PT559046E - Sulfonamidocarboxamida - Google Patents

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PT559046E
PT559046E PT93102767T PT93102767T PT559046E PT 559046 E PT559046 E PT 559046E PT 93102767 T PT93102767 T PT 93102767T PT 93102767 T PT93102767 T PT 93102767T PT 559046 E PT559046 E PT 559046E
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aminoiminomethyl
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cyclopropyl
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PT93102767T
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Jean Ackermann
David Banner
Kurt Hilpert
Gerard Schmid
Klaus Gubernator
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO “SULFONAMIDOCARBOXAMIDÀS” A invenção refere-se a novas sulfonamidocarboxamidas da fórmula
Y
"C' II O
I em que X é um grupo da fórmula X1 ou X2:
T é CH2 ou O, R1, R2, R11 e R21, independentemente um dos outros, são H ou COO-alquilo inferior, Y é H ou, se X for um grupo X2 ou se X for um grupo X1, em que pelo menos um dos símbolos R1 e R2 não é H, então Y também pode ser CH2COOH ou S02-A’, A e A’ são arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo ou cicloalquilo, Q é H, alquilo inferior ou alquilo inferíor(OH, COOH ou COO-alquilo inferior), M é um grupo da fórmula M1 ou, se X for um grupo X1, ou se X for um grupo X1 e pelo menos um dos símbolos R1, R2 e Q não for YH, e/ou se A for alquilo ou cicloalquilo, então M pode também ser um grupo de uma das fórmulas M2 a M8, '*·
—ch-ch2- (M1) Ç=o r4 N—< . t, R5 R3 (M2) —CH-CHa-C=0 N(R6) -CH2CH(NH(CO),.2R7)- (M3) -CH2CH(NHC (O)O-benzilo)- ; (m4) =CH(CH2)U2R7 ; (m5) =CHCH2C(0)Rs (M6) =CHCH2NH(CO)i.2R7 (M7) =CHC H2NHC (O)O-benzilo (M8) R3 é H, alquilo inferior ou alcenilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou (aril, heteroaril ou cicloalquilo)-alquilo inferior, R4 é H, alquilo inferior, arilo, cicloalquilo ou (aril ou cicloalquil)-alquilo inferior, R5 é H, alquilo inferior ou COOH eventualmente ligado por meio de alquileno inferior, COO-alquilo inferior, alcanoílo inferior, OH, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, CONH2, CONHCH2CH2OH, CÓNHOH, CONHOCHj, CONHO-benzilo, CONHS02-alquilo inferior, CONHCH2CH2-anlo, CONH-cicloalquilo, CONHCH2-heteroarilo, NH2, NHCOO-alquilo inferior, NHCOO-aralquilo inferior, NHSO3H, (NHS02 ou NHS03)-alquilo inferior, NH-alcanoílo inferior, NHCOCOOH, NHCOCOO-alquilo inferior, NH-cicloalquilo, NH-(3,4-dioxo-2-hidroxi-ciclobut-l-enil), NH-[2-(alcoxi ou alceniloxi inferior)-3,4-dioxociclobut-l-enil]- NHCH2-heteroarilo, NHCOCO-(ariI ou alquilo inferior), NHCOCH2Cl, NHCOCHjO-arilo, NHCOCH2-arilo, NHCO-(aril ou heteroarilo). £> 3 3 NHP03(R9,R10), heteroarilo ou CON(CH2)4.9, eventualmente interrompido por O ou S e eventualmente substituído por até dois substituintes escolhidos d0 grupo formado por alquilo inferior, COOH, COO-alquilo inferior, CH2OH e CH20-benzilo, R9 e R10 são H, alquilo inferior ou fenilo, em que, se Q, R1, R2, R3 e R5 simultaneamente forem H, R4 não pode ser fenilo, N(R6) é benzilamino ou N(CH2)4-9, eventualmente interrompido por O ou S e eventualmente substituído por até 2 substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, COOH, COO-alquilo inferior, CH2OH, CH20-benzilo, R7 e Rs são arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterociclilo ou R8 é N(CH2)4-9 eventualmente substituído por até dois substituintes escolhidos do grupo formado por oxo, COO-alquilo inferior, (CH2)<mOH, (CH2)0_1OCO-alquilo inferior, CONH2, CONH-alquilo inferior òu CON(alquilo inferior)2, em que o termo “inferior” significa grupos com até 6 átomos de C, “arilo” significa fenilo ou 1- ou 2-naftilo eventualmente substituído por halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, OH, fenilo, CF3, OCF3, ciclopentilo, CN, COOH, COOCH3, COOC2Hj, CONH2 ou tetrazolilo, “heteroarilo” significa grupos aromáticos pentagonais a decagonais eventualmente substituídos por alquilo inferior ou halogéneo, que consistem em um ou dois anéis e contêm um ou mais átomo ou átomos de N e/ou de O e “heterociclilo” significa grupos‘pentagonais a decagonais não aromáticos, parcial ou completamente saturados eventualmente substituídos por alquilo inferior que contêm um ou dois anéis e pelo menos um heteroátomo.
assim como os seus hidratos ou solvatos e sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos descritos nos pedidos de patente EP-A-0 468 231, EP-A-0 502 536, EP-A-0 381 033, EP-A-0 462 960, FR-A-2 506 306 e EP-A-0 097 630 são estruturalmente diferentes dos presente compostos da fórmula I. A invenção refere-se ainda ao processo para a preparação dos compostos acima referidos, às composições farmacêuticas que contêm esses compostos assim como à utilização desses compostos na preparação de composições farmacêuticas. São exemplos de sais fisiologicamente utilizáveis dos compostos da fórmula I os sais de ácidos minerais fisiologicamente aceitáveis como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou de ácido orgânicos como ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico ou ácido salicílico. Os compostos da fórmula I com grupos acídicos, como o grupo carboxi, podem também formar sais com bases fisiologicamente aceitáveis. São exemplos desses sais os sais de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, de amónio e de alquilamónio como o sal de Na, K, Ca ou de tetrametilamónio. Os compostos da fórmula I podem também encontrar-se na forma de iões híbridos.
Os compostos da fórmula I podem ser solvatados, especialmente hidratados. A hidratação pode realizar-se no decurso do processo de preparação ou formar-se sucessivamente como consequência das propriedades higroscópicas de um composto da fórmula I primeiro isento de água.
Os compostos da fórmula I contêm pelo menos dois átomos de C assimétricos e podem portanto existir como mistura de diastereómeros ou como compostos opticamente puros.
No âmbito da presente invenção, o termo “inferior” designa grupos que contêm 1 a 6, preferivelmente 1 a 4 átomos de C. Assim alquilo inferior sozinho ou em combinação designa grupos de cadeia linear ou ramificada que contêm 1 a 6, de preferência 1 a 4 átomos de C, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 2-butilo e pentilo. Como grupos alquilo A preferem-se os grupos alquilo inferior. Um exemplo de alcenilo inferior é alilo.
Arilo designa grupos como fenilo e 1 -naftilo ou 2-naftilo, eventualmente com um ou vários substituintes como halogéneo, por exemplo cloro, ou alquilo inferior ou alcoxi, por exemplo CH3, t-butilo, OH, OCH3, fenilo, CF3, OCF3, ciclopentilo, CN, COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2 ou tetrazolilo.
Grupos heteroarilo são grupos aromáticos pentagonais a decagonais que consistem em 1 ou 2 anéis e contêm um ou mais átomo ou átomos de N e/ou O. São seus exemplos 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo também na forma dos seus N-óxidos, tetrazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo e quinolilo. Eles podem ser substituídos, por exemplo, por alquilo inferior como CH3 ou halogéneo como cloro.
Grupos cicloalquilo contêm 3 a 8 átomos de C. São exemplos ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Heterociclilo designa grupos pentagonais a decagonais não aromáticos, parcial ou completamente saturados como tetra-hidroquinolilo que contêm 1 ou 2 anéis e pelo menos um heteroátomo, por exemplo um átomo de N e são eventualmente substituídos por um ou mais substituintes como alquilo inferior, por exemplo metilo.
Exemplos de grupos tetrametilenimino a nonametilenimino N(CH2)4.9 eventualmente interrompidos por O são hexa-hidroazepino e morfolino.
Exemplos de compostos da fórmula I são aqueles em que X é um grupo X1, em que o grupo amidino não está protegido, YéH, A é arilo, heteroarilo ou heterociclilo, Q tem a significação referida antes e M é ou um grupo M1, no qual R3 e R4 têm a significação mencionada antes, em que se Q, R3 e R5 forem simultaneamente H, R4 não pode ser H nem fenilo, e R5 é H, alquilo inferior ou COOH eventualmente ligado por meio de alquileno inferior, COO-alquilo inferior, alcanoílo inferior, OH, alcanoiloxi inferior, NH2, NHCOO-alquilo inferior, NHSO3H, (NHS02 ou NHS03)-alquilo inferior, NH-alcanoílo inferior, NHCOCOOH, NHCOCOO-alquilo inferior ou NHP03(R9,R10), ou no caso de Q não ser H, então M pode também ser um grupo M2, no qual N(R6) é N(CH2)4.9 eventualmente substituído por COOH ou por COO-alquilo inferior.
Outros exemplos de compostos da fórmula I são aqueles em que YéH, X é um grupo X1 e M é um grupo M1 e, se pelo menos um dos símbolos R1 e R2 (em X1) não for H ou se Q não for H e/ou se A for alquilo ou cicloalquilo, então M pode também ser um grupo M2.
Outros exemplos de compostos da fórmula I são aqueles em que YéH, X é um grupo X2 e M é um grupo M1 ou M2; ainda aqueles em que Y é Η, X é um grupo X1 e M é um grupo MJ ou 7 Ρ / \ /κ Μ6, com a condição de que pelo menos um dos símbolos R1 e R2 (em X1) não seja H e/ou que Q não seja H e/ou que A seja alquilo ou cicloalquilo; ainda aqueles em que Y é Η, X é um grupo X1 e M é um grupo M3 ou M7, com a condição de que pelo menos um dos símbolos R1 e R2 (em X1) não seja H e/ou que Q não seja H e/ou que A seja alquilo ou cicloalquilo; ainda aqueles em que Y e Q são Η, X é um grupo X1 e M é um grupo M1 e, se pelo menos um dos símbolos R1 e R2 (em X1) não for H e/ou se A for alquilo ou cicloalquilo, M pode também ser um grupo M2.
Compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que Y é H, Q é alquilo inferior(OH, COOH ou COO-alquilo inferior), X é um grupo X1 e M é um grupo M1 ou M2; ainda aqueles em que X é um grupo X1, T é CH2, um dos símbolos R1 e R2 é H e o outro é H ou COO-(metilo, etilo, isobutilo ou t-butilo); ainda aqueles em que X é um grupo X1, T é O, um dos símbolos R1 e R2 é H e o outro é H ou COOC2H5; ainda aqueles em que X é um grupo X2 e R11 e R21 são H. A é ainda de preferência naftilo, metilquinolilo, metiltetra-hidroquinolilo, metilo, piridilo ou fenilo, substituído por t-butilo, CF3, fenilo, ciclopentilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, OCF3, CN, CONH2 ou tetrazolilo, e Q é preferivelmente H, CH3, CH2COOH, CH2CH2OH ou CH2COOC2H5.
Se M for um grupo M1, R3 é preferivelmente H, CH3, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, alilo, ciclopropilo, ciclopentilo, cíclo-hexilo, ciclopropilmetilo. ciclo-hexilmetilo, piridilmetilo ou benzilo eventualmente substituído por cloro ou metoxi e R4 é H, isopropilo, 2-butilo, isobutilo, fenilo, benzilo ou ciclo-hexilo.
Num grupo M1, R5 é ainda preferivelmente um grupo (CH2)0.2-RÍ0 e R50 é H, OH, C(CH3)2OH, COCHj, OCOCHj, COO(H, CH3 ou C2HS), NHCOOCH3, NHCOCH3, tetrazolilo, CONH2, metiloxadiazolilo, OCH3, benziloxi, morfolinocarbonilo, CONHOCH3, ÇONHO-benzilo, C0NHS02CH3, CONHCH2--piridilo, CONH-ciclopropilo, CONHCH2CH2-C6H3(OH>2, CONHCH2CH2OH, NHCOCOOH, NHCOCOOCHj, NHCOCOOC2H5, NHS03H, NHS02CH3, NHCOO-benzilo, NHCOCH2Cl, NHCOCH2OC6H3, NHCOCOC6H5, NHCOCOCH3, NHCO-piridilo, NHCO-piridil-N-óxido, NHCO-pirazinilo, NHCOC^CôHjÍO^j, NHPO(OC6H5)2, NHPO(OC2H5)2, NH-(3,4-dioxo-2-hidroxi-ciclobut-l-enilo) ou NH-(2-aliloxi-3,4-dioxociclobut-l-enilo).
Se M for um grupo M2, N(R6) é preferivelmente hexametilenimino. São exemplos de compostos preferidos da fórmula I os seguintes : (S)-N4-[(S)-l-(amino-imino-metil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-carboximetil--Nl-ciclopentil-2-(naftalen-2-sulfonilamino)-succinamida, ácido [(S)-3-[(S)-2-(ammo-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalen-2-sulfonilamino)-propionil]-propilaminoacético, N-[N4-[[(S)-l-amidmo-3-piperidinil]-metiI]-N2-(2-naftilsulfonil)-L- asparaginil]-N-(o-clorobenzil)-glicina, ácido [2-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil- carbamoíl]-2-(naftalen-2-sulfonilamino)-propionil]-butil-amino]-etil]-oxâmico, (S)-N4-[(S)-1 -(amino-iminometil)-piperidm-3-ilmetil]-N 1 -butil-2- 9 — . f? y<x (naftalen-2-sulfonilamino)-N 1 -(2-sulfoamino-etil)-succmamida, ácido [(S)-3-[(S)-l-(ammo-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-propionil-ciclopropilamino]-acético, ácido 2-[(S)-2-[(S)-1 -amino-iminometil)-piperidin-3 -ilmetilcarbamoíl]-1 --[ciclopropil-(2-carboxi-etil)-carbamoíl]-etilsulfamoíl]-benzóico, ácido 3-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilcarbamoíl]-2-(4-ciano-fenilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropil-amino]-propiónico, (S)-N(4)-[4-(amino-iminometil)-morfòlin-2-ilmetil]-N(l)-ciclopropiI- N(l)-[2-(tetrazol-5-il)-etil]-2-(naftaIen-2-ilsulfonil)-succinamida, [[(S)-3-[4-(amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetilcarbarnoíl]-2-(naftalm-2-il-suIfonil)-propioníl]-ciclopropilatnino]-acetato de etilo, ácido [[(S)-3-[4-(amino-immometil)-morfolin-2-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalen-2-il-sulfonil)-propionil]-ciclopropilamino]-acético, ácido 2-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(nafíalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-etil-sulíâmico, (S)-N4-[(S)-1 -(amino-immometil)-piperidm-3-ilmetil]-N 1 -(2-cloro-acetilammo-etil)-Nl-ciclopropil-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-succinamida, (S)-N4-[(S)-1-(amino-iminometil)-pipendin-3-ilmetil]-Nl-ciclopropiI-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-Nl-(2-fenoxiacetilamino-etil)-succinaxnida, (S)-N4-[(S)-l-(amino-immometil)-pipendm-3-ilmetil]-NI-ciclopropil-2- (naftalen-2-ilsulfonilainino)-Nl-[2-(2-oxo-2-fenil-acetilamino)-etil]-succinamida. (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-ciclopropil-2- (naftalen-2-ilsulfonilamino)-Nl-[2-(2-oxo-propionilamino)-etil]-succinamida,
(S)-N4-[(S)-1 -(amino-iminometil)-piperidin-3 -ilmetil]-N 1 -ciclopropi 1-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-Nl-[2-(piridin-3-ilcarboniIamino)-etil]-succinamida, (S)-N4-[(S)-1 -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-N 1 -ciclopropil-2-naftalen-2-ilsulfonilamino-Nl -[2-( 1 -oxi-nicotinoílamino)-etil]-succmamida. São especialmente preferidos: N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metiI]-N2-(2-naftiIsulfonil)-L-
asparaginil]-N-ciclopropilgIicina, ácido (S)-[[3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalin-2-sulfomlamino)-propionil]-ciclopropilamino]-propiónico, ácido [(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(4-trifluorometil-fenilsulfonilamino)-propionil-ciclopropilamino]-acético, ácido 3-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilcarbamoíl]-2-(4--carbamoíl-fenilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-propiónico,
(S)-N4-[(S)-l-(amino-iminométil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-ciclopropil-2-(naftaIen-2-ilsulfomlamino)-Nl-[2-(pirazin-2-ilcarbomlammo)-etil]-succinamida, (S)-N4-[(S)-1 -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-N 1 -ciclopropil-N1 - [2-(3,4-di-hidroxi-fenil)-etilcarbamoílmetil]-2-(naftalen-2 -ilsulfonilamino)-succinamida.
Os compostos da fórmula I preparam-se de maneira em si conhecida que se caracteriza pelo facto de a) se fazer reagir um ácido da fórmula
'COOH Y
II com uma amina da fórmula Q-NHCH2-X ΠΙ ou de um seu sal sob protecção intermediária dos grupos funcionais contidos nos grupos A, Y e M (em Π) e Q (em III), ou b) se fazer reagir uma amina da fórmula
O A
IV na qual X3 é um grupo X31 ou X32 :
com um agente de amidinação e c) caso assim se pretenda, se trocar fimcionalmente um grupo reactivo contido no grupo M ou Q de um composto da fórmula I, e d) caso assim se pretenda, se transformar um composto da fórmula I num sal físiologicamente aceitável ou se transformar um sal de um composto da fórmula I no ácido livre ou na base.
Convenientemente, faz-se reagir o ácido II no seio de um dissolvente, como dimetilformamida (DMF) ou cloreto de metileno, em presença de uma base como 4-etilmorfolina, trietilamina, etildiisopropilamina ou 1,8-diazabiciclo-(5.4.0)undec-7-eno (DBU), com um sal de um composto da fórmula III, por exemplo um trifluoroacetato, bissulíito, iiilialo, cloridrato ou iodidrato e com hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris-(dimetilarnino)fosfónio (BOP) à temperatura ambiente. Grupos funcionais a proteger intermediamente contidos nos compostos II e III como COOH, NH2 e OH podem ser protegidos na forma de grupos alquilo inferior-OCO-, de benzilOCO ou azida ou por grupos benziloxi. A separação de um grupo carboxi protegido como COOCH3 ou COOC2H5 para obtenção de COOH pode realizar-se com lixívia de hidróxido de sódio em etanol. A transformação dos grupos benzilOCONH ou N3 nos grupos amino livres pode realizar-se por hidrogenação catalítica (Pd/C) no seio de etanol.
Na variante do processo b), pode fazer-se reagir o composto IV no seio de um dissolvente como DMF ou metanol, em presença de uma base, como trietilamina, com ácido formamidino-sulfónico ou nitrato de 3,5-trimetil-l-pirazolil--formamidínio, convenientemente a uma temperatura de até 50°C.
Como modificações funcionais efectuadas na variante c) pode referir-se as seguintes: 1. a saponificação de um grupo éster, como etoxicarbonilo, por exemplo em etanol ou metanol, por meio de uma base como NaOH aquosa ou saponificação de um grupo éster como acetoxi, por exemplo em THF, por meio de uma base como LiOH aquosa; 2. a hidrogenação da ligação dupla de um grupo alquileno, por exemplo em etanol e água em presença de Pd/C; 3. a hidrogenação de um grupo arilo com obtenção do correspondente grupo cicloalquilo, por exemplo em etanol em presença de ácido acético e Pd/C; 4. a separação de um éter, como um éter benzílico, com obtenção do correspondente álcool, por exemplo por meio de uma solução de tribrometo de boro em cloreto de metileno; 5. a eterifí cação de um álcool, por exemplo com um halogeneto de alquilo inferior, como iodeto de metilo, em presença de uma solução de DBU em THF; 6. a transformação de um ácido carboxílico na carboxamida por reacção com uma amina, como morfolina, por exemplo em DMF em presença de BOP e de 4-etilmorfolina; 7. a) a transformação de uma amina num seu derivado quaternário, por exemplo por reacção com 3,4-bis(2-propeniloxi)-3-ciclobuteno-l,2-diona em THF a 0o e, caso se pretendida, b) a separação catalítica do grupo 2-propendo a partir do derivado quaternário obtido em a), por exemplo por meio de acetato de paládio (II) no seio de acetonitrilo e água em presença de fosfito de trietiletilo e em seguida de 2-etil-capronato de sódio.
Os aminoácidos N-sulfonados da fórmula II podem-se preparar por reacção de um derivado de ácido sulfónico reactivo correspondente, como o sulfocloreto A-S02CI, com o correspondente derivado de aminoácido intermediariamente protegido HN(Y)-M-COO-t-butilo, por exemplo como se descreve na EP-A-468231. A separação do éster de butilo com a obtenção do ácido II pretendido pode realizar-se com ácido trifluoroacético em CH2C12 ou com ácido clorídrico em acetato de etilo.
Além disso, os aminoácidos II em que M é um grupo M! podem
preparar-se de acordo com o seguinte esquema reaccional (1), (2), (3): (1) (2) r4 r4
R3-NH, + Br—< -- HN—^ V
Rs r3 R5
Bocs NCHCH,COO—tBu / I 6 γ I
8oc V + NCHCH-COO—tBu
' I c=o
I
OH (tBu = t-butoxi, Boc = tBu-OCO)
(3) VI VII -
Vo a' "nCHCHoCOO—tBu γ' I
A reacção (1) pode realizar-se no seio de um dissolvente como tolueno, a temperatura elevada. A reacção (2) realiza-se convenientemente como a reacção já descrita antes de II com III A reacção VI VII efectua-se de tal modo que, em primeiro lugar se separa o grupo Boc contido em VI do átomo de N, por exemplo em acetonitrilo ou dioxano com ácido p-tolueno-sulfónico e faz-se reagir o composto assim obtido com um sulfocloreto A-SO2CI em dioxano. A hidrólise do éster VII com obtenção do ácido II pode realizar-se por meio de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno. A preparação de um éster VII, em que R5 é tetrazolilo, realiza-se passando pelo correspondente éster em que R" significa ciano. A transformação do grupo ciano no grupo tetrazolilo pode rcalizar-sc cm DMF por meio de cloreto de amónio e azida de sódio.
