RO112863B1 - Derivaţi de sulfonamidocarboxamidă, intermediari de sinteză şi compoziţii farmaceutice care îi conţin - Google Patents

Derivaţi de sulfonamidocarboxamidă, intermediari de sinteză şi compoziţii farmaceutice care îi conţin

Info

Publication number
RO112863B1
RO112863B1 RO93-00294A RO9300294A RO112863B1 RO 112863 B1 RO112863 B1 RO 112863B1 RO 9300294 A RO9300294 A RO 9300294A RO 112863 B1 RO112863 B1 RO 112863B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
acid
piperidin
cyclopropyl
lower alkyl
Prior art date
Application number
RO93-00294A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Ackermann
David Banner
Klaus Gubernator
Kurt Hilpert
Gerard Schimd
Original Assignee
F.Hoffmann La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann La Roche Ag. filed Critical F.Hoffmann La Roche Ag.
Publication of RO112863B1 publication Critical patent/RO112863B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la derivaţi de sulfonamidocarboxamidă, la intermediari de sinteză şi la compoziţii farmaceutice care îi conţin, aceşti compuşi fiind utilizabili pentru combaterea şi pentru prevenirea unor afecţiuni cum sunt trombozele, apoplexia, infarctul miocardic, congestiile sau arterioscleroza, precum şi ca produşi antitumorali. Compuşii au formula generală:în care X reprezintă o grupare cu formula Xsau X:

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de sulfonamidocarboxamidă, la intermediari de sinteză și la compoziții farmaceutice care îi conțin, acești compuși fiind utilizabili pentru combaterea și pentru prevenirea unor afecțiuni, cum sunttrombozele, apoplexia, infarctul miocardic, congestiile sau arterioscleroza, precum și ca produși antitumorali.
Sunt cuncscuți derivați de sulfonamidocarboxamidă, cu proprietăți farmaceutice, în special pentru inhibarea trombozei (EP 0468231).
Sunt cunoscuți, de asemenea, derivați de sulfonamidocarboxamidă, cu proprietăți farmaceutice [RO 108 194).
Invenția lărgește gama derivaților de sulfonamidocarboxamidă, cu o substituire diferită și superiori în ceea ce privește selectivitatea și inhibarea trombozei, cu formula generală I:
în care X reprezintă o grupare cu formula X1 sau X2:
(X1) (X2)
T este CH2 sau O, R1, R2, R11 și F?1, reprezintă independent unul de altul, H sau COO-alchil 33 inferior, Y reprezintă H sau în cazul în care X este o grupă X2 sau în cazul în care X este o grupă X1, în care cel puțin unul dintre radicalii R1 și R2 nu este H, atunci Y poate fi, de asemenea și CH2C00H sau S02-A, A și A' reprezintă arii, heteroaril, heterociclil, alchil sau cicloalchil, Q reprezintă H, alchil inferior sau alchil inferior - [OH, COOH sau COO-alchil inferior], M este o grupare cu formula M1 sau în cazul în care X este o grupă 35 X2 sau X este o grupă X1 și cel puțin unul dintre radicalii R1, R2 și Q nu este hidrogen și/sau în cazul în care A este alchil sau cicloalchil, atunci M poate fi, de asemenea, o grupare corespunzătoare uneia dintre formulele Μ2,,. Μθ:
(M1) —ch-ch2I
—ch-ch2(M2) C=0
N(R6)
RO 112863 B
-CH2CH[NH[CD]1.2R7]- [M3]
-CH2CH[NHC[0)0-benzil)- [M4]
^HfCH^R7 (Ms)
=CHCH2C[O)Rb [MB]
=CHCH2NH[CO]1.2R7 [M7]
=CHCH2NHC[O)O-benzil [MB]
R3 reprezintă H, alchil sau alchenil inferior, arii, heteroaril, cicloalchil sau [arii, heteroaril sau cicloalchil]-alchil inferior, R4 reprezintă H, alchil inferior, arii, cicloalchil sau [arii sau 5; cicloalchilpalchil inferior, R5 reprezintă H, alchil inferior sau COOH legat de alchilen inferior, C00 -alchil inferior, alcanoil inferior, OH, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, C0NH2, CONHCH2CH>OH, CONHOH, CONHOCH, CONHO-benzil, CONHSO,-alchil inferior, C0NHCH2CH2-aril, CONH-cicloalchil, CONHCH2-heteroaril, NH2, NHCOO-alchil inferior, NHCOO-aralchil inferior, NHSOaH, [NHSOg sau NHSOJ-alchil inferior, NH-alcanoil 60 inferior, NHCOCOOH, NHCOCOO-alchîl inferior, NH-cicloalchil, NH-[3,4-dioxo-2-hidroxiciclobut-1 -enil], NH-[2-[alcoxi sau alcheniloxi inferior)-3,4-dioxociclobut-1-enil], NHCH2heteroaril, NHCOCO-(aril sau alchil inferior), NHCOCH2CI, NHCDCH2O-aril, NHCOCHg-aril, NHCO-[aril sau heteroaril), NHPO3[R9,R10), heteroaril sau un radical CONCCH^ întrerupt eventual prin atomi de O sau S si eventual substituiți cu până la 2 substituenți, aleși 65 din grupul de radicali: alchil inferior, COOH, COO-alchil inferior, CH20H și CH20-benzil, R9 și R10 reprezintă H, alchil inferior sau fenil, în care caz dacă Q, R1, R2, R3 și FP sunt toți în același timp H, atunci R4 nu trebuie să fie fenil, N[R6] reprezintă benzilamino sau N[CH2]4_g întrerupt eventual prin atomi de O sau 8 și eventual substituit cu până la 2 substituenți aleși din grupul de radicali: alchil inferior, COOH, COO-alchil inferior, CH2OH ~o și CH2O-benzil, R7 și RB reprezintă arii, heteroaril, cicloalchil sau heterociclil sau Rs reprezintă o grupare ΝΙΟΗ^ substituită eventual cu până la 2 substituenți aleși din grupul format din: oxo, COO-alchil inferior, [CH^OH, [Ch^ki OCO-alchil inferior, CONHț, CONH-alchil inferior sau CON[alchil inferior]2, precum și hidrații sau solvatații acestora și sărurile compatibile din punct de vedere fiziologic. 75
Invenția constă și în intermediari de sinteză cu formula generală III:
a - nhch2 - x[iii] în care X este o grupă X1 și cel puțin una dintre grupele R1, R2 și Q nu este H sau în care X este o grupă X2, ceilalți substituenți având semnificațiile sus-menționate.
Invenția constă și în intermediari de sinteză cu formula generală IV:
Q . 1 z NC
III
Y O(IV) în care M este o grupă M1 sau X3 este o grupă X33 sau dacă X3 este o grupă X31 și în același timp Q nu este H și/sau dacă A este alchil sau cicloalchil, atunci M poate fi, de asemenea și o grupă de la M2 până la MB.
Invenția constă șiîntr-o compoziție farmaceutică constituită dintr-o cantitate eficientă de compus cu formula generală I ca ingredient activ și un excipient inert, acceptabil farmaceutic, la un raport în greutate între compus I și excipient de 1/4 până la 4/1.
RO 112863 B
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi, cu proprietăți superioare farmaceutice.
Ca exemple de săruri utilizabile din punct de vedere fiziologic, pot fi sărurile compușilor cu formula generală I cu acizii compatibili fiziologic, atât minerali, cum ar fi acizii clorhidric, sulfuric, sulfuros sau fosforic, cât și organici, ca de pildă acidul ioc metansulfonic, acidul p-toluensulfonic, acidul acetic, acidul trifluoroacetic, acidul citric, acidul fumărie, acidul maleic, acidul tartric, acidul succinic sau acidul salicilic. Compușii cu formula generală I care au grupe acide, cum ar fi de exemplu grupele carboxil, pot, de asemenea, forma săruri și cu baze compatibile din punct de vedere fiziologic. Ca exemple de astfel de săruri pot fi cele de metale alcaline, metale alcalino-pământoase, 105 de amoniu și de alchilamoniu, cum ar fi sărurile de Na, K, Ca sau tetrametilamoniu. Compușii cu formula I se pot, de asemenea, prezenta și sub formă de ion amfoter.
Compușii cu formula generală I pot fi solvatați, îndeosebi hidratați. Hidratarea poate fi realizată în cadrul procedeului general de obținere sau poate fi obținută ca urmare a manifestării ulterioare a proprietăților higroscopice ale compușilor cu formula I, preparați no anterior sub formă anhidră.
Compușii cu formula generală I conțin cel puțin doi atomi de carbon asimetrici și ca urmare, se pot prezenta sub formă de amestec de diastereo-izomeri sau sub forma unor compuși puri din punct de vedere al activității optice.
In cadrul invenției, prin termenul inferior, este desemnat un grup care conține ii5 1 până la 6, de preferință 1 până la 4 atomi de carbon. In aceste condiții, alchil inferior, singur sau în cadrul unei alte combinații substituente, desemnează o grupare care conține 1 până la 6, de preferință 1 până la 4 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, metil, etil, propil, /zopropil, butii, izobutil, terț-butil, 2-butil și pentil. Ca grupă alchil A se preferă grupele alchil inferioare. Ca exemplu de alchenil inferior se poate da grupa alil.
’2C Termenul de arii desemnează fenil sau 1- sau 2-naftil, substituite eventual cu unul sau mai mulți substituenți cum ar fi halogen, de exemplu clor sau alchil sau alcoxi inferior, ca de exemplu, CH3, ierț-butil, OH, 0CH3, fenil, CF3, OCFg, ciclopentil, CN, COOH, CCDCHg, CCCC2H5, CONH2 sau tetrazolil.
Prin grupe heteroaril se înțeleg grupe aromatice cu 5 până la 10 atomi, care 125 sunt constituite din unul sau două cicluri și care conțin unul sau mai mulți atomi de N și/sau □. Ca grupe de acest fel pot fi 2-, 3- sau 4-piridil, cât și sub formă de N-oxid, tetrazolil, oxadiazolil, pirazinil și chînolil. Aceștia pot, de asemenea, să fie substituiți, de exemplu cu radicali ca alchil inferiori, cum ar fi CH3 sau halogen cum ar fi clor.
Grupele cicloalchil conțin 3 până la 8 atomi. Ca exemple pot fi radicalii ciclopropil, 130 ciclopentil, ciclohexil.
Prin termenul heterociclil sunt desemnate grupele nearomatice, saturate parțial sau total, formate din 5 până la 10 atomi, cum ar fi tetra-hidrochinolil, care conțin unul sau două cicluri și cel puțin un heteroatom, ca de exemplu, un atom de azot și care pot fi substituiți printr-unul sau mai mulți substituenți, cum ar fi alchil, de exemplu, metil. 13 5 Ca exemple de grupe tetra până la nonametilenimino, cu formula N(CH2)4.9, întrerupte prin □ pot fi hexahidroazepino sau morfolino.
Ca exemple de compuși cu formula generală I sunt cei în care:
- X este o grupă cu formula generală X1, în care grupa guanidinică nu este protejată, - Y este H,
140 -A este arii, heteroaril sau heterociclil,
- Q are semnificațiile prezentate anterior,
RO 112863 B
- M este fie □ grupă M1, în care R3 și R4 au semnificațiile prezentate anterior, în care caz daca Q, R3 și Rs sunt în același timp H, atunci R4 nu poate fi H sau fenil și
- Rs este H, alchil inferior sau COOH legat prin alchilen inferior, COO-alchil inferior, 145 alcanoil inferior, OH, alcanoiloxi inferior, NH2, NHCOO-alchil inferior, NHSO3H, [NHSO2 sau NHS03)-alchil inferior, NH-alcanoil inferior, NHCOCOOH, NHCOCOO-alchil inferior sau NHP03[R9, R10) fie. dacă □ nu este H. atunci M este o grupă M2, în care N(R6) este o grupă N(CH2)4.9, substituită cu COOH sau COO-alchil inferior.
