BRPI0609445A2

BRPI0609445A2 - formas cristalinas, composição e uso das mesmas

Info

Publication number: BRPI0609445A2
Application number: BRPI0609445-7A
Authority: BR
Inventors: Brian Matthew Samas; Derek Clinton Vrieze
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2005-03-24
Filing date: 2006-03-13
Publication date: 2010-04-06
Also published as: MX2007010602A; CN101146792A; CA2602550A1; JP2006265254A; ZA200706738B; RU2007134868A; WO2006100565A1; EP1891044A1; AU2006226043A1; KR20070107156A; US20080194643A1; AR053564A1; RU2368610C2; IL185208A0; TW200700412A

Abstract

FORMAS CRISTALINAS, COMPOSIçãO E USO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se às Formas A, B e C cristalinas da 1 ,2-pirrolidinadicarboxamida, N 1 -(4-clorofenil)-N2-[2-flúor-4-(2-oxo-1 (2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9C1). Essas formas cristalinas são caracterizadas por suas dif rações de raios-X do pó, RMN no estado sólido, bem como por métodos para a preparação e as composições farmacêuticas das mesmas que são úteis para o tratamento de distúrbios trombóticos agudos, subagudos ou crónicos incluindo o tratamento da trombose venosa, da trombose arterial, da embolia pulmonar, do infarto do miocárdio, do infarto cerebral, da reestenose, da aterosclerose, da angina, da trombose primária de veia profunda, da trombose secundária de veia profunda, da tromboembolia associada à doença cardiovascular, incluindo, mas não limitados à síndrome coronariana aguda, à fibrilação atrial, à substituição de válvula cardíaca e à trombose de veia profunda. As formas cristalinas de acordo com a presente invenção são também úteis para o tratamento do câncer, da septicemia e da diabete.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORDAS FORMAS CRISTALINAS DO FATOR Xa".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se às formas cristalinas da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridi-nil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI), que exibe efeitos inibitórios sobre o FatorXa da protease da serina. Particularmente, a presente invenção refere-se àsformas cristalinas A, B e C da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) e aos mé-todos de usá-las como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças,caracterizadas pela trombose anormal, nos mamíferos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A doença isquêmica do coração e a doença cérebro-vascularsão as causas que levam à morte em todo mundo. A coagulação anormal ea formação imprópria do trombo dentro dos vasos sangüíneos precipitammuitas doenças cardiovasculares agudas.

A trombina pode ser considerada a enzima reguladora chave ouprincipal na cascata da coagulação; ela age com um papel plural tanto comoum regulador positivo como um regulador negativo da resposta de retorno nahemostase normal. Entretanto, em algumas condições patológicas, a regula-ção da resposta de retorno positiva é amplificada através da ativação catalí-tica dos co-fatores necessários para a geração da trombina. Tais co-fatoresincluem o Fator Xa, que é uma protease da serina que ocupa uma posiçãoessencial na cascata da coagulação.

A coagulação anormal e a formação imprópria do trombo dentrodos vasos sangüíneos precipitam muitas doenças cardiovasculares tais co-mo o infarto do miocardio, a isquemia do miocardio, o derrame associadocom a fibrilação atrial, a trombose venosa profunda (DVT), a embolia pulmo-nar, a isquemia ou o infarto cerebral, a doença arterial periférica, a reesteno-se, a aterosclerose e a tromboembolia. Adicionalmente, a trombose foi ligadaa doenças não-cardiovasculares tais como o câncer, a diabete e a septice-mia. Atualmente algumas dessas condições são tratadas com agentes antitrombóticos. Entretanto, muitos destes agentes necessitam de monitoraçãopróxima ao paciente a fim de proteger contra a hemorragia. Recentemente,foi apreciado que a inibição do Fator Xa pode fornecer uma proteção anti-trombótica sustentada. Nos estudos animais, a exposição de curta duraçãoaos inibidores do Fator Xa produz um efeito antitrombótico sustentado. Osdados indicam que a inibição do Fator Xa fornece potencialmente uma gran-de janela terapêutica entre a eficácia antitrombótica e a tendência ao san-gramento. Conseqüentemente, pode existir uma faixa em que a inibição doFator Xa é atingida sem um aumento simultâneo da suscetibilidade dos pa- cientes ao sangramento, ao contrário dos fármacos atualmente disponíveis.

A septicemia é uma extensão complexa de uma inflamação agu-da e envolve um ciclo de amplificação progressiva da coagulação e de umainflamação. A participação íntima do sistema da coagulação na progressãodessa doença conduziu aos tratamentos incluindo agentes antitrombóticos.

Entretanto, atualmente os agentes antitrombóticos disponíveis não fornecemnenhum tratamento adequado da doença.

Há uma conexão bem conhecida entre a malignidade e a trom-bose. Uma evidência recente mostrou que o Fator Xa desempenha um papelna metástase do tumor independente de seu papel na trombose e na hemos-tase.

Os pacientes com diabete do tipo 2 sem história clínica de doen-ça arterial coronariana possuem a mesma probabilidade de morrer de doen-ça coronariana que os indivíduos não diabéticos que tiveram um infarto domiocárdio precedente. O risco cardiovascular aumentado na diabete recebecomo contribuição a união de fatores de risco cardiovascular incluindo, ahipertensão, a dislipidemia, a hiperinsulinemia, a hiperglicemia, a obesidade,e fatores de risco hemostático tais como o hiperfibrinogenemia e níveis au-mentados do inibidor 1 do ativador do plasminogênio. Estes fatores de riscose combinam para produzir as condições trombóticas que necessitam detratamento para toda vida que poderiam eficazmente ser reduzidas pelo tra-tamento com os inibidores do Fator Xa.

Os inibidores do Fator Xa são conhecidos na técnica, e um com-posto, o ximelgatran, foi recentemente aprovado para a venda na Europa.Entretanto, é prontamente aparente que ainda existe uma necessidade paraagentes mais eficazes que regulem a atividade proteolítica do Fator Xa.

