CN101146792A - 已知的吡咯烷因子Xa抑制剂的结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了1，2－吡咯烷二甲酰胺，N1－(4－氯苯基)－N2－[2－氟－4－(2－氧代－1(2H)－吡啶基)苯基]－4－甲氧基－，(2R，4R)－(9C1)的结晶形式A、B和C。这些结晶形式的特征在于它们的粉末X－射线衍射、固态NMR及其制备方法和含有相同物质的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗急性、亚急性或慢性血栓性障碍，包括治疗静脉血栓形成、动脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、脑梗塞、再狭窄、动脉粥样硬化、心绞痛、初级和次级深静脉血栓形成、与心血管疾病相关的血栓栓塞，包括但不限于，急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心瓣膜置换和深静脉血栓形成。本发明结晶形式也可以用于治疗癌症、脓毒症和糖尿病。

Description

已知的吡咯烷因子Xa抑制剂的结晶形式
技术领域
本发明涉及1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式，其显示出对丝氨酸蛋白酶因子Xa的抑制作用。特别地，本发明涉及1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式A、B和C以及使用它们作为治疗剂来治疗哺乳动物以异常血栓形成为特征的疾病的方法。
背景技术
缺血性心脏疾病和脑血管疾病是世界上占第一位的死亡原因。在血管内的异常凝血和不适当的血栓形成促成许多急性心血管疾病。
凝血酶可视为凝血级联中关键性或主要调节酶；作为正常止血作用中的正和负反馈调节剂，其具有多重作用。然而，在某些病理学状况中，正反馈调节会通过凝血酶产生所需的辅因子的催化活化而被放大。这种辅因子包括因子Xa，一种丝氨酸蛋白酶，其在凝血级联中占据关键位置。
血管内的异常凝血和不适当的血栓形成会促成许多心血管疾病，诸如心肌梗塞、心肌缺血、与心房纤颤有关的中风、深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞、脑缺血或梗塞、外周动脉疾病、再狭窄、动脉粥样硬化和血栓栓塞。此外，血栓形成也与非心血管疾病相关联，诸如癌症、糖尿病和脓毒症。目前，某些这样的状况用抗血栓药来治疗。不过，许多这样的药剂需要密切监测患者以防止出血。最近已经认识到抑制因子Xa可提供持续的抗血栓保护。在动物研究中，对因子Xa抑制剂的短期暴露可产生持续的抗血栓效应。数据显示，因子Xa抑制潜在地提供了在抗血栓效应和出血倾向之间的大治疗窗。因此，存在一个范围，在其中可实现因子Xa的抑制而不会同时使患者对出血的敏感性增加，不同于目前可得的药物。
脓毒症为急性炎症的复合延伸且涉及凝血和炎症的渐进性放大循环。在此种疾病的进展中凝血系统的密切牵连已经导致包括抗血栓剂的治疗。然而，现有可得的抗血栓药不能提供对所述疾病的充分治疗。
在恶性与血栓形成之间有一熟知的关联。最近的证据显示，在肿瘤转移中，因子Xa扮演着独立于其在血栓形成和止血中作用的角色。
先前没有临床冠状动脉疾病的2型糖尿病患者可能具有与先前已有心肌梗塞的非糖尿病患者相同的因冠状动脉疾病而死亡的可能性。糖尿病中增加的心血管风险由心血管风险因素的集聚促成，其包括高血压、血脂障碍、高胰岛素血症、高血糖症、肥胖和止血风险因素诸如高纤维蛋白原血症和增加的纤溶酶原活化剂抑制剂-1的水平。这些风险因素组合起来产生威胁生命的血栓性病症，这些病症可以用因子Xa抑制剂处理而有效降低。
因子Xa抑制剂为本领域己知，且其中一种化合物，Ximelgatran，最近已经在欧洲获准上市。然而，显而易见的是，对于可调节因子Xa蛋白水解活性的更有效的药剂仍存在需求。
Bigge等人的美国专利申请No.US2003/0162787A1(′787申请)中描述了多种制备环状氨基酸和脯氨酸衍生物的方法，它们均可抑制因子Xa。实施例150更加具体地描述了1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的合成。(在‘787申请中，参见(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺})。
化学和物理性质在药物化合物的商业开发中是重要的。这些性质包括但不限于：(1)装填性质，诸如摩尔体积、密度和吸湿性，(2)热力学性质，诸如熔化温度、蒸气压和溶解度，(3)动力学性质，诸如溶解速率和稳定性(包括在环境条件下的稳定性，尤其是对湿度和在贮存条件下的稳定性)，(4)表面性质，诸如表面积、加湿性、界面张力与形状，(5)机械性质，诸如硬度、抗张强度、可压实性、处理性、流动性与掺合性，(6)过滤性质和(7)生物利用率。这些性质可以影响，例如包含1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的组合物的加工和储存。
