BG61506B1 - Сулфонамидокарбоксамиди - Google Patents

Сулфонамидокарбоксамиди Download PDF

Info

Publication number
BG61506B1
BG61506B1 BG97493A BG9749393A BG61506B1 BG 61506 B1 BG61506 B1 BG 61506B1 BG 97493 A BG97493 A BG 97493A BG 9749393 A BG9749393 A BG 9749393A BG 61506 B1 BG61506 B1 BG 61506B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
hydrogen
lower alkyl
methyl
amino
Prior art date
Application number
BG97493A
Other languages
English (en)
Other versions
BG97493A (bg
Inventor
Jean Ackermann
David Banner
Klaus Gubernator
Kurt Hilpert
Gerard Schmid
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG97493A publication Critical patent/BG97493A/bg
Publication of BG61506B1 publication Critical patent/BG61506B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Сулфонамидокарбоксамиди с формулав която Х означава група с обща формула илиТ означава СН2 или 0; R1, R2, R11 и R21, независимо един от друг, означават водород или нисш алкил; Y означава водород или когато Х е група с формула Х2 или Х е група с формула Х1, в която поне един от заместителите R1 и R2 не е водород, Y може да бъде също CH2COOH илиSO2-A', като А и А' означават арил, хетероарил, алкил или циклоалкил; Q означава водород, нисш алкил или нисш алкил /ОН, СООН или СОО нисш алкил/; Мозначава група с формулата Х1 или когато Х представлява група Х1 и най-малко един от заместителите R1, R2 и Q не водород и/или когато А представлява алкил или циклоалкил, М може да бъде също група с една от формулите от M2 до M8СН2СН(NHCO)1-2R7)- M3CH2CH(NHC(0)0-бензил)- М4=СН(СН2)1-2R7 M5=CHCH2C(0)R8 M6=CHCH2NH(CO)1-2R7 M7=CHCH2NHC(0)0-бензил M8в които R3 означава водород, нисш алкил или нисш алкенил, арил, хетероарил, циклоалкил или (арил, хетероарил или циклоалкил)-нисш алкил; R4 означава водород,нисш алкил, арил, циклоалкил или (арил или циклоалкил)-нисш алкил; R5 означававодород, нисш алкил или в даден случай е нисш алкилен СООН, СОО-нисш алкил, нисш алканоил, ОН, нисш алканоилокси, арил-нисш алкокси, СОNH2, CONHCH2CH2OH, CONHOHCONHOCH3, CONHO-бензил, CONHSO2-нисш алкил, CONHCH2CH2-арил, CONH-циклоалкил, CONHCH2-хетероарил, NH2, NHCOO-нисш алкил, NHCOO-нисш аралкил, NHSO3H, (NHSO2или NHSO3)-нисш алкил, NH-нисш алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOO-нисш алкил, NH-циклоалкил, NH-(3,4-диоксо-2-хидрок

Description

Изобретението се отнася до сулфонамидокарбоксамиди и техни соли, които могат да се прилагат в медицината за лечение и про- 5 филактика на заболявания като тромбоза, апоплексия, сърдечен инфаркт, възпаления и атеросклероза, а също така и като антитуморни средства.
Известни са съединения с подобна хи- 10 мическа структура и приложение, но с по-слаба биологична активност, които са описани в литературата /1,2,3,4,5/.
Изобретението се отнася, по-специално до нови сулфонамидокарбоксамиди с обща фор- 15 мула
в която X означава една от групите X1 или X2,
Т означава СН, или О, R., R„ R„ и R,. означават независимо един от друг водород или COO-нисш алкил, Y означава водород или в случай, че X означава групата X2, или когато X означава групата X', при което най-малко един от заместителите R’ и R2 не е водород, тогава Y може да бъде също СН2СООН или SO2-A*, А и А* означават арил, хетероарил, хетероциклил, алкил или циклоалкил, Q означава водород, нисш алкил или нисш алкилОН, нисш алкил-СООН или нисш алкил-СООнисш алкил, М означава група с формулата М1, или когато X означава група X2, или когато X означава група X1 и поне един от заместителите R1, R2 и Q не означава водород, и/ или когато А означава алкил или циклоалкил, тогава М може да бъде също група с една от формулите от М2 до М8,
М1 - СН-СН,- R2 - СН-СН^I * | «
ОО j4 ОО
N-< = H/R6/ io
R3
-CH,CH/NH/CO/,.2R7-M’
-CHjCH/NHC/О/О-бензил/-M =ch7ch2/!2r7m =chch2c/o/r8M =CHCH2NH/CO/12R7M =С11СН2\НС/О/О-бензилM
R3 означава водород, нисш алкил или алкенил, арил, хетероарил, циклоалкил или / арил, хетероарил или циклоалкил/-нисш алкил, R4 означава нисш алкил, арил, циклоалкил или /арил или циклоалкил/-нисш алкил, R5 означава водород, нисш алкил или в даден случай свързана през нисш алкилен СООН група, COO-нисш алкил, нисш алканоил, ОН, нисш алканоилокси, нисш алкокси, арил-нисш алкокси, CONH2, CONHCH2CH2OH, CONHOH, CONHOCH3, CONHO-бензил, CONHSOj-нисш алкил, СОМНСН2СН2-арил, CONH-циклоалкил, CONHCHj-хетероарил, NH2, NHCOO-нисш алкил, NHCOO-нисш аралкил, NHSO3H, /NHSO2wih NHSO3/-hhchi алкил, NH-нисш алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOO-нисш алкил, NH-циклоалкил, NH/3,4-диоксо-2-хидрокси-циклобут-1-енил/, МН-/2-нисш/-алкокси или -алкенилокси/-3,4диоксоциклобут-1 -енил/, 1ЧНСН2-хетероарил, >ШСОСО-/арил или нисш алкил/, NHCOCH2C1, NHCOCHjO-арил, NHCOCH2арил, NHCO-/apH.T или хетероарил/, NHPO3/ R’, R10/, хетероарил или в даден случай чрез кислороден пръстен CON(CH2)4.,, прекъснат с О или S, и в даден случай заместен с до два заместителя от групата нисш алкил, СООН, COO-нисш алкил, СН2ОН или СН2О-бензил, R9 и R10 означават водород, нисш алкил или фенил, N (R6) означава бензиламино или в даден случай пръстен N(CH2)4.9, прекъснат с О или S, или в даден случай заместен с до два заместителя от групата нисш алкил, СООН, COO-нисш алкил, СН2ОН или СН20-бензил, R7 и R, означават фенил, заместен 1-нафтил или 2-нафтил, 5-10 членен хетероарил, С38 циклоалкил, 5-10 членен хетероциклил, или R8 е пръстен NiCHj)^,, в даден случай заместен с до два заместителя от групата оксо, СООнисш алкил, (СН2)01ОН, (СН2)01ОСО-нисш алкил, CONH2, CONH-нисш алкил или CON (нисш алкил) 2, както и до хидрати или солвати и физиологично поносими соли на тези съединения.
Освен това изобретението се отнася до метод за получаване на посочените съединения, фармацевтични препарати, които ги съдържат, както и до използването им за получаване на фармацевтични лекарствени форми. Примери за физиологично поносими соли на съединенията с формула 1 са соли с физиологично поносими минерални киселини като солна, сярна, серниста или фосфорна киселина, или с органични киселини като метансулфонова киселина, паратолуенсулфонова киселина, оцетна киселина, трифлуорооцетна, лимонена, фумарова, малеинова, винена, янтарна киселина или салицилова киселина. Съединенията с формула I с кисели групи като карбоксилна група могат да образуват соли с физиологично поносими бази. Такива са солите с алкални, алкалоземни метали, амониеви и алкиламониеви соли като натриеви, калиеви, калциеви или тетраметиламониеви соли.
Съединенията с формула I могат да бъдат и под форма на амфотерни йони.
Съединенията с формула I могат да бъдат солватизирани, по-специално хидратизирани. Хидратизирането може да се осъществи в хода на самия процес на получаване или постепенно, като следствие от хигроскопичните свойства на първоначално безводно съединение с формула I.
Съединенията с формула I съдържат най-малко два асиметрични въглеродни атома и могат следователно да се срещат като диастереомерна смес или като оптично чисто съединение.
В рамките на изобретението изразът “нисш” означава групи, които съдържат 1 до 6, за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома. Така например изразът “нисш алкил” самостоятелно или в комбинация означава нормални или разклонени, съдържащи 1 до 6, за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома групи, като метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, т-бутил, 2-бутил и пентил. Като алкидни групи А се предпочитат нисшите алкидни групи. Пример за нисш алкенил е алил.
Арил означава групи, като фенил и 1или 2-нафтил, в даден случай с един или повече заместители, като халоген, например хлор, или нисш алкил или алкокси, например СН3, т-бутил, ОН, ОСН3, фенил, трифлуорметил, трифлуорметилокси, циклопентил, CN,
СООН, COOCHj, СООС2Н„ CONH2 или тетразолил.
Хетероарилни групи са 5- до 10-членни ароматни групи, които се състоят от един или два пръстена и съдържат един или няколко азотни и/или кислородни атома. Примери за такива са 2-, 3- или 4-пиридил, също и като N-оксиди, тетразолил, оксадиазолил, пиразинил и хинолил. Те могат да бъдат заместени например чрез нисш алкил, като СН3 или халоген, като хлор.
Циклоалкилните групи съдържат 3 до 8 въглеродни атома. Примери за такива са циклопропил, циклопентил или циклохексил.
Хетероциклил означава 5- до 10-членни неароматни, частично или изцяло наситени групи, като тетрахидрохинолил, които съдържат един или два пръстена и най-малко един хетероатом, например един азотен атом, и в даден случай са заместени с един или няколко заместителя, като нисш алкил, например метил.
Примери за прекъснати в даден случай чрез кислород тетра- до нонаметилениминогрупи N/CH2/4, са хексахидроазепин и морфолино.
Примери за съединения с общата формула I са онези, в които X означава групата X1, в която гуанидиновата група не е защитена, Y означава водород, А означава арил, хетероарил или хетероциклил, Q има посочените погоре значения и М трябва да бъде или група М1, в която R3 и R4 имат посоченото по-горе значение, при което, когато Q, R3 и R5 означават едновременно водород, R5 означава нисш алкил или в даден случай свързан през нисш алкилен СООН, COO-нисш алкил, нисш алконоил, ОН, нисш алканоилокси, NH2, NHCOO-нисш алкил, NHSO3H, /NHSO2 или NHSOj/-hhciii алкил, NH-нисш алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOO-нисш алкил или ΝΗΡΟ3 /R’, R10/, или когато Q не означава водород, тогава М може да бъде групата М2, в която N/R6/ означава в даден случай чрез СООН или COO-нисш алкил заместен N/CH2/19.
Други примери за съединенията с обща формула I са онези, при които Y означава водород, X означава група X1 и М означава групата М1, и когато поне един от остатъците R1 и R2 (в X1) не е водород, и/или когато Q не означава водород, и/или когато А означава алкил или циклоалкил, тогава М може да означава също групата М2.
Други примери за съединения е обща формула 1 са такива, при които Y означава водород, X е групата X2 и М означава група М‘ или М2, освен тях такива, при които Y означава водород, X представлява група X' и М означава група М5 или М‘, при условие, че наймалко един от остатъците R1 и R2 (в X1) не е водород и/или, че Q не означава водород и/ или, че А представлява алкил или циклоалкил, освен това такива, при които Y означава водород, X означава група X1 и М означава група М3 или М7 при условие, че най-малко един от остатъците R1 и R2 (в X1) не е водород и/или че Q не представлява водород, и/или че А означава алкил или циклоалкил, освен това такива, при които Y и Q са водород, X представлява група X1 и М представлява група М1, и когато най-малко един от остатъците R1 и R2 (в X') не е водород и/или когато А представлява алкил или циклоалкил, тогава М може да бъде също група М2.
Предпочитани съединения с обща формула I са такива, при които Y означава водород, Q означава нисш алкил/ОН,СООН или СООнисш алкил/, X представлява група X1 и М представлява група М' или М2, освен тях тези, при които X представлява група X1, Т означава СН2, един от заместителите R1 и R2 означава водород, а другият - водород или СОО-/ метил, етил, изобутил или терц.-бутил/, освен тях тези, при които X представлява група X1, Т означава кислород, един от остатъците R1 и R2 представлява водород, а другият водород или СООС2Н5, освен това тези, при които X е група X2, и R и R21 са водород.
Освен това предпочитани значения са нафтил, метилхинолил, метилтетрахидрохинолил, метил, пиридил или чрез т-бутил, трифлуорметил, фенил, циклопентил, карбокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, трифлуорметокси, циано, CONH2 или тетразолил заместен фенил, и Q е за предпочитане водород, метил, СН2СООН, СН2СН2ОН или СН2СООС2НГ
Когато М представлява група М1, R3 е за предпочитане водород, СН3, пропил, изопропил, бутил, пентил, алил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклохексилметил, пиридилметил или в даден случай чрез хлор или метокси заместен бензилов радикал и R4 означава водород, изопропил, 2бутил, изобутил, фенил, бензил или циклохексил.
В групата М1, R5 означава група /СН,/ 0 2-R50 означава: Н, ОН, С/СН3/2ОН, СОСН3, ОСОСН3, СОО/Н, СН3 или С2Н5/, NHCOOCH3, NHCOCH3, тетразолил, CONH2, метилоксадиазолил, ОСН3, бензилокси, морфолинокарбонил, CONHOCH3, CONHOбензил, CONHSO2CH3, CONHCHj-пиридил, CONH-циклопропил, CONHCH2CH2C6H3/OH/2, CONHCHjCHjOH, NHCOCOOH, NHCOCOOCH3, NHCOCOOC2H5, NHSO3H, nhso2ch3, nhcooбензил, NHCOCH2C1, NHCOCH2OC6H3, NHCOCOC6H5, NHCOCOCH3, NHCO-пиридил, NНСО-пиридил-М-оксид, NHСО-пиразинил, nhcoch2c(h3/oh/2, nhpo/oc6h5/2, NHPO/OC2H5/2, >1Н-/3,4-диоксо-2-хидроксициклобут-1-енил/ или МН-/2-алилокси-3,4диоксоциклобут-1 -енил /.
Когато М е група М2, тогава N/R6/ означава хексаметиленимино.
Примери за предпочитани съединения с обща формула I са следните:
/S/-N4-//S/-1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметил/-Nl-карбоксиметилМ1-циклопентил-2-/нафталин-2сулфониламино/ сукцинамид, //S/-3-//S/-2-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-сулфониламино/пропионил/-пропиламинооцетна киселина,
N-/N4-///S/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-М2-/2-нафтил-сулфонил/-Ьаспарагинил/-N-/о-хлорбензил/глицин, /2-///S /-3-//S/-1 -/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил-карбамоил/-2-/нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/-бутиламино/-етил/оксамова киселина, /S/-N4-//S/-1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметил/-М1-бутил-2-/нафтален-2-сулфониламино/-N1 -/2-сулфоаминоетил/-сукцинамид, / / S /-3-//S/-1 -/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/4-терц,бутилфенилеулфониламино/-пропионилциклопропиламино/-оцетна киселина,
2- //S/-2-//S/-1 -амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил-карбамоил/-1 -/циклопропил-/2-карбокси-етил/-карбамоил/етилеулфамоил/-бензоена киселина,
3- ///S/-3-//S/-1-/амино-имино-метил / -пипери дин-3-илкарбамоил / -2- / 4 -цианофенилсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/-пропионова киселина, /S/-N/4/-/4-/амино-имино-метил/морфолин-2-илмстил/-ГЧ/1 /-циклопропил-N/ 1 /-/2-/тетразол-5-ил/-стил/-2-/нафталин-2илсулфонил/-сукцинамид, етилов естер на ///5/-3-/4-/амино-имино-метил/-морфолин-2-илметилкарбамоил/-2/ нафталин-2-ил-сулфонил/-пропионил/циклопропиламино/ -оцетна киселина, / //S /-3-/4-/амино-имино-метил/-морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2ил-сулфонил/-пропионил/-циклопропиламино/-оцетна киселина,
2-///S/-3-//S/-1 -/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илметил-карбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропиламино/-етилсулфаминова киселина, /5/-М4-//8/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-Ю-/2-хлороацетиламино-етил/-N1 -циклопропил-2-/нафтален-2илсулфониламино/-сукцинамид, /S/-N4-//S/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-М 1 -циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-1Ч 1 -/2-феноксиацетиламино-етил/-сукцинамид, /8/-Н4-//5/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-N1 -циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-Н 1-/2-/2-оксо-2-фенил-ацетиламино/-етил/-сукцинамид, /S/-N4-//8/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-1Ч 1 -циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-N 1-/2-/2-оксо-пропиониламино/-етил/-сукцинамид, /8/-М4-//8/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-N1-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-М 1 -/2-/пиридин-3-илкарбониламино/-етил/-сукцинамид, /S/-N4-//S/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-N1 -циклопропил-2нафтален-2-илсулфониламино-М 1-/2-/1 -оксоникотиноиламино/ -етил / -сукцинамид.
Особено предпочитани съединения са:
N-/N4-///5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-N 2-/2-нафтил-сулфонил/-Lаспарагинил/-1Ч-циклопропилглицин, /S/-//3-// S/-1 -/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафталин-2сулфониламино/ пропионил/циклопропиламино/ пропионова киселина, //S/-3-//S/-1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/4-трифлуорметил-фенилсулфониламино/-пропионилциклопропиламино/оцетна киселина,
3-///S/-3-//S/-1 -/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илкарбамоил/-2-/4-карбамоилфенилсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/-пропионова киселина, /S/-N4-//S/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-М1 -циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-№ 1 -/2-/пиразин-2-ил-карбониламино/-етил/-сукцинамид, /S/-М4-//5/-1-/амино-имино-метил/10 пиперидин-3-илметил/-N1 -циклопропил-N 1 -/ 2-/3,4-дихидрокси-фенил/-етилкарбамоилметил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/сукцинамид.
Съединенията с обща формула 1 се по15 лучават по познат начин, като
а) киселина с обща формула тт x'Y^M'x'Cooh У взаимодейства с амин с обща формула
Q-NHCH2-X Ill или с негова сол при междинна защита на съдържащите се в групите A, Y и М (във II) и Q (в III) функционални групи, или
б) амин с обща формула
1У в която X3 е една от групите X31 или X32
взаимодейства със средство за амидини40 ранеи
в) при желание съдържаща се в групите М или Q на съединение с обща формула I реакционноспособна група се преобразува функционално,и
г) при желание съединение с обща формула I се превръща във физиологично поносима сол или сол на съединение с обща формула I се превръща в свободната киселина или база. Целесъобразно е киселината II да взаимодейства при стайна температура в разтворител, като диметилформамид (ДМФ) или метиленхлорид в присъствие на база, като 4-етилморфолин, триетиламин, етилдиизоп ропиламин или 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундск7-ен (ДБУ) със сол на съединение с обща формула III, например с трифлуорацетат, бисулфит, нитрат, хидрохлорид или хидройодид, и с бензотриазол-1 -илокси-трис/диметиламино/ 5 фосфониев хексафлуорофосфат (БОФ). Съдържащите се в съединенията II и III междинно защитими функционални групи, като СООН, NH2 и ОН могат да бъдат защитени под формата на нисш алкил-ОСО-групи, като 10 бензил-ОСО- или азидни групи, респ. като бензилокси групи. Разлагането на защитена карбоксигрупа например СООСН3 или СООС2Н5 до СООН може да се осъществи с натриева основа в етанол. Преминаването на бензил- 15 OCONH- или Nj-групи в свободната аминогрупа може да се осъществи чрез каталитично хидриране с Pd/C в етанол.
Във вариант “б” на метода е целесъобразно съединението IV да взаимодейства при 20 температура до 50°С в разтворител, като диметилформамид или метанол в присъствие на база, като триетиламин, с формамидинсулфонова киселина или 3,5-диметил-1-пиразолилформамидинов нитрат. 25
Като функционални преобразувания във вариант “в” на метода могат да се посочат:
1. Осапунването на естерна група, като етоксикарбонил, например в етанол или метанол, чрез база, като водна натриева основа, 30 или осапунването на естерна група, като ацетокси, например в тетрахидрофуран, чрез база, като водна литиева основа;
2. Хидрирането на двойната връзка в алкиленовата група, например в етанол и вода в 35 присъствие на катализатор Pd/C;
3. Хидрирането на арилна група до съответни циклоалкилни групи, например в ета- нол в присъствие на оцетна киселина и Pd/C;
4. Разлагане на етер, като бензилетер, до съответен алкохол, например чрез разтвор на бортрибромид в метиленхлорид;
5. Етерифицирането на алкохол, например с нисш алкилхалогенид, като метилйодид, в присъствие на разтвор от ДБУ в ТХФ;
6. Превръщането на карбонова киселина в амид на карбоновата киселина чрез реакция с амин, като морфолин, например в ДМФ в присъствие на БОФ и 4-етилморфолин;
7. а) Преобразуването на амин в негово четиривалентно киселинно производно, например чрез реакция с 3,4-бис/2-пропенилокси/ -3-циклобутен-1,2-дион в ТХФ при 0°, и при желание
б) каталитичното разлагане на 2-пропениловата група от полученото в етап “а” четиривалентно киселинно производно, например чрез паладий/II/-ацетат в ацетонитрил и вода в присъствие на триетилфосфит и след това натриев 2-етилкапронат.
N-сулфонираните аминокиселини с обща формула II могат да се получат чрез взаимодействие на съответно реакционноспособно производно на сулфонова киселина, като сулфохлорида A-SO2C1, със съответно междинно защитено производно на аминокиселина НЬ1/¥/-М-СОО-терц-бутил например, както това е описано в ЕР-А-468 231. Разлагането на терц. бутилестер до желаната киселина с обща формула II може да се проведе с трифлуороцетна киселина в СН2С12 или със солна киселина в етилацетат.
Освен това аминокиселините с обща формула II, в които М представлява групата М1, могат да се получават съгласно следната реакционна схема 1/, 2/, 3/:
1/
2/
+
HN
'nCHCHjCOO—тБут
С-0
Бок
I он
----^NCHCHjCOO—уЕут у/ С-0 о4
I N
/тБут-т-бутокси; Бои-тЕут-ОСО/ 0».
YL —
НСНСН-ООО-тБут у/ I 2 3 ' С-О 1Д 1 /
R5
VIIII
Реакцията 1/ може да се проведе в разтворител, като толуол, при повишена температура. Реакцията 2/ се провежда целесъобразно, както описаната по-горе реакция на II с III. Реакцията VI ----> VII се осъществява по такъв начин, че най-напред съдържащата се в VI Бок-група се отделя от N-атом, например в ацетонитрил или диоксан с паратолуолеулфонова киселина, и полученото съединение взаимодейства със сулфохлорида A-SO2C1 в диоксан. Хидролизата на естера VII до киселината II може да стане чрез трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Получаването на естера VII, в който R5 представлява тетразолил, протича през съответен естер, в който R3 представлява цианогрупа. Превръщането на цианогрупата в тетразолилова група може да се осъществи в ДМФ чрез амониев хлорид и натриев азид.
Изходните гуанидини с формула 111, в
2-аминометил-4-бензилморфолин, доколкото в гуанидина III е желателно Т=СН2, респ. Т=О. За получаването на оптично активен гуанидин с формула III може да се процедира, как5 то е описано в пример 36В. N-73-пиридилметил/бензамид се хидрира каталитично с Pd/C в етанол и солна киселина до /RS/'N-пиперидин-3-илметил-бензамид. Чрез солеобразуване с D-бадемова киселина в метиленхлорид, 10 след добавяне на диетилетер може да кристализира /R/-N-пиперидин-З-илметил-бензамид-бадематът. Последният може след това да се амидинира в тетрахидрофуран с триетиламин и формамидинсулфонова киселина. Чрез заг15 ряване на разтвор от получения бадемат в концентрирана солна киселина може да се получи / 5/-гуанидина с общата формула III, в която X представлява групата X1 и Q = R1 = R2 = Н
Гуанидинът III с Х=Х2 и Q, R11 и R2I=H 20 може да се получи аналогично на този с Х=Х', която X представлява групата X1 и R1, R2 и Q представляват водород, могат да се получат по описания в ЕР-А-468 231 начин, като се изхожда например от 3-пиколиламин, респ. от
Т=СН2 и Q, R1 и RMl, например по следната реакционна схема 4/ и както е описано в пример 67а/б/ по-нататък:
Гуанидини с формула III, при които един от заместителите R1 и R2, респективно R и 35 R21 не означават водород, могат да се получат например през съединенията от вида VIII, IX, X по следната реакционна схема 5/ и както е описано в пример 48а/б/в/:
~~N\ /VIII/ 5оК
Така аминът с формула VIII в хексан и вода взаимодейства с тетрабутиламониев бисулфат и 1 нормална натриева основа, а след това с бензилхлороформиат. От полученото съединение с формула IX се отделя Бок-групата с разтвор на солна киселина в етилацетат. Продуктът преминава в ДМФ с триетиламин и формамидинсулфонова киселина в съедине нието с формула X. За защита на амидиновата група в съединението X последната например в метиленхлорид взаимодейства с етилов естер на хлормравчена киселина. Чрез хидрокаталитично разлагане на Z-групата се получава пиперидиново производно с формула 111, в която X представлява групата X1 и един от заместителите R1 и R2 означава етокси7 карбонил. По аналогичен начин може да се получи съответното морфолиново производно 111 /Т=О/.