O pedido de depósito de Patente U.S. n9 US 2003/0162787 A1para Bigge et aí. (Depósito nQ 787) descreve um número de métodos para apreparação do aminoácido cíclico e dos derivados da prolina que inibem oFator Xa. O Exemplo 150 descreve mais especificamente a síntese da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1 -(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-piridi-nil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI); (Referindo-se ao depósito ne 787 como 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridinil-1 )-fenil]-amida).do á-cido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.

As propriedades químicas e físicas são importantes no desen-volvimento comercial de um composto farmacêutico. Essas propriedadesincluem, mas não estão limitadas a: (1) propriedades de embalagem taiscomo o volume molar, a densidade e a higroscopicidade, (2) propriedadestermodinâmicas tais como a temperatura de fusão, a pressão de vapor e asolubilidade, (3) propriedades cinéticas tais como a taxa de dissolução e aestabilidade (incluindo a estabilidade nas condições ambientes, especial-mente em relação à umidade e sob as condições de armazenamento), (4)propriedades de superfície tais como a área superficial, a molhabilidade, atensão interfacial e o formato, (5) propriedades mecânicas tais como a dure-za, a resistência à tração, a compactabilidade, a manipulação, o fluxo e amistura, (6) propriedades da filtração e (7) a biodisponibilidade. Essas pro-priedades podem afetar, por exemplo, o processamento e o armazenamentodas composições compreendendo a 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clo-rofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI).

As formas cristalinas da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI)que fornecem uma melhoria em uma ou mais dessas propriedades relativasas formas não-cristalinas da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) são dese-jáveis a fim melhorar as propriedades químicas e físicas.No curso do desenvolvimento do fármaco, é geralmente assumi-do como sendo importante descobrir a forma cristalina mais estável do fár-maco. Essa forma cristalina mais estável é a forma que provavelmente pos-sui a melhor estabilidade química, e assim possuir a mais longa vida útil emuma formulação. Entretanto, também é vantajoso ter múltiplas formas de umfármaco, por exemplo, formas de sais, de hidratos, cristalinas e não-cristalinas. Não existe uma forma física ideal de um fármaco porque diferen-tes formas físicas fornecem vantagens diferentes. A busca pela forma maisestável e pelas tais outras formas é árdua e o resultado é imprevizível.

Encontramos agora surpreendentemente e inesperadamente asformas cristalinas da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-flu-oro-4-(2-o-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) denominadas deFormas A, B e C.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Conseqüentemente, a presente invenção abarca as formas cris-talinas da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-o-xo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI).

A fórmula da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) é mostrada a-baixo.

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A cristalina da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) (Forma A). A Forma A écaracterizada pelo padrão de dif ração dos raios-X do pó (PXRD) (Tabela 1)e/ou pelo espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) (Tabela 4).

Uma outra modalidade de acordo com a presente invenção é aforma cristalina B da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) (Forma B). AForma B é caracterizada pelo padrão de difração dos raios-X do pó (PXRD)(Tabela 2) e/ou pelo espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) (Ta-bela 4).

Uma outra modalidade de acordo com a presente invenção é aforma cristalina C da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) (Forma C). AForma C é caracterizada pelo padrão de difração dos raios-X do pó (PXRD)(Tabela 3) e/ou pelo espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) (Tabela 4).

Outras modalidades de acordo com a presente invenção inclu-em, mas não estão limitadas a:

uma forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-Xdo pó com pelo menos um pico em 6,0, 16,1, 19,7, 23,2 ou 25,4 graus 20;

uma forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-X do pó com picos em 19,7 e 23,2 e um ou mais picos adicionais em 16,1 ou21,9 graus 20;

uma forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-X do pó com picos em 19,7 e 23,2 graus 20 e tendo um ou mais desloca-mentos químicos da RMN no estado sólido em 173,8 ou 111,3 ppm;

uma forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-X do pó com pelo menos um pico em 16,1, 19,7 ou 21,9 graus 20 e tendoum ou mais deslocamentos químicos da RMN no estado sólido em 173,8 ou 111,3 ppm;

uma forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-X do pó com pelo menos um pico em 18,9, 25,9, 26,0, 28,7 ou 34,8 graus 20;

uma forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-X do pó com picos em 26,0 e 25,9 graus 20 e um ou mais picos adicionaisem 18,9 ou 21,8 graus 20;

uma forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-X do pó com picos em 25,9 e 26,0 graus 20 e tendo um ou mais desloca-mentos químicos da RMN no estado sólido em 172,9 ou 110,0 ppm;

uma forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-X do pó com pelo menos um pico em 18,9, ou 21,8 graus 20 e tendo um oumais deslocamentos químicos da RMN no estado sólido em 172,9 ou 110,0 ppm;

uma forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-X do pó com pelo menos um pico em 13,5, ou 17,6 graus 20;

uma forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-X do pó com picos em 13,5 e 17,6 graus 20 e um ou mais picos adicionaisem 9,2, 18,3 ou 22,5 graus 20;

uma forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-X do pó com picos em 13,5 e 17,6 graus 20 e tendo um ou mais desloca-mentos químicos da RMN no estado sólido em 174,3, 105,4 ou 130,3 ppm;

uma forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-X do pó com pelo menos um pico em 9,2, 13,5, 17,6, 18,3, ou 22,5 graus 20e tendo um ou mais deslocamentos químicos da RMN no estado sólido em174,3, 105,4 ou 130,3 ppm.

Uma outra modalidade de acordo com a presente invenção éuma composição compreendendo uma ou mais das formas acima descritasjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, um diluente ou umveículo.

Uma outra modalidade de acordo com a presente invenção éuma composicao compreendendo uma ou mais das formas acima descritasjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, um diluente ou umveículo e um ou mais dos seguintes agentes: agentes antinflamatórios nãoésteroidais, inibidores da trombina, inibidores do fator Vila, inibidores da a-gregação plaquetária, antagonistas da vitamina K, dos antagonistas de GPI-Ibllla, heparanóides, trombolíticos e agentes fibrinolíticos.