Alte exemple de compuși cu formula generală I sunt cele în care Y este Η, X m este o grupă X1 și M este o grupă M1 sau M poate fi o grupă M2 în cazul în care cel puțin unul dintre radicalii R1 și R2 [în X1) nu este H și/sau Q nu este H și/sau A este alchil sau cicloalchil.
Alte exemple de compuși cu formula generală I sunt cei în care Y este Η, X este o grupă X2 și M este o grupă M1 sau M2; precum și cei în care Y este Η, X este o grupă 155 X1, iar M este M5 sau MB· cu condiția ca cel puțin unul dintre radicalii R1 și R2 (din X1] să nu fie H și/sau ca Q să nu fie H și/sau ca A să fie alchil sau cicloalchil; precum și cei în care Y este Η, X este o grupă X1 și M este o grupă M3 sau M7, cu condiția ca cel puțin unul dintre radicalii R1 și R2 (din X1 ] să nu fie H și/sau ca Q să nu fie H și/sau ca A să fie alchil sau cicloalchil; precum și cei în care Y și Q sunt Η, X este o grupă isc X1, iar M este o grupă M1, iar în cazul în care unul dintre radicalii R1 și R2 nu este H și/sau A este alchil sau cicloalchil, atunci M poate fi, de asemenea și o grupă M2.
Compușii cu formula generală I cei mai preferați sunt aceia în care Y este H, Q este alchil inferiorfOH, COOH sau COO-alchil inferior), X este o grupă X1 și M este o grupă M1 sau M2; precum și aceia în care X este o grupă X1, T este CH2, unul dintre ies R1 și R2 este H și celălalt H sau COO-(metil, izobutil sau terC-butil}; precum și aceia în care X este o grupă X1, T este O, iar unul dintre R1 și Ff este H și celălalt H sau CDOC^Fț; precum și aceia în care X este o grupă X2 și R11 și R21 sunt H.
De asemenea, de preferință, A este naftil, metilchinolil, metiltetrahidrochinolil, metil, piridil sau fenil substituit cu tert-butil, CF3, fenil, ciclopentil, carboxi, metoxicarbonil, no etoxicarbonil, 0CF3, CN, CONH, sau tetrazolil, iar Q de preferință este H, CHj, CFț COOH, CH2CH2DH sau CH2C00C2H5.
In cazul în care M este o grupă M1, atunci R3 este, de preferință, H, CH3, propil, izopropil, butii, pentil, alil, ciclopropil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclopropil metil, ciclohexilmetil, piridil, etil sau benzii substituit cu clor sau metoxi, iar R4 este H, izopropil, 2-butil, izobutil, 175 fenil, benzii sau ciclohexil.
lntr-o grupă M1 radicalul R5, de asemenea, în mod preferat, este o grupare cu formula [CHa)&2-R50 în care R50 este H, OH, CECH^OH, COCH-ț, OCOCH,, COO[H, CFț sau C2H5), NHC00CH3, NHCOCH3, tetrazolil, CONHg, metiloxadiazolil, 0CH3, benziloxi, morfolinocarbonil, C0NH0CH3, CONHO-benzil, C0NHS02CH3, CONHCH2-piridil, CONH- no ciclopropil, CONHCH2CH2-CBH3(OH)2, C0NHCH2CH20H, NHCOCOOH, NHC0C00CH3, NHC0C00C2H5, NHSOaH, NHS02CH3, NHCOO-benzil, NHCOCH2CI, NHCOCH2OC6H5. NHC0C0CH3, NHCO-piridil, NHCO-piridil-N-oxid, NHCO-pirazinil, NHC0CHaCBH5[0H)s, NHPOtOCgFțV NHPO[OQ>HjJ , NH-[3,4-dioxo-2-hidroxiciclobut-1-enil]sauNH-(2-(aliloxi-3A dioxociclobut-1-enil). 185
In cazul în care M este o grupă Ms, atunci gruparea N(R6] este, de preferință, hexametilenimino.
RO 112863 B
Ca exemple de compuși preferați, cu formula generala I, pot fi:
(S)-N4-[(S)-1 -[aminoiminornetil)piridin-3-ilmetil]-N 1 carboximetil-N 1 -ciclopentil-2-
190 (naftalin-2-sulfonilamino]succinimida, acid[(S]-3-[(S)-24aminoiminornetil)piperidin-3-ilmetilcarbamail]-2-[naftalin-2-sulfonilamino]prDpionil]-propilaminoacetic,
N-[N4-[[(S}’1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfonil]-L-asparaginil]-N-(oclorbenzil)glicinâ,
155 acid [2-[[(S)-3-[(s)-1-aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-naftalin-2-sulfonilamino)-propionil]-butilamino]etil]oxamic,
[5)-N4-[(S)-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetill-N1-butil-2-(naftalin-2-sulfonilamino]N1-(2-sulfoaminoetil)-succinimidă, acid [(S)-3-[(S]-1-[aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]’2-(4-terț-butilfeniloco sulfonilaminol-propionil-ciclopropilaminopacetic, acid 2-[(S]-2'[[S]-1 -aminaiminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-1 -țcicl opropil-[ 2etoxicarboniletil]-carbamoil]-etilsulfamoil]-benzoic, acid 3-[[[S)-3-[(S)-1-[aminoiminometil]-piperidin-3-ilcarbamoil]-2-[4-ciano-fenilsulfonilamino]-propionil]-ciclopropilamino]-propionic, c 5 (S)-N(4H4-aminoiminometil)-morfolin-2-ilmetil]-N[1 ]-ciclopropil-N[ 1 H2-tetrazol-5-il)etil}·
2-(naftalin-2-îlsulfonil]-succinimidă, esterul etilic al acidului [[(S]-3-[4<aminoiminometil}-morfolin-2-il-metilcarbamoil]-2[naftalin-2-ilsulfonil]propionil]ciclopropilamino]acetic acid[[(S]-344^aminoiminometil)-morfolin-2-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-ilsulfonil)2io prapionil]-ciclopropilamino]-acetic, acid 2-[[(S)-3-[(S]-1-(aminoiminometil]piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2ilsulfonilamino]-propionil]-ciclopropilamino]-etilsulfaminic, (S)-N4-[[S)-1 -(ami noimi nometi l)pi perid i η-3-il metil]-N 1 -(2-cloro-acetilaminoetil)-N 1 cicloprDpil-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-succinimida, ni țS]-N4-[[S]-1-(aminoiminometil]-pipendin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-2-(naftalin-2ilsulfonilamino]-N1-(2-fenoxiacetilamino-etil]-succinimidă,
[S)’N4-[(S)-1-(aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-N1-[2-(2-oxo-2-fenilacetilamino]-etil]-succinimida, (S]-N4-[(S)-1 -țaminoiminornetil)-piperidin-3-ilmetil]-N 1 -ciclopropil-2-(naftalin-2220 ilsulfonilamino)-N1-(2-(2-oxopropionilamino)etil]-succinimidă, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclDpropil-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-N1-[2-(1-oxinicotinoilamino)etil]-succinimidă,
Deosebit de preferați sunt compușii:
N-[N4-n[S)-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-[2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N22 5 ciclopropilgicină, acid[S]-[[3-[[S)-1-{aminaiminometil]piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-naftalin-2-sulfonilamino)propionil]cicloprnpilamino]propionic, acid[(S)-3-[[S]-1-[aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-[4-trifluorometilfenilsulfonilamino]-propionil]-cîclopropilamino]acetic,
30 acid3-[[(S]-3-[(S]-1-(aminoiminametil)piperidin-3-ilmetilcarbamDill-2-(4-carbannoilfenilsulfonilamino)-propionil]-ciclpropilamino]-propionic,
[S]-N4-[(S)-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-2-(naftalin-2ilsulfonilamino]-N1-[2-(pirazin-2-ilcarbonilamino)-etil]-succinimidă,
[S]-N4-[(S]-1-(aminDiminometil]pipendin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-N1-[2-(3,423 5 dihidroxifenil]-etilcarbamoil]-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-succinimidâ.
RO 112863 B
Compușii cu formula generală I se obțin într-un mod în sine cunoscut, prin a] reacția unui acid cu formula generală II:
O*. /,0 AN COOH
Y (ll) cu o amină cu formula generală III:
Q - NHCHS - X (III) sau cu o sare a acesteia, după ce în prealabil s-a efectuat protejarea grupelor funcționale reactive din radicalii Y și IVI [din compusul II) și din radicalul Q [din compusul III) sau b) z.5O se supune reacției o amină având formula generală IV:
Q
Οχ z0 । , zSx „M. ,N ,X3 Az N C
I II
Y O (IV) în care radicalul X3 este fie o grupă X31 fie o grupă X32:
cu un reactiv de aminidinizare șic] se efectuează o transformare funcțională a unei grupe reactive existente în gruparea M sau în gruparea Q a unui compus cu formula generală I și d] în cazul în care se dorește, se transformă un compus cu formula generală 1 într-o 220 sare compatibilă fiziologic sau se transformă o sare a unui compus cu formula generală
I în acidul sau baza liberă.
Cel mai bine, reacția acidului cu formula generală II se realizează într-un solvent, cum ar fi dimetilformamida (DMF) sau clorura de metilen, în prezența unei baze, cum arfi 4-etilmorfolină, trietilemină, etildiizopropilamină sau 1,Bdiazabiciclo(5,4,O]undec-7-enă (□BU), celălalt reactant fiind o sare a compusului cu formula generală III, de exemplu, un trifluoroacetat, bisulfit, nitrat, clorhidrat sau iodhidrat și în prezență de benzotriazol-1iloxi-tris(dimetilamino)fosfoniu-hexafluorofosfat (BOP) la temperatura camerei. Grupele funcționale din compușii II și III, care trebuie să fie în prealabil protejate, cum ar fi, de exemplu, grupele COOH, NH2 sau OH, pot fi transformate în grupe de tipul alchil inferior- 230 0CO-, benzil-OCO- sau grupa azidă, respectiv grupe benziloxi. Scindarea unei grupe carboxil protejate, cum ar fi, de exemplu, a unei grupe C00CH3 sau COOCgl-^, pentru a se abține din nou grupa carboxil, se poate efectua cu hidroxid de sodiu în etanol. Retransformarea
RO 112863 B grupelor benzilOCONH sau grupei -Na, într-o grupă aminică liberă se poate realiza prin hidrogenate catalitică pe Pd/C, în etanol.
In varianta de procedeu b], compusul cu formula generală IV poate fi supus reacției într-un solvent, cum ar fi DMF sau metanol, în prezența unei baze, cum ar fi trietilamină, la o temperatură de până la 5O°C, celălalt reactiv fiind acidul formamidinsulfonic sau azotat de 3,5-dimetil-1-pirazolil-formamidiniu.
In ceea ce privește reacțiile de transformări funcționale din varianta de procedeu c) acestea pot fi:
1. Saponificarea unei grupe estetice, cum ar fi etoxicarbonil, de exemplu, în etanol sau metanol, cu ajutorul unei baze, cum ar fi NaOHîn soluție apoasă sau esterificarea unei grupe estetice, cum ar fi acetoxi, de exemplu, în THF, cu ajutorul unei baze, cum ar fi NaOH în soluție apoasă;
2, Hidrogenarea unei legături duble dintr-o grupă alchilenică, de exemplu, în etanol sau apă, în prezența unui catalizator de Pd/C;
3. Hidrogenarea unei grupe arii până la gruparea cicloalchil corespunzătoare, de exemplu, în etanol, în prezență de acid acetic și a unui catalizator Pd/C;
4, Scindarea unui eter, cum ar fi, de exemplu, un benzileter, până la alcoolul corespunzător, de exemplu, cu ajutorul unei soluții de tribromură de bor, în clorură de metilen;
5, Reeterificarea unui alcool, de exemplu, cu o halogenură de alchil inferior, cum ar fi iodura de metil, în prezența unei soluții de DBU în THF;
6. Transformarea unui acid carbaxilicîn amida acidului carboxîlic respectiv, prin reacție cu o amină, cum ar fi morfolina, de exemplu, în DMF în prezență de BOP si 4etilmorfolină;
7. a] Transformarea unei amine într-un derivat de acid ciclobutanic al acesteia, de exemplu, prin reacția cu 3,4-bis(2-propeniloxi}-3-ciclobuten-1,2-dionă, în THF, la CPC și în cazul în care se dorește,
b) Scindarea catalitică a grupei 2-propenil din derivatul cu ciclu C4, obținut anterior în faza a], de exemplu, cu ajutorul acetatului de Pd(ll] în acetonitril și apă, în prezență de trietilfosfit și apoi 2-etilcapronat de natriu.