За защита на съдържащата се в гуанидина III амидинова група с Бок-група, гуанидин с формула X взаимодейства с ди-т-бутилдикарбонат (вместо етилов естер на хлормравчена киселина) в диоксан.
Гуанидини с формула III, в която Q не означава водород, могат да се получат по следните реакционни схеми 6 и 7, както е описано по-нататък в примери 9а/ до г/:
н
Гуанидини с обща формула III, в която Q не е водород и Т=О се получават чрез а/ взаимодействие на 2-аминометил-4-бензилморфолин /виж J. Med. Chem., 33, 1990, 14061413/ с ди-т-бутилдикарбонат в диоксан, б/ взаимодействие на получения защитен с Бок-група амин и натриев хидрид и бромид Q-Br в ДМФ, в/ разлагане на бензилната група от получения продукт чрез хидриране в етанол в присъствие на Pd/C и
г) амидиниране на полученото морфолиново производно, както е описано подробно по-горе във връзка със съединението IV, и отцепване на Бок-групата.
Изходните амини с обща формула IV се получават например по следната реакционна схема 8, в която W представлява защитна група, подобно на Бок-групата или Z.
За получаването на съединение IV, в което Q не представлява водород, първичен амин XII (получаван от 3-хидроксиметилпиперидин, както е описано в ЕР-А-468231 и в пример 12а/ до ж/ по-нататък) взаимодейства в разтворител, като метиленхлорид, с база, например база на Hunig и бромид Q-Br до сскундерен амин Х111. Киселината II взаимодейства след това с този амин XIII (както при горното свързване II + III). Защитната Бок-група след това се отцепва чрез трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, р-толуолеулфонова киселина в ацетонитрил или разтвор на хлороводород в етилацетат. Отцепването на защитната група Z се осъществява чрез хидриране в етанол в присъствие на Pd/C. За получаването на съединение IV, при което Q е Н, киселината II взаимодейства с амина XII (вместо XIII).
Получаването на изходния амин IV, при който М представлява групата М1 и R5 означава NHCOCOO-нисш алкил, протича през съединение с общата формула IV, в която R5 е азидогрупа. Превръщането на азидогрупата в NHCOCOO-нисш алкил може да стане чрез каталитично хидриране с Pd/C, последвано от преобразуване на получената аминогрупа в NHCOCOO-нисш алкил чрез взаимодействие с моно-нисш алкилестерхлорид на оксалова киселина в присъствие на пиридин в метиленхлорид. Ако на мястото на моно-нисш алкилестерхлорид на оксалова киселина се употреби пиразинкарбонова киселина в присъствие на база на Hunig в метиленхлорид, то се получава съединение с формула IV, в която М=М' и R5 е NHCO-пиразинил.
Някои от следващите примери съдържат подробни данни, отнасящи се до получаването на определени съединения с формулите II, III и IV. Съединенията с формула III, в която X представлява групата X’ и най-малко един от заместителите R1, R2 и Q не е водород или в която X представлява групата X2, както и съединенията с формула IV, в която М представлява групата М1, или когато X3 е групата X32, или когато X означава групата X31 и едновременно с това Q не означава водород, и/ или когато А означава алкил или циклоалкил, тогава М може да означава също една от групите М2 до М8, са нови и като такива са също така предмет на изобретението.
Съединенията с формула I, техните солвати и техните соли потискат както предизвиканата от тромбин агрегация на ламелите, така също и предизвиканото от тромбин съсирване на фибриногена в кръвната плазма. Посочените съединения оказват влияние върху съсирването на кръвта, причинено както от ламелите, така също и от плазмата. Те потискат по-специално възникването на тромби от съсирване, а също така и на тромби с повишено съдържание на ламели и могат да се прилагат за лечение, респ. за профилактика на заболявания като тромбоза, апоплексия, сърдечен инфаркт, възпаление и артериосклероза. Освен това тези съединения имат ефект върху туморни клетки и потискат образуването на метастази. Следователно те биха могли да се използват също така и като антитуморни средства.
Следва да се отбележи различно потискане на тромбин и на други серинови протеази чрез посочените съединения, за да се получат съединения с възможно висока специфичност и с това да се предотвратят възможни странични действия. Заедно с другите изпитвани серинови протеази, като мярка за специфичността на едно съединение се приема съотношението на потискане на трипсина към потискането на тромбина (обозначена с “q” в таблицата по-нататък), тъй като трипсинът като най-неспецифична серинова протеаза може лесно да се потиска от най-различни блокатори. За да може директно да се сравнява потискането на тромбин и трипсин, въпреки използването на различни субстрати, като мярка за потискането се намира независимата от концентрацията на субстрата и ензима константа на потискане Ki.
За доказване на блокирането на каталитичната активност на горните протеази могат да се използват специфични хромогенни пептидни субстрати. Блокирането на амидолитичната активност на тромбин и трипсин чрез посочените съединения се доказва с описаната по-нататък методика.
Измерванията се провеждат върху микротитърни плочи при стайна температура. За проникване в дълбочина на плочите се смесват 150 μ! буфер (50 mM Tris, 100 mM натриев хлорид, 0,1% полиетиленгликол, pH 7,8) със 50 μΐ разтворено в DMSO и разредено с буфер блокиращо вещество и се добавят 25μ 1 човешки тромбин (0,5 пМ крайна концентрация). След инкубиране в продължение на 10 min реакцията започва с прибавянето на хромогенен субстрат S-2238 (H-D-Phe-Pip-ArgParanitroanilim - Kabivitrum / 10 или 50 μΜ крайна концентрация) и хидролизата на субстрата се проследява спектрофотометрично в продължение на 5 min с помощта на имащо микротитърни плочи четящо устройство. След графичното представяне на кривите на потискане се определят Ki-стойноститс съгласно описаната в Biochem. J. 55, 1955, 170-171 методика. Потискането с трипсин сс провежда аналогично, но като се използва субстратът S2251 (H-D-Val-Leu-Lys-Paranitroanilin) в 200 и 750 μΜ крайна концентрация.
Резултатите са посочени в следната таблица
Продукт от пример Ki/nM/ тромбин Ki/nM/
трипсин q
2к 0,40 7700 19250
4а 0,27 1900 7143
4и 0,82 5000 6098
4к 0,30 8100 27000
4л 0,56 5000 8929
5 0,22 4300 19545
15а 0,85 6100 7176
156 0,99 2100 2121
16 0,81 2100 2593
266 0,25 130 524
29 0,44 1800 4091
30 0,75 2400 3200
31в 2,20 7700 3500
Съединенията с формула I имат незначителна токсичност. Например продуктите от посочените в таблицата примери при интравенозно прилагане върху мишки имат ЛД50 от порядъка на 125 до 500 mg/kg.
Както е посочено по-горе, лекарствени средства, които съдържат съединение с формула I, негов солват или сол, се отнасят също така до предмета на настоящото изобретение, освен това също и методът за получаване на лекарствени средства от този вид, който се характеризира с това, че едно или няколко други терапевтично ценни вещества се въвеждат в галенова форма за приемане. Дражетата, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии, или ректално, например във вид на супозитории или като спрей осигуряват активното вещество. Даването на лекарствените средства може да се осъществи също и парентерално, например във вид на инжекционни разтвори.
За получаването на таблети, покрити с лаков слой таблети, дражета и твърди желатинови капсули, активното вещество може да се смесва с фармацевтично инертни, неорга9 ничии или органични пълнители. Като такива инертни пълнители за производството на таблети, покрити с лаково покритие таблети, дражета и твърди желатинови капсули се използват например лактоза, царевично нишесте или техни производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли. За производството на меки желатинови капсули като инертни пълнители са подходящи например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли. В зависимост от качествата на активното вещество за меките желатинови капсули не са необходими никакви инертни пълнители. За получаването на разтвори и сиропи като инертни пълнители са подходящи например вода, полиоли, захароза, инвертна захар и гликоза. За инжекционните разтвори са подходящи например вода, алкохоли, полиоли, глицерин и растителни масла, а за супозитории са подходящи природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полутечни или течни полиоли. Наред с това фармацевтичните препарати могат да съдържат още средство за консервиране, посредници за разтваряне, стабилизатори, умокрители, емулгатори, подслаждащи средства, оцветители, ароматизатори, соли за промяна на осмотичното налягане, буфери, средства за получаване на покрития или антиоксиданти.
За лечението, респ. за предотвратяването на подробно описаните по-горе заболявания, дозировката на активното вещество може да варира в широки граници и трябва да се нагажда във всеки отделен случай към индивидуалните дадености. Най-общо при орално или парентерално, например и нтравенозно или субкутантно приемане дневната доза за възрастни възлиза на около 0,1 до 20 mg/kg, за предпочитане от около 0,5 до 4 mg/kg, при което така посочените горна и долна граници могат да бъдат надвишавани, съответно повече или по-малко, ако това се окаже препоръчително.
Пример 1. Разтвор от 0,85 g т-бутил-/ S/-М-циклохексил-М-//етоксикарбонил/метил/-3- / 2-нафтилсулфонамидо/сукцинамат в 21 ml метиленхлорид се смесва при 0°С с 2,4 ml трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна температура. След концентриране на разтвора чрез изпаряване се получава пяна, която се разтваря в 13 ml диметилформамид, след което се смесва с 0,98 ml етилморфолин, 0,68 g бензотриазол-1 -илокси-трис/диметиламино/ фосфониев хексафлуорофосфат и 0,43 g /S/-
1-амидино-3-/аминомстил/пиперидин-дихидрохлорид и се разбъркват при стайна температура. Реакционната смес след това се концентрира чрез изпарение и остатъкът с етилацетат се хроматографира след това на силикагел с етилацетат-ацетон-оцетна киселина-вода в съотношение 16:2:1:1. Изолира се 0,85 g М-/1Ч4-///5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/ -М2-/2-нафтилсулфонил/-Ьаспарагинил/-М-циклохексилглицин-етилестер-диацетат,
Fab-MS: 629,3 /М + НА
Получаване на изходния материал.
а/ Към разтвор на 2,89 g N-Bok-L-acпарагинова киселина-/? -т-бутилестер в 50 ml ДМФ се прибавят 3,78 ml 4-етилморфолин, 4,42 g бензотриазол-1 -илокси-трис/диметиламино/ фосфониев хексафлуорофосфат (БОФ) и разтвор на 2,25 g N-циклохексилглицин-етилестер (J. Heterocycl. Chem. 23, 1986, 929-933) в 8 ml ДМФ. Реакционната смес се разбърква при стайна температура, след това се концентрира чрез изпаряване и остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. Органичната фаза се суши, концентрира чрез изпарение и остатъкът се хроматографира с етилацетатхексан в съотношение 1:1 на силикагел. Изолира се 4,5 g т-бутил-/5/-3-/1-тбутоксиформамидо/-М-циклохексил-М-// етоксикарбонил/метил/сукцинамат,
Fab-MS: 457 /М + НА б/ Разтвор от 2,1 g на продукта, получен в а/, в 22 ml ацетонитрил се смесва при разбъркване с 2,2 g р-толуолеулфонова киселина-монохидрат. След това разтворът се концентрира чрез изпаряване и се суши. 2,4 g от остатъка се разтварят в 45 ml диоксан и се смесват с разтвор от 1,45 g -нафтилеулфохлорид в 15 ml диоксан. Към тях се добавя 1,9 g натриев бикарбонат в 19 ml вода. След разбъркване реакционната смес се излива върху лед и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, след това се суши и се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се хроматографира с хексан-етилацетат в съотношение 4:1 на силикагел. Получава се 0,85 g т-бутил-ZS/-N-циклохексил-М-// стоксикарбонил/метил/-3-/2-нафтилсулфона м идо/сук ци на мат.
Fab-MS: 574 /М + Н/+.
Пример 2.
2. А Аналогично на пример 1 се получават следните съединения:
a/N-/N4-///5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-М2-/2-нафтилсулфонил/-каспарагинил/-М-циклопропилглицин-етилестер-ацетат, мас-спектрометричен анализ (йонен поток): 587,3 (М + Н)+, б/ ///S/-3-//S/- 1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафталин-2-сулфониламино/пропионил/бензиламино/ оцетна киселина-етилестер-ацетат, масспектрометричен анализ (йонен поток): 637,3 (М + Н)+, b/N-/N4-///5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/^2-/2-нафтилсулфонил/-Ьаспарагинил/-М-циклохексилглицин-метилестер-ацетат, мас-спектрометричен анализ (йонен поток): 629,4 (М + Н)*, г/1Ч-/М4-///5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-1Ч2-/2-нафтилсулфонил/-Lаспарагинил/-М-метилглицин-етилестерхидрохлорид, мас-спектрален анализ (йонен поток): 561,5 (М + Н)*, a/N-/N4-///5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-М2-/2-нафтилсулфонил/-Ьаспарагинил/-М-изопропилглицин-етилестерхидрохлорид, масспектрален анализ (йонен поток): 598,0 (М + Н)*, е/ /8/-/М-алил-/3-//5/-1-амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2/нафталин-2-сулфониламино/пропионил/ амино/оцетна киселина-етилестер-хидрохлорид, масспектрален анализ (йонен поток): 587,0 (М + Н)\ ж/ N-//S/-3-//S/-1 -/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафгалин-2-сулфониламино/пропионил/бутиламино/ оцетна киселина-етилестер-хидрохлорид, масспектрометричен анализ (йонен поток): 603,2 (М + Н)+,
3/N-/N4-///S/-l-aMHaHHO-3-nHnepHдинил/метил/-К2-/2-нафтилсулфонил/-Lаспарагинил/-М-/циклопропилметил/глицинетилестер-хидрохлорид, мас-спектрален анализ (йонен поток): 601,2 (М + Н)+, и/ /S/-N4-//5/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-З-илметил/^ 1 -етоксикарбонилметил-М1-циклопентил-2-/нафталин-2-сулфониламино/сукцинамид-хидрохлорид, масспектрометричен анализ (йонен поток): 615,2 (М + НГ, ft/N-/N4-///8/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-И2-/2-нафтилсулфонил/-Lаспарагинил/-Ь-левцин-етилестер-хидрохлорид, масспектрален анализ (йонен поток): 603,0 (М + Н)*, k/N-/N4-///S/-l -амидино-3 -пиперидинил/метил/ -1Ч2-/2-нафтилсулфонил/-каспарагинил/-М-циклопропил-/1 -аланин-етилестер-хидрохлорид, масспектрален анализ (йонен поток): 601,3 (М + Н)+, л/ /5/-3-/алил-/3-//8/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил-карбамоил/-
2-/нафталин-2-сулфониламино/пропионил/ амино/пропионова киселина-етилестерхидрохлорид, масспектрален анализ (йонен поток): 601,2 (М + Н)+, м/ /S/-N4-//S/-1 -/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-N1 -бутил-N 1 -/2етоксикарбонилетил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамид-хидрохлорид, масспектрален анализ (йонен поток): 617,5 (М + Н)+, н/ /5/-3-//5/-1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-М-пентил-пропиониламинооцетна киселина-етилестер-хидрохлорид /1:1/, масспектрален анализ (йонен поток):
617,1 (М + Н)+,
2. Б/ Получаване на изходните материали:
2. Б/а/ Към разтвор на 15,4 ml циклопропиламин в 100 ml толуол се добавя 14,0 ml етилов естер на 3-бромпропионова киселина и реакционната смес се загрява в продължение на 3 h при 90°С. След това отделената сол се филтрува и филтратът се дестилира. Получава се 9,5 g N-циклопропил-/? -аланин-етилестер, Fab-MS: 157 (М + Н)*.
2.Б/6/ Аналогично на метода от 2.Б/а/ при използване на алиламин, респ. бутиламин на мястото на циклопропиламин, се получават следните съединения:
1. N-алил-/?-аланин-етилестер, Fab-MS: 157 (М+).
2. 3-бутиламинопропионова киселинаетилестер, Fab-MS: 173 (М+).
2.Б/в/ Аналогично на пример 1а/, но като се използва N-заместен глицинестер на мястото на N-циклохексилглицин-етилестер, се получават следните триестери:
2.Б/в/1 /т-бутил-/8/-2-/2-т-бутоксиформамидо/-М-циклопропил-1Ч-//етоксикарбонил/метил/сукцинамат,
2,Б/в/2/ /5/-М-бензил-3-т-бутоксикарбониламино-М-етоксикарбонил-метил-сукцинамова киселина-т-бутилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток): 465,2 (М + Н)*,
2.Б/в/3/ /5/-3-т-бутоксикарбониламино-М-циклохексилметил-М-метокси-карбонилметил-сукцинамова киселина-т-бутилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток): 457,3 (М + Н)+,
2.Б/г/ Аналогично на пример 16/ се получават следните съединения:
2. Б/г/1 / /S/-М-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-3-/нафтален-2-сулфониламино/сукцинамова киселина-т-бутилестер, FabMS: 505 (М + Н)+,
2. Б / г/2 / / S / - N -бензил - N-етоксикарбонилметил-3-/нафтален-2-илсулфониламино/сукцинамова киселина-т-бутилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток): 555,2 (М + Н)\
2.Б.г/3/ /5/-Ь1-циклохексилметил-М-метоксикарбонилметил-З-нафтален-2-илсулфониламино-сукцинамова киселина-т-бутилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток):
547,2 (М + Н)+,
2.Б.д/ Към разтвор на 5,78 g N-6ok-Lаспарагинова киселина- -т-бутилестер в 100 ml метиленхлорид се добавят последователно 10,6 ml 4-етилморфолин, 4,6 g М-/диметиламинопропил/-1Ч’-етилкарбодиимид-хидрохлорид, 244 mg 4-диметиламинопиридин и 3,1 g заркозинетилестер-хидрохлорид. След разбъркване реакционната смес се излива в леденостуден 5%-ен калиев хидрогенсулфат-10%-ен калиев сулфат-разтвор и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, след това се суши, концентрира се чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира с хексан-етилацетат в съотношение 3:1 на силикагел. Получава се 6,8 g /5/-3-т-бутоксикарбониламино- N -етоксикарбонилметил- N -метилсукцинамова киселина-т-бутилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток): 389,4 (М + Н)+,
2.Б/е/ Аналогично на 2.Б/д/ но при използването на N-заместени глицинестери на мястото на заркозинстилестср сс получават следните триестери:
2.Б/е/1 / /S/-3-т-бутоксикарбониламино-М-етоксикарбонилметил-Х-изопропил-сукцинамова киселина-т-бутилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток): 417,1 (М + НГ,
2.Б/е/2/ т-бутил-/5/-М-алил-М-// етоксикарбонил/метил/-3-/1-т-бутоксиформамидо/сукцинамат, масспектрометричен анализ (йонен поток): 415,2 (М + Н)+,
2.Б/е/3/М-/М,3-бис-т-бутоксикарбонил/-Б-аланил/-М-бутилглицин-етилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток): 431,2 (М + Н)*,
2.Б/е/4/Ь1-/М,3-бис/т-бутоксикарбонил/-Ь-аланил/-М-/циклопропилметил/глицин-етилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток): 428,2 М+,
2,Б/е/5/ /8/-3-т-бутоксикарбониламино-М-циклопентил-Ь1-етоксикарбонилметилсукцинамова киселина-т-бутилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток): 443,3 (М + Н)+,
2.Б/е/6/ /S/-3-т-бутоксикарбониламино-Ш-циклобутил-1Ч4-етоксикарбонилметилсукцинамова киселина-т-бутилестер, масспектрометричен анализ: 429,2 (М + Н)+,
2.Б/е/7/ /8/-3-т-бутоксикарбониламино-М-т-бутил-1Ч-етоксикарбонилметил-сукцинамова киселина-т-бутилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток): 431,2 (М + Н)*,
2.Б/е/8/ /5/-3-т-бутоксикарбониламино-М-етоксикарбонилметил-М-пентилсукцинамова киселина-т-бутилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток): 445,3 (М + Н)+,
2.Б/ж/ Аналогично на 2.Б/е/, но при използването на L-левцин-етилестер на мястото на заркозинетилестер се получава N-/ 1Ч,3-бис-/т-бутоксикарбонил/-Б-аланил/-Блевцин-етилестер, Fab-MS: 431,2 (М + Н)+,
2.Б/з/ Аналогично на 2.Б/е/, но като се използва получения съгласно пример 2.Б/ а/ и б/ естер се получават следните триестери:
2.Б/з/1 / /8/-3-т-бутоксикарбониламино-М-циклопропил-1Ч-/2-етоксикарбонилетил/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток): 429 (М + Н)+,
2.Б/з/2/ /8/-3-т-бутоксикарбониламино-М-алил-М-/2-етоксикарбонилетил/ сукцинамова киселина-т-бутилестер, масспек трометричен анализ: 429 (М + Н)*,
2.Б/з/3/ /S/-З-т-бутоксикарбониламино-Ь1-бутил-М-/2-етоксикарбонилетил/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, масспектрометричен анализ (йонен поток): 445,6 (М + Н)+,
2.Б/и/ Разтвор на 6,7 g /S/-3-T-6yTok~ сикарбониламино-N -етоксикарбонилметил- N метилсукцинамова киселина-т-бутилестер в 80 ml диоксан се смесва с 8,2 g р-толуолсулфонова киселина-монохидрат. След разбъркване се добавят 43,1 ml 1-нормална натриева основа, 4,34 g натриев бикарбонат и разтвор на 7,8 g
2-нафтилсулфохлорид в 37 ml диоксан. След разбъркване реакционната смес се излива в леденостуден 5% калиев хидрогенсулфат-10% калиев сулфат-разтвор и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с разреден разтвор от готварска сол, след това се суши и се концентрира чрез изпаряване. След хроматография на силикагел с хексанетилацетат в съотношение 3:1 се изолират 2,0 g т-бутил-ZS/-1Ч-//етоксикарбонил/-метил/!Ч-метил-3-/2-нафтилсулфонамидо/ сукцинамат, MS (йонен поток): 479,9 (М + Н)+.
2.Б/й/ Аналогично на 2.Б/и/, но като се използва триестерът от пример 2.Б/е/, г/ и з/ на мястото на триестер от пример 2.Б/д/ се получават следните диестери:
2.Б/Й/1/ 1Ч-/3-/т-бутоксикарбонил/-N/2-нафтилсулфонил/-L-аланил/-N-изопропилглицин-етилестер, Fab-MS: 433 /М-тбутокси/,
2.Б/й/2/1Ч-алил-М-/3-/т-бутоксикарбонил/-М2-/2-нафтилсулфонил/-Ь-аланил/глицин-етилестер, MS (йонен поток): 505,0 (М + НГ,
2.Б/Й/3/ /5/-М-бутил-М-етоксикарбонилметил-3-/нафтален-2-сулфониламино/сукцинамова киселина-т-бутилестер, MS (йонен поток): 54,3 (М + Н)+,
2.Б/й/4/ М-/циклопропилметил/-N-/4т-бутоксикарбонил /- N - / 2-нафтилсулфонил/L-аланил/глицин-етилестер, Fab-MS: 445 /Мт-бутокси/,
2. Б/й/5/ /S/-Ь1-циклопентил-М-етоксикарбонилметил-3-/нафтален-2-сулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, MS (йонен поток): 533,0 (М + Н)+,
2.Б/Й/6/ /S/-М-циклобутил-1Ч-етоксикарбонилметил-3-/нафтален-2-сулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, MS (йонен поток): 519,1 (М + Н)+,
2.Б/Й/7/ /S/-N-T-6yTM.T-N-eiokcnkap6oнил метил-3-/нафта ле н-2-сулфон ил ами но/ сукцинамова киселина-т-бутилестер, MS (йонен поток): 521,1 (М + Н)+,
2.Б/Й/8/ /S/-2-//S/-3-т-бутоксикарбонил-2-/нафтален-2-сулфониламино/пропиониламино/-4-метилпентанова киселинаетилестер, MS (йонен поток): 521,0 (М + Н)+,
2.Б/Й/9/ М-/3-/т-бутоксикарбонил/-М/2-нафтилсулфонил/-к-аланил/-М-циклопропил-/? -аланин-етилестер, MS (йонен поток):
517,1 (М - Н)·,
2.Б/Й/10/ 1Ч-алил-1Ч-/0-т-бутил-Ь1-/ нафтален-2-ил-сулфонил/-Ь-аспартил/- β аланин-етилестер, MS (йонен поток): 519,4 (М + Н)+,
2.Б/й/11 //S/-N-6yTna-N-/2-eTokcHкарбонилетил/-3-/нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, Fab-MS: 479 (М-изобутилестер),
2.Б/й/12/ /8/-М-етоксикарбонилметил-
3-/нафтален-2-илсулфониламино/-М-пентилсукцинамова киселина-т-бутилестер, Fab-MS: 479 (М-изобутилестер).
