（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ＝７．８０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．５０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３９（ｔ， Ｊ＝７．７０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．５０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０（ｄｔ，Ｊ＝４．６０， ８．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３−４．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．５２（ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．２６−２．０８（ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．９５（ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．７９（ｍ， １Ｈ）。
実施例１９１：エチル２−（４−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸塩（化合物２０２）
ジオキサン（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２０２−１（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２０２−１ａ（１２８．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（８７．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．１ ｍｇ、２７．５ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を脱気及びＮ２でパージすることを３回繰り返し、その後、混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１９時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２０２−１ａの３２％が残ったことを示した。幾つかの新たなピークがＬＣ−ＭＳ上で示され、所望の化合物の２３％は検出された。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２０２（５．２６ｍｇ、１３．５ｕｍｏｌ、５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６９８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ３８９．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．５９（ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４５（ｍ， ４Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ， ４Ｈ）， ６．９５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４（ｓ， ２Ｈ）， ４．２８（ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１９２：２−（２−（（１−（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２０３）
工程１：エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸塩
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２０３−１（２ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ、１．０６ｅｑ）、１Ｈ−イミダゾール（１．６１ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、及びＤＭＡＰ（４４４．５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）の混合物に、０℃のＴＢＤＰＳＣｌ（５ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ、４．７ｍＬ、１ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。２０３−２（５．２ｇ、粗製物）を得て、それを１Ｈ ＮＭＲで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６３（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．７Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４９−７．４１（ｍ， ６Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， ４．０６（ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２（ｓ， ９Ｈ）。
工程２：１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロプロパノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２０３−２（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（１．１６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ、０．７ｅｑ）の溶液に、−１０℃のエトキシマグネシウムブロミド（３Ｍ、４．９ｍＬ、２．５３ｅｑ）を滴下で加えた。反応物を１６時間２０℃に温めた。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）は、出発材料が消費され、新たなスポットが検出されたことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）によってクエンチした。ＴＨＦを除去した。残留物をＥＡ（３＊２５ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。２０３−３（１．７ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、８９．１７％の収率）を、次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物が得られたことを示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０−７．６５（ｍ， ４Ｈ）， ７．５０−７．３０（ｍ， ６Ｈ）， ３．６９（ｓ， ２Ｈ）， ２．００（ｓ， １Ｈ）， １．０８（ｓ， ９Ｈ）， ０．８０−０．６０（ｍ， ２Ｈ）， ０．５０−０．３０（ｍ， ２Ｈ）。
工程３：（１−ベンジルオキシシクロプロピル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２０３−３（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＮａＨ（２２０．５ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、６０％の純度、１．５ｅｑ）を加え、その後、ＢｎＢｒ（６９１． ５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルの４６％が検出されたことを示した。反応物を濃縮した。粗製生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、２０３−４（０．８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、５２．３％の収率）を得た。
工程４：（１−ベンジルオキシシクロプロピル）メタノール
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２０３−４（０．１９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＴＢＡＦ（１Ｍ、０．７ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を２時間２５℃に温めた。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）は、出発材料が完全に消費され、２つの新たなスポットが検出されたことを示した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。反応物を濃縮した。粗製生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、２０３−５（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、９８．４％の収率）を得た。
工程５：２−［２−［（１−ベンジルオキシシクロプロピル）メチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２０３−５ａ（８５．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２０３−５（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、及びＰＰｈ３（１１０．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、０℃のＤＩＡＤ（８５．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、８２ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の２０％が検出されたことを示した。反応物を濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２０３（１９ｍｇ、３９ｕｍｏｌ、１３．９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣＭＳは、所望の生成物が得られたことを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９６９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ ４６５．１８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６４（ｓ， １Ｈ）， ８．１０（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．４５（ｍ， ４Ｈ）， ７．２５−７．１０（ｍ， ９Ｈ）， ５．１１（ｓ， ２Ｈ）， ４．５９（ｓ， ２Ｈ）， ０．９９（ｍ， ４Ｈ）。
実施例１９３：１−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）シクロプロパン−１−オール（化合物２０４）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２０４−１（１３ｍｇ、２７．９ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で乾燥Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、１０％の純度、１．００ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気及びＨ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の９５％が残り、所望のＭＳシグナルの５％が検出されたことを示した。反応物にＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、その反応物を２０℃で１６時間に撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の９５％が形成されたことを示した。反応物を濾過して濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２０４（３ｍｇ、７．６ｕｍｏｌ、２７．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ及びＨＮＭＲは、所望の生成物が得られたことを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ３７５．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０７（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．４５（ｍ， ３Ｈ）， ７．４５−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３５−７．２０（ｍ， ２Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２（ｓ， ２Ｈ）， ３．０４（ｓ， １Ｈ）， １．０７（ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１９４：２−（１−メチル−３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−テトラゾール−５−イル）エタン−１−オール（化合物２０５）
工程１：２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾヒドラジド
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２０５−１（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２．０６ｇ、３４．９８ｍｍｏｌ、２ｍＬ、８５％の純度、１０．３３ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を８０℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーにより精製した。２０５−２（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、５２．２％の収率）を得て、それをＬＣＭＳで確認した。
工程２：エチル３−イミノ−３−（２−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾイル）ヒドラジニル）プロパノアート
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２０５−２（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、２０５−１ａ（４８５．２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮した。残留物を濾過し、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、固形物を真空で乾燥させた。２０５−３（３５０ｍｇ、粗製）を得た。
工程３：エチル２−（３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩
２０５−３（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ２下で１８０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣによって精製した。２０５−４（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２０．８％の収率）を得て、それをＬＣＭＳで確認した。
工程４：エチル２−（１−メチル−３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２０５−４（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１１３．３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物に、ＭｅＩ（８７．３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３８ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を真空で濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＬＣＭＳで確認し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、２０５−５（１０ｍｇ、２４．７ｕｍｏｌ、６．０％の収率）及び２０５−６（約１０ｍｇ）を得て、それをＬＣＭＳで確認した。
工程５：２−（１−メチル−３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２０５−５（１０ｍｇ、２４．７ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、０°ＣのＬｉＢＨ４（２．６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣで確認し、分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物２０５（２．９５ｍｇ、８．１４ｕｍｏｌ）を得て、それをＬＣＭＳ、１Ｈ ＮＭＲ、及びＮＯＥで確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ ３６２．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９６（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．４０（ｍ， ３Ｈ）， ７．０３（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ３．８２（ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００（ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１９５：２−（１−メチル−３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オール（化合物２０６）
工程１：エチル２−（１−メチル−３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸塩
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２０６−１（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１１３．３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物に、ＭｅＩ（８７．３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３８ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を真空で濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＬＣＭＳで確認し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、２０６−２（１０ｍｇ、２４．７ｕｍｏｌ、６．０％の収率）及び２０６−３（約１０ｍｇ）を得て、それをＬＣＭＳで確認した。
工程２：２−（１−メチル−３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２０６−３（１０ｍｇ、２４．７ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、０℃のＬｉＢＨ４（２．６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣで確認し、分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物２０６（５．５ｍｇ、１４．６１ｕｍｏｌ）を得て、それをＬＣＭＳ、１Ｈ ＮＭＲ、及びＮＯＥで確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ ３７６．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７６．９ ［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１３（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．４０（ｍ， ３Ｈ）， ７．０３（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２（ｓ， ３Ｈ）， ３．７０−３．５０（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．２０（ｍ， １Ｈ）， １．２８（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１９６：２−（５−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物２０７）
工程１：２−（５−（２−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２０７−１（３．０ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び２０７−１ａ（２．３５ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、１つの主な新たなスポットが検出されたことを示した（石油エーテル：酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．３５）。混合物を２０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、２０７−２（２．１ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、５２％の収率）を得て、それをＨＮＭＲで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９（ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ４．８１−４．８４（ｍ， ２Ｈ）， ４．２２（ｔ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
工程２：２−（５−（２−アミノフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−［５−（２−ニトロフェニル）テトラゾール−２−イル］エタノール（２．０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、２０％の純度、１ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気及びＨ２でパージすることを３回繰り返した。その後、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が存在しないことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２０７−３を得て、それをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．２６（ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．８２（ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．７９−４．８２（ｍ， ２Ｈ）， ４．２２（ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（５−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２０７−３（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２０７−３ａ（１１７．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８８．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、８５ｕＬ、１ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２下で２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１、Ｒｆ＝０．２）は、出発材料が完全に消費され、１つの主な新たなスポットが検出されたことを示した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２０７（１８．１ｍｇ、５０ｕｍｏｌ、１０．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７３２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ６Ｏ ３５９．０４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５９．８ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８３（ｓ， １Ｈ）， ８．１６（ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．３７（ｍ， ２Ｈ）， ７．１３−７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．９８（ｍ， １Ｈ）， ４．８３−４．８６（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４−４．２８（ｍ， ２Ｈ）， ２．４０（ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１９７：２−（５−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物２０８）
工程１：２−（５−（２−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２０８−１（３．０ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．３４ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び２０８−１ａ（２．３５ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．３５）は、出発材料が完全に消費され、１つの主な新たなスポットが検出されたことを示した。混合物を２０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１５ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の２０８−２（２．１ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、５２％の収率）を得て、それを１Ｈ ＮＭＲで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９（ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ４．８１−４．８４（ｍ， ２Ｈ）， ４．２２（ｔ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
工程２：２−（５−（２−アミノフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２０８−２（２．０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、２０％の純度、１ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気及びＨ２でパージすることを３回繰り返した。その後、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が存在しなかったことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮することで２０８−３を得て、それをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．２６（ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．８２（ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．７９−４．８２（ｍ， ２Ｈ）， ４．２２（ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
工程３：２−（５−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２０８−３（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び（４−クロロフェニル）ボロン酸（９１．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８８．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（６２．９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、８５ｕＬ、１ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２下で２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）は、出発材料がないことを示した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２０８（１３．８５ｍｇ、４２．６ｕｍｏｌ、８．７４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７３２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ６Ｏ ３１５．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１６．０ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８４（ｓ， １Ｈ）， ８．１６（ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．３６（ｍ， ４Ｈ）， ７．１８−７．２１（ｍ， ２Ｈ）， ６．９３−６．９７（ｍ， １Ｈ）， ４．８４−４．８６（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４−４．２８（ｍ， ２Ｈ）， ２．３１（ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１９８：２−（１−ベンジル−３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１−オール（化合物２０９）
工程１：２−（１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２０９−１（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、１．３ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を１０℃にまで温めて、２時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２０９−２（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３６％の収率）を得た。