Aminoacizii N-sulfonați cu formula generală II se pot prepara, conform procedeului din EP 0468231, prin reacția dintre un derivat reactiv al acidului sulfonic corespunzător, cum ar fi o sulfoclorură A-S02CI, cu un derivat de aminoacid corespunzător, în prealabil protejat, HN(Y)-M-COO-terțbutil. Scindarea estetului de tert-butil la acidul corespunzător II, se poate efectua cu acid trifluoroacetic, în clorură de metilen sau acid clorhidric în acetat de etiî.
De asemenea, aminoacizii cu formula II în care M este o grupă M1 se pot obține conform cu următoarea schemă de reacții (1), (2), (3):
ω R3-NH2 + Br-<R ----- HN-<R (V)
R5 p3 R5
BocxBoc (2) (V) + ^CHCHjCOO-IBu ----- 'nCHCH2COO-tBu γ' Iy' !
C=0R4(
OHN-( (tBu=terț-butoxi; BOC=tBu-OCO r3 R5
RO 112863 B
Ον /0 (3) (VI) ---. Az \cHCH2COO-tBu (VH)—- II (M=M!) y' I
C=0 ^4 N—/
RS
0
Reacția [1 ] poate fi condusă într-un solvent, cum ar fi, de exemplu, toluenul, în condiții de temperatură ridicată. Reacția [2] se va realiza cel mai bine într-un mod asemănător cu cel descris anterior pentru realizarea reacției dintre compușii II și III. 345 Reacția VI - VII se va realiza în așa fel, încât inițial grupa BOC existentă în compusul VI este desprinsă de la atomul de N, de exemplu, în acetonitril sau dioxan, cu ajutorul acidului p-toluensulfonic, după care compusul rezultat este reacționat cu o sulfoclorură A-SO2CI în dioxan. Hidroliza esterului VII la acidul II se poate efectua cu ajutorul acidului acetic în clorură de metilen.
Obținerea unui ester VII în care R5 este tetrazolil, se desfășoară trecând printr-un ester corespunzător în care R5 este cian. Transformarea grupei cian în grupa tetrazolil se poate realiza în mediu de DMF cu ajutorul clorurii de amoniu și azidei de sodiu.
Guanidina cu formula III, ca produs inițial, în care X este X1, iar R1, R2 și Q sunt
H, poate fi obținută conform EP 0468231, de exemplu, pornind de la 3-picolilamină, 355 respectiv de la 2-aminometil-4-benzilmorfolină, în funcție de faptul dacă guanidina III se dorește cu T = ΟΗ2, respectiv cu T = O. Pentru prepararea unei guanidine III optic active, se poate proceda așa cum se descrie în exemplul 36B. Se hidrogenează N-(3piridilmetil)-benzamida catalitic, pe catalizator de Pd/C, în etanol și acid acetic până la (RS]-N-piperidin-3-ilmetilbenzamidă. Prin formarea sării cu acid D-mandelic în clorură 3se de metilen, se poate cu ajutorul unui adaos de dietileter să se realizeze cristalizarea [R]-N-piperidin-3-ilmetil-benzamid-mandelatului. Acesta poate fi apoi amidinizat în DMF, cu ajutorul trietilaminei și a acidului formamidinsulfonic. Prin încălzirea unei soluții de mandelat astfel obținut în acid clorhidric concentrat, se poate obține [S]-guanidina de formulă generală III, în care X este X1, iar Q = R1 = R2 = H. 365
Guanidina cu formula III în care X este X2, iar Q, R11 și Ff1 sunt H, poate fi obținută în mod similar cu cel pentru care X = X1, T = CH2, iar Q, R1 și R2 sunt H, de exemplu, conform schemei de reacție (4) și așa cum se descrie în exemplul de realizare 67 a] b):
RO 112863 B
Guanidina cu formula III, în care unul dintre R1 și R2, respectiv unul dintre R11 si R21 este diferit de H, poate fi obținută prin calea descrisă Tn schema de reacție [5], trecând prin compușii VIII, IX, X, așa cum se descrie acest procedeu în exemplul de realizare 48 a) b] c):
Astfel, se supune reacției amina VIII, în soluție de hexan și apă cu sulfat acid de tetrabutilamoniu si soluție de hidroxid de sodiu IN, după care se introduce cloroformiat de benzii. Din compusul IX astfel obținut, se desprinde gruparea Boc cu ajutorul unei soluții de acid clorhidricînacetatde etil. Produsul acestei reacții este apoi transformat în compusul cu formula X, prin reacția în DMF cu trietilamină si acid formamidinsulfonic. Pentru protecția grupei amidino din compusul X, acesta din urmă se supune reacției cu ester etilic al acidului cloroformic, în clorură de metilen. In urma scindării hidrocatalitice a grupei Z rezultă un derivat de piperidină III, în care X este X1, iar unul dintre radicalii R1 și R2 este etoxicarbonil. In mod asemănător, se poate obține și derivatul de morfolină corespunzător, în care T = 0.
Pentru protejarea grupei amidino conținute într-un derivat de guanidină III, cu ajutorul unei grupări Boc, se poate reacționa o guanidină de tip X cu d^terț-butildicarbonat (în locul esterului etilic al acidului cloroformic), în mediu de dioxan.
Guanidina cu formula III în care Q este diferit de H, poate fi preparată conform schemelor de reacție (6) și (7), după procedeul descris în exemplele de realizare Sa).. d]:
Guanidina cu formula III în care Q este diferit de H și T = O se obține prin:
a] Reacția dintre 2-aminometil-4-benzilmorfolină (J.Med.Chem., 33, 1990, 1406...1413) și d/-terț-butil-dicarbonat în dioxan,
b) Reacția aminei astfel obținute si care are o grupă de protecție Boc, cu NaH și cu o bromură Q-Brîn DMF,
c] Indepărtaea grupei benzii din compusul rezultat, prin hidrogenare în etanol. în prezență de Pd/C și
RO 112863 B
d) Amidinizarea derivatului de morfolină astfel abținut, așa cum s-a descris anterior pentru compusul IV, urmată de desprinderea grupei Boc.
Amina utilizată ca produs inițial, se obține, de exemplu, conform schemei de reacție [8], în care W este o grupă de protecție, cum ar fi Boc sau Z:
(XIII) (IV)
Pentru a se obține un compus cu formula generală IV, în care O este diferit de hidrogen, se supune reacției o amină primară cu formula XII [care se prepară din 3hidroximetilpieridină, așa cum se desene în EP 0468231 și se prezintă detaliat în exemplul 12a)...g), într-un solvent, cum ar fi clorura de metilen, cu o bază, cum ar fi baza Hunig r și cu o bromură Q-Br, rezultând amina secundară XIII. In continuare, cu această amină XIII este cuplat un acid II [așa cum s-a descris anterior cuplarea II + III). Apoi grupa de protecție Boc este îndepărtată cu ajutorul acidului trifluoroaceticîn clorură de metilen. a acidului p-toluensulfonicîn acetonitril sau a unei soluții de acid clorhidric în acetat de etil. îndepărtarea grupei de protecție Z se realizează prin hidrogenate în etanoljn prezență i-r dePd/C. Pentru obținerea unui compus IVîncareX= H, acidul cu formula II este cuplat cu o amină XII (în loc de amină XIII).
Prepararea unui compus IVîn care M este o grupă M1, iar Ra este NHCOCOO-alchil inferior, are loc prin obținerea unui compus IV în care R5 este o grupă azido. Transformarea grupei azidoîn gruparea NHCOCOO-alchil inferior poate fi realizată prin hidrogenate catalitică (Pd/Cîn metanol), urmată de transformarea grupei amino astfel formate, în NHCOCCOalchil inferior, prin reacție cu clorura monoesterului de alchil inferior al acidului oxalic, în prezență de piridină și în soluție de clorură de metilen. Dacă în locul clorurii monoesterului de alchil inferior al acidului oxalic se folosește acid pirazincarboxilic, în prezență de bază Hunig și în clorură de metilen, atunci se obține un compus cu formula IV, în care M = M1 si R5 = NHCO-pirazinil.
Așa cum s-a arătat mai sus, compușii cu formula generală III, în care X este o grupă X1 și cel puțin unul dintre substituenții R1, Ra și Q nu este H sau în care X este o grupă X2, precum și compușii cu formula IV, în care M este o grupă M1 sau, în cazul în care X3 este o grupă X31 și în același timp Q nu este H și/sau în cazul în care A este o grupă alchil sau cicloalchil, atunci M este o grupă (VI2 până la Ms, sunt compuși noi.
Se dau, în continuare, mai multe exemple de realizare a compușilor conform invenției.
Exemplul 1. Se tratează o soluție de 0,85 g (S)-N-ciclohexil-N[(etoxicarbonil)-metil]-3(2-naftilsulfonamido)succinamat de tertbutil în 21 ml clorură de metilen, la temperatura . de O C, cu 2,4 ml acid trifluoroacetic, după care se agită la temperatura camerei. După evaporarea solventului, produsul spumos rezultat se dizolvă în 13 ml DMF, după care se tratează soluția cu 0,98 ml de 4-etilmorfolină, 0,68 g hexafluorofosfat de benztriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfoniu și 0,43 g diclorhidratde [S]-1-amidino-3-(aminoetil)piridină, iar apoi se agită la temperatura camerei. Amestecul de reacție este concentrat la sec, după care se cromatografiază, eluând cu acetat de etil și apoi cu amestec 16:2:1:1 de acetat de etil-acetonă-acid acetic-apă pe kieselgel. Se izolează 0,85 g diacetat al
RO 112863 B esterului etilic al ^l-[N4^[(Ξ)-1-amidino-3-ρiperidiπil]metil]-N2-(2-πaftilsulfoπil)-L-asparaginill·Nciclohexilglîcinei. FAB-MS: 629,3 [M+H)+
475 Prepararea substanțelor utilizate ca materii prime: a] La o soluție de 2,89 g β-terț-butilester al acidului N-Boc-L-asparaginic în 50 ml DMF se adaugă 3,78g4etil morfoli nă, 4,42 g hexafluorofosfat de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino]fosfoniu [BOP] și o soluție de 2,25 g ester etilic al N-ciclohexilglicinei [J. Heterocycl. Chem., 19B6, 929.. ,933) în 8 ml DMF. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei,
4B0 după care este concentrat prin evaporarea solventului si extras cu un amestec de apă si acetat de etil. Faza organică este uscată, concentrată la sec, iar reziduul rămas este cromatografiat pe kieselgel și eluat cu amestec de acetat de etil: hexan 1:1. Se izolează astfel4,5g[S)-3-[1-tert-butoxiformamido)-N-ciclohexiFN-[(etoxicarbonil)metil]succinamat de terț-butil. FAB-MS: 457 (M+H)+.b) O soluție formată din 2,1 g de produs preparat 4 85 în faza a) în 22 ml de acetonitril este tratată, sub agitare, cu monohidrat de acid ptoluensulfonic.ln continuare, soluția este evaporată și uscată. Se dizolvă 2,4 g reziduu în 45 ml dioxan și se tratează cu o soluție de 1,56 g β-naftilsulfoclorură, în 15 ml dioxan. Se adaugă apoi 1,9 g bicarbonat de sodiu în 19 ml apă. După agitare, se toarnă amestecul de reacție în gheață și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu apă, după
90 care se usucă și se concentrează la sec. Reziduul care rezultă este cromatografiat pe kieselgel și eluat cu amestec hexan:acetat de etil 4:1. Se obțin 0,85 g (S]-N-ciclohexil-N[(etoxi-carbonil)-metil]-3-[2-naftîlsulfonamino)succinamat de terț-butil.FAB-MS: 547 (M+H]+.