Пример 3. Разтвор на 0,85 g N-/N4-/// 8/-2-амидино-3-пиперидинил/-метил/-1Ч2-/2нафтилсулфонил/-1.-аспарагинил/-М-циклохексилглицин-етилестер-диацетат (пример 1) в 6 ml етанол се смесва с 6,0 ml 1-нормална натриева основа. След разбъркване се добавя 6,0 ml 1-нормална солна киселина, разтворът се концентрира чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира с ацетонитрил-вода в колона с RP-18. Получават се 0,25 g N-/N4-/// S/-1 -амидино-3-пиперидинил/метил/-N2-/2нафтилсулфонил/-Ь-аспарагинил/-Мциклохексилглицин, MS (йонен поток): 601,3 (М + Н)+.
Пример 4. Аналогично на пример 3, но като се изхожда от естерите съгласно пример 2.А/ се получават следните киселини:
a/N-/N4-///S/-l-aMHflHHO-3-nHnepHflHнил/метил/-К2-/2-нафтил-сулфонил/-Ьаспарагинил/-М-циклопропилглицин, MS (йонен поток): 559,0 (М + Н)+ б/ //S/-3-//S/-1 -/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафталин-2-сулфониламино/-пропионил/-бензиламино-оцетна киселина, MS (йонен поток): 609,1 (М + Н)*, в/М-/1Ч4-//5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-1Ч2-/2-нафтилсулфонил/-Б аспарагинил/-,\-циклохексил глицин, MS (йонен поток): 615,4 (М + Н)\ r/N-/N4-///S/-l -амидино-3-пиперидинил/метил/-1\'2-/2-нафти.’1сулфонил/-Еаспарагинил/-Ь<-метил глицин, MS (йонен поток): 523,9 (М + Н)+, д/ N-/N4-///S/-1 -амидино-3-пиперидинил/метил/-N2-/2-нафтилсулфонил/-Баспарагинил/^'-изопропилглицин, MS (йонен поток): 561,2 (М + Н)*, е/ ///S/-3-//8/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафталин-2-сулфониламино/пропионил/алиламино/ оцетна киселина, MS (йонен поток): 557,2 (М - Н) , ж/ ///S/-3-//5/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафталин-2-сулфониламино/пропионил/бутиламино/ оцетна киселина, MS (йонен поток): 575,3 (М + Н)\
3/N-/N4-///S/-l-aMHaHHO-3-[iMnepnanнил/ метил/^2-/2-нафтилсулфонил/-Ьаспарагинил/-^/циклопропилметил/глицин, MS (йонен поток): 573,3 (М + Н)+, и/ /S/-N4-//S/-l-/aMHHO-HMHHO-MeTHл/пиперидин-З-илметил/^ 1 -карбоксиметилN1 -циклопентил-2-/нафталин-2-сулфониламино/сукцинамид, MS (йонен поток): 587,2 (М + Н)\ й/N-/N4-//8/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-Н2-/2-нафтилсулфонил/-Lаспарагинил/-Ь-левцин, MS (йонен поток):
575,1 (М + НГ, к/ /S/-//3-//S/- 1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафгалин-2сулфониламино/пропионил/ццклопропиламино/ пропионова киселина, MS (йонен поток): 573,2 (М + НГ, л/ /8/-3-/алил-/3-//5/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-ил-метилкарбамоил/-2/нафталин-2-сулфон ил амино/пропионил/ амино/пропионова киселина, MS (йонен поток):
573,3 (М + Н)+, м/ 3-//8/-3-//5/-/1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-^бутил-2-/нафтален-2-илсулфониламино/ пропиониламино/-пропионова киселина, MS (йонен поток): 589,4 (М + Н)+, н/ //S/-/3-//S/-1 -/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-пентиламинооцетна киселина, MS (йонен поток): 589,5 (М + Н)*.
Пример 5. Разтвор от 50 mg ///S/-3-// 5/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3илметилкарбамоил/-2-/нафталин-2-сулфониламино/-пропионил/алиламино/-оцетна киселина (пример 4.е) в 4 ml етанол и 1 ml вода се смесва с 10 mg Pd/C и се хидрира при нормални условия. След 4 h катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира чрез изпаряване. Получава се 50 mg //S/-3-//S/-
2- /амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-сулфониламино/пропионил/-пропил-амино-оцетна киселина, MS (йонен поток): 561,3 (М + Н)+.
Пример 6. Аналогично на пример 5 от / 5/-3-/алил-/3-//5/-1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафталин-2-сулфониламино/пропионил/амино/пропионова киселина (пример 4.л) се получава 3-/ /S /-3-//S/-1 -/амино-имино-метил/пиперидин-
3- илметилкарбамоил-2-/нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/-пропил-амино/пропионова киселина, MS (йонен поток): 575,2 (М + Н)*.
Пример 7. А/ Аналогично на пример 1 се получават от диестерите в примери 2.Б/и/ и й/ от една страна, и на мястото на /S/-1амидино-3-/амино-метил/пиперидин-дихидрохлорид от рацемичен 2-аминометил-4-морфолин-карбоксамидинтрифлуорацетат, от друга страна, следните естери:
а/ 3-/N-//S/-3-//R,S/-3-/амино-имино-метил/-морфолин-2-ил метил-карбамоил / -
2-/нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/циклопропиламино/-пропионова киселинаетилестер-трифлуорацетат (1:1), MS (йонен поток): 603,4 (М + Н)+, б/ 3-/N-aJT^a-//S/-3-/R,S/-4-/aMHHOимино-метил/-морфолин-2-илметилкарбамоил/ -2-/нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/ -аминопропионова киселина-етилестер-трифлуорацетат (1:1), MS (йонен поток): 603,5 (М + Н)+.
Б/ Изходният трифлуорацетат се получава по следния начин:
а/ Разтвор на 23,3 g рацемичен 2-/ аминометил/-4-бензилморфолин в 250 ml диоксан се смесва с 27,1 g ди-т-бутилдикарбонат в 250 ml диоксан. След разбъркване разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът сс хроматографира с метиленхлорид-етилацетат в съотношение 3:1 върху силикагел. Продуктът се подлага на прекристализация из метиленхлорид-хсксан. Получава се 25,6 g т-бутил-рацемичен-//4-бензил-2морфолинил/мстил/-карбамат.
б/ Разтвор на продукта от а/ в 500 ml етилацетат и 50 ml оцетна киселина се смесва с 2,6 g Pd/C и се хидрира в продължение на 5 h при нормални условия. След филтруване и концентриране чрез изпаряване остатъкът се разтваря в 230 ml ДМФ, смесва се с 46 ml триетиламин и 10,8 g формамидинсулфонова киселина. След разбъркване реакционната смес се концентрира чрез изпаряване и остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. След сушене на органичната фаза и концентриране чрез изпаряване се получава бутил-рацемичен-//4-амиди но-2-морфолинил/метил/ карбамат-хемисулфит.
в/ 6,5 g от получения в б/ материал се суспендират в 50 ml метиленхлорид и се смесват при 0°С с 20 ml ТФА. След това реакционната смес се сгъстява чрез изпаряване и се подлага на ацеотропна дестилация с етиленхлорид и толуол. Изолира рацемичен 2-/ аминометил/-4-морфолинкарбоксамидинтрифлуорацетат.
Пример 8. Аналогично на пример 3 от естерите в пример 7 се получават следните киселини:
а/ 3-//S/-3-//R,S/-4-aMHHo-HMHHo-Meтилморфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-сулфонамино/-N-циклопропил-пропиониламино/-пропионова киселина, MS (йонен поток): 575,5 (М + Н)+, б/ 3-/1Ч-алил-//S/-3-//R,S/-4-/aMHHOимино-метил/морфолин-2-илметилкарбамоил/ -2-/нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/ -амино-/-пропионова киселина, MS (йонен поток): 575,4 (М + Н)+.
Пример 9. Разтвор на 1,4 g Ν-/3-/τбутоксикарбонил / - N - /2- нафтилеулфонил / - Lаланил /-N-циклопропил- β -аланин-етилестер (получен съгласно пример 2.Б/Й/9// в 23 ml метиленхлорид се смесва при 2°С с 4,1 ml трифлуороцетна киселина. След разбъркване в продължение на 5 h при стайна температура разтворът се концентрира чрез изпаряване, остатъкът се разтваря в 23 mi ДМФ и се смесва с 1,7 ml 4-етилморфолин, 1,2 g БОФ и 0,8 g рацемичен 3-///2-хидроксиетил/амино/ метил/-1 -пиперидинкарбоксамидин-дихидрохлорид. След разбъркване реакционната смес се сгъстява чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира с вода-ацетонитрил в колона с RP-18. Получава се 0,7 g 3-//S/-3-//R.S/-N/1 -амино-имино-метил-пиперидин-3-илметил/ -2-хидрокси-етилкарбамоил/-2-/нафтален-2сулфониламино/-М-циклопропил-пропиониламино/-пропионова киселина-етилестер-хидрохлорид (1:1), MS (йонен поток): 645,5 (М + Н)+.
Получаване на изходния пиперидинкарбоксамидин.
а/ Към разтвор на 20 g N-/2хидроксиетил/-3-пиколиламин в 250 ml диоксан се прибавя разтвор на 31,6 g ди-т-бутилдикарбонат в 100 ml диоксан. След разбъркване реакционната смес се сгъстява чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира с етилацетат върху силикагел. Получава се 29,8 g т-бутил-/2-хидроксиетил//3-пиридилметил/ карбамат, EI-MS: 253 (М + Н)+.
б/ Полученият съгласно а/ материал се разтваря в 150 ml етанол, смесва се с 3 g рутений върху алуминиев оксид и се хидрира в продължение на 24 h при 60°С и налягане 100 bar. След филтруване се получава количествено т-бутил-рацемичен-/2-хидроксиетил/-/3пиперидинилметил/-карбамат, E1-MS: 259 (М + Н)+.
в/ Разтвор на продукта от б/ в 500 ml ДМФ се смесва с 51 ml триетиламин и 12,1 g формамидинсулфонова киселина. След разбъркване утаеният материал се отстранява чрез филтруване, разтваря се в смес етанол-вода 1:1, филтрува се и филтратът се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се разбърква и утаява и се филтрува с нутчфилтър. Получава се
24,1 g т-бутил-рацемичен-//1-амидино-3пиперидинил/ -метил / / 2-хидроксиетил/карбамат -хемисулфит. Fab-MS: (М + Н).
г/ 10,0 g от получения съгласно в/ материал се разтварят в 90 ml метиленхлорид и 10 ml метанол и се смесват при 0° със 100 ml от 4-моларен разтвор на солна киселина в етилацетат. След разбъркване реакционната смес се концентрира чрез изпаряване, получава се количествен добив от рацемичен 3-// /2-хидроксиетил/-амино/метил/-1-пиперидинкарбоксамидин-дихидрохлорид, Fab-MS: (М + НГ.
Пример 10. Аналогично на пример 3 с естера от пример 9 се получава /S/-N4-/R.S/ -1 -амино-имино-метил-пиперидин-3-илметил/
-N1 -/2-kap6okcHCTH.i/-N 1-циклопропил-\'4-/
2-хидроксиетил/-2-/нафтален-2илсулфониламино/-сукцинамид, MS (йонен поток): 617,5 (М + Н)\
Пример 11. Разтвор на 0,45 g т-бутил-/ 5/-хексахидро-/?-/2-нафтилсулфонамидо/-у оксо-1Н-азепин-1-бутират в 3 ml метиленхлорид се смесва при 0° с 1,5 ml трифлуороцетна киселина. След разбъркване разтворът се сгъстява чрез изпаряване, подлага се на азеотропна дестилация с толуол и се суши. Остатъкът се разтваря в 8 ml ДМФ и се смесва с 0,38 ml
4-етилморфолин, 0,49 g БОФ и 0,3 g рацемичен 3-///2-хидроксиетил/амино/метил/-1 -пиперидинкарбоксамидин-дихидрохлорид (получен съгласно пример 9г). След разбъркване реакционната смес се концентрира чрез изпаряване и се хроматографира с етилацетат-ацетон-оцетна киселина-вода в съотношение 6:2:1:1 върху силикагел, остатъкът се филтрува с метанол-вода в съотношение 9:1 през Dowex (ацетатна форма). Получава се 0,4 g / S/-N-///RS/-1 -амидино-3-пиперидинил/ метил/-1Ч-/2-хидроксиетил/хексахидро- β -2нафтилсулфонамидо-1Н-1-азепинбутирамиддиацетат, MS (йонен поток): 587,2 (М + Н)+.
Получаване на изходния материал:
а/ Към разтвор на 2,89 g N-Bok-L-acnaрагинова киселина-т-бутилестер в 50 ml метиленхлорид се добавят 1,37 ml хексаметиленимин 2,3 g М-/диметиламинопропил/-1Ч’-етилкарбодиимид-хидрохлорид и 122 mg диметиламинопиридин. След разбъркване реакционната смес се излива в леденостуден разтвор, съдържащ 5% калиев кисел сулфат и 10% калиев сулфат, и сместа се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с вода, след това се суши и се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се хроматографира с хексан-етилацетат върху силикагел. Получава се 2,9 g т-бутил-/5/-/? -/1-т-бутоксиформамидо/хексахидро-у -оксо-1 Н-азепин-1 -бутират, Fab-MS: 371,2 (М + Н)\ б/ Разтвор на 1,02 g от продукта, получен съгласно а/ в 10 ml диоксан, се смесва със 1,31 g р-толуолсулфонова киселинамонохидрат. След разбъркване при охлаждане с лед се добавят последователно 6,9 ml 1-нормална натриева основа, разтвор на 0,93 g 2нафтилсулфохлорид в 5 ml диоксан и 0,7 g натриев бикарбонат. След бъркане реакционната смес се излива в леденостуден разтвор, съдър жащ 5% калиев кисел сулфат и 10% калиев сулфат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, след това се суши и се концентрира чрез изпаряване. След хроматография с хексан-етилацетат в съотношение 2:1 върху силикагел се получава 0,55 g т-бутил-/8/-хексахидро-/?-/2-нафтилсулфонамидо/-у -оксо-1 Н-азепин-1 -бутират, MS (йонен поток): 483,1 (М + Н)+.
Пример 12. Към разтвор на 1,9 g /S/3-/N-//S/-4-/азепан-1 -ил/-3-/нафталин-2сулфониламино/-4-оксобутирил/-Ь1-етоксикарбонилметил-аминометил/-пиперидин-1карбонова киселина-т-бутилестер в 20 ml ацетонитрил се прибавя 1,3 g т-толуолеулфонова киселина-монохидрат. След разбъркване разтворът се сгъстява чрез изпарение, остатъкът се суши, разтваря се в 25 ml ДМФ и се смесва с 1,9 ml триетиламин и 450 mg формамидинсулфонова киселина. След разбъркване реакционната смес се концентрира чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира с вода-ацетонитрил в колона с RP-18. Получава се 0,7 g ///К/-1-/амино-имино-метил/-пиперидин-3илметил/-//S/-4-/азепан-1-ил/-3-/нафтил-2сулфониламино/-4-оксо-бутирил/амино/ оцетна киселина-етил-естер-хемисулфат, MS (йонен поток): 629,2 (М + Н)+.
Получаване на изходния материал.
а/ Към разтвор на 92,9 g рацемичен 3хидроксиметилпиперидин в 1500 ml диоксан се добавя разтвор на 211,2 g ди-т-бутил-дикарбонат в 500 ml диоксан, така че температурата да не надвишава 25°С. Реакционната смес се разбърква и след това се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се разбърква и утаява в 800 ml хексан, след което се филтрува. Получава се 120,7 g рацемичен N-т-бутилоксикарбонил-3-хидроксиметилпиперидин, точка на топене 78°С.
б/ Разтвор на 100 g от продукта, получен съгласно а/, в 4000 ml метиленхлорид се смесва с 56,2 ml пиридин и се охлажда до 0°С. На капки се добавят 58,3 ml хлорид на маслената киселина, така че температурата да не надвишава 10°С. След разбъркване суспензията се отделя чрез филтруване, филтратът се концентрира чрез изпаряване, а остатъкът се поема в етилацетат. Органичната фаза се промива с 10%-ен воден разтвор на меден сулфат, суши се и се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се филтрува през силикагел и се елуира с хексан-етилацетат в съотношение 8:2. Получава се 119,7 g рацемичен 3-/бутироксиметил/-1-пиперидинкарбонова киселина-тбутил естер.
в/ 116,6 g от получения в б/ продукт се емулгират в 2 1 0,1-моларен разтвор на натриев хлорид и 80 ml 0,1-моларен буфер от натриев фосфат с pH 7,0. pH на сместа се регулира с 1-нормална натриева основа на 7,0 и взаимодействието започва с прибавяне на 1,00 g получена от Pseudomonas fluorescens липопротеинлипаза (Липаза P-30, Amano) в 10 ml 0,1-моларен разтвор на натриев хлорид. При бъркане и прибавяне на 2,0-нормална натриева основа pH на системата се поддържа при 7,0. След 14 h взаимодействието приключва чрез добавяне на 500 ml метиленхлорид, реакционната смес се екстрахира с метиленхлорид, органичната фаза се суши и се концентрира чрез изпаряване. След хроматография на остатъка през силикагел с хексан-етилацетат се получава 36,6 g /8/-3-хидроксиметил-1-пиперидинкарбонова киселина-т-бутилестер, точка на топене: 89-90°С, / а /^у +53,5° (с=1,0, С2Н3ОН).
г/ 65,7 g естерна фракция от в/ се емулгира в 1,15 1 0,1-моларен разтвор на натриев хлорид и 45 ml 0,1-моларен буфер от натриев фосфат (pH - 7,0) и се смесва с 0,50 g Липаза Р-30 в 5 ml 0,1-моларен разтвор от натриев хлорид. При разбъркване и добавяне на 2,0нормална натриева основа pH на сместа се поддържа при 7,0. След 40 h взаимодействието приключва чрез добавяне на 400 ml метиленхлорид, реакционната смес се екстрахира с метиленхлорид, органичната фаза се суши и концентрира чрез изпаряване. След хроматография на остатъка върху силикагел с хексан-етилацетат се получава 49,5 g /R/-3-/ бутирилоксиметил/-1-пиперидинкарбонова киселина-т-бутилестер. Той се разтваря в 250 ml етанол, смесва се с 88 ml 2-нормална натриева основа, разбърква се през нощта и след това се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се поема в 200 ml метиленхлорид и се промива с вода, водната фаза се екстрахира с метиленхлорид, органичната фаза се суши и се концентрира чрез изпаряване. Хроматография на остатъка върху силикагел с хексан и етилацетат води до 33,7 g /RZ-3-хидроксиметил-1-пиперидинкарбонова киселина-тбутилестер, /а ^65 = -60,7° (с = 1,0, С2Н5ОН).
д/ Разтвор на 5,0 g продукт от г/ в 100 ml пиридин се смесва с 5,4 g р-хлорсулфонилхлорид. Реакционната смес се разбърква, след това се концентрира чрез изпаряване, поема се в 200 ml етилацетат и се промива с вода и 10%-ен воден разтвор на меден сулфат. Органичната фаза се суши и се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се филтрува през силикагел и се елуира с хексан-етилацетат в съотношение 8:2. Получава се 6,5 g /R/-3-/pхлорфенилсулфонилоксиметил/-1-пиперидинкарбонова киселина-т-бутилестер.
е/ Разтвор на продукта от д/ в 50 ml ДМФ се смесва с 3,25 g натриев азид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 h при 50°С и се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се поема във вода и етер и се промива с вода. Етерната фаза се суши и се сгъстява чрез изпаряване. Получава се 4,0 g /Е/-3-азидометил-1-пиперидинкарбонова киселина-т-бутилестер.
ж/ Разтвор на продукта от е/ в 100 ml етанол се хидрира в присъствие на 0,6 g платиноксид при налягане 1 bar водород. Реакционната смес се филтрува след това през силикагел и се елуира с метанол. Получава се 3,4 g /S/-З-аминометил-1 -пиперидинкарбонова 25 киселина-т-бутилестер, /а - -11,1° (с = 0,6, С2Н5ОН).
з/ Аналогично на д/, е/ и ж/ се получава от /8/-3-хидроксиметил-1-пиперидинкарбонова киселина-т-бутилестер /Р/-3-аминометил-1-пиперидинкарбонова киселина-тбутилестер, /а /р =+23,0° (с = 0,4, С2Н3ОН).
и/ Разтвор на 4,0 g продукт от з/ в 300 ml метиленхлорид се смесва под атмосфера от аргон с 9,6 ml база на Hunig и 2,08 ml бромоцетна киселина-етилов естер. След разбъркване разтворът се сгъстява чрез изпаряване, остатъкът се разбърква и утаява в етилацетат, филтрува се и филтратът се разклаща с вода. Органичната фаза се суши, сгъстява се чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира с хексан-етилацетат /1:1 / върху силикагел. Получава се 2,3 g N-///8/-1-т-бутоксикарбонил/ -3-пиперидинил/метил/глицин-етилестер, EIMS: 243 (М-т-бутил).
к/ Разтвор на 1,65 g т-бутил-/8/-хексахидро-/?-/2-нафтилсулфонамидо/-у-оксо-1Назепин-1-бутират (пример 116) в 50 ml метиленхлорид се смесва при 0°С с 5,5 ml трифлуороцетна киселина. След разбъркване сместа сс сгъстява чрез изпаряване. Остатъкът се разтваря в 31 ml ДМФ, и се смесва с 2,3 ml 4етилморфолин, 1,60 g БОФ и разтвор на 1,3 g от продукта ви/ в 2 ml ДМФ. След разбъркване реакционната смес се сгъстява чрез изпаряване, остатъкът се поема в етилацетат и се разклаща срещу вода. След сушене на органичната фаза, сгъстяване чрез изпаряване и хроматография на остатъка с хексан и етилацетат върху силикагел се получава 2,0 g /S/-
3-/М-//Б/-4-/азепан-1-ил/-3-/нафталин-2сулфониламино/-4-оксобутирил/-М-етоксикарбонилметиламинометил/ -пиперидин-1 -карбонова киселина-бутилестер, MS (йонен поток):
687,3 (М + Н)+.
Пример 13, Разтвор на 1 g от естерния продукт в пример 12 в 10 ml метанол се смесва с 9,0 ml 1-нормална натриева основа. След разбъркване се добавя 9,0 ml 1-нормална солна киселина, разтворът се изпарява, остатъкът се хроматографира с вода-ацетонитрил в колона с РР-18 и така се получава 0,5 g ///R/-1-/ амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-// S/-4-/азепан-1 -ил/-3-/нафтил-2-сулфониламино/-4-оксобутирил/оцетна киселина, MS (йонен поток): 601,2 (М + Н)+.
Пример 14.
А/ Аналогично на пример 1 се получават: а/ от /8/-М-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-3-/4-трифлуорметил-фенилсулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, //S/-3-//S/-1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/4-трифлуорметил-фенилеулфониламино/ пропионилциклопропиламино/-оцетна киселина-етилестер-ацетат /1:1/, MS (йонен поток): 605,4 (М + НГ, б/от/S/-3-/4-т-бутил-фенилсулфониламино/-Ь1-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-сукцинамова киселина-т-бутилестер //S/-3-//8/-1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/4-тбутилфенилсулфониламино/-пропионил-циклопропил-амино/-оцетна киселина-етилестерацетат /1:1/, MS (йонен поток): 593,5 (М + Н)*, в/от/8/-3-/бифенил-4-илсулфониламино/-1Ч-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-сукцинамова киселина-т-бутилестер /S/-3-//S/-1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/бифенил-
4-илсулфониламино/-N-циклопропил-пропиониламинооцетна киселина-етилестер-хидрохлорид /1:2/, MS (йонен поток): 613,4 (М + Н)+, г/ от Х/Х-циклопропил-М-стоксикарбонилметил-3-/3-метилхинолин-8-ил-сулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер /S/-3-//S/-1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-М-циклопропил-2-/3-метилхинолин-8-илсулфониламино/-пропиониламинооцетна киселина-етилестер-ацетат /1:1/, MS (йонен поток): 602,2 (М + Н)+.