As guanidinas de partida III, em que X é um grupo X1 e R1, R2 e Q são H, podem preparar-se como se descreveu na EP-A-468231, por exemplo, a partir de 3-picolilamina ou de 2-aminometiI-4-benzilmorfolina conforme se pretenda obter guanidinas III com T = CH2 ou T = O. Para a preparação de uma guanidina opticamente activa III pode proceder-se como se descreve no Exemplo 36B. Hidrogena-se N-(3-piridilmetil)-benzamida cataliticamente (Pd/C) em etanol e ácido clorídrico para se obter (RS)-N-piperidin-3-ilmetil-benzamida. Por formação de sal com ácido D-mandélico em cloreto de metileno, depois da adição de éter dietílico, pode cristalizar-se o mandelato de (R)-N-piperidin-3-ilmetil-benzamida. Este pode seguidamente ser amidinado em DMF com trietilamina e ácido formamidinos-sulfónico. Por aquecimento de uma solução do mandelato assim obtido em ácido clorídrico concentrado, pode obter-se a (S)-guanidina da fórmula III, em que X é um grupo X1 e Q = R1 = R2 = H. A guanidina III com X = X2 e Q, Rn e R21 = H pode preparar-se em analogia com aquelas em que X = X1, T = CH2 e Q, R1 e R2 = H, por exemplo de acordo com o seguinte esquema reaccional (4) e como se descreve nos Exemplos mais adiante 67a) b):
ΪΙΓ nh2 nh2
Guanidinas III, em que um dos símbolos R1 e R2 ou um dos símbolos R" (4) e R21 Φ H, podem-se preparar por exemplo por intermédio de compostos do tipo VIII, IX, X indicados no seguinte esquema reaccional (5) e como se descreve em Exemplo 48a) b) c):
VIII IX X NH2
Assim, no seio de hexano e água, faz-se reagir a amma VIII com hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e lixívia 1 N de hidróxido de sódio e depois com cloroformiato de benzilo. A partir do composto IX assim obtido, separa-se o grupo Boc com uma solução de ácido clorídrico em acetato de etilo. O produto é transformado em DMF com trietilamina e ácido formamídino-sulfónico no composto X. Para a protecção do grupo amidino no composto X faz-se reagir finalmente por exemplo no seio de cloreto de metileno com cloroformiato de etilo. Por separação hidrogenocatalítica do grupo Z, obtém-se o derivado de piperidina III, em que X é o grupo X1 e um dos símbolos R1 e R2 é etoxicarbonilo. De maneira análoga, pode preparar-se o correspondente derivado de morfolina III (T = O).
Para a protecção do grupo amidino contido numa guanidina III com um grupo Boc pode fazer-se reagir uma guanidina do tipo X com dicarbonato de di-t-butilo (em vez de cloroformiato de etilo) em dioxano.
Guanidinas III com Q Φ H podem-se por exemplo preparar como se descreve de acordo com as reacções seguintes (6) e (7) como se descreve nos Exemplos 9a) a d) mais adiante. 17
ΝΗ
Obtêm-se guanidinas III com Q * H e T = O por meio de a) reacção da 2-aminometiI-4-benzilmorfolina (J. Med. Chem. 33, 1990, 1406 - 1413) com dicarbonato de di-t-butilo em dioxano, b) reacção da amina protegida com Boc assim obtida com NaH e um brometo Q-Br em DMF, c) separação do grupo benzilo a partir do produto assim obtido por hidrogenação em etanol em presença de Pd/C e d) amidinação do derivado de morfolina obtido como se descreveu antes para o composto IV e separação do grupo Boc.
Prepara-se a amina de partida IV por exemplo de acordo com a seguinte equação reaccional (8), na qual W é um grupo de protecção como Boc ou Z :
w w
Para a preparação de um composto IV, no qual Q Φ H, faz-se reagir uma amina primária XII [preparável a partir de 3-hidroximetilpiperidina como se descreve na EP-A-468231 e no seguinte exemplo 12 a) a g) no seio de um dissolvente como cloreto de metileno, com uma base como a base de Hunig e com um brometo Q-Br de maneira a obter-se a amina secundária XIII. Em seguida, faz-se o acoplamento de um ácido II com esta amina XIII (como se descreve no acoplamento antes mencionado II + III). O grupo de protecção Boc é em seguida separado por meio de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno, ácido p-toluenossulfónico em acetonitrilo ou uma solução de ácido clorídrico em acetato de etilo. A separação do grupo de protecção Z efectua-se por hidrogenação em etanol em presença de Pd/C. Para a preparação de um composto IV, em que Q = H, o ácido II é acoplado com a amina XII (em vez de XIII). A preparação de uma amina de partida IV, na qual M é um grupo Ml e R' é NHCOCOO alquilo inferior, efectua-se por meio de um composto da fórmula IV, em que R5 significa um grupo azido. A transformação de grupo azido em NHCOCOO- alquilo inferior pode realizár-se por hidrogenação catalítica (Pd/C no seio de metanol) por transformação do grupo amino obtido em NHCOCOO alquilo inferior mediante reacção com um monoéster de alquilo inferior do ácido oxálico na presença de piridina em cloreto de metileno. No caso, de em vez de um cloreto do monoéster de alquilo inferior do ácido oxálico, se utilizar ácido pirazinocarboxílico em presença de base de Hiinig no seio de cloreto de metileno, então obtém-se um composto IV em que Μ = M1 e R5 = NHCO-pirazinilo.
Além disso, muitos dos exemplos seguintes contêm indicações pormenorizadas para a preparação de determinados compostos das fórmulas II, III e IV. Os compostos da fórmula III, em que X é um grupo X1 e pelo menos um dos símbolos R1, R2 e Q não é H ou em que X é um grupo X2, assim como os compostos da fórmula IV, em que M é um grupo M1, ou se X3 for um grupo X32 ou se X for um grupo X3' e simultaneamente Q não for H e/ou se A for alquilo ou cicloalquilo, então M também pode ser um dos grupos M2 a M8, são novos e portanto são igualmente objecto da presente invenção.
Os compostos da fórmula I, os seus solvatos e os seus sais inibem não só a agregação de plaquetas provocada por trombina mas também a coagulação de fibrogénio no plasma sanguíneo provocada por trombina. Os referidos compostos influenciam não só a coagulação do sangue provocada pelas plaquetas mas também a coagulação do sangue plasmática. Eles, por consequência, evitam especialmente a obtenção de trombos de coagulação mas também de trombos ricos em plaquetas e podem ser utilizados para o tratamento ou para a profilaxia de doenças como trombose, apoplexia, enfarte cardíaco, inflamação e arterioesclerose. Estes compostos têm ainda efeitos sobre as células de tumores e evitam a formação de metástases. Por consequência, podem também ser utilizados como agentes antitumoraís.
Uma inibição diferente da trombina e de outras proteases da serina pelos compostos mencionados antes é desejável para obter compostos com uma especificidade o mais alta possível e, por consequência, evitar possíveis efeitos secundários. Juntamente com outras proteases de serina ensaiadas, realizou-se um estudo da proporção de inibição de tripsina para a inibição de trombina como medida geral da especificidade de um composto (q no quadro seguinte) porque a tripsina como protease da serina não específica pode ser facilmente inibida por meio dos inibidores mais diferentes. Para poder comparar directamente a inibição de trombina e de tripsina, não obstante a utilização de diferentes substratos, como medida da inibição calculou-se a constante de inibição Kj independentemente do substrato e da concentração de enzima
Para demonstrar a inibição da actividade catalítica das proteases mencionadas antes podem utilizar-se substratos de péptidos cromogénicos específicos. A inibição da actividade amidolítica de trombina e de tripsina pelos compostos referidos antes foi demonstrada como se descreve seguidamente.
As medições realizaram-se em placas de microtitulação à temperatura ambiente. Para o efeito, por cavidade da placa adicionaram-se 150 μΐ de tampão (Tris 50 mM, NaCl 100 mM, polietilenoglicol 0,1 %; pH 7,8) com 50 μΐ da substância de inibição dissolvida em DMSO e diluída com tampão e adicionaram-se 25 μΐ de trombina humana (concentração final 0,5 nM). Depois de 10 minutos de incubação, iniciou-se a reacção por adição de substrato cromogénico S-2238 (H-D-Fen-Pip-Arg-paranitroanilina de Kabivitrum; concentração final 10 ou 50 μΜ) e seguiu-se a hidrólise do substrato espectofotometricamente com um leitor de microtitulação emético durante 5 minutos. De acordo com a representação gráfica das curvas de inibição determinaram-se os valores de Kj de acordo com o método descrito em Biochem, J. 55, 1955, 170-171. A inibição de tripsina realizou-se de maneira análoga muito embora com utilização do substrato S-2251 (H-D-Val-Leu-Lis-para-nitroanilina) com a concentração final de 200 e 750 μΜ.
Os resultados podem ver-se no seguinte quadro : 21
Produto do Exemplo Kj (nM) Trombina Kj (nM) Tripsina q 2k 0,40 7700 19250 4a 0,27 1900 7143 4i 0,82 500 6098 4k 0,30 8100 27000 41 0,56 5000 8929 5 0,22 4300 19545 15a 0,85 6100 7176 15b 0,99 2100 2121 16 0,81 2100 2593 26b 0,25 130 524 29 0,44 1800 4091 30 0,75 2400 3200 31c 2,20 7700 3500
Os compostos da fórmula I têm uma pequena toxicidade. Assim, os produtos dos exemplos mencionados no Quadro têm no rato um valor de DL50 de 125 - 500 mg/kg no caso da administração intravenosa a ratos.
Como se mencionou antes, os medicamentos que contêm um composto da fórmula I, um seu solvato ou um sal são igualmente objecto da presente invenção, e ainda também um processo para a preparação dos medicamentos desse tipo que se caracterizado pelo facto de se preparar uma forma de administração galénica que contém uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas. São administrados sob a forma de drageias, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões ou rectalmente sob a forma de supositórios ou como “spray” Mas a administração pode também realizar-se parentericamente, por exemplo sob a forma de soluções de injectáveis.
Para a preparação de comprimidos, comprimidos envernizados, drageias e cápsulas de gelatina dura, a substância activa pode ser misturada com excipientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes. Como tais excipientes pode utilizar-se para comprimidos, comprimidos envernizados, drageias e cápsulas de gelatina dura, por exemplo lactose, amidò de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais. Para cápsulas de gelatina macia, como excipientes, são apropriados por exemplo óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos; de acordo com a natureza da substância activa, no entanto, não são necessários principalmente no caso das cápsulas de gelatina macia quaisquer excipientes. Para a preparação das soluções e xaropes, como excipientes, são por exemplo apropriados água, polióis, sacarose, açúcar invertido e glucose; para soluções de injecção são por exemplo apropriados água, álcoois, polióis, glicerina e óleos vegetais e para supositórios são apropriados óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos. As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter ainda agentes conservantes, agentes co-dissolventes, agentes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais para modificar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. 23 & * ...
Para o tratamento ou para evitar as doenças mencionadas antes, a dosagem da substância activa pode variar dentro de largos limites e é naturalmente em cada caso particular adaptada às realidades individuais. Em geral, no caso da administração oral ou parentérica, por exemplo intravenosa ou subcutânea, pode utilizar-se uma dose compreendida entre cerca de 0,1 e 20 mg/kg, de preferência de cerca de 0,5 a 4 mg/kg por dia para os adultos mas em que os limites superiores mencionados podem ser ultrapassados ou não alcançados se isso tiver de acontecer.
Exemplo 1
Mistura-se uma solução de 0,85 g de (S)-N-ciclo-hexil-N-[(etoxi-carbonil)-metil]-3-(2-naftilsulfonamído)-succinamato de t-butilo em 21 ml de cloreto de metileno a 0°C com 2,4 ml de ácido trifluoroacético e agita-se à temperatura ambiente. A espuma obtida, depois da vaporização da solução, é dissolvida em 13 ml de DMF, em seguida misturada com 0,98 ml de 4-etil-morfolina, 0,68 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfónio e 0,43 g de dicloridrato de (S)-l-amidino-3-(aminometil)-piperidina e agita-se à temperatura ambiente. Evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo com acetato de etilo, depois com acetato de etilo/acetona/ácido acético/água 16:2:1:1 em gel de sílica. Isola-se 0,85 g de diacetato do éster de metilo de N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-pipendmil]-metil]-N2-(2-naftilsulfoml)-L-asparagiml]--N-ciclo-hexilglicina, Fab-EM : 629,3 (M+H)~.
Preparação do material de partida : a) A uma solução de 2,89 g de éster de β-t-butilo do ácido N-Boc-L-asparagínico em 50 ml de DMF adicionam-se 3,78 ml de 4-etilmorfolina, 4,42 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris(dimetilamino)-fosfóruo (BOP) e uma solução de 2,25 g de éster de etilo de N-ciclo-hexilglicina (J. Heterocycl. Chem. 23, 1986, 929 - 933) em 8 ml de DMF. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, depois evapora-se à secura e distribui-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Seca-se a fase orgânica, evapora-se à secura e cromatografa-se o resíduo com acetato de etilo-hexano 1:1 em gel de sílica. Isolam-se assim 4,5 g de (S)-3-(l-t-butoxi-formamido)-N-ciclo-hexíl-N-[(etoxicarbonil)-metil]-succinamato de t-butilo, Fab-EM : 457 (M+H)~. b) Sob agitação, mistura-se uma solução de 2,1 g do produto de a) em 22 ml de acetonitrilo com 2,2 g de ácido toluenossulfónico mono-hidratado. Em seguida, evapora-se a solução à secura e seca-se. Dissolvem-se 2,4 g do resíduo em 45 ml de dioxano e mistura-se uma solução de 1,56 g de cloreto de β-naftilsulfonilo em 15 ml de dioxano. A esta solução adicionam-se 1,9 g de bicarbonato de sódio em 19 ml de água. Depois de agitar despeja-se a mistura reaccional em gelo e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, depois seca-se e evapora-se à secura. Cromatografa-se o resíduo com hexano-acetato de etilo 4:1 em gel de sílica. Obtém-se 0,85 g de (S)-N-ciclo-hexil-n-[(etoxicarbonil)-metil]--3-(2-naftilsulfonilamido)-succinamato de t-butilo, Fab-EM : 547 (Mh-H)'1'.
Exemplo 2 2. A) Analogamente ao Exemplo 1, preparam-se os seguintes compostos : a) acetato do éster de etilo de N-[N4-f[(S)-l-amidino-3-pindmil]-metil]-N2-(2- -naftilsulfonil)-L-asparginil]-N-ciclopropilglicina, EM (Ion-Spray) 587,3 (M+HT, b) acetato do éster de etilo do ácido [[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3--ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalen-2-sulfonilammo)-propionil]-benzilamno]-acético, EM (Ion-spray): 637,3 (M+Hf, c) acetato do éster de metilo de N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidiniI]-metil]-N2-(2--naftilsulfonil)-L-asparagmil]-N-ciclo-hexilglicina, EM (Ion-Spray) : 629,4 (Μ+ΗΓ, d) cloridrato do éster de etilo de N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidiml]-metil]-N2--(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-metilglicina,. EM (Ion-Spray) 561,5 (M+HT, e) cloridrato do éster de etilo de N-[N4-[[(S)-l-amidmo-3-piperidinil]-metil]-N2--(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-isopropilglicina, EM (Ion-Spray) : 589,0 (M+HT, f) cloridrato do éster de etilo do ácido (S)-[N-alil-[3-[(S)-1 -ammo-iminometil)--piperidm-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalin-2-sulfonilamino)-propionil]-amino]-acético, EM (Ion-Spray): 587,0 (M+HT, g) cloridrato do éster de etilo do ácido N-[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)--piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(naMen-2-suffi»i]anninp)-propioml]-butilamino]-acético, EM (Ion-Spray): 603,2 (M+H)% h) cloridrato do éster de etilo de N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2--(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-(ciclopropilmetil)-glicina, EM (Ion-Spray) : 601,2 (M+H)+, i) cloridrato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-etoxi--carbonilmetil-N 1 -ciclopentil-2-(naftalen-2-sulfonilamino)-succinarnida, EM (Ion-Spray): 615,2 (M+H)~, j) cloridrato do éster de etilo de N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidirul]-metil]-N2--(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-L-leucina, EM (Ion-Spray) : 603,0 (M+H)~, k) cloridrato do éster de etilo de N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidiinl]-metil]-N2--(2-naftilsulfonil)-L-asparagmil]-N-ciclopropil-P-alanina, EM (Ion-Spray) 601,3 (M+H)+, l) cloridrato do éster de etilo do ácido (S)-3-[alil-[3-[(S)-l-(amino-iminometil)--piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino)-propiónico, EM (Ion-Spray) : 601,2 (M+H)+, m) cloridrato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-butil-
-N1 -(2-etoxicarboniletil)-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-succinamida, EM (Ion-Spray): 617,5 (Μ+ΗΓ, n) cloridrato do éster de etilo do ácido (S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalen-2-ilsulfomlamino)-N-pentil-propionilaminoacético (1:1), EM (Ion-Spray) : 617,1 (M+H)\ 2.B) Preparação dos materiais de partida : 2.B) a) A uma solução de 15,4 ml de ciclopropilamina em 100 ml de tolueno adicionam-se 14,0 ml de 3-bromopropionato de etilo e aquece-se a mistura reaccional a 90°C durante 3 horas. Em seguida, filtra-se o sal precipitado e destila-se o filtrado. Obtêm-se 9,5 g de éster de etilo de N-ciclopropil-P-alanina, Fab-EM : 157 (M+H)\ 2.Β) b) Analogamente ao processo de 2.B) a), sob utilização de alilamina ou de butilamina em vez de ciclopropilamina, preparam-se os seguintes compostos : 1) éster de etilo de N-alil-P-alanina, Fab-EM : 157 (M~), 2) éster de etilo de ácido 3-butilaminopropiónico, Fab-EM : 173 (M+). 2.B) c) Analogamente ao Exemplo la), no entanto com utilização de ésteres de glicina N-substituídos em vez de éster de etilo de N-ciclo-hexilo-glicina, obtêm-se os seguintes triésteres : 2.B)c)l) (S)-2-(2-t-butoxiformamido)-N-ciclopropil-N-[(etoxicarbonil)--metil]-succinamato de t-butilo, Fab-EM : 415 (M+H)~, 2.B)c)2) (S)-N-benzil-3-t-butoxicarbonilamino-N-etoxicarbonilmetiI- succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray) : 465,2 (M+H)", 2.B)c)3) (S)-3-t-butoxicarborulammo-N-ciclo-hexil-metil-n-metoxi- carbonilmetil-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 457,3 (M+H)7 2.B d) Analogamente ao Exemplo lb), obtêm-se os seguintes compostos : 2.B)d)l) éster de tu-butilo de (S)-N-ciclopropil-N-etoxicarbomlmetil-3-(naftalen-2-sulfonilammo)-succmamato, Fab-EM : 505 (M+H)'1’, 2.B)d)2) (S)-N-benzil-N-etoxicarbonilmetil-3-(naftalen-2- ilsulfonilamino)-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray) : 555,2 (M+H)", 2. B)d)3) (S )-N-ciclo-hexilmetil-N-metoxicarbonilmetil-3 -naftaIen-2- ilsulfonilamino-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray) : 547,2 (M+H)". 2,B)e) A uma solução de 5,78 g de éster de β-t-butilo do ácido N-Boc-L-asparagínico em 100 ml de cloreto de metileno adicionam-se sucessivamente 10,6 ml de 4-etilmorfolina, 4,6 g de cloridrato de N-(dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida, 244 mg de 4-dimetilaminopíridma e 3,1 g de cloridrato do éster de etilo de sarcosina. Depois de se agitar, despeja-se a mistura reaccional sobre solução 5 % de hidrogenofosfato de potássio-10 % de sulfato de potássio arrefecida com gelo e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, depois seca-se, evapora-se à secura e cromatografa-se o resíduo com hexano-acetato de etilo (3:1) em gel de sílica. Obtêm-se 6,8 g de éster de t-butilo do ácido (S)-3-t-butoxicarbonilamino-N-etoxicarbonílmetil-N-metilsuccmârmco, EM (Ion-Spray) : 389,4 (M+H)~. 2.B)f) Analogamente a 2.B)e), no entanto, sob utilização de ésteres de glicina N-substituídos em vez do éster de etilo de sarcosina, obtêm-se os seguintes trioésteres: 2.B)f) 1) (S)-3 -t-butoxicarbonilamino-N-etoxicarbonilmetil-N-isopropil-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 417,1 (M+fTf, 2.B)f)2) (S)-N-alil-N-[(etoxicarbonil)-metil]-3-( 1 -t-butoxiformamido)- succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 415,2 (M+H)+, 2.B)f)3) éster de etilo de N-[N,3-bis-t-butoxicarbonil)-L-alanil]-N-butil-glicina, EM (Ion-Spray) : 431,2 (M+H)', 2.B)f)4) éster de etilo de N-[N,3-bis(t-butoxicarbonil)-L-alanil]~N-(ciclo-propilmetil)-glicina, EM (Ion-Spray): 428,2 M”, 2.B)f)5) (S)-3-t-butoxicarbonilamino-N-ciclopentil-N-etoxicarbonil- metil-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 443,3 (M+H)", 2.B)f)6) (S)-3-t-butoxicarbonilamino-N4-ciclobutil-N4-etoxicarboml- metil-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 429,2 (M+H)+, 2.B)f)7) (S)-3-t-butoxicarbonilammo-N-t-butil-N-etoxicarboniImetil- succinamato de t-butilo, EM (lon Spray): 431,2 (M+H)-, 2. B)f)8) (S)-3 -t-butoxicarbonilamino-N-etoxicarbonilmetil-N-pentil- succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 445,3 (M+H)+. 2.B)g) Analogamente a 2.B)e), no entanto, sob utilização de éster de etilo de L-leucina em vez de éster de etilo de sarcosina, obtém-se o éster de etilo de N-[N,3-bis(t-butoxicarbonil)-L-alanil]-L-leucina, Fab-EM : 431,2 (M+H) . 2.B)h) Analogamente a 2.B)e), no entanto, sob utilização do éster preparado de acordo com o Exemplo 2.B)a) e b), obtêm-se os seguintes triésteres : 2.B)h) 1) (S)-3-t-butoxicarbonilamino-N-ciclopropiI-N-(2-etoxicarbonil- -etil)-succinamato de t-butilo, EM : 429 (M+H)', 2.B)h)2) (S)-3-t-butoxicarbonilamino-N-alil-N-(2-etoxicarbonil-etil)- succinamato de t-butilo, EM : 429 (M+H)+, 2.B)h)3) (S)-3-t-butoxicarbonilamino-N-butil-N-(2-etoxicarboniletiI)- succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 445,6 (M+H)+. 2.B)i) Mistura-se uma solução de 6,7 g de (S)-3-t-butoxicarboniIamino--N-etoxicarbonilmetil-N-metilsuccinamato de t-butilo em 80 ml de dioxano com 8,2 g de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado. Depois de se agitar, adicionam-se 43,1 ml de lixívia de hidróxido de sódio IN, 4,34 g de bicarbonato de sódio e uma solução de 7,8 g de 2-naftilsulfocloreto em 37 ml de dioxano. Depois de se agitar despeja-se a mistura reaccional sobre solução 5 % de hidrogenossulfato de potássio-10 % de sulfato de potássio arrefecida com gelo e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com solução diluída de cloreto de sódio, depois seca-se e evapora-se à secura Depois de cromatografía em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (3:1) isolam-se 2,0 g de (S)-N-[(etoxicarbonil)-metil]-N--metil-3-(2-naftilsulfonamido)-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray) : 479,9 (M+H)". 2.B)J) Analogamente a 2.B)i), no entanto, sob utilização do triéster dos Exemplos 2.B)f), g) e h) em vez dos triésteres do Exemplo 2.B)e), obtêm-se os seguintes diésteres: 2.B)j)l) éster de etilo de N-[3-(t-butoxicarbonil)-N-(2-naflilsulfoml)-L--alanil]-N-isopropilglicina, Fab-EM : 433 (M-t-butoxi), 2.B)j)2) éster de etilo de N-alil-N-[3-(t-butoxicarbonil)-N2-(2-naftil-sulfonil)-L-alanil]-glicina, EM (Ion-Spray): 505,0 (M+H)', 2.B)j)3)(S)-N-butil-N-etoxicarbonilmetil-3-(naftialeno-2-sulfonilamino)-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 54,3 (M+H)+, 2.B)j)4) éster de etilo de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-t-butoxicarbonil)-N--(2-naftilsulfonil)-L-alanil]-glicina, Fab-EM : 445 (M-t-butoxi), 2.B)j)5) (S)-N-ciclopentil-N-etoxicarbonilmetil-3-(naftalen-2-sulfoni- lamino)-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 533,0 (M+H)', 2.B)j)6) (S)-N-ciclobutil-N-etoxicarbonilmetil-3-(naftaleno-2-sulfom- lamino)-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 519,1 (M+H)', 2.B)j)7) (S)-N-t-butil-N-etoxicarbomlmetil-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 521,1 (M+H)", 2.B)j)8) (S)-2-[(S)3-t-butoxicarbonil-2-(naftalen-2-sulfonilamino)- -proprionilamino]-4-metilpentanoatp de etilo, EM (Ion-Spray): 521,0 (M+H)", 2.B)j)9) éster de etilo de N-[3-(t-butoxicarbonil)-N-(2-naftilsulfoniI)-L--alanil]-N-ciclopropil]-P-alanmaa, EM (Ion-Spray) : 517,1 (M+H)', 2.B)j)10) éster de etilo de N-alil-N-[0-t-butil-N-(naftalen-2-il-sulfonil)--L-aspartil]-P-alanina, EM (Ion-Spray): 519,4 (M+H)+, 2.B)j) 11) (S)-N-butil-N-(2-etoxicarboniletil)-3-(naftalen-2-ilsulfoni-lamino)-succinamato de t-butilo, Fab-EM : 479 (M-éster de isobutilo), 2.B)j)l 2) (S)-N-etoxicarbonilmetil-3-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-N-pentil-succinamato de t-butilo, Fab-EM : 479 (M-éster de isobutilo).