Exemplul 2. 2.A) Procedând în aceleași condiții ca în exemplul 1, se obțin următorii compuși:
495 a] acetatul esterului etilic al N-[N44((S)-1-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-[2naftilsulfonil]-L-asparaginil]-N-ciclopropilglicinei, MS (lon-Spray): 5B7,3 (M+H)+,
b) acetatul esterului etilic al acidului [[(S)-3-[(S]-1 -(aminoiminometil]-piperidin-3ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino)propionil]benzil-amino]acetic,MS(lon-Spray): 637,3 (M+H)+, son c) acetatul esterului metilic al N-(N4-[[(S)-1-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-[2naftilsulfonil]-L-asparaginil]-N-ciclohexilglicînei, MS (lon-Spray): 629,4 (M+H)+,
d) clorhidratul esterului etilic al N-[N4<[[S]-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-metilglicinei, MS (lon-Spray): 561,5 (M+H)+,
e) clorhidratul esterului etilic al N-[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidînil]-metil]-N2-(2505 naftilsulfonil]-L-asparaginil]-N-izopropilglicinei, MS (lon-Spray): 589,0 (M+H)+,
f) clorhidratul esterului etilic al acidului [S]-[N-alil-[3-[(S)-1 [aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2sulfonilamino)propionil]amino]acetic, MS (lon-Spray): 587,0 [M+H]+,
g) clorhidratul esterului etilic al acidului N-[(S)-3-[[S)-1-(aminoiminometil]piperidin-
5io 3-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-sulfonilamino)propionil]butilamino]acetic,MS(lon-Spray]: 603,2 [M+H)+,
h) clorhidratul esterului etilic al N-[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2- naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-(ciclopropilmetil)glicinei, MS (lon-Spray): 601,2 (M+H)+,
i) clorhidratul (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N1-
515 etoxicarbonilmetil-N1-ciclopentil-2-(naftalin-2-sulfonilamino)succinamidei,MS[lon-Spray): 615,2 (M+HK,
j] clorhidratul esterului etilic al N-[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2naftilsulfonil)-L-asparaginil]-L-leucinei, MS [lon-Spray): 603,0 (M+H)+,
k) clorhidratul esterului etilic al N-țN4-[[[S)-1-amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-(2-
520 naftilsulfonil]-L-asparaginil]-N-ciclopropil-B-alaninei, MS (lon-Spray): 601,3 (Μ+ΗΓ,
RO 112863 B
I) clorhidratul esterului etilic al acidului (S)-3-[alil-[3-[(S]-1-[aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2^ulfonilamino)-propionil]amino]propionic, MS (lon-Spray): 601,2 (M+H]+,
m) clorhidratde(S)-N4{(S)-1-(aminDiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N1-butil-N1-(2etoxicarbonil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino]succinimidă, MS (lon-Spray): 617,5 (M+H)+, 525
n) clorhidratul esterului etilic al acidului (S]-3-[(S)-1-(aminoiminometil)piperidirh-3ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino]-N-pentil-propionilaminoacetic, MS (lon-Spray];
617,1 (M+H]+,
2.B] Prepararea substanțelor care sunt materii prime în sinteza compușilor anteriori: 53l
2.B] a] Laosoluțiede 15,4 ml ciclopropilaminăîn 100 ml toluen se adaugă 14,0 ml ester etilic al acidului 3-brompropionic, după care amestecul se lasă să reacționeze timp de 3 h la 90°C. In continuare, se separă prin filtrare sarea precipitată, iar filtratul este concentrat la sec prin evaporarea solventului. Se obțin 9,5 g ester etilic al N-ciclopropil-B-alaninei, FAB-MS: 157 (M+H)+.
2.B) b) In aceleași condiții descrise mai sus, se prepară utilizând alilamina, respectiv butilamina în locul ciclopropilaminei, următorii compuși:
1] esterul etilic al N-alil-B-alaninei, FAB-MS: 157 [M+],
2] esterul etilic al acidului 3-butilaminopropionic, FAB-MS: 173 (M+],
2.B] c) In aceleași condiții descrise în exemplul 1a], dar utilizând glicinesteri 543 N-substituiți în locul esterului etilic al N-ciclohexilglicinei se obțin următorii triesteri:
2,B)c] 1] (S]-2-(2-terț-butoxiformamido)-N-ciclopropil-N-[(etoxicarbonil]metil]succinamatul de terț-butil; FAB-MS: 415 [M+H)+,
2,B] c] 2] (S]-N-benzil-3-terC-butoxicarbonilamino-N-etoxicarbonilmetil- succinamat de tert-butil; FAB-MS: 465,2 (M+H)+,
2.B] c] 3] Esterul butilic al acidului [S]-3-terț-butoxicarbonilamino-N- ciclohexilmetil-N-metoxicarbonilmetilsuccinaminic, MS [lon-Spray]: 457,3 M+H]+.
2.B) d) In aceleași condiții ca în exemplul 1b], se obțin următorii compuși:
2. B]d] 1 ] Esterul tert-butilical acidului (S)-N-ciclopropil-N-etoxicarboni^metal-3[naftalin-2-sulfonilamino)succinamîc, FAB-MS: 505 [M+H]+, 333
2.B) d) 2) Esterul tert-butilic al acidului (S]-N-benzil-N-etoxicarbonilmetil-3-
[naftalin-2-sulfonilamino]succinamic, FAB (lon-Spray]: 552,2 [M+H)+,
2,B) d] 3] Esterul tert-butilic al acidului (S)-N-ciclohexilmetil-N- metoxicarbonilmetil-3-naftalin-2-ilsulfonilamino-succinic, MS (lon-Spray]: 547,2 [M+H)+,
2.B) e] Se adaugă în mod succesiv, la o soluție de 5,78 g ester B-tert?butilic 555 al acidului N-Boc-L-asaparaginicîn 100 ml clorură de metilen, 10,6 ml 4-etilmorfolină, 4,6 g clorhidrat de N-(dimetilaminopropionil)-N'-etil-carbodiimidă, 244 mg 4dimetilaminopiridină și 3,1 g clorhidrat al esterului etilic al sarcozinei. După agitare, se toarnă amestecul de reacție peste o soluție apoasă rece cu gheață, de 5% bicarbonat de potasiu și 10% sulfat de potasiu, după care se extrage cu acetat de etil. Faza organică 56C se spală cu apă, apoi se usucă, se concentrează la sec și se cromatografiază pe kieselgel, eluând cu amestec de hexan-acetat de etil 3:1. Se obțin 6,8 g ester terț-butilic al acidului [S]-3-terț-butoxicarbonilamino-N-etoxicarbonilmetil-N-metilsuccinamic, MS (lon-Spray): 389,4 (M+H)+.
2,B] f] In aceleași condiții ca în exemplul 2,B]e], dar utilizând esteri N- 565 substituiți ai glicinei, în loc de ester etilic al sarcozinei, se obțin următorii triesteri:
2.B) f) 1) Ester terț-butilic al acidului (S]-3-terț-N-butoxicarbonilamino-N- etoxicarbonilmetil-N-izopropil-succinamic, MS [lon-Spray]: 417,1 (M+H]+.
RO 112863 B
2.B] f] 2) (S)-N-alil-N-[(etoxicarbonil)metil]-3-(1 -terț-butoxiformamido)-
570 succinamat de terț-butil, MS (lon-Spray): 415,2 (M+H)+.
2.B] f) 3) Esterul etilic al N{N,3-b/^terț-butoxicarbonil)4_-alanil>^
MS [lon-Spray]: 431,2 [M+H]+.
2.BJ F) 4) Esterul etilic al N-[N,3-bis-terț-but□xicarboπil]-L·alanill·N[ciclopropil]glicinei, MS (lon-Spray): 428,2 (M+H)+.
575 2.B]f] 5) Esterul terț-butilic al acidului (S]-3-terțbutoxi carbon i la mino-Nciclopentil-N-etoxicarbonil-metilsuccinamic, MS (lon-Spray]: 443,3 (M+H)+.
2.B] f] 6] Esterul terț-butilic al acidului (S)-3-terț-butoxicarbonilamino-N- ciclobutil-N4-etoxicarbonil-metilsuccinamic, MS (lon-Spray]: 429,2 [M+H)+.
2, B]f] 7] Esterul terț-butilic al acidului (S)-3-terÎ-butoxicarbonilamino-N-tert-
5«o butil-N-etoxicarbonil-metilsuccinamic, MS (lon-Spray): 431,2 [M+H]+,
2.B) f] 8] Esterul terț-butilic al acidului (S]-3-terț-butoxicarbonilamino-N- etoxicarbonilmetil-N-pentilsuccinamic, MS (lon-Spray): 445,3 [M+H]+.
2.B] g) In aceleași condiții descrise în exemplul 2.B)e), dar utilizând esterul etilic al L-leucinei, în loc de ester etilic al sarcozinei, se obține esterul etilic al N-[N,3585 b/s(terț-butoxicarbonil)-L-alanil]-L-leucinei, FAB-MS: 431,2 [M+H]+.
2.B] h) In aceleași condiții descrise în exemplul 2.B]e], dar utilizând esterii obținuți în exemplele 2.B]a] și b] se obțin următorii triesteri:
2.B) h] 1] Esterul terț-butilic al acidului (S)-3-terț-butoxicarbonilamino-N- ciclopropil-N-[2-etoxicarboniletil)succinamic, MS: 429 (M+H)+.
59C 2.B)h) 2) Esterul terțbutilic al acidului (S]O-terț-butoxicarbonte^ etoxicarboniletil)succinamic, MS: 429 [Μ+ΗΓ.
2. B)h) 3) Esterul terț-butilic al acidului (S}3-terț-butoxicarbonilamin(>Nbutil-N(2-etoxicarboniletil)succinamic, MS (Ιοπ-Spray): 445,6 (M+H)+.
2,B) i) Se tratează o soluție de 6,7 g ester terfrbutilic al acidului (S]-3-terț595 butoxicarbonilamino-N-2-etoxicarbonilmetil-N-metilsuccinamic, în 80 ml dioxan cu 8,2 g monohidrat al acidului ptoluensulfonic. După amestecare, se adaugă în masa de reacție 43,1 ml soluție apoasă 1Nde hidroxid de sodiu, 4,34 g bicarbonat de sodiu și o soluție de 7,8 g 2-naftilsulfoclorură în 37 ml dioxan. După agitare, se toarnă masa de reacție într-ο soluție rece la gheață de 5% bicarbonat de potasiu și 10% sulfat de potasiu și 630 apoi se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu o soluție diluată de clorură de sodiu, se usucă și se concentrează la sec. După cromatografiere pe kieselgel și eluare cu amestec hexan:acetatde etil, se obțin 2,0 g (S)-N-[(etoxi-carbonil]metil)-N-metil-3-(2naftilsulfonamido]succinamat de terț-butil; MS (lon-Spray): 479,9 (M+HJ*.