Uma modalidade mais específica de acordo com a presente in-venção é a composição descrita acima em que o agente antiinflamatório nãoésteroidal é um dos seguintes: aspirina, ibuprofeno, naproxeno de sódio,indometacina, celocoxib, valdecoxib ou piroxica. O inibidor da trombina é umdos seguintes: agatroban, efegatran, inogatran, hirudina, hirulog, ximelaga-tranor ou melagatran. O inibidor da agregação plaquetária é um dos seguin-tes: dipirimidol, aggrenox, clopidogrel, ticlopidina, ou um inibidor P2Y12. Oantagonista da vitamina K é um dos seguintes: cumadina, warfarina ou umderivado da cumarina. O antagonista do GPIIbMIa é um dos seguintes: abci-ximab, eptifibitide ou tirofiban. O heparanoide é a heparina, fraxiparina, tin-zaparina, idraparanux, sulfato de dermatan, fondaparinux ou enoxaparina. Oagente trombolítico ou fibrinolítico é um dos seguintes: ativador do plasmino-gênio do tecido, uroquinase, estreptoquinase, inibidor do plasminogênio doativador do inibidor 1 ou inibidores ativáveis do inibidor da fibrinólise datrombina.

Uma forma cristalina ou uma mistura das formas de acordo coma presente invenção podem ser administrados a um mamífero em uma quan-tidade terapeuticamente eficaz onde o uso de um inibidor do Fator Xa é indi-cado. O termo mamífero tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitadoa seres humanos.

Outras modalidades de acordo com a presente invenção inclu-em, mas não estão limitadas a: um método para o tratamento de distúrbiostromboticos agudos, subagudos, ou crônicos em um mamífero com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina ou uma compo-sição de acordo com a presente invenção.

Um método para o tratamento da trombose primária de veia pro-funda ou da trombose secundária de veia profunda em um mamífero comuma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina ou umacomposição de acordo com a presente invenção. Um método para o trata-mento de eventos tromboembólicos em um mamífero com fibrilação atrialcom uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina ouuma composição de acordo com a presente invenção.

Um método para o tratamento da trombose venosa, da trombosearterial, da embolia pulmonar, do infarto do miocardio, do infarto cerebral, dareestenose, da aterosclerose, da angina, da trombose primária de veia pro-funda, da trombose secundária de veia profunda, do câncer, da septicemia,da diabete ou da tromboembolia associados à doença cardiovascular em ummamífero com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma crista-lina ou uma composição de acordo com a presente invenção.

Outras modalidades de acordo com a presente invenção inclu-em, mas não estão limitadas a: uso de pelo menos uma das formas, FormaA, Forma B ou Forma C na produção de um medicamento; o uso de umaforma cristalina ou uma composição de acordo com a presente invenção naprodução de um medicamento para tratamento de uma condição, em ummamífero, para o qual uma resposta terapêutica benéfica pode ser obtidapela inibição do Fator Xa; o uso de uma forma cristalina ou de uma composi-ção de acordo com a presente invenção na produção de um medicamentopara o tratamento de distúrbios trombóticos agudos, subagudos, ou crônicos;o uso de uma forma cristalina ou uma composição de acordo com a presenteinvenção na produção de um medicamento para o tratamento da tromboseprimária de veia profunda ou da trombose secundária de veia profunda; ouso de uma forma cristalina ou uma composição de acordo com a presenteinvenção na produção de um medicamento para o tratamento de eventostromboembólicos em um mamífero com fibrilação atrial; o uso de uma formacristalina ou uma composição de acordo com a presente invenção na produ-ção de um medicamento para o tratamento da trombose venosa, da trombo-se arterial, da embolia pulmonar, do infarto do miocárdio, do infarto cerebral,da reestenose, da aterosclerose, da angina, da trombose primária de veiaprofunda, da trombose secundária de veia profunda, do câncer, da septice-mia, da diabete ou da tromboembolia associados à doença cardiovascularou ao uso de uma forma cristalina de acordo com a presente invenção naprodução de um medicamento para o tratamento da trombose venosa, datrombose arterial, da embolia pulmonar, do infarto do miocárdio, do infartocerebral, da reestenose, da aterosclerose, da angina, da trombose primáriade veia profunda, da trombose secundária de veia profunda, do câncer, dasepticemia, da diabetes, da tromboembolia associada com a doença cardio-vascular, incluindo, mas não limitado a, síndome coronariana aguda, fibrila-ção atrial, substituição de válvula cardíaca e trombose de veia profunda.As formas cristalinas e as composições de acordo com a presen-te invenção, ou as misturas das mesmas, podem ser administradas em umaforma de dosagem unitária contida em uma embalagem ou em um kit. O kitinclui a forma de dosagem unitária e um reservatório. Tipicamente, o kit in-clui instruções para a administração da forma de dosagem unitária de acordocom uma programação terapêutica. As instruções podem incluir as instru-ções que recomendam como usar o kit para o tratamento dos distúrbiostrombóticos agudos, subagudos, e crônicos incluindo, mas não estão limita-dos a: o tratamento da trombose venosa, da trombose arterial, da emboliapulmonar, do infarto do miocárdio, do infarto cerebral, da reestenose, da ate-rosclerose, da angina, da trombose primária de veia profunda, da trombosesecundária de veia profunda, da tromboembolia associada à doença cardio-vascular, incluindo, mas não limitado à síndome coronariana aguda, à fibrila-ção atrial, à substituição de válvula cardíaca e à trombose de veia profunda ou para o tratamento do câncer, da septicemia e da diabete. O reservatóriopode ser de qualquer forma convencional ou tal como conhecido na técnica,por exemplo, uma caixa de papel, um frasco de vidro ou plástico, ou umaembalagem de blister com formas de dosagem individuais cujo conteúdo éextraído pressionando-se contra a parte traseira.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1A:

Difractograma da Forma A: 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI).