Exemplo 3
Mistura-se uma solução de 0 ,85 g de diacetato de éster de etilo de N-[N4-[[(S)-2-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N--ciclo-hexilglicina (Exemplo 1) em 6 ml de etanol com 6,0 ml de lixívia IN de soda cáustica. Depois de se agitar, adicionam-se 6,0 ml de ácido clorídrico IN, evapora--se a solução à secura e cromatografa-se o resíduo com acetonitrilo-água numa coluna RP-18. Obtêm-se 0,25 g de N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2--(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-cicIo-hexilgIicma, EM (Ion-Spray) 601,3 (M+H)'.
Exemplo 4
Analogamente ao Exemplo 3, muito embora a partir dos ésteres do Exemplo 2. A), obtêm-se os seguintes ésteres : a) N-[N4-[[(S)-1 -amidmo-3-piperidiml]-metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]--N-ciclopropilglicina, EM (Ion-Spray) : 559,0 (M+H)", b) ácido [[(S)-3-[(S)-l -(amino-immometil)-piperidin-3-ilrnetilcarbamoíl]-2- -(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-benzilamino]-acético, EM (Ion-Spray) : 609.1 (Μ+ΗΓ, c) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparagmil]--N-ciclo-hexilglicina, EM (Ion-Spray) : 615,4 (M+H)+, d) N-[N4-[[(S)-l-amidmo-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-nafUlsulfonil)-L-asparaginil]--N-metilglicina, EM (Ion-Spray): 532,9 (M+H)~, e) N-[N4-[[(S)-l-amidmo-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-naMsulfonil)-L-asparaginil]--N-isopropilglicina, EM (Ion-Spray): 561,2 (M+H)+, f) ácido [[(S)-3-[(S)-l -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-alilamino]-acético, EM (Ion-Spray) : 557.2 (M-H)\ g) ácido [[(S)-3-[(S)-l-(£imino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2--(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-butilamino]-acético, EM (Ion-Spray) : 575.3 (M+H)~, h) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-naftiIsulfonil]-L-asparaginil]--N-(ciclopropilmetil]-glicina, EM (Ion-Spray): 573,3 (M+H)", i) (S)- N4 - [(S) - 1 - (amino-íminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-carboxiraetil-Nl--ciclopentil-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-succinamida, EM (Ion-Spray) : 587,2 (M+Hf, j) N-[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-naftiIsulfonil)-L-asparaginil]- -L-leucina, EM (Ion-Spray) : 575,1 (M+H)+, k) ácido (S)-[[3-[(S)-l-(amino-irninometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2- -(naftaleno-2-sulfònilammo)-propionil]-ciclopropilamino]-propiónico, EM (Ion-Spray) : 573,2 (M+H)+, l) ácido (S)-3-[alil-[3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftaleno-2-sulfònilamino)-propionil]-amino]-propiónico, EM (Ion-Spray) : 573,3 (M+H)+, m) ácido 3-[(S)-3-[(S)-[l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl3-N--butil-2-(naftaIen-3-ilsulfonilamino)-propionilaminol-propiónico, EM (Ion-Spray) : 589,4 (M+H)", n) ácido [(S)-[3-[(S)-l-(amino-iminometiI)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2- -(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propioml]-pentilamino-acético, EM (Ion-Spray) : 589,5 (M+H)".
Exemplo 5
Mistura-se uma solução de 50 mg de [[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)--piperidin-3-iImetilcarbamoíl]-2-(naftaleno-2-sulfomlamino)-propionil]-alilamino]-acético (Exemplo 4.f) em 4 ml de etanol e 1 ml de água com 10 mg de Pd/C e hidrogena-se sob as condições normais. Depois de 4 horas, filtra-se o catalisador e evapora-se à secura o filtrado. Obtêm-se 50 mg de ácido [(S)-3-[(S)-2-(amino--iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-propilamino-acético, EM (Ion-Spray) : 561,3 (M+H)".
Exemplo 6
Analogamente ao Exemplo 5, obtém-se a partir de ácido (S)-3-[alil-[3-[(S)-l -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil-carbamoil]-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-amino]-propiónico (Exemplo 4.1) ácido 3-[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidm-3-ilmetilcarbamoíl]--2-(naftaleno-2-sulfònilamino)-propionil]-propilamino]-propiónico, EM (Ion-Spray) : 575,2 (M+H)\
Exemplo 7 A) Analogamente ao Exemplo 1, obtém-se a partir do diéster dos Exemplos 2.B)i) e j), por um lado, e em vez do dicloridrato de (S)-l-amidino-3--(aminometil)-piperidina, a partir do trifluoracetato de rac-2-aminometil-4--morfolinocarboxamidina por outro lado, os seguintes ésteres : a) trifluoracetato de 3-[N-[(S)-3-[(R,S)-4-(amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetil--carbamoíl] - 2 - (naftaleno- 2 - sulfonilamino) - propionil] - ciclopropilamino] --propionato de etilo (1:1), EM (Ion-Spray) : 603,4 (M+H)~, b) trifluoracetato de 3-[N-alil-[(S)-3-(R,S)-4-(amino-iminometil)-morfolin-2-il-metilcarbamoíl]-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-amino]-propionato de etilo (1:1), EM (Ion-Spray) : 603,4 (M+Hf. B) O trifluoroacetato de partida prepara-se da seguinte maneira : a) Mistura-se uma solução de 23,3 g de rac-2-(aminometil)-4-benzilmorfolina em 250 ml de dioxano com 27,1 g de dicarbonato de di-t-butilo em 250 ml de dioxano. Depois de se agitar, evapora-se o dissolvente e cromatografa-se o resíduo com cloreto de metileno-acetato de etilo 3:1 em gel de sílica. Recristaliza-se o produto em cloreto de metileno-hexano. Obtêm-se 25,6 g de rac-[(4-benzil-2-morfolinil]-metil]-carbamato de t-butilo. b) Mistura-se uma solução do produto de a) em 500 ml de acetato de etilo e 50 ml de ácido acético com 2,6 g de Pd/C e hidrogena-se sob as condições normais durante 5 horas. Depois da filtração e vaporização, dissolve-se o resíduo em 230 ml de DMF, mistura-se com 46 ml de trietilamina e 10,8 g de ácido formamidinossulfónico. Depois de se agitar, evapora-se à secura a mistura reaccional e distribui-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Depois de se secar a fase orgânica e se evaporar, obtém-se o hemissulfito de rac-[(4-amidino--2-morfoliml)-metil]-carbamato de t-butilo. c) Suspendem-se 6,5 g do material obtido em b) em 50 ml de cloreto de metileno e mistura-se a 0°C com 20 ml de TF A. Em seguida, evapora-se à secura a mistura reaccional e destila-se azeotropicamente com cloreto de etilo e tolueno. Isola-se trifluoraceato de rac-2-(aminometil)-4-morfolmocarboxamidina.
Exemplo 8
Analogamente ao Exemplo 3, a partir dos ésteres do Exemplo 7 obtêm-se os seguintes ácidos: a) ácido 3-[(S)-3-[(R,S)-4-amino-iminometilmorfolin-2-ilmetilcarbamoil]-2--(naftaleno-2-sulfonilamino)-N-ciclopropil-propionilamino]-propiónico, EM (Ion-Spray) : 575,5 (M+H)“,
b) ácido 3-[N-alil-[(S)-3-[(R,S)-4-(amino-immometil)-morfolin-2-ilmetil-carbamoíI]-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-amino]-propiónico, EM (lon-Spray) : 575,4 (M+H) .
Exemplo 9 A 2°C mistura-se uma solução de 1,4 g de éster de etilo de N-[3-(t--butoxicarbonil)-N-(2-naftilsulfonil)-L-aIanil]-N-ciclopropil-P-alanina (Exemplo 2B)j)9) em 23 ml de cloreto de metileno com 4,1 ml de ácido trifluoroacético. Depois de 5 horas de agitação à temperatura ambiente, evapora-se a solução à secura, dissolve-se o resíduo em 23 ml de DMF, mistura-se com 1,7 ml de 4-etil-morfolina, 1,2 g de BOP e 0,8 g de dicloridrato de rac-3-[[(2-hidroxietil)-amino]--metil]-l-piperidinocarboxamidina. Depois de se agitar, evapora-se a solução reaccional à secura e cromatografa-se o resíduo com água-acetonitrilo numa coluna RP-18. Obtém-se 0,7 g de cloridrato do éster etílico do ácido 3-[(S)-3-[(R,S)-N-(l--ammo-imino-metil-piperidin-3-ilmetil)-2-hidroxi-etilcarbamoíl]-2-(naftalen-2-sulfonilamino)-N-ciclopropil-propionilamino]-propiónico (1:1) EM (lon-Spray) : 645,5 (M+H)".
Preparação da carboxamidina de partida : a) Adiciona-se uma solução de 31,6 g de dicarbonato de di-t-butilo em 100 ml de dioxano a uma solução de 20 g de N-(2-hidroxietil)-3-picolilamina em 250 ml de dioxano. Depois de se agitar, evapora-se a mistura reaccional à secura e cromatografa-se o resíduo com acetato de etilo em gel de sílica. Obtêm-se 29,8 g de (2-hidroxietil)-(3-piridilmetil)-carbamato de t-butilo, EI-EM : 253 (M+H)-. 37
b) c)
Dissolve-se o material obtido em a) em 150 ml de etanol, mistura-se com 3 g de ruténío sobre óxido de alumínio e hidrogena-se a 60° e sob 100 bar durante 24 horas. Depois da filtração obtém-se quantitativamente rac-(2-hidroxietil)-(3--piperidilmetil)-carbamato de t-butilo, EI-EM : 259 (M+H)+.
Mistura-se uma solução do produto de b) em 500 ml de DMF com 51 ml de trietilamina e 12,1 g de ácido formamidinossulfónico. Depois de se agitar, separa-se por filtração o material precipitado, dissolve-se em etanol/água 1:1, filtra-se e evapora-se o filtrado à secura e destila-se azeotopicamente com etanol. Suspende-se o resíduo com éter e filtra-se sob succão. Obtêm-se 24,1 g de hemissulfito de rac-[( 1 -amidino-3-piperidinil)-metil]-(2-hidroxietil)-carbamato de t-butilo, Fab-EM : 301 (M+H).
Dissolvem-se 10,0 g do produto obtido em c) em 90 ml de cloreto de metileno e 10 ml de metanol, mistura-se a 0o com 100 ml de uma solução 4 molar de ácido clorídrico em acetato de etilo. Depois de se agitar, evapora-se à secura a mistura reaccional e obtém-se quantitativamente dicloridrato de rac-3-[[(2-hidroxietil)--amino]-metil]-l-piperidinocarboxamidina, Fab-EM : 201 (M+H) .
Exemplo 10
Analogamente ao Exemplo 3 obtém-se, a partir do éster do Exemplo 9, a (S)-N4-[(R,S)-1 -amino-iminometil-piperidin-3-ilmetil]-N 1 -(2-carboxi- etil)-Nl-ciclopropil-N4-(2-hidroxietil)-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-succinamida. EM (Ion-Spray): 617,5 (M+H)*.
Exemplo 11 A 0o mistura-se uma solução de 0,45 g de (S)-hexa-hidro-P-(2-naftiI-sulfonamido)-y-oxo-lH-azepino-l-butirato de t-butilo em 3 ml de cloreto de metileno com 1,5 ml de ácido trifluoroacético. Depois de se agitar, concentra-se a solução à secura, destila-se azeotropicamente com tolueno e seca-se. Dissolve-se o resíduo em 8 ml de DMF, mistura-se com 0,38 ml de 4-etilmorfolina, 0,49 g de BOP e 0,3 g de dicloridrato de rac-3-[[(2-hidroxietil)-amino]-metil]-l-piperidino-carboxamidina (Exemplo 9d). Depois de se agitar, evapora-se a mistura reaccional à secura e cromatografa-se com acetato de etilo/acetona/ácido acético/água (6:2:1:1) em gel de sílica. Evaporam-se à secura as fracções que contêm o produto e filtra-se o resíduo com metanol-água (9:1) sobre Dowex (forma de acetato). Obtém-se 0,4 g de diacetato de (S)-N-[[(RS)-1 -amidmo-3-piperidinil]-metil]-N-(2-hidroxietil)-hexa--hidro-p-2-naftilsulfonamido-lH-l-azepinobutiramida, EM (Ion-Spray) : 587,2 (M+H)+.
Preparação do material de partida : a) A uma solução de 2,89 g de éster de P-t-butilo de ácido N-Boc-L-asparagínico em 50 ml de cloreto de metileno adicionam-se 1,37 ml de hexametilenimina, 2,3 g de cloridrato de N-(dimetilammopropil)-N’-etilcarbodiimida e 122 mg de dimetilaminopiridina. Depois de se agitar, despeja-se a mistura reaccional em solução 5 % de hidrogenossulfato de potássio-10 % de sulfato de potássio arrefecida com gelo e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com água, depois seca-se e evapora-se à secura Cromatografa-se o resíduo com hexano-acetato de etilo em gel de sílica. Obtêm-se 2,9 g de (S)-p-( 1-t-butoxi- formamidoj-hexa-hidro-y-oxo-1 H-azepino 1 -butirato de t-butilo, Fab-EM : 371,2 (M+HT, b) Mistura-se uma solução de 1,02 g do produto de a) no seio de 10 ml de dioxano com 1,31 g de ácido ρ-toluenossulfónico mono-hidratado. Depois de se agitar sob arrefecimento com gelo, adicionam-se sucessivamente 6,9 ml de lixívia de hidróxido de sódio IN, uma solução de 0,93 g de 2-naftil-sulfocloreto em 5 ml de dioxano e 0,7 g de bicarbonato de sódio. Depois de se agitar despeja-se a mistura reaccional sobre solução de hidrogenossulfato de potássio a 5 %-sulfato de potássio a 10 % e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, depois seca-se e evapora-se à secura. Depois da cromatografia com hexano-acetato de etilo (2:1) em gel de sílica, isola-se 0,55 g de (S)-hexa-hidro--p-(2-naftilsulfonamido)-v-oxo-lH-azepino-1 -butirato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 483,1 (M+HTf,
Exemplo 12 A uma solução de 1,9 g de (S)-3-[N-[(S)-4-(azepan-l-il)-3-(naftalin-2-sulfonilamino)-4-oxobutiril]-N-etoxicabonilmetilaminanetil}pperidino-l-carboxilato de t-butilo em 20 ml de acetonitrilo adicionam-se 1,3 g de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado. Depois de se agitar, evapora-se a solução à secura, seca-se o resíduo, dissolve-se em 25 ml de DMF e mistura-se com 1,9 ml de trietilamina e 950 mg de ácido formamidinossulfónico. Depois de agitar, evapora-se a mistura reaccional à secura e cromatografa-se o resíduo com água-acetonitrilo numa coluna RP-18. Obtém-se 0,7 g de hcmissuifito de [[(R)-1-(amino-immometil)-piperidin-3- ilmetil]-[(S)-4-(azepan-l-il)-3-(naffil-2-sulfonilamino)-4-oxo-butiril]-amino]-acetato de etilo, EM (Ion-Spray) : 629,2 (M+H)~
Preparação do éster de partida : a) A uma solução de 92,9 g de rac-3-hidroximetilpiperidina em 1500 ml de dioxano adiciona-se uma solução de 211,2 g de dicarbonato de di-t-butilo em 500 ml de dioxano de modo que a temperatura não ultrapasse 25°C. Agita-se a mistura reaccional e em seguida evapora-se à secura. O resíduo é suspenso em 800 ml de hexano e filtra-se. Obtêm-se 120,7 g de rac-N-t-butiloxicarbonil-3-hidroximetiI-piperidina, ponto de fusão 78°C. b) Mistura-se uma solução de 100 g do produto de a) em 4000 ml de cloreto de metileno com 56,2 ml de piridina e arrefece-se a 0°C. Adicionam-se gota a gota 58,3 ml de cloreto de ácido butírico de modo que a temperatura não ultrapasse 10°C. Depois de se agitar, separa-se a suspensão por filtração, concentra-se o filtrado à secura e retoma-se o resíduo em acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com solução aquosa a 10 % de CuSCL, seca-se e evapora-se à secura. Filtra-se o resíduo através de gel de sílica e elui-se com hexano-acetato de etilo (8:2). Obtêm-se 119,7 de rac-3-(butiroximetil)-l-píperidinocarboxíIato de t-butilo. c) Emulsionam-se 116,6 g do produto de b) em 2 litros de solução 0,1 molar de cloreto de sódio e 80 ml de tampão de fosfato de sódio 0,1M de pH 7,0. Regula-se o valor do pH para 7,0 com lixívia 1,0 N de hidróxido de sódio e inicia-se a reacção por adição de 1,00 g de lipoproteína-lipase obtida a partir de Pseudomonas fluorescens (Lipase P-30, Amano) em 10 ml de solução de cloreto de sódio 0,1M. Mantém-se o pH por agitação mediante adição de lixívia de hidróxido de sódio 2,0 N. Depois de 14 horas, termina-se a reacção por adição de 500 ml de cloreto de metileno, extrai-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e seca-se a fase orgânica e evapora-se à secura. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica com hexano/acetato de etilo origina 36,6 g de (S)-3--hidroximetil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo, ponto de fusão 89-90°C, [aW5 = +53,5° (c= 1,0, EtOH). d) Emulsionam-se 65,7 g de ífacção de éster de c) em 1,15 litros de solução de cloreto de sódio 0,1 M e 45 ml de tampão de fosfato de sódio 0,1M (pH 7,0) e mistura-se com 0,5 g de Lipase P-30 em 5 ml de solução de cloreto de sódio 0,1M. Mantém-se o pH igual a 7,0 sob agitação por adição de lixívia de hidróxido de sódio 2,0 N. Depois de 40 horas, termina-se a reacção por adição de 400 ml de cloreto de metileno, extrai-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e seca-se a fase orgânica e concentra-se à secura. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo origina 49,5 g de (R)-3--(butiriloximetil)-l-piperidinocarboxilato de t-butilo. Dissolve-se este compostos em 250 ml de etanol, mistura-se com 88 ml de lixívia de hidróxido de sódio 2N, agita-se durante a noite e em seguida evapora-se à secura. Retoma-se o resíduo em 200 ml de cloreto de metileno e lava-se com água, extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno e seca-se a fase orgânica e concentra-se à secura. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo origina 33,7 g de (R)-3-hidroximetil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo, [a]36525 = -60,7° (c- 1,0, EtOH). 42 e) Mistura-se uma solução de 5,0 g do produto de d) em 100 ml de piridina com 5,4 g de cloreto de p-clorossulfonilo. Agita-se a mistura reaccional, depois vaporiza-se à secura, retoma-se em 200 ml de acetato de etilo e lava-se com água e solução aquosa a 10 % de CuS04. Seca-se a fase orgânica e evapora-se à secura. Filtra-se o resíduo sobre gel de sílica e elui-se com hexano-acetato de etilo (8:2). Obtêm-se 6,5 g de (R)-3-(p-clorofenilsulfoniloximetil)-l-piperidino-carboxilato de t-butilo. f) Mistura-se uma solução do produto de e) em 50 ml de DMF com 3,25 g de azida de sódio. Agita-se a mistura reaccional a 50°C durante 15 horas e evapora-se à secura. Retoma-se o resíduo em água e éter e lava-se com água. Seca-se a fase etérea e evapora-se à secura. Obtêm-se 4,0 g de (R)-3-azidometil-l-piperidino-carboxilato de t-butilo. g) l) Hidrogena-se uma solução do produto de f) em 100 ml de etanol em presença de 0,6 g de óxido de platina sob 1 bar de hidrogénio. Em seguida, filtra-se a mistura reaccional sobre gel de sílica e elui-se com metanol. Obtêm-se 3,4 g de (S)-3-aminometil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo, [afo25 = -17,7° (c = 0,6,
EtOH). g) 2) Analogamente a e), . f) e g)l), obtém-se a partir de (S)-3-hidroximetil-1- -piperidinocarboxilato de t-butilo o (R)-3-aminometil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo, [a]D25 = -23,0° (c = 0,4, EtOH). h) Sob atmosfera de árgon, mistura-se uma solução de 4,0 g do produto de g) em 300 ml de cloreto de metileno com 9,6 ml de base de Hunig e 2,08 ml de bromoacetato de etilo. Depois de se agitar, evapora-se a solução à secura. 43
suspende-se o resíduo em acetato de etilo, filtra-se e sacode-se o filtrado em água, seca-se a fase orgânica, evapora-se à secura e cromatografa-se o resíduo com hexano-acetato de etilo (1:1) em gel de sílica Obtêm-se 2,3 g de éster de etilo de N-[[(S)-l-t-butoxicarbonil)-3-piperidinil]-metil]-glicina, EI-EM : 243 (M-t-butilo).