2.B) j] In aceleași condiții ca în exemplul 2.B)i], dar utilizând în locul triesterului sos din exemplul 2.B]e) triesterii din exemplele 2,B)f), g) și h] se obțin următorii diesteri:
2.B] j] 1] Esterul etilic al N-[3-(terț-butoxicarbonil)-N-[2-naftilsulfonil)-L-alanil]-Nizopropilglicinei, FAB-MS: 433 (M+H]+,
2.B) j) 2] Esterul etilic al N-alil-N-[3-(terț-butoxicarbonil)-N2-(2-naftilsulfonil]-Lalanil]glicinei, MS [lon-Spray]: 550,0 [M+H)+, 610 2.B]j) 3) Esterul terț-butilic al acidului (S)-N-butil-N-etoxicarbonilmetil-3-[naftalin-2sulfonilaminoj-succinamic, MS (lon-Spray): 54,3 (M+H)+,
2,B] j) 4) Esterul etilic al N-(ciclopropilmetil)-N-[4-(terț-butoxicarbonil)-N-(2naftilsulfonilJ-L-alanilJglicinei, FAB-MS: 445 (M-terț-butoxi),
2.B) j] 5] Esterul terț-butilic al acidului (Β]4\Η;ΐάορβηϋΗ\)^χίθ3^οπΐ^β0ΐ^
615 2-sulfonilamino)-succinamic, MS (Ιοπ-Spray): 533,0 (M+H]+,
RO 112863 B ,B]f] 2) (S)-N-alil-N-[(etoxicarbonil)metil]-3-(1 -tertbutoxiformamido]5 ?3 succinamat de terț-butil, MS (lon-Spray): 415,2 (M+H]+.
2.B] f] 3) Esterul etilic al N-tN.S-b/^tert-butoxicarbonilJ-L-alanil]-^^ >
MS (lon-Spray]: 431,2 (M+H)+.
2.BJ F] 4] Esterul etilic al N-[N,3-bis-terț-butoxicarbonil)-L-alanil]-N(ciclopropil)glicinei, MS (lon-Spray]: 42S,2 (M+H)+.
575 2.B]f] 5] Esterul terț-butilic al acidului (S)-3-terț-butoxicarbonilamino-Nciclopentil-N-etoxicarbonil-inetilsuccinamic, MS (lon-Spray): 443,3 (M+H)+.
2.B) f) 6] Esterul terț-butilic al acidului (S)-3-terț-butoxicarbonilamino-N- ciclobutil-N4-etoxicarbonil-rrietilsuccinamicl MS (lon-Spray]: 429,2 (M+H)+.
2. B)f) 7] Esterul tert-butilic al acidului (S)-3-terț-butaxicarbonilamino-N-te/ț580 butil-N-etoxicarbonil-metilsuccinamic, MS [lon-Spray): 431,2 (M+H]+.
2.B) f] 3) Esterul terț-butilic al acidului [S]-3-terț-butoxicarbonilamino-N- etoxicarbonilmetil-N-pentilsuccinamic, MS (lon-Spray): 445,3 (M+H)+.
2.B) g) In aceleași condiții descrise în exemplul 2.B]e], dar utilizând esterul etilic al L-leucinei, în loc de ester etilic al sarcozinei, se obține esterul etilic al N-[N,3335 bis(terț-butoxicarbonil)-L-alanil]-L-leucinei, FAB-MS: 431,2 [M+H]+.
2.B] h) In aceleași condiții descrise în exemplul 2.B)e), dar utilizând esterii obținuți în exemplele 2.B)a) și b) se obțin următorii triesteri:
2.B] h] 1) Esterul terț-butilic al acidului [S)-3-terț-butoxicarbonilamino-N- ciclopropil-N-(2-etoxicarboniletil]succinamic, MS: 429 [M+H]*.
5 9 ϋ 2. B)h] 2] Esterul terț-butilic al acidului (S>3-terțbutoxicarbonilaminchN-ali etoxicarboniletiljsuccinamic, MS: 429 (M+H]+.
2. B]h] 3) Esterul terfrbutilic al acidului [S)O-terț-butoxicarbonilam^ (2-etoxicarboniletil)succinamic, MS (lon-Spray): 445,6 (M+H)+.
2.B) i) Se tratează o soluție de 6,7 g ester terț-butilic al acidului (S)-3-terț595 butoxicarbonilamino-N-2-etoxicarbonilmetil-N-metilsuccinamic, în 30 ml dioxan cu 8,2 g monohidrat al acidului ptoluensulfonic. După amestecare, se adaugă în masa de reacție 43,1 ml soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu, 4,34 g bicarbonat de sodiu și o soluție de 7,8 g 2-naftilsulfoclorurăîn 37 ml dioxan. După agitare, se toarnă masa de reacție într-o soluție rece la gheață de 5% bicarbonat de potasiu și 10% sulfat de potasiu și 630 apoi se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu o soluție diluată de clorură de sodiu, se usucă și se concentrează la sec. După cromatografiere pe kieselgel și eluare cu amestec hexan:acetat de etil, se obțin 2,0 g (S)-N-[(etoxi-carbonil)metil)-N-metil-3-(2naftilsulfonamidojsuccinamat de terț-butil; MS [lon-Spray): 479,9 (M+H)+.
2.3) j) In aceleași condiții ca în exemplul 2.B]i), dar utilizând în locul triesterului 605 din exemplul 2.B)e] triesterii din exemplele 2.B)f), g) și h) se obțin următorii diesteri:
2,B) j) 1] Esterul etilic al N-[3-[terț-butoxicarbonil]-N-(2-naftilsulfonil)-L-alanil]-Nizopropilglicinei, FAB-MS: 433 (M+H)+,
2.B] j] 2) Esterul etilic al N-alîl-N-[3-[terț-butoxicarbonil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L· alanil]glicinei, MS [lon-Spray]: 550,0 (M+H]+,
6io 2.B]j] 3) Esterul terț-butilic al acidului (S)-N-butil-N-etaxicarbonilmetil-3-(naftalin-2sulfonilamino]-succinamic, MS (lon-Spray): 54,3 (M+H]+,
2.B) j)4] Esterul etilic al N-(ciclopropilmetil)-N-[4-(terț-butoxicarbonil]-N-(2naftilsulfonil)-L-alanil]glicinei, FAB-MS: 445 [M-terț-butoxi],
2. B)j) 5) Esterul terț-butilic al acidului (S)-N-ciclopentil-N-etoxicart^
515 2-sulfonilamino]-succinamic, MS (lon-Spray]: 533,0 (M+H]+,
RO 112863 B
2.B) j] 6) Esterul tertbutilic al acidului [SJ-N-ciclobutil-N-etoxicarbonikmetil-S-fnaftali^ 2-sulfonilamino]-succinamic, MS (lon-Spray): 519,1 [M+H]*, ,B]j] 7] Esterul tert-butilic al acidului (S)-^l-tert?butil·N^toxιcaΓb□nil4Ίnetil-3<naftalin2-sulfonilamino)-succinamic, MS (lon-Spray): 521,1 [M+HE
2,B) j) B) Esterul etilic al acidului (S)-2-[(S)-3-tert-butoxicarbonil-2-(naftalin-2- 620 sulfonilamino)-propionilamino]-4-metilpentanoic, MS (lon-Spray): 521 [M+H)+,
2,B) j) 9) Esterul etilic al N-[3-tert-butoxicarbonil)-N-(2-naftilsulfonil)-L-alanil]-Nciclopropil-B-alaninei, MS (lon-Spray): 517,1 (M-H),
2, B)j] i o) Esterul etilic al N^liHXH0-tert-butil-N-(naftalin-2-il-sulfonil)-L-aspartill·· B-alaninei, MS (lon-Spray]: 519,4 [M+HE
2.B] j) 11) Esterul terfrbutilic al acidului (SJ-N-butil-N-^-etoxicarboniFet^ ilsulfonilamino)-succinamic, FAB-MS;479 (M-izobutilester),
2.B] j] 12) Esterul terț-butilic al acidului (S]-N-etoxicarbonilmetil-3-(naftalin-2ilsulfonilamino]-N-pentilsuccinamîc, FAB-MS; 479 (M-izobutil-ester).
Exemplul 3. Se tratează o soluție de 0,85 g diacetat al esterului etilic al ΓΨ[Ν44[(5]- 630 2-amιdino3-pιperidiπil]metil]-N2-(2^^aftιlsulfonilFL-aΞparaginιll·Nΐiclohexilglicineι(dlπexempiul 1) în 6 ml etanol, cu soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu. După agitare, se adaugă 6 ml soluție 1N de acid clorhidric, soluția este concentrată la sec, iar reziduul se cro mato graf iază pe o coloană RP-1B, eluând cu amestec de cetonitri l-apă. Se obțin 0,25 g de N-[N4-[[(S)-1 -amîdino-3-piperidinii]metil]-N2-[2-naftilsulfonil]-L-asparaginil]-N- 635 ciclohexilglicină, MS (lon-Spray): 601,3 (M+H)+.
Exemplul 4. In aceleași condiții de reacție descrise în exemplul 3, dar pornind de la esterii din exemplul 2.A, se obțin următorii acizi:
a) N-[N4-[[(S]-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-Nciclopropilglicină, MS [lon-Spray]: 559,0 [M+H]+, ΰ4°
b) Acid [[(S]-3-ț(S]-1 -(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2sulfonilamino)-propionil]-benzilamino]-acetic, MS [lon-Spray]: 609,1 (M+Hf,
c) N-[N4-[[(S)-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-[2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-Nciclohexilglicină, MS [lon-Spray): 615,4 (M+H)+,
d) N-țN4-[[[S]-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N- 64 5 metilglicină, MS (lon-Spray): 532,9 [M+H)+,
e) N-[N4-[[[S)-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfonil]-L-asparaginil]-Nizopropilglicină, MS (lon-Spray): 561,2 (M+H]+,
f] Acid [[(S]-3-[(S]-1 -(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2sulfonilamino]propionil]alilamino]acetic, MS (lon-Spray): 557,2 (M-H); esc
g) Acid [[(S]-3-[(S]-1 -[aminoiminometil]piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2sulfonilamino]propionil]butilamino]acetic, MS (lon-Spray): 575,3 [M+H] ,
h] N-[N4-n(S]-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-[2-naftilsulfonil]-L-asparaginil]-Nciclopropilglicină, MS (lon-Spray): 573,3 (M+H]+,
i](S]-N4-[(S]-1 -(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N 1 -carboximetil-N 1 -ciclopentil-2- 6 5 5 (naftalin-2-sulfonilamino]succinimidă, MS(lor>Spray]: 587,2 [M+H]+, j] N-[N4-[[(S)-1-amidino3-piperidinil]metil]-N2-[2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-L-leucină, MS (lon-Spray): 575,1 (M+HE
k) Acid [[[S)-3-[(S)-1 -[aminoiminDmetil]piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2sulfonilamino)propionil]ciclopropilamino]propionic, MS [lon-Spray): 573,2 (M+H)+, 660
|)Acid (S)-3-[alil-3-[(S]-1-[aminoiminometil]piperidin-3-ilmetilcarbamoilF2-(naftalin-2sulfonilamino)propionil]amino]propionic, MS (lon-Spray): 573,3 [M+H]+,
RO 112863 B
m] Acid 3-[(S)-3-[[S]-(1-[aminoiminornetil]piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2sulfonilaminojpropionilaminojpropionic, MS (lon-Spray): 589,4 (M+H]+,
665 n) Acid [(S)-[3-[(S)-1-(aminoiminometil]piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2sulfonilamino)propionil]pentilaminaacetic, MS (lon-Spray]: 589,5 (M+H]+,
Exemplul 5. Se tratează o soluție de 50 mg acid [((S)-3-[[SH1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino]propionil]-alilamino]acetic (exemplul 4f) în 4 ml etanol și 1 ml apă cu 10 mg Pd/C și se hidrogenează în condiții normale.
6? o După 4 h de reacție, se separă catalizatorul prin filtrare și se evaporă solventul la sec.