工程２：２−（１−ベンジル−３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中の２０９−２（２０ｍｇ、７１．１ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、化合物２０９−７ａ（２５．ｍｇ、７１．１ｕｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．２ｍｇ、７．１ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３４．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、少量の出発材料が残り、所望のＭＳを有する１つの主なピークがあることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、化合物２０９を得た。５ｍｇの粗製物を分取ＨＰＬＣにより再び精製することで、化合物２０９（２．６６ｍｇ、６．１ｕｍｏｌ、８．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ ４３７．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．４３（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２９（ｍ， ３Ｈ）， ７．２６−７．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．１９−７．１５（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１（ｓ， １Ｈ）， ５．３８（ｓ， ２Ｈ）， ３．８６（ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０（ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１９９：２−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２１０）、２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン）（化合物２１１）、２−（２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２１２）、及び２−（２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２１３）
工程１：２−［２−（２−メトキシ−１−メチル−プロピル）テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２１０−１（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＰＰｈ３（６４４．４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及び２１０−１ａ（１８７．６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、０℃のＤＩＡＤ（４９６．８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の４６％が検出されたことを示した。反応物を濃縮した。組み合わせた粗製生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、２１０−２（０．６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、９１．７％の収率）を得た。
工程２：２−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン、２−（２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン、２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン、及び２−（２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルフェニル）アニリン
２１０−２（０．６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＳＦＣによって分離した。約１５０ｍｇの粗製生成物をキラルＳＦＣによってさらに分離した。
化合物２１０（３８．３８ｍｇ、９６．１ｕｍｏｌ、６．３％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ， ３９１．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１４（ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．３７（ｔ， Ｊ＝７．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０−５．０２（ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．６６（ｍ， １Ｈ）， ３．３７（ｓ， ３Ｈ）， １．７７（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物２１３（３０ｍｇ、７６．７ｕｍｏｌ、５．０％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ， ３９１．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ９．１４（ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．３７（ｔ， Ｊ＝７．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０−５．０２（ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．６６（ｍ， １Ｈ）， ３．３７（ｓ， ３Ｈ）， １．７７（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物２１１（１３５．２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２１．４％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ， ３９１．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．００Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０−５．０２（ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．７５（ｍ， １Ｈ）， ３．２３（ｓ， ３Ｈ）， １．６７（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物２１２（１７９．８８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２９．４％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ， ３９１．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．００Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０−５．０２（ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．７５（ｍ， １Ｈ）， ３．２３（ｓ， ３Ｈ）， １．６７（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２００：２−（２−（２−メトキシシクロペンチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２１４）
工程１：２−（５−（２−アミノフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）シクロペンタノール
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２１４−１（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２１４−１ａ（８８０．１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ、２ｅｑ）の混合物に、ＮａＨ（４１８．４ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、６０％の純度、２ｅｑ）を加えた。反応混合物をＮ２下で１２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、所望の生成物が生成され、出発材料が完全に消費されなかったことを示した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーにより精製した。２１４−２（２２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１７．２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３（ｄｔ，Ｊ＝１．６， ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．７１（ｍ， ２Ｈ）， ５．４２（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０１（ｄｔ，Ｊ＝５．８， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８（ｑ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３−２．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．３７−２．１９（ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．７６（ｍ， １Ｈ）。
工程２：２−（２−（２−メトキシシクロペンチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
ＤＭＦ（２ｍＬ）の２１４−２（２１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＮａＨ（４１．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％の純度、１．２ｅｑ）をＮ２下で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ＭｅＩ（４３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ、３．５ｅｑ）を加えた。その後、反応混合物をＮ２下で２０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が生成され、出発材料が存在しなかったことを示した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーにより精製した。２１４−３（１４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、６４．４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４（ｄｔ，Ｊ＝１．６， ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７−６．７５（ｍ， ２Ｈ）， ５．４５（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．２１（ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｔｄ， Ｊ＝４．５， ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５（ｓ， ３Ｈ）， ２．５２−２．３８（ｍ， １Ｈ）， ２．３５−２．１５（ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−１．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．７９（ｍ， １Ｈ）。
工程３：２−（２−（２−メトキシシクロペンチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２１４−３（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２１４−３ａ（６２．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４９．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（３５．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、４８ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をＯ２下で２０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が生成され、出発材料が完全に消費されたことを示した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチし、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物２１４（３８．６ｍｇ、９６ｕｍｏｌ、３５．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ ４０３．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１０（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４４−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１−７．００（ｍ， １Ｈ）， ５．２２（ｍ， １Ｈ）， ４．２４（ｍ， １Ｈ）， ３．３５（ｓ， ３Ｈ）， ２．５４−２．４０（ｍ， １Ｈ）， ２．３６−２．２５（ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．１７（ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９３（ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．７９（ｍ， １Ｈ）。
実施例２０１：メチル２−（１−ベンジル−３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸塩（化合物２１５）
ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２１５−１（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２１５−８ａ（２３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、６４．７ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３１６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望のＭＳを持つピークが観察されたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、化合物２１５（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３１％の収率）を得た。１０ｍｇの粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより再び精製することで、化合物２１５（２．５０ｍｇ、５．３ｕｍｏｌ、８．１４ｅ−１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４６５．１７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６４（ｓ， １Ｈ）， ７．６２（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４０（ｍ， ３Ｈ）， ７．３２（ｓ， ３Ｈ）， ７．１７（ｄ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０（ｓ， １Ｈ）， ５．３８（ｓ， ２Ｈ）， ３．７１−３．６１（ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．６１（ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．６１（ｍ， ５Ｈ）。
実施例２０２：２−（２−（３−アミノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２１６）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）カルバメート
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２１６−１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃の２１６−１ａ（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、３７ｕＬ、１．３ｅｑ）及びＰＰｈ３（１２９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。その後、ＤＩＡＤ（９９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、９６ｕＬ、３ｅｑ）を混合物に加えた。溶液を３０℃にまで温め、１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、主なピークが所望のＭＳであったことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、２１６−２（１００ｍｇ、）を得た。
工程２：２−（２−（３−アミノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２１６−２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、７４ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が少し残り、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２１６（４．１６ｍｇ、１１．５ｕｍｏｌ、５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６８９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ６ ３６２．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４２．９ ［Ｍ−Ｆ−１］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０４（ｓ， １Ｈ）， ８．１８（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．４８（ｍ， ３Ｈ）， ７．３６（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２６（ｍ， ２Ｈ）， ７．０３（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１−４．７２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．７７（ｍ， ２Ｈ）， ２．２８−２．１９（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（化合物２１７）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２１７−１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９０．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び２１７−１ａ（１３９．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２１７−１の３７％が残ったことを示した。幾つかの新たなピークがＬＣ−ＭＳ上で示され、所望の化合物の４８％が検出された。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２１７（２５．９ｍｇ、５６．３ｕｍｏｌ、１７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ ４６０．１８ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８３．１７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９９（ｓ， １Ｈ）， ８．２４−８．２１（ｄ， Ｊ＝１．５， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４４−７．３７（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０−７．０３（ｍ， １Ｈ）， ５．７３−５．６６（ｍ， Ｊ＝５．５， ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２−４．４８（ｍ， ４Ｈ）， １．５３−１．４８（ｍ， ９Ｈ）。
実施例２０４：２−（２−（１−アミノプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２１８）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
ＤＣＭ（１ｍＬ）の２１８−１ｂ（１００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＴＥＡ（１７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、１．３ｅｑ）及びＢｏｃ２Ｏ（３４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。反応溶液を室温まで温め、３０°Ｃで１時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発材料が消費され、より小さな極性を有する幾つかの新たなスポットが観察されたことを示した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、２１８−１ａ（２５０ｍｇ、粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９６−３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．０７−２．９５（ｍ， １Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）カルバメート
ＴＨＦ（２ｍＬ）の２１８−１ａ（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）の溶液に、０℃のＰＰｈ３（５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び２１８−１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。その後、ＤＩＡＤ（３９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、３ｅｑ）を混合物に加えた。溶液を３０℃にまで温め、１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、主なピークが所望のＭＳであったことを示した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、２１８−２（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０４（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４−５．１２（ｍ， １Ｈ）， ４．８５−４．７５（ｍ， １Ｈ）， ３．８４−３．６４（ｍ， ２Ｈ）， １．６９（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０−１．３６（ｍ， ９Ｈ）。
工程３：２−（２−（１−アミノプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ジオキサン（２ｍＬ）中の２１８−２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、７４ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望のＭＳを有する１つの主なピークがあったことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２１８（１６．０８ｍｇ、３９．５ｕｍｏｌ、３６．６％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６８９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ６ ３６２．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４２．９ ［Ｍ−Ｆ−１］−， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．０６（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５１（ｍ， ４Ｈ）， ７．２５−７．１９（ｍ， ３Ｈ）， ５．４１−５．３１（ｍ， １Ｈ）， ３．４９−３．４４（ｍ， ２Ｈ）， １．６０（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２０５：２−（２−（２−（メチルアミノ）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２１９）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）カルバメート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２１９−１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＰＰｈ３（５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び２１９−１ａ（１７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、５９ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。その後、ＤＩＡＤ（３９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、３ｅｑ）を混合物に加えた。反応溶液を３０℃にまで温め、１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）により精製することで、２１９−２（４５ｍｇ、９７ｕｍｏｌ、１５％の収率）を得た。
工程２：２−（２−（２−（メチルアミノ）エチル）２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ジオキサン（２ｍＬ）中の２１９−２（４０ｍｇ、８６ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、９２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、主なピークが所望のＭＳであったことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２１９（２．７６ｍｇ、６．９ｕｍｏｌ、８．０％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６９３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ６ ３６２．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４２．９ ［Ｍ−Ｆ−１］−， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．０３（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．４８（ｍ， ４Ｈ）， ７．２７（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３−３．５４（ｍ， ２Ｈ）， ２．６０（ｔ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２０６：２−（２−（３−（メチルアミノ）プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２２０）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）カルバメート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２２０−１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＰＰｈ３（５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び２２０−１ａ（１８６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。その後、ＤＩＡＤ（３９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、３ｅｑ）を混合物に加えた。反応溶液を３０℃にまで温め、１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）により精製することで、２２０−２（２４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、７３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０４（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｄｄ， Ｊ＝２．９， ８．７Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３７（ｔ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４−３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８９（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９−２．２７（ｍ， ２Ｈ）， １．４４（ｂｒ ｓ， ９Ｈ）。
工程２：２−（２−（３−メチルアミノ）プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ジオキサン（２ｍＬ）中の２２０−２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、１５２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、主なピークが所望のＭＳであったことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２２０（６．４９ｍｇ、１６．９ｕｍｏｌ、１６．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７０７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ６ ３７６．１６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７６．９［Ｍ＋１］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｂｒ ， ２Ｈ）， ８．７６（ｓ， １Ｈ）， ８．０３（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．４７（ｍ， ４Ｈ）， ７．２５−７．１６（ｍ， ３Ｈ）， ４．８７（ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４−２．９３（ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．５２（ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．２７（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０７：２−（２−（アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２２１）