Mistura-se uma solução de 1,65 g de (S)-hexa-hidro-p-(2-naftilsulfonamido)-y--oxo-lH-azepino-l-butirato de t-butilo (Exemplo 11b) em 50 ml de cloreto de metileno a 0°C com 5,5 ml de ácido trifluoroacético. Depois de se agitar, evapora-se à secura. Dissolve-se o resíduo em 31 ml de DMF, mistura-se com 2,3 ml de 4-etilmorfolina, 1,60 g de BOP e uma solução de 1,3 g do produto de h) em 2 ml de DMF. Depois de se agitar, evapora-se a mistura reaccional à secura, retoma-se o resíduo em acetato de etilo e sacode-se com água. Depois de secagem da fase orgânica, evaporação à secura e cromatografia do resíduo com hexano-acetato de etilo em gel de sílica obtêm-se 2,0 g de (S)-3-[N-[(S)-4--(azepan-l-il)-3-(naftaleno-2-sulfomlamino)-4-oxobutiril]-N-etoxicarbomlmeti-laminometil]-piperidino-l-carboxilato de t-butilo, EM (Ion-Spray) : 687,3 (M+Hf·
Exemplo 13
Mistura-se uma solução de 1,0 g do éster obtido de acordo com o Exemplo 12 em 10 ml de metanol com 9,0 ml de lixívia de hidróxido de sódio IN. Depois de se agitar adicionam-se 9,0 ml de ácido clorídrico IN, evapora-se a solução à secura, cromatografa-se o resíduo com água-acetonitrílo numa coluna RP-18 e obtém-se assim 0,5 g de ácido [[(R)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-il-metil]-[(S)-4-(azepan-l-il)-3-(naftil-2-sulfonilamino)-4-oxo-butiril]-amino]-acético, EM (Ion-Spray) : 601,2 (M+H)'.
Exemplo 14 A) Analogamente ao Exemplo 1, obtém-se : a) a partir do (S)-N-cíclopropil-N-etoxicarbonilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil-suIfonilamino)-succinamato de t-butilo, o acetato de [(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidm-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(4-trifluorometil-fenilsulfonilamino)-propionil-ciclopropilamino]-acetato dé etilo (1:1), EM (Ion-Spray) : 605,4 (M+H)', b) a partir do (S)-3-(4-t-butil-fenilsulfonilamino)-N-ciclopropil-N-etoxicarbonil-metil-succinamato de t-butilo, o acetato de [(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbarnoíl]-2--(4-t-butilfemlsulfonilamino)-propionil-ciclopropilamino]-acetato de etilo (1:1), EM (Ion-Spray): 593,5 (M+H)', c) a partir do (S)-3-(bifenil-4-ilsulfoniIamino)-N-cicloropil-N-etoxicarbonilmetil-succinamato de t-butilo, o cloridrato de (S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(bifenil-4-ilsulfonilamino)-N-ciclopropil-propionilamino-acetato de etilo (1:2), EM (Ion-Spray): 613,4 (M+H)\ d) a partir do (S)-N-ciclopropil-N-etoxicarbonilmetil-3-(3-metilquinolin-8-il--sulfonilamino)-succinamato de t-butilo, 45 ----—> /<+ W1' / /y ο acetato de (S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-N--ciclopropil-2-(3-metilquinolin-8-ilsulfomlamino)-propionilamino-acetato de etilo (1:1), EM (Ion-Spray) : 602,2 (M+H)~. B) Obtêm-se os diésteres de partida a partir de (S)-2-(l-t-butoxi--formamido)-N-ciclopropil-N-[(etoxicarbonil)-metil]-succinamato de butilo (Exemplo 2B)c)l), analogamente ao Exemplo lb), mas no entanto com a utilização dos correspondentes arilsulfocloretos em vez de β-naftilsulfocloreto : a) (S)-N-ciclopropil-N-etoxicarbonilmetil-3-(4-trifluormetil-fenil-sulfonilammo)-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 523,0 (M+H)”, b) (S) - 3 - (4 - t - butil - fenilsulfonilamino)-N-ciclopropil-N-etoxicarbonilmetiI--succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray) : 511,1 (M+H)", c) (S) - 3 - (bifenil - 4 - ilsulfonilamino) - N - ciclopropil - N- etoxicarbonilmetil--succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 531,4 (M+H)", d) (S)-N-ciclopropil-n-etoxicarbonilmetil-3 -(3 -metil quinolin-8-il-sulfonilamino)--succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 520,2 (M+H)”.
Exemplo 15
Analogamente ao Exemplo 3, obtêm-se os seguintes ácidos a partir dos ésteres do Exemplo 14 A): a) ácido [(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometiI)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(4-tri-fluormetíl-fenilsulfonilamino)-propionil-ciclopropilamino]-acético, EM (Ion--Spray): 577,4 (M+H)', b) ácido [(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometÍl)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(4-t- -butilfenilsulfoniIammo)-propionil-ciclopropilamino]-acético, EM (Ion-
Spray): 565,2 (M+H)T, c) ácido (S)-3-[(S)- l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoÍl]-2-(bifenil--4-ilsulfonilamino)-N-ciclopropil-propionilamino-acéíico, EM (Ion-Spray) : 585,4 (Μ+ΗΓ, d) ácido (S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-N-ciclo-
propil-2-(3-metilquinolin-8-ilsulfonilamino)-propionilamino-acético, EM (Ion-Spray): 574,4 (M+H)\
Exemplo 16
Mistura-se uma solução de 0,34 g do produto do Exemplo 15A)d) em 25 ml de etanol com 1 ml de ácido acético e 0,1 g de Pd/C e hidrogena-se sob as condições normais. Depois da filtração e evaporação do filtrado à secura, obtém-se 0,12 g de acetato de ácido N-[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil-carbamoíl]-2-(3-metil-l,2,3,4-tetra-hidroqumolin-8-ilsulfonilamino)-propionil]-N--ciclopropilamino-acético (1:1), EM (Ion-Spray): 578,4 (M+H)".
Exemplo 17
Analogamente ao Exemplo 1, a partir do (S)-N-ciclopropil-3-(naftalen-2--ilsulfonilamino)-N-(3-oxo-butil)-succinamato de t-butilo, obtém-se o cloridrato de (S)-N4-[(S)-l-(ammo-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-ciclo-propil-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-Nl -(3-oxobutil)-succmamida (1:1), EM 47 /y (Ion-Spray): 571,2 (M+H)+.
Preparação do material de partida : a) Sobre uma solução de 10 g de éster de etilo de N-ciclopropil-p-alanina em 100 ml de dioxano, deixa-se escorrer gota a gota sob arrefecimento uma solução de 13,9 g de dicarbonato de di-t-butilo em 140 ml de dioxano. Depois de se agitar, concentra-se a mistura reaccional à secura. Depois da secagem do resíduo obtêm-se 16 g de 3-(t-butoxicarbonil-ciclopropil-amino)-propionato de etilo, Fab-EM: 201 (M-isobutileno). b) A uma solução de 15,7 g do produto de a) em 160 ml de THF adicionam-se gota a gota a 0-3° 42 ml de uma solução de metil-lítio 1,6 molar em éter. Depois de se agitar à temperatura ambiente, arrefece-se a 0°C e adicionam-se gota a gota mais 34,5 ml de uma solução de metil-lítio 1,6 molar em éter. Depois de se agitar, despeja-se a solução reaccional em solução a 5 % de hidrogenossulfato de potássio-10 % de sulfato de potássio arrefecida com gelo e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio, depois seca-se e evapora-se e cromatografa-se o resíduo com hexano-acetato de etilo 4:1 em gel de sílica. Numa primeira fracção obtêm-se 8,3 g de ciclopropil-(3--hidroxi-3-metilbutil)-carbamidato de t-butilo, Fab-EM : 187 (M-isobutileno). c) A partir do cromatograma de b), numa segunda fracção isolam-se 1,7 g de ciclopropil-3-oxobutil-carbamidato de t-butilo, Fab-EM : 171 (M-isobutileno). d) Mistura-se uma solução de 18,2 g do produto de b) em 80 ml de acetato de etilo com 40 ml de uma solução 4 molar de ácido clorídrico em acetato de etilo. Depois de se agitar, filtra-se o material precipitado e lava-se com acetato de etilo.
Depois da secagem obtêm-se 3,6 g de cloridrato de 4-ciclopropilamino-2--metilbutan-2-ol, Fab-EM : 143 ΜΓ. e) Mistura-se uma solução de 3,1 g do produto de c) em 30 ml de acetato de etilo com 30 ml de uma solução de 4 molar de ácido clorídrico em acetato de etilo. Depois de se agitar, evapora-se à secura e seca-se. Obtêm-se 2,3 g de 4-ciclo-propil amino-butan-2-ona. f) Mistura-se uma solução de 3,9 g de N-Boc-L-asparaginato de β-t-butilo em 40 ml de cloreto de metileno com 5,5 ml de 4-etilmorfolina, 3,1 g de cloridrato de N-(dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida e 0,17 g de 4-dimetilaminopiridina. A esta solução adiciona-se o material obtido na alínea e), dissolvido em 20 ml de cloreto de metileno. Depois de se agitar despeja-se a solução reaccional sobre solução de hidrogenossulfato de potássio a 5 % - sulfato de potássio a 10 % e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com a solução de cloreto de sódio, em seguida seca-se e evapora-se à secura e cromatografa-se o resíduo com hexano/acetato de metilo 2:1 em gel de sílica. Obtêm-se 3,7 g de (S)-N-(2-acetiletil)-3 -t-butoxicarbonilamino-N-ciclopropil-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray) : 399,3 (M+H)'. g) Em analogia com o Exemplo 2.B)i), a partir do produto de f), obtém-se (S)-N-ciclopropil-3-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-N-(3-oxo-butiI)-succinamato de t-butilo, Fab-EM : 433 (M-isobutíleno).
Exemplo 18
Analogamente ao Exemplo 17, a partir do cloridrato de 4-ciclo- 49 propilamino-2-metilbutan-2-ol (Exemplo 17 d), obtém-se passando por a) (S)-3-t-butoxicarbonilammo-N-ciclopropil-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)-succina-mato de t-butilo, EM (Ion-Spray) : 415,4 (M+H)“, e b) (S)-N-ciclopropil-N-(3 -hidroxi-3 -metilbutíl)-2-naftaleno-2-sulfonilamino)-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 505,3 (M+H)+. o cloridrato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetiI-Nl-ciclo-propil-Nl -(3 -hidroxi-3 -metilbutil)-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-succinamida (1:1), EM (Ion-Spray) : 587,4 (M+H)"
Exemplo 19
Analogamente ao Exemplo 7 A), muito embora a partir dos diésteres do
Exemplo 14B)a), b) e e), obtêm-se os seguintes ésteres : a) acetato do [(S)-3-[(R,S)-4-(amino-iminometil)-moifolin-2-ilmetilcarbamoil]-2--(4-trifluorometil-fenilsulfoniIamino)-propionilciclo-propilamino]-acetato de etilo (1:1), EM (Ion-spray) : 607,2 (M+H)", b) trifluoroacetato de [(S)-3-[(R,S)-4-amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetil-carbamoíl]-2-(4-t-butil-fenilsulfonilamino)-propionil-ciclopropilamino]-acetato de etilo (1:1), EM (Ion-Spray): 595,3 (M+H)", e c) trifluoroacetato de [(S)-3-[(R,S)-4-(amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetil-carbamoíl]-2-(bifenil-4-ilsulfonilamino)-N-ciclopropil-propionilamino]-acetato de etilo (1:1), EM (Ion-Spray): 615,3 (M+H)~.
Exemplo 20
Analogamente ao Exemplo 3, a partir dos ésteres do Exemplo 19, obtêm- -se os seguintes ácidos a) ácido [(S)-3-[(R,S)-4-(amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetilcarbamoíI]-2-(4--trifluorometil-fenilsulfomlamino)-propionil-ciclopropilamino]-acético, EM (Ion-Spray): 579,1 (M+H)', b) ácido [(S)-3-[(R,S)-4-(amino-irninometil)-morfolm-2-ilmetilcarbamoíl]-2-(t- -butil-fenilsulfonílamino)-N-ciclopropilpropionilamino]-acético, EM (Ion-Spray) : 567,4 (M+H)", c) ácido [(S)-3-[(R,S)-4-(amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetilcarbamoíl]-2-(bi-fenil-4-ilsulfonilamino)-N-ciclopropil-propionilamino]-acético, EM (Ion-Spray) : 587,3 (M+H)-.
Exemplo 21
Analogamente ao Exemplo 9, no entanto, a partir de N-metil-3-pico-lilamina (em vez de N-(2-hidroxietil)-3-picolilamina), obtém-se, passando por (3-piridinilmetil)-carbamato de t-butilmetilo (3-piperidinilmetil)-carbamato de t-butil-rac-metilo, bíssulfito de rac-[(l-amidino-3-piperidiniI)-metil]-metiIcarbamato de t-butilo e dicloridrato de rac-3-[(metilamino)-metil]-l-piperidinocarboxamidina, Fab-EM : 171 (M+H)', a) sob utilização de (S)-N-butil-N-(2-etoxicarboruletil)-3-(naftalen-2-ilsulfomlamino)-succinamato de t-butilo (Exemplo 2.B)j)l 1) o cloridrato de S-ftSyS-tiR^Hl^amino-iminometilVpiperidin^-ilrnetilJ-N-rnetil-carbamoíl]-N-butil-2-(naftalen-2-ilsulfonilammo)-propionilamino]-propionato de etilo (1:1), EM (Ion-Spray): 631,5 (M+H)+, b) sob a utilização de N-[3-(t-butoxicarbonil)-N-(2-naftilsulfoml)-L-alanil]-N-ciclopropil-p-alanina (Exemplo 2.B)j)9) o cloridrato de 3-[[(S)-3-[[(R,S)-l-(ammo-iminometil)-pipendm-3-ilmefl)]-metil-carbamoíl]-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-pixpcral]-àclcprcpi]arnino]-propionato de etilo (1:1), EM (Ion-Spray): 615,4 (M+H)~.
Exemplo 22
Analogamente ao Exemplo 3, a partir dos ésteres do Exemplo 21, obtêm-se os seguintes ácidos : a) ácido 3-[(S)-3-[(R,S)-[l -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-N-metil-carbamoíl]-N-butil-2-(naftalen-2-ílsulfonilamino)-propionilamino]-propiónico, EM (Ion-Spray): 603,5 (M+H)~, b) ácido 3-]J(S)-3-(J(RyS)-2-(amino-itninomedl)-piperidm-3-ilmetil]-metil-carbamoíl]-2--(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-ciclopropiIamino]-propiónico, EM (Ion-Spray): 587,4 (M+H)'.
Exemplo 23
Mistura-se uma solução de (S)-3-[(S)-3-[(4-clorobenzil)-metoxicarbonil-metilcarbamoíl]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionilaminometilpiperidino-l-carboxilato de t-butilo em 20 ml de cloreto de metileno com 4 ml de ácido trifluoroacético. Depois de se agitar, evapora-se à secura, dissolve-se o resíduo em 2,7 ml de metanol e mistura-se com 0,93 ml de trietilamina e 330 mg de ácido formamidinossulfónico. Em seguida, adiciona-se mais uma vez 165 mg de ácido fonnaimdinossulfónico e 0,19 ml de trietilamina. Depois de se agitar, concentra-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica com acetato de etilo/acetona/ácido acético/água 6:2:1:1. Obtêm-se 516 mg de acetato de éster de metilo de N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L--asparaginil]-N-(p-clorobenzil)-glicina(l:l), EM (Ion-Spray): 657 (M+H)-.
Preparação do material de partida : a) A uma suspensão de 10 g de éster de β-t-butilo de ácido L-asparagínico e de 11,98 g de naftaleno-2-sulfocloreto em 100 ml de dioxano adicionam-se gota a gota 52,85 ml de lixívia de hidróxido de sódio 2N a 6 - 10°. Depois de se agitar, adicionam-se gota a gota 53 ml de ácido clorídrico IN. Toma-se a mistura reaccional em 800 ml de éter e lava-se a fase de éter/dioxano com água. Depois de se secar e evaporar à secura, as fases orgânicas cristaliza-se o resíduo em éter. Depois de se filtrar os cristais, obtêm-se 13,7 g de éster de 4-t-butilo do ácido N-(2-naftilsulfonil)-L-asparagínico, ponto de fusão 141°C. b) A 20 g de cloridrato do éster de metilo de glicina e de 34,8 g de dicarbonato de di-t-butilo em 300 ml de cloreto de metileno e 10 ml de água adicionam-se gota a gota 22,2 ml de trietilamina. Depois de se agitar, concentra-se a mistura reaccional. Toma-se o resíduo em éter e lava-se a fase etérea com água depois da adição de 5 ml de ácido clorídrico até à neutralidade. Depois de secar e vaporizar a fase etérea, obtêm-se 30,2 g de éster de metilo de B-BOC-glicina Rf = 0,33 (éter/hexano 1:1). c) A 1,0 g do produto bruto de b) e 937 mg de cloreto de 4-clorobenzilo em 10 ml de DMF adicionam-se, sob arrefecimento com gelo, 242 mg de hidreto de sódio (a 55 % em óleo). Depois de se agitar, retoma-se a mistura reaccional em 10 ml de éter e lava-se com água. Depois de se secar e evaporar a fase etérea, cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com éter/hexano 1:2. Obtêm-se 1,27 g de éster de metilo de N-BOC-N-(4-clorobenzil)-gIicina Rf = 0,33 (éter/hexano 1:2). d) Misturam-se 1,275 g do produto de c) com 5 ml de ácido clorídrico 10N em metanol. Evapora-se o metanol e suspende-se o resíduo em 20 ml de éter e filtra-se. Depois de se lavar o resíduo com éter, obtém-se 0,93 g de cloridrato de éster de metilo de N-(4-clorobenzil)-glicina, Rf = 0,59 (acetato de etilo/acetona/água/ácido acético glacial 6:2:1:1). e) Díssolvem-se 567 mg do produto de a), 394 mg do produto de d), 636 mg de BOP e 0,5 ml de base de Hunig em 8 ml de cloreto de metileno. Depois de se agitar, retoma-se a mistura reaccional em 100 ml de éter e lava-se a fase etérea com ácido clorídrico e água. Depois de se secar e evaporar à secura a fase etérea, cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com éter/hexano 2:1. Obtêm-se 926 mg de (S)-N-(4-clorobenzil)-N-metoxicarbonilmeti 1-3 -(naftaleno-2-sulfoni- 54 54 η 7< Ζ' ^
lamino)-succinamato de t-butilo, EM (Ion-Spray) . 575 (Μ*), f) Misturam-se 926 mg do produto de e) com 6 ml de ácido clorídrico 5 molar em dioxano. Depois de se agitar, toma-se a mistura reaccional em 100 ml de éter e lava-se a fase etérea com água. Depois de se secar e evaporar à secura obtêm-se 877 mg de ácido (S)-N-(4-clorobenzil)-N-metoxicarbomlmetil-3-(naftaleno-2--sulfonilamino)-succinâmico, Rf = 0,7 (acetato de etilo/ácido acético glacial 99:1). g) Agitam-se 877 mg do produto de f), 534 mg de [S]-3-aminometil-l-piperidin-carboxilato de t-butilo, 785 mg de BOP e 0,58 ml de base de Híinig em 12 ml de cloreto de metileno. Retoma-se a mistura reaccional em 100 ml de éter e lava-se a fase etérea com ácido clorídrico IN e água. Depois de se secar e se evaporar à secura as fases etéreas, cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo/hexano 4:1. Obtêm-se 951 mg de (S)-3-[(S)-3-[(4-clorobenzil)-metoxi-carbonilmetilcarbamoíl]-3-(naftalen-2-sulfonilamino)-propionilaminometil]-piperidino-l-carboxilato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 715 (M+H)~.
Exemplo 24
Mistura-se uma solução de 300 mg do éster produzido no Exemplo 23 em 3 ml de THF com 1,25 ml de LiOH IN. Depois de se agitar e adicionar 2 ml de ácido acético, evapora-se à secura e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica com acetato de etilo/acetona/ácido acético/água 6:2:1:1. Obtêm-se 154,5 mg de N-[N4-[ [(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N--(p-clorobenzil)-glicina, EM (Ion-Spray) : 641 (M-H)'.
Exemolo 25
Analogamente ao Exemplo 23, preparam-se os seguintes ésteres : a) acetato do éster de metilo de N-[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2--naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-(m-clorobenzil)-glicina (1:1), EM (Ion-Spray) : 657 (M+Hf, b) acetato do éster de metilo de N-[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2--naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-(o-clorobenzil)-glicina (1:1), EM (Ion-Spray) : 657 (M+Hf, c) acetato do éster de metilo do ácido [N-[(S)-3-[(S)-l-amidino-piperidin-3-il--metilcarbamoíl] - 2- (naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-N-(4-metoxibenzil)--amino]-acético (1:1), EM (Ion-Spray): 653 (M+H)~, d) acetato do éster de metilo do ácido [N-[(S)-3-[(S)-l-amidino-piperidin-3-il--metilcarbamoíl] -2-(naftaleno-2-sulfoniIamino)-propionil]-N-(piridin-2-ílmetil)--amino]-acético (1:2), EM (Ion-Spray): 624 (M+H)+, e) acetato do éster de metilo do ácido [[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidm--2-ilmetilcarbamoíl] -2-(naftaleno-2-sulfomlamino)-propionil]-(3-metoxibenzil)--aminoj-acético (1:1), EM (Ion-Spray): 653 (M+H)~
Exemplo 26
Analogamente ao Exemplo 24, a partir dos ésteres do Exemplo 25, obtêm-se os seguintes ácidos : a) N-[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]--N-(m-clorobenzil)-glicina, EM (Ton-Spray): 641 (M-H)', b) N-[N4-[[(S)-1 -amidino-3 -piperidinil]-metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil] --N-(o-clorobenzil)-glicina, EM (Ion-Spray) . 641 (M-H)', c) ácido [N-[(S)-3-[(S)-l-amidino-piperidin-3-il-metilcarbamoíl]-2-(naftalen-2--sulfonilamino)-propionil]-N-(4-metoxibenzil)-amino]-acético, EM (Ion-Spray) : 639 (Μ+ΗΓ, d) acetato do ácido [N-[(S)-3-[(S)-l-amidino-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-N-(pirídin-2-ilmetil)-amino]-acético, EM (Ion-Spray) : 610 (M+Hf, e) ácido [[(S)-3-[(S)-l -(amino-iminometil)-piperidm-3-ilmetilcarbamoíl)-2- -(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-(3-metoxibenzil)-amino]-acético, EM (Ion-Spray): 639 (M+H)+.