Se obțin 50 g de acid [[S)-3-[(S)-[2-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin2-sulfonilamino]propionil]-propilaminoacetic, MS (lon-Spray): 561,3 (M+H]+.
Exemplul 6. In aceleași condiții ca cele descrise în exemplul 5, pornind de le acid [S]-3-[alil-[3-[[S]-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2675 sulfonilamino]propionil]amino]propionic (exemplul 4.I], se obține acidul [3-[(S]-3-[[S]-1 (aminaiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino)propionil]propilamino]propionic, MS (lon-Spray): 575,2 [M+H]+.
Exemplul 7. A) In condiții de reacție asemănătoare cu cele descrise în exemplul 1, dar utilizând pe de o parte diesterii din exemplele 2.B)i și j) pe de altă parte, rac-2660 aminomebM-morfolincarboxamidintrifluoracetatulîn locul diclorhidratului de (S)-1 -amidino-3(aminometil)piperidină, se obțin următorii esteri:
a) trifluoroacetatul estetului etilic al acidului 3-[N-[(S)-3-[(R,S)-4-amino-iminometil)morfolin-2-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-sulfonilamino)propionil]ciclopropilaminD]propionic, (1:1) MS (lon-Spray): 603,4 [M+H]+.
6= 5 b) trifluoroacetatul estetului etilic al acidului 3-(N-alil-[[S)-3-[(R,Sh4€minoiminometil]r morfolin-2-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino)propionil]amino]propianic, (1:1) MS (lon-Spray): 603,5 (M+H)\ B) Trifluoroacetatul ca materie primă se obține după cum urmează:
a) □ soluție de 23,3 g rac-2-(aminometil)-4-benzilmorfolină în 250 ml dioxan coc se tratează cu 27,1 di-terț-butilcarbonatîn 250 ml dioxan. După agitare, solventul din amestecul de reacție este evaporat, iar reziduul este cromatografiat pe kieselgel cu eluant amestec de clorură de metil en-acetat de etil 3:1. Produsul este apoi cristalizat din clorură de metilen-hexan. Se obțin 25,6 g rac-[(4-benzil-2-morfolinil)metil]carbamat de terț-butil.
695 b) □ soluție ce conține produsul preparat în etapa a) în 500 ml acetat de etil și 50 ml acid acetic se tratează cu 2,6 g Pd/C, după care timp, în 5 h, se realizează hidrogenarea, în condiții normale. După terminarea hidrogenării, se evaporă solventul, iar reziduul rămas se dizolvă în 230 ml DMF și se tratează cu 46 ml trietilamină și 10,8 g acid formamidinsulfonic. După agitare, se evaporă solventul, iar reziduul se extrage
00 cu amestec de acetat de etil și apă. După uscarea fazei organice și evaporarea solventului, se obține hemisulfitul de terț-butil-rac-[(4-amidino-2-morfolinil]metil]carbamat.
c) Se aduc în suspensie, în 50 ml clorură de metil, 6,5 g din produsul preparat în etapa b), după care se tratează la 0°C cu 20 ml TFA. In continuare, amestecul de reacție este concentrat și distilat azeotropic cu clorură de etilen și toluen. Se izolează 705 trifluoroacetatul de rac-2-(amino-metil]-4-morfolincarboxamidină.
Exemplul 8. In aceleași condiții ca în exemplul 3, pornind de la esteriî din exemplul 7, se obțin următorii acizi:
a]acidul3-[(S)-3-[[R,S)-4-aminoiminometil)morfolin-2-ilmetilcarbamail]-2-[naftalin-2sulfonilamino]-N-ciclopropil-propionilamino]-propionic, MS (lon-Spray]: 575,5 (M+H}+,
RO 112863 B
b] acidul 3-(N-alil-[[S)-34(R,SH-aminoiminometil)morfolin-2-ilmetilcarbamoil]-2- /-.o (naftalin-2-sulfonilamino]-propionil]-amino]-propionic, MS (lon-Spray): 575,4 [M+H]+,
Exemplul 9. □ soluție de 1,4 g ester etilic al N-[3-(terț-butoxicarbonil]-N-(2naftilsulfanil]-L-alanilJ-N-ciclopropiFB-alanină (exemplu 2.B)j]9] în 23 ml clorură de metilen, se tratează la temperatura de 4°C, cu 4,1 ml acid trifluoroacetic. După agitare timp de 5 h, se evaporă solventul din amestecul de reacție, iar reziduul se dizolvă în 23 ml DMF și se tratează cu 1,7 ml 4-etilmorfolină, 1,2 g BOP și 0,8 g diclorhidrat de rac-3-[[[2hidroxietil]amino]metil]-1-piperidincarboxamidină. După agitare, se evaporă solventul, iar reziduul este cromatografiat pe o coloană RP-1B, eluând cu amestec apă-acetonitril. Se obțin 0,7 g clorhidrat [1:1] al esterului etilic al 3-[(S)-[(R,S]-N-(1-aminoiminometilpiperidin-ilmetil)-2-hidroxi-etilcarbDnil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino)-N-ciclopropil-propionilamino]- 720 propionic, MS (lon-Spray): 645,5 [M+H)+.
Prepararea piperidincarboxamidinei utilizate ca materie primă:
a] Se adaugă la o soluție de 20 g M2-hidroxietil)-3-picolilamină în 250 ml dioxan o soluție de 31,6 g di-tert-butildicarbonat în 100 ml dioxan. După agitare, se evaporă solventul din masa de reacție și se cromatografiază reziduul rămas pe kieselgel, cu 725 acetat de etil. Se obțin 29,8 g [2-hidroxietil)(3-piridilmetil)carbamat de terț-butil, EI-MS:253 (M+H)+.
b) Produsul obținut la faza a] se dizolvă în 150 ml etanol, se tratează cu 3 g ruteniu pe oxid de aluminiu, după care timp de 24 h se hidrogenează la 6D°C și la o presiune de 100 bari. După filtrare, se obține cantitativ rac-(2-hidroxietil)[3- 730 piperidinilmetiljcarbamat de terț-butil, EI-MS:259 (M+H)+,
c] O soluție care conține produsul preparat în etapa b] în 500 ml DMF se tratează cu 51 ml trietilamină si 12,1 acid formamidinsulfonic. După agitare, produsul care a precipitat se filtrează, apoi se dizolvă în amestec apă:etanol 1:1, se filtrează din nou, filtratul concentrat la sec este extras azeotrapic cu etanol. Rezîdul este amestecat cu 735 eter și filtrat cu sucțiune.
Se obțin 24,1 g hemisulfit de rac-[(1-amidino-3-piperidinil)metil]-(2hidroxietiljcarbamat de terț-butil, FAB-MS: 301 (M+H)+.
d] Se dizolvă 10,0 g din produsul preparat în etapa c)în 90 ml clorură de metilen și 10 ml metanol și se tratează la 0°C cu o soluție de 4 moli de acid clorhidric, în acetat 740 de etil, într-o cantitate de 100 ml. După agitare, amestecul de reacție este evaporat la sec și se obține cu randament cantitativ, diclorhidrat de rac-3-([(2-hidroxietil)amino]-metil]1-piperidincarboxamidină, FAB-MS: 201 (M+H)+.
Exemplul 10. In aceleași condiții de reacție descrise în exemplul 3, pornind de la esterul de exemplul 9 se obține: (S]-N4-[[R,S)-1 -aminoiminometilpiperidin-3-ilmetil}-N1 -(2- 7 4 5 carboxietil)-N1-ciclopropil-N4-[2-hidroxietil)-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-succinamidă,MS (lon-Spray): 617,5 (M+H)+.
Exemplul 11.0 soluție de 0,45 g [S]-hexahidro-D-[2-naftilsulfonamido)-Y-oxo-1 Hazepm-1-butirat de terț-butil în 3 ml clorură de metilen, se tratează, la temperatura de 0°C, cu 1,5 ml acid trifluoroacetic. După agitare, amestecul este evaporat, extras 750 azeotropic cu etanol și uscat. Reziduul rezultat este dizolvat în 8 ml DMF și tratat cu 0,38 ml 4-etilmorfolină, 0,49 g BOP și 0,3 g diclorhidrat de rac-3-[[2hidroxietil]amino]metil]-1 -piperidincarboxamidină (exemplul 9d). După agitare, amestecul de reacție este concentrat la sec, iar reziduul rezultat este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu amestec de acetat de etil:acetonă:acid acetic:apă [6:2:1:1). Fracțiunile care 755 conțin produsul sunt concentrate la sec, iar reziduul este filtrat pe Dowex (acetaform) cu metanol-apă. Se obțin 0,4 g diacetat de (S)-N-[[(RS)-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N-[2
RO 112863 B hidroxietil)-hexahidro-B-2-naftalinsulfonamido-1 H-1 -azepinbutiramidă, MS (lon-Spray): 587,2 (M+H)+.
Prepararea produșilor utilizați ca materie primă:
a] Se adaugă peste o soluție de 2,89 g ester B-tert-butilic al acidului L-asparaginic în 50 ml clorură de metilen, 1,37 ml hexametilenimină, 2,3 g ^dimetilaminopropionilHMetilcarbodiimidă, sub formă de clorhidrat și 122 mg dimetilaminopiridină. După agitare, amestecul de reacție se toarnă peste o soluție rece, la gheață, de 5% sulfat acid de potasiu și 10% sulfat de potasiu după care masa rezultată este extrasă cu clorură de metilen. Faza organică este apoi spălată cu apă, uscată și evaporată la sec. După cromatografierea reziduului pe kieselgel cu amestec de hexan-acetatde etil, se izolează 2,9 (S)-B-(1-terȚ-butoxiformamido)hexahidroY-oxo-1 H-azepin-1-butirat de ierfrbutil, FAB-MS: 371,2 (M+Hf.
b] O soluție de 1,02 g produs din etapa a] în 10 ml dioxan se tratează cu 1,31 g acid p-toluensulfonic monohidrat. După agitare, se adaugă, sub răcire, succesiv, 6,9 ml soluție 1N de hidroxid de sodiu, o soluție de 0,93 g 2<iaftilsulfoclorură în 5 ml dioxan și 0,7 g bicarbonat de sodiu. După agitare, amestecul de reacție se toarnă peste o soluție 5% sulfat acid de potasiu și 10% sulfat de potasiu răcite cu gheață și se extrage cu ester acetic. Faza organică se spală cu apă, apoi se usucă și se evaporă. După cromatografie cu eluant hexan-acetat de etil [2:1], pe kieselgel, se izolează 0,55 g [5]hexahidro-B-(2-naftilsulfonamido)-y-oxo-1H-azepin-1-butiratde tert-butil, MS (lon-Spray): 483,1 (M+Hf.
Exemplul 12. Se adaugă la o soluție de 1,9 g ester tert-butilic al acidului (S)-3-țN[(S]-4-(azepan-1-il)-3-(naftalin-2-sulfonilaminoHFoxobutiril]-N-etoxicarbonilmetilaminometil]piperidin-1-carbonic în 20 ml acetonitril, 1,3 g monohidrat al acidului />toluensulfonic. După agitare, amestecul de reacție este evaporat la sec, reziduul este uscat și se dizolvă în 25 ml DMF, după care se tratează cu 1,9 ml trietilamină și 450 mg acid formamidinsulfonic. După agitare, amestecul de reacție este evaporat, iar reziduul este concentrat pe o coloniță RP-18 cu amestec de apă-acetonitril. Se obțin 0,7 g hemisulfit alesterului etilic al acidului [[(R)-1-(aminoiminometil]-piperidin-3-ilmetilH(S)-4-[azepan-1-il]-3naftil-sulfonilamino)-4-oxobutiril]amino]-acetic, MS (lon-Spray): 629,2 (M+H)+.