Б/ Изходните диестери се получават от т-бутил-/8/-2-/1-т-бутоксиформамидо/-Мциклопропил-М//етоксикарбонил/ метил/ сукцинамат (пример 2.Б/в/1/), аналогично на пример 16, но при използването на съответните арилеулфохлориди на мястото на βнафтилеулфо хлорид:
а/ /5/-М-циклопропил-!Ч-етоксикарбонилметил-3-/4-трифлуорметил-фенилсулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, MS (йонен поток): 523,0 (М + Н)+, б//Б/-3-/4-т-бутил-фенилсулфониламино/-М-циклопропил-1Ч-етоксикарбонилметил-сукцинамова киселина-бутилестер, MS (йонен поток): 511,1 (М + Н)+, в//8/-3-/бифенил-4-илсулфониламино/ -М-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-сукцинамова киселина-т-бутилестер, MS (йонен поток): 531,4 (М + Н)+, г/ /5/-М-циклопропил-1Ч-етоксикарбонилметил-3-/3-метилхинолин-8-илсулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, MS (йонен поток): 520,2 (М + Н)+.
Пример 15. Аналогично на пример 3 от естерите в пример 14А/ се получават следните киселини:
а/ //5/-3-//5/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/4трифлуорметил-фенилеулфонил амино/-пропионил-циклопропил-аминооцетна киселина, MS (йонен поток): 577,4 (М + Н)+, б/ //S/-3-//5/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/4-тбутилфенилсулфониламино/-пропионил-циклопропил-амино/-оцетна киселина, MS (йонен поток): 565,2 (М + Н)+, в/ /S/-3-//S/-1 -/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/бифе нил-4-илсу.тфониламино/- N-циклопропилпропионил-аминооцстна киселина,MS (йонен поток): 595,4 (М + Н)\ г/ /S/-3-//S/-1 -/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/-1Ч-циклопропил-2-/3-метилхинолин-8-илсулфониламино/ -пропиониламино-оцетна киселина, MS (йонен поток): 574,4 (М + Н)+.
Пример 16. Разтвор на 0,34 g продукт от пример 15.А/г/ в 25 ml етанол се смесва с 1 ml оцетна киселина и 0,1 g Pd/C и се хидрира при нормални условия. След филтруване и сгъстяване чрез изпаряване на филтрата се получава 0,12 g
N-//S/-3-//S/-1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметил-карбамоил/-2-/3-метил1,2,3,4-тетрахидрохинолин-8-илсулфониламино/-пропионил/-М-циклопропил-аминооцетна киселина-ацетат /1:1/, MS (йонен поток): 578,4 (М + Н)+.
Пример 17. Аналогично на пример 1 от /8/-М-циклопропил-3-/нафтален-2-илсулфониламино/-М-/3-оксо-бутил/-сукцинамова киселина-т-бутилестер се получава /S/-N4-//S/ -1-/амино-имино-метил/пиперидин-3илметил/-К 1 -циклопропил-2-/нафтален-2илсулфониламино/-1Ч1-/3-оксобутил/-сукцинамид-хидрохлорид /1:1/, MS (йонен поток): 571,2 (М + Н)+.
Получаване на изходния материал:
а/ Към разтвор на 10 g N-циклопропил/?-аланин-етилестер в 100 ml диоксан се прибавя на капки при охлаждане разтвор на 13,9 g ди-т-бутил-дикарбонат в 140 ml диоксан. След разбъркване реакционната смес се сгъстява чрез изпаряване. След сушене на остатъка се получава 16 g 3-/т-бутоксикарбонил-циклопропил-амино/пропионова киселина-етилестер, Fab-MS: 201 (М-изобутилен).
б/ Към разтвор на 15,7 g продукт от а/ в 160 ml ТХФ се прибавя на капки при 0-3°С 42 ml 1,6-моларен разтвор на метиллитий в етер. След разбъркване при обикновена температура сместа се охлажда до 0°С и се добавя на капки още 34,5 ml 1,6-моларен разтвор на метиллитий в етер. След разбъркване реакционната смес се излива в леденостуден разтвор, съдържащ 5% калиев хидрогенсулфат-10% калиев сулфат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с разтвор на готварска сол, след това се суши и се сгъстява чрез изпаряване, а остатъкът се хроматографира с хексан-етилацстат в съотношение 4:1 върху силикагел. В първа фракция се получава 8,3 g циклопропил-/3-хидрокси-3-мстилбутил/карбамидна киселина-тбутилестер, Fab-MS: 187 (М-изобутилен).
в/ От хроматограмата на б/ се изолира втора фракция 1,7 g циклопропил-3-оксобутил-карбамидна киселина-т-бутилестер, FabMS: 171 (М-изобутилен).
г/ Разтвор на 18,2 g продукт от б/ в 80 ml етилацетат се смесва с 40 ml 4-моларен разтвор на солна киселина в етилацетат. След разбъркване на реакционната смес отделеният материал се отстранява чрез филтруване и се промива с етилацетат. След изсушаване се получава 3,6 g 4-циклопропиламино-2-метилбутан-2-ол-хидрохлорид, Fab-MS: 143 М+.
д/ Разтвор на 3,1 g от продукта от в/ в 30 ml етилацетат се смесва с 30 ml 4-моларен разтвор на солна киселина в етилацетат. След разбъркване сместа се изпарява и се суши. Получава се 2,3 g 4-циклопропиламино-бутан2-он.
е/ Разтвор на 3,9 g N-Bok-L-acnapaniнова киселина- /?-т-бутилестер в 40 ml метиленхлорид се смесва с 5,5 ml 4-етилморфолин,
3,1 g М-/диметиламинопропил/-ЬГ-етилкарбодиимид-хидрохлорид и 0,17 g 4-диметиламинопиридин. Към този разтвор се прибавя полученият в д/ материал, разтворен в 20 ml метиленхлорид. След разбъркване реакционната смес се излива върху леденостуден разтвор, съдържащ 5% калиев хидрогенсулфат-10% калиев сулфат и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с разтвор на готварска сол, след това се суши и се концентрира чрез изпаряване, остатъкът се хроматографира с хексан-метилацетат в съотношение 2:1 върху силикагел. Получава се 3,7 g /5/-М-/2-ацетилетил/-3-тбутоксикарбонил амино- N-циклопропил-су кцинамова киселина-т-бутилестер, MS (йонен поток): 399,3 (М + Н)+.
ж/ От получения съгласно е/ продукт по аналогия с пример 2.Б/и/ се получава /S/ -1Ч-циклопропил-3-/нафтален-2-илсулфониламино/-1Ч-/3-оксо-бутил/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, Fab-MS: 433 (М-изобутилен).
Пример 18. Аналогично на пример 17 от 4-циклопропиламино-2-метилбутан-2-олхидрохлорид (пример 17г) се получава през а/ /S/-З-т-бутоксикарбониламино-Nциклопропил-1Ч-/3-хидрокси-3-метилбутил/сукцинамова киселина-т-бутилестер, MS (йонен поток): 415,4 (Μ + НГ и б/ /8/-1Ч-циклопропил-М-/3-хидрокси-
3-метил-бутил/-2-нафтален-2-сулфониламино/ -сукцинамова киселина-т-бутилестер, MS (йонен поток): 505,3 (М + Н)+, /S /-N4-//S/-1 -/амино-имино-метил/пиперидин-З-илметил-N 1 -циклопропил-N 1-/3хидрокси-3-метил-бутил/-2-/нафтален-2-илсулфонил-амино/-сукцинамид-хидрохлорид / 1:1/, MS (йонен поток): 587,4 (М + Н)+.
2-сулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер,MS /йонен поток/: 505,3 /М + Н/+ /S/-NN4-//S/-1 -/амино-имино-метил/пиперидин-З-илметил-N 1 -циклопропил-N 1 -/3хидрокси-3-метил-бутил/-2-/нафтален-2илсулфониламино/-сукцинамид-хидрохлорид / 1:1/,MS /йонен поток/: 587,4 /М+Н/+.
Пример 19. Аналогично на пример 7А/, но като се изхожда от диестерите от примери 14.Б/а/, б/, респ. д/, се получават следните естери:
а/ //S/-3-//R,S/-4-aMHH0-HMHH0-MeTHл/морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/4-трифлуорметил-фенилсулфониламино/-пропионилциклопропил-амино/-оцетна киселина-етилестер-ацетат /1:1/, MS /йонен поток/ 607,2 /М + Н/+, б/ //5/-3-//К,8/-4-амино-имино-метил/морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/4-т-бутил-фенилсулфониламино/пропионил-циклопропил-амино/-оцетна киселина-етилестертрифлуорацетат /1:1/, MS /йонен поток/: 595,3 /М+Н/3, респ.
в/ //5/-3-//к,8/-4-/амино-имино-метил/морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/бифенил-4-илсулфониламино/-^циклопропилпропиониламино/-оцетна киселина-етилестертрифлуорацетат /1:1/, MS /йонен поток/: 615,3 /М + Н/+.
Пример 20. Аналогично на пример 3, като се изхожда от естерите в пример 19, се получават следните киселини:
а/ //S/-3-//к,8/-4-/амино-имино-метил/морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/4-трифлуорметил-фенилсулфониламино/-пропионилциклопропил-амино/-оцетна киселина, MS /йонен поток/: 579,1 /М + Н/+, б/ //S/-3-//R,S/-4-aMHHO-HMHHO-MeTH л/морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/т-бутил-фенилсулфониламино/-N-циклопропилпропиониламино/-оцетна киселина. MS /йонен поток/: 567,4 /М + Н/‘, в/ //S/-3-//R,S/-4-/амино-иминометил/-морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/ бифенил-4-илсулфониламино/-^циклопропил-пропиониламино/-оцетна киселина,MS/ йонен поток/:587,3 /М-Н/+.
Пример 21. Аналогично на пример 9, но като се изхожда от N-метил-З-пиколиламин на мястото на ^/2-хидроксиетил/-3пиколиламин, се получава през т-бутилметил/3-пиридинилметил/ карбамат, т-бутил-рацемичен-метил/3-пиперидинилметил/ карабмат, т-бутил-рацемичен-//1 -амидино-3-пиперидинил/метил/метилкарбамат-бисулфит и рацемичен 3//метиламино/метил/-1 пипеидинкарбоксамидин-дихидрохлорид, FabMS: 171 /М+Н/+, а/ при използването на / S /-N-6yTmi-N-/2-eTokcHkap6oHiuieTmi3-/нафтален-2-илсулфониламин-сукцинамова киселина-т-бутилестер /пример 2.Б/Й/11//
3-//S/-3-//И,5/-/1-/амино-имино-мегил/пиперидин-3-илметил/-N-метилкарбамоил/^-бутил-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропиониламино/-пропионова киселина-етилестер-хидрохлорид /1:1/,MS /йонен поток/:631,5 /М+ Н/+, б/ при използването на ^/3-/т-бутоксикарбонил/^-/2-нафтилсулфонил/-Ь-аланил/^-циклопропил-/1 аланин /пример 2.Б/Й/9//
3-///S/-3-///К,5/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил//-метилкарбамоил/ -2-/нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/ -циклопропиламино/-пропионова киселинаетилестер-хидрохлорид /1:1/, NS /йонен поток/: 615,4 /М + Н/+.
Пример 22. Аналогично на пример 3 от естерите съгласно пример 21 се получават следните киселини:
a/3-//S/-3-//R,S /-/1-/амино-иминометил/ пиперидин-3-илметил/-N-метилкарбамоил /-N-6yran-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропиониламино/-порпионова киселина, MS /йонен поток/: 603,5 /М+ ΗΛ, б/ 3-///S/-3-///R.S/-2-/амино-иминометил/ пиперидин-3-илметил/-метил карбамоил/-2-нафтален-2-сулфониламино/пропионил/-циклопропиламино/-порпионова киселина, MS /йонен поток/: 587,4 /М + Н/+.
Пример 23. Разтвор на /S/-3-//S/-3-//
4-хлорбензоил/-метоксикарбонилметилкарбамоил/-3-/нафтален-2-сулфониламино/пропиониламинометилпиперидин-1-карбонова киселина-т-бутилестер в 20 ml метиленхлорид се смесва с 4 ml трифлуороцетна киселина. След разбъркване сместа се изпарява, остатъкът се разтваря в 2,7 ml метанол и се смесва с 0,93 ml триетиламин и 330 g формамидинсулфонова киселина. След това се добавят още един път 165 mg формамидинсулфонова киселина и 0,19 ml триетиламин. След разбъркване реакционната смес се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат-ацетон-оцетна киселина-вода в съотношение 6:2:1:1. Получава се 516 mg N-/ N4-///S/-1 -амидино-3-пиперидинил/метил/^-/2-нафтилсулфонил/-1-аспарагинил/-1Ч-/ р-хлорбензил/глицинметилестер-ацетат /1 :L/ ,MS /йонен поток/: 657 /М + Н/+.
Получаване на изходния материал:
а/ Към суспензия от 10 g L-аспарагинова киселина-/? -т-бутилестер и 11,98 g нафта лин-2-сулфохлорид и 100 mg диоксан се прибавя на капки при 6-10°С 52,85 ml 2-нормална натриева основа. След разбъркване се добавя на капки 53 ml 1-нормална солна киселина. Реакционната смес се поема в 800 ml етер и фазата етер/диоксан се промива с вода. След сушене и концентриране чрез изпаряване на органичната фаза остатъкът кристализира в етер. След отделяне на кристалите чрез филтруване се получава 13,7 g М-/2-нафтилсулфонил/-Ь-аспаргинова киселина 4-тбутилестер, точка на топене 141°С.
б/ Към 20 g глицинметилестер-хидрохлорид и 34,8 g ди-т-бутил-дикарбонат в 300 ml метиленхлорид и 10 ml вода се прибавя на капки 22,2 ml триетиламин. След разбъркване реакционната смес се сгъстява. Остатъкът се поема в етер и етерната фаза след добавяне на 5 ml 1 -нормална солна киселина се промива с вода до неутрална реакция. След сушене и сгъстяване чрез изпаряване на етерната фаза се получава 30,2 g N-Бок-глицинметилecTep.Rf = 0,33 /етер-хексан в съотношение 1:1/.
в/ Към 1,0 g суров продукт от б/ и 937 mg 4-хлор-бензилхлорид в 10 ml ДМФ се при бавят при охлаждане с лед 242 mg натриев хидрид /55% в масло/. След сушене и концентриране на етернета фаза чрез изпаряване с вода. След сушене и концентриране на етерната фаза чрез изпаряване остатъкът се хроматографира върху силикагел с етер/хексан в съотношение 1:2. Получава се 1,27 g N-БокN-/4-хлор-бензил/-глицинметилестер R, = 0,33 /етер-хексан в съотношение 1:2/.
г/ 1,275 g продукт от в/ се смесва с 5 ml 10-нормална солна киселина в метанол. Метанолът се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се разбърква и утаява в 20 ml етер, след което се филтрува. След промиване на остатъка с етер се получава 0,93 g N-/4хлорбензоил/-глицинметилестер-хидрохлорид, Rf = 0,59 /етилацетат-ацетон-вода-ледена оцетна киселина в съотношение 6:2:1:1/.
д/ Разтварят се 567 mg продукт от а/ 394 mg продукт от г/, 636 mg БОФ и 0,5 ml база на Hunig 8 ml метиленхлорид. След разбъркване реакционната смес се поема в 100 ml етер и етерната фаза се промива със солна киселина и вода. След сушене и концентриране на етерната фаза чрез изпаряване, остатъкът се хроматографира върху силикагел с етер/хексан в съотношение 2:1. Получава се 926 mg /S/-1Ч-/4-хлорбензоил/-М-метоксикарбонилметил-3- /нафтален-2-сулфониламино/сукцинамова киселина-т-бутилестер, MS /йонен поток/: 575 /MV.
е/ 926 mg продукт от е/ се смесват с 6 ml 5-моларна солна киселина в диоксан. След разбъркване реакционната смес се поема в 100 ml етер и етерната фаза се промива с вода. След сушене и изпаряване се получава 877 mg /5/-М-/4-хлорбензоил/-М-метоксикарбонилметил-3-/нафтален-2-сулфониламино/сукцинамова киселина, R(=0,7 /етилацетат и ледена оцетна киселина 99:1/.
ж/ 877 g продукт от е/, 435 mg /S/-3ами нометил-1 - пиперидин-карбонова киселинат- бутилестер, 785 mg БОФ и 0,58 ml база на Hunig се разбъркват в 12 ml метиленхлорид. Реакционнта смес се поема в 100 ml етер и етерната фаза се промива с 1-нормална солна киселина и вода. След сушене и сгъстяване на етерната фаза чрез изпаряване, остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат/хексан в съотношение 4:1. Получава се 951 Mg /S/-3-//S-3-//S-3//4-хлорбензил/метоксикарбонилметилкарбамоил/-3-нафта лсн-2-сулфониламино/-пропиониламинометил/ пиперидин-1-карбонова киселина-т-бутилестер, MS /йонен поток/: 715 /М+Н/*.
Пример 24. Разтвор на 300 mg от естерния продукт в пример 23 в 3 ml тетрахидрофуран се смесва с 1,25 ml 1-нормална литиева основа. След разбъркване и добавка на 2 ml оцетна киселина сместа се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат-ацетон-оцетна киселина-вода в съотношение 6:2:1:1. Получава се 154,5 mg N-/N4///3/-1-амидно-3-пипсридинил/метил/-Х2-/ 2-нафтилсулфонил/-Ь-аспарагинил/-Н-/рхлорбензоил/глицин, MS/йонен поток/: 641 / м-н/-.
Пример 25. Аналогично на пример 23 се получават следните естери:
а/ М-/М4-///3/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-М2-/2-нафтилсулфонил/-1аспарагинил/-К-/т-хлорбензил/глицин-метилестер-ацетат /1:1/,MS/йонен поток/: 657 / М+Н/*, б/ N-/N4-///S /-1-амидино-З-пиперидинил/ метил/-Н2-/2-нафтилсулфонил/-Ьаспарагинил /- N - /о-хлорбензоил /глицин-метилестер-ацетат /1:1/, MS /йонен поток/: 657 / М+Н/*, в/ /N-//S/-3-//8/-1-амидино-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2сулфониламино/-пропионил/-1Ч-/4-метоксибензил/-амино/-оцетна киселина-метилестер ацетат /1:1/, MS /йонен поток/: 653 /М+Н/+, г/ /N-//S/-3-//5/-1-амидино-пиперидин-3-ил-метилкарбамоил/-2-/нафтален-2сулфониламино/-пропионил/-М-/пиридин-2илметил/-амино/-оцетна киселина-метилестерацетат /1:2/, MS /йонен поток/: 624 /М+Н/*, д/ ///S/-3-//5/-1-/амино-имино-метил / пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/-/3-метокси-бензил/-амино/-оцетна киселина-метилестер-ацетат /1:1/, MS /йонен поток/: 653 / М+Н/*.
Пример 26. Аналогично на пример 24 от естерите в пример 25 се получават следните киселини:
а/ N-/N4-//S/-1 -амидино-3-пиперидинил/ метил/^2-/2-нафтилсулфонил/-Ь-аспарагинил/-М-/т-хлорбензил/глицин, MS /йонен поток/: 641 /М - Н/·,
6/N-/N4-///S/-1 -амидино-3-пиперидинил/метил/-1Ч2-/2-нафтил-сулфонил/-Ь аспарагинил/-М-/о-хлорбензил/глицин, MS / йонен поток/: 641 /М-Н/·, в/ /N-//S/-3-//S/-l-aMnaHHO-nnncpHдин-3-ил-метилкарбамоил/-2-/нафтален-2сулфониламино/-пропионил/-!Ч-/4-метоксибензил/-амино/-оцетна киселина, MS /йонен поток/ 639 /М+Н/*, г/ /N-//S/-3-//S/-l-aMHflHHO-nHnepHдин-3-ил-метилкарбамоил/-2-/нафтален-2сулфониламино/-пропионил/-М-/пиридин-2илметил/-аминооцетна киселина, MS /йонен поток/: 610 /М+Н/*, д/ ///S/-3-//S/-1 -/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/-/3метоксибензил/-амино/оцетна киселина, MS /йонен поток/: 639 /М+Н/*.
Пример 27. Аналогично на пример 23, но като се използват съответните естери на аминокарбонови киселини на мястото на N-/
4-хлорбензил/-глицинметилестер-хидрохлорид /пример 23 г/, се получават следните естери:
а/ L-N-/N4-//5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-Н2-/2-нафтилсулфонил/-Ьаспарагинил / -1 -фенилглицин-метилестер-ацетат /1:1/, MS /йонен поток/: 609 /М+Н/*, б/ N-/N4-///S/-l-aMHflHHO-3-nHnepnдинил/метил/-М2-/2-нафтилсулфонил/-1.аспарагинил/-[.-изо.тевцин-метилестер-ацетат /1:1/, MS /йонен поток/ 589 /М + Н/*, в/ N-/N4-///8/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-Н2-/2-нафтилсулфонил/-Ьаспаргинил/-L-валин-метилестер-ацетат /1:1/,
MS /йонен поток/: 575 /М+Н/*, г/ N-/N4-///5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-N 2-/2-нафтилсулфонил/-Ьаспарагинил/-D-левцин-метилестер-ацетат / 1:1/,
MS /йонен поток/: 589 /М + Н/*, д/ N-/N4-///S/-1 -амидино-3-пиперидинил/метил/-1Ч2~/2-нафтилсулфонил/-Lаспарагинил/-М-метил-Ь-валин-метилестерацетат /1:1/, MS /йонен поток/: 589 /М + Н/*, е/ N-/N4-///S/-1 -амидино-3-пиперидинил/метил/-1Ч2-/2-нафтилсулфонил/-Ьаспарагинил / - М-метил-Ь-изолевцинметилестер-ацетат /1:1/, MS /йонен поток/: 603 /М + Н/*, ж/ /R/-2-//8/-3-//8/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2/нафтален-2-сулфониламино/-пропионила мнно/-3-фенилпропионова киселина-метилестер-ацетат /1:1/. MS /йонен поток/: 623 / М+Н/‘.
Пример 28. Аналогично на пример 24, като се изхожда от естерите от пример 27, се получават следните киселини:
а/ L-N-/N4-///S/-1 -амидино-3-пиперидинил/метил/-N 2-/2-нафтилсулфонил/-Lаспарагинил/-2-фенилглицин-ацетат, /1:1/, MS /йонен поток/: 595 /М + Н/+, б/ N-/N4-///S/-1-амидино-З-пиперидинил/метил/-1Ч2-/2-нафтилсулфонил/-Ьаспарагинил/-Ь-изолевцин, MS /йонен поток/ : 575 /М+НЛ, в/ М-/Ж-///8/-1-амидино-3-пиперидинил/ метил/-М2-/2-нафтилсулфонил/-Ьаспарагинил/-Б-валин, MS /йонен поток/: 561 /М+Н/+, г/ N-N4-///8/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-\'2-/2-нафтилсулфонил/-Lаспарагинил/-О-левцин, MS /йонен поток/: 575 /М+Н/+, д/ N-N4-///8/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-М2-/2-нафтилсулфонил/-Lаспарагинил/-М-метил-Б-изолевцин, MS /йонен поток/: 589 : М + Н/+, е/ N-/N4-///8/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/М2-/2-нафтилсулфонил/ — аспарагинил/-М-метил-Ь-валин, MS /йонен поток/: 575/ М+Н/+ ж/ /R/-2-//S/-3-//S/-l-/aMHHO-HMHHOметил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-сулфониламино/-пропиониламино/-3-фенилпропионова киселина, MS /йонен поток/: 609 /М+Н/+.
Пример 29. Разтвор на 1,09 g /S/-3-// 8/-3-/бутил-/2-етоксалиламиноетил// карбамоил/-3-/нафтален-2-сулфониламино/пропиониламиноетил/-пиперидин-1 -карбонова киселина-т-бутилестер в 20 ml метиленхлорид се смесва с 4 ml трифлуороцетна киселина. След разбъркване сместа се сгъстява, остатъкът се разбърква и се утаява в етер и след това етерът се декантира. Към остатъка се добавят 3 ml метанол, 1,06 ml триетиламин и 377 mg формамидинсулфонова киселина. След разбъркване се добавя още един еквивалент формамидинсулфонова киселина и триетиламин. Сместа се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел с етиалцетат-ацетон-оцетна киселина-вода в съотношение 6:2:1:1. Получават се 962 mg /2-///S/-3 //S/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/-бутиламино/-етокси/ оксамова киселина-метилестер-ацетат /1:1/, MS /йонен поток/: 646 /М+НЛ.
Получаване на изходния материал.