Exemplo 27
Analogamente ao Exemplo 23, no entanto sob utilização dos correspondentes ésteres de ácido aminocarboxílico em vez do cloridrato do éster de metilo de N-(4-clorobenzil)-glicina (Exemplo 23d), obtêm-se os seguintes ésteres : a) acetato do éster de metilo de L-N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2--(2-nafálsulfonil)-L-asparaginil]-l-fenilglicina, (1:1), EM (Ion-Spray) : 609 (M+H)+, b) acetato do éster de metilo de N-[N4-[[(S)-1 -amidmo-3-piperidinil]-metil]-N2-(2--naftilsulfonil]-L-asparaginil]-L-isoleucina(l:l), EM (Ion-Spray): 589 (M+H)~, c) acetato do éster de metilo de N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2--naftilsulfonil)-L-asparaginil]-L-valina (1:1), EM (Ion-Spray) : 575 (M+H)~, d) acetato do éster de metilo de n-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2--naflilsulfoml)-L-asparaginil]-D-leucina (1:1), EM (Ion-Spray) : 589 (M+H)", e) acetato do éster de metilo de N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metiI]-N2-(2--naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-metil-L-valina (1:1), EM (Ion-Spray) : 589 (M+H y, f) acetato do éster de metilo de N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2--naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-metil-L-isoleucina (1:1), EM (Ion-Spray) : 603 (M+H)", g) acetato de (R)-2-[(S)-3-[(S)-l-(amino-immometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]--2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionilamino]-3-fenil-propionato de metilo (1:1), EM (Ion-spray): 623 (M+H)".
Exemplo 28
Analogamente ao Exemplo 24, a partir dos ésteres do Exemplo 27, preparam-se os seguintes ácidos : a) acetato de L-N-[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidmil]-metil]-N2-(2-mnaftilsulfonil)--L-asparaginil]-2-fenilgIicina, (1:1), EM (Ion-Spray) : 595 (M+H)", b) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]--L-isoleucina, EM (Ion-Spray): 575 (M+H)", c) N- rN4-[[(S)-1 -amidino-3 -piperidinil]-metil]-N2-(2-naftilsuIfonil)-L-asparaginil ] --L-valina, EM (Ion-Spray) : 561 (M+H)', d) N-[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]--L-leucina, EM (Ion-Spray): 575 (M+H)", e) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidmil]-metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparagmil]--N-metil-L-isoleucína, EM (Ion-Spray) : 589 (M+H)\ f) N-[N4-[[(S)-l-amidmo-3-piperidunl]-metil]-N2-(2-nafi;ilsulfoml)-L-asparaginil]--N-metil-L-valina, EM (Ion-Spray) : 575 (M+H)+, g) ácido (R)-2-[(S)-3-[(S)-l -(amino-iminometiI)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalen-2-sulfonilamino)-propionilamino]-3-fenilpropiónico, EM (Ion-Spray): 609 (M+H)+.
Exemplo 29
Mistura-se uma solução de 1,09 g de (S)-3-[(S)-3-[butil-[2-(etoxali-lammo-etil)]-carbamoíl]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionilaminoetil]-piperidin--1-carboxilato de t-butilo em 20 ml de cloreto de metileno com 4 ml de ácido trifluoroacético. Depois de se agitar, concentra-se à secura, suspende-se o resíduo com éter e decanta-se o éter. Ao resíduo adicionam-se 3 ml de metanol, 1,06 ml de trietilamina e 377 mg de ácido formamidinossulfónico. Depois de se agitar adiciona--se mais uma vez respectivamente 1 equivalente de formamidinossulfónico e de trietilamina. Concentra-se a mistura à secura e cromatografa-se em gel de sílica com acetato de etilo/acetona/ácido acético/água 6:2:1:1. Obtèm-se 962 mg de acetato de éster de metilo do ácido [2-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-imíno-metil)-piperidin-3-ilmetil-carbamoíl]-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-butilamino]-etil]-oxâmico (1:1), EM (Ion-Spray) : 646 (M+H)~
Preparação do material de partida:
a) Agitam-se 7,0 g de cloridrato de cloreto de 2-butilamino-etilo (Org. Synth. IV 59
1963, 333) conjuntamente com 7,9 g de azida de sódio em 50 ml de DMF a 50°C. Depois de se arrefecer, adicionam-se gota a gota 82 ml de lixívia de hidróxido de sódio IN. Retoma-se a mistura em 700 ml de éter, lava-se com água e depois de se secar a fase etérea mistura-se com 25 ml de ácido clorídrico (5 molar em dioxano). Depois de se evaporar à secura a fase etérea, suspende-se o resíduo em éter, filtram-se os cristais e lavam-se com éter. Obtêm-se 5 g de cloridrato de 2-butilamino-etilazida, Rf = 0,14. b) A 8,85 g de N-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginato de 4-t-butilo (Exemplo 23e) em 120 ml de cloreto de metileno adicionam-se 5,0 g de cloridrato de 2-metilamino-etilazida, 10,8 g de BOP e 11,98 ml de base de Hunig. Depois de se agitar, retoma-se em 600 ml de éter e lava-se a fase etérea com ácido clorídrico IN e com água. Depois de se secar e evaporar à secura a fase etérea, cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com cloreto de metileno/éter 19:1 e obtêm-se 6,18 g de (S)-[3-[(2-azidoetil)-butilcarbamóíl]-3-naftalen-2-sulfonilamino)-propionato de t-butilo Rf = 0,42 (cloreto de metileno/éter 9:1). c) Misturam-se 6,18 g do produto de b) com 60 ml de ácido clorídrico 5N em dioxano. Depois de se agitar toma-se em 400 ml de éter e lava-se a fase etérea com água. Depois de secar e evaporar à secura, obtêm-se 5,58 g de ácido (S)-[3--[(2-azidoetil)-butilcarbamoíl] -3-naftaleno-2 -sulfonilamino)-propiónico, Rf = 0,21 (acetato de etilo). d) Agitam-se 5,57 g do produto de c), 3,3 g de (S)-3-aminometil-l-piperidin-carboxilato de t-butilo, 5,97 g de BOP e 4,4 ml de base de Híinig em 80 ml de cloreto de metileno’ Em seguida, retoma-se a mistura em éter e lava-se a fase etérea com ácido bromídrico IN e com água. Depois de se secar e evaporar à secura, cromatografa-se o produto em gel de sílica com acetato de etilo/hexano 4:1 e obtêm-se 6,43 g de (S)-3-[(S)-[(2-azidoetil)-butil-carbamoíl]-3-(naftaleno--2-sulfonilamino)-propionilaminometil]-piperidino-l -carboxilato de t-butilo (acetato de etilo/hexano 4:1). e) Misturam-se 6,43 g do produto de b) em 60 ml de metanol com 650 mg de 5 % Pd/C e hidrogena-se sob as condições normais. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado. Obtêm-se 5,86 g de (S)-3-[(S)-3-[(2-aminoetil)-butil--carbamoíl]-3-(nafitaleno-2-sulfonilamino)-propionilaminometil]-pipendmo-l--carboxilato de t-butilo, Rf = 0,33 (acetato de etilo/acetona/água/ácido acético 6:2:1:1). f) A 1,2 g do produto de e) e 0,32 ml de piridina a 0 - 5°C adiciona-se gota a gota uma solução de 0,23 ml de cloreto de oxalato de monoetilo em 6 ml de cloreto de metileno. Depois de se agitar, retoma-se em 100 ml de éter e lava-se a fase etérea com ácido clorídrico IN e com água. Depois de se secar e vaporizar à secura, purifica-se o produto em gel de sílica com acetato de etilo. Obtêm-se 1,09 g de (S)-3-[(S)-3-[butil-[2-(etoxi-alilamino-etil)]-carbamoíl]-3-(nafialen-2--su]fcnflamino)-propionilamino-etil]-piperidino-l-carboxilato de t-butilo, EM (Ion-Spray): 718(M+H)\
Exemplo 30
Agitam-se 672 mg do éster do produto do Exemplo 29 em 6,7 ml de THF com uma solução de 2,8 ml de hidróxido de lítio IN. Em seguida, faz-se reagir a mistura com 4 ml de ácido acético e concentra-se. Purifica-se o resíduo em gel de sílica com acetato de etilo/acetona/ácido acético/água 6:2:1:1. Obtêm-se 461 mg de ácido de [2-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-2-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-butilamino]-etiloxâmico, EM (Ion-Spray) : 632 (M+H)\
Exemplo 31
Analogamente ao Exemplo 29, mas no entanto com a utilização de a) anidrido acético, b) metanossulfocloreto, c) complexo S03-N(CHj)2 e d) cloroformiato de metilo, em vez do cloreto de oxalato de monoetilo do Exemplo 29f), obtêm-se os seguintes produtos : a) acetato de (S)-Nl-(2-acetilaminoetil)-N4-[(S)-l-(amino-immometil)-piperidm-3--ilmetil]-NI-butil-l-(naftaleno-2-sulfonilamino)-succinaimda (1:1), EM (Ion-Spray) : 602 (M+H)‘, b) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(ammo-iminometil)-piperidm-3-ilmetil]-Nl-butil-Nl--(2-metanossulfonilamino-etil)-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-succinamida (1:1), EM (Ion-Spray): 638 (M+H)+, c) (S)-N4-[(S)-1 -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-butil-2-(naftaleno-2--suIfonilamino)-Nl-(2-sulfoamino-etil)-succinamida, EM (Ion-Spray) 640 (M+Hf, d) acetato de 2-[[(S)-3-[(S)-l-(ammo-iminometil)-piperidin-3-ilmedlcarbamoíl-2--(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-butilamino]-etil]-carbamato de metilo (1:1); EM (Ion-Spray) : 618 (M+H)+.
Exemplo 32 A) Analogamente ao Exemplo 29 ou 30 preparam-se os seguintes produtos : a) acetato do éster 3-[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil- carbamoíl] - 2 - (naftaleno-2-sulfonilammo)-propionil-dclopiopilarnino]-propílico do ácido acético (1:1), EM (Ion-Spray) : 601,3 (M+H)~, ou b) acetato de (S)-N4-[(S)-(l-amino-immometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-ciclo-propil-Nl-(3-bidroxipropil)-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-succmamida (1:1), EM (Ion-Spray) : 559 (M+H)~. B) Preparação da amina de partida utilizada em vez do cloridrato de 2- butilamino-etilazida (Exemplo 29a) . a) A uma solução de 6,86 g de N-Boc-ciclopropilamina e 13,27 g de brometo de 3-(t-butil-dimetilsililoxi)-propilo em 70 ml de DMF adicionam-se 2,0 g de hidreto de sódio (55 % em óleo) a 0 - 5o. Depois de se agitar, retoma-se em éter e lava-se a fase etérea com água. Depois de se secar e evaporar à secura a fase etérea e cromatografia em gel de sílica com éter/hexano 1:9, obtêm-se 11,73 g de [3-(t-butil-dimetilsilaniloxi)-propil]-ciclopropil-carbamidato de t-butilo, Rf = 0,38 (éter/hexano 1:4). b) Dissolvem-se 11,73 g do produto de a) em 42,7 ml de uma solução 1M de fluoreto de tetrabutilamónío em THF. Depois de se agitar, retoma-se em éter e lava-se a fase etérea com água. Depois da secagem e da vaporização à secura, obtêm-se 7,02 g de N-Boc-3-ciclopropiIamino-propanol, Rf = 0,47 (cloreto de metileno/éter 1:1) c) Mistura-se uma solução de 1,92 g do produto de b) em 19 ml de cloreto de metileno com 1,44 ml de piridina e 0,89 ml de anidrido acético. Depois de se agitar, retoma-se em éter e lava-se a fase etérea com ácido clorídrico IN e com água. Depois de se secar e evaporar à secura a fase etérea e cromatografía em gel de sílica com éter/hexano 1:2, obtêm-se 2,3 g de acetato de N-Boc-3-ciclo-propilamino-propilo, Rf = 0,18 (éter/hexano 1:2). d) Misturam-se 2,3 g do produto de c) com 23 ml de ácido clorídrico 4,3 M em dioxano. Depois de se evaporar o dissolvente, suspende-se o resíduo com éter e decanta-se em seguida o éter. Depois de secar, obtêm-se 1,61 g de cloridrato de 3-ciclopropilamino-propionato de metilo (1:1) Rf = 0,17 (acetato de etilo, acetona, ácido acético, água 6:2:1:1).
Exemplo 33
Analogamente ao Exemplo 12, obtém-se a partir de (R)-3~[[(S)-3-benzil-metilcarbamoíl)-2-(naftaleno-2-sulfonílamino)-propionil]-etoxicarbonilmetil-amino-metil]-piperidino-l-carboxilato de t-butilo o sulfito de [[(R)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-[(S)-3-(benzil-metil--carbamoíl)-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-amino]-3-acetato de etilo (2:1), EM (Ion-Spray): 651,3 (M+H)+.
Preparação do material de partida : a) A uma solução de 7,6 g de n-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginato de 4-t-butilo (Exemplo 23 a) em 80 ml de cloreto de metileno adicionam-se 8,1 ml de 4-etilmorfolina, 4,6 g de cloridrato de n-(dimetilaminopropil)-N’-etiL carbodíimida, 0,24 g de 4-dimetilaminopiridina e 2,6 ml de N-benzilmetilamina Depois de se agitar, despeja-se a mistura reaccional sobre solução 5 % de hidrogenossulfato de potássio-10 % de sulfato de potássio arrefecida com gelo e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se à secura. Cromatografa-se o resíduo com hexano-acetato de etilo (3:1) em gel de sílica. Isolam-se 3,4 g de (S)-N-benzil-N--metil-3-(naftalen-2-ilsulfoniIamino)-succinamato de 1-t-butilo, EM (Ion-Spray): 483,4 (M+H)~. b) A partir do produto de a) obtém-se, analogamente ao Exemplo 12 i), o (R)-3-[[(S)-3-benzil-metil-carbamoíl)-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]--etoxicarbonilmetil-aminometil]-piperidin-l-carboxilato de t-butilo, EM (Ion-Spray) : 709,5 (M+H)\
Exemplo 34
Mistura-se uma solução de 0,2 g do éster do Exemplo 33 em 10 ml de metanol com 1,4 ml de lixívia de hidróxido de sódio IN. Depois de se agitar, mistura-se a solução reaccional com 6 ml de ácido clorídrico IN e evapora-se à secura. Cromatografa-se o resíduo com um gradiente de água-acetonitrilo em RP-18. Isola-se 0,1 g de cloridrato de ácido [[(R)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]--[(S)-3-(benzilmetil-carbamoíl)-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-amino]-3--acético (1:1), EM (Ion-Spray) . 623,3 (M+H)~. 65 65
/? Λ .j
Exemplo 35
Analogamente ao Exemplo 9, mas no entanto a partir de (S)-N-benzil-N--metil-3-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-succinamidato de 1-t-butilo (Exemplo 33 a), obtém-se o cloridrato de (S)-N4-[(R,S)-l-(ammo-iminometil)~piperidin-3-ilmetil)]-Nl-benzil--N4-(2-hidroxietil)-Nl-metil-2-(naffcaleno-2-sulfonilamino)-succinamida (1:1), EM (Ion-Spray): 609,3 (M+H)~.
Exemplo 36
Analogamente ao Exemplo 1, a partir de (S)-N-ciclopropil-N-(2-tetrazol-5-il-etil)-3-naftalen-2-ilsulfonilammo-succinamato de t-butilo e de dicloridrato de (S)-1 -amidino-3 -(aminometil)-piperidina, prepara-se a (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]~NI-ciclopropil--Nl-(2-tetrazol-5-iletil)-2-(nafdl-2-ilsulfonilamino)-succinamida, EM (ISP) : 597,4 (M+Hf.
Preparação dos materiais de partida :
Aa) Analogamente ao Exemplo 2B)e) no entanto com a utilização de 3-ciclopropilamino-propionitrilo em vez de éster de etilo de sarcosina, obtém-se o (S)-3-t-butoxicarbonilamino-N-ciclopropil-N-2-(ciano-etil)-succinamato de t-butilo, EM (ISP) : 382,2 (M+H)'.
Ab) Analogamente ao Exemplo 2B)i), embora com a utilização do éster de a) em vez de (S)-3-t-butoxicarbonilamino-N-etoxicarbonilmetil-N-metil--succinamato de t-butilo, obtém-se (S)-N-ciclopropil-N-(2-cianoetil)-3-naftaleno-2- -sulfonilaminossuccinaniato de t-butilo, EM (FAB) : 414 (M-isobutileno).
Ac) A uma solução de 2,3 g do material obtido em b) no seio de 25 ml de DMF, adiciona-se sucessivamente 0,7 g de cloreto de amónio e 0,86 g de azida de sódio. Agita-se a mistura reaccional a 80° durante 24 horas, arrefece-se, filtra-se e concentra-se o filtrado à secura Depois da cromatografia do resíduo em gel de sílica com acetato de etilo + 0,5 % de ácido acético, obtém-se 0,3 g de (S)-N-ciclopropil--N-(2-tetrazol-5-il-etil)-3-naftalen-2-ilsulfonilamino-succinamato de t-butilo, EM (ISP) : 515,4 (M+H)*.
Ba) Mistura-se uma solução de 42,5 g de N-(3-piridinilmetil)-benzamida em 220 ml de etanol e 220 ml de ácido clorídrico IN com 4,2 g de paládio sobre carvão e hidrogena-se à temperatura ambiente durante 24 horas com hidrogénio a uma pressão maior do que 100 bar. Em seguida, filtra-se o catalisador e concentra-se à secura o filtrado. Retoma-se o resíduo em cloreto de metileno e sacode-se com lixívia de hidróxido de sódio IN. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se e concentra-se à secura. Obtêm-se 36,1 g de (RS)-N-piperidin-3-ilmetil-benzamida, EM (FAB): 218 M+.
Bb) Dissolvem-se 36,1 g do material obtido em Ba) em 800 ml de cloreto de metileno e mistura-se com 25,2 g de ácido D-mandélico. À solução assim obtida, adicionam-se gota a gota sob agitação 380 ml de éter. Depois de vacinar, cristalizam 32,5 g de sal. A recristalização repetida em 420 ml de cloreto de metileno, 10 ml de metanol e 140 ml de éter originam 19,5 g de acetato de (R)-N-piperidin-3-il-metil-benzamida-(R)-hidroxifenilo (1:1), ponto de fusão : 75°C, decomposição.
Bc) Suspendem-se 19,3 g do sal do ácido mandélico obtido em Bb) em 193 ml de DMF, mistura-se com 21,7 ml de trietilamina e 7,75 g de ácido formamidinossulfónico e agita-se à temperatura ambiente. Evapora-se à secura a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica RP-18 com um gradiente de água-acetonitrilo. Isolam-se 13,4 g de acetato de (S)-N-[l-(amino--iminometil)-piperidm-3-iImetil]-benzamida-(R)-hidroxifenilo (1:1), EM (FAB) : 218 M-(HjN-CN).
Bd) Dissolvem-se 13,4 g do sal do ácido mandélico obtido sob Bc) em 267 ml de ácido clorídrico concentrado e aquece-se a refuxo. Depois de se arrefecer, extrai-se a solução com éter, depois evapora-se à secura a fase aquosa e destila-se azeotropicamente com etanol. Suspende-se o resíduo em 50 ml de etanol, arrefece-se em banho de gelo e filtra-se sob sucção. Obtêm-se 4,6 g de dicloridrato de (S)-l-amidino-3-(aminometil)-piperidina, [a]D- 16,3° (c= 1,0, água).