Prepararea substanțelor utilizate ca materii prime:
a) La o soluție de 92,9 g rac-3-hidroximetilpiperidină în 1500 ml dioxan se adaugă o soluție de 211,2 g di-terț-butil-dicarbonat în 500 ml dioxan, astfel încât temperatura masei de reacție să nu depășească 25°C.Amestecul de reacție este agitat, după care se evaporă la sec. Reziduul rezultat se amestecă cu 500 ml hexan și se filtrează. Se obțin 120,7 g rac-N-terț-butiloxicarbonil-3-hidroximetilpiperidină, punct topire 78Ό.
b] Se tratează o soluție de 100 g din produsul obținut în faza anterioară a) în 4000 ml clorură de metilen cu 56,2 ml pindină și se răcește masa la D°C. La acest amestec se adaugă, în picături, 58,3 ml clorură a acidului butiric, având grijă ca temperatura să nu depășească 10°C. După agitare, suspensia este filtrată, filtratul este evaporat la sec, iar reziduul rezultat se reia cu acetat de etil. Faza organică este spălată cu o soluție apoasă 10% sulfat de cupru, apoi se usucă și se evaporă la sec. Reziduul este filtrat prin kieselgel și eluat cu amestec 8:2 de hexan-acetat de etil. Se obțin 119,7 g ester butilic al acidului rac-3-(butiroximetil)-1-piperidincarboxilic.
c) Se emulsionează 116,6 g din produsul preparat la b) cu 2 I soluție apoasă 0,1M de clorură de sodiu și 80 ml soluție tampon de pH=7,0 de fosfat de sodiu. Cu o soluție de hidroxid de sodiu 1,0N se aduce valoarea pH-ului la 7,0, după care reacția
RO 112863 B este inițiată prin adăugare de 1,00 g Lipoprotein-lipază (Lipază P-3D, Amano] din Pseudomonas fluorescens, în 10 ml soluție 0,1M de clorură de sodiu. Pe parcursul reacției, valoarea pH-ului se menține la 7, prin adăugare, sub agitare a unei soluții 2N de hidroxid de sodiu. După 14 h, reacția este stopată prin introducerea a 500 ml clorură de metilen, amestecul de reacție este extras cu clorură de metilen, după care faza ko organică se usucă și se concentrează. După cromatografierea reziduului pe kieselgel, cu eluant amestec de hexan-acetat de etil, se obțin 36,6 g ester terț-butilic al acidului [S)-3-hidroximetil-1-piperidincarboxilic, punct de topire 89,..90°C, [α]Ξ5 3Β5 = +53,5cC
[c=1.0, EtOH).
d] Se emulsionează 65,7 g din fracția esterică de la faza c)în 1,151 soluție si5 0,1M de clorură de sodiu și 45 ml soluție tampon, la pH=7, o, 1M de fosfat de sodiu, după care se tratează cu 0,50 g Lipază P-30în 5 ml soluție apoasă o,1M de clorură de sodiu. Valoarea pH-ului din masa de reacție se menține la 7,0 prin adăugare, sub agitare, a unei soluții apoase 2N de hidroxid de sodiu. După 20 h, reacția este stopată prin adăugare de 400 ml clorură de metilen, apoi se extrage masa cu clorură de metilen, 820 faza organică se separă, se usucă și se evaporă solventul. După cromatografierea reziduului pe kieselgel cu amestec de hexan-acetat de etil, se obțin 49,5 g ester terț-butilic al acidului (R)-3-[butiriloximetil)-1 -piperidincarboxilic. Acesta se dizolvă în 250 ml etanol, se tratează cu 88 ml soluție 2N de hidroxid de sodiu, se lasă sub agitare peste noapte, după care se evaporă solventul. 325
Reziduul se reia cu 200 ml clorură de metilen. după care se spală cu apă, apoi faza apoasă se extrage cu clorură de metilen, faza organică se separă, se usucă și se evaporă solventul. După cromatografierea reziduului rezultat pe kieselgel, cu eluant amestec de hexan-acetat de etil, se obțin 33,7 g ester terț-butilic al acidului [R)-3hidroximetil-1-piperidincarboxilic, [α]2Ξ 3Β5 = -60,7° (c=1,0; EtOH). 320
e] O soluție de 5.0 din produsul de la etapa d) în 100 ml piridină, se tratează cu 5,4 g clorură de p-clorsulfonil. Amestecul de reacție se agită, apoi solventul este evaporat, reziduul rezultat este preluat cu 200 ml acetat de etil și apoi se spală cu apă și cu o soluție apoasă 10% de sulfat de cupru.
Faza organică este uscată, după care solventul se îndepărtează, iar reziduul 835 rezultat este filtrat pe kieselgel și eluat cu amestec de hexan-acetat de etil (B:2). Rezultă 6,5 g ester terț-butilic al acidului (R)-3-(p-clorfenil-sulfoniloximetil)-1-piperidincarboxilic.
f) O soluție de produs obținut în etapa e) în 50 ml DMF se tratează cu 3,25 g azidă de sodiu. Amestecul de reacție se agită timp de 15 h la temperatura de 50’C, după care solventul este îndepărtat. Reziduul este prelucrat cu apă și eter și se spală oiO cu apă. Faza eterică este apoi uscată și concentrată la sec. Rezultă 4,0 g ester terț-butilic al acidului (R)-[azido-metil)-1 -piperidincarboxilic.
g)1) O soluție ce conține produsul de la faza f) în 100 ml etanol este hidrogenată în prezentă de 0,6 g oxid de platină, sub o presiune de 1 bar de hidrogen. Apoi amestecul de reacție se filtrează pe kieselgel și este eluat cu etanol. Se obțin 3,4 g ester terț-butilic 8 45 al acidului [S)-3-(aminometil]-1-piperidincarboxilic, [a]25 D = -17,7° (c=0,6; EtOH).
g)2] In aceleași condiții ca cele descrise în etapele e], f) și g)1), pornind de la esterul terț-butilic al acidului (S)-3-hidroximetil-1 -piperidincarboxilic, se obține esterul terț-butilic al acidului (S)-3-aminometil-1-piperidincarboxilic, [a]2S D = +23,0° (c=0,4; EtOH],
h] O soluție conținând 4 g din produsul preparat în etapa g] în 300 ml clorură 8 50 de metilen, se tratează cu 9,6 ml bază Hunig și 2,08 ml ester etilic al acidului bromacetic, sub atmosferă inertă de argon. După agitare, amestecul de reacție este concentrat la sec, reziduul rezultat este amestecat cu acetat de etil, apoi filtrat, iar filtratul este
RO 112863 B spălat cu apă. Faza organică este uscată, apoi solventul este îndepărtat, iar reziduul 55 rezultat este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu amestec de hexan-acetat de etil
1:1 și rezultă 2,3 g ester etilic al N-[[[S]-1-ierț-butoxicarbonil)-3-piperidinil]metil]glicinei, EI-MS: 243 (M-t-butil).
i) O soluție conținând 1,65 g (S)-hexahidro-B-(2-naftilsulfonamido)-Y-oxf>1 Hazepin-1-butirat de terț-butil [exemplul 11B] în 50 ml clorură de metilen, se tratează ;60 la 0°C cu 5,5 ml acid trifluoroacetic. După agitare, se îndepărtează solventul. Reziduul se dizolvă în 31 ml DMF și se tratează cu 2,3 ml 4-etilmorfolină, 1,60 BOP și cu o soluție ce conține 1,3 g din produsu preparat în etapa h)în 2 ml DMF. După agitare, amestecul de reacție este concentrat la sec, reziduul rezultat este dizolvat în acetat de etil și soluția este extrasă cu apă. După uscarea fazei organice, îndepărtarea solventului și 365 cromatografierea reziduului pe kieselgel, eluând cu amestec de hexan-acetat de etil, se obțin 2,0 g ester terț-butilic al acidului (S)-3-[N-[(S]-4-(azepan-1-il)-3-(naftalin-2sulfonilamino]-4-oxobutiril]-N-etoxicarbonilmetilaminometil]-piperidin-1-carboxilic,MS[lonSpray): 687,3 (M+H)+.
Exemplul 13. O soluție care conține 1,0 g din produsul esteric din exemplul 670 12 în 10 ml metanol, se tratează cu 9 ml soluție 1N de hidroxid de sodiu, în apă.
După agitare, se adaugă 9 ml soluție apoasă 1N de acid clorhidric, se îndepărtează solventul și se cromatografiază reziduul rezultat pe o coloană RP-18, cu amestec de apă-acetonitril, rezultând 0,5 g acid [[(R)-1-[aminoiminometil]-piperidin-3-ilmetilH^ [azepan-1-il)-3-(naftil-2-sulfonilamino)-4-oxobutiril]amino]acetic, MS (lon-Spray): 601,2
7 5 (M+Hf.
Exemplul 14. A] In condiții de reacție asemănătoare cu cele din exemplul 1, se obțin:
a) din esterul terț-butilic al acidului (S]-N-ciclopropil-N-etoxicarbonilmetil-3-(4trifluormetil-fenilsulfonilaminoj-succinamic, se obține acetatul esterului etilic al acidului o o o [(S]-3-ț(S]-1 -amiπoiminometil]piperidiπ-3-ilmetilcarbamoill·2-(4-trifluorometiFfeπilsulfonilamino)- propionil-ciclopropil-amino]-acetic (1:1), MS [lon-Spray]: 605,4 (M+H)+.
b) din esterul terț-butilic al acidului [S]-3-(4-terț-butil-fenilsulfonil-amino)-Ncicloprapil-N-etoxicarbonilmetil-succinamic, se obține acetatul esterului etilic al acidului [[S)-3-[[S)-1-aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-[4-terț-butilfenilsulfonilamino]885 propionil-ciclopropil-amino]-acetic (1:1), MS (lon-Spray): 593,5 (M+H) .
c) din esterul terț-butilic al acidului [S)-3-(bifenil-4ilsulfonilamino]-N-ciclopropil-Netoxicarbonilmetil-succinamic, se obține clorhidratul esterului etilic al acidului [[S)-3-[[S]-1 aminoiminometil)piperidîn-3-ilmetilcarbamoil]-2-(bifenil-4-ilsulfonilamino)-N-ciclopropilpropionilaminoacetic (1:2), MS (lon-Spray): 613,4 (M+H) .
g90 d) din esterul terț-butilic al acidului [S)-N-ciclopropil-N-etoxicarbonilmetil-3-[3metilchinolin-8-il-sulfonilamino]-succinamic, se obține acetatul esterului etilic al acidului (5)-3-((8)-1-(aminoiminometil)piperidin-3-îlmetilcarbamoil]-N-ciclopropil-2-(3-metilchinolin-8ilsulfonil-amino]-propionilaminoacetic (1:1), MS (lon-Spray): 602,2 (M+H)+.
B] Diesterii care se utilizează ca materii prime se prepară din (5)-2-( 1-terț8 95 butoxiformamido)-N-ciclopropil-N-[(etoxicarbonil]metil]succinamatul de terț-butil (exemplul 2.B]c)1), analog exemplului 1b), cu excepția faptului că în locul β-naftilsulfoclorurii se folosesc arilsulfoclorurile corespunzătoare:
a] esterul terț-butilic al acidului [S]-N-ciclopropil-N-etoxicarbonilmetil-3-[4trifluorometil-fenilsulfonilamino]-succinamic,MS (lon-Spray): 523,0 (M+H) .
9Cn b) esterul terț-butilic al acidului [S]-3-(4-terț-butil-fenilsulfonilamino)-N-ciclopropil-Netoxicarbonilmetil-succinamîc,MS (lon-Spray): 511,1 (M+H]+.