为了改善这些化学和物理性质，相对于1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的非结晶形式，在一或多项这些性质上能提供改善的1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式是令人期望的。
在药物的开发过程中，通常设想发现药物最稳定的结晶形式是重要的。这种最稳定的结晶形式是可能具有最佳化学稳定性的形式，因而在制剂中具有最长的储存期限。然而，具有多重药物形式，例如盐、水合物、结晶形式和非结晶形式也是有利的。因为不同的物理形式提供不同的优点，所以不存在一种完美的药物物理形式。寻找最稳定的形式以及这样的其它形式是艰巨的并且其结果是不可预测的。
我们已经令人吃惊且出人意料地发现了被指定为形式A、B和C的1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式。
发明简述
因此，本发明包括1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式。
1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的化学式如下所示：
Figure A20068000936500071
本发明的一个实施方式为1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式A(形式A)。形式A的特征在于X-射线粉末衍射(PXRD)图样(表1)和/或核磁共振(NMR)光谱(表4)。
本发明另一个实施方式为1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式B(形式B)。形式B的特征在于X-射线粉末衍射(PXRD)图样(表2)和/或核磁共振(NMR)光谱(表4)。
本发明的另一个实施方式为1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式C(形式C)。形式C的特征在于X-射线粉末衍射(PXRD)图样(表3)和/或核磁共振(NMR)光谱(表4)。
本发明的其他实施方式包括但不限于：具有含有至少一个在6.0、16.1、19.7、23.2或25.4度2θ的谱峰的粉末X-射线衍射图样的结晶形式；
具有含有在19.7和23.2度2θ的谱峰及在16.1或21.9度2θ的一或多个其它谱峰的粉末X-射线衍射图样的结晶形式；
结晶形式，其具有含有在19.7和23.2度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样且具有一或多个在173.8或111.3ppm处的固态NMR化学位移；
结晶形式，其具有含有在16.1、19.7或21.9度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样且具有一或多个在173.8或111.3ppm处的固态NMR化学位移；
结晶形式，其具有含有至少一个在18.9、25.9、26.0、28.7或34.8度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样；
结晶形式，其具有含有在26.0和25.9度2θ的谱峰及一或多个在18.9或21.8度2θ处的其它谱峰的粉末X-射线衍射图样；
结晶形式，其具有含有在25.9或26.0度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样且具有一或多个在172.9或110.0ppm处的固态NMR化学位移；
结晶形式，其具有含有至少一个在18.9或21.8度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样且具有一或多个在172.9或110.0ppm处的固态NMR化学位移；
结晶形式，其具有带有至少一个在13.5或17.6度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样；
结晶形式，其具有含有在13.5和17.6度2θ处的谱峰及一或多个在9.2、18.3或22.5度2θ处的其它谱峰的粉末X-射线衍射图样；
结晶形式，其具有含有在13.5或17.6度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样且具有一或多个在174.3、105.4或130.3ppm处的固态NMR化学位移；
结晶形式，其具有含有至少一个在9.2、13.5、17.6、18.3或22.5度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样且具有一或多个在174.3、105.4或130.3ppm处的固态NMR化学位移。
本发明另一个实施方式为组合物，其包含一或多种上述形式以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。