а/ 7,0 g 2-бутиламино-етилхлоридхидрохлорид/ Org.Synth. IV 1963, 333/ се разбърква заедно с 7,9 g натриев азид в 50 ml ДМФ при 50°. След охлаждане се добавя на капки 82 ml 1-нормална натриева основа. Сместа се поема в 700 ml етер, промива се с вода и след сушене на етерната фаза се смесва с 25 ml солна киселина /5-моларна и диоксан/. След изпаряване на етерната фаза остатъкът се разбърква и утаява в етер, кристалите се отделят чрез филтруване и се промиват с етер. Получава се 5 g 2-бутиламиноетилазид-хидрохлорид, R(=0,14.
б/ Към 8,85 g М-/2-нафтилсулфонил/L-аспарагинова киселина-4-т-бутилестер /пример 23 д/ в 120 ml метиленхолрид се прибавят 5,0 g 2-бутиламино-етилазид-хидрохлорид, 10,8 g БОФ и 11,98 ml база на Hunig. След разбъркване сместа се поема в 600 ml етер, етерната фаза се промива с 1-нормална солна киселина и с вода. След сушене и концентриране на етерната фаза чрез изпаряване остатъкът се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/етер в съотношение 19:1 и се получава 6,18 g /5/-/3-//2-азидоетил/-бутилкарбамоил/-3-нафтален-2-сулфониламино/пропионова киселина-т-бутилестер, Rf = 0,42 /метиленхлорид-етер в съотношение 9:1/.
в/ 6,18 g продукт от б/ се смесват с 60 ml 5-нормална солна киселина в диоксан. След разбъркване сместа се поема в 400 ml етер, и етерната фаза се промива с вода. След сушене и изпаряване се получава 5,58 g /S/-3-//
2-азидоетил/-бутил-карбамоил/-3-нафтален-
2-сулфониламино/-пропионова киселина, R, = 0,21 /етилацетат/.
г/ 5,57 g продукт от в/, 3,3 g /S/-3аминометил-1 -пиперидинкарбонова киселинат-бутилестер, 5,97 g БОФ и 4,4 ml база на Hunig се разбъркват в 80 ml метиленхлорид. След това сместа се поема в етер и етерната фаза се промива с 1-нормална солна киселина и с вода. След сушене и изпаряване продуктът се хроматографира върху силикагел с етилацетат/хексан в съотношение 4:1 и се получава 6,43 g /S/-3-//S/-3-//2-азидоетил/ бутилкарбамоил/-3-/нафтален-2-сулфониламино/-пропиониламинометил/пиперидин-1 карбонова киселина-т-бутилестер /етилацетатхексан в съотношение 4:1/.
д/ 6,43 g продукт от г/ се смесват в 60 ml метанол с 650 mg 5%-ен Pd/C и се хидрират при нормални условия. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира. Получава се 5,86 g /S/-3//S/-3//2-аминоетил:-бутил-карбамоил/-3-/нафтален-2-сулфониламино/-пропиониламинометил/ пиперидин-1-карбонова киселина-т-бутилестер, Rf = 0,33 /етилацетат-ацетон-вода-оцетна киселина в съотношение 6:2:1:1/.
е/ Към 1,2 g от продукта съгласно д/ и 0,32 ml пиридин се прибавя на капки при 05°С разтвор на 0,23 ml оксалова киселина-моноетилестерхлорид в 6 ml метиленхлорид. След разбъркване реакционната смес се поема в 100 ml етер и етерната фаза се промива с 1-нормална солна киселина и с вода. След сушене и изпаряване продуктът се пречиства върху силикагел с етилацетат. Получава се 1,09 g /S/3-//8/-3-/бутил-/2-/етоксиалиламино-етил// карбамоил/-3-/нафтален-2-сулфониламино/пропиниламино-етил/ -пиперидин-1 -карбонова киселина-т-бутилестер, MS/йонен поток/: 718 /М + НА
Пример 30. 672 mg от крайния продукт в пример 29 в 6,7 ml ТХФ се разбъркват с разтвор на 2,8 ml 1-нормален литиев хидроксид. След това към сместа се добавя 4 ml оцетна киселина и се концентрира. Остатъкът се пречиства върху силикагел с етилацетат-ацетоноцетна киселина- вода в съотношение 6:2:1:1, получава се 461 mg /2-///S/-3-//S/-l-/aMHно-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-сулфониламино/пропионил/-бутил-амино/етилоксамова киселина, MS /йонен поток/: 632 /М + Н/+.
Пример 31. Аналогично на пример 29, но като се използват а/ацетанхидрид, б/ метансулфохлорид, B/SO3-N/CH3/2-koMiuiekc респективно г/метилов естер на хлормравчена киселина, на мястото на използвания в пример 29 д/ оксалова киселина-моно-етилестерхлорид се получават следните продукти:
а/ /8/-М1-/2-ацетиламиноетил/-М4-// S/-1 - /амино-имино-метил/-пиперидин-3илметил/-К' 1 -бутил-1 -/нафтален-2-сулфониламино/-сукцинамид-ацетат /1:1/,MS /йонен поток/: 602 /М + Н/+, б/ /5/-1Ч4-//8/-1-/амино-и.мино-мстил/пипсридин-3-илметил/-М 1 -бутил-N 1 -/2-метансулфониламино-етил/-2-/нафтален-2сулфониламино/-сукцинамид-ацетат /1:1/, MS /йонен поток/:638 /М+Н А в/ /S/-N4-//S /-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-Н 1 -бутил-2-/нафтален-2-сулфониламино/^ 1 -/2-сулфоаминоетил/-сукцинамид, MS /йонен поток/: 640 / М + ΗΛ, г/ 2-///S/-3-//S/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил-2-/нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/-бутиламино/-етил/-карбамова киселина-метилестер-ацетат /1:1/, MS /йонен поток/: 618 /М + Н/+ .
Пример 32.
А/ Аналогично на пример 29, респ. 30, се получават следните продукти:
а/ Оцетна kncenHHa-3-//S/-3-//S/-l-/ амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-сулфониламино/пропионил-циклопропиламино/-пропилестерацетат /1:1/, MS /йонен поток/: 601, 3/Н + НА респективно.
б/ /5/-Н4-//5/-/1-амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-N1 -циклопропилМ1-/3-хидроксипропил/-2-/нафтален-2сулфониламино/-сукцинамид-ацетат, MS /йонен поток/: 559 /М + НА
Б/ Получаване на използвания на мястото на 2-бутиламино-етилазидхидрохлорид / пример 29 а/изходен амин:
а/ Към разтвор на 6,86 g N-Бок-циклопропиламин и 13,27 g 3-/т-бутил-диметилсилилокси/пропилбромид в 70 ml ДМФ се добавя при 0-5° 2,0 g натриев хидрид /55% в масло/. След разбъркване сместа се приема в етер и етерната фаза се промива с вода. След сушене и изпаряване на етерната фаза и хроматография върху силикагел с етер/хексан в съотношение 1:9 се получава 11,73 g /3-/тбутил-диметил-силанилоксо/пропил/-циклопропилкарбамидна киселина-т-бутилестер, R, = 0,38 /етер-хексан в съотношение 1:4/.
б/ Разтварят се 11,73 g продукт от а/ в 42,7 ml 1-моларен разтвор на тетрабутиламониев флуорид в ТХФ. След разбъркване сместа се поема в етер и етерната фаза се промива с вода. След сушене и изпаряване се получава 7,02 g NБок-З-циклопропиламино-пропанол, 1^=0,47 /метил енхлорид-етер в съотношение 1:1/.
в/ Смесват сс разтвор на 1,92 g продукт от б/ в 19 ml метиленхлорид е 1,44 ml пиридин и 0,89 ml ацетанхидрид. След разбъркване сместа се поема в етер и етерната фаза се промива с 1-нормална солна киселина и с вода. След сушене и изпаряване на етерната фаза и хроматография върху силикагел с етер/хексан в съотношение 1:2 се получава 2,3 g N-Бокциклопропиламино-пропилацетат, R=0,18 / етер-хексан в съотношение 1:2/.
г/ 2,3 g продукт от в/ се смесва с 23 ml 4,3-моларна солна киселина в диоксан. След отстраняване на разтворителя чрез изпаряване остатъкът се разбърква и утаява в етер, след което етерът се декантира. След сушенето се получава 1,61 g 3-циклопропиламинопропионова киселина-метилов естер-хидрохлорид /1:1 /,R( = 0,17, /етилацетат, ацетон, оцетна киселина, вода в съотношение 6:2:1:1/.
Пример 33. Аналогично на пример 12 от /К/-3-///8/-3-бензил-метилкарбамоил/-3нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/етоксикарбонилметиламинометил/-пиперидина-1-карбонова киселина-т-бутилестер се получава ///R/-1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметил/-//S/-3-/бензилметилкарбамоил/-3-/нафтален-2-сулфониламино/ пропионил/-амино/-3-оцетна киселина-етилестер-сулфат /2:1/, MS /йонен поток/: 651,3 / М+Н/+.
Получаване на изходния материал.
а/ Към разтвор на 7,6 g М-/2-нафтилсулфонил/-L-аспарагинова киселина-4-т-бутилестер /пример 23 а/ в 80 ml метиленхлорид се прибавят 8,1 ml 4-етилморфолин, 4,6 g N-/ диметиламинопропил / - N ’ -етилкарбодиимидхидрохлорид, 0,24 g 4-диметиламинопиридин и 2,6 ml N-бензилметиламин. След разбъркване реакционната смес се излива върху леденостуден разтвор, съдържащ 5% калиев хидрогенсулфат-10% калиев сулфат и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с разтвор от готварска сол, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира с хексан/етилацетат в съотношение 3:1 върху силикагел. Изолират се 3,4 g /SZ-N-бензилN-метил-З-/нафтален-2-илсулфониламино/ сукцинамидна киселина-1-т-бутилестер, MS / йонен поток/: 483,4 /М + Н/+.
б/ От продукта от а/ се получава аналогично на пример 12 и/ /R/-3-///S/-3-6eHзил-мети л-карбамоил/-3-/ нафта лен-2 сулфониламино/-пропионил/-етоксикарбонилметил-аминометил/-пиперидин-1-карбонова киселина-т-бутилестер, MS /йонен поток/: 709,5 /М+Н/4.
Пример 34. Разтвор на 0,2 g естер от пример 33 в 10 ml метанол се смесва с 1,4 ml
1- нормална натриева основа. След разбъркване реакционният разтвор се смесва с 6 ml 1нормална солна киселина и се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се хроматографира с вода-ацетонитрил градиенти върху RP18. Изолира се 0,1 g ///К/-1-/амино-иминометил/пиперидин-3-илметил/-//8/-3-/бензилметил-карбамоил/-3-/нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/-амино/-3-оцетна киселина-хидрохлорид /1:1/, MS /йонен поток/: 623,3 /М + Н/+.
Пример 35. Аналогично на пример 9, но като се използва /5/-М-бензил-1Ч-метил-3-/ нафтален-2-илсулфониламино/сукцинамидна киселина-1-т-бутилестер /пример 33а/ се получава /8/А4-//1?,8/-1-/амино-имино-мстил/ пиперидин-3-илметил/-М1-бензил-М4~/2хидроксиетил/-N1 -метил-2-/нафтален-2сулфониламино/-сукцинамид-хидрохлорид / 1:1/, MS /йонен поток/: 609,3 /М+Н/\
Пример 36. Аналогично на пример 1 от /8/-М-циклопропил-1Ч-/2-тетразол-5-ил-етил/ -З-нафталин-2-илсулфониламино-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер и от /5/-1-амидино-3-/аминометил/пиперидин-дихидрохлорид се получава.
/8/-М4-//5/-1-/амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметил/-N1 -циклопропил-N 1-/
2- тетразол-5-ил-етил/-2-/нафтил-2-илсулфониламино/-сукцинамид, MS/ISP/:597,4 / М+Н/+.
Получаване на изходните материали.
Аа/ Аналогично на пример 2.Б/д/, но като се използва 3-циклопропиламино-пропионитрил на мястото на заркозинетилестер, се получава /8/-3-терц.-бутоксикарбониламиноЦ-циклопропил-Ц-2-/циано-етил/-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер, MS /ISP/:382,2 /М+Н/+.
Аб/ Аналогично на пример 2.Б/и/, но като се използва естерът от а/ на мястото на / S / -3 -т-бутоксикарбонил амино- N-етоксикарбонил-метил-Ц-метилсукцинамова киселина-тбутилестер, се получава /8/-Ц-циклопропилЬ1-/2-циано-етил/-3-нафталин-2-сулфонила25 миносукцинамова киселина-терц.-бутилестер, MS /FAB/:414 /М-изобутилен/.
Ав/ Към разтвор па 2,3 g от получения в б/ материал в 25 ml ДМФ се прибавят последователно 0,7 g амониев хлорид и 0,86 g натриев азид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 24 h при 80°С, след това се охлажда, филтрува и филтратът се концентрира чрез изпаряване. След хроматография на остатъка върху силикагел с етилацетат + 0,5% оцетна киселина се получава 0,3 g /S/-N-циклопропил-Ь1-/2-тетразол-5-ил-етил/-3-нафталин-2-илсулфониламиносукцинамова киселинатерц-бутилестер, MS /ISP/:515,4 /М+Н/\
Ба/ Разтвор на 42,5 g N—/3-пиридинилметил/-бензамид в 220 ml етанол и 220 ml 1нормална солна киселина се смесват с 4,2 g паладий върху въглен и се хидратират в продължение на 24 h над 100 bar водород при стайна температура. След това катализаторът се отделя чрез филтруване и филтратът се изпарява. Остатъкът се поема в метиленхлорид и са разклаща с 1-нормална натриева основа. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се изпарява. Получава се 36,1 g / ИБАМ-пиперидин-З-илметил-бензамид, MS / FAB/:218 Μ*.
Бб/ 36,1 g получен съгласно Ба/ материал се разтваря в 800 ml метиленхлорид и се смесва с 25,2 D- бадемова киселина. Към получения разтвор се прибавя на капки при разбъркване 380 ml етер. След поставяне на зародиши кристализират 32,5 g сол. Повторна прекристализация из 420 ml метиленхлорид, 10 ml метанол и 140 ml етер дават 19,5 g /R/-Nпиперидин-3-илметил-бензамид-/И/-хидроксифенил-ацетат /1:1/, точка на топене над 75°С с разлагане.
Бв/ 19,3 g продукт от Бб/ се суспендира в 193 ml ДМФ и се смесват с 21,7 ml триетиламин и 7,75 g формамидинсулфонова киселина, след което се разбъркват при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се хроматографира на RP-18 силикагел с градиент от вода-ацетонитрил. Изолира се 13,4 g /8/-1Ч-/1-/амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил/-бензамид- /RZ-хидроксифенил-ацетат /1:1/, MS /FAB/: 218 M-/H2NCN/.
Бг/ 13,4 g получена съгласно Бв/ сол на бадемова киселина се разтваря в 267 ml концентрирана солна киселина и се загряват до варене под обратен хладник. След охлаждане разтворът сс екстрахира с етер, след това водната фаза се концентрира чрез изпаряване и се подлага на азеотропна дестилация с етанол. Остатъкът се разбърква и утаява в 50 ml етанол, охлажда се в ледена баня и се филтрува с нутчфилтър. Получава се 4,6 g /S/-1амидино-3-/аминометил/пиперидин-дихидрохлорид, / а/D - 16,3° /с=1,0, вода/.
Пример 37. Аналогично на пример 1, но като се използва нитрилът от пример 36. А/ б/ на мястото на т-бутил-/8/М-циклохексилМ-//етоксикарбонил/-метил/-3-/2-нафтилсулфонамидо/сукцинамат се получава /5/-М4-//5/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-М 1-/2-карбамоилетил/-Ν 1 -циклопропил-2-/нафтил-2-сулфониламино/-сукцинамид-хидрохлорид, MS / ISP/: 572,3 /М + Н/+.
Пример 38. 38А/ Аналогично на пример 1 се получават следните съединения:
38Аа/ от /5/-3-/4-циклопентилбензолсулфониламино/-Ь1-циклопропил-М-/2етоксикарбонил-етил/ -сукцинамова киселинатерц. -бутил естер
3-/циклопропил-//S/-3-//Б/-1-/аминоимино-метил/-пиперидин-3-илметил/-2-/4циклопентил-фенилсулфониламино/-пропионил/-амино/-пропионова киселина-етилестерхидрохлорид, MS /FAB/: 619,2 /М + Н/+,
38А6/ от /5/-2-/2-терц.-бутоксикарбонил-1 -/циклопропил-/2-етоксикарбонил-етил / -карбамоил/-етилсулфамоил/-бензоена киселина-метилестер
2-//5/-2-//5/-1-/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илметил-карбамоил/-1 -/циклопропил-/2-етоксикарбонил-етил/-карбамоил/-етил-сулфамоил/-бензоена киселинаметилестер-хидрохлорид, MS /ISP/: 609,4 / Μ+ΗΛ,
38Ав/ от /5/-1Ч-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-З-нафталин-1-илсулфониламино-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер ///S/-3-//8/-/1-амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-1- илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/- оцетна киселина-етилестерхидрохлорид, MS /FAB/: 587,4 /М+Н/+,
38.Аг/ от /5/-1Ч-циклопропил-М-/2етоксикарбонил-етил/-3-/4-трифлуорметоксибензосулфониламино/-сукцинамова киселинатерц.-бутилестер
3-///8/-3-//$/-1-/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илмстил-карбамоил-2-/4-трифлуорметокси-бензолсулфониламино/-пропионил/-циклопропиламино/-пропионова киселина-етиелстер-хидрохлорид, MS/ISP/:635,5 /М+Н/*,
38Ад/ от /5/-3-/4-циано-бензолсулфониламино/-М-циклопропил-М-/2-етоксикарбонил-етил/-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер
3///8/-3-//8/-1-/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/4-цианофенилсулфониламино/-пропионил/-циклопропиламино/-пропионова киселина-етилестерхидрохлорид, MS /ISP/:576,7 /М+Н/*,
38Ае/ от /8/-М-циклопропил-М-/2етоксикарбонил-етил/-3-метансулфониламиносукцинамова киселина-терц.-бутилестер
3-///S/-3-//8/-1-/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-метилсулфониламино-пропионил/-циклопропил-амино/ -припионова киселина-етилестер-хидрохлорид, MS /ISP/: 489,4 /М+Н/*,
38Аж/ от/8/-М-циклопропил-1Ч-/2етоксикарбонил-етил/-3-/пиридин-3-илсулфониламино/-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер
3-///8/-3-//5/-1-/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-пиридин3-илсулфониламино-пропионил/-циклопропил-амино/-пропионова киселина-етилестертрифлуорацетат, MS /ISP/:552,6 /М + Н/*,
38.Б/ Получаване на изходния материал Изходните диестери се получават аналогично на метода от пример 2Б/и/ от /S/-3т-бутоксикарбониламино-1Ч-циклопропил-М-/ 2-етоксикарбонил-етил/-сукцинамова киселина-т-бутилестер /пример 2.Б/з/1/ чрез използване на съответните арилсулфохлориди на мястото на 2-нафтилсулфохлорид:
38Ба/ /S/-3-/4-циклопентил-бензолсулфониламино/-1Ч-циклопропил-М-/2-етоксикарбонил-етил/-сукцинамова киселина-терц.бутилестер, MS /FAB/:481 /М-изобутилен/.
38Б6/ /8/-2-/2-терц.-бутоксикарбонил1 -/циклопропил-/2-етоксикарбонил-етил/карбамоил/-етилсулфамоил/-бензоена киселинаметилестер, MS /FAB/-.471 /М-изобутилен/.
38Бв/ /8/-М-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-3-нафталин-1 -илсулфониламиносукцинамова киселина-терц.-бутилестер, MS / ISP/: 505,3 /М+Н/*.
38Бг/ /S/-N-HHknonponwi-N-/2-етоксикарбонил-етил/-3-/4-трифлуорметоксибензолсулфониламино/-сукцинамова киселинатерц.-бутилестер, MS /FAB/: 497 /Мизобутилен/.
38Бд/ /S/-3-/4-циано-бензосулфониламино/-1Ч-циклопропил-М-/2-етоксикарбонилетил/ -сукцинамова киселина-терц.-бутилестер, MS/ISP/:494,2 /М + Н/*.
38Бе/ /S/-N-ini]uionpomvi-N-/2-eTokcHкарбонил-етил/-3-метансулфониламино-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер, MS / FAB/: 361 /M*-OEt/.
38Бжб /S/-N-nnk.Tonpon^T-N-/2-eTokсикарбонил-етил/-3/-пиридин-3-илсулфониламино/-сукцинамова киселина-терц.бутилестер, MS /ISP/: 470,2 /М+Н/*.
Пример 39. Аналогично на пример 3, но като се изхожда от естерите от пример 38А/, се получават следните киселини:
а/3-/циклопропил-//8/-3-//S /-1 -/амино-имино-метил/-пиперидини-3-илметил/-2-/
4-циклопентил-фенилсулфониламино/пропионил/-амино/-пропионова киселина, MS/ FAB/: 591,3 /М+Н/*, б/ 2-//S/-2-//S/-1-/амино-иминометил/ - пиперидин-3-ил метилкарбамоил/ -1 - / циклопропил-/2-карбокси-етил/-карбамоил/етилсулфамоил/-бензоена киселина, MS/ISP/ : 567,2 /М+НЛ, в/ ///8/-3-//8/-1-/амино-иминометил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2нафтален-1 -илсулфониламино-пропионил/циклопропил-амино/-оцетна киселина, MS / FAB/:559,4 /М+Н/*, г/ 3-/N-uHknonponwi-N-//S/-3-//S/-l/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/4-трифлуорометокси-фенилсулфониламино/-пропионил/-амино/-порпионова киселина, MS /РАВ/:607,2 /М+Н/*, д /1/ 3-///5/-3-//5/-1-/амино-иминометил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/
4-циано-фенилсулфониламино/-пропионил/циклопропил-амино/-пропионова киселина, MS /ISP/: 548,5 /М+Н/*, е /2/ 3-///8/-3-//5/-1-/амино-иминометил/-пиперидин-3-илкарбамоил/-2-/4-карбамоил-фенилсулфониламино/-пропионил/циклопропил-амино/-пропионова киселина, MS /ISP/:566,6 /М+Н/*, ж/ 3-///5/-3-//5/-1-/амино-иминометил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2 мстилсулфониламино-пропионил/-циклопропил-амино/-пропионова киселина, MS /ISP/: 461,3 /М+Н/*, з/ 3-///S/-3-//S/- 1-/амино-иминометил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-пиридин-3-илсулфониламино-пропионил/-циклопропил-амино/-пропионова киселина, MS / ISP/: 524,3 /М+Н/+,
Пример 40. Аналогично на пример 1 се получава 3-//S/-3-//S/-1 -амино-иминометил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-Мциклопропил-2-/4-тетразол-5-ил-фенилсулфониламино/-пропиониламино/-пропионова киселина-етилестер-ацетат, MS /ISP/: 619,4 / М+Н/*.
Получаване на изходния материал
1,4 g от получения в пример 38Б/д/ диестер се разтваря в 14 ml ДМФ и се смесва с 410 mg амониев хлорид и 500 g натриев азид, след което сместа се разбърква в продължение на 24 h при 80°С. След охлаждане на обикновена температура реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира чрез изпаряване. Изолира се 1,8 g /SZ-N-циклопропил-М-/2-етоксикарбонил-етил/-3-/4-тетразол-5-ил-фенилсулфониламино/-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер, MS/ISP/: 537,4 / М+Н/*.
Пример 41. Аналогично на пример 3 от естера в пример 40 се получава 3-//S/-3-//S/ -1 -/амино-имино-метил/-пиперидин-3илмeτилkapбaмoил/-N-циkлoπpoπил-2-/4-τeτразол-5-ил/-фенилсулфониламино/-пропиониламино-пропионова киселина, MS /ISP/:591,4 /М+Н/+.
Пример 42. Аналогично на пример 1, но като се използват следните енантиомери, се получават следните съединения:
а/ от N-Bok-D-acnaparHHOBa киселинаД-т-бутилестер на мястото на N-Bok-L-acnaрагинова киселина- β -т-бутилестер:
/ //И/-3-//5/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропиламино/-оцетна киселина-етилестерхидрохлорид, MS /ISN/:585,4 /М-Н/·, б/ от /И/-1-амидино-3-/аминометил/пиперидин-дихидрохлорид на мястото на /S/1 -амидно-3-/аминометил/-пиперидин-дихидрохлорид:
/ //S/-3-//R/-1 -/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафта лен-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/-оцетна киселина-стилсстсрхидрохлорид, MS/lSN/:585,7 /М-Н/·, в/ от N-Bok-D-acnaparHHOBa киселина^т-бутилестер на мястото на N-Bok-L-acnaрагинова киселина-/? -т-бутилестер и /R/-1амидно-3-/аминометил/-пиперидин-дихидрохлорид на мястото на /SZ-1-амидино-З-/ аминометил/-пиперидин-дихидрохлорид ///R/-3-//R/-1 -амино-имино-метил/пиперидин-3-илемтилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/ -оцетна киселина-етилестерхидрохлорид, MS /ISP/:587,6 /М+Н/*.