Figura 1B:

25 Difractograma da Forma B: 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-

clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI).Figura 1C:

Difractograma da Forma C: 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI).

Figura 2A:

Espectro de ressonância magnética nuclear 13G no estado sólidoda Forma A.Figura 2B:

Espectro de ressonância magnética nuclear 13C no estado sólidoda Forma B.

Figura 2C:

Espectro de ressonância magnética nuclear 13C no estado sólidoda Forma C.

Figura 3:

Varredura de calorimetria diferencial (DSC) termograma dasformas A, BeC.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições:

A 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) é conhecida tambémcomo 1 -[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridinil-1 )-fenil]-amidado ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico, dependendo da no-menclatura usada para identificar o composto. Os nomes químicos acimamencionados são usados permutavelmente e representam o composto mos-trado abaixo.

Os termos "Forma A, Forma B e a Forma C", tal como aqui utili-zado, se refere as formas cristalinas da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI).Os termos "Forma A", "Forma A polimorfa", "Forma A cristalina" e "Forma Apolimorfa da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI)" possuem o mesmo signifi-cado e são aqui utilizados intercambiavelmente. Os termos "Forma B", "For-ma B polimorfa", "Forma B cristalina" e "Forma B polimorfa da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1 -(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-piridi-nil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI)" possuem o mesmo significado e são aquiutilizados intercambiavelmente. "Forma C", "Forma C polimorfa", "Forma Ccristalina", e "Forma C polimorfa da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI)"possuem o mesmo significado e são aqui utilizados intercambiavelmente.

O termo "polimorfa" e "polimorfa cristalina" e "forma cristalina"são aqui utilizados intercambiavelmente.

O termo "forma polimórfica" e "polimorfa" é aqui utilizado inter-cambiavelmente.

O termo "amorfo" tal como aplicado para 1,2-pirrolidinadicarbo-xamida, NI -(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-,(2R,4R)-(9CI) se refere a um estado sólido em que as moléculas da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1 -(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-piridi-nil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) estão presentes em um arranjo desordena-do e não formam um laço cristalino distinto ou uma célula unitária.

O termo "forma cristalina," "forma polimórfica" ou "polimorfa" talcomo aplicado para (1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI), se refere a umaforma no estado sólido em que as moléculas da 1,2-pirrolidinadicarboxami- da, Nl-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI), são arranjadas para formar um laço cristalino distinguível produ-zindo picos característicos de difração quando submetidas à radiação dosraios-X.

O termo "DSC" significa calorimetria de varredura diferencial.

O termo "mamífero" tal como aqui utilizado inclui, mas não estálimitado a, ser humano.

O termo "farmaceuticamente aceitável" significa adequado parao uso em mamíferos.

O termo "PXRD" significa difração de raios-X do pó.

O termo "suspensão" significa uma suspensão agitada de umcomposto sólido em um solvente no qual esse composto está em uma con-centração mais elevada do que sua solubilidade nessa solvente. "Suspen-der" se refere a fazer uma suspensão.

Quando usado em conjunto com PXRD, o termo "padrão" e otermo "difractograma" tal como aqui utilizados, têm o mesmo significado.

Tal como aqui utilizado, os termos "tratar", "tratando" e "trata-mento" e similares, incluem o tratamento paliativo, o tratamento curativo e otratamento profilático.

DIFRACÂO DE RAIOS-X DO PÓ (PXRD)

Os compostos possuindo estruturas químicas idênticas podemexistir em diferentes formas físicas. Podem ser amorfos ou podem existircom diferentes formas cristalinas. As formas cristalinas diferentes freqüen-temente possuem diferentes propriedades físicas (isto é, diferentes biodis-ponibilidade, solubilidade, pontos de fusão, etc). Essas diferentes formascristalinas são às vezes referidas como polimorfas. Um método para deter-minar a estrutura de uma forma cristalina é referido como análise de difraçãode raios-X do pó (PXRD). A análise de PXRD envolve a coleção de dadoscristalográficos de um grupo dos cristais. Para realizar a análise de PXRD,uma amostra pulverizada do material cristalino é colocada em um suporteque é então colocado em um difratômetro. Um feixe de raios-X é dirigido so-bre a amostra, inicialmente em um pequeno ângulo relativo ao plano do su-porte, e então movido através de um arco que aumenta continuamente oângulo entre o feixe incidente e o plano do suporte. A intensidade da radia-ção refletida é registrada. Estes dados podem ser expressos na forma de umgráfico como um padrão de PXRD.

As diferenças nas medidas associadas a tais análises de raios-Xdo pó resultam de uma variedade de fatores incluindo: (a) erros na prepara-ção da amostra (por exemplo, altura da amostra), (b) erros do instrumento(por exemplo, erros da placa da amostra), (c) erros da calibração, (d) errosdo operador (incluindo aqueles erros que se apresentam ao determinar asposições dos picos), (e) natureza do material (por exemplo, erros da orienta-ção preferida e da transparência), (f) lote do composto para diferenças entrelotes e (g) tipo de máquina. Os erros de calibração, os erros da altura daamostra, as variações lote a lote e as diferenças do tipo de máquina resul-tam freqüentemente em um deslocamento de todos os picos no mesmo sen-tido. Estes deslocamentos podem ser identificados do difractograma dos rai-os-X e podem ser eliminados por compensação para o deslocamento (apli-cando um fator sistemático de correção a todos os valores de posição dopico) ou recalibrando o instrumento. Este fator de correção está, em geral,na faixa de 0 a 0,2 graus 29.