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２２１−１（２０．０ｍｇ、４３．４ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１５５．４ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２２１−１が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２２１（５．５２ｍｇ、１５．３ｕｍｏｌ、３５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６９６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ６ ３６０．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４０．９ ［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０４（ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３９（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６−５．７９（ｍ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７（ｔ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２０８：２−（１−メチル４−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物２２２）
工程１：２−［２−（２−ベンジルオキシエチル）−１−メチル−イミダゾール−４−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２２２−１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（３７．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＭｅＩ（３１．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１４ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物が完全に消費され、１つの主なスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して２２２−２（８５ｍｇ、粗製物）を得て、それを、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２：２−［１−メチル−５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］イミダゾール−２−イル］エタノール
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２２２−２（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、２０ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気及びＨ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で、５０℃で１６時間撹拌した。混合物にギ酸アンモニウム（２３７．４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過してＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを除去し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気及びＨ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で、２０−３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、２０−３０℃で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２２２−２の〜３０％が残り、所望の化合物の〜６０％が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、残留物を濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで化合物２２２（６．１５ｍｇ、１７．０ｕｍｏｌ、９．０％の収率）を得て、それをＨ ＮＭＲ及びＮＯＥで確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６５８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ３６１．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４９（ｓ， １Ｈ）， ７．６６（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．４６（ｍ， ３Ｈ）， ７．３９（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．１２（ｍ， ３Ｈ）， ６．９９（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０（ｑ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２（ｓ， ３Ｈ）， ２．８６（ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２０９：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物２２３）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２２３−１ａ（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）の溶液に、０℃のＰＰｈ３（５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び化合物２２３−１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。その後、ＤＩＡＤ（３９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、３ｅｑ）を混合物に加えた。溶液を３０℃にまで温め、１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望のＭＳを有する１つの主なピークがあったことを示した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、化合物２２３（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４６２．２０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８５．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０４（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４−５．１２（ｍ， １Ｈ）， ４．８５−４．７５（ｍ， １Ｈ）， ３．８４−３．６４（ｍ， ２Ｈ）， １．６９（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０−１．３６（ｍ， ９Ｈ）。
実施例２１０：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）カルバメート（化合物２２４）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２２４−１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＰＰｈ３（５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び２２４−１ａ（１７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、７５ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。その後、ＤＩＡＤ（３９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、３ｅｑ）を混合物に加えた。反応溶液を３０℃にまで温め、１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）により精製することで、粗製生成物として化合物を得た。２０ｍｇの粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより再び精製することで、化合物２２４（２．８４ｍｇ、６．０８ｕｍｏｌ、９．２８ｅ−１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４６２．２０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８５．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９６（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７−７．００（ｍ， １Ｈ）， ４．９２−４．７９（ｍ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．６７（ｍ， ３Ｈ）， １．３９−１．３０（ｍ， ９Ｈ）。
実施例２１１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物２２５）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２２５−１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＰＰｈ３（５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び２２５−１ａ（１８６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。その後、ＤＩＡＤ（３９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、３ｅｑ）を混合物に加えた。反応溶液を３０℃にまで温め、１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）により精製することで、化合物２２５（２４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、７３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４７６．２１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４９９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０４（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｄｄ， Ｊ＝２．９， ８．７Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３７（ｔ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４−３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８９（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９−２．２７（ｍ， ２Ｈ）， １．４４（ｂｒ ｓ， ９Ｈ）。
実施例２１２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（化合物２２６）
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２２６−１（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２２６−１ａ（７３．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３２ｕＬ、１．２ｅｑ）、ＰＰｈ３（２５７．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、０℃のＤＩＡＤ（１９８．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３．０ｅｑ）を１０分にわたって滴下で加えた。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１の１９％が残り、所望の化合物の４０％が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、化合物２２６（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、４２％の収率）を得た。２０ｍｇを分取ＨＰＬＣにより再び精製することで、化合物２２６（２．９３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４７４．２０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４９７．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９８（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３９（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０（ｓ， １Ｈ）， ４．１９−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８５−３．５６（ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）。
実施例２１３：２−（２−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２２７）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の２２７−１ｂ（０．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、０．６ｕＬ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（１．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ、１．５ｅｑ）及びＢｏｃ２Ｏ（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、２２７−１ｂが完全に消費され、多くの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、２２７−１ａ（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ、９３％の収率）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボン酸塩
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２２７−１（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２２７−１ａ（７３．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３１．７ｕＬ、１．２ｅｑ）、ＰＰｈ３（２５７．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、０℃のＤＩＡＤ（１９８．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３．０ｅｑ）を１０分にわたって滴下で加えた。添加後、混合物を２５℃で、この温度で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２２７−１の１９％が残り、所望の化合物の４０％が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、２２７−２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、４２％の収率）を得た。２０ｍｇを分取ＨＰＬＣにより再び精製することで、２２７−２（２．９３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ４７４．２０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４９７．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９８（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３９（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０（ｓ， １Ｈ）， ４．１９−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８５−３．５６（ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）。
工程３：２−（２−ピロリジン−３−イルテトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の２２７−２（３５．０ｍｇ、７３．７ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２２７−２が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２２７（１１．０９ｍｇ、２９．６ｕｍｏｌ、４０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６９２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｆ３Ｎ６ ３７４．１５ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０３（ｓ， １Ｈ）， ８．１５（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３５（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６−５．２６（ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．４４−３．２９（ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３．０３（ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．３３（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１４：２−（２−（２−アミノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２２８）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２２８−１ｂ（０．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（１．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１．３ｅｑ）を加えた。その後、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ、１．２ｅｑ）を０℃の混合物に加えた。溶液を３０℃にまで温め、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発材料が消費され、より小さな極性を有する新たなスポットが観察されたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、２２８−１ａ（９００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、６８％の収率）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）カルバメート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２２８−１ａ（７９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７６ｕＬ、１．５ｅｑ）の溶液に、０℃の２２８−１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＰＰｈ３（２５８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。その後、ＤＩＡＤ（１９９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３ｅｑ）を０℃の混合物に加えた。溶液を３０℃にまで温め、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は、出発材料が消費され、より小さな極性を有する新たなスポットが観察されたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、２２８−２（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４０．４％の収率）を得た。
工程３：２−（２−（２−アミノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ジオキサン（４ｍＬ）中の２２８−２（４０ｍｇ、８９ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、１７９ｅｑ）を加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、主なピークが所望のＭＳであったことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２２８（２．８７ｍｇ、７．５ｕｍｏｌ、８．４％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６８２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ６ ３４８．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ３２８．９［Ｍ−Ｆ−１］−， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．０３（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．４７（ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．１７（ｍ， ３Ｈ）， ５．０５（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４−３．４６（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１５：２−（２−（２−アミノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２２９）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２２９−１ｂ（１００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＴＥＡ（１７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、１．３ｅｑ）及びＢｏｃ２Ｏ（３４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。反応溶液を３０℃にまで温め、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発材料が消費され、より小さな極性を有する幾つかの新たなスポットが観察されたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、２２９−１ａ（１６３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、７０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６２ （ｂｒ ， １Ｈ）， ３．７８（ｓ， １Ｈ）， ３．６５（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１（ｄｄ， Ｊ＝６．４， １０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｂｒ， １Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）， １．１５（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２２９−１ａ（１６３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）の溶液に、０℃の２２９−１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＰＰｈ３（５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。その後、ＤＩＡＤ（３９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、３ｅｑ）を０℃の混合物に加えた。溶液を３０℃にまで温め、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は、出発材料が消費され、より小さな極性を有する新たなスポットが観察されたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、２２９−２（１４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４７．９％の収率）を得た。
工程３：２−（２−（２−アミノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ジオキサン（２ｍＬ）中の２２９−２（２０ｍｇ、４３ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、３６９．９７ｅｑ）を加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望のＭＳを有する１つの主なピークがあったことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２２９（２．０１ｍｇ、５ｕｍｏｌ、１１．４％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６９８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ６ ３６２．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４２．９［Ｍ−Ｆ−１］−， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．４７−８．２９（ｍ， ３Ｈ）， ８．０３（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．４８（ｍ， ５Ｈ）， ７．３０−７．１７（ｍ， ４Ｈ）， ４．９８（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８０（ｍ １Ｈ）， １．２８（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２１６：２−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２３０）
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の２３０−１（７ｍｇ、１４．２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＦＡ（８１２．０３ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、５００ｅｑ）の溶液を、３０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が残らず、所望の生成物が検出されず、及び質量３４７．９を有する１つのピークが０．６８７分で存在したことを示した。溶液を濃縮し、その後、他のバッチと組み合わせて残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を収集し、有機溶媒のほとんどを真空下で除去した。残った混合物を凍結乾燥させることで、化合物２３０（６．０３ｍｇ、１５．５ｕｍｏｌ、１０８．５％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６６１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５ ３４７．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４８．０ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８３（ｓ， １Ｈ）， ８．１３（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４５−７．３８（ｍ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２１７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（化合物２３１）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩
０℃のＤＭＳＯ（２６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の２３１−１（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＢＳ（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。反応混合物を２５℃に温め、Ｎ２下で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、新たなスポットが生成されたことを示した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、２３１−２（２．４５ｇ、７８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．３４−４．１９（ｍ， １Ｈ）， ４．０７（ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９（ｄｄ， Ｊ＝４．８， １３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１−３．５４（ｍ， ２Ｈ）， ３．２５（ｔ， Ｊ＝１２．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３（ｓ， ９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２３１−２（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２３１−２ａ（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、新たなスポットが生成されたことを示した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし；水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、２３１−３（５６０ｍｇ、３０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９０（ｓ， １Ｈ）， ８．１６（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５（ｓ， ２Ｈ）， ７．５０（ｄｄ， Ｊ＝４．１， ８．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３９−７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ７．０１（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６−５．２４（ｍ， １Ｈ）， ４．８３（ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８−４．０９（ｍ， １Ｈ）， ４．０８−３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．６２−３．４７（ｍ， １Ｈ）， １．４４（ｓ， ９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