Получаване на изходния гаунидин от пример 426/
По аналогичен на пример 36Б/ метод, но като се използва L-бадемова киселина на мястото на D-бадемова киселина, се получава през а/ /S/-N-пиперидин-З-илметил-бензамид-/5/-хидрокси-фенил-ацетат/ 1:1/ MS / FAB/: 218 М* и б/ /R/-N-/1-/амино-имино-метил/-пиперидин-/3/-илметил/-бензамид /5/-хидрокси-фенил-ацетат /1:1/, MS /ISP/: 261,4 /М + Н/+ /Р/-1-амидино-3-/аминометил/-пиперидин-дихидрохлорид, /а/™ = + 17,60 /с= 1,0, вода/. D
Пример 43. Аналогично на пример 3 от естерите в пример 42 се получават следните киселини:
а/ ///R/-3-//S/-1-/амидино -ИМИНОметил/-пиперидин-3-илемтилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/циклопропил-амино/-оцетна киселина, MS / ISP/: 559,5 /М + Н/4, б/ ///8/-3-//Р/-1-/амидино-иминометил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/циклопропиламино/-оцетна киселина, MS / ISP/: 559,5 /М+Н/4, в/ ///R/-3-//R/-l-/aMHflHHO-HMHHOметил/-пиперидин-3-илметил-карбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/циклопропиламино/-оцетна киселина, MS / ISP/: 559,5 /М+Н/4.
Пример 44. Аналогично на пример 1 от съответните т-бутилестери и при използването на рацемичен 2-/аминометил/-4-морфолинкарбоксамидинтрифлуорацетат /пример 7.В.в/ на мястото на /5/-амидино-3-/амино-метил/ -пиперидипи-дихидрохлорид се получават следните продукти:
а/ от /5/-М-циклопропил-М-/2-тетразол-5-ил-етил/-3-нафталин-2-илсулфониламино-сукцинамова киселина-т-бутилестер /пример 36.Ав//:
/S /-1М/4/-/4-/амино-имино-метил/морфолин-2-илметил/-М-/1 /-циклопропил-N/1/-/2/тетразол-5-ил/-етил/-2-нафталин-2илсулфонил/-сукцинамид //1:1/-епимерна смес, MS /ISP/: 599,5 /М+Н/+, б/ от /S/-N-nHkaonpomui-N-/2-/5-Meтил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/-етил/-3-/нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер /пример 47д//:
/S/-N/4/-/4-/амино-имино-метил/морфолин-2-илметил / -N-/1 / -циклопропил-N /1/-/2-/5-метил, 1,2,4-оксадиазол-З-ил/етил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамид-хидрохлорид /1:1/, /1:1/-епимерна смес, MS /1SP/:613,7 /М+НА
Пример 45. Аналогично на пример 1 от съответните естери при използването на рацемичен 2-/аминометил/-4-морфолинкарбоксиамидин-трифлуорацетат на мястото на /S/-
1- амидино-3-/аминометил/пиперидин-дихидрохлорид се получават следните продукти:
а/ от А/-Ь1-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-3-/нафтален-2-сулфониламино/сукцинамова киселина-т-бутилестер /пример 2.В/г/1//:
///5/-3-/4/амино-имино-метил/-морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/нафталлн-2ил-сулфонил/-пропионил/-циклопропиламино/-оцетна киселина-етилестер-хидрохлорид /1:1/, /1:1/-епимерна смес, MS /ISP/: 589,5 /М+Н/+ и б/ от естера в пример 38,Бб/:
2-//8/-2-/4/амино-имино-метил/-морфолин-2-илметил карбамоил /-1 - / / 2-етоксикарбонил-етил/-циклопропил-карбамоил/етилсулфамоил/- бензоена киселина-метилестер-трифлуорацетат /1:1/, /1:1/-епимерна смес, MS /ISP/:611,6 /М+Н/+.
Пример 46. Аналогично на пример 3, но като се изхожда от естерите в пример 45, се получават следните киселини:
а/ ///S/-3-/4-/амино-имино-метил/морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-
2- ил-сулфонил/-пропионил/-циклопропиламино/-оцетна киселина, /1:1/-епимерна смес,
MS/ISP/:561,4 /М+НЛ б/ 1/ 2-//8/-2-/4-амино-имино-метил/ -морфолин-2-илметил карбамоил/-1 -/циклопропил-/2-етокси-карбонил-етил/-карбамоил/етиламиносулфонил/-бензоена киселина, /1:1/ -епимерна смес, MS/ISP/: 597,5 /М+Н/* б/ 2/ 2-//8/-2-/4-/амино-имино-метил/ -морфолин-2-илметилкарбамоил/-1 -//2-карбокси-етил/-циклопропил-карбамоил/-етиламиносулфонил/-бензоена киселина, /1:1/епимерна смес, MS/lSP/:569,4 /М+Н/+.
Пример 47. Аналогично на пример 1 се получава /S/-N4-//S/ -1 - /амино-иминометил/ -пиперидин-3-илметил/-N/1 /-циклопропил-N/1/-/2-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-Зил/-етил/-2-/нафтил-2-илсулфониламино/сукцинамид-хидрохлорид,М8/15Р/:597,4 / М+НА
Получаване на изходния материал а/ Към разтвор на 29,5 g 3-циклопропиламино-пропионитрил в 300 ml диоксан се прибавя на капки при стайна температура разтвор на 57,8 g ди-т-бутилдикарбонат в 300 ml диоксан. Разтворът се разбърква през нощта при стайна температура и след това се изпарява. Получава се 58,1 g суров /2-циано-етил/-циклопропил-карбаминова киселина -терц.-бутилестер,MS/FAB/: 154 /Мизобутилен/.
б/ Към разтвор на 20,0 g продукт от а/ в 58 ml етанол и 23 ml вода се добавят 6,6 g хидроксиламин-хидрохлорид и 13,6 g натриев карбонат-дскахидрат. Реакционната смес се загрява при кипене под обратен хладник, изпарява се, остатъкът се суспендира в горещ етанол и се филтрува. Филтратът се концентрира чрез изпаряване и остатъкът се прекристализира из изопропанол-хексан. Получените кристали се разтварят в 10 ml ацетанхидрид и се разбъркват при 80°С. След това реакционната смес се концентрира чрез изпаряване, остатъкът се смесва с наситен разтвор от натриев карбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичните фази се концентрират чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира с хексан-етилестер в съотношение 3:1 върху силикагел. Получава се 5,4 g циклопропил-2-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/етил-карбаминова киселина-терц.-бутилecTep,MS/FAB/:211 /М-изобутилен/.
в/ 5,2 g от получения в б/ материал се разтваря в 30 ml етилацетат, смесва се с 4 моларсн разтвор на солна киселина в етилацетат и се разбърква при стайна температура. Разтворът се изпарява, остатъкът се разбърква и утаява в етилацетат и се филтрува. Изолира се 3,7 g циклопропил-2-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/-етил-амин-хидрохлорид, MS/ FAB/:167 /М+/.
г/ Аналогично на метода от пример 2.Б/ д/, но като се използва получения в в/ аминхидрохлорид на мястото на заркозинетилестерхидрохлорид, се получава /5/-3-терц.-бутоксикарбониламино-М-циклопропил-М-/2-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/-етил/-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер,М8/1БР/:439,6 / М+НА д/ Аналогично на метода от пример 2.Б/ и/, но като се използва получения съгласно г/ диестер на мястото на /SZ-3-т-бутоксикарбонил-амино-М-етокси-карбонилметил-!Ч-метилсукцинамова киселина-т-бутилестер, се получава А/-М-циклопропил-М-/2-/5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил/-етил/ -3-/нафтален-2илсулфониламино/-сукцинамова киселинатерц.-бутилестер,М8/РАВ/:473 /М-изобутилен/.
Пример 48. Аналогично на пример 1 от /8/-М-циклопропил-1Ч-етоксикарбонилметил3-/нафтален-2-сулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер /пример 2.Б/г/1 //, като се използва А/-/3-аминометил-пиперидин-1ил/-имино-метилкарбаминова киселина-етилестер-хидрохлорид на мястото на А/-1-амидино-3-/аминометил/пиперидин-дихидрохлорид се получава /циклопропил-//5/-3-//8/-1-/ етоксикарбонил-амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2илсулфониламино/-пропионил/-амино/-оцетна киселина-етилестер,М8/15Р/:659,6 /М+Н/+.
Получаване на изходния материал:
а/ Към разтвор на 10,0 g /5/-3-аминометил-1 -пиперидинкарбонова киселина-т-бутилестер в 400 ml хексан и 100 ml вода се прибавят 3,7 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат и 100 ml 1-нормална натриева основа. Към тази смес се прибавят на капки 9,3 ml бензилхлороформиат и се разбърква в продължение на 3 h при стайна температура. След това органичната фаза се отделя и се промива с вода, 10 %-на лимонена киселина, вода и наситен разтвор от натриев бикарбонат, суши се и се изпарява. Получава се т-бутил-/8/-3-//1бензилокси/формамидо/ -метил/ -1 - пипе ридинкарбоксилат.
б/ 11,3 g от получения съгласно а/ продукт се разтварят в 120 ml етилацетат, при 4°С се смесват със 120 ml 4-моларен разтвор на солна киселина в етилацетат и се разбъркват в продължение на 5 h при стайна температура. След това реакционната смес се сгъстява, остатъкът се разтваря в 265 ml ДМФ, смесва се с 18 ml триетиламин и 4,3 g формамидинсулфонова киселина и се разбъркват в продължение на 17 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява, остатъкът се смесва с 1-нормална солна киселина, сместа отново се концентрира и се хроматографира с вода-ацетонитрил в колона с РР-18. По този начин се изолират 5,4 g бензил-///5/-1-амидино-3-пиперидинил/ метил/карбаматхидрохлорид.
в/ Към разтвор на 2,0 g бензил-///8/-
1-амидино-3-пиперидинил/-метилкарбаматхидрохлорид в 200 ml метиленхлорид се прибавят на капки 0,55 ml етилов естер на хлормравчена киселина. Реакционната смес се охлажда до 0°С. При разбъркване се добавят на капки 113 ml 0,1-нормална натриева основа. След това сместа се разбърква в ледена баня, фазите се разделят, органичната фаза се промива с вода, суши се и се изпарява. Получава се 1,5 g /S/-1-/етоксикарбониламиноиминометил/- пиперидин- 3-илметилкарбаминова киселина-бензилестер,М8/РАВ/:363,2 / М+НА г/ 1,5 от получения съгласно в/ продукт се разтварят в 30 ml етанол и 30 ml 1нормална солна киселина, смесват се с 0,2 g паладий върху въглен и се хидрират. Получава се 1,4 g /5/-/3-аминометил-пиперидин-1-ил/ -имино-метилкарбаминова киселина-етилестер-хидрохлорид,М5/18Р/:229,4 /М+Н/+.
Пример 49. Аналогично на пример 48, но като се използва изобутилов естер на хлормравчена киселина на мястото на етилов естер на хлормравчена киселина /в пример 48в/ се получава през А/-/3-бензилоксикарбониламинометил-пиперидин-1 -ил/-имино-метилкарбаминова киселина-изобутилестер,М8/ FAB/:390 М+ и през /А/-3-аминометил-пиперидин-1 -ил/-иминометилкарбаминова киселина-изобутилестер-хидрохлорид /1:1/, М/ термоспрей/:257 /М+Н/+, /циклопропил-/А/ -3-11 S /-1-/изобутоксикарбониламино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/
2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-амино/-оцстна киселина-етилестер или тавтомер на амидиновата rpvna,MS/ISP/:687,7 /М+НА
Пример 50. Аналогично на пример 48, но като се използва /1?8/-/2-амино-метил-морфолин-4-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-етилестер-хидрохлорид на мястото на /S//3-аминометил-пиперидин-1 -ил/-имино-метилкарбаминова киселина-етилестер-хидрохлорид се получава / циклопропил-Z/S/-3-/4-етоксикарбониламино-имино-метил/-морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропиониламино/-оцетна киселина-етилестер, /1:1/-епимерна CMec,MS/lSP/ :661,5 /М+НА
Получаване на изходния материал:
а/ Към суспензия на 10,3 g терц.-бутил-рацемичен-//4-амидино-2-морфолинил/ метил/карбамат-хемисулфит /пример 7.Б/6/ / в 1030 ml метиленхлорид се добавят 3,15 ml етилов естер на хлормравчена киселина. Реакционната смес се охлажда до 4° и се прибавят на капки 637,2 ml 0,1-нормална натриева основа. След това сместа се разбърква при 5°, органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се и се изпарява. Изолират се 10,5 g /RS/-/2-/терц.-бутоксикарбониламинометил/морфолин-4-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-етилестер,MS/ISP/ :331,4 /М+НА б/ 8,9 g от получения съгласно а/ материал се разтварят в 50 ml етилацетат, смесват се с 50 ml 4-моларен разтвор на солна киселина в етилацетат и се разбъркват при стайна температура. След изпаряване на получената суспензия се получават 7,3 g /RS/-/2-aMHHoметил-морфолин-4-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-етилестер-хидрохлорид,М5/ ISP/:231,4 /М+НА
Пример 51. Аналогично на пример 50 от съответните естери се получават следните съединения:
а/ от /S/-N-pHknonponwi-N-/2-TeTpaзол-5-ил-етил/-3-нафталин-2-илсулфониламино-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер / пример 36.Ав// /2-//8/-3-/циклопропил-2-/тетразол-5ил/-етил-карбамоил/-3-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропиониламинометил/-морфолин-4-ил/-имино-метилкарбаминова киселинаетилестер, /1:1/-епимерна CMec,M/lSP/:671,6 /М+НА И б/ от М-/3-/т-бутоксикарбонил/-М-/2нафтилсулфонил/-L-аланил/-N-циклопропил/?-аланин-етилестер /пример 2.Б/й/9//
3-///5/-3-/4-/етоксикарбониламиноимино-метил/-морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/пропионил/-циклопропил-амино/-пропионова киселина-етилестер или тавтомер на амидиновата група, /1:1/-епимерна CMec,MS/lSN/ :673,5 /М-НА
Пример 52. Аналогично на пример 48 от /5/-М-циклопропил-М-/2-тетразол-5-илетил/-З-нафталин- илсулфониламино-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер /пример 36.Ав/ и от следните производни на аминометил-пиперидин се получават съответните продукти:
а/ от /8/-/3-аминометил-пиперидин-1ил/-имино-метилкарбаминова киселина-етилестер-хидрохлорид /пример 48 г/ //S/-3-//S/-3-/циклопропил-2-/тетразол-5-ил/-етил-карбамоил/-3-/нафтален-2илсулфонамино/-пропиониламинометил/-пиперидин-1 -ил/-имино-метилкарбаминова киселина-етилестер,MS/ISP/:669,6 /м+нА б/ от //8/-3-аминометил-пиперидин-1ил/-имино-метилкарбаминова киселина-изобутилестер-хидрохлорид /1:1/ /пример 49/ /S/-М/1/-циклопропил-М-/4/-//8/-1изобутоксикарбониламино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-Ν/1 /-/2-/тетразол-5-ил/-етил/сукцинамид,MS/ 1SP/:697,5 /М+Н А
Пример 53. Аналогично на пример 48, като се използват съответните арилсулфонилови естери на мястото на /SAN-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-3-/нафтален-2сулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер се получават следните продукти:
а/ от 1Ч-/3-/т-бутоксикарбонил/-Ь1-/2нафтилсулфонил/-L-аланил/-N-циклопропил/?-аланин-етилестер /пример 2.Б/Й/9//
3-///8/-3-//5/-1-/етоксикарбониламино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил /-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/ -пропионил /-циклопропил-амино/-пропионова киселина-етилестер или тавтомера с амидинова rpyna,MS/ISP/:673,5 /М+Н/+, и б/ от /8/-2-/2-терц.-бутоксикарбонил1 -/циклопропил-/2-етоксикарбонил-етил/карбамоил/-етилсулфамоил/-бензоена кисели на-метилестер, /пример 38.Б/6//
3-///S/-3-//S/-1 -/етоксикарбониламино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/2-метоксикарбонил-фенилсулфониламино/-пропионил/-циклопропиламино/-пропионова киселина-етилестер или тавтомера с амидинова група,MS/ISP/:681,5 / М+НА
Пример 54. Аналогично на пример 3, но като се използват съответните естери, се получават:
54а/ от естера в пример 516/
3-///S/-3-/4-/етоксикарбониламиноимино-метил/-морфолин-2-илметилкарбамоил/ -2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/-пропионова киселина или тавтомерната форма с амидинова група 1 /1:1/-епимерна CMec,MS/ISN/:645,2 /М-Н/-,
546/ от естера в пример 536/
54.6/1. 2-//5/-1-//2-карбокси-етил/циклопропил-карбамоил/-2-//5/-1-/етоксикарбониламино-имино-метил/-пиперидин-3илметилкарбамоил/-етил-сулфамоил/-бензоена киселина или тавтомера с амидинова група,MS/ lSP/:639,5 /М+ΗΛ и
546/2. 2-//8/-1-//2-етоксикарбонилетил/-циклопропил-карбамоил/-2-//S/-1-/ етоксикарбониламино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-етилсулфамоил/бензоена киселина или тавтомера с амидинова rpyna,MS/ISP/:667,6 /М+НА.
Пример 55. Аналогично на пример 29 през а/ циклопропиламид на бензилоксокарбониламино-оцетна киселина,MS/EI/:248 /М/
6/ 2-циклопропиламино-етилкарбаминова киселина-бензилестер-хидрохлорид /1:1/ ,MS/EI/:234 /М/ в/ /S/-3-//S/-3-//2-амино-етил/-циклопропил-карбамоил/-3-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропиониламинометил/-пиперидин- 1-карбонова киселина-терц.-бутилестерхидрохлорид /1:1/ и г/ /S/-3-//8/-3-/циклопропил-/2-пиразин-2-илкарбониламино-етил/-карбамоил/-3-/ нафтален-2-илсулфонилами но/-пропиониламинометил/ -пиперидин-1-карбонова киселина-терц.-бутилестер,М5/18Р/:708,8 /М+Н/ се получава /S/-N4-//8/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-М 1 -циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфонилампно/-№ 1-/2-/пиразин-2-илкарбониламино/-етил/-сукцинамидацетат /1:3/,MS/ISP/:650,7 /М+Н/.
Получаване на изходния материал:
а/ Към 24 g N-бензилоксикарбонил-глицин и 8 ml циклопропиламин в 240 ml метиленхлорид се добавят при разбъркване 23,1 g М-/3-диметиламинопропил/-М’-етилкарбодиимид-хидрохлорид и сместа се разбърква в продължение на 4 h при стайна температура. След това тя се поема в етер и се промива с 1нормална солна киселина, с бикарбонатен разтвор и с вода. След изсушаване и изпаряване на етерната фаза се получава 23 g циклопропиламид на бензилоксикарбониламино-оцетна киселина.
б/ Към 23 g продукт от а/ в 250 ml ТХФ се прибавят на капки при 10 - 23° 17,6 ml боран-диметилсулфид. Сместа се нагрява под обратен хладник, след това се охлажда до -10°. При охлаждане с лед се прибавят на капки 75 ml 2-нормална солна киселина и сместа се поема при стайна температура в етер. Етерната фаза се промива с вода. Водната фаза се алкализира отново с 90 ml 2-нормална натриева основа и се екстрахира с етер. Етерната фаза се промива с вода, след това се подкислява с 2-нормална солна киселина /в диоксан/ до pH 2 и се концентрира. Остатъкът се разбърква и утаява в етер и се филтрува. Получава се 11 g 2-циклопропиламино-етилкарбаминова киселина-бензилестер-хидрохлорид.
в/ Аналогично на пример 29.6/в/г/д/ се получава /5/-3-//5/-3-//2-амино-етил/циклопропил-карбамоил/-3-/нафтален-2илсулфониламино/-пропиониламинометил/пиперидин-1 -карбонова киселина-терц.-бутилестер-хидрохлорид.
г/ Към 400 mg амин-хидрохлорид от в/ и 0,11 ml база на Hunig в 4 ml метиленхлорид се добавят 94 mg пиразинкарбонова киселина и 127 mg 1Ч-/3-диметиламинопропил/-ЬГ-етилкарбодиимид-хидрохлорид. Сместа се разбърква в продължение на 20 h при стайна температура и се поема в етилацетат. Етилацетатната фаза се промива с вода. След сушене и изпаряване се хроматографира суровият продукт през силикагел с етилацетат/метанол в съотношение 9 : 1. Получава се 288 mg /S/-3/ / S/-3-/циклопропил-/2-пиразин-2-илкарбониламино-етил/-карбамоил/-3-/нафтален-2 илсулфониламино/-пропиониламинометил/пиперидин-1-карбонова киселина-терц.бутилестер.
Пример 56. Аналогично на пример 55, но като се използват съответните киселини или киселинни производни на мястото на използваната в пример 55г/ пиразинкарбонова киселина, по-специално като се използват а/ монометилестерхлорид на оксалова киселина, 6/SO3,N/CH3/3-koMnaekc, в/бензилхлороформиат, г/хлороцетна киселина, д/хлорид на феноксиоцетна киселина, е/фенилглиоксилова киселина, ж/пирогроздена киселина, з/никотинова киселина, и/никотинова киселина-Nоксид, респективно й/3,4-дихидроксифенилоцстна киселина, се получават следните съединения:
а/ N-/2-///S/-3-//S/-l-/aMiiHO-HMHHOметил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/циклопропиламино/-етил/-оксамова киселинаметилестер-ацетат /1:1 /,MS/ISP/:630,5 / М+Н/, б/ 2-///5/-3-//8/-1-/амино-иминометил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/циклопропиламино/-етил/-сулфаминова киселина,MS/ISP/:624,5 /М+Н/, в/ 2-///S/-3-//5/-1-/амино-иминометил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/циклопропиламино/-етил/-карбаминова киселина-бензилестер-ацетат /1:1 /,MS/ISР/:678,5 /М+Н/, г/ /S/-N4-//S/-1-/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илметил/-!Ч 1 -/2-хлороацетиламино-етил/-И 1 -циклопропил-2-/нафтален-2илсулфониламино/-сукцинамид-ацетат /1:1/ ,MS/ISP/:620,4 /М+Н/, д/ /S/-N4-//S/-1 -/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илметил/->11-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-1Ч1-/2-феноксиацетиламино-етил/-сукцинамид-ацетат /1:1/ ,MS/ISP/:678,6 /М+Н/, е/ /S/-Н4-//5/-1-/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илметил/-N1 -циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-М1-/2-/2-оксо-2-фенил-ацетиламино/-етил/-сукцинамидацетат /1:2/,MS/ISP/:676,6 /М+Н/, ж/ /S/-N4-//S/-1-/амино-иминометил/-пиперидин-3-илметил/-1Ч 1-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-М1 -/2 /2-оксо-пропиониламино/-етил/-сукцинамидацетат /1:1 /,MS/lSP/:614,6 /М+Н/, з/ /S/-N4-//S/-1-/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илметил/-Н 1 -циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-Н 1-/2-/пиридин-3-илкарбониламино/-етил/-сукцинамидацетат /1:2/,MS/ISP/:649,1 /М+Н/, и/ /8/-М4-//8/-1-/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илметил/-N1 -циклопропил-2нафтален-2-илсулфониламино-М 1-/2-/1 -оксиникотиниламино/-етил/-сукцинамид-ацетат / l:l/,MS/ISP/:666,5 /М+Н/, й/ /S/-N4-//S/-1 -/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илметил/-М 1 -циклопропил-N 1 /2-/3,4-дихидрокси-фенилацетиламино/-етил/ -2-/нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамид-ацетат /1:1/,MS/lSP/:694,6 /М+Н/,
Пример 57. Аналогично на пример 3 от естера в пример 56а/ се получава следната киселина:
N-/2-///S/-3-//5/-1-/амино-иминометил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/циклопропиламино/-етил/-оксамова киселина, MS/ISP/:616,5 /М+Н/.
Пример 58. Аналогично на примери 29 и 55, но като се използва //8/-3-амино-метил-пиперидин-1-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-метил-естер-хидрохлорид /1:2/ на мястото на /5/-3-аминометил-1-пиперидинкарбонова киселина-т-бутилестер /пример 29 г/, се получава //8/-3-//8/-3-//2-хлорацетиламиноетил/-циклопропил-карбамоил/-2-/нафтален-
2-илсулфониламино/-пропиониламинометил/пиперидин-1 -ил / -имино-метилкарбаминова киселина-метилов естер, MS/ISP/:648,4 /М+Н/.