A Forma A, a Forma B e a Forma C da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1 -(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-piridi-nil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) são caracterizadas por seus padrões dePXRD. As amostras foram preparadas para a análise colocando as formasem um suporte de alumínio. Os padrões de difração de raios-X do pó (P-XRD) descritos nas Figuras 1A, 1B e 1C foram coletados em um equipamen-to Rigaku (Tóquio, Japão) difratômetro Ultima-plus com radiação CuKa ope-rando em 40 Kv e 40 mA. Um detetor de cintilação de Nal detectou a cintila-ção dif ratada. A varredura das amostras foram feitas de 3 graus a 50 graus2-teta em um tamanho de passo de 0,04 ou 0,02 graus 2-teta a 2,4 segun-dos por etapa. Um padrão de alumina foi analisado para verificar o alinha-mento do instrumento. As amostras foram coletadas na temperatura ambien-te. Os dados foram processado usando o Materials Data Inc. Jade (versão 3.1).

A Forma A é caracterizada pelo padrão de PXRD expresso emtermos dos valores do grau 29 e intensidades relativas com uma intensidaderelativa > 20,0 (Tabela 1). A Forma B é caracterizada pelo padrão de PXRDexpresso em termos dos valores do grau 29 e intensidades relativas comuma intensidade relativa > 19,5 (Tabela 2). A Forma C é caracterizada pelopadrão de PXRD expresso em termos dos valores do grau 29 e intensidadesrelativas com uma intensidade relativa > 10,0 (Tabela 3).

Tabela 1: Lista de Picos de PXRD para a Forma A.

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Tabela 2: Lista de Picos de PXRD para a Forma B. <table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>

Tabela 3: Lista de Picos de PXRD oara a Forma C. <table>table see original document page 16</column></row><table>

RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DO ESTADO SÓLIDO (RMN)

Um outro método de determinar a estrutura de uma forma crista-lina de um composto é através do uso da RMN no estado sólido. Os espec-tros de RMN no estado sólido representativos das Formas A, B e C são mos-trados abaixo nas figuras 2A, 2B e 2C. Foram usados parâmetros padrão deaquisição e processamento. Para RMN no estado sólido, os dados de 13CCP/MAS foram adquiridos em uma freqüência de 125,65 MHz em um espec-trômetro INOVA de 500 MHz da Varian, e referenciado externamente com aressonância do metil do hexametilbenzeno (17,3 ppm). O espectrômetro foiequipado com uma sonda de 2,5 milímetros Chemagnetics Pencil. Foramadquiridos 3.712 pontos de dados sobre uma largura de varredura de 46KHz. Foi adquirido um total de 2.048 a 4.096 transientes. Os dados foramadquiridos usando uma amplitude variável de polarização cruzada com umcampo de desacoplamento 1H de 140 KHz. As amostras foram giradas em14 KHz. As tentativas de atribuições aos deslocamentos químicos estão lis-tadas na Tabela 4. Essas atribuições foram feitas com base nos dados ad-quiridos usando uma seqüência interrompida de pulso de desacoplamentode RMN no estado sólido e a informação dos deslocamentos químicos deRMN da solução. Uma pessoa versada na técnica reconheceria que as posi-ções do deslocamento químico poderiam variar de lote para lote do compos-to. Também a posição do deslocamento químico pode variar dependendo doinstrumento usado para a medição. A Tabela 4 fornece deslocamentos ca-racterísticos para a Forma A, a Forma B e a Forma C.

Tabela 4:

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CALORIMETRIA DE VARREDURA DIFERENCIAL (DSC)

Os experimentos foram realizados usando um instrumento DSC2920 (TA Instruments, New Castle, DE). O nitrogênio foi usado como gás depurga em uma taxa de fluxo de 50 ml/min para a célula de DSC e de 110ml/min para o sistema de refrigeração refrigerado. O calorímetro foi calibradopara temperatura e célula constantes usando o índio (ponto de fusão156,61 °C, entalpia da fusão 28,71 J/g). Foram usadas bandejas de alumínioseladas com um pequeno orifício e as amostras (normalmente de 3 a 5 mg)foram aquecidas em uma taxa de 10°C/minuto. A análise de dados foi reali-zada usando o software Universal Analysis 2000 da TA Instruments versão3.8B para Windows. Uma pessoa versada na técnica compreenderia que apureza da amostra pode alterar as características dos dados obtidos porDSC. A Figura 5 mostra os traços de DSC obtidos para as Formas A, B e C.Dependendo das condições experimentais a recristalização e a segunda fu-são para a Forma C podem não ser observadas. As temperaturas de iníciode fusão para as formas A, B e C são dadas na Tabela 5 abaixo.

Tabela 5:

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As formas da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) descritas napresente invenção, independentemente da extensão da água e/ou do sol-vente possuindo equivalentes difractogramas de PXRD estão dentro alcanceda presente invenção. A presente invenção fornece um ou mais processospara a preparação das formas A, B e C da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9Cl) compreendendo a formação de uma solução ou a uma suspensão nossolventes sob as condições que produzem as formas A, B ou C da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1 -(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-piridi-nil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI). As condições precisas sob as quais as for-mas A, B e C são formadas podem ser determinadas empiricamente, e elassomente são possíveis de serem produzidas por uma determinada quantida-de de métodos que foram encontrados como sendo adequados na prática.

FARMACOLOGIA, DOSAGEM E FORMULAÇÃO

As formas cristalinas de acordo com a presente invenção podemser administradas a um paciente em níveis de dosagem na faixa de 0,1 a2.000 mg por dia. Em uma outra modalidade as formas cristalinas de acordocom a presente invenção são administradas a um paciente na faixa de 0,01a 700 mg por dia. Em uma outra modalidade as formas cristalinas de acordocom a presente invenção são administrados a um paciente em níveis de do-sagem na faixa de 0,1 a 300 mg por dia. Em uma outra modalidade as for-mas cristalinas de acordo com a presente invenção são administrados a umpaciente em níveis de dosagem na faixa de 0,1 a 150 mg por dia. Entretanto,a dosagem específica usada pode variar. Por exemplo, a dosagem pode de-pender de vários fatores incluindo as necessidades do paciente, a severida-de da condição que está sendo tratada, e a atividade farmacologica da formacristalina do composto que está sendo usada. A determinação da dosagemótima para um paciente em particular é bem conhecida daqueles versadosna técnica.