Exemplo 37
Analogamente ao Exemplo 1, muito embora sob utilização do nitrilo do Exemplo 36Ab) em vez de (S)-N-ciclo-hexil-N-[(etoxicarbonil)-metiI]-3-(2-naftil-sulfonamido)-succinamato de t-butilo, obtém-se o cloridrato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetiI]--Nl-(2-carbamoíl-etil)-Nl-ciclopropil-2-(naftil-2-sulfonilamino)-succinamida. EM (ISP) : 572,3 (M+H)\
Exemplo 38 38Λ) Analogamente ao Exemplo 1, preparam-se os seguintes compostos 38Aa) a partir de (S)-3-(4-ciclopentil-benzenosulfonilamino)-N-ciclo-propil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-succinamato de t-butilo o cloridrato de 3-[ciclopropil-[(S)-3-[(S)-l-(ammo--iminometil)-pipendin-3-ilmetil]--2-(4-ciclopentil-fenilsulfonilamino)-propionil]-amino]-propionato de etilo, EM (FAB): 619,2 (M+H)', 38Ab) a partir de (S)-2-[2-t-butoxicarbonil-l-[ciclopropil-(2-etoxi-carbonil-etil)-carbamoíl]-etilsulfamoíl]-benzoato de metilo o cloridrato de 2-[(S)-2-[(S)-l-(ammo-iminometil)-piperidin-3-ilmetil-carbamoíl]-l--[ciclopropil-(2-etoxicarbonil-etil)-carbamoíl]-etilsulfamoíl]-benzoato de metilo, EM (ISP) : 609,4 (M+H)", 38Ac) a partir de (S)-N-ciclopropil-N-etoxicarbonilmetil-3-naftalen-l-il-sulfonilamino-succinamato de t-butilo o cloridrato de [[(S)-3-[(S)-(l-ammo-iixiinometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalen-l-ilsulfonilamino)-propioml]-ciclopropilamino]-acetato de etilo, EM (FAB): 587,4 (M+H)", 38Ad) a partir de (S)-N-ciclopropil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-3-(4-tri-fluorometoxi-benzenossulfonilamino)-succinamato de t-butilo o cloridrato de 3-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-immometil)-piperidin-3-ilmetil-carbamoíl-2--(4-trifluorometoxibenzenossulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-propionato de etilo, EM (ISP): 635,5 (M+H)", 38Ae) a partir de (S)-3-(4-ciano-benzenossulfonilamino)-N-ciclopropil--N-(2-etoxi-carbonil-etil)-succinamato de t-butilo o cloridrato de 3-[[(S)-3-[(S)-l-(anjino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil-carbamoíl]--2-(4-ciano-fenilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-propionato de etilo, EM (ISP) : 576,7 (M+H)~, 38Af) a partir de (S)-N-ciclopropil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-3-metanos-sulfonilamino-succinamato de t-butilo o cloridrato de 3-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidm-3-ilmetil-carbamoíl]--2-metilsulfonilamino-propionil]-ciclopropilamino]-propionato de etilo, EM (ISP) : 489,4 (M+Hf, 38Ag) a partir de (S)-N-ciclopropil-N-(2-etoxicarboniletil)-3-(piridin-3--ilsulfonilamino)-succmamato de t-butilo o trifluoracetato de 3-[[(S)-3-[(S)-l-(ammo-iminometil)-piperidm-3-ilrnetil-carbamoíl]-2-piridin-3 -ilsulfonilamino-propionil]-ciclopropilaminoj-propionato de etilo, EM (ISP): 552,6 (M+H)+. 38B) Preparação do material de partida :
Obtém-se os diésteres de partida de maneira análoga ao processo do Exemplo 2B)i) a partir de (S)-3-t-butoxicarbonilamino-N-ciclopropil-N-(2-etoxi-carboniletil)-succinamato de t-butilo (Exemplo 2B)h)l) por utilização do correspondente arilsulfocloreto em vez de 2-naftilsulfocloreto : 38Ba) (S)-3-(4-ciclopentil-benzenossulfonilamino)-N-ciclopropil-N-(2--etoxicarbonil-etil)-succinamato de t-butilo, EM (FAB): 481 (M-isobutileno), 38Bb) (S)-2-[2-t-butoxicarbonil-1 -[ciclopropil-(2-etoxicarboniletil)--carbamoíl)-etilsulfamoil]-benzoato de metilo, EM (FAB) : 471 (M-isobutileno), 38Bc) (S)-N<ridopropi]-N-etoxicarbonilmeti 1 -3-nafta!en-1 -ilsulfonilamino- -succinamato de t-butilo, EM (ISP) : 505,3 (M+H)+ 38Bd) (S)-N-ciclopropil-n-(2-etoxicarboniletil)-3-(4-trifluorometoxi--benzeno-sulfonilamino)-succinamato de t-butilo, EM (FAB): 497 (M-isobutileno), 38Be) (S)-3-(4-ciano-benzenossulfonilamino)-N-ciclopropil-N-(2-etoxi-carbonil-etil)-succmamaío de t-butilo, EM (ISP): 494,2 (M+H)\ 38Bf) (S)-N-ciclopropil-n-(2-etoxicarbonil-etil)-3-metanossulfònilamino--succinamato de t-butilo, EM (FAB) . 361 (M~-OEt) 38Bg) (S)-N-ciclopropiI-N-(2-etoxicarbonil-etiI)-3-(piridin-3-ilsuIfoni-lamino)-succinamato de t-butilo, EM (ISP): 470,2 (M+H)7
Exemplo 39
Analogamente ao Exemplo 3, embora a partir dos ésteres do Exemplo 3 8 A, obtêm-se os seguintes ácidos : a) ácido 3-[ciclopropil-[(S)-3-[(S)-l -(amino-iminometiI)-piperidin-3-ilmetil]-2-(4--ciclopentil-fenilsulfonilamino)-propionil]-amino]-propiónico, EM (FAB) 591,3 (Μ+ΗΓ b) ácido 2-[(S)-2-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-l-[ciclo-propil-(2-carboxietil)-carbamoíl]-etilsulfamoíl]-benzóico, EM (ISP) : 567,2 (M+H)~ c) ácido [[(S)-3-[(S)-1 -(ammo-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-nafialen--l-ilsulfonilamino-propionil]-ciclopropilamino]-acético, EM (FAB) 559,4 (M+H)· d) ácido 3-[N-ciclopropil-N-[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil- carbamoíl]-2-(4-trifluaxxnetDxi-ferii]sulfaiilaminD)-propionil]-arnino]-propiónico, EM (FAB): 607,2 (M+H)~ e)l) ácido 3-[[(S)-3-[(S)-l -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(4--ciano-fenilsulfonilarnino)-propionil]-ciclopropil-axnino]-propiónico, EM (ISP): 548,5 (M+H)+ e)2) ácido 3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometil)-piperidin-3-ilcarbamoil]-2-(4-carbamoíl--fenilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-propiónico, EM (ISP) 566,6 (Μ+ΗΓ í) ácido 3-{[(S)-3-[(S)-l -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-metil-sulfonilamino-propionil]-ciclopropil-amino]-propiónico, EM (ISP) 461,3 (M+H)" g) ácido 3-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--piridin-3-ilsulfonilamino-propionil]-ciclopropilamino]-propiónico, EM (ISP) : 524,3 (M+Hf.
Exemplo 40
Analogamente ao Exemplo 1 prepara-se o acetato de 3-[(S)-3-[(S)-l--(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-N-ciclopropil-2-(4-tetrazol-5-il-fenilsulfonilamino)-propionilamino]-propionato de etilo, EM (ISP): 619,4 (M+H)".
Preparação do material de partida :
Dissolvem-se 1,4 g do diéster preparado no Exemplo 38B)e) em 14 ml de DMF, mistura-se com 410 mg de cloreto de amónio e 500 mg de azida de sódio e agita-se a 80° durante 24 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, filtra-se a mistura reaccional e concentra-se o filtrado à secura. Isolam-se 1,8 g de (S)-N-ciclopropiI-N-(2-etoxicarboniI-etil)-3-(4-tetrazoI-5-iI-feniI-suIfoniIamino)--succinamato de t-butilo, EM (ISP) : 537,4 (M+H)'.
Exemplo 41
Analogamente ao Exemplo 3, a partir do éster do Exemplo 40 obtém-se o ácido 3-[(S)-3-[(S)-l -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-N-ciclo- propil-2-[4-(tetrazol-5-il)-fenilsulfonilarmno]-propionilamino]-propiónico, EM (ISP) : 591,4 (M+H)+.
Exemplo 42
Analogamente ao Exemplo 1, no entanto com a utilização dos seguintes enantiómeros, preparam-se os seguintes compostos : a) a partir de N-Boc-D-arparaginato de β-t-butilo em vez de N-Boc-L--asparaginato de β-t-butilo : o cloridrato de [[(R)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil-carbamoíl]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-acetato de etilo, EM (ISN): 585,4 (M-H)' b) a partir de dicloridrato de (R)-l-amidino-3-(aminometil)-piperidina em vez de dicloridrato de (S)-l-amidino-3-(aminometil)-piperidina :
o cloridrato de [[(S)-3-[(R)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ílmetiIcarbamoíI]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-acetato de etilo, EM 73 / >· i-'
c) a partir de N-Boc-D-asparaginato de β-t-butilo em vez de N-Boc-L--asparaginato de β-t-butilo e de dicloridrato de (R)-l-amidino-3-(aminometil)--piperidina em vez de dicloridrato de (S)-l-amidino-3-(aminometil)-piperidina o cloridrato de [[(R)-3-[(R)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propíonil]-ciclopropilamino]-acetato de etilo, EM (ISP): 587,6 (M+H)~.
Preparação da guanidina de partida do Exemplo 41b) :
Por um processo análogo ao Exemplo 36B), muito embora com a utilização de ácido L-mandélico em vez de ácido D-mandélico obtém-se passando por a) (S)-hidroxi-fenil-acetato de (S)-N-piperidin-3-ilmetil-benzamida (1:1), EM (FAB) : 218 M~ e b) (S)-hidroxi-fenilacetato de (R)-N-[l-(amino-iminometil)-piperidin--(3 )-ilmetil]-benzamida (1:1), EM (ISP): 261,4 (M+H)~ o dicloridrato de (R)-l-amidino-3-(aminometil)-piperidina, [a]o20 = +17,6° (c = 1,0, água).
Exemplo 43
Analogamente ao Exemplo 3 a partir dos ésteres do Exemplo 42 preparam-se os seguintes ácidos : a) ácido [ [(R)-3-[(S)-l -(amidino-iminometil)-piperidin-3 -i lmeti lcarbamoíl] -2- -(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-acético, EM (ISP) : 559,5 (M+H)' b) ácido [[(S)-3-[(R)-l -(amidino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-cidopropilamino]-acético) EM (ISP) : 559,5 (M+H)' c) ácido [ [(R)-3 -[(R)-1 -(amidino-imínometil) -piperidin-3 -ilmeí il carbamoí 1] -2- -(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propioniI]-ciclopropilamino]-acético, EM (ISP) : 559 (M+H)'.
Exemplo 44
Analogamente ao Exemplo 1, obtém-se a partir dos correspondentes ésteres de t-butilo e com a utilização de trifluoracetato de rac-2-(aminometil)-4--morfolinocarboxamidina (Exemplo 7Bc)) em vez do dicloridrato de (S)-amidino-3--(aminometil)-piperidina, os seguintes produtos : a) a partir de (S)-N-ciclopropil-N-(2-tetrazol-5-il-etil)-3-naftalen-2-ilsulfonilamino--succinamato de t-butilo (Exemplo 36Ac)) : a (S)-N(4)-[4-(amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetil]-N( 1 )-cicIopropil-N( 1 )-[2- -(tetrazol-5-il)-etil]-2-(naftalín-2-ilsulfonil)-succinamida mistura de epímeros (1:1), EM (ISP): 599,5 (M+H)' b) a partir de (S)-N-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-etil]-3--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-succinamato de t-butilo (Exemplo 47e)) : o cloridrato de (S)-N(4)-[4-(amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetil]-N(l)-ciclo-propil - N(l) - [2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-etil]-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)--succinamida (1:1), mistura de epímeros (1:1) EM (ISP) : 613,7 (M+H)'. /7 75
/, J
Exemplo 45
Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se a partir dos correspondentes ésteres sob a utilização de trifluoracetato de rac-a-(aminometil)-4-morfoIino-carboxamidina em vez de dicloridrato de (S)-I-amidino-3-(aminometil)-piperidina, os seguintes produtos: a) a partir de (S)-N-ciclopropil-N-etoxicarbonilmetil-3-(naftalen-2-sulfonilamino)--succinamato de t-butilo (Exemplo 2B)d)l)): o cloridrato de [[(S)-3-[4-(amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetilcarbamoil]-2--(naftalen-2-ilsulfonil)-propionil]-ciclopropilamino]-acetato de etilo (1:1), mistura de epímeros (1:1), EM (ISP): 589,5 (M+H)+ b) a partir do éster do Exemplo 38 Bb): o trifluoracetato de 2-[(S)-2-[4-(amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetilcarbamoíl]-l--[(2-etoxicarbonil-etil)-ciclopropil-carbamoíl]-etilsulfamoíl]-benzoato de metilo (1:1), mistura de epímeros (1:1), EM (ISP) : 611,6 (M+H)"\
Exemplo 46
Analogamente ao Exemplo 3, no entanto a partir dos ésteres do Exemplo 45, obtêm-se os seguintes ácidos : a) ácido [[(S)-3-[4-(armno-iminometiI)-morfolin-2-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalen-2--iIsulfonil)-propionil]-ciclopropilamino]-acético, mistura de epímeros (1:1), EM (ISP): 561,4 (M+H)‘ b) l) ácido 2-[(S)-2-[4-(amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetilcarbamoíl]-l -[ciclo- propil-(2-eto*i-carbonil-etil)-carbamoíl]-etiIaminossulfonil]-benzóico, mistura de epímeros (1:1), EM (ISP): 597,5 (M+H)~ b)2) ácido 2-[(S)-2-[4-(ammo-iminometil)-morfolm-2-ilmetilcarbamoíl]-l-[(2--carboxi-etil)-ciclopropil-carbamoíl]-etilaminossulfonil]-benzóico, mistura de epímeros (1:1), EM (ISP) : 569,4 (M+H)\
Exemplo 47
Analogamente ao Exemplo 1, prepara-se o cloridrato de (S)-N4-[(S)-1--(amino-iminometil) - piperidin -3- ilmetil]-N(l)-ciclopropil-N(l )-[2-(5-metil-1,2,4--oxadiazol-3-il)-etil]-2-(naftil-2-ilsulfonilamino)-succinamida, EM (ISP) : 597,4 (M+H)~.
Preparação do material de partida : a) A uma solução de 29,2 g de 3-ciclopropilamino-propionitrilo em 300 ml de dioxano adiciona-se gota a gota à temperatura ambiente uma solução de 57,8 g de bicarbonato de di-t-butilo em 300 ml de dioxano. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante a noite e depois evapora-se à secura. Obtêm-se 58,1 g de (2-çiano-etil)-cic]opropilo-carbamato de t-butilo bruto, EM (FAB) : 154 (M-isobutileno),. b) A uma solução de 20,0 g do nitrilo obtido sob a) em 57 ml de etanol e 23 ml de água adicionam-se 6,6 g de cloridrato de hidroxilamina e 13,6 g de carbonato de sódio deca-hidratado. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo, evapora-se à secura, suspende-se o resíduo em etanol quente e filtra-se. Concentra-se o filtrado à secura e recrístaliza-se o resíduo em isopropanol-hexano. Dissolvem-se 77 os cristais assim obtidos em 10 ml de anidrido acético e agita-se a 80°. Em seguida, evapora-se a mistura reaccional à secura, mistura-se o resíduo com solução saturada de carbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo. Evaporam-se à secura as fases orgânicas e cromatografa-se o resíduo com hexano-acetato de etilo (3:1) em gel de sílica. Obtêm-se 5,4 g de ciclopropil-2--(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-etil-carbamato de t-butilo, EM (FAB) : 211 (M-isobutileno). c) Dissolvem-se 5,2 g do material obtido sob b) em 30 ml de acetato de etilo, mistura-se com uma solução de ácido clorídrico 4 molar em acetato de etilo e agita-se à temperatura ambiente. Evapora-se a solução à secura, suspende-se o resíduo em acetato de etilo e filtra-se. Isolam-se 3,7 g de cloridrato de ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-etilamina, EM (FAB): 167 (M_). d) Analogamente ao processo do Exemplo 2.B)e), no entanto sob utilização do cloridrato de amina obtido sob c), em vez de cloridrato de sarcosinato de etilo, obtém-se (S)-3-t-butoxicarbonilamino-n-ciclopropil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oxa- diazol-3-il)-etil]-succinamato de t-butilo, EM (ISP). 439,6 (M+H)7 e) Analogamente ao processo do Exemplo 2,B)i), no entanto sob utilização do diéster obtido sob d), em vez de (S)-3-t-butoxicarbonilamino-N-etoxi-carbonil-metil-N-metil-succinamato de t-butilo, prepara-se (S)-N-ciclopropil-N-[2-(5--metil-I,2,4-oxadiazoI-3-il)-etil]-3-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-succinamato de t-butilo, EM (FAB): 473 (M-isobutileno).
Exemplo 48
Analogamente ao Exemplo 1, obtêm-se a partir de (S)-N-ciclopropil-N--etoxicarbonilmetil-3-(naftaIeno-2-sulfonilamino)-succinarnato de t-butilo (Exemplo 2.B)d)l)) sob utilização de cloridrato de (S)-(3-aminometil-piperidin-l-il)-imino--metilcarbamato de etilo em vez de dicloridrato de (S)-l-amidino-3-(aminometil)- -piperidina o [ciclopropil-[(S)-3-[(S)-l-(etoxicarbonil-amino-iminometil)-piperidin--3-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-amino]-acetato de etilo, 659,6 (M+H)~.
Preparação do material de partida : a) A uma solução de 10,0 g de (S)-3-aminometil-l-piperidmocarboxilato de t-butilo em 400 ml de hexano e 100 ml de água adicionam-se 3,7 g de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e 100 ml de lixívia de hidróxido de sódio IN. A esta mistura adicionam-se gota a gota 9,3 ml de cloroformiato de benzilo e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, ácido cítrico a 10 %, água e solução saturada de bicarbonato de sódio, seca-se e evapora-se à secura. Obtém-se (S)-3-[(l-benziloxi)-formamido]-metil]--1 -piperidinocarboxilato de t-butilo. b) Dissolvem-se 11,3 g do material obtido sob a) em 120 ml de acetato de etilo, mistura-se a 4o com 120 ml de uma solução 4 molar de ácido clorídrico em acetato de etilo e agita-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Em seguida, concentra-se a solução reaccional, dissolve-se o resíduo em 265 ml de DMF, mistura-se com 18 ml de trietilamina e 4,3 g de ácido formamidinossulfónico e agita-se à temperatura ambiente durante 17 horas. Evapora-se o dissolvente à secura, mistura-se o resíduo com ácido clorídrico IN, concentra-se novamente e cromatografa-se com água-acetonitrilo numa coluna RP-18. Isolam-se assim 5,4 g de cloridrato de [[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamato de benzilo. c) A uma solução de 2,0 g de [[(S)-l-amidmo-3-piperidinil]-metilcarbamato de benzilo em 200 ml de cloreto de metileno adicionam-se gota a gota 0,55 ml de cloroformiato de etilo. Arrefece-se a mistura reaccional a 0o. Sob agitação adicionam-se gota a gota 113 ml de lixívia de hidróxido de sódio 0,1 N. Em seguida, agita-se em banho de gelo, separam-se as fases, lava-se a fase orgânica com água, seca-se e vaporiza-se à secura. Obtêm-se 1,5 g de (S)-l-(etoxi-carbomlammo-iminometil)-piperidin-3-ilrnetilcarbamato de benzilo, EM (FAB). 363,2 (M+H)". d) Dissolvem-se 1,5 g do material obtido sob c) em 30 ml de etanol e 30 ml de ácido clorídrico IN, mistura-se com 0,2 g de paládio sobre carbono e hidrogena-se. Obtém-se 1,4 g de cloridrato de (S)-(3-aminometil-piperidin-l-il)--imino-metilcarbamato de etilo, EM (ISP) : 229,4 (M+H)'.
Exemplo 49
Analogamente ao Exemplo 48, no entanto sob a utilização de cloroformiato de isobutilo em vez de cloroformiato de etilo (no Exemplo 48c), obtém-se passando por (S)-(3-benziloxicarbomlaminometil-piperidin-l-il)-imino--metilcarbamato de isobutilo, EM (FAB) : 390 M' e por passagem através de cloridrato de [(S)-3-aminometil-piperidin-l-il]-imino-metilcarbamato de isobutilo 80 Ç > (1:1), EM (Thermospray): 257 (M+H)", o [ciclopropil-[(S)-3-[(S)-l-(isobutoxicarbonilamino-iminometil)-piperidin-3-il-metilcarbamoíl]-2-(naftaIen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-amino]-acetato de etilo ou o tautómero do grupo amidina, EM (ISP) 687,7 (M+H)‘.
Exemplo 50
Analogamente ao Exemplo 48, no entanto sob a utilização de cloridrato de (RS)-(2-aminometil-morfolin-4-il)-imino-metilcarbamato de etilo em vez de cloridrato de (S)-(3-aminometil-piperidin-l-il)-iminometilcarbamato de etilo, obtém-se o [ciclopropil-[(S)-3-[4-(etoxicarbonilamino-imino-metil)-morfolin-2-ilmetil- carbamoíl]-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-amino]-acetato de etilo, mistura de epímeros (1:1), EM (ISP): 661,5 (M+H)~
Preparação do material de partida a) A uma suspensão de 10,3 g de hemissulfito de rac-[(4-amidino-2-morfolinil)--metil]-carbamato de t-butilo (Exemplo 7Bb) em 1030 ml de cloreto de metileno adicionam-se 3,15 ml de cloroformiato de etilo. Arrefece-se a mistura reaccional a 4o e adicionam-se gota a gota 637,2 ml de lixívia de hidróxido de sódio 0,1 N. Em seguida, agita-se a 5o, depois separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se e vaporiza-se à secura. Isolam-se 10,5 g de (RS)-[2-(t-butoxi-carbordlammometil)-morfolin-4-il]-iminometilcarbamato de etilo, EM (ISP) : 331,4 (M+H)-. b) Dissolvem-se 8,9 g do material obtido sob a) em 50 ml de acetato de êtilo, mistura-se com 50 ml de ácido clorídrico 4 molar em acetato de etilo e agita-se à temperatura ambiente. Depois da vaporização à secura da suspensão obtida, obtêm-se 7,3 g de cloridrato de (RS)-(2-aminometil-morfolin-4-il)-iminometil-carbamato de etilo, EM (ISP) : 231,4 (M+H)\
Exemplo 51
Analogamente ao Exemplo 50, preparam-se a partir dos correspondentes ésteres os seguintes compostos : a) a partir de (S)-N-ciclopropil-N-(2-tetrazol-5-il-etil)-3-naftalen-2-ilsulfonilamino--succinamato de t-butilo (Exemplo 3 6Ac) o [2-[(S)-3-[ciclopropil-2-(tetrazol-5-il)-etil-carbamoíl]-3-(naftalen-2-ilsulfoni-lamino)-propionilaminometil]-morfolin-4-il]-iminometilcarbamato de etilo, mistura de epímeros (1:1), EM (ISP): 671,6 (M+H) b) a partir do éster de etilo de N-[3-(t-butoxicarbonil)-N-(2-naftilsulfonil)-L-alaniI]--N-ciclopropil-P-alanina (Exemplo 2.B)j)9)) o 3-[[(S)-3-[4-(etoxicarbonilamino-iminometil)-morfolin-2-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-propionato de etilo ou o tautómero com o grupo amidino, mistura de epímeros (1:1), EM (ISN) : 673,5 (M-H)\
Exemplo 52
Analogamente ao Exemplo 48 obtém-se a partir de (S)-N-ciclopropil-N--(2-tetrazol-5-il-etil)-3-naftalen-2-ilsulfonilamino-succinamato de t-butilo (Fxemplo 82 82
36Ac) e dos seguintes derivados de aminometil-piperidina, os correspondentes produtos a) a partir do cloridrato de (S)-(3-aminometil-piperidin-l-il)-irnino-metiIcarbamato de etílo (Exemplo 48d)
o [(S)-3-[(S)-3-[ciclopropil-2-(tetrazol-5-iI)-etiI-carbamoíl]-3-(naftalen-2-ilsuIfo-namino)-propioniIaminometil3-piperidin-l-il]-iminometilcarbamato de etilo, EM (ISP): 669,6 (M+H)+ b) a partir do cloridrato de [(S)-3-aminometil-piperidin-l-il]-iminometilcarbamato de isobutilo (1:1) (Exemplo 49)
a (S)-N( 1 )-ciclopropil-N(4)-[(S)-1 -isobutoxicarbomlamino-iminometil)-píperidin-3--ilmetil]-2-(naftalen-2-ilsulfoniIamino)-N( 1 )-[2-(tetrazoI-5-il)-etil]-succinamida, EM (ISP): 697,5 (M+H)-.