本发明另一个实施方式为一种组合物，其包含一或多种上述形式和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂以及一或多种下列药剂：非甾体抗炎药、凝血酶抑制剂、因子VIIa抑制剂、血小板聚集抑制剂、维生素K拮抗剂、GPIIbIIIa拮抗剂、类肝素、血栓溶解剂或溶纤维蛋白剂。
本发明一个更具体的实施方式为上述组合物，其中所述非甾体抗炎药为下列之一：阿斯匹林、布洛芬、萘普生钠(naproxensodium)、吲哚美辛、塞来考昔、伐地考昔或piroxica。所述凝血酶抑制剂为下列之一：agatroban、effegatran、伊诺加群(inogatran)、蛭素、水蛭肽(hirulog)、ximelagatranor或美拉加群。所述血小板聚集抑制剂为下列之一：dipyrimidole、aggrenox、氯吡格雷、噻氯匹定或P2Y12抑制剂。维生素K拮抗剂为下列之一：华法林(coumadin)、华法林(warfarin)或香豆素衍生物。GPIIbIIIa拮抗剂为下列之一：阿昔单抗、eptifibitide或替罗非班。所述类肝素为：肝素、速避凝(fraxiparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、idraparanux、硫酸皮肤素、fondaparinux或依诺肝素。所述血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂为下列之一：组织纤溶酶原活化剂、尿激酶、链激酶、纤溶酶原活化剂抑制剂-1抑制剂或凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂。
本发明的结晶形式或所述形式的混合物可以治疗有效量给予其中以使用因子Xa抑制剂为适应症的哺乳动物。这里使用的哺乳动物包括但不限于人类。
本发明的其它实施方式包括但不限于：用治疗有效量的本发明的结晶形式或组合物治疗哺乳动物的急性、亚急性或慢性血栓性障碍的方法。
用治疗有效量的本发明的结晶形式或组合物治疗哺乳动物初级深静脉血栓形成或次级深静脉血栓形成的方法。用治疗有效量的本发明的结晶形式或组合物治疗哺乳动物心房纤颤的方法。
用治疗有效量的本发明的结晶形式或组合物治疗哺乳动物下列疾病的方法：静脉血栓形成、动脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、脑梗塞、再狭窄、动脉粥样硬化、心绞痛、初级深静脉血栓形成、次级深静脉血栓形成、癌症、脓毒症、糖尿病或与心血管疾病相关的血栓栓塞。
本发明的其它实施方式包括但不限于：至少一种形式A、形式B或形式C在制备药物中的用途；本发明的结晶形式或组合物在制备治疗哺乳动物病症的药物中的用途，所述病症通过因子Xa的抑制可获得有益的治疗应答；本发明的结晶形式或组合物在制备治疗急性、亚急性或慢性血栓性障碍的药物中的用途；本发明的结晶形式或组合物在制备治疗初级深静脉血栓形成或次级深静脉血栓形成的药物中的用途；本发明的结晶形式或组合物在制备治疗有心房纤颤的哺乳动物中血栓性栓塞事件的药物中的用途；本发明的结晶形式或组合物在制备治疗下列疾病的药物中的用途：静脉血栓形成、动脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、脑梗塞、再狭窄、动脉粥样硬化、心绞痛、初级深静脉血栓形成、次级深静脉血栓形成、癌症、糖尿病或与心血管疾病相关的血栓性栓塞，或本发明的结晶形式在制备治疗下列疾病的药物中的用途：静脉血栓形成、动脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、脑梗塞、再狭窄、动脉粥样硬化、心绞痛、初级和次级深静脉血栓形成、癌症、脓毒症、糖尿病或与心血管疾病相关的血栓性栓塞(包括但不限于急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心瓣膜置换及深静脉血栓形成)。
本发明的结晶形式和组合物或其混合物可以含于包装或试剂盒内的单位剂型给予。该试剂盒包括所述单位剂型和容器。典型地，该试剂盒包括根据治疗方案的该单位剂型的给药指示。该指示可包括建议如何使用该试剂盒用于治疗急性、亚急性或慢性血栓性障碍的指示，包括但不限于静脉血栓形成、动脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、脑梗塞、再狭窄、动脉粥样硬化、心绞痛、初级和次级深静脉血栓形成、与心血管疾病相关的血栓性栓塞(包括但不限于，急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心瓣膜置换及深静脉血栓形成)的治疗，或癌症、脓毒症和糖尿病的治疗。该容器可为本领域中已知的任何常用形状或形式，例如，纸盒、玻璃或塑胶瓶子，或可从背面压出的单个剂型的泡罩包装。
附图的简要描述
附图1A
1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式A的衍射图。
附图1B
1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式B的衍射图。