As formas cristalinas de acordo com a presente invenção serãoadministradas geralmente em uma mistura com um excipiente, um diluenteou um veículo farmaceuticamente adequado selecionado em relação à rotade administração pretendida e da prática farmacêutica padrão. A preparaçãofarmacêutica pode estar na forma de dosagem unitária. Em tal forma, a pre-paração é subdividida em doses unitárias que contêm quantidades adequa-das do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma prepa-ração embalada, a embalagem contendo quantidades separadas da prepa-ração, tais como comprimidos, cápsulas e pós, embalados em frascos ou emampolas. Do mesmo modo, a forma de dosagem unitária pode estar na for-ma de uma cápsula, um comprimido, uma drágea, ou um losango, ou podeestar em uma quantidade adequada de algumas dessas formas no interiorde uma embalagem.

Por exemplo, as formas cristalinas de acordo com a presenteinvenção podem ser administradas oralmente, por via bucal ou sublingual naforma de comprimidos, de cápsulas, de multiparticulados, de géis, de pelícu-las, de óvulos, de elixires, de soluções ou de suspensões, que podem conteros agentes aromatizantes ou corantes, para aplicações de liberação imedia-ta, atrasada, modificada, sustentada, pulsada ou controlada. As formas cris-talinas de acordo com a presente invenção podem também ser administra-das com as formas de dosagem de rápida dispersão ou de rápida dissoluçãoou na forma de uma dispersão de alta energia ou como partículas revesti-das. As formulações adequadas das formas cristalinas de acordo com a pre-sente invenção podem estar na forma revestida ou sem revestimento, talcomo desejado.

Tais composições sólidas, por exemplo, comprimidos, podemconter excipientes tais como a celulose microcristalina, a lactose, o citrato desódio, o carbonato de cálcio, o fosfato de cálcio dibásico, a glicina e o amido(preferivelmente amido de milho, de batata ou de tapioca), desintegrantestais como o glicolato de amido e sódio, croscarmelose de sódio e determina-dos silicatos complexos, e ligantes de granulações tais como a polivinil pirro-lidona, a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), a hidroxipropilcelulose (HPC), asacarose, a gelatina e a acácia. Adicionalmente, podem ser incluídos agen-tes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, o ácido esteárico, o be- enato de glicerila e o talco.

A porcentagem das composições e das preparações pode, natu-ralmente, ser variada e pode convenientemente estar entre 2 % e 60 % dopeso de uma dada forma de dosage unitária. A quantidade de composto ati-vo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que será obtido um ní-vel eficaz de dosagem.

As formas cristalinas de acordo com a presente invenção sãoúteis para o tratamento de distúrbios trombóticos agudos, subagudos, oucrônicos. Mais especificamente as formas cristalinas de acordo com a pre-sente invenção são úteis para o tratamento da trombose venosa, da trombo-se arterial, da embolia pulmonar, do infarto do miocárdio, do infarto cerebral,da reestenose, da aterosclerose, da angina, da trombose primária de veia profunda, da trombose secundária de veia profunda, da tromboembolia as-sociada à doença cardiovascular, incluindo, mas não limitada à síndome co-ronariana aguda, à fibrilação atrial, à substituição de válvula cardíaca e àtrombose de veia profunda. As formas cristalinas de acordo com a presenteinvenção também são úteis para o tratamento do câncer, da septicemia e da diabete.

As formas cristalinas são bem adequadas para a formulação pa-ra administração conveniente aos mamíferos para o tratamento de tais dis-túrbios. As formas cristalinas de acordo com a presente invenção podem seradministradas sozinhas ou em combinação com um ou mais agentes tera-pêuticos. Estes incluem, por exemplo, outros anticoagulantes, incluindo, masnão estão limitados aos agentes antinflamatórios não ésteroidais incluindo,mas não se limitam à aspirina, a ibuprofeno, a naproxenato de sódio, a in-dometacina, a celocoxib, a valdecoxib e a piroxican; inibidores da trombinaincluindo, mas não limitados a argatroban, a effegatran, a inogatran, a hiru- din, a hirulog, a ximelagatran, e melagatran; antagonistas da vitamina K in-cluindo, mas não limitado à cumadina, à warfarina e outros derivados dacumarina; inibidores do fator Vila; inibidores da agregação plaquetária inclu-indo mas não estão limitados a dipirimidol, aggrenox, clopidogrel, ticlopidine,ou aos outros antagonistas do P2Y12; antagonistas do GPIIbMIa incluindo,mas não limitados a abciximab, eptifibitide, e tirofibano; heparanóides inclu-indo mas não limitados à heparina, à fraxiparina, à tinzaparina, a idrapara-nux, a sulfato de dermatan, a fondaparinux, a enoxaparina; e agentes trom-bolíticos ou fibrinolítico tais como o ativador plasminogênio de tecido, a uro-quinase ou a estreptoquinase, inibidores do plasminogênio do ativador inibi-dor 1 e inibidores ativáveis do inibidor da fibrinólise da trombina. Se umacombinação de agentes ativos for administrada, então os agentes podem seradministrados simultaneamente, separadamente ou seqüencialmente. Osseguintes exemplos não limitantes ilustram os métodos que podem ser usa-dos para preparar as formas cristalinas de acordo com a presente invenção.

EXEMPLOS:

Exemplo 1:

[2-fluoro-4-(2-oxo-piridinil-1)-fenil]-amida do ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-2-carboxílico.