RO 112863 B
c) esterul terț-butilic al acidului (S]-3-(bifenil-4-ilsulfonilamino)-N-ciclopropil-Netoxicarbonilmetil-succinamic, MS (lon-Spray): 531,4 (M+H]+,
d) esterul terț-butilic al acidului (S)-N-ciclopropil-N-etoxicarbonilmetil-3-(3metilchinolin-8-ilsulfonilamino)succinamic, MS [lon-Spray): 5ΞΟ.2 (Μ+ΗΓ 9C5
Exemplul 15. In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 3, dar folosind esterii din exemplul 14A, se obțin următorii acizi:
a) acidul [[S]-3-[(S)-1 -(aminaiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(4trifluorometil-fenilsulfonilamino)-propionil-cicloprapil-amino]acetic, MS (lon-Spray): 577,4 [M+H)·. 910
b] acidul [(S]-3-[(S]-1 -[aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-[4-terțbutilfenilsulfonilamina]-propionil-ciclapropil-amino]acetic, MS (lon-Spray): 565,2 [M+H]+.
c) acidul [(S)-3-[[S)-1 -(aminoiminometil]piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-[bifenil-4ilsulfonilamino)-N-ciclopropil-propionilamino-acetic, MS [lon-Spray): 585,4 (M+H)+.
d] acidul [[S]-3-ț[S)-1-(aminoimiπometil]piperidiπ-3-ilmetilcaΓbamoill·N-ciclopΓOpil-2-(3- ?15 metilchinolin-8-ilsulfonilamino)-propionilamino-acetic, MS (lon-Spray): 574,4 [M+H]+,
Exemplul 16. □ soluție formată din 0,34 g din produsul obținut în exemplul 15A]d], în 25 ml etan ol, se tratează cu 1 ml acid acetic și 0,1 g catalizator Pd/C, după care se hidrogenează în condiții normale. După filtrarea și evaporarea solventului din filtrat, se obțin 0,12 g de acetat al acidului N-[(S]-3-[(S)-1-[aminoiminometil)piperidin-3- 920 ilmetilcarbamoil]-2-(3-metil-1,2,3,4-tetra-hidrochinolin-8-ilsulfanilamino]-propionil]-Nciclopropil-aminoacetic [1:1], MS [lon-Spray): 578,4 (M+H)+.
Exemplul 17. In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 1. pornind de la esterul terț-butilic al acidului (S)-N-ciclopropil<3-(naftalin-2^^ succinamic se obține: clorhidratul (S)-N4-[[S]-1-(aminominometil)piperidin-3-ilmetil]-N1-[3- 9^5 oxobutilj-succinamidei (1:1), MS (lon-Spray]: 571,2 (M+H]+.
Produșii utilizați ca materii prime se obțin astfel:
a) La o soluție formată din 10 g ester etilic al N-ciclopropil-B-alaninei, se picură, sub o permanentă răcire, o soluție care conține 13,9 g brterț-butil-dicarbonat în 140 ml dioxan. După agitare, se evaporă solventul din amestecul de reacție. După 93c uscarea reziduului se obțin 16 g ester etilic al acidului 3-(terț-butoxicarbonilciclopropilamino]propionic, FAB-MS: 201 (M-izobutilen).
b] La o soluție formată din 15,7 g din produsul preparat în exemplul a) în 160 ml THF se adaugă, în picături, menținând temperatura între O...3CC, 42 ml dintr-o soluție 1,6 molară de metillitiu în eter. După agitarea masei de reacție la temperatura 935 camerei, aceasta a fost răcită din nou la 0°C și s-au picurat încă 34,5 ml soluție 1,6 molară de metillitiu în eter. După agitare la temperatura camerei, masa de reacție se toarnă într-o soluție apoasă, răcită cu gheață, conținând 5% sulfat acid de potasiu și 10% sulfat de potasiu și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu o soluție apoasă de clorură de sodiu, se usucă, se evaporă solventul, iar reziduul rezultat se 910 cromatografiază pe kieselgel, eluând cu amestec hexan-acetat de etil 4.1. Intr-o primă fracție se obțin 8,3 g ester terț-butilic al acidului ciclopropil-[3-hidroxi-3metilbutil]carbamidic, FAB-MS: 187 [M-izobutilen],
c] Din fracțiunea cromatografiată de la etapa b) se abține o a doua fracție de 1,7 g ester tertbutilic al acidului ciclopropil-3-oxobutil-carbamidic, FAB-MS: 171 945
[M-izobutilen],
d) O soluție care conține 18,2 g din produsul preparat la faza b] în 80 ml acetat de etil se tratează cu 40 ml soluție 4m de acid clorhidric în acetat de etil. După agitare, substanța care precipită se separă prin filtrare și se spală cu acetat de etil.
RO 112863 B
5ϋ După uscare, se obțin 3,6 g clorhidrat de 4-ciclopropilamino-2-metilbutan-2-ol, FAB-MS: 143 M+,
e] □ soluție care conține 3,1 din produsul preparat în etapa c] în 30 ml acetat de etil, se tratează cu 30 ml soluție 4m de acid clorhidric, în acetat de etil. După agitare, se evaporă solventul și se usucă. Se obțin 2,3 g de 4-ciclopropilamino-butan-2-onă.
f] O soluție ce conține 3,9 g ester B-terț-butilic al acidului N-Boc-L-asparaginic în 40 ml clorură de metilen se tratează cu 5,5 ml 4-etilmorfolină, 3,1 g N-(dimetilaminopropilJ-N’-etilGarbodiimidă, sub formă de clorhidrat și 0,17 g 4-dimetilaminopiridină. La această soluție, se adaugă apoi produsul preparat în etapa e) dizolvat în 20 ml clorură de metilen. După agitare, masa de reacție se toarnă peste o soluție, răcită cu gheață, 60 care conține 5% sulfat acid de potasiu și 10% sulfat de potasiu, după care amestecul este extras cu clorură de metilen. Faza organică se spală cu soluție apoasă de clorură de sodiu, se usucă, se îndepărtează solventul la sec, iar reziduul rezultat este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu amestec de hexan-clorură de metilen 2.1. Se obțin 3,7 g ester terț-butilic al acidului (S)-N-[2-acetiletil)-3-terț-butoxi-carbonilamino-N- >65 ciclopropil-succinamic, MS (lon-Spray]: 399,3 (M+H]+.
g) In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 2.B)i), dar pornind de la produsul obținut în etapa f) se obține: esterul terț-butilic al acidului [S)-N-ciclopropil-3(naftalin-2-ilsulfonilamino)-N-(3-oxo-butil]-succinamic, FAB-MS: 433 (M-izobutilen).
Esterul 18. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 17, pornind de la >70 clorhidrat de 4-ciclopropilamino-2-metilbutan-2-ol [exemplul 17 d] și trecând prin.
a) esterul terț-butilic al acidului [S)-3-terțbutoxicarbonilamino-N-ciclopropil-N-[3hidroxi-3-metilbutil)-succinamic, MS [lon-Spray]: 415,4 (M+H]+ și
b] esterul terț-butilic al acidului (S)-N-ciclopropil-N-(3-hidroxi-3-meti^butil]-2-(naftalin-2sulfonilaminoj-succinamic, MS [lon-Spray]: 5O3,3(M+H]+, se obține clorhidratul de [SJ-N4j 3 [[S]-1 -(aminoiminometil]piperidiπ-3^lmeti^N 1 -ciclopropil-N 1 -(3-hidroxi-3-metilbutil]-2-(naftalin-
2-sulfonilamino)-succinamidă, (1:1) MS (lon-Spray): 587,4(M+H]+.
Exemplul 19. In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 7a, dar pornind de la diesterii din exemplele de realizare 14B]a), b] respectiv e] se obțin următorii esteri:
0 a] acetatul esterului etilic al acidului [(S]-3-[[R,S]-4-iaminoiminometil]-morfDlin-2ilmetilcarbamoil]-2-[4-trifluorometil-fenilsulfonilamino)-propionil-ciclopropilamino]-acetic [1:1], MS [lon-Spray]: 607,2(M+H]+,
b] trifluoroacetatul esterului etilic al acidului [[S)-3-[(R,S]-4(aminoiminometil]morfolin-2-ilmetilcarbamoil]-2-[4-terț-butil-fenilsulfonilamino]-propionil985 ciclopropilamino]-acetic [1:1], MS [lon-Spray): 595,3(M+H]+, respectiv
c) trifluoroacetatul esterului etilic al acidului [(S)-3-[(R,S}4-{aminDiminometil)morfalin2-ilmetilcarbamoil]-2-(bifenil-4-ilsulfonilamino]-propionil-ciclopropilaminol-acetic[1:1 ),MS [lon-Spray]: 615,3(M+H]+.
Exemplul 20. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 3, dar pornind de 990 la esterii din exemplul 19 se obțin următorii acizi:
a) acidul [[S]-3-[(R,S]-4-(aminoiminometil]morfolin-2-ilmetilcarbamoil]-2-ț4trifluorometil-fenilsulfonilamino)propionil-ciclopropilamino]acetic, MS (lon-Spray): 579,1 (M+H]+,
b] acidul [[S)-3-[[R, S]-4-(aminoim inometil]morf olin-2-ilmetilcarbamoil]-2-(tert-butil995 fenilsulfonilamino)-N-ciclopropil-propionilam MS [lon-Spray]: 567,4 (M+H]+,
c] acidul [[S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminometil)morfolin-2-ilmetilcarbamoil]-2-[bifenil-4ilsulfonilamino)-N-ciclopropil-propionilamino]-acetic, MS [lon-Spray]: 5S7,3[M+H]+.
RO 112863 B
Exemplul 21. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 9, dar pornind de la N-metil-3-picolilamină, în loc de N-[2-hidraxietil)-3-picolilamină și trecând prin (3-piridinilmetil)carbamat de terp-butilmetil, 1000
[3-piperidinilmetil)carbamat de terț-rac-metil, terț-butil-rac-[[1-amidino-3-piperidinil)metil]metilcarbamat-bisulfit și diclorhidrat de rac-3-[(metilamino)metil]-1-piperidincarboxamidină, FAB-MS:171 (M+H]+,
a) în condițiile utilizării:
esterului terț-butilic al acidului [S)-N-butil -N-[2-etoxicarbonileti 1)-3-( naftalin-2- ioc5 ilsulfonilamino)succinamic (exemplul 2.B)j) 11 ], se obține clorhidratul esterului etilic al acidului3-[(S)-3-[[R,S)[1-(aminoimino-metil)piperidin-3-ilmetil]-N-metilcarbamoill-N-butil-2[naftalin-2-ilsulfonil-amino)-propionilamino]-propionic(1:1), MS (lon-Spray): 631,5 (M+H]+,
b) în condițiile utilizării:N-[3-[terț-butoxicarbonil]-N-(2-naftilsulfonil)-L-alanil]-Nciclopropil-B-alaninei (exemplul 2,B)j)9), se obține: ·υ1° clorhidratul 3-[[(S]-3-([(R,S)-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil)]-metilcarbamoil]-2[naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-propionic (1:1), MS (lon-Spray): 615.4 (M+H)+.
Exemplul 22. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 3, dar pornind de la esterii din exemplul 21 se obțin următorii acizi: 1015
a)acidul 3-[(S)-3-[(R,S)-ț1-amiπoimiπometil]piperidin-3-ilmetil)]-^^metilcarbamoil]-Nbutil-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionilamino]-propiDnic, MS (lon-Spray): 603,5 (M+H)+,
b) acidul 3-([(S)-3-{[(R,S)-(1-aminoimiπometil]pipeΓidin-3-ilmetil)^^^πetilcarbamoil]-2(naftalin-2-ilsulfDnilamino)-propionil]-ciclopropil-amino]-propionic, MS (lon-Spray): 587,4 (M+H)+. . 102C
Exemplul 23. □ soluție de ester terț-butilic al acidului (S)-3-[(4-clorbenzil)metoxicarbonilmetil-carbamoil]-3-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionilamino-metilpiperidin-1carboxilic în 20 ml clorură de metilen se tratează cu 4 ml acid trifluoroacetic. După agitare, solventul este evaporat, reziduul se dizolvă în 2,7 ml metanol și