附图1C
1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式C的衍射图。
附图2A
形式A的固态13C核磁共振光谱。
附图2B
形式B的固态13C核磁共振光谱。
附图2C
形式C的固态13C核磁共振光谱。
附图3
形式A、B和C的差示扫描量热(DSC)图谱。
本发明的详细描述
定义
1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)也称为(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-[(4-氯苯基)-酰胺]2-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，取决于鉴别该化合物所用的命名法。上面所提到的化学名称可互换使用且表示如下所示的化合物：
Figure A20068000936500121
本文使用的术语“形式A，形式B和形式C”是指1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式。“形式A”、“形式A多晶型物”、“结晶形式A”和“1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的形式A多晶型物”的指代相同且在本文中可互换使用。“形式B”、“形式B多晶型物”、“结晶形式B”以及“1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的形式B多晶型物”的指代相同且在本文中可互换使用。“形式C”、“形式C多晶型物”、“结晶形式C”和“1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的形式C多晶型物”的指代相同且在本文中可互换使用。
术语“多晶型物”和“结晶性多晶型物”及”结晶形式”在本文中可互换使用。
术语“多晶型形式”和”多晶型物”在本文中可互换使用。
术语“无定形”当应用于1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)时是指一种固态，其中所述1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)分子处于无序排列，且没有形成可区别的晶格或晶胞。
术语“结晶形式”、“多晶型形式”或“多晶型物”当应用于1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)时，是指一固态形式，其中1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的分子排列形成可区别的晶格，当受到X-射线辐射时产生特征性的衍射峰。
术语“DSC”意指差示扫描热量分析法。
本文所用的术语“哺乳动物”包括但不限于人类。
术语“药学上可接受的”意指适合用于哺乳动物。
术语“PXRD”意指粉末X-射线衍射。
术语“浆液”意指固体化合物在溶剂中的搅拌悬浮液，其中该化合物的浓度高于其在该溶剂中的溶解度。“浆液化”指制备浆液。
在与PXRD联用时，本文所用的术语“图样”和“衍射图谱”具有相同含义。
本文所用的术语“治疗”(“treat”、“treating”和“treatment”等)包括减轻、治愈性和预防性治疗。
粉末X-射线衍射(PXRD)
具有相同化学结构的化合物可能以不同的物理形式存在。它们可为无定形或以不同的结晶形式存在。不同的结晶形式常具有不同的物理性质(即生物利用率、溶解度、熔点等)。这些不同的结晶形式有时候称为多晶型物。一种测定结晶形式结构的方法称为粉末X-射线衍射(PXRD)分析。PXRD分析涉及从一组晶体收集晶体学数据。实施PXRD分析时，将结晶材料的粉末样品置于一支架内，然后置于衍射仪中。将X-射线束导向样品，起初以相对于支架平面的小角度，然后沿弧线移动，连续地增加入射光束与支架平面之间的角度。记录反射的辐射强度。这些数据可以PXRD图样的图形表示。
与这种X-射线粉末分析相关的测量差异来自多种因素，包括：(a)样品制备中的误差(如，样品高度)、(b)仪器误差(如平坦样品误差)、(c)校准误差、(d)操作者误差(包括测定谱峰位置时的那些误差)、(e)材料的性质(如优选的取向和透明度误差)、(f)化合物批次与批次的差异以及(g)机器类型。校准误差、样品高度误差、批次与批次的变异及机器类型差异常导致相同方向上所有谱峰的位移。这些移位可从粉末X-射线衍射图谱鉴别且可通过对位移的补偿(对所有谱峰位置值施加系统性校正因子)或对仪器再校准而消除。这种校正因子通常在0至0.2度2θ的范围内。
1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的形式A、形式B和形式C的特征在于它们的PXRD图样。将样品置于铝支架内准备供分析用。在Rigaku(Tokyo，Japan)Ultima-plus衍射仪上，使用在40kV和40mA下操作的CuKα辐射收集附图1A、1B和1C所示的粉末X-射线衍射(PXRD)图样。使用NaI闪烁检测器检测衍射辐射。样品从3度起，以每步进2.4秒，0.04或0.02度2θ的步进，扫描到50度2θ。分析氧化铝标准品以检查仪器校准。室温收集样品数据。使用Materials Data Inc.Jade(Version3.1)处理数据。