Etapa 1:

Preparação do éster 1-terc-butílico do ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico

Um balão de 3 pescoços de 500 ml que foi purgado com nitro-gênio e equipado com um agitador mecânico e um termopar, foi carregadocom NaH (8g, 200 mmols) e hexano (250 ml) 60% (p/p). A mistura foi agita-da por 1 minuto, e depois disso a agitação foi parada e os sólidos foram dei-xados decantar. O hexano foi removido com um filtro de vela. O balão foicarregado então com THF (250 ml) e CH3I (6,51 ml, 105 mmols) e a misturaresultante foi resfriada a 0°C, em um banho do gelo. O éster 1-terc-butílicodo ácido (R,R)-4-Hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (22g, 95 mmols) foi en-tão adicionado em partes enquanto se mantinha a temperatura reacional a5°C ou menos. A reação foi deixada aquecer durante a noite até a tempera-tura ambiente. À mistura reacional foi adicionada H20 (100 ml), HCI 1N (100ml) e NaCI (42g). A reação foi agitada por 10 minutos. As camadas foramseparadas, e a camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentra-da até a formação de um óleo espesso. Quando os sólidos começaram aprecipitar, o hexano (50 ml) foi adicionado e um precipitado foi formado ime-diatamente. A mistura foi filtrada para produzir o composto do título como umsólido branco amarelado (20,16g). Após decantar por um dia, o filtrado foinovamente passado por filtro para produzir uma segunda coleta do compos-to do título (1,42g). As duas coletas foram combinadas para produzir o com-posto do título como um sólido branco amarelado (21,58g, rendimento de 93%; pureza quiral através da HPLC quiral: 100 %).

Etapa 2:

Preparação da 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-piridinona-2A 2-fluoro-4-iodoanilina (10,0g, 42,2 mmols) foi combinada coma õ-valerolactama (6,27g, 63,3 mmols), o Cul (0,804g, 4,22 mmols) e oK3PO4 (22,4g, 105 mmols). O 1,4-dioxano (60 ml) foi adicionado seguido pe-lo trans-1,2-diaminocicloexano (1,01 ml, 8,44 mmols). A mistura foi aquecidapor refluxo por 22 h antes de ser resfriada e ser diluída com EtOAc. A mistu-ra foi filtrada através de um filtro de sílica, eluída com EtOAc e do filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. Foi realizada a purificação do produtobruto por cromatografia instantânea para produzir o composto do título(3,40g, 39 %) como um sólido marrom. MS: APCI (AP+): 209,1 (M)+.

Etapa 3:

Preparação do éster terc-butílico do ácido (2R,4R)-2-f2-fluoro-4-(2-oxo-piridinil-1)-fenilcarbamill-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico

Em uma solução do composto dã etapa (1) (0,250g, 1,02 mmol)em CHCI3 (10 ml) foi adicionado o composto da etapa (2) (0,212g, 1,02mmol), EEDQ (0,302g, 1,22 mmol), e trietilamina (0,213 ml, 1,53 mmol). Asolução foi agitada sob refluxo por 19 horas antes de ser resfriada até atemperatura ambiente e adiciounou-se EtOAc. A solução foi lavada seqüen-cialmente com ácido cítrico aq. a 10%, NaOH 1N, água e salmoura, antes deser seca sobre MgS04 e de ser concentrada sob pressão reduzida. O mate-rial bruto foi purificado por cromatografia instantânea para produzir o com-posto do título (0,329g, 74 %) como uma espuma ligeiramente castanha.MS: APCI (AP+): 436,1 (M)+, (Ap-): 434,1 (M)-.

Etapa 4:

Preparação do í2-fluoro-4-(2-oxo-piridinil-1Henill-amida do ácido (2R.4F0-4-metóxi-pirrolidina-2-carboxílico

Em uma solução do composto da etapa 3 (0,329g, 0,761 mmol)em CH2CI2 anidro (5 ml) foi adicionado TFA (5 ml). A solução foi agitada àtemperatura ambiente por 0,5 hora antes de ser concentrada sob a pressãoreduzida para produzir o composto do título (0,255g, 100 %) como um óleolevemente castanho.

Exemplo 2:

Síntese da Forma A. a partir da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-f2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-Diridinil)fenin-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI)amorfa

1,8g de 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4- clorofenil)-N2-[2-flu-oro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) amorfa (preparadotal como descrito no exemplo 150 da US 2003/016272787 para Bigge et ai)foram agitados em 100 ml de água por 3 dias à temperatura ambiente. Ossólidos foram filtrados, lavados com 50 ml de água e secos em um forno avácuo durante uma noite para produzir 1,44g da 1,2-pirrolidinadicarboxami-da, N1 -(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI). O PXRD e a DSC confirmaram a forma cristalina para a Forma A.

Exemplo 3:

Síntese da Forma A a partir da Forma B

0,62g da Forma B (Exemplo 4) foi agitado em 9,3 ml de metanole 3,2 ml de água a 50°C. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente15 em uma taxa de 5°C/hora. Os sólidos foram filtrados para produzir um sólidobranco. O sólido branco foi mostrado como sendo a Forma A cristalina porPXRD e por DSC.

Exemplo 4:

Síntese da Forma B cristalina a partir da 1,2-pirrolidinadicarboxamida. N1-(4-clorofenil)-N2-r2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridininfenin-4-metóxi-, (2R.4RH9CI)amorfa

30,19g de 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4- clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI) amorfa (prepa-rado tal como descrito no exemplo 150 da US 2003/016272787 para Biggeet aí.) foram aquecidos sob refluxo em 275 ml de MeOH. 175 ml da águaforam aquecidos a 80°C e adicionados lentamente à solução de MeOH/1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1 -(4- clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-piridi-nil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI). A solução foi então resfriada à temperaturaambiente a uma taxa de 5°C/hora. Os sólidos foram filtrados, lavados com50 ml de MeOH.água 1:1 e secos em um forno a vácuo durante uma noitepara produzir 26,49g da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI). Os sólidos fo-ram determinados como sendo a Forma B por PXRD e por DSC.