２３１−３（９０ｍｇ）をＳＦＣにより精製した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再び懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥させることで、溶媒残留物を完全に除去した。化合物２３１（４２ｍｇ、４６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９２（ｓ， １Ｈ）， ８．１７（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６−５．２４（ｍ， １Ｈ）， ４．８９（ｓ， １Ｈ）， ４．２７−３．８５（ｍ， ３Ｈ）， ３．６２−３．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．５６（ｓ， １Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）。
実施例２１８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（化合物２３２）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−４−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２３２−１（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２３２−１ａ（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物をＮ２下で、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、新たなスポットが生成されたことを示した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし；水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、２３２−１（５６０ｍｇ、３０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９０（ｓ， １Ｈ）， ８．１６（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５（ｓ， ２Ｈ）， ７．５０（ｄｄ， Ｊ＝４．１， ８．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３９−７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ７．０１（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６−５．２４（ｍ， １Ｈ）， ４．８３（ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８−４．０９（ｍ， １Ｈ）， ４．０８−３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．６２−３．４７（ｍ， １Ｈ）， １．４４（ｓ， ９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
２３２−２（９０ｍｇ）をＳＦＣにより精製した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）中で再び懸濁し、結果として生じる混合物を凍結乾燥させることで、溶媒残留物を完全に除去した。化合物２３２（４０ｍｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９２（ｓ， １Ｈ）， ８．１７（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６−５．２７（ｍ， １Ｈ）， ４．８９（ｓ， １Ｈ）， ４．２８−３．８４（ｍ， ３Ｈ）， ３．６２−３．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．５２（ｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）。
実施例２１９：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール（化合物２３３）
ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、その後、２３３−１（３６ｍｇ、７３ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を２５℃にまで１時間温めた。ＬＣ−ＭＳは、２３３−１が完全に消費され、所望のＭＳが検出されなかったことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２３３（５．０４ｍｇ、１７．４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．００（ｓ， １Ｈ）， ８．１６（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｄｄ， Ｊ＝２．８， ８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｓ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０−５．２２（ｍ， １Ｈ）， ４．８２−４．７４（ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．６１−３．４１（ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−３．０４（ｍ， １Ｈ）。
実施例２２０：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール（化合物２３４）
ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、その後、２３４−１（３４ｍｇ、６９ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を２５℃にまで１時間温めた。ＬＣ−ＭＳは、反応物２３４−１が完全に消費され、所望のＭＳが検出されなかったことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２３４（５．２６ｍｇ、１９、％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９９（ｓ， １Ｈ）， ８．１５（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｄｄ， Ｊ＝３．４， ８．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｓ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８−５．１５（ｍ， １Ｈ）， ４．９０−４．６５（ｍ， １Ｈ）， ４．２２−２．５３（ｍ， ４Ｈ）。
実施例２２１：２−（２−（３−ベンジルオキシ）チエタン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２３５）
工程１：ジメチル２−ジアゾプロパンジオアート
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２３５−１（５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、４．３ｍＬ、１ｅｑ）の溶液に、窒素下で、０℃のＰ−ＡＢＳＡ（１０．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。その後、ＴＥＡ（１９．１５ｇ、１８９．２ｍｍｏｌ、２６．３ｍＬ、５ｅｑ）を加えた。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１ＵＶ）は、反応物２３５−１の〜１０％が残り、より低い極性を有する１つの主な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を注意深く蒸発させたが、乾燥させなかった。反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈した。この溶液は、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ＊２）及び水（５０ｍＬ＊２）で順次洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、穏やかに蒸発させたが、完全に乾燥させないことで、２３５−２の粗製生成物（１３．２ｇ、粗製物）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８５−３．７８（ｍ， ６Ｈ）。
工程２：ジメチル２−ベンジルオキシプロパンジオアート
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２３５−２（１２．１ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、窒素下で０℃のＢｎＯＨ（８．２８ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、７．９ｍＬ、１ｅｑ）を加えた。その後、ジアセトキシロジウム（８４５．６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑ）を加えた。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌し、その間、多くの沈殿物が形成された。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＫＭｎＯ４により染色）は、反応物２３５−２が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。残留物を氷水（２０ｍＬ）にそそぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（８ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することで、２３５−３（１７．５５ｇ、粗製物）の粗製生成物を得た。粗製生成物溶液を、さらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０−７．３４（ｍ， ５Ｈ）， ５．２９（ｓ， １Ｈ）， ４．７０（ｓ， ２Ｈ）， ４．５８（ｓ， １Ｈ）， ３．７９（ｓ， ６Ｈ）。
工程３：ジメチル２−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオアート
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２３５−３（１５．５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮａＨＣＯ３（５４６．５ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、０．１ｅｑ）の溶液に、０℃のＨＣＨＯ（５．８１ｇ、７１．５ｍｍｏｌ、５．３ｍＬ、１．１ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）は、反応物２３５−３が完全に消費され、１つの主なスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、反応物２３５−３が完全に消費され、所望の化合物の〜７６％が検出された（ｍ／ｚ＝２９０．９；ＲＴ：０．６２分）ことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥＡ（６０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、２３５−４（１０．５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、５２．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１６Ｏ６ ２６８．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２９０．８ ［Ｍ＋Ｎａ］；
工程４：ジメチル２−ベンジルオキシ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］プロパンジオアート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２３５−４（６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＭＡＰ（２７３．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及びイミダゾール（４．５７ｇ、６７．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液に、２５℃のＴＢＤＰＳＣｌ（９．２２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、８．６２ｍＬ、１．５ｅｑ）を少しずつ加えた。結果として生じる溶液を窒素下で、２５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ＵＶ）は、反応物２３５−４が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の化合物の７２％が発見されたことを示した（ｍ／ｚ＝５２９．９；ＲＴ：０．９９分）。残留物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（８０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することで、２３５−５（１３．６ｇ、粗製物）の粗製生成物を得た。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３４Ｏ６Ｓｉ ５０６．２１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５２９．０ ［Ｍ＋Ｎａ］。
工程５：２−ベンジルオキシ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］プロパン−１，３−ジオール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２３５−５（１３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＬｉＢＨ４（１．６８ｇ、７６．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を窒素下で少しずつ加えた（ガスが発生）。反応物を２５℃に温め、この温度で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、反応物２３５−５が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）溶液へと注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、２３５−６（６．４ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、５０．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｏ４Ｓｉ ４５０．２２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７３．０ ［Ｍ＋Ｎａ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６９−７．６４（ｍ， ４Ｈ）， ７．４７−７．２５（ｍ， １１Ｈ）， ４．６８（ｓ， ２Ｈ）， ４．５７（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ２Ｈ）， ３．６６（ｄ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０１（ｓ， ９Ｈ）。
工程６：［２−ベンジルオキシ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピル］４−メチルベンゼンスルフォナート
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の２３５−６（７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で０℃のＴＥＡ（７．８６ｇ、７７．６ｍｍｏｌ、１０．８ｍＬ、５ｅｑ）を加えた。混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、その後、ＴｏｓＣｌ（８．８８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を２５℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ＵＶ）は、反応物２３５−６が完全に消費され、１つの新たな主なスポットが形成されたことを示した。残留物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）で抽出した。結合した有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、２３５−７（９．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、８０．５％の収率）を得た。
工程７：（３−ベンジルオキシチエタン−３−イル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２３５−７（５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（１．０３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、０．５５ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ＵＶ（２５４））は、反応物２３５−７が完全に消費され、１つの主な新たなスポットが形成されたことを示した。残留物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ＊２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、２３５−８（９５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、３２．１％の収率）を得た。
工程８：（３−ベンジルオキシチエタン−３−イル）メタノール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２３５−８（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４．０ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｉ２により染色）は、反応物２３５−８が完全に消費され、多くの新たなスポットが形成されたことを示した。残留物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、２３５−９（６０１ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、８５．４％の収率）を得た。
工程９：２−［２−［（３−ベンジルオキシチエタン−３−イル）メチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン２３５−９ａ（７６２．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で、２３５−９（３５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＰＰｈ３（６５４．８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、ＤＩＡＤ（６７３．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．６４ｍＬ、２ｅｑ）を０℃で加えた。結果として生じる混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ＵＶ）は、反応物２３５−９ａが完全に消費され、１つの新たな主なスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、反応物２３５−９ａが完全に消費され、所望の化合物の〜９２％が検出されたことを示した（ｍ／ｚ＝４９８．０；ＲＴ：０．９７分）。残留物を氷水（３５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２３５（６５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、７７．７％の収率）を得た。その一部（３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製することで、所望の純粋な化合物２３５（８．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５ＯＳ ４９７．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．８９−８．６３（ｍ， １Ｈ）， ８．０７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．４４（ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．０４（ｍ， ８Ｈ）， ５．４５（ｓ， １Ｈ）， ５．３９（ｓ， １Ｈ）， ４．６１（ｓ， ２Ｈ）， ３．５５（ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６（ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２２２：３−（ベンジルオキシ）−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）チエタン−１−オキシド（化合物２３６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２３６−１（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９７．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、８５％の純度、０．８ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ＵＶ）は、反応物２３６−１が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、反応物２３６−１が完全に消費され、所望の化合物の〜６３％が検出されたことを示した（ｍ／ｚ＝５３６．０；ＲＴ：０．８６分）。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２０ｍＬ＊２）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ＊２）、及びブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２３６（２６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、７９．１％の収率、ＨＣｌ）を得た。その一部（３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製することで、所望の化合物２３６（１２．５ｍｇ、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ ５１３．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５３６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７２（ｓ， １Ｈ）， ８．０９−８．０４（ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．４７（ｍ， ４Ｈ）， ７．２７−７．１２（ｍ， ８Ｈ）， ５．４４（ｓ， １Ｈ）， ５．３２（ｓ， １Ｈ）， ５．１３（ｓ， １Ｈ）， ４．６８−４．６０（ｍ， ２Ｈ）， ４．２３−４．１５（ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．３６（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２２３：３−（ベンジルオキシ）−３−（（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）チエタン−１，１−ジオキシド（化合物２３７）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２３７−１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６１．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、８５％の純度、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ＵＶ）は、反応物２３７−１が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、反応物２３７−１が完全に消費され、所望の化合物の〜６５％が検出されたことを示した（ｍ／ｚ＝５３０．０；ＲＴ：０．８９分）。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２０ｍＬ＊２）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ＊２）、及びブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２３７（４１．２ｍｇ、７２．７ｕｍｏｌ、３６．２％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ５２９．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６６（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．４８（ｍ， ４Ｈ）， ７．２６−７．１８（ｍ， ６Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５１（ｓ， ２Ｈ）， ４．６８（ｓ， ２Ｈ）， ４．５９（ｄ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６（ｄ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２２４：２−（５−（５−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２３８）
工程１：５−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２３８−１（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３．７３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で、ＤＩＰＥＡ（３．３９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、４．６ｍＬ、２．０ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（３．５７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気及びＯ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１、ＵＶ）は、出発材料が残り、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液（ｆｉｌｔｅｒ）を真空で濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマドグラフィーにより精製した。化合物２３８−２（５４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１３．９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８（ｄ， Ｊ＝８．５２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８−７．５５（ｍ， １Ｈ）， ７．３９（ｄｄ， Ｊ＝９．０２， ２．２６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．２６（ｍ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， Ｊ＝８．２８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
工程２：４−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物２３８−２（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（１９７．２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６２．２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、７５ｍＬ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、９０％所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）に注ぎ、その後、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ＊４）で抽出し、組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。化合物２３８−３（３５３ｍｇ、粗製）を得た。
工程３：２−（５−（５−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２３８−３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の溶液に、化合物２３８−３ａ（４０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２３．０ｕＬ、１．１ｅｑ）及びＫ３ＰＯ４（６２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物の７５％が検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。その後、混合物を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物２３８（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４５．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ， ３８３．０８ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８３．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０５（ｓ， １Ｈ）， ８．１７（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ， Ｊ＝８．２８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ＝９．０２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｄｄ， Ｊ＝８．９２， ２．３８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｓ， ２Ｈ）， ４．８３−４．９４（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４−４．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．２０（ｔ， Ｊ＝６．１６Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２２５：２−（５−（４−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２３９）