形式A以度2θ值和相对强度表示的PXRD图样为特征，相对强度≥20.0(表1)。形式B以度2θ值和相对强度表示的PXRD图样为特征，相对强度≥19.5(表2)。形式C以度2θ值和相对强度表示的PXRD图样为特征，相对强度≥10.0(表3)。
表1形式A的PXRD谱峰列表
度20 相对强度(％)
5.8 43.2
6.0 25.7
8.1 90
14.6 43.5
16.1 22
16.6 39.3
17.2 100.0
17.3 60.3
18.0 73.1
18.2 41.6
19.7 33.4
20.2 24.3
20.6 71.7
20.8 57
21.7 26.9
21.9 31.1
22.9 41.1
23.2 29.7
25.4 21.3
表2形式B的PXRD谱峰列表
度20 相对强度(％)
5.7 36.5
8.1 61.5
9.0 36.0
14.5 20.5
16.6 35.0
17.2 100.0
18.1 97.5
18.9 19.5
20.2 44.5
20.3 29.5
20.7 41.5
21.8 36.0
23.6 37.0
25.0 23.5
25.9 25.0
26.0 30.0
28.7 24.0
34.8 20.0
表3形式C的PXRD谱峰列表
度20 相对强度(％)
9.2 19.0
13.5 20.7
14.2 11.3
17.6 14.2
18.3 41.0
22.0 26.9
22.5 100.0
22.8 10.4
23.5 13.2
23.8 14.4
25.6 25.8
26.3 10.8
27.7 25.5
30.2 13.0
固态核磁共振(NMR)
测定化合物结晶形式结构的另一种方法为使用固态NMR。形式A、B和C的代表性固态NMR光谱如下显示于图2A、2B和2C中。使用标准的采集和处理参数。对于固态NMR，在500MHz Varian INOVA光谱仪上以125.65MHz的频率采集13C CP/MAS数据，且以六甲基苯的甲基共振(17.3ppm)为外参比。该光谱仪装备有2.5mm ChemagneticsPencil探针。在46kHz扫描宽度内采集3712数据点。采集到2048-4096总瞬变。以140kHz的1H去耦合场使用可变振幅交叉极化采集数据。样品以14kHz旋转。表4列出了暂时的化学位移指定。这些指定是根据使用间断去耦固态NMR脉冲序列所采集到的数据以及来自溶液NMR化学位移的信息而作出的。本领域技术人员可以认识到化学位移位置可能因化合物的批次不同而变化。此外，化学位移位置可能依测量所用仪器而变化。表4给出了形式A、形式B和形式C的特征性位移值。
表4
化学位移(形式A) 化学位移(形式B) 化学位移(形式C)
173.8 172.9 174.3
162.6 163.4 162.4
153.5 153.7 155.8
144.1 143.6 153.2
139.7 139.3 138.8
135.9 137.1 130.3
127.8 135.5 124.7
125.7 127.4 113.7
119.9 121.7 105.4
111.3 115.4 79.6
79.4 110.0 62.2
58.2 79.5 56.4
53.8 61.7 50.4
37.1 58.1 38.0
53.2
37.2
差示扫描热量分析法(DSC)
使用DSC2920仪器(TA Instruments，New castle，DE)进行实验。使用氮气作为吹扫气体以50ml/min的流速用于DSC样品池(cell)并以110ml/min用于制冷的冷却系统。使用铟(熔点156.61℃、熔化焓28.71J/g)就温度和样品池常数校准热量计。使用带有针孔的密封铝盘并以10℃/min的速率加热样品(通常为3-5mg)。使用TA Instruments，Universal Analysis 2000 software for WindowsVersion 3.8B进行数据分析。本领域技术人员可以理解样品纯度可以改变由DSC所得数据的特征。图5显示了由形式A、B和C得到的DSC迹线。依实验条件而定，可能不会观察到形式C的重结晶和第二次熔化。下表5列出了形式A、B和C的熔化起始温度。
表5
形式 熔化起始，℃
A 211.7
B 212.7
C 第一次熔化：171.5第二次熔化：207.6
具有等同PXRD衍射图谱的本发明中所述1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的形式，不论水和/或溶剂的程度如何，均在本发明的范围之内。本发明提供一或多种制备1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的形式A、B和C的方法，其包括在可产生1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的形式A、B或C的条件下形成在溶剂中的溶液或浆液。形成形式A、B和C所用的精确条件可由经验确定，且仅可能给出一些在实践中已经发现是适合的方法。