Получаване на изходния материал
Аналогично на пример 48, но като се използва метилов естер на хлормравчена киселина на мястото на етилов естер на хлормравчена киселина /пример 48в/, се получава //8/-3-аминометил-пиперидин-1-ил/-иминометилкарбаминова киселина-метилестер-хидрохлорид /1:2/,М8/термоспрей/:215 /М+Н/.
Пример 59. Аналогично на пример 58 се получават следните съединения:
а/ N-/2-/nHkaonponHa-//S/-3-//S/-l-/ имино-метоксикарбониламино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2илсулфониламино/-пропионил/-амино/-етил/ -оксамова киселина-метилестер ,MS/ISP/:702,6 / M+H /,
6/ 2-/циклопропил-///S/-3-//S/-1-/Meтокси карбонил амино-имино-метил/-пиперидин-3-ил метил карбамоил/-2-/ нафтален-2илсулфониламино/-пропионил/-амино/-етилкарбаминова киселина-бензилестер,М8/18Р/ :736,7 /М+Н/, в/ //8/-3-//8/-3-/циклопропил-/2-метилсулфониламино-етил/-карбамоил/-3-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропиониламинометил/-пиперидин-1 -ил/-имино-метилкарбаминова киселина-метилестер,М5/18Р/:680,5 / М+Н/.
Пример 60. Аналогично на пример 29, но като се използва N-циклопропилглицинетилестер на мястото на 2-бутил-аминоетилазид-хидрохлорид /в пример 29б/ през ///S/-3-//S/-l-Tepu.-6yTokcHkap6oHwiпиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/-оцетна киселина и /S/-3-//S/-3-/циклопропил-метоксикарбамоилметил-карбамоил/-3-/нафтален-2илсулфониламино/-пропиониламинометил/пиперидин-1-карбонова киселина-терц.бутилестер, се получава /8/-М4-//5/-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-М1-циклопропил-Ь11метоксикарбамоилметил-2-/нафтален-2илеулфониламино/-сукцинамид-ацетат /1:1/ ,MS/ISP/:588,6 /М+Н/.
Получаване на изходния материал
500 mg III Sl /-3-//S /-1-терц.-бутоксикарбонил-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-
2- /нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/циклопропил-амино/-оцетна киселина се разбъркват заедно с 71 mg О-метилхидроксиламин-хидрохлорид, 0,28 ml И-метилморфолин и 376 mg БОФ в 10 ml метиленхлорид в продължение на 20 h при стайна температура. Сместа се поема в етилацетат, промива се с 1-нормална солна киселина и след това - с вода. След сушене и изпаряване продуктът се пречиства през силикагел с етилацетат/метанол в съотношение 9:1. Получава се 282 mg /S/-3-//S/-
3- //циклопропил-метоксикарбамоилметилкарбамоил//-3-/нафтален-2-илсулфониламино/ -пропиониламинометил/-пиперидин-1 карбонова киселина-терц.-бутилестер,М8/15Р/ :646,6 /М+Н/.
Пример 61. Аналогично на примери 29 и 60 се получават следните съединения:
а/ /S/-N4-//S/-1-/амино-иминомстил/-пиперидин-3-илметил/-1Ч 1-бензилоксокарбамоилметил-N 1 -циклопропил-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамид-ацетат /l:l/,MS/ISP/:664,5 /М+Н/, б/ /S/-N4-//S/-1-/амино-иминометил/ -пиперидин-3-ил-метил/-Ν 1 -циклопропил-N 1 -метилсулфонилкарбамоилметил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамидацетат /1:1 /,MS/ISP/:636,5 /М+Н/, в/ /S/-N4-//S/-1-/амино-иминометил/-пиперидин-3-илметил /-Ν 1 -циклопропил-N 1 -циклопропилкарбамоилметил-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамид-ацетат /1 :l/,MS/ISP/:598,6 /М+Н/, г/ /S/-N4-//S/-1-/амино-иминометил/ -пиперидин-3-илметил/-N 1-циклопропил-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-Н 1 -/ пиридин-3-илметил-карбамоилметил/-сукцинамид-ацетат /l:2/,MS/ISP/:649,5 /М+Н/, д/ /S/-N4-//S/-l-/aMHHO-HMHHOметил/-пиперидин-3-илметил/-М1-циклопропил-М1-/2-/3,4-дихидрокси-фенил/-етилкарбамоилметил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамид-ацетат /1:2/,MS/ lSP/:694,5 /М+Н/, е/ /S/-N4-//S/-1-/амино-иминометил/ -пиперидин-3-ил/-N 1-циклопропилN1-/2-хидрокси-етилкарбамоилметил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамидацетат /1:1 /,MS/ISP/:602,2 /М+Н/.
Пример 62. 2,0 g /S/-N-/3-6eH3wiokси-пропил/-М-циклопропил-3-нафтален-2-илсулфониламино-сукцинаминова киселина и 1,35 g //8/-3-аминометил-пиперидин-1-ил/имино-метилкарбаминова киселина-метилестер-хидрохлорид /1:2/ /пример 58/ се разбърква при стайна температура заедно с 1,91 g БОФ и 2,34 ml 1,8-диазабицикло/5.4.0/ ундек-7-ен в 20 ml метиленхлорид. След изпаряване и хроматография върху силикагел с етилацетат/метанол в съотношение 19:1 се получава 2,35 g /S/-3-//S/-3-//3-бензилоксипропил/-циклопропилкарбамоил/-3-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропиониламинометил/-пиперидин-1-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-метилестер.
Получаване на изходния материал.
а/ 8,58 g N-Бок-циклопропиламин и 15 g О-бензил-З-бром-1-пропанол в 90 ml ДМФ се смесват при 0° - 5° с 2,5 g натриев хидрид /55 % в масло/. Сместа се разбърква в про дълженис на 1 h при 0 - 5° и след това в продължение на 3 h при стайна температура, след което се смесва при 0 - 5° е воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се разпределя в етер/ вода, етерните фази се промиват с вода, след това се сушат и концентрират. След хроматография върху силикагел с етер/хексан в съотношение 1:4,11,5 g от продукта се разбъркват със 120 ml 4,8-моларна солна киселина в диоксан. След сгъстяване остатъкът кристализира в етер, филтруват се кристалите и се промиват с етер. Получава се 9,0 g /3-бензилокси-пропил/-циклопропил-амин-хидрохлорид,М8/Е1/:206 /М+Н/.
б/ 9,0 g продукт от а/ и 11,77 g N-/2нафтилеулфонил/-L-аспарагинова киселина-тбутилестер /пример 23а/ се разбъркват заедно с 14,4 g БОФ и 15,9 ml база на Hunig в 200 ml метиленхлорид. Сместа се поема в етер, етерната фаза се промива с 1-нормална солна киселина и след това с вода. След сушене и изпаряване на етерната фаза, остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат/ хексан в съотношение 1:2. Получава се 14,85 g /8/-Ц-/3-бензилокси-пропил/-N-циклопропил-З-нафтален-2-илсулфониламино-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер.МБЛЗР/ :565,8 /М-Н/.
в/ 14,85 g продукт от б/ се разтваря в 60 ml диоксан и този разтвор се смесва с 120 ml 4,8-моларен разтвор на солна киселина в диоксан. Сместа се разбърква при стайна температура, поема се в етер и се промива с вода. След сушене и изпаряване на етерната фаза се получават 12,87 g /S/-N-/3-6eH3Hлокси-пропил/-М-циклопропил-3-нафтален-2илеулониламино-сукцинаминова киселина, MS / 1SN/:5O9,2 /М-Н/.
Пример 63. 970 mg /S/-3-//S/-3-//3бензилокси-пропил/-циклопропил-карбамоил/ -3-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропиониламинометил/-пиперидин-1 -ил/-имино-метилкарбаминова киселина-етилестер се разтваря в 5 ml метиленхлорид и разтворът се смесва с 5 ml от 0,5-моларен разтвор на бортрибромид в метиленхлорид. След разбъркване в продължение на час и половина при стайна температура реакционният разтвор се смесва с 20 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се разпределя между етилацетат и вода. След сушене и изпаряване суровият продукт се пречиства върху силикагел с етилацетат/ метанол в съотношение 9:1. Получава се 465 mg чист //8/-3-//5/-3-/циклопропил-/3-хидрокси-пропил/-карбамоил/-2-/нафтален-2илсулфониламино/-пропиониламинометил/пиперидин-1 -ил/-имино-метилкарбаминова киселина-метилестер,М5/15Р/:617,7 /М+Н/.
Пример 64. 274 mg //S/-3-//S/-3-/nHkлопропил-/3-хидрокси-пропил/-карбамоил /-2/ нафта лен- 2-илсулфони лами но/-п ропиониламинометил/-пиперидин-1-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-метилестер /пример 63/, 1 ml 1-нормален метилйодид в ТХФ, 2 ml 1-моларен разтвор от ДБУ в ТХФ и 2 ml метиленхлорид се разбъркват заедно при стайна температура. Сместа се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат/метанол в съотношение 9:1. Получава се 120 mg /S/-Nl-UHluionponwi-N4//S/-1 -/имино-метоксикарбониламино-метил/ -пиперидин-3-илметил/-N1 -/3-метоксипропил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/сукцинамид,М8/18О/:631,6 /М+Н/.
Пример 65. Аналогично на пример 29, но като се използват а/ дифенилестерхлорид на фосфорна киселина, респ. б/ диетилестерхлорид на фосфорна киселина на мястото на моноетилестерхлорида на оксалова киселина /пример 29е/, се получават а/ 2-///8/-3-//8/-1-/амино-иминометил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/бутиламино/-етил-амидофосфорна киселинадифенилестер-ацетат /1:1 /,MS/lSP/:792,4 / М+Н/, б/ /5/-Н4-//5/-1-/амино-имино-метил/ -пиперидин-3-ил/-Ц 1 -бутил-N 1 -/2-диетоксифосфориламино-етил/-2-/нафтален-2-сулфониламино/-сукцинамид-ацетат /1:1/,MS/ISP/ :696,2 /М+Н/.
Пример 66. Аналогично на пример 48, но като се използва ди-т-бутил-дикарбонат на мястото на етилов естер на хлормравчена киселина /в пример 48в/, се получава през /5/-/3-бензилоксикарбониламинометилпиперидин-1-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-терц.-бутилестер, М /термоспрей/:391 /М+Н/, и през /5/-/3-аминометил-пиперидин-1 -ил/имино-метилкарбаминова киселина-терц,бутилестер,М8/18Р/:257,2 /М+Н/+ / //S/-3-//S/-l-/Tepn.-6yTokcHkap6oHH ламино-имино-мстил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафталсн-2-илсулфониламино/ -пропионил/-циклопропил-амино/-оцетна киселина-етилестер,М8/18Р/:687,5 /М+Н/+.
Пример 67. Аналогично на пример 1, но като се използва //4-аминометил-пиперидин1 -ил/-имино-метил/амин-дихидрохлорид на мястото на /5/-1-амидино-3-/аминометил/ пиперидин-дихидрохлорид, се получава /S/3-//3-/1 -/амино-имино-метил/-пиперидин-4илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклохексил-амино/оцетна киселина-етилестер-хидрохлорид,М8/ ISP/:629,6 /М+НА
Получаване на изходния материал.
а/ Разтвор на 130 g /4-пиперидинилметил/-карбаминова киселина-1,1 -диметилестер в 1300 ml ДМФ се смесва с 138 ml триетиламин и 61,8 g формамидинсулфинова киселина и се разбърква през нощта при стайна температура. Отделеният материал се отстранява чрез филтруване, разбърква се и се утаява в 500 ml етанол, отново се филтрува и се суши. Получава се 65,6 g 1-/амино-иминометил/-пиперидин-4-илметилкарбаминова киселина-терц.-бутилестер-хемисулфит.МБЛБР/ :257,4 /М+НА б/ 65,6 g от получения съгласно а/ материал се разтварят в 656 ml 1-нормална солна киселина и се разбъркват в продължение на 5 h при 50°С. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разбърква в 500 ml етанол и се утаява, филтрува се с нутчфилтър и се суши. Получава се 48,5 g //4-аминометил-пиперидин-1-ил/-имино-метил/-амин-дихидрохлорид,М5/18Р/:573,5 /М+НА
Пример 68. Аналогично на пример 67 от съответните терц.-бутилестери се получават следните продукти:
68а/ ///8/-3-/1-амино-имино-метил/пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/-оцетна киселина-етилестертрифлуорацетат,MS/ISP/:587,8 /М+НА
686/ ///S/-3-/1 -/амино-имино-метил/пиперидин-4-илмстилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-бензиламино/-оцетна киселина-етилестер-хидрохлорид /1 :l/,MS/ISP/:637,4 /М+Н/+,
68в/ ///8/-3-/1-/амино-имино-метил/-пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-цикло хексилмстил-аминоЛоцетна кисслина-стилестер-хидрохлорид,М5/18Р/:643,6 /М+Н А
68г/ ///S/-3-/1-/амино-имино-метил/ -пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-бутиламино/-оцетна киселина-етилестер-хидрохлорид /1 :l/,MS/ISP/:603,4 /М+Н/\
68д/ /5/-3-//3-/1-/амино-иминометил/-пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/циклопропил-амино/-пропионова киселина-етилестер-хидрохлорид, MS /1S Р /:601,6 / М+Н А
68е/ /S/-3-//3-/1-/амино-иминометил/-пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/бензил-амино/-пропионова киселина-етилестер-хексафлуорофосфат /1:1 /,МS/1SР/:651,6 /М+Н А
68ж/ /8/-3-//3-/1-/амино-иминометил/-пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/циклохексилметил-амино/-пропионова киселина-етилестер-хексафлуорофосфат /1:1 /,MS/ ISP/:657,5 /М+НА
68з/ /S/-N4-/1-/амино-имино-метил/пиперидин-4-илметил/-М1-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-N 1-/3-оксобутил/-сукцинамид-хидрохлорид,М8/15Р/ :571,6 /М+НА
Пример 69. Аналогично на пример 3 от естерите в примери 67 и 68 се получават следните киселини:
а/ /S/-3-//3-/1 -/амино-имино-метил/ -пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклохексил-амино/-оцетна киселина-хидрохлорид, MS/ISP/:601,6 /М+НА б/ /5/-//3-/1-/амино-имино-метил/пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/-оцетна киселина,MS/ISP/ :559,6 /М+Н/*, в/ ///5/-3-/1-/амино-имино-метил/пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-бензиламино/-оцетна киселина,MS/ISP/:609,5 / М+Н А, г/ /S/-//3-/1 -/амино-имино-метил/пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклохексилметил-амино/-оцетна киселина,MS/ ISP/:615,5 /М+Н/+, д/ ///S/-3-/1 -/амино-имино-метил/пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-бутиламино/-оцетна киселина,MS/ISP/:575,5 / Μ+ΗΛ, е/ /8/-3-//3-/1-/амино-имино-метил/пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/-пропионова киселина-хидрохлорид,М5/18Р/:573,5 /М+Н/*, ж/ /S/-3-//3-/ 1-/амино-имино-метил/ -пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-бензиламино/-пропионова киселина,MS/ISP/:623,6 / М+Н/+, з/ /S/-3-//3-/1 -/амино-имино -метил/пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклохексилметил-амино/-пропионова киселиHa,MS/ISP/:629,5.
Пример 70. 1,0 g N-/N4-///S/-l-aMHдино-3-пиперидинил/метил/-М2-/2-нафтилсулфонил/-L-аспарагинил/-N-циклопропилглицин /пример 4а/ се разтваря в 10 ml ДМФ, смесва се с 0,2 ml морфолин, 0,8 g БОФ и 1,1 ml 4-етилморфолин и се разбърква през нощта при стайна температура. Реакционната смес се смесва с 20 ml 1-нормална солна киселина, изпарява се и остатъкът се хроматографира с градиент от вода/ацетонитрил в колона с RP-
18. Получава се 0,5 g /S/-N4-//S/-l-/aMHHOимино-метил/-пиперидин-3-илметил/-М1-циклопропил-N 1 -морфолин-4-илкарбонилметил-2/нафтален-2-илсулфониламино/-сукцияамидхидрохлорид /l:l/,MS/ISP/:628,5 /М+Н/+.
Пример 71. Разтвор на 0,8 g 2-///S/-3//S/-1 -/амино-имино-метил/-пиперидин-3илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/етилкарбаминова киселина-бензилестер /пример 56в/ в 20 ml метанол се хидрира след добавяне на 0,2 g паладий върху въглен в продължение на 24 h при стайна температура. Катализаторът се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира и остатъкът се суши. 0,57 g от така получения материал в 30 ml ТХФ се смесва с прибавян на капки разтвор на 0,57 g 3,4-бис/2-пропенилокси/-3-циклобутен-1,2-дион в 20 ml ТХФ и реакционната смес се разбърква в продължение на 5 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира върху си ликагел с етилацетат-ацетон-оцетна киселина-вода в съотношение 6:2:1:1. Фракциите с продукта се изпаряват и след сушене на остатъка се получава 0,6 g /S/-Nl-/2-/2-a.Tnnokси-3,4-диоксо-циклобут-1-ениламино/-етил/К4-//8/-1-/амино-имино-метил/-пиперидин3-илметил/-Ν 1 -циклопропил-2-/нафтален-2ил-сулфониламино/-сукцинамид-ацетат /1:1/ ,MS/ISP/:680,6 /М+Н/*.
Пример 72. 0,1 g от получения в пример 71 материал се разтваря в 10 ml ацетонитрил при добавяне на 1 капка вода и този разтвор се смесва с 0,03 g паладий/11/-ацетат и 0,08 ml триетилфосфит. След това се добавя 0,13 ml 2-нормален разтвор на натриев-2-етилкарбонат във вода и реакционната смес се разбърква в продължение на час и половина при стайна температура. Отделеният материал се филтрува, промива се с етер/хексан и филтруваният остатък се суши. Изолира се 0,090 g /8/-1\'4-//5/-1-/амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил/-М 1 -циклопропил-N 1-/2-/3,4диоксо-2-хидрокси-циклобут-1-ениламино/етил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамид-ацетат /1:1 /,MS/ISP:640,5 /М+Н/+.
Пример 73. Аналогично на пример 3 от съответните естери се получават следните киселини:
а/ от естера в пример 49 циклопропил-/ /8/-3-//5/-1-изобутоксикарбониламиноимино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/пропионил/-амино-оцетна киселина или тавтомера с амидинова група, MS/lSP/:659,5 /М+Н/+, б/ от естера в пример 66 ///S/-3-//S/-
1-/имино-терц.-бутоксикарбониламино-метил/ -пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфонил амино/- пропионил /циклопропил-амино/-оцетна киселина или тавтомера с амидинова група, MS/ISP/: 659,7 /М+Н/+.
Съединение с формула I, негов солват или нетова сол може да се използва по познат начин като активно вещество за получаване на фармацевтични препарати, например таблети, капсули и други със следния състав:
Пример А.
за таблета в mg Активно вещество200
Микрокристалинна целулоза155
Царевично нишесте25
Талк25
X идpoke и п рои ил метил цел ул оза20
Общо:425
Пример Б.
Активно вещество Царевично нишесте Млечна захар
Талк
Магнезиев стеарат
Общо:
за капсула в mg
100,0
20,0
95,0
4,5 10
0,5
220,0

Claims (38)

1. Сулфонамидокарбоксамиди с формула о
в която X означава група с обща формула
R|-NH χ2 R11-NH
Т означава СН2 или 0; Rp R2, RH u R2| независимо един от друг означават водород или нисш алкил; у означава водород или в случай, 30 че X представлява групата Х2, или в случай, че X представлява група Хр в която най-малко един от заместителите R] u R2 не е водород, то тогава у може да бъде също СН2СООН или SOj-A’; А и А’ означават арил, хетероарил, 35 алкил или циклоалкил, Q означава водород, нисш алкил или нисш-алкил /ОН, СООН или COO-нисш алкил/, М означава група с формулата М, или когато X представлява група X] и най-малко един от заместителите Rp R2 u 40 Q не е водород, и/или когато А представлява алкил или циклоалкил, тогава М може да бъде също група с една от формулите М2 до Mg,
м5 - CH-CHg- И2 - CH-CHg- 45 1 / R3 1 * (И) N/R6/
-CH.CIHNH/CO), 2R7)-м
-СН2(СНМТС(О)-бензил)-М =CH(CH2),2R7м =CHCH2C(O)R8м =CHCH2NH(CO),_2R7м =СНСН2МНС(О)О-бензилМ,
R3 означава водород, нисш алкил или нисш алкенил, арил, хетероарил, циклоалкил или (арил, хетероарил или циклоалкил) -нисш алкил; R4 означава водород, нисш алкил, арил, циклоалкил или (арил или циклоалкил)-нисш алкил; R3 означава водород, нисш алкил или в даден случай свързана чрез нисш алкиден СООН, СОО-нисш алкил, нисш алканоил, ОН, нисш алканоилокси, арил-нисш алкокси, CONH2, conhch2ch2oh, CONHOH, conhoch3, CONHO-бензил, CONHSOj-нисш алкил, CONHCHjCHj-арил, CONH-циклоалкил, CONHCHj-хетероарил, NH2, NHCOO-нисш алкил, NHCOO-нисш аралкил, NHSO3H, (NHSO2 или NHSOp-нисш алкил, NH-нисш алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOO-нисш алкил, NH-циклоалкил, КН-(3,4-диоксо-2хидрокси-циклобут-1-енил), NH- [2-нисш(алкокси или-алкенилокси) -3,4-диоксоциклобут1-енил], NHCHj-хетероарил, NHCOCO-(apnn или нисш -алкил), NHCOCH2C1, NHCOCH2Oарил, NHCO-(ария или хетероарил), NHPO3(R,R10), хетероарил, или в даден случай пръстен CON(CH2)4 9, прекъснат с О или S, и в даден случай заместен с до 2 заместителя от групата нисш алкил, СООН, COO-нисш алкил, СН2ОН и СН2О-бензил; R, u R10 означават водород, нисш алкил или фенил, при което в случай, че Q, Rp R2, R3 u R3 са едновременно водород, R4 не може да бъде фенил; N(R6) означава бензиламино или в даден случай пръстен N(CH2)49, прекъснат с О или S, или в даден случай заместен с до два заместителя от групата на нисш алкил, СООН, СОО-нисш алкил, СН2ОН или СН2О-бензил; R7 u Rg означават фенил, заместен 1-нафтил или заместен 2-нафтил, 5-10 членен хетероарил, С38 циклоалкил, 5-10 членен хетероциклил, или Rg представлява пръстен N(CH2)49, в даден случай заместен с до два заместителя от групата оксо, СОО-нисш алкил, (СН2)0 ] ОН, (СН2)0 (ОСО-нисш алкил, CONH2, CONH-нисш алкил или CON (нисш алкил)2, както и техни хидрати, солвати и физиологично поносими соли.
2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се е това, че X представлява групата X в която гуанидиновата група не е защитена, У означава водород, А означава заместен фенил, заместен 1-нафтил, заместен 2-нафтил, 5-10 членен хетероарил, 5-10 членен хетероциклил, Q има посочените в претенция 1 значения, и М означава групата Мр в която R3 u R4 имат същите значения, както в претенция 1, при което в случай, че Q, R3 u Rs означават едновременно водород, R4 не може да бъде водород или фенил, и R3 означава водород, нисш алкил или в даден случай свързана чрез нисш алкилен група СООН, COO-нисш алкил, нисш алканоил, ОН, нисш алканоилокси, NH2, NHCOO-нисш алкил, NHSO3H, (NHSO2 или NHSO3)-hhcui алкил, NH-нисш алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOO-нисш алкил или NHPO3(R9R10), или когато Q не означава водород, тогава М означава също групата М2, в която N(R6) представлява пръстен N (СН2)4 9, в даден случай заместен с СООН или COO-нисш алкил.
3. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че У е водород, X означава групата Х( и М представлява група и когато най-малко един от заместителите Rj u R2 (в Х[) не означава водород и/или когато Q не е водород, и/или А е алкил или циклоалкил, тогава М може да бъде също група м2.
4. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че У е водород, X представлява групата Х2 и М означава група М! или М2.
5. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че У е водород, X е групата Xt и М означава групата М5 и М6, при условие, че най-малко един от заместителите R, u R2 (в Х^ не означава водород и/ или че Q не означава водород, и/или че А означава алкил или циклоалкил.
6. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че У означава водород, X представлява група Xt и М означава група М3 или М7, при условие, че най-малко един от заместителите Rj u R2 (в X,) не е водород и/или Q не е водород, и/или, че А означава алкил или циклоалкил.