工程１：４−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２３９−１（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２．４３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で、ＤＩＰＥＡ（２．２０ｇ、１７ｍｍｏｌ、３ｍＬ、２．０ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２．３２ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気及びＯ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、ＵＶ）は、出発材料が残り、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の質量の１６％が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。化合物２３９−２（３３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４（ｄ， Ｊ＝８．５２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝８．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２９（ｍ， ３Ｈ）， ６．９４（ｄｄ， Ｊ＝８．４２， １．８８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）．
工程２：５−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２３９−２（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（１３１．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（１０８．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、７０．７ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の８２％が検出されたことを示した。反応混合物を、水溶液に注いだ。ＨＣｌ（１Ｍ）、その後、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ＊４）で抽出し、組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。化合物２３９−３（２９７ｍｇ、粗製物）を得た。
工程３：２−（５−（４−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２３９−３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．３３ｅｑ）の溶液に、化合物２３９−３ａ（４０．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２３ｕＬ、１．１ｅｑ）及びＫ３ＰＯ４（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の６８％が検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物２３９（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ， ３８３．０８ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８３．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８（ｓ， １Ｈ）， ８．１２（ｄ， Ｊ＝８．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０（ｄ， Ｊ＝８．５２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ＝１．７６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４（ｄ， Ｊ＝８．５２Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９（ｄｄ， Ｊ＝８．５２， ２．００Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４−４．８９（ｍ， ２Ｈ）， ４．２５−４．３１（ｍ， ２Ｈ）， ２．２３（ｔ， Ｊ＝６．２８Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２２６：２−［５−［５−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物２４０）
工程１：５−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２４０−１（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２４０−１ａ（９６１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７３６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８７２ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物をＯ２下で、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主なピークが検出されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応物２４０−１が残り、より低い極性を有する１つの主な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、２４０−２（６５０ｍｇ、６６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９−７．４９（ｍ， ３ Ｈ）， ７．３７（ｄ， Ｊ＝９．０３Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５−７．１１（ｍ， １ Ｈ）， ７．０６（ｄ， Ｊ＝８．５３Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ６．９３（ｄ， Ｊ＝８．５３Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３ Ｈ）。
工程２：４−メトキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２４０−２（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（２３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、３．４ｅｑ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応物２４０−２が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を室温に冷却した。懸濁液をＨＣｌ（１５ｍＬ、１Ｍ）に加え、その後、濾過することで、化合物２４０−３（２６０ｍｇ、粗製物）を得た。
工程３：２−［５−［５−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
化合物２４０−３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２４０−３ａ（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）においてマイクロ波管へと移した。密封管をマイクロ波下で、１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応物２４０−３が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主なピークが検出されたことを示した．反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２４０（１８．０６ｍｇ、３２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８５ ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３７９．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４７（ｓ， １ Ｈ）， ７．６９（ｄ， Ｊ＝３．０１Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７（ｄｄ， Ｊ＝８．６６， ２．３８Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ＝８．２８Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ７．０２（ｄｄ， Ｊ＝９．０３， ３．０１Ｈｚ， １ Ｈ） ， ４．８８−４．８１（ｍ， ２ Ｈ） ， ４．２５（ｔ， Ｊ＝４．６４Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．８９（ｓ， ３ Ｈ）， ２．２３（ｓ， １ Ｈ）。
実施例２２７：２−［５−［４−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物２４１）
工程１：４−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２４１−１（５００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２４１−１ａ（９６１ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７３６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８７２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物をＯ２下で、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主なピークが検出されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応物２４１−１が残り、より低い極性を有する１つの主な新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、２４１−２（６００ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ， ７．５９（ｄ， Ｊ＝８．５３Ｈｚ， ２ Ｈ） ，７．４９（ｄｄ， Ｊ＝８．６６， ２．３８Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．２４（ｓ， ２ Ｈ）， ６．９１（ｄ， Ｊ＝８．２８Ｈｚ， ３ Ｈ）， ６．８２（ｍ， ２ Ｈ） ，６．５２（ｄｄ， Ｊ＝８．６６， ２．３８Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４５（ｓ， １ Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３ Ｈ）。
工程２：５−メトキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２４１−２（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（２３０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３．４５ｅｑ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応物２４１−２が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を室温に冷却した。懸濁液をＨＣｌ（１５ｍＬ、１Ｍ）に加え、その後、濾過することで、化合物２４１−３（３００ｍｇ、粗製物）を得た。
工程３：２−［５−［４−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
化合物２４１−３（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２４１−３ａ（３７．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）においてマイクロ波管へと移した。密封管をマイクロ波下で、１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応物２４１−３が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２４１（３．８７ｍｇ、３．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ３７９．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１０（ｓ， １ Ｈ）， ８．１０（ｄ， Ｊ＝８．７８Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝８．２８Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３３（ｄ， Ｊ＝８．２８Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０１（ｄ， Ｊ＝２．５１Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０（ｄｄ， Ｊ＝８．７８， ２．２６Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８３（ｍ， ２ Ｈ）， ４．３２−４．１８（ｄ， Ｊ＝４．５２Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５（ｓ， １ Ｈ）。
実施例２２８：２−（５−（５−メチル−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２４２）
工程１：５−メチル−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物２４２−１（０．１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン２４２−１ａ（２４７．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、１．２ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３９．６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４．６ｍｇ、３７．８ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及びキサントホス（４３．７ｍｇ、７５．６ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を、窒素で１分間泡立たせ、密閉し、７０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了しており、所望の質量を有するピークが検出されなかったことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１ＵＶ）は１つの主な新たなスポットを示した。反応物を、セライトパッドを介して濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、化合物２４２−１（０．８５ｇ、粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３（ｄｄ， Ｊ＝２．８， ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２（ｄｄ， Ｊ＝１．８， ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８−７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ６．３６（ｓ， １Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）。
工程２：４−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２４２−２（０．９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（５２２．８ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ、３ｅｑ）の混合物に、ＮａＮ３（６３５．４ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応物を１３０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１ＵＶ）は、反応が完了したことを示した。混合物を撹拌した１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に加え、それとともに、多くの固形物が形成された。その後、混合物を濾過した。濾過ケーキを水（５ｍＬ）及び１０ｍＬのＰＥ：ＥＡ＝１０：１の混合溶液で順に洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物２４２−３（０．３５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３３．７％の収率）を得て、それをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１（ｓ， １Ｈ）， ７．５１（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．１８（ｍ， ３Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）。
工程３：２−（５−（５−メチル−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２４２−３（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（６４．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物に、２−ブロモエタノール２４２−３ａ（２１．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１２．２ｕＬ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波下で、１５０℃で０．５時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１ＵＶ）は、１つの新たなスポットが形成され、一部の出発材料が残ったことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の５８％が形成され、出発材料の３０％が残ったことを示した。混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２４２（１５．１５ｍｇ、４１．６２ｕｍｏｌ、２６．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ３６３．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６３．９ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９（ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．４０（ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ， ３Ｈ）， ４．８４（ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）。
実施例２２９：２−（５−（４−メチル−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２４３）
工程１：４−メチル−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−ベンゾニトリル２４３−１（１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２４３−１ａ（２．０６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７３．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑ）、及びＢＩＮＡＰ（３５３．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．０７５ｅｑ）の混合物を、脱気および窒素で補充することを３回繰り返し、Ｎ２下で１１０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１ＵＶ）は、１つの主な新たなスポットが形成され、出発材料の一部が残ったことを示した。混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濃縮することで、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、２４３−２（１．１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、５２．６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７（ｓ， １Ｈ）， ６．８１（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４０−２．３０（ｍ， ３Ｈ）。
工程２：５−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２４３−２（１．１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（６３８．９ｍｇ、１１．９５ｍｍｏｌ、０．４１ｍＬ、３ｅｑ）の混合物に、ＮａＮ３（７７６．６ｍｇ、１１．９５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応物を１３０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１ＵＶ）は、反応が完了したことを示した。混合物を撹拌した１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に加え、それとともに、多くの固形物が形成された。その後、混合物を濾過した。濾過ケーキを水（１５ｍＬ）及び１０ｍＬのＰＥ：ＥＡ＝１０：１の混合溶液で順に洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物２４３−３（１．２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、９４．３％の収率）を得て、それをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７６（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．２８（ｍ， ３Ｈ）， ６．８４（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６（ｓ， ３Ｈ）。
工程３：２−（５−（４−メチル−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物２４３−３（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２４３−３ａ（７８．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、４４．４ｕＬ、１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２５９．７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物を、マイクロ波下で１２０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２ＵＶ）は、出発材料の一部が残り、一つの主な新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の質量を有する１つの主なピークを示した。混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を収集し、有機溶媒のほとんどを真空下で除去した。残った混合物を凍結乾燥させることで、化合物２４３（６１．２７ｍｇ、０．１７ｕｍｏｌ、２６．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ３６３．１３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６４．０ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７（ｓ， １Ｈ）， ７．２５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４（ｑ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）。
実施例２３０：３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］チエタン−３−オール（化合物２４４）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２４４−１（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（７６．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物２４４−１が完全に消費され、所望の化合物の〜５５％が検出されたことを示した（ｍ／ｚ＝４０７．８；ＲＴ：０．８４分）。残留物を氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２４４（１１．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２６．４％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５ＯＳ ４０７．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７８（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．４７（ｍ， ４Ｈ）， ７．２６−７．１５（ｍ， ３Ｈ）， ６．４０（ｓ， １Ｈ）， ５．０８（ｓ， ２Ｈ）， ３．３８−３．２８（ｍ， ４Ｈ）。
実施例２３１：１−オキソ−３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］チエタン−３−オール（化合物２４５）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２４５−１（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液ＴｉＣｌ４（４４．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物２４５−１の〜３３％が残り、所望の化合物の〜３３％が検出されたことを示した（ｍ／ｚ＝４４５．８；ＲＴ：０．７５分）。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。この溶液をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２４５（５．６ｍｇ、１２．１ｕｍｏｌ、１５．６％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ ４２３．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２５−８．１６（ｍ， １Ｈ）， ７．６３−７．５２（ｍ， ３Ｈ）， ７．５１−７．４３（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８（ｓ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６３−３．５５（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２３２：２−（５−（２−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２４６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２４６−１（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５１．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ、２．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２６５．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及び化合物２４６−１ａ（３２８．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気及びＯ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の６６％が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２４６（１７６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４５．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ， ３８３．０８ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８３．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０７（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｔ， Ｊ＝７．６６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４（ｔ， Ｊ＝７．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， Ｊ＝１．７６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ４．８４−４．９０（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４−４．３１（ｍ， ２Ｈ）， ２．２５（ｔ， Ｊ＝６．１４Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２３３：１１−ジオキソ−３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］チエタン−３−オール（化合物２４７）
工程１：２−［２−［（３−ベンジルオキシ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）メチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物２４７−１（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４７．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、８５％の純度、２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ＵＶ）は、反応物２４７−１がほぼ完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、反応物２４７−１が完全に消費され、所望の化合物の〜４８％が検出されたことを示した（ｍ／ｚ＝５３０．０；ＲＴ：０．９０分）。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ＊２）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ＊２）、及びブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、２４７−２（５５ｍｇ、０．１ｍｏｌ、８８．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０９３ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ５２９．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１−ジオキソ−３−［［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］メチル］チエタン−３−オール