药理学、剂量与制剂
本发明的结晶形式可在0.1至2,000mg/天的范围的剂量水平给予患者。在另一个实施方式中，本发明的结晶形式以0.01至700mg/天的范围给予患者。在另一个实施方式中，本发明的结晶形式以0.1至300mg/天的范围的剂量水平给予患者。在另一个实施方式中，本发明的结晶形式以0.1至150mg/天的范围的剂量水平给予患者。不过，所用的特定剂量可以变化。例如，该剂量取决于许多因素，包括患者的需求，受治疗的病症的严重性，及所用的本发明结晶形式的药理学活性。对特定患者的最佳剂量的确定对本领域技术人员而言是熟知的。
本发明的结晶形式通常以与就所期望的给药途径和标准的药学操作而选择的合适的药学赋形剂、稀释剂或载体的混合物给予。该药物制剂可呈单位剂型形式。在这种形式中，所述制剂细分为含有适当量活性成分的单位剂型。单位剂型可为包装制剂、该包装含有离散量的制剂、诸如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或其可为呈包装形式的适当数目的任何这些剂型。
例如，本发明的结晶形式可经口、颊或舌下以片剂、胶囊、多颗粒、凝胶、膜、卵形珠、酏剂、溶液或悬浮液形式给予，其中可包含调味剂或着色剂，用于立即-、延迟-、修改-、持续-、脉冲-或控制-释放应用。本发明的结晶形式也可以快速递送或快速溶解剂型或以高能量分散体或作为包衣粒子形式给予。视需要，本发明结晶形式的适当制剂可呈包衣或未包衣形式。
这种固体组合物、例如片剂可包含赋形剂，诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、二碱价磷酸钙、甘油和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)；崩解剂，诸如羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；以及制粒粘合剂，诸如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，还可包括润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸、山俞酸甘油酯和滑石。
组合物和制剂的百分比当然可以变化且可方便地在给定剂型的2至60重量％之间。这种治疗上有用的组合物中活性化合物的用量为可得到有效剂量水平的量。
本发明的结晶形式可用来治疗急性、亚急性或慢性血栓性障碍，更具体地，本发明的结晶形式可用于治疗静脉血栓形成、动脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、脑梗塞、再狭窄、动脉粥样硬化、心绞痛、初级和次级深静脉血栓形成、与心血管疾病相关的血栓栓塞(包括但不限于，急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心瓣膜置换及深静脉血栓形成)。本发明的结晶形式也可用于治疗癌症、脓毒症和糖尿病。
所述结晶形式非常适合用来配制用于方便地给予哺乳动物以治疗这样的障碍。本发明的结晶形式可单独地给予或与一或多种治疗剂组合给予。这些包括，例如其它抗凝血剂，其包括但不限于，非甾体抗炎药，包括但不限于阿斯匹林、布洛芬、奈普生钠(naproxensodium)、吲哚美辛、塞来考昔、伐地考昔和piroxica；凝血酶抑制剂，包括但不限于argatroban，effegatran、伊诺加群、蛭素、水蛭肽、ximelagatran和美拉加群；维生素K拮抗剂，包括但不限于华法林(coumadin)、华法林(warfarin)和其它香豆素衍生物；因子VIIa抑制剂；血小板聚集抑制剂，包括但不限于dipyrimidole、aggrenox、氯吡格雷、噻氯匹定或其它P2Y12拮抗剂；GPIIbIIIa拮抗剂，包括但不限于阿昔单抗、eptifibitide和替罗非班；类肝素，包括但不限于肝素、速避凝、亭扎肝素、idraparanux、硫酸皮肤素、fondaparinux、依诺肝素；并且血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂例如组织纤溶酶原活化剂、尿激酶或链激酶、纤溶酶原活化剂抑制剂-1的抑制剂以及凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂。如果以活性剂的组合给予，则这些药剂可以同时、分开或顺序给予。下面的非限制性实施例用以阐明可用于制备本发明结晶形式的方法。
实施例
实施例1
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-酰胺
步骤1(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯的制备