Exemplo 53
Analogamente ao Exemplo 48, sob a utilização dos correspondentes ésteres de arilsulfonilo em vez de (S)-N-ciclopropil-N-etoxi-carbonilmetil-3--(naftaleno-2-sulfonilamino)-succinamato de t-butilo, obtêm-se os seguintes produtos : a) a partir de éster de etilo de N-[3-(t-butoxicarbonil)-N-(2-naftilsulfonil)-L-alanil]--N-ciclopropil-P-alanina (Exemplo 2.B)j)9) o 3-[[(S)-3-[(S)-l-(etoxicarbonilamino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-propionato de etilo ou o tautómero do grupo amidino, EM (ISP) : 673,5 (M+H)' 83 83
b) a partir de (S)-2-[2-t-butoxicarboniI-l-[ciclopropil-(2-etoxicarboniI-etil)--carbamoíl]-etilsulfamoíl]-beiizoato de metilo (Exemplo 38Bb) o 3-[[(S)-3-[(S)-l-(etoxicarboniIamino-iminometil)-piperidin-3-ilrnetilcarbamoíl]-2--(2-metoxicarboml-fenilsulfonilamino)-propionill-ciclopropilamino]-propionato de etilo ou o tautómero do grupo amidino, EM (ISP) : 681,5 (M+H)~.
Exemplo 54
Analogamente ao Exemplo 3, no entanto com utilização do correspondente éster, obtém-se: 54a) a partir do éster do Exemplo 51b) o ácido 3-[[(S)-3-[4-(etoxicarbonilamino-iminometil)-moroflin~2-ilmetilcarbarnoíl]--2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-propiónico ou o tautómero do grupo amidino, mistura de epimeros (1:1), EM (ISP) : 645,2 (M-H)' 54b) a partir do éstere do Exemplo 53b) 54b)l. o ácido 2-[(S)-l-[(2-carboxi-etil)-ciclopropil-carbamoíl]-2-[(S)-l-(etoxi- carbonilamino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-etil-sulfamoíl]-benzóico ou o tautómero do grupo amidino, EM (ISP) : 639,5 (M+H)~ e 54b)2. o ácido 2-[(S)-l-[(2-etoxicarboniletil)-ciclopropil-carbamoíl]-2-[(S)-l-(etoxi- carbonilamino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbarnoíl]-etilsulfamoíl]-benzóico ou o tautómero do grupo amidino, EM (ISP): 667,6 (M+H)~.
Exemplo 55
Analogamente ao Exemplo 29 passando por a) ciclopropilamida do ácido benziloxicarbonilamino-acético, HM (EI): 248 (M) b) cloridrato de 2-ciclopropiIamino-etilcarbaroato de benzilo (1:1), EM (EI) : 234 (M) c) cloridrato de (S)-3-[(S)-3-[(2-amino-etil)-ciclopropil-carbarnoíl]-3-(naftalen-2--ilsulfonilamino)-propionilaminometil]-piperidino-]-carboxilato de t-butilo (1:1) e d) (S)-3-[(S)-3-[ciclopropil-(2-pirazin-2-ilcarbonilamino-etil)-caibamoíl]-3-(naftalen--2-ilsulfonilamino)-propioniIammometil]-piperidino-l-carboxilato de t-butilo, EM (ISP): 708,8 (M+H), prepara-se o acetato de (S)-N4-[(S)-]-(amino-immometil)-piperidm-3-ilmetil]-Nl- -ciclopropil-32-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-Nl-[2-(pirazin-2-ilcarbonilamino)-etil]- succinamida (1:3), EM (ISP): 650,7 (M+H).
Preparação do material de partida a) A 24 g de N-benziloxicarbonil-glicina e 8 ml de ciclopropilamina em 240 ml de cloreto de metileno adicionam-se sob agitação 23,1 g de cloridrato de N-(3--dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC) e agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Retoma-se a mistura em éter, lava-se com ácido clorídrico IN, com solução de bicarbonato e com água. Depois de se secar e evaporar à secura a fase etérea, obtêm-se 23 g de ciclopropilamida do ácido benziloxi-carbonilamin o-acético. b) A 23 g do produto de a) em 250 ml de THF adicionam-se gota a gota a 10-23° 17,6 ml de borano/sulfureto de dimetilo. Aquece-se a mistura a refluxo, depois arrefece-se a -10°. Sob arrefecimento com gelo adicionam-se gota a gota 75 ml 85 85 c)
ί/
Jt" f . .3 de ácido clorídrico 2N e retoma-se a mistura em éter à temperatura ambiente. Alcaliniza-se a fase aquosa com 90 ml de lixívia de hidróxido de sódio 2N e extrai-se com éter. Lavam-se as fases etéreas com água, em seguida acidula-se com ácido clorídrico 2N (em dioxano) (pH 2) e concentra-se à secura. Suspende-se o resíduo em éter e filtra-se. Obtêm-se 11 g de cloridrato de 2-ciclopropilamino-etil-carbamato de benzilo.
Analogamente ao Exemplo 29b)c)d)e) obtém-se o cloridrato de (S)-3-[(S)-3-[(2--aminoetil)-ciclopropil-carbamoíl]-3-(naftalen-2-ilsulfonilammo)-propicrn]amino-metil]-piperidino-l-carboxilato de t-butilo. A 400 mg do cloridrato de amina de c) e 0,11 ml de base de Hiinig em 4 ml de cloreto de metileno adícionam-se 94 mg de ácido pirazinocarboxílico e 127 mg de EDC. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e retoma-se em acetato de etilo. Lava-se a fase de acetato de etilo com água. Depois da secagem e vaporização à secura, cromatografa-se o produto bruto sobre gel de sílica com acetato de etilo/metanol (9:1). Obtêm-se 288 mg de (S)-3-[(S)-3--[ciclopropil - (2 - pirazin - 2 - ilcarbonilamino -etil)-carbamoíl]-3-(naftalen-2-il-sulfonilamino)-propionilaminometil]-piperidmo-l-carboxilato de t-butilo.
Exemplo 56
Analogamente ao Exemplo 55, no entanto com utilização dos correspondentes ácidos ou derivados de ácidos em vez dos ácidos pirazinocarboxílicos utilizados no Exemplo 55d), nomeadamente sob utilização de a) cloreto de oxalato de monometilo, b) do complexo S03, N(CH3)3, c) cloroformiato de benzilo, d) ácido cloroacético, e) cloreto do ácido fenoxiacético, f) ácido fenilglioxílico, g) ácido pirúvico, h) ácido nicotínico, i) N-óxido do ácido nicotínico ou j) ácido 3,4-di-hidroxifeml~acético, obtêm-se os seguintes compostos : a) acetato de N-[2-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminornetil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]--2-(naftalen-2-ilsulfomIamino)-propioni]]-ciclopropilamino]-etiI]-oxamato de metilo (1:1), EM (ISP) : 630,5 (M+H) b) ácido 2-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(nafialen-2-ilsulfonilarmno)-propioml]-ciclopropilamino]-etil-sulfamico, EM (ISP): 624,5 (M+H) c) acetato de 2-[[(S)-3-[(S)-I-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-etil-carbamato de benzilo (1:1), EM (ISP): 678,5 (M+H) d) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-(2-cloro--acetilamino-etil)-NI-cicIopropil-2-(naflaIen-2-iIsulfonilamino)-succinarnida (1:1), EM (ISP) :620,4 (M+H) e) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(ammo-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-ciclo-propil-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-Nl-(2-fenoxiacetilamino-etil)-succinamida (1:1), EM (ISP): 678,6 (M+H) f) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(ammo-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-ciclo-propil-2-(naftalen - 2 - ilsulfonilamino)-Nl-[2-(2-oxo-2-fenil-acetilamino)-etil]--succinamida(l:2), EM (ISP): 676,6 (M+H) g) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-ciclopropil--2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-Nl-[2-(2-oxo-propiomIamino)-etil]—succinamida (1:1), EM (ISP) :614,6 (M+H) h) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-iImetil]-Nl-ciclopropil--2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-N 1 - [2-(piridin-3-ilcarbonilamino)-etiI]-suaàTamida (1:2), EM (ISP) : 649,1 (M+H) i) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetiI]-Nl-cÍclopropi]--2-naftalen-2-ilsulfonilarnino-N l-[2-(l -oxi-nicotinoílammo)-etil]-5uccinarnida (1:1) EM (ISP): 666,5 (M+H) j) acetato de (S)-N4-[(S)-I-(amino-iminometil)-piperidm-3-ilmetiI]-Nl-ciclopropil--Nl-[2-(3,4 - di - hidroxi - fenilacetiIamino)-etil]-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)--sucdnarnida (1:1), EM (ISP) : 694,6 (M+H).
Exemplo 57
Analogamente ao Exemplo 3, a partir do éster do Exemplo 56a), obtém-se o seguinte ácido : ácido N-[2-[[(S)-3-[(S)-1 -(amino-iminometil)-piperidm-3-ilmeálcarbamoíl]--2-(naôaIen-2-ilsulfomlamino)-propionil]-ciclopropilamino]-etil]-oxâmico, EM (ISP) : 616,5 (M+H).
Exemplo 58
Analogamente ao Exemplo 29 e 55, no entanto com a utilização de cloridrato de [(S)-3-amino-metil-piperidin-l-il]-imino-metiIcarbamidato de metilo (1:2) em vez de (S)-3-aminometil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo (Exemplo 29d), obtém-se o [(S)-3-[(S)-3-[(2-cloroacetilamino-etil)-ciclopropil-carbamoíl]-2-(naftalen-2-il- sulfonilamino)-propionilaminometil]-piperidin-l-il]-immo-metilcarbamidato de metilo, EM (ISP) : 648,4 (M+H).
Preparação do material de partida
Analogamente ao Exemplo 48, no entanto com utilização de cloroformiato de metilo em vez de cloroformiato de etilo (Exemplo 48c), obtém-se o cloridrato de [(S)-3-aminometil-piperidin-l-il]-iminometilcarbamidato de metilo (1:2), EM (Thermospray) : 215 (M+H).
Exemplo 59
Analogamente ao Exemplo 58 preparam-se os seguintes compostos : a) N-[2-[ciclopropil-[(S)-3-[(S)-l-(immo-metoxicarbonilamino-metil)-piperidin--3-ilmetilcarbamoíl] - 2 - (naftalen -2- ilsulfonilamino)-propionil]-amino]-etil]--oxamato de metilo, EM (ISP) : 702,6 (ISP): 702,6 (M+H) b) 2-[ciclopropil-[[(S)-3-[(S)-l-(metoxicarbonilamino-iminometil)-piperidin-3-il-metilcarbamoil]-2-(naftalen-2-ilsulfonilammo)-propionil]-amino]-etilcarbamato de benzilo, EM (ISP). 736,7 (M+H) c) [(S)-3-[(S)-3-[ciclopropil-(2-metilsulfonilamino-etil)-carbamoíl]-3-(naftalen-2--ilsulfonilamino)-propionilaminometil]-piperidin-l-il]-imino-metilcarbamato de metilo, EM (ISP) : 680,5 (M+H).
Exemplo 60
Analogamente ao Exemplo 29, no entanto com a utilização de éster de etilo de N-ciclopropilglicina em vez de cloridrato de 2-butil-aminoetilazida (no Exemplo 29b), obtém-se passando por ácido [[(S)-3-[(S)-l-t-butoxicarbonil-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-acético e (S)~3-[(S)-3-(cicIopropil-metoxicarbamoílmetil-carbamoíl)-3-(naftalen--2-ilsulfomlamino)-propionilammometil]-piperidin-l -carboxamato de t-butilo, o acetato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl--ciclopropil-Nl-metoxicarbamoílmetil-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-succinamida (1:1), EM (ISP): 588,6 (M+H).
Preparação do material de partida :
Agitam-se à temperatura ambiente durante 20 horas 500 mg de ácido [[(S)-3-[(S)-l-t-butoxicarbonil-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalen-2--sulfonilammo)-propionil]-ciclopropil-aminoj-acético conjuntamente com 71 mg de cloridrato de O-metil-hidroxilamina, 0,28 ml de N-metilmorfolina e 376 mg de BOP em 10 ml de cloreto de metileno. Retoma-se a mistura em acetato de etilo, lava-se com ácido clorídrico IN e depois com água. Depois de se secar e vaporizar à secura, purifica-se o produto sobre gel de sílica com acetato de etilo/metanol (9:1). Obtêm-se 282 mg de (S)-3-[(S)-3-(ciclopropil-metoxicarbamoílmetil-carbamoíl)]-3--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionilaminometil]-piperidino-l-carboxilato de t-butilo, EM (ISP): 646,6 (M+H).
Exemplo 61
Analogamente ao Exemplo 29 e 60 obtêm-se os seguintes compostos : a) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-benziloxi-carbamoílmetil-Nl-ciclopropil-2-(naftalen-2-tlsuIfomIamino)-succinamida (1:1), EM (ISP): 664,5 (M+H) b) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidm-3-ilmetil]-Nl--ciclopropil - NI -metilsulfoni]carbamoíImetiI-2-(naftalen-2-ilsuIfonilamino)--succmamida (1:1), EM (ISP): 636,5 (M+H) c) acetato de (S)-N4-[(S)-1 -(amino-iminometil)-pipendin-3-ílmetil] -N1 -ciclo- -propil-Nl-ciclopropilcarbamoílmetil-2-(naftalenh2-iIsulfomlammo)-succmamida (1:1), EM (ISP) :598,6 (M+H) d) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidm-3-ilmetil]-Nl-ciclo- propil-2-(naftalen - 2 - ilsulfoniIamino)-NI-(piridin-3-iImetilcarbamoílmetil)--succinamida(l:2), EM (ISP): 649,5 (M+H) e) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(ammo-iminometxl)-piperidm-3-ilmetil]-Nl-ciclo- propil-Nl-[2-(3,4-di-hidroxi-fenil)-etiIcarbamoílmetil]-2-(naftalen-2-ilsulfo-nilamino)-succinatnida (1:2), EM (ISP) : 694,5 (M+H) f) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-iI]-Nl-ciclopropil- -Nl-(2-hidroxíetiIcarbamoílmetil)-2-(naftalen-2-ilsuIfonilamino)-succinamida (1:1), EM (ISP): 602,2 (M+H).
Exemplo 62 À temperatura ambiente agitam-se 2,0 g de ácido (S)-N-(3-benziloxi-propil)-N-ciclopropil-3-naftalen-2-ilsulfonilamino-succinâmico e 1,35 g de cloridrato de [(S)-3-aminometil-piperidm-l-il]-imino-metilcarbaminato de metilo (1:2) (Exemplo 58) com 1,91 g de BOP e 2,34 ml de l,8-diazabicic!o(5.4.0)undec-7--eno (DBU) em 20 ml de cloreto de metileno. Depois da evaporação à secura e de cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etilo/metanol (19:1) obtêm-se 2,35 g de (S)-3-[(S)-3-[3-benziloxi-propil)-ciclopropilcarbamoíl]-3-(naftalen-2-ilsulfoni-lamino)-propionilaminometil]-piperidin-1 -il]-iminometilcarbamato de metilo.
Preparação do material de partida : a) A 0-5° misturam-se 8,58 g de N-BOC-ciclopropilamina e 15 g de O-benzil-3--bromo-l-propanol em 90 ml de DMF com 2,5 g de hidreto de sódio (55 % em óleo). Agita-se a mistura durante uma hora a 0-5° e 3 horas à temperatura ambiente e mistura-se em seguida a 0-5° com solução aquosa de cloreto de amónio. Distribui-se a mistura em éter/água, lavam-se as fases etéreas com água, depois secam-se e concentram-se à secura. Depois de cromatografia sobre gel de sílica com éter/hexano (1:4) agitam-se os 11,5 g de produto com 120 ml de ácido clorídrico 4,8 molar em dioxano. Depois de se concentrar à secura, cristaliza-se o resíduo em éter, filtram-se os cristais e lavam-se com éter. Obtém-se 0,9 g de cloridrato de (3-benziloxi-propil)-ciclopropilamina, EM (EI): 206 (M+H). b) Agita-se 9,0 g do produto de a) e 11,77 g de N-(2-naftilsulfoml)-L-asparaginato de 4-t-butilo (Exemplo 23a) conjuntamente com 14,4 g de BOP e 15,9 ml de base de Húnig em 200 ml de cloreto de metileno. Retoma-se a mistura em éter, lava-se a fase etérea com ácido clorídrico IN e em seguida com água. Depois de se secar e evaporar à secura a fase etérea, cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo/hexano (1:2). Obtêm-se 14,85 g de (S)-N-(3- de -benziloxipropil)-N-cicIopropil-3-naftalen-2-ilsulfonilamino-succinamato 92
t-butilo, EM (ISN) : 565,8 (M-H). c) Dissolvem-se 14,85 g do produto de b) em 60 ml de dioxano e mistura-se esta solução com 120 ml de ácido clorídrico 4,8 molar em dioxano. Agíta-se a mistura à temperatura ambiente, retoma-se em éter e lava-se com água. Depois de se secar e evaporar à secura a fase etérea, obtêm-se 12,87 g de ácido (S)-N-(3--benziloxi-propil)-N-ciclopropil-3-naftalen-2-ilsulfoníIamino-succmâmico, EM (ISN) : 509,2 (M-H).
Exemplo 63
Dissolvem-se 970 mg de (S)-3-[(S)-3-[(3-benziloxi-propil)-ciclopropil-carbamoíl] - 3 - (naftalen - 2 - ilsulfonilamino)-propiomlaminometil]-piperidin-l-il]--imino-metilcarbamato de metilo em 5 ml de cloreto de metileno e mistura-se a solução com 5 ml de uma solução 0,5 molar de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Depois de 1,5 horas de agitação à temperatura ambiente, mistura-se a mistura reaccional com 20 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. Distribui-se a mistura entre acetato de etilo e água. Depois de se secar e evaporar à secura, purifica-se o produto bruto sobre gel de sílica com acetato de etilo/metanol 9:1. Obtêm-se 465 mg de [(S)-3-[(S)-3-[ciclopropil-(3-hidroxi-propil)-carbamoíl]-2--(naftalen - 2 - ilsulfonilamino) - propionilaminometil] - piperidin-l-il]-iminometil--carbamato de metilo, EM (ISP): 617,7 (M+H).
Exemplo 64
Agitam-se conjuntamente à temperatura ambiente 274 mg de [(S)-3-[(S)- 93
£ A ,.3 -3-[ciclop ropi i-( 3 4ικίτί3χί-ρΓϋρ1)κ2[1)^Χί1]-2^π3Μβ^2-ιΐ5^Γατη]3Γηίικ5)-ριτριοιτί]3ηΏ^^ -piperidin-l-il]-imino-metiIcarbaniato de metilo (Exemplo 63), 1 ml de iodeto de metilo IN em THF, 2 ml de solução 1 molar de DBU em THF e 2 ml de cloreto de metileno. Concentra-se a mistura à secura e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo/metanol 9:1. Obtêm-se 120 mg de (S)-Nl-ciclopropil-N4--[(S)-1 -(imino-metoxicarbonilammo-metil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl -(3-metoxi-prcpil)--2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-succinamida, EM (ISO) : 631,6 (M+H).
Exemplo 65
Analogamente ao Exemplo 29, no entanto com a utilização de a) cloreto de fosfato de difenilo ou b) cloreto de fosfato de dietilo em vez de cloreto de oxalato de monoetilo (Exemplo 29f) obtém-se a) acetato de 2-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftaleno-2-sulfonilamino)-propionií]-butilamino]-etilamidofosfato de difenilo (1:1), EM (ISP) : 792,4 (M+H),
b) acetato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-il]-Nl-butil-Nl-(2--dietoxifosforilamino-etil)-2-(naftaleno-2-sulfomlamino)-succinamida (1:1), EM (ISP): 696,2 (M+H).
Exemplo 66
Analogamente ao Exemplo 48, no entanto com a utilização de dicarbonato de di-t-butilo em vez de cloroformiato de etilo (no Exemplo 48c), obtém-se passando por 94
(S)-(3-benziloxicarbonilaminometil-pipendin-1 -il)-iminometilcarbamato de t-butilo, EM (Thermospray) : 391 (M+H)T, e passando por (S)-(3-aminometil-piperidin-l-il)-iminometilcarbamato de t-butilo, EM (ISP): 257,2 (M+H)+
0 [[(S)-3-[(S)-l-(t-butoxicarbonilamino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]--2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-acetato de etilo, EM (ISP): 687,5 (M+Hf.
Exemplo 67
Analogamente ao Exemplo 1, no entanto com a utilização de dicloridrato de [(4-arninometil-piperidini-l-il)-iminometil]-amina conjuntamente com o cloridrato de (S)-l-amidino-3-(aminometil)-piperidina, prepara-se o cloridrato de (S)-3-[[2-[l -(amino-iminometil)-piperidm-4-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclo-hexilamino]-acetato de etilo, EM (ISP): 629,6 (M+Hf.
Preparação do material de partida: a) Mistura-se uma solução de 130 g de (4-piperidinilmetil)-carbamato de 1,1-dimetiletilo em 1300 ml de DMF com 138 ml de trietilamina e 61,8 g de ácido formamidinossulfínico e agita-se à temperatura ambiente durante a noite. Separa-se por filtração o material que precipitou, suspende-se em 500 ml de etanol, filtra-se novamente e seca-se. Obtêm-se 65,6 g de hemissulfito de l-(amino-iminometil)-piperidin-4-ilmetilcarbamato de t-butilo, EM (ISP) . 257,4 (M+H)". b) Dissolvem-se 65,6 g do material obtido em a) em 656 ml de ácido clorídrico IN e agita-se a 50° durante 5 horas. Vaporiza-se o dissolvente, suspende-se o resíduo em 500 ml de etanol, separa-se por filtração sob sucção e seca-se. Obtêm-se 48,5 g de dicloridrato de [(4-aminometil-piperidin-l-íl)-iminometil]--amina, EM (ISP) : 573,5 (M+H)*.