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の化合物２４７−２（５０ｍｇ、９４．４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、−１０℃のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液ＴｉＣｌ４（７１．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をＮ２下で加えた。混合物を−１０℃で２時間撹拌した。及び、その後、結果として生じる混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物２４７−２の〜３６％が残り、所望の化合物の〜３７％が検出されたことを示した（ｍ／ｚ＝４４０．０；ＲＴ：０．７８分）。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。この溶液をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２４７（６．５ｍｇ、１３．３ｕｍｏｌ、１４．１％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ ４３９．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０（ｓ， １Ｈ）， ８．０９（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．４５（ｍ， ４Ｈ）， ７．２８−７．１５（ｍ， ３Ｈ）， ６．５６（ｓ， １Ｈ）， ５．１３（ｓ， ２Ｈ）， ４．６３（ｄ， Ｊ＝１４．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６（ｄ， Ｊ＝１４．３Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２３４：２−（５−（２−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２４８）
３０℃のジオキサン（３ｍＬ）中の化合物２４８−１（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２４８−２（９４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５４．９ｕＬ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．３ｍｇ、２４．４ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＸＰｈｏｓ（２３．２ｍｇ、４８．７ｕｍｏｌ、０．２ｅｑ及びＫ２ＣＯ３（６７．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を、パージ及びＮ２で脱気することを３回繰り返し、その後、Ｎ２下で１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物の７０％が形成されたことを示した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２４８（４７．８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５１．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５ＯＳ ３８１．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８１．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５２−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１４（ｍ， １Ｈ）， ５．１０（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５（ｑ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２３５：２−［５−［２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物２４９）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２４９−１（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２５．９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ、２．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１３２．７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及び化合物２４９−１ａ（１８８．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気及びＯ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の６９％が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。その後、残留物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物２４９（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４１．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３Ｆ６Ｎ５Ｏ， ４１７．１０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝７．９１， １．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３（ｓ， ２Ｈ）， ７．４１−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ７．０９−７．１５（ｍ， １Ｈ）， ４．８５−４．９０（ｍ， ２Ｈ）， ４．２５−４．３２（ｍ， ２Ｈ）， ２．２７（ｔ， Ｊ＝６．１４Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９（ｓ， ２Ｈ）。
実施例２３６：２−（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２５０）
工程１：２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２５０−１（１２．５ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＮａＮ３（８．９４ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、及びＮＨ４Ｃｌ（１６．９８ｇ、３１７．４ｍｍｏｌ、１１．１ｍＬ、３ｅｑ）の懸濁液を、１３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノールＴＬＣ＝１０：１、ＵＶ）は、反応物２５０−１が消費され、新たなスポットが検出されたことを示した。ＬＣＭＳは、反応物２５０−１が完全に消費され、所望の生成物の４０％が形成されたことを示した。混合物を０．５ＭのＨＣｌを含むフラスコに加えたが、固形物は形成されなかった。混合物のｐＨを１ＭのＮａＯＨで２〜８に調整した。その後、混合物を濃縮し、それとともに、多くの固形物が形成された。その後、結果として生じる残留物を５０ｍＬのメタノールに溶解し、濾過した。濾液を濃縮することで粗製生成物２５０−２（５０ｇ、粗製物）を得て、それをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．０６（ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．７９（ｍ， １Ｈ）， ６．６５−６．５７（ｍ， １Ｈ）， ２．７６（ｓ， １Ｈ）。
工程２：２−（５−（２−アミノフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物２５０−２（２０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２５０−２ａ（７．７５ｇ、６２．０ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ、１ｅｑ）、及びＫ２ＣＯ３（１７．１５ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の懸濁液を、１２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝２：１、ＵＶ）は、化合物２５０−２が消費され、新たなスポットが検出されたことを示した。混合物を濾過して濃縮することで、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、化合物２５０−３（３．８ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ、２９．８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．１７（ｍ， １Ｈ）， ６．８８（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．１１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７８（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
工程３：２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２５０−３（０．２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（２２８．６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２５１．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ、２ｅｑ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２６５．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の懸濁液を、バルーンにおいてＯ２下で２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物２５０−３の６％が残り、所望の化合物の５６％が検出されたことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１ＵＶ）は、１つの主な新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮することで、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、化合物２５０（１１０．８１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３５．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ ３１５．０９， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１５．９ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６８（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２６（ｍ， １Ｈ）， ７．２１（ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．０６（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７（ｄｄ， Ｊ＝１．１， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７（ｑ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２３７：２−（５−（２−（（２−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２５１）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２５１−１（０．２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（２７８．９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２５１．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ、２ｅｑ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２６５．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の懸濁液を、バルーンにおいてＯ２下で２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物２５１−１の１０％が残り、所望の化合物の６４％が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮することで、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、化合物２５１（１４９．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４３．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４７ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ ３４９．０５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８３．８ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６７（ｓ， １Ｈ）， ８．１５−７．９９（ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．４２（ｍ， ３Ｈ）， ７．３６（ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．０３（ｍ， ２Ｈ）， ５．０８（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６（ｑ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２３８：２−（５−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２５２）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２５２−１（０．２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（２７８．９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２５１．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ、２ｅｑ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２６５．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の懸濁液を、バルーンにおいてＯ２下で２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物２５２−１は残っておらず、所望の化合物の４８％が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮することで、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、化合物２５２（１１４．２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３３．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ ３４９．０５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４９．９ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６７（ｓ， １Ｈ）， ８．０４（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．４６（ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．１６（ｍ， １Ｈ）， ７．０６（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３−６．９６（ｍ， １Ｈ）， ５．０８（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５（ｑ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７（ｄ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２３９：２−（５−（２−（（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２５３）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２５３−１（０．２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（３，４，５−トリクロロフェニル）ボロン酸（３２９．３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２５１．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ、２ｅｑ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２６５．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の懸濁液を、バルーンにおいてＯ２下で２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物２５３−１が残っておらず、所望の化合物の７０％が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮することで、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、化合物２５３（１７１．３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４４．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ３Ｎ５Ｏ ３８３．０１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４９．９ ［Ｍ−Ｃｌ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６８（ｓ， １Ｈ）， ８．１０−７．９２（ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．１５（ｍ， ３Ｈ）， ５．０７（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５（ｑ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９（ｓ， １Ｈ）。
実施例２４０：２−［５−［５−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物２５４）
工程１：２−［５−［５−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２５４−１（３．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２５４−３ａ（２．８１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物に、Ｏ２下で、２５℃のＣｕ（ＯＡｃ）２（４．４８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（７．９６ ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、１０．７ｍＬ、５ｅｑ）を１回で加えた。混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾過したケーキをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、粗製化合物２５４−２（７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、６６．３％の収率）を得た。
工程２：２−［５−［５−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
化合物２５４−２（０．０３ｇ、７０．０ｕｍｏｌ、１ｅｑ）を分取ＨＰＬＣにより再び精製することで、所望の化合物２５４（１７．７２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３８ ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ： Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ ４２７．０３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８４（ｓ， １Ｈ）， ８．１５（ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．５８（ｍ， ３Ｈ）， ７．５０（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０７（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５（ｑ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２４１：２−（５−（５−シクロプロピル−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２５５）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２５５−１（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２５５−１ａ（４８．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（２９７．４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及びＨ２Ｏ（８．４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８．４ｕＬ、１ｅｑ）を１回で加えた。混合物をマイクロ波下で９０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を濾過した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を反応物に加えた。混合物を酢酸エチル（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（４ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物２５５（７．０８ｍｇ、１６．４６ｕｍｏｌ、３．５２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３８９．３７， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６４（ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０（ｄｄ， Ｊ＝２．３， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３（ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９−１．９６（ｍ， １Ｈ）， １．０１−０．９１（ｍ， ２Ｈ）， ０．７４−０．６５（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４２：２−［５−［５−エチル−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物２５６）
工程１：４−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物２５６−１（８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（１６．９６ｇ、２６０．８ｍｍｏｌ、６．４ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（６．５２ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ、７５ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に加えた。水相をｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（１５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することで化合物２５６−２（２０ｇ、粗製物）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：２−［５−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物２５６−２（８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２５６−２ａ（８．３３ｇ、６６．６ｍｍｏｌ、４．７ｍＬ、２ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１３．８２ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を１３０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、化合物２５６−３（８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、６５．０％の収率）を得た。
工程３：２−［５−［５−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２５６−３（３．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２５６−３ａ（２．８１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物に、Ｏ２下で、２５℃のＣｕ（ＯＡｃ）２（４．４８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（７．９６ｇ ６１．６ｍｍｏｌ、１０．７ｍＬ、５ｅｑ）を１回で加えた。混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）によってクエンチし、混合物を濾過し、濾過したケーキをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。化合物２５６−４（７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、６６．３％の収率）を得た。
工程４：２−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−５−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物２５６−４（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２５６−４ａ（８２．５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、１．２ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＣｕＩ（１３．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及びＤＩＰＥＡ（９０．５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、１ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳ 混合物をＥＡ（３０ｍＬ）によってクエンチし、その混合物を濾過し、濾過したケーキをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。化合物２５６−５（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４８．０％の収率）を得た。
工程５：２−［５−［５−エチニル−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
化合物２５６−５（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．１ｍＬ、１０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に加えた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。化合物２５６−６（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、７１．６％の収率）を得た。
工程６：２−［５−［５−エチル−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２５６−６（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１０％の純度、１．００ｅｑ）を加えた。懸濁液を、真空下で脱気及びＨ２でパージすることを数回繰り返した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物２５６（１２．７９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３８．４％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４７ ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ： Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ３７７．１５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６８（ｓ， １Ｈ）， ７．８８（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４６（ｍ， ３Ｈ）， ７．３６（ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７６（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８（ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２４３：メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェン−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパノアート（化合物２５７）
工程１：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸
ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ、２１．０ｅｑ）溶液中の化合物２５７−１（１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃の（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ、１．３ｅｑ）を加えた。その後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、その後、水相をＥＡ（１５ｍＬ＊３）及び１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空で濃縮した。粗製化合物２５７−２（１．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、６１．５％の収率）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４４−３．６５（ｍ， ２Ｈ）， １．４３（ｂｒ ｓ， ９Ｈ）。