7. Съединения съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че У и Q означават водород, X е група Xj и М представлява група М , и когато поне един от заместителите Rt и
R2 (в Xt) не е водород и/или когато Q е алкил или циклоалкил, тогава М може да означава също група М2.
8. Съединения съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че У означава водород, Q означава нисш алкил-ОН, нисш алкил-СООН или нисш алкил-СОО-нисш алкил, X означава X,, и М означава М, или м2.
9. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че А означава нафтил, метилхинолил, метилтетрахидрохинолил, метил, пиридил или фенилов радикал, заместен с трет.-бутил, трифлуорометил, фенил, циклопентил, карбокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, трифлуорометокси, циано, CONH2 или тетразолил.
10. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че X представлява групата Хр Т означава СН2, единият от R2 и R2 означава водород, а другият е водород или СОО-метил, COO-етил, СОО-изобутил или СОО-трет.бутил.
11. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че Q представлява водород, метил, СН2СООН, СН2СН2ОН или СН2СООС2Н5.
12. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че X е група Хр Т означава кислород, един от заместителите R] u R2 означава водород, а другия водород или СООС2Н5.
13. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че X е групата Х2 и Rnu R2] означават водород.
14. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че М е групата Мр R3 означава водород, метил, пропил, изопропил,бутил, пентил, алил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклохексилметил, пиридилметил или в даден случай чрез хлор или метокси заместен бензил и R14 означава водород, изопропил, 2-бутил, изобутил, фенил, бензил или циклохексил.
15. Съединения съгласно претенция 1 или 14, характеризиращи се с това, че R3 означава групата (СН2)0_2-RJ0 и RJ0 е водород, ОН, С(СН3)2ОН, СОСН3, ОСОСН3, СОО-(Н, снз или С2Н5), NHCOOCH3, NHCOCH3, тетразолил, CONH2, метилоксадиазолил, ОСН3, бензилокси, морфолинокарбонил, CONHOCH3, CONHO-бензил, CONHSO2CH3.
CONHCHj-пиридил, CONH/циклопропил, CONHCH2CH2C6H3(OH)r conhch2ch2oh, NHCOCOOH, NHCOCOOCH3, NHCOCOOC2H5, NHSO3H, NHSO2CH3, NHCOO-бензил, nhcoch2ci, nhcoch2oc6h5, nhcococ6h5, 5 NHCOCOCH3, NHCO-пиридил, NHCOпиридил-И-оксид, NHCO-пиразинил,
NHCOCH2C6H3(OH)2, NHPO(OC6Hs)2, NHPO(OC6Hp2, NHPO(OC2Hs)2, NH-(3,4диоксо-2-хидроксициклобут-1-енил) или NH- 10 (2-алилокси-3,4-диоксоциклобут-1-енил).
16. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че М е групата М2 и N (R6) е хексаметиленимино радикал.
17. Метод за получаване на сулфона- 15 мидкарбоксамиди с обща формула
Y О в която X означава група с обща формула Х( или Х2
Rj-NH χ2 Rn-NH
Т означава СН или О; R., R,, R.. u R,.
30 независимо един от друг означават водород или нисш алкил; У означава водород или, в случай че X е групата Х2 или в случай, че X е групата X в която най-малко един от заместителите Rj u R2 не означава водород, тогава У може да означава също СН2СООН или SO2-A’, А и А’ ^5 означават арил, хетероарил, алкил или циклоалкил; Q означава водород, нисш алкил или нисш алкил(ОН, СООН или СОО-нисш алкил), М означава група с формулата М2 или когато X е група X] и най-малко един от заместителите Rp R2 u Q не е водород, и/или когато А е алкил или циклоалкил, тогава М може да бъде също група с една от формулите
М2 до М8,
- СН-СН.
I ‘ оо
N/R6/
-CH2CH(NH(CO), 2R.Μ,
-CH2CH(NHC(O)0-6ch3^t)-M =CH(CH2)|2R7M, =CHCH2C(O)R8m =CHCH2NH(CO), 2r7m =СНСН^НС(О)О-бензилM
R3 означава водород, нисш алкил или нисш алкенил, арил, хетероарил, циклоалкил, арил-нисш алкил, хетероарил-нисш алкил или циклоалкил-нисш алкил; R4 означава водород, нисш алкил, арил, циклоалкил, арил-нисш алкил, или циклоалкил-нисш алкил; R3 означава водород, нисш алкил или в даден случай свързана чрез нисш алкилен СООН, СОО-нисш алкил, нисш алканоил, ОН, нисш алканоилокси, нисш алкокси, арил-нисш алкокси, CONHj, CONHOH, CONHCH2CH2OH, CONHOCHj, CONHO-бензил, CONHSO2нисш алкил, CONHCHjCHj-арил, CONHциклоалкил, CONHCHj-хетероарил, NH2, NHCOO-нисш алкил, NHCOO-нисш аралкил, NHSO3H, (NHSO2 или NHSO3)-hhciij алкил, NH-нисш алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOOнисш алкил, NH-циклоалкил, НН-(3,4-диоксо-
2-хидрокси-циклобут-1 -енил), NH- [2-нисш(алкокси или алкенилокси)-3,4-диоксоциклобут1-енил], NHCHj-хетероарил, ИНСОСО-(арил или нисш алкил), NHCOCH2C1, NHCOCH2)арил, NHCOCHj-арил, ИНСО-(арил или хетероарил), NHPO3(R,R10), хетероарил или в даден случай пръстен CON(CH2)49, прекъснат с О или S, и в даден случай заместен с до два заместителя от групата нисш алкил, СООН, СОО-нисш алкил, СН2ОН или СН2Обензил; R9 u R10 означават Н, нисш алкил или фенил, при което в случай, че Q, Rp R2, R3 u Rj са едновременно H, R4 не може да бъде фенил; N(R6) означава бензиламино или в даден случай пръстен N(CH2)4 9, прекъснат с О или S, или в даден случай заместен с до два заместителя от групата нисш алкил, СООН, СОО-нисш алкил, СН2ОН или СН2О-бензил; R7 u Rg означават фенил, заместен 1-нафтил или 2-нафтил, 5-10 членен хетероарил, С38 циклоалкил, 5-10 членен хетероциклил, или R, е пръстен N(CH2)49, в даден случай заместен с до два заместителя от групата оксо, СОО-нисш алкил, (СН2)01ОН, (СН2)01ОСОнисш алкил, CONH2, CONH-нисш алкил или CON (нисш алкил) 2, оксо, СОО-нисш алкил, (СН2)01ОН, (СНр^ОСО-нисш алкил, CONH2, CONH-нисш алкил или CON (нисш алкил)2, заместен в пръстена N(CH2)49, както и техни хидрати, солвати и физиологично поносими соли, характеризиращ се с това, че а) киселина с обща формула
II взаимодейства с амин с обща формула
Q - NHCH2 - X III или негова сол при междинна защита на съдържащите се в групите А, У и М (в II) и Q (в III) функционални групи или
б) амин с обща формула η
lii в която Х3 е една от групите Х31 или Х32;
взаимодейства със средство за амидиране
в) при желание една от съдържащите се в групите М или Q в съединение с обща формула I реактивоспособни групи се 39 преобразува функционално и
г) при желание съединение с обща формула I се превръща във физиологично поносима сол или сол на съединение с обща формула I преминава в свободна киселина или 35 база.
18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че X е групата Хр в която гуанидиновата група е незащитена; у означава водород; А означава арил, хетероарил 49 или хетероциклил; Q има посочените в претенция 1 значения и М означава или групата Мр в която R3 u R4 имат същото значение, както в претенция 1, при което в случай, когато Q, R3 u R5 означават едновре- 45 менно водород, R4 не трябва да бъде водород или фенил и Rj означава водород, нисш алкил или в даден случай свързан през нисш алкилен СООН, COO-нисш алкил, нисш алканоил, ОН, нисш алканоилоксо, NH2, NHCOO-нисш алкил, 59 NHSO3H, (NHSO2 или NHSOp-нисш алкил NH-нисш алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOOнисш алкил или NHPO,(R,, R10), или когато Q не означава водород, тогава М означава също групата М„ в която N(R6) е в даден случай чрез СООН или СОО- нисш алкил заместен в пръстена N(CH2)49.
19. Метод съгласно претенция 17, при който у означава водород, X е групата Х[ и М е групата М! и, когато най-малко един от заместителите R, u R2 (в X,) не означава водород и/или когато Q не означава водород, и/или когато А означава алкил или циклоалкил, тогава М може да бъде също и групата м2.
20. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че У означава водород, X е групата Х2 и М означава групата М, или М2.
21. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че У означава водород, X означава групата Х1 и М означава групата М5 и М6, при условие, че най-малко един от заместителите R, u R2 (в X]) не означава водород и/или Q не означава водород, и/или че А означава алкил или циклоалкил.
22. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че У означава водород, X е групата Xj и М означава групата М3 или М7, при условие, че най-малко един от заместителите R1 u R2 (в X,) не е водород и/ или че Q не е водород, и/или че А означава алкил или циклоалкил.
23. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че У и Q означават водород, X е групата Xj и М е групата Мр и когато поне един от заместителите R1 u R2 (в Х^ не е водород и/или когато А е алкил или циклоалкил, тогава М може да означава също групата М2.
24. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че У означава водород, Q означава нисш алкил (ОН, СООН или COO-нисш алкил), X означава групата X] и М означава групата М1 или М2.
25. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че А означава нафтил, метилхинолил, метилтетрахидрохинолил, метил, пиридил или чрез т-бутил, трифлуорметил, фенил, циклопентил, карбокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, трифлуорметокси, циано, CONH2 или тетразолил заместен фенилов радикал.
26. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се е това, че X е групата Хр Т означава СН2, един от R, u R2 означава водород, а другия-водород или СОО-(метил, етил, изобутил или т-бутил).
27. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че Q е водород, метил, СН2СООН, СН2СН2ОН или СН2СООС2Н5.
28. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че X е групата Хр Т означава кислород, един от заместителите R1 u R2 означава водород, а другия-водород или соос2н5.
29. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че X е групата Х2 и RH u R21 означават водород.
30. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че М е групата Мр R3 означава водород, метил, пропил, изопропил, бутил, пентил, алил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклохексилметил, пиридилметил или в даден случай чрез хлор или метокси заместен бензил и R4 означава водород, изопропил, 2-бутил, изобутил, фенил, бензил или циклохексил.
31. Метод съгласно претенция 17 или 30, характеризиращ се с това, че Rs означава групата (CH2)02-RJ0 и RJ0 е водород, ОН, С(СН3)2ОН, СОСН3, ОСОСН3, СОО-(Н, сн3 или С2Н5), NHCOOCH3, NHCOCH3, тетразолил, CON2 метилоксадиазолил, ОСН3, бензилокси, морфолинокарбонил, CONHOCH3, CONHOбензил, CONHO2CH3, CONHCHj-пиридил, CONH-циклопропил, CONHCH2CH2C6H3(OH)2, CONHCH2CH2OH, NHCOCOOH, NHCOCOOCHj, NHCOCOOCjHj, NHSO3H, NHSO2CH3, NHCOOбензил, NHCOCH2C1, NHCOCH2OC6H5, NHCOCOC6H5, NHCOCOCH3, NHCO-пиридил, МНСО-пиридил-И-оксид, NHCO-пиразинил, NHCOCH2C6H3(OH)2, NHPO(OC6H5)2, NHPO(OC2Hs)2, МН-(3,4-диоксо-2-хидроксициклобут-1 -енил) или 1ЧН-(2-алилокси-3,4диоксоциклобут-1 -енил).
32. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че М е групата М2 и N (Re) е хексаметиленимино радикал.
33. Метод съгласно претенция 17 или 18 за получаване на съединения от групата на следните съединения:
М-/№-//(8)-1-амидино-3-пиперидинил/ метил/-М2-(2-нафтилсулфонил)-Ьаспарагинил/-М-циклопропилглицин, (S)-//3-/(S)-l-(амино-имино-метил) пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2- (нафталин-2сулфониламино) пропионил/ циклопропиламино/ пропионова киселина,
3(S)-3-/(S)-l- (амино-имино-метил) пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-(4-трифлуорметил-фенилеулфониламино) -пропионилциклопропил-амино/оцетна киселина.
34. Метод съгласно претенция 17 или
18 за получаване на съединения от групата на следните съединения:
CS)-N4-/ (5)-1-(амино-имино-мепи)пиперидин-
3-илметил/-N1 -карбоксиметил-N 1 -циклопентил-2(нафгалин-2-сулфониламино)<укцинамид, / (S)-3-/(S) -2- (амино-имино-метил) пиперцдин3-илметил карбамоил /-2 - (нафталин-2сулфониламино) пропионил/-пропил-аминооцетна киселина,
N-/N4-//(5)-1-амидино-3пиперидинил / метил/-N2- (2-нафтилсулфонил) Ь-аспарагинил/-М-(о-хлорбензил) глицин,
Il-Il (S)-3-/(S)-1 - (амино-иминометил) пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2(нафталин-2-сулфониламино) -пропионил/бутил-амино/етил/оксамова киселина, (S)-N4- / (S)-l- (амино-иминометил) пиперидин-3-илметил/-Ь11 -бутил-2(нафгалин-2-сулфониламино) -N1 - (2-сулфоаминоетил) -сукцинамид, / (5)-3-3(8)-1-(амино-иминометил) пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2- (4т.бутилфенилсулфониламино)-пропионилциклопропил-амино/-оцетна киселина.
35. Метод съгласно претенция 17 за получаване на съединения от групата на следните съединения:
3-/ / (S)-3-/(S)-l - (амино-иминометил) пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2- (4карбамоил-фенилеулфониламино) -пропионил/ -циклопропил-амино/-пропионова киселина, (S)-N4- / (5)-1-(амино-иминометил) пиперидин-3-илметил/-К 1 -циклопропил-2(нафталин-2-илсулфониламино)-1Ч-1-/2-(пиразин2-илкарбонил-амино) -етил/-сукцинамид, (S)-N4- / (8)-1-(амино-иминометил) пиперидин-3-илмегил/-N1 -пиклопропил-N 1 /2-(3,4-дихвдрокси-фенил)-еп1лкарбамоилметал/-2(нафгалин-2-илсулфониламино) -сукцинамид.
36. Метод съгласно претенция 17 за получаване на съединения от групата на следните съединения:
1-1 (S) -2-/ (S) -1 -амино-имино-метил) 42 и и π с риди н-З-илметилка рбамоил/-1-/ циклопропил-(2-карбокси-етил) -карбамоил/етилсулфамоил/-беизоена киселина,
3-//(S)-3-/(S)-l-(aMHHO-HMHHOметил) пиперидин-3-илкарбамоил/-2- (4-циано- 5 фенилсулфониламино)-пропионил/-циклопрогтиламино/-пропионова кисетина, (S)-N (4)-/4 - (амино-иминометил) морфолин-2-илметил/-N (1) -циклопропилЩ1)-/2-(тетразол-5-ил)-етил/-2-(нафталин-2- 10 илсулфонил) -секцинамид, / / (8)-3-/4-амино-иминометил)морфолин-2-илметилкарбамоил/-2(нафталин-2-ил-сулфонил) -пропионил/циклопропил-амино/-оцетна киселина етилов 15 естер, // (S) -3-/4амино-имино-метил) -морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-нафталин-2-илсулфонил) -пропионил/-циклопропил-амино/оцетна киселина, 20
2-//(S)-3-/(S)-l-(aMHHO -имино-метил)πиπepидин-3-илмeτилkapбaмoил/-2-(нaφτaлин-2-илсулфониламино)-пропионил/-цикл<упропил-амино/-етил-сулфаминова киселина, (S)-N4-/(S)-l-(aMHHO -имино-метил)- 25 пиперидин-3-илметил/М1-(2-хлорацетиламино-етил) -N1 -циклопропил-2- (нафталин2-илсулфониламино)-сикцинамид, (S)-N4-/(S)-l-(aMHHO -имино-метил) пиперидин-3-илметил/-М1 -циклопропил-2- 30 (нафталин-2-илсулфониламино) - N1 - (2феноксиацетиламино-етил)-сукцинамид, (S)-N4-/(S)-l-(aMHHO -имино-метил)пиперидин-3-илметил/-М1-циклопропил-2(нафталин-2-илсулфониламино) -N1 -/2- (2- 35 оксо-2-фенил-ацетил-амино)-етил/-сукцинамид, (S) -N4-/ (S)-l- (амино-имино-метил) пиперидин-3-илметил/-N1-циклопропил-2(нафталин-2-илсулфониламино) -N1-/2-(2оксо-пропиониламино)-етил/-сукцинамид, (5)-Н4-/(8)-1-(амино-имино-метил)пиперидин-3-илметил/-1Ч1-циклопропил-2(нафталин-2-илсулфониламино) - N1 - /2(пиридин-3-илкарбонил-амино)-етил/сукцинамид, (S)-N4-/(S)-1-(амино-имино-метил)пиперидин-3-илметил/-М 1 -циклопропил-2нафталин-2-илсулфониламино- N1-/2- (1 -оксиникотиноиламино) -етил/-сукцинамид.
37. Метод за получаване на фармацевтични препарати, по-специално за използване като лекарствени средства като блокатори на инициирана чрез тромбин агрегация на ламелите и съсирване на фибриногена в кръвната плазма, характеризиращ се с това, че сулфонамидокарбоксамид съгласно една от претенциите от 1 до 16 или сол на същия се въвеждат в галенова форма.
38. Приложение на съединения съгласно една от претенциите от 1 до 16 за получаване на лекарствено средство за лечение или профилактика на заболявания, които са причинени от индуцирана чрез тромбин агрегация на ламели или съсирване на фибриноген в кръвната плазма.
BG97493A 1992-03-06 1993-03-04 Сулфонамидокарбоксамиди BG61506B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH72892 1992-03-06
CH18093 1993-01-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG97493A BG97493A (bg) 1994-03-24
BG61506B1 true BG61506B1 (bg) 1997-10-31

Family

ID=25683792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97493A BG61506B1 (bg) 1992-03-06 1993-03-04 Сулфонамидокарбоксамиди

Country Status (24)

Country Link
US (4) US5405854A (bg)
EP (1) EP0559046B1 (bg)
JP (1) JPH0780848B2 (bg)
CN (1) CN1076690A (bg)
AT (1) ATE203013T1 (bg)
AU (1) AU665230B2 (bg)
BG (1) BG61506B1 (bg)
CA (1) CA2089972C (bg)
CZ (1) CZ286926B6 (bg)
DE (1) DE59310186D1 (bg)
DK (1) DK0559046T3 (bg)
ES (1) ES2161217T3 (bg)
FI (1) FI103880B1 (bg)
GR (1) GR3036870T3 (bg)
HU (2) HUT70156A (bg)
IL (3) IL104893A0 (bg)
IS (1) IS3983A (bg)
MY (1) MY131303A (bg)
NO (1) NO302818B1 (bg)
NZ (1) NZ247014A (bg)
PT (1) PT559046E (bg)
RO (1) RO112863B1 (bg)
RU (1) RU2133739C1 (bg)
TW (1) TW223629B (bg)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201303B (bg) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
TW223629B (bg) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US6534536B1 (en) * 1994-03-16 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors
JPH06340619A (ja) * 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
US5536867A (en) * 1994-04-27 1996-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of dicarboxamides
EP0684238A3 (en) * 1994-04-27 1997-01-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of dicarboxamides.
US5731439A (en) * 1995-03-24 1998-03-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Piperidine containing aminobornic acids
US5610308A (en) * 1995-05-18 1997-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
WO1997001338A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone-thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
WO1997005108A1 (fr) 1995-07-26 1997-02-13 Mitsubishi Chemical Corporation Derives de penicillinamine amide
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
CA2238175A1 (en) * 1995-11-28 1997-06-19 Cephalon, Inc. D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases
TW541316B (en) 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
JP2000503010A (ja) 1995-12-29 2000-03-14 スリー―ダイメンショナル・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド アミジノプロテアーゼ阻害剤
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US5668289A (en) * 1996-06-24 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5840733A (en) * 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
EP0922039A1 (en) * 1996-08-15 1999-06-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
US5872138A (en) * 1996-09-13 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5869487A (en) * 1996-10-24 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors
US6017934A (en) * 1997-01-22 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5932606A (en) * 1997-03-24 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Pyrazinone, pyridinone, piperidine and pyrrolidine thrombin inhibitors
DE69833654T2 (de) * 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
US6011038A (en) * 1997-09-05 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
US6087373A (en) * 1997-09-23 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6133297A (en) * 1997-09-30 2000-10-17 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
US6147078A (en) * 1998-05-19 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
JP2002516326A (ja) * 1998-05-26 2002-06-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド イミダゾピリジン系トロンビン阻害薬
EP1117660A4 (en) * 1998-09-28 2002-01-09 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
EP1124822A4 (en) 1998-10-30 2002-04-03 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
AU752186B2 (en) 1998-10-30 2002-09-12 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
CA2355792A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6239132B1 (en) 1999-04-23 2001-05-29 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA58636C2 (uk) 1999-06-04 2003-08-15 Мерк Енд Ко., Інк. Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням
WO2000074682A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU2044401A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
EP1267876A1 (en) 2000-03-23 2003-01-02 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
GB0207449D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7250415B2 (en) * 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7795205B2 (en) * 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2006298785A (ja) * 2005-04-18 2006-11-02 Mitsui Chemicals Inc ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
AU2014306883B2 (en) * 2013-08-16 2017-09-14 Los Alamos National Security, Llc Compounds and methods for improving plant performance
KR102116107B1 (ko) 2013-12-30 2020-05-28 삼성디스플레이 주식회사 표시 장치
US9988421B2 (en) 2014-01-10 2018-06-05 Cornell University Dipeptides as inhibitors of human immunoproteasomes
CN107073069B (zh) * 2014-08-18 2022-03-08 康奈尔大学 作为人免疫蛋白酶体的抑制剂的二肽模拟物
EP3362754B1 (en) 2015-10-15 2021-12-22 Cornell University Proteasome inhibitors and uses thereof
US11203613B2 (en) 2017-10-11 2021-12-21 Cornell University Peptidomimetic proteasome inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE420919B (sv) * 1973-08-13 1981-11-09 Mitsubishi Chem Ind Forfarande for framstellning av n?722-dansyl-l-argininderivat och farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter derav
US4258192A (en) * 1977-12-16 1981-03-24 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5037808A (en) * 1988-07-20 1991-08-06 Monsanto Co. Indolyl platelet-aggregation inhibitors
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
TW201303B (bg) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
WO1992015607A2 (en) * 1991-03-06 1992-09-17 G.D. Searle & Co. Phenyl amidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
TW223629B (bg) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
EP0559046B1 (de) 2001-07-11
US5578594A (en) 1996-11-26
US5763604A (en) 1998-06-09
DK0559046T3 (da) 2001-11-05
MY131303A (en) 2007-08-30
AU3391693A (en) 1993-09-09
CZ34693A3 (en) 1993-12-15
NZ247014A (en) 1995-11-27
TW223629B (bg) 1994-05-11
IL104893A0 (en) 1993-07-08
IL120727A0 (en) 1997-08-14
US5677448A (en) 1997-10-14
HUT70156A (en) 1995-09-28
IL120727A (en) 1998-08-16
JPH0780848B2 (ja) 1995-08-30
CA2089972C (en) 1999-06-08
RU2133739C1 (ru) 1999-07-27
NO930819L (no) 1993-09-07
FI103880B (fi) 1999-10-15
FI930990A (fi) 1993-09-07
FI103880B1 (fi) 1999-10-15
HU211252A9 (en) 1995-11-28
CN1076690A (zh) 1993-09-29
ATE203013T1 (de) 2001-07-15
BG97493A (bg) 1994-03-24
CA2089972A1 (en) 1993-09-07
EP0559046A1 (de) 1993-09-08
GR3036870T3 (en) 2002-01-31
NO930819D0 (no) 1993-03-05
FI930990A0 (fi) 1993-03-05
PT559046E (pt) 2002-01-30
US5405854A (en) 1995-04-11
ES2161217T3 (es) 2001-12-01
AU665230B2 (en) 1995-12-21
RO112863B1 (ro) 1998-01-30
IS3983A (is) 1993-09-07
CZ286926B6 (en) 2000-08-16
HU9300572D0 (en) 1993-05-28
JPH0625195A (ja) 1994-02-01
NO302818B1 (no) 1998-04-27
DE59310186D1 (de) 2001-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61506B1 (bg) Сулфонамидокарбоксамиди
US5559232A (en) Carboxamides
US5595999A (en) Guanidine derivatives
SK145894A3 (en) Vinegar acid derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base and their using
KR100274422B1 (ko) 설폰아미도카복스아미드
FI105474B (fi) Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja
HRP930501A2 (en) Guanidins