Exemplo 5:

Síntese da Forma C a partir da Forma B.

Síntese da Forma C a partir da Forma B 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-r2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenill-4-metóxi-, (2R.4RH9CI)Aproximadamente 10 mg da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI)foram colocados em um frascos com 2 ml de acetato de etila. Uma barra deagitação foi colocada e deixada agitando por 3 semanas à temperatura am-biente. Os sólidos foram filtrados e secos ao ar. Os sólidos foram determina-dos como sendo a Forma C cristalina por PXRD e por DSC.

Exemplo 6:

Síntese da Forma C a partir de uma mistura da Forma B e da Forma C

52g da Forma B foram tornados em suspensão com 400 ml deEtOAc juntamente com 0,5g da Forma C durante uma noite. A suspensão foifiltrada para produzir 33,28g de sólidos. O sólido foi confirmado pelo pontode fusão e pelo PXRD como sendo a Forma C.

Exemplo 7:

Síntese da 1,2-pirrolidinadicarboxamida. N1-(4-clorofenil)-N2-f2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-pÍridinil)fenill-4-metóxi-, (2R.4RH9CD e seu subseqüente isola-mento como a Forma C

2g do cloridrato da [2-fluoro-4-(2-oxo-piridinil-1)-fenil]-amida doácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-2-carboxílico (tal como preparado no E-xemplo 1) foram agitados em 17 ml EtOAc com 0,92 ml de trietilamina por 90minutos. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite, efoi então enxaguada com 14 ml de EtOAc. Ao filtrado reacional foi adiciona-do 0,86g de 4-clorofenil isocianato dissolvido em 8 ml de EtOAc seguidospor 10 mg da Forma C suspensa em 0,25 ml de CH3CN. A reação foi agitadapor duas horas, filtrado e os sólidos foram lavados duas vezes com 6,5 ml deEtOAc. Os sólidos foram secos em um forno para produzir 2,17g de 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1 -(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1 (2H)-piridi-nil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI). Os sólidos foram determinados pelo pontode fusão como sendo a Forma C.

Exemplo 8:

A síntese da Forma B a partir de uma mistura da Forma B com a Forma C

Uma mistura 1:1 das formas B e C foi agitada em EtOAc a uma concentração maior do que 25 mg/ml em uma temperatura mais elevada doque 54°C durante uma noite. A mistura foi filtrada para produzir um sólido. Osólido foi determinado como sendo a Forma B cristalina, por DSC e por P-XRD.

Exemplo 9:

A síntese da Forma B a partir da Forma C1,38g da Forma C foi aquecido a 175°C sem solvente e deixadaem repouso por 10 minutos. O sólido foi resfriado à temperatura ambiente. Osólido foi confirmado pelo ponto de fusão e pela DSC como sendo a FormaB cristalina.

Claims

1. Forma cristalina da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-cloro-fenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI).

2. Forma cristalina possuindo um padrão de difração dos raios-Xdo pó substancialmente tal como mostrado nas Figuras 1A, 1B ou 1C.

3. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, possuindoum padrão de difração dos raios-X do pó com picos em 19,7 e 23,2 e um oumais picos adicionais em 16,1 ou 21,9 graus 20.

4. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, possuindoum padrão de difração dos raios-X do pó com pelo menos um pico em 16,1,-19,7, 21,9 ou 23,2 graus 20 e tendo um ou o mais deslocamentos químicosde RMN no estado sólido em 173,8 ou 111,3 ppm.

5. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, possuindoum padrão de difração dos raios-X do pó com pelo menos um pico em apro-ximadamente 18,9, aproximadamente 25,9, aproximadamente 26,0, aproxi-madamente 28,7 ou aproximadamente 34,8 graus 20.

6.

7. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 5, possuindoum ou mais deslocamentos químicos da RMN no estado sólido em 172,9 ou-110,0 ppm.

8. Forma C da 1,2-pirrolidinadicarboxamida, N1-(4-clorofenil)-N2-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2H)-piridinil)fenil]-4-metóxi-, (2R,4R)-(9CI).

9. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, possuindoum padrão de difração dos raios-X do pó com pelo menos um pico em 13,5,ou 17,6 graus 20.

10. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 9, possuindoum padrão de difração dos raios-X do pó com picos em 13,5 e 17,6 graus 20e um ou mais picos adicionais em 9,2, 18,3 ou 22,5 graus 20.

11. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 9, possuindoum padrão de difração dos raios-X do pó com picos em 13,5 e 17,6 graus 20 e tendo deslocamentos químicos de RMN no estado sólido em 174,3, 105,4ou 130,3 ppm.

12. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 9, possuindoum padrão de difração dos raios-X do pó com pelo menos um pico em 9,2, 13,5, 17,6, 18,3, ou 22,5 graus 20 e tendo deslocamentos químicos de RMN no estado sólido em 174,3, 105,4 ou 130,3 ppm.

13. Composição compreendendo um excipiente, um diluente ouum veículo farmaceuticamente aceitável juntamente com uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma forma cristalina como definido na reivindica-ção 2, ou de uma mistura das mesmas.

14. Composição de acordo com a reivindicação 13, tambémcompreendendo um ou mais dos seguintes agentes:a) agentes antinflamatórios não ésteroidais;b) inibidores da trombina;c) inibidores do fator Vila;d) inibidores da agregação plaquetária;e) antagonistas da vitamina K;f) antagonistas da GPNblIla;g) heparanóides; eh) agentes trombolíticos ou fibrinolíticos.

15. Método para o tratamento da trombose venosa, da trombosearterial, da embolia pulmonar, do infarto do miocárdio, do infarto cerebral, dareestenose, da aterosclerose, da angina, da trombose primária de veia pro-funda, da trombose secundária de veia profunda, do câncer, da septicemia,da diabete ou da tromboembolia associados à doença cardiovascular em ummamífero com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma crista-lina como definido na reivindicação 2, ou de uma mistura das mesmas.