工程２：メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパノアート
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物２５７−２（８００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＭｅＩ（１．４ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、２．５ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（５９２．７ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。その後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｉ２）は、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。化合物２５７−３（７００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、８１．９％の収率）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．１１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２４（ｔ， Ｊ＝４．６４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５（ｓ， ３Ｈ）， ３．３４−３．５７（ｍ， ３ Ｈ）， １．３９（ｓ， ９Ｈ）。
工程３：メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェン−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパノアート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物２５７−３（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２５７−３ａ（２０８．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、及びＰＰｈ３（２６９．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、０℃のＤＩＡＤ（２０７．５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、１．５ｅｑ）を滴下で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の３９％が検出されたことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ＵＶ）は、幾つかのスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物２５７（１５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、４３．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ４， ５０６．１９ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５２９．１ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９６（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｄｄ， Ｊ＝８．６６， ２．８９Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４０（ｔ， Ｊ＝７．７４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．５３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２−７．０９（ｍ， １Ｈ）， ５．８７（ｄｄ， Ｊ＝７．９１， ４．６４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０４−４．２８（ｍ， １Ｈ）， ４．０４−４．２８（ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， １．４０（ｓ， ９Ｈ）。
実施例２４４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物２５８）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２５７（５０ｍｇ、９８．７ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃のＬｉＢＨ４（２１．５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。その後、反応混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の９８％が検出されたことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ＵＶ）は、出発材料が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣにより精製した。化合物２５８（３７ｍｇ、７７．３ｕｍｏｌ、７８．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３， ４７８．１９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５０１．１ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．００（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．２５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝８．２８Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４０（ｔ， Ｊ＝７．７３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．５３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３−７．０９（ｍ， １Ｈ）， ５．００−５．１１（ｍ， ２Ｈ）， ４．１４−４．２５（ｍ， １Ｈ）， ４．０８（ｔｄ， Ｊ＝１２．１７， ６．０２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１５．３１， ４．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７（ｄｄ， Ｊ＝８．７８， ５．７７Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）。
実施例２４５：３−アミノ−２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−１−オール（化合物２５９）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２５８（１５ｍｇ、３１．４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（３０８．０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、８６．１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の８６％が検出されたことを示した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物２５９（８．５０ｍｇ、２０．９ｕｍｏｌ、６６．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２， ３４７．１１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４７．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２８Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３８（ｔ， Ｊ＝７．６５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｓ， ２Ｈ）， ７．０４（ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３０（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４２−３．７６（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４６：２−（５−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２６０）
工程１：５−ヒドロキシ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物２６０−１（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２６０−１ａ（２０１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、化合物２６０−１ｂ（６．０ｍｇ、７．５ｕｍｏｌ、０．０１ｅｑ）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（１４３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を、Ｎ２下で、９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発材料が消費され、１つの主な新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、その混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝６に調整した。結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２６０−２（１００ｍｇ、４８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５２（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０１（ｍ， ４Ｈ）， ６．１２（ｓ， １Ｈ）， ５．４８（ｓ， １Ｈ）。
工程２：５−（ジフルオロメトキシ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル
化合物２６０−２（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２６０−２ａ（４１１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）においてマイクロ波管へと移した。密封管をマイクロ波下で、１００℃で１時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が残り、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２６０−３（２００ｍｇ、６８％の収率）を得た。
工程３：４−（ジフルオロメトキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２６０−３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮａＮ３（３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及びＮＨ４Ｃｌ（２４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応物２６０−３が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮させることで、化合物２６０−４（５０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１０Ｆ５Ｎ５Ｏ ３７１．０８， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２−（５−（５−ジフルオロメトキシ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
化合物２６０−４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２６０−４ａ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）においてマイクロ波管へと移した。密封管をマイクロ波下で、１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応物２６０−４が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２６０（１５．０ｍｇ、２７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０４０ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ４１５．１１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．００（ｓ， １Ｈ）， ７．９９（ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２８（ｍ， ２Ｈ）， ７．２０（ｄｄ， Ｊ＝２．８， ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５−６．３５（ｍ， １Ｈ）， ４．９２−４．８６（ｍ， ２Ｈ）， ４．３４−４．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．１９（ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２４７：２−（５−（５−トリフルオロメトキシ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２６１）
工程１：５−（トリフルオロメトキシ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２６１−１（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、２５ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）の溶液を、真空下で脱気及びＮ２でパージすることを数回繰り返した。反応混合物をＮ２下で、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、出発材料が消費され、２つの新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２６１−２（６０ｍｇ、６９．３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４（ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１（ｓ， １Ｈ）。
工程２：２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２６１−２（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮａＮ３（３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及びＮＨ４Ｃｌ（２８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮することで、化合物２６１−３（６０ｍｇ、粗製物）を得た。
工程３：２−（５−（５−（トリフルオロメトキシ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
化合物２６１−３（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２６１−３ａ（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びＫ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）においてマイクロ波管へと移した。密封管をマイクロ波下で、１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応物２６１−３が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、粗製生成物として化合物２６１を得た。粗製生成物を分取ＴＬＣにより精製し、その後、残留物を分取ＨＰＬＣにより再び精製することで、化合物２６１（９．６３ｍｇ、１４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１４ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３Ｆ６Ｎ５Ｏ２ ４３３．１０， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１０（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０（ｄ， Ｊ＝９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４（ｄｄ， Ｊ＝２．５， ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１−４．８５（ｍ， ２Ｈ）， ４．２９（ｑ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２４８：２−（５−（５−（トリフルオロメチル）−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール（化合物２６２）
工程１：２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２６２−１（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＮ３（１．０５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（８６２．２ｍｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、０．５６ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を１４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。化合物２６２−２（１．２ｇ、粗製物）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：２−（５−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２６２−２（０．４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２６２−２ａ（２６１．８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２３．７ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を１３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物をＥＳ７９２７−１４０と組み合わせてワークアップした。Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を溶液に加えた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。化合物２６２−３（０．４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８３．８％の収率）を得た。
工程３：２−（５−（５−（トリフルオロメチル）−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２６２−３（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２６２−３ａ（１６６．８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１５９．５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＤＩＥＡ（９４．６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、２ｅｑ）をＯ２（１５ｐｓｉ）下で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を濾過した。濾過したケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、組み合わせた有機質層をＮａＣｌ（１５ｍＬ＊３）により洗浄し、その後、真空で濃縮することで、粗製生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物２６２（２２．１ｍｇ、４８．６ｕｍｏｌ、６．６％の収率、ＨＣｌ）を得た。（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３Ｆ６Ｎ５Ｏ ４１７．３１， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２５（ｓ， １Ｈ）， ８．３１（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６（ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２−７．６４（ｍ， ３Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８−５．００（ｍ， １Ｈ）， ４．８３（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２４９：２−（２−（１，３，−ジオキサン−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２６３）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物２６３−１（２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、化合物２６３−１ａ（１．０２ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＰＰｈ３（２．５８ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２で３回脱気した。その後、ＤＩＡＤ（１．９９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ、１．５ｅｑ）を、０℃の混合物に滴下で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が残っており、所望の生成物の３３％が検出されたことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ＵＶ）は、幾つかのスポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフイー（ＳｉＯ２）により精製した。化合物２６３（１．３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、４２．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８５ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２， ３９１．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０２（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄｄ， Ｊ＝７．９２， １．３８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．５８（ｍ， ３Ｈ）， ７．３５−７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝８．５４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３−７．０８（ｍ， １Ｈ）， ５．１２（ｓ， １Ｈ）， ４．８５−４．９４（ｍ， ２Ｈ）， ４．６５−４．８０（ｍ， ２Ｈ）， ４．００−４．０７（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５０：２−（５−（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオール（化合物２６４）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物２６３（１．２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が残っており、所望の生成物の〜４０％が検出されたことを示した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。化合物２６４（３４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２８．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９９ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２， ３７９．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７９．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．００（ｓ， １Ｈ）， ８．１８（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｄｄ， Ｊ＝５．８， ８．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１−４．８１（ｍ， ２Ｈ）， ４．４４−４．３０（ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．８０（ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．９４（ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５（ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２５１：２−（２−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（化合物２６５）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物２６５−１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、化合物２６５−１ａ（４１．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＣｕ２Ｏ（１．２ｍｇ、８．２ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を脱気及びＯ２（１５ｐｓｉ）でパージすることを３回繰り返し、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の５７％が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物２６５（１９ｍｇ、４９．３ｕｍｏｌ、３０．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１８ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ７， ３８５．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０５（ｓ， １Ｈ）， ８．２７（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０（ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５（ｓ， ３Ｈ）。
実施例２５２：２−［５−［５−（ジフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール（化合物２６６）
工程１：４−ブロモ−２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］テトラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２６６−１（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で２５℃のイミダゾール（７６３．１ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の３６％が残っており、所望の化合物の４４％が検出されたことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）の添加によって希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで化合物２６６−２（３．５ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３１ＢｒＦ３Ｎ５ＯＳｉ ６６５．１４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］テトラゾール−５−イル］フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物２６６−２（３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２．９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、３．１ｍＬ、３ｅｑ）の混合物に２５℃のＤＭＡＰ（１．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．７４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の質量を持つ１つの主なピークが検出されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１ ＵＶ ２５４ｎｍ）は、出発材料が完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、化合物２６６−３（３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、５７．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７６ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ３９ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓｉ ７６６．７２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７９０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３：メチル４−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−３−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］テトラゾール−５−イル］安息香酸塩