Exemplo 68
Analogamente ao Exemplo 67 prepara-se a partir dos correspondentes ésteres de t-butilo os seguintes produtos : 68a) trifluoroacetato de [[(S)-3-[l-(amino-iminometil)-piperidin-4-ilmetilcarbamoíl]--2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-acetato de etilo, EM (ISP) : 587,8 (M+H)' 68b) cloridrato de [[(S)-3-[l-(amino-iminometil)-piperidm-4-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-benzilamino]-acetato de etilo (1:1), EM (ISP) : 637,4 (M+H)' 68c) cloridrato de [[(S)-3-[l-(amino-iminometil)-piperidm-4-ilmetilcarbarnoíl]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclo-hexilmetil-ammo]-acetato de etilo, EM (ISP): 643,6 (M+H)' 68d) cloridrato de [[(S)-3-[l-(amino-iminometil)-piperidin-4-ilmetilcarbamoil]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-butilamino]-acetato de etilo (1:1), EM (ISP): 603,4 (M+H)' 68e) cloridrato de (S)-3-[[3-[l-(amino-iminometil)-piperidin-4-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionill-ciclopropilamino]-propionato de etilo. EM (ISP): 601,6 (Μ+Η)+ 68f) hexafluorofosfato de (S)-3-[[3-[l-(amino-iminometil)-piperidin-4-ilmetil-carbamoíl]-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-benzilamino]-propionato de etilo (1:1), EM (ISP): 651,6 (M+H)+ 68g) hexafluorofosfato de (S)-3-[[3-[l-(amino-iminometil)-pipendm-4-ilmetil-carbamoíl]-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclo-hexilmetil-amino]--propionato de etilo, (1:1), EM (ISP) . 657,5 (M+H)+ 68h) cloridrato de (S)-N4-[l-(amino-iminometil)-piperidín-4-iImetil]-Nl-cicIo-propil-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-Nl -(3-oxo-butil)-succinamida, EM (ISP): 571,6 (M+H)\
Exemplo 69
Analogamente ao Exemplo 3, preparam-se a partir dos ésteres do
Exemplo 67 e 68 os seguintes ácidos :
a) cloridrato do ácido (S)-3-[[3-[l-(amino-iminometil)-piperidin-4-ilmetil-carbamoíl]-2-(naftalen-2-ilsulfomlamino)-propionil]-ciclo-hexilamino]-acético, EM (ISP): 601,6 (M+H)T b) ácido (S)-[[3-[l -(amino-iminometil)-piperidin-4-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalen--2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropiIamino]-acético, EM (ISP) : 559,6 (M+H)' c) ácido [[(S)-3-[l -(amino-iminometil)-piperidin-4-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalen--2-ilsulfonilamino)-propionil]-benzilamino]-acético, EM (ISP): 609,5 (M+H)’ d) ácido (S)-[[3-[l-(amino-iminometil)-piperidin-4-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalen--2-ilsulforàlamino)-propionil]-ciclo-hexilmetilamino]-acético, EM (ISP) : 615,5 (M+Hy e) ácido r[(S)-3-[l-(amino-iminometil)-piperidin-4-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalen--2-ilsulfonilamino)-propionil]-butilammo]-acético, EM (ISP): 575,5 (M+H)' f) cloridrato do ácido (S)-3-[[3-[l-(amino-iminometil)-piperidin-4-ilmetilcarbarnoíl]--2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-propiónico, EM (ISP): 573,5 (M+H)' g) ácido (S)-3-[[3-[l -(amino-iminometil)-piperidin-4-ilmetilcarbamoíl]-2-(naflalen--2-ilsulfomlamino)-propionil]-benzilamino]-propiónico, EM (ISP) 623,6 (M+H)' h) ácido (S)-3-[[3-[l-(amino-immometil)-piperidin-4-ilmetilcarbamoíl]-2-(nafiaIen--2-iIsulfomlamino)-propioml]-ciclo-hexilmetil-amino]-propiónico, EM (ISP) : 629,5.
Exemplo 70
Dissolve-se 1,0 g da N-[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-rnetil-N2-(2--naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-ciclopropilglicina (Exemplo 4a) em 10 ml de DMF, mistura-se com 0,2 ml de morfolina, 0,8 g de BOP e 1,1 ml de 4-etilmorfolina e agita-se à temperatura ambiente durante a noite. Mistura-se a mistura reaccional com 20 ml de ácido clorídrico IN, evapora-se à secura e cromatografa-se o resíduo com um gradiente de água-acetonitrilo numa coluna RP-18. Obtém-se 0,5 g de cloridrato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-ciclopropil- -Nl-morfolm-4-ilcarbomlmetil-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-succinamida (1:1), EM (ISP): 628,5 (Μ+ΕΓΓ·
Exemplo 71
Hidrogena-se à temperatura ambiente durante 24 horas uma solução de 0,8 do 2-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2--(naftalen-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-etilcarbamato de benzilo (Exemplo 56c) em 20 ml de metanol depois da adição de 0,2 g de paládio sobre carvão. Filtra-se o catalisador, concentra-se o filtrado à secura e seca-se o resíduo. Adiciona-se gota a gota 0,57 g do material assim obtido em 30 ml de THF a 0o a uma solução de 0,57 g de 3,4-bis-(2-propeniloxi)-3-ciclobuteno-l,2-diona em 20 ml de THF e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 horas. Evapora-se o dissolvente e cromatografa-se o resíduo com acetato de etilo/acetona/ácido acético/água (6:2:1:1) em gel de sílica. Vaporizam-se à secura as fracções que contêm o produto e obtém-se, depois da secagem do resíduo, 0,6 g de acetato de (S)-Nl -[2-[2-aliloxi-3,4-dioxo-dclobut-l-aiilamino)-etil]-N4-[(S)-l-(amino--iminometil) - piperidin - 3 - ilmetil]-N 1 -ciclopropil-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)--succinamida (1:1), EM (ISP): 680,6 (M+H)~.
Exemplo 72
Dissolve-se 0,1 g do material obtido no Exemplo 71 em 10 ml de acetonitrilo sob adição de 1 gota de água e mistura-se esta solução com 0,03 g de acetato de paládio (II) e 0,08 ml de fosfito de trietilo. Em seguida, adiciona-se 0,13 ml de 2-etil-capronato de sódio 2N em água e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Separa-se por filtração o material precipitado, lava-se com éter-hexnao e seca-se o resíduo da filtração. Isola-se 0,090 g de acetato de (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-iImetíl]-Nl-ciclo-propil - NI - [2 - (3,4 - dioxo - 2 - hidroxi-cicIobut-l-emlamino)-etiI]-2-(naftalen-2--ilsulfonilamino)-succinamida (1:1), EM (ISP): 640,5 (M+H)“.
Exemplo 73
Analogamente ao Exemplo 3, preparam-se os seguintes ácidos a partir dos correspondentes ésteres : a) a partir do éster do Exemplo 49 o ácido ciclopropil-[(S)-3-[(S)-l-(isobutoxi-carbonilaminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalen-2-ilsulfcnilamino)--propionil]-amino]-acético ou o tautómero do grupo amidino, EM (ISP) : 659,5 (M+Hf b) a partir do éster do Exemplo 66 o ácido [[(S)-3-[(S)-l-(imino-t-butoxicarboni-lamino - metil) - piperidin - 3 - ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)--propionil]-ciclopropilamino]-acético ou o tautómero do grupo amidino, EM (ISP): 659,7 (M+H)'
Um composto da fórmula I, um solvato ou um seu sal podem ser utilizados de maneira em si conhecida como substância activa para a preparação de composições farmacêuticas, por exemplo de comprimidos e cápsulas com a seguinte composição: 100
Exemplo A Por comprimido Substância activa 200 mg Celulose microcristalina 155 mg Amido de milho 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetil celulose 20 ma 425 mg Exemplo B Por cápsula Substância activa 100,0 mg Amido de milho 20,0 mg Lactose 95,0 mg Talco 4,5 mg Estearato de magnésio 0.5 ma 220,0 mg
Lisboa, 14 de Novembro de 2001

Claims (23)

1 1
>..Α Ά REIVINDICAÇÕES 1. Sulfonamidocarboxamidas da fórmula O A' <,0 'N I C M
I Y II 0 em que X é um grupo da fórmula X1 ou X2:
T é CH2 ou O, R1, R2, Ru e R21, independentemente uns dos outros, são H ou COO-alquilo inferior, Y é H ou, se X for um grupo X2 ou se X for um grupo X1, pelo menos um dos símbolos R1 e R2 não é H, então Y também não pode ser CH2COOH ou S02-A’, A e A’ arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo ou cicloalquilo, Q H, alquilo inferior ou alquilo inferior(OH, COOH ou COO-alquilo inferior), M é um grupo da fórmula M1 ou, se X for um grupo X2, ou se X for um grupo X1 e pelo menos um dos símbolos R1, R2 e Q não for H, e/ou se A for alquilo ou cicloalquilo, então M pode também ser um grupo de uma das fórmulas M2 a M8, (M1) —CH-CH2-i 4 C=0,R4 i ΝΑ3 ‘R5 —CH-CH2-(M2) Ç=0 N(R6) -CH2CH(NH(CO)i-2R7)- (Μ3) -CH2CH(NHC(0)0-benzilo)- (Μ4) =CH(CH2),.2R7 (Μ5) =CHCH2C(0)R8 (Μ6) =CHCH2NH(CO)!.2R7 (Μ7) =CHCH2NHC(0)0-benzilo (Μ8) R3 é H, alquilo inferior ou alcenilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou (aril, heteroaril ou cicloalquil)-alquilo inferior, R4 é H, alquilo inferior, arilo, cicloalquilo ou (aril ou cicloalquil)-alquilo inferior, R5 é H, alquilo inferior ou COOH eventualmente ligado por meio de alquileno inferior, COO-alquilo inferior, alcanoílo inferior, OH, alcanoíloxi inferior, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, CONH2, CONHCH2CH2OH, CONHOH, CONHOCH3, CONHO-benzilo, CONHS02-alquilo inferior, CONHCH2CH2-arilo, CONH-cicloalquilo, CONHCH2-heteroarilo, NH2, NHCOO-alquilo inferior, NHCOO-aralquilo inferior, NHSO3H, (NHS02 ou NHS03)-alquilo inferior, ΝΉ alcanoílo inferior, NHCOCOOH, NHCOCOO-alquilo inferior, NH-cicloalquilo, NH-(3,4-dioxo-2-hidroxi-ciclobut-I-eniI), NH-[2-(alcoxi ou alceniloxi inferior)-3,4-dioxociclobut-l-enil]-, NHCH2-heteroarilo, NHCOCO-(aril ou alquilo inferior), NHCOCH2Cl, NHCOCH20-arilo, NHCOCH2-arilo, NHCO-(aril ou heteroarilo), NHP03(R9,R10), heteroarilo ou N(CH2)4_9, eventualmente interrompido por O ou S e eventualmente substituído no anel por até dois substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, COOH, COO-alquilo inferior, CH2OH e CH20-benzilo, R9 e R10 são H, alquilo inferior ou fenilo, em que se Q, R1, R1, R3 e R5 foram simultaneamente H, R4 não pode ser fenilo, N(R6) é benzilamino ou N(CH2)4-9, eventualmente interrompido por O ou S e eventualmente substituído no anel por até 2 substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, COOH, COO-alquilo inferior, CH2OH, CH20-benzilo, R7 e R8 são arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterociclilo ou R8 é N(CH2)4_9 eventualmente substituído no anel por até dois substituintes escolhidos do grupo formado por oxo, COH-alquilo inferior, (CH2)0.iOH, (CH2)0.[OCO-alquilo inferior, CONH2, CONH-alquilo inferior ou COM(alquiío inferior)2, em que o termo “inferior” significa grupos com até 6 átomos de C, “arilo” significa fenilo ou 1-naftilo ou 2-nafbilo eventualmente substituído por halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, OH, fenilo, CF3, OCF3, ciclopentilo, CN, COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2 ou tetrazolilo, “heteroarilo” significa grupos aromáticos pentagonais a decagonais eventualmente substituídos por alquilo inferior ou halogéneo, que consistem em um ou dois anéis e contêm um ou mais átomo ou átomos de N e/ou de O e “heterociclilo” significa grupos pentagonais a decagonais não aromáticos, parcial ou completamente saturados eventualmente substituídos por alquilo inferior que contêm um ou dois anéis e pelo menos um heteroátomo, assim como os seus hidratos ou solvatos e sais fisiologicamente aceitáveis. 1 Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que X é um grupo X1, em que o grupo guanidino não está protegido, YéH, A é arilo, heteroarilo ou heterociclilo, Q tem as mesmas significações que na reivindicação 1 e M ou é um grupo Ml, no qual R3 e R4 têm as mesmas significações que na reivindicação 1, em que se Q, R3 e R1 forem simultaneamente H, R4 não deve ser nem H nem fenilo, e R1 é H, alquilo inferior ou COOH eventualmente ligado por meio de um grupo alquileno inferior, COO-alquilo inferior, alcanoílo inferior, OH, alcanoíloxi inferior, NH2, NHCOO-alquilo inferior, NHSO3H, (NHS02 ou NHS03)-alquilo inferior, NH-alcanoílo inferior, NHCOCOOH, NHCOCOO-alquilo inferior ou NHPO3(R9,R10), ou se Q não for H, então M pode também ser um grupo M2 no qual N(R6) é N(CH2)4_9 eventualmente substituído no anel por COOH ou COO-alquilo inferior,.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que Y é Η, X é um grupo X1 e M é um grupo M1, se pelo menos um dos símbolos R1 e R2 (em X1) não for H e/ou se Q não for H e/ou se A for alquilo ou cicloalquilo, então M pode também ser um grupo M2.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que Y é Η, X é um grupo X1 e M é um grupo M1 ou M"4. 1 Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que Y é Η, X é um 5 grupo X1 e M é um grupo M5 ou M6, com a condição de que pelo menos um dos símbolos R1 e R2 (em X1) não é H e/ou que Q não é H e/ou que A é alquilo ou cicloalquilo.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que Y é Η, X é um grupo X1 e M é um grupo M3 ou M7, com a condição de que pelo menos um dos símbolos R1 e R2 (em X1) não é H e/ou de que Q não é H e/ou que A é alquilo ou cicloalquilo.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 3, em que Y e Q são Η, X é um grupo X1 e M é um grupo M1, se pelo menos um dos símbolos R1 e R2 (em X1) não é H e/ou se A for alquilo ou cicloalquilo, então M pode também ser um grupo M2
8. Compostos de acordo com a reivindicação 3, em que Y é H, Q é alquilo inferior(OH, COOH ou COO-alquilo inferior), X é um grupo X1 e M é um grupo M1 ou M2.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que A é naftilo, metilquinolilo, metíltetra-hidroquinolilo, metilo, piridilo ou fenilo substituído por t-butilo, CF3, ciclopentilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, OCF3, CN, CONH2 ou tetrazolilo.
610. Compostos CH2COOH, CH2CH2OH< le acordo com a reivindicação 1, em que Q é H, CH, )uCH2COOC2H5.
11. Compostos < T é CH2, um dos símbolo; ou t-butilo).
12. Compostos T é O, um dos símbolos íj
13. Compostos le acordo com a reivindicação 1, em que X é um grupo X1, R1 e R" é H e o outro é H ou COO-(metilo, etilo, isobutilo le acordo com a reivindicação 1, em que X é um grupo X1, 1 e R' έ H e o outro e H ou COOC2H;. le acordo com a reivindicação l, em que X é um grupo X" e Ru e R21 são H.
14. Compostos! M1, R3 é H, CH3, propilo! ciclo-hexilo, ciclopropj eventualmente substituíc isobutilo, fenilo, benzilo
15. Compostos! 50 „ t,50 grupo (CH2)o-2-R e R C2H5), nhcooch3, benziloxi, morfolinoca ie acordo com a reivindicação 1. em que M é um grupo tsopropilo, butilo. pentilo, alilo, ciclopropilo, ciclopentilo. metilo, ciclo-hexilmetilo, piridilmetilo ou benzilo a por cloro ou metoxi e R4 e H, isopropilo, 2-butilo: iu ciclo-hexilo. de acordo com a reivindicação l ou 14, em que R" é um H, OH, C(CH3)2OH, COCH3. OCOCH3, COO-(H, CH3 ou ICOCH3, tetrazolilo, CONH:. metiloxadiazolilo, OCH3, onilo, CONilOn!;. CONHO-benzilo, C0NHS02CH3, CONHCHr-piridilo, CONH-ciclopropilo, CONHCH2CH2-C6H3(OH)2, CONHCH2CH2OH, NHCOCOOH, NHCOCOOCH3, NHCOCOOC2H5, NHSO3H, NHS02CH3, NHCOO-benzilo, NHCOCH2Cl, NHCOCH2OC6H5, NHCOCOC6H5, NHCOCOCH3, NHCO-piridilo, NHCO-piridil-N-óxido, NHCO-pirazimlo, NHCOCH2C6H3(OH)2, NHPO(OC6H5)í, NHPO(OC2H5)2, NH-(3,4-dioxo-2-hidroxi-ciclobut-l-enilo) ou NH-(2-aliloxi-3,4-dioxociclobut-l-enilo).
16. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que M é um grupo M2 e N(R6) é hexametilenimino.
17. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, escolhidos de entre 0 grupo seguinte : N-[4[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparginil]-N- ciclopropilglicina, ácido (S)-[[3-[(S)-l-(amino-imino-metil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(naftalin--2-sulfomlammo)-propionil]-ciclopropilamino]-propiónico, [(S)-3-[(S)-l-(amino-imino-metil]-piperidm-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(4-trifluorometil- fenilsulfomlamino)-propionil-ciclopropilamino]
18. Compostos de acordo com a reivindicação l ou 2 escolhidos do grupo seguinte: (S)-N4-[(S)-1 -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl -carboximetil-N 1 -cíclopentil-2-(naftalen-2-sulfonilamino)-succinamida, ácido [(S)-3 -[(S)-2-(ammo-iminometil)-piperidin-3 -ilmetilcarbamoíl]-2-(naftaleno--2-sulfoiulamino)-propionil]-propilaminoacético, N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparginil]-N- (o-clorobenzil)-glicina, ácido [2-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-imino-metil)-piperidm-3-ilmetilcarbamoíl]-2- -(nafta]en-2-suifonilamino)-propionil]-butilarmno]-etil]-oxâmico, (S)-N4-[(S)-1 -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-N 1 -butil-2-(naftalen-2-sulfonilamino)-Nl-(2-suifoamino-etil)-succinamida, ácido [(S)-3-[(S)-l-(ammo-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-2-(4-t-butil-fenilsulfonilamino)-propionil-ciclopropilamino]-acético.
19. Compostos de acordo com a reivindicação 1 escolhidos do grupo seguinte : ácido 3 -[[(S)-3 -[(S)-1 -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilcarbamoíl]-2-(4-carbamoíl-fenílsulfomlammo)-propionil]-ciclopropilamino]-propiónico, (S)-N4-[(S)-l-(ammo-iminometil)-pipendin-3-ilmetil]-Nl-ciclopropil-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-N 1 -[2-(pirazin-2-ilcarbomlamino)-etil]-succmamida, (S)-N4-f(S)-l -(ammo-iminometil)-piperidin-3-ilmetií]-Nl-ciclopropil-N 1 -[2-(3,4-di-hidroxi-fenil)-etilcarbamoílmetil]-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-succinamida>
20. Compostos de acordo com a reivindicação 1 escolhidos do grupo seguinte : ácido 2-[(S)-2-[(S)-1 -ammo-iminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoíl]-1 -[ciclo- propil-(2-carboxietil)-carbamoíl]-etilsulfamoíl]-benzóico, ácido 3-[[(S)-3-[(S)-l-(amino-iminometil)-pipendin-3-ilcarbamoíI]-2-(4-ciano-fenilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilammo]-propiómco, (S)-N(4)-[4-(amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetil]-N( 1 )-ciclopropil-N( 1 )-[2-(tetra-zol-5-il)-etil]-2-(naftalin-2-i]sulfonil)-succinamida, [[(S)-3-[4-(amino-iminometil)-morfolin-2-ilmetilcarbamoíl]-2-(nafialen-2-il-sulfonil)--propionil]-ciclopropilamino]-acetato de etilo, ácido [[(S)-3-[4-(amino-iminometil)-morfolin-2-iImetilcarbamoíl]-2-(naftalen-2-il-'Sulfonil)-propionil]-ciclopropilamino]-acético, ácido 2- [[(S)-3 - [(S)-1 -(amino-iminometil)-piperidin-3 -ilmetilcarbamoí 1] -2- (naftalen-2-ilsulfomlammo)-propioml]-ciclopropilammo]-etdsulfãmico, (S)-N4-[(S)~ 1 -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-N 1 -(2-cloroacetilamino-etil)-N1 -ciclopropil-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-succinamida, (S)-N4-[(S)-l-(armno-iminometil)-piperidín-3-ilmetil]-Nl-cicIopropil-2-(naftalen-2- ilsulfonilamino)-Nl-(2-fenoxiacetilauiino-etil)-succinamida, (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-ciclopropil-2-(naftalen-2- ilsulfonilamino)-Nl-[2-(2-oxo-2-fenil-acetilamino)-etil]-succinaniida, (S)-N4-[(S)-1 -(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl -ciclopropil-2-(naftalen-2-ilsulfonilamino)-N 1 -[2-(2-oxo-propionilamino)-etil]-succinamida, (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidm-3-ilmetil]-Nl-ciclopropil-2-(naftalen-2-ilsulfomlammo)-Nl-[2-(pindin-3-ilcarbomlammo)-etil]-succinamída, (S)-N4-[(S)-l-(amino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-Nl-ciclopropil-2-naftalen-2-ilsulfonilamino-N 1 -[2-( 1 -oxo-nicotinoílamino)-etil]-succinamida. 10
21. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 20 para utilização como agentes curativos, especialmente como inibidores da agregação de plaquetas provocada por trombina e coagulação de fíbrinogénio no plasma sanguíneo
22. Processo para a preparação dos compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir um ácido da fórmula
"COOH M. II com uma amina da fórmula Q-NHCH-X III ou um seu sal sob protecção intermédia dos grupos funcionais contidos nos grupos A, Y e M (em Π) e Q (em III) ou b) se fazer reagir uma amina da fórmula .x3 iv na qual XJ é um grupo X31 ou X“ :
(X32) com um agente de amidinação e c) caso se pretenda, no grupo M ou Q de um composto da fórmula I se modificar II funcionalmente o grupo reactivo contido, e d) caso se pretenda, se transformar um composto da fórmula I num seu sal fisiologicamente aceitável ou se transformar um sal de um composto da fórmula I no ácido livre ou na base livre.
23. Composições farmacêuticas que contêm um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 20 como substância activa.
24. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 20 para a preparação de medicamentos para o tratamento ou a profilaxia de doenças que são provocadas por agregação de plaquetas promovida por trombina ou coagulação de fibrinogénio em plasma sanguíneo.
25. Compostos da fórmula ΠΙ de acordo com a reivindicação 22, em que X é um grupo X1 e pelo menos um dos radicais R1, R2 e Q não é H ou em que X é um grupo X2, assim como os compostos da fórmula IV de acordo com a reivindicação 22, em que M é um grupo M1 ou, caso X3 for um grupo X32, ou se X3 for um grupo X31 e simultaneamente Q não for H, e/ou se A for alquilo ou cicloalquilo, então M pode também ser um dos grupos M2 a M8.
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