向配备机械搅拌器和热耦的氮气吹扫的，500ml 3-颈烧瓶中加入60％(w/w)NaH(8g，200mmol)和己烷(250ml)。搅拌该混合物1分钟，其后停止搅动且使固体沉淀。使用滤烛(candle filter)移除己烷。然后向该烧瓶中加入THF(250ml)和CH3I(6.51ml，105mmol)且将所得混合物置于冰浴中冷却到0℃。然后，将(R，R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(22g，95mmol)分数份加入，同时保持反应温度为5℃或更低。使反应物温热至室温过夜。向反应混合物中加入H2O(100ml)，1N HC1(100ml)和NaCl(42g)。搅拌反应10分钟。分离液层，且将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到浓稠的油状物。当固体刚开始沉淀时，加入己烷(50ml)，立即形成沉淀物。过滤混合物得到白色或黄白色固体的标题化合物(20.16g)。静置1天后，过滤该滤液得到第二批标题化合物(1.42g)。将两批产品合并得到白至黄白色固体的标题化合物(21.58g，93％产率；经手性HPLC的手性纯度：100％)。
步骤2：1-(4-氨基-3-氟-苯基)-吡啶-2-酮
将2-氟-4-碘苯胺(10.0g，42.2mmol)与δ-戊内酰胺(6.27g，63.3mmol)、Cul(0.804g，4.22mmol)和K3P04(22.4g，105mmol)混合。加入1，4-二氧杂环己烷(60ml)，接着加入反式-1，2-二氨基环己烷(1.01ml，8.44mmol)。加热该混合物至回流22小时后，冷却且用EtOAc稀释。将混合物经硅胶塞滤过，用EtOAc洗脱，且将滤液减压浓缩。粗产物用快速层析纯化得到棕色固体的标题化合物(3.40g，39％)。MS：APC I(AP+)：209.1(M)+。
步骤3：(2R，4R)-2-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向步骤(1)化合物(0.250g，1.02mmol)在CHCl3(10ml)中的溶液内加入步骤(2)的化合物(0.212g，1.02mmol)，EEDQ(0.302g，1.22mmol)和三乙胺(0.213ml，1.53mmol)。搅拌回流该溶液19小时后，冷却到室温并加入EtOAc。该溶液依次用10％柠檬酸水溶液，1NNaOH、水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并减压浓缩。将粗品用快速层析纯化得到褐色泡沫状的标题化合物(0.329g，74％)。MS：APCI(AP+)：436.1(M)+，(AP-)：434.1(M)-。
步骤4：(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺
向步骤3化合物(0.329g，0.761mmol)在无水CH2Cl2(5ml)中的溶液内加入TFA(5ml)。在室温下搅拌该溶液0.5小时后，减压浓缩得到褐色油状的标题化合物(0.255g，100％)。
实施例2
从无定形1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基，(2R，4R)-(9C1)合成形式A。
将1.8g无定形1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)(依照Bigge等人在US2003/016272787的实施例150中所述制得)在100ml水中于室温下打浆三天。过滤出固体，用50ml水洗涤且在真空下干燥过夜，得到1.44g1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)。PXRD和DSC证实该结晶形式为形式A。
实施例3
从形式B合成形式A
将0.62g形式B(实施例4)在9.3ml甲醇和3.2ml水中于50℃下搅拌。以5℃/小时的速度将溶液冷却到室温。过滤出固体得到白色固体。该白色固体经PXRD和DSC显示为结晶形式A。
实施例4
从无定形1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)合成结晶形式B。
将30.19g无定形1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)(依照Bigge等人在US2003/016272787的实施例150中所述制备)在275ml MeOH中加热至回流。将175ml水加热到80℃，慢慢加到MeOH/1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)溶液中。然后将该溶液以5℃/小时的速度冷却到室温。滤出固体，用50ml1：1的MeOH：水洗涤并在真空炉中干燥过夜，得到26.49g的1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)。经PXRD和DSC测定该固体为形式B。
实施例5
从形式B合成形式C