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２６６−３（３ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＣＯ（４５ｐｓｉ）下で、２５℃のＰｄ（ｄｂａ）２（２２４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、キサントホス（２２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＡｃＯＫ（１．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示し、所望の質量を持つ１つの主なピークを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１ ＵＶ ２５４ｎｍ）は、出発材料が完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することで、２６６−４（６００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２０．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ ７４５．８６， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７６８．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］テトラゾール−５−イル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２６６−４（５００ｍｇ、６７０ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で、３０℃のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、３．３ｍＬ、５ｅｑ）を１回で加えた。混合物を３０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示し、所望の質量を持つ１つの主なピークを示した。反応混合物をＥＳ７５６４−２６２と組み合わせた。混合物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ＊２）で抽出した。反応混合物を濾過し、組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、化合物２６６−５（４３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５７．１％の収率）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓｉ ７１７．８５， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７４０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］テトラゾール−５−イル］−４−ホルミル−フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２６６−５（４３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、３０℃のＭｎＯ２（２６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示し、所望の質量を持つ１つの主なピークを示した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮することで、粗製物化合物２６６−６（４２０ｍｇ、粗製物）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１０１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓｉ ７１５．８４， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７３８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］テトラゾール−５−イル］−４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２６６−６（３５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で０℃のＢＡＳＴ（５４０．８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．５３ｍＬ、５ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示し、所望の質量を持つ１つの主なピークを示した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）の添加によって希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、化合物２６６−７（４００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、９２．６％の収率）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１２ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４０Ｆ５Ｎ５Ｏ３Ｓｉ ７３７．８３， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７６０．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程７：２−［５−［５−（ジフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］テトラゾール−２−イル］エタノール
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物２６６−７（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、２５℃のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．７ｍＬ、５０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示し、所望の質量を持つ１つの主なピークを示した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）の添加によって希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２６６（１０．１ｍｇ、２３．１ｕｍｏｌ、１７．１％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６１ｍｉｎ， ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５Ｎ５Ｏ ３９９．３２， ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１１（ｓ， １Ｈ）， ８．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．６９−７．６３（ｍ， ４Ｈ）， ７．４０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．１２（ｓ， １Ｈ）， ６．９８（ｓ， １Ｈ）， ５．１０（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７（ｑ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）。
ＩＩ．生物学的評価
＜実施例Ａ１＞ＹＡＰレポーターアッセイ
３８４のウェルプレート中の８ＸＴＢＤルシフェラーゼレポーター及びｐＲＬＴＫで安定してトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、３μＭ（アッセイプレートの最終濃度）、１：３の希釈、及び１０ポイントから始まる、４通り（ｑｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅｓ）の試験化合物で処置した。３７℃及び５％のＣＯ２の化合物での２４時間のインキュベーションの後、細胞を溶解し、８ＸＴＢＤ駆動ホタルルシフェラーゼならびに対照のＴＫ駆動ウミシイタケルシフェラーゼ活性を、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ ルシフェラーゼ・レポーター・アッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して測定した。
試薬：この研究に使用された試薬は以下の通りである：ＤＭＥＭ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ １１９６００７７、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅ：Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｅ２９８０、ピューロマイシンジヒドロクロリド：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−Ａ１１１３８０３、３８４のウェルプレート：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−６００７４８０、Ｌ−グルタミン：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−２５０３０１６４、ヒグロマイシンＢ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１０６８７０１０、及びペニシリン−ストレプトマイシン：Ｍｅｒｋ−ＴＭＳ−ＡＢ２−Ｃ
媒体：このアッセイに使用された媒体は以下通りであった：培養培地：ＤＭＥＭ＋１ｕｇ／ｍＬのピューロマイシン＋２００ｕｇ／ｍＬのヒグロマイシン（１０％のＦＢＳ＋１ｍＭのＬ−グルタミンを有する）；及び、アッセイ培地：ＤＭＥＭ（１０％のＦＢＳ＋１ｍＭのＬ−グルタミン＋１ｘＰ／Ｓを有する）。
細胞プレーティング：適切な培地を水浴によって３７℃に温めた：培養培地、アッセイ培地、１＊Ｄ−ＰＢＳ、０．０５％のトリプシン−ＥＤＴＡ。全ての培地を除去した後に細胞をトリプシン処理し、その後、１＊滅菌Ｄ−ＰＢＳで洗浄し、次に、２ｍｌの０．０５％のトリプシン−ＥＤＴＡで洗浄した。その後、細胞を１分間インキュベートした。その後、１０ｍｌ／７５ｃｍ２のフラスコアッセイ培地を各フラスコに加えた。その後、１０ｍｌのピペットを使用して、凝集塊が完全に消えるまで、細胞を培地において穏やかに再び懸濁した。その後、細胞を５０ｍｌの遠心分離管に移し、８００ｒｐｍで遠心分離機に５分間かけた。培地を除去し、細胞をアッセイ培地で再び懸濁した。細胞のアリコートを使用して細胞密度（細胞／ｍｌ）を計算した。その後、細胞懸濁液を、アッセイ培地で６ｘ１０４細胞／ｍｌの濃度に希釈した。その後、５０ｕｌの細胞懸濁液を３８４のウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−６００７４８０）（３ｘ１０３の細胞／ウェル）に蒔き、細胞を３７℃で５％のＣＯ２のインキュベーターでインキュベートした。
化合物処理：午後（３−４時間でのプレートのインキュベーション）に、３ｕＭ（アッセイプレートの最終濃度）、１：３の希釈、１０ポイントから始まる、３通りの試験化合物をＥｃｈｏによって加えた。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに２４時間置いた。
検出：Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ緩衝液の１本のボトルの内容物をＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ基質の１本のボトルに移すことによって、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を調製して、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を作った。基質が完全に溶解されるまで、反転による混合を行った。混合後、試薬を１５ｍｌの管に等分した。午後（２４時間の化合物処理後）に、３８４のウェルプレート中のＤＭＥＭ＋培地をマイクロプレートウォシャーによって吸引した。
ホタルルシフェラーゼ活性の測定：２０ｕｌのＤｕａｌ−Ｇｌｏ ルシフェラーゼ試薬を３８４のウェルプレートに加えた。プレートを光から保護し、アッセイへの干渉を妨げる。プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離機にかけた後に、プレートを１分間振盪させた。少なくとも１０分待った後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎによってホタルの発光を測定した。
ウミシイタケルシフェラーゼ活性の測定：２０ｕｌのＳｔｏｐ−Ｇｌｏ試薬を３８４のウェルプレートに加えた。プレートを１分間振盪させて、その後、１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離機にかけた。少なくとも１０分間待った後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎによってウミシイタケの発光を測定した。
ホタルルシフェラーゼ及びウミシイタケルシフェラーゼの活性の化合物ＩＣ５０ならびに最大の阻害が個別に報告された。ホタルルシフェラーゼ活性についてのＩＣ５０が下記の表に示される。
＜実施例Ａ2＞腫瘍抑制アッセイ
腫瘍抑制アッセイのための本明細書に記載される手順は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０４３７５２（国際公開第２０１３／１８８１３８）において記載される通りである。マウス手順は、承認された動物プロトコルのガイドラインに従って、及び方法に基づいて、実行される。細胞を９０％＞コンフルエンスに成長させた後、これらの細胞をトリプシン処理によって採取し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で洗浄し、５０％のマトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で補足したＰＢＳ中で再度懸濁した。１つの注入箇所当たり２００μＬなど、適切な量の細胞を投与のために調製した。免疫不全マウスの側背部位に皮下注射した。本明細書に記載される化合物のいずれか１つが適宜に製剤化され、その後、適切な用量で投与される。対照のマウスはビヒクルのみを受けた。平均腫瘍直径（腫瘍の２つの垂直軸が測定される）を記録する。データは、（［幅］２ｘ長さ／２）によって推定される腫瘍容積で表される。一対の両側スチューデントのｔ検定を実行して、統計的有意差にアクセスする。
＜実施例Ａ３＞：細胞増殖アッセイ
薬物処理の２４時間前に、癌細胞株を３８４のウェルプレートに蒔く。３μＭ（アッセイプレートの最終濃度）、１：３の希釈、及び１０ポイントから始まる、２通りの試験化合物での様々な時間にわたるインキュベーションの後、製造者のプロトコルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率測定キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）及びＣｌｉｃｋ−ｉＴ ＥｄＵ ＨＣＳアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、生存細胞及び増殖細胞の数を決定する。試験化合物のＩＣ５０値及び最大の％阻害を、用量反応曲線を使用して算出する。
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示目的のみのためのものであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本出願の精神及び範囲、ならびに添付された請求項の範囲内に含まれるべきものである。

Claims (59)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
    式中、
    Ｚはそれぞれ独立してＮまたはＣＲｚであり；
    Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    Ｘは、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｌ１−Ｙ１、あるいは−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２であり；
    Ｌ１は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
    Ｙ１は置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
    Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−ＮＲ３−、あるいは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
    Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    あるいは、同じＮ原子上のＲ３とＹ２は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
    Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    ｎは、１、２、３、４、または５であり；
    Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは、
    であり；
    Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；および、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. は、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. は、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. は、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. は、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｘは、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｘは、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｘは−Ｌ１−Ｙ１である、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｌ１は置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；および、
    Ｙ１は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｘは−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２である、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｌ２は置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
    Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、あるいは−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
    Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；および、
    Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. は、
    である、
    請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. は、
    であり、および、
    Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. は、
    であり、および、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. は、
    である、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. は、
    である、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｎ３、−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、あるいは、
    である、請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  19. 化合物が式（Ｉａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  20. 化合物が式（Ｉｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  21. 化合物が式（Ｉｃ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  22. 式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
    式中、
    Ｚはそれぞれ独立してＮまたはＣＲｚであり；
    Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    Ｘはメチルであり；
    Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは、
    であり；
    Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−（ＳＯ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯ２Ｒ７、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；および、
    ｍは０、１、２、３、または４である、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  23. は、
    である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  24. は、
    である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  25. は、
    である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  26. は、
    である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  27. Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２２−２６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  28. は、
    である、請求項２２−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  29. は、
    であり；および、
    Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項２２−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  30. は、
    であり；および、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項２２−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  31. は、
    である、請求項２２−３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  32. は、
    であり；および、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−（ＳＯ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯ２Ｒ７、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項２２−３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  33. Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、あるいは、
    である、請求項２２−３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  34. 化合物が式（ＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  35. 化合物が式（ＩＩｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  36. 式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
    式中、
    Ｚはそれぞれ独立してＮまたはＣＲｚであり；
    Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    Ｘは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｌ１−Ｙ１、あるいは−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２であり；
    Ｌ１は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
    Ｙ１は置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
    Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３（ＳＯ２）−ＮＲ３−、あるいは、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
    Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    あるいは、同じＮ原子上のＲ３とＹ２は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
    ＷはそれぞれＣＲ１あるいはＮであり、ただし、少なくとも１つのＷがＮであり；
    Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    ｎは０、１、２、３、４、あるいは５であり；
    Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは、
    であり；
    Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；および、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  37. は、
    である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  38. は、
    である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  39. は、
    である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  40. は、
    である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  41. Ｒｚはそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３６−４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  42. Ｘは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項３６−４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  43. Ｘは−Ｌ１−Ｙ１である、請求項３６−４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  44. Ｌ１は置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、および、
    Ｙ１は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールである、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  45. Ｘは−Ｌ２−Ｌ３−Ｙ２である、請求項３６−４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  46. Ｌ２は置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
    Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−Ｏ−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３（ＳＯ２）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−、あるいは、ＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
    Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；および、
    Ｙ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールである、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  47. は、
    である、請求項３６−４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  48. は、
    である、請求項３６−４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  49. は、
    である、請求項３６−４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  50. Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項４７または４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  51. は、
    である、請求項３６−５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  52. は、
    であり；
    Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、あるいは、
    である、請求項３６−５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  53. は、
    であり；および、
    Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｎ３、−ＯＲ５、−（ＳＯ２）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、あるいは、
    である、請求項３６−５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  54. 化合物が式（ＩＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  55. 化合物が式（ＩＩＩｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  56. 前記化合物は、約５．０００μＭ以下のＩＣ５０を示す、請求項１−５５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  57. 化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、前記化合物が、表１または２からの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  58. 薬学的に許容可能な賦形剤、および請求項１−５７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、を含む医薬組成物。
  59. 被験体の癌を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１−５７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、被験体に投与する工程を含む、方法。
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