从形式B的1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)合成形式C。将约10mg的1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)与2ml乙酸乙酯置于一小瓶中。加入搅拌棒并在室温下搅拌3周。滤出固体且空气干燥。经PXRD和DSC测定该固体为结晶形式C。
实施例6
从形式B和形式C的混合物合成形式C
将52g形式B与0.5g形式C一起在400ml EtOAc中打浆过夜。将该浆液过滤得到33.28g固体。经由熔点及PXRD证实该固体为形式C。
实施例7
1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的合成及随后以形式C分离。
将2g的(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺盐酸盐(按实施例1制备)与0.92ml三乙胺在17ml EtOAc中搅拌90分钟。将反应混合物经硅藻土垫滤过，然后用14ml EtOAc淋洗。向反应过滤物中加入8ml溶有0.86g4-氯苯基异氰酸酯的EtOAc的溶液，接着加入悬浮在0.25ml CH3CN中的10mg形式C。搅拌反应2小时，过滤且固体用6.5ml EtOAc洗涤两次。在烘箱中将固体干燥得到2.17g 1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)。经熔点测定该固体为形式C。
实施例8
从形式B和形式C的混合物合成形式B
在高于54℃的温度下，将1：1的形式B和C的混合物以大于25mg/ml的浓度在EtOAc中打浆过夜。过滤该混合物得到一固体。经DSC和PXRD测定该固体为结晶形式B。
实施例9
从形式C合成形式B
将1.38g形式C在没有溶剂下加热到175℃且保温10分钟。将固体冷却到室温。经熔点和DSC证实该固体为结晶形式B。

Claims (14)

1.1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式。
2.具有实质上如图1A、1B或1C中所显示的粉末X-射线衍射图样的结晶形式。
3.权利要求1的结晶形式，其具有含有在19.7和23.2度2θ处的谱峰以及一或多个在16.1或21.9度2θ处的其它谱峰的粉末X-射线衍射图样。
4.权利要求1的结晶形式，其具有含有至少一个在16.1、19.7、21.9或23.2度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样且具有一或多个在173.8或111.3ppm处的固态NMR化学位移。
5.权利要求1的结晶形式，其具有含有至少一个在约18.9、约25.9、约26.0、约28.7或约34.8度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样。
6.权利要求5的结晶形式，其具有一或多个在172.9或110.0ppm处的固态NMR化学位移。
7.1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的结晶形式C。
8.权利要求1的结晶形式，其具有含有至少一个在约13.5或17.6度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样。
9.权利要求9的结晶形式，其具有含有在13.5和17.6度2θ处的谱峰以及一或多个在9.2、18.3或22.5度2θ处的其它谱峰的粉末X-射线衍射图样。
10.权利要求9的结晶形式，其具有含有在13.5和17.6度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样且具有一或多个在174.3、105.4或130.3ppm处的固态NMR化学位移。
11.权利要求9的结晶形式，其具有含有至少一个在9.2、13.5、17.6、18.3或22.5度2θ处的谱峰的粉末X-射线衍射图样且具有一或多个在174.3、105.4或130.3ppm处的固态NMR化学位移。
12.组合物，其包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂，以及治疗有效量的权利要求2的结晶形式或其混合物。
13.权利要求13的组合物，其进一步包含下列药剂的一或多种：
a)非甾体抗炎药；
b)凝血酶抑制剂；
c)因子VIIa抑制剂；
d)血小板聚集抑制剂；
e)维生素K拮抗剂；
f)GPIIbIIIa拮抗剂；
g)类肝素；和
h)血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂。
14.用治疗有效量的权利要求2的结晶形式或其混合物治疗哺乳动物下列疾病的方法：静脉血栓形成、动脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、脑梗塞、再狭窄、动脉粥样硬化、心绞痛、初级深静脉血栓形成、次级深静脉血栓形成、癌症、脓毒症、糖尿病或与心血管疾病相关的血栓栓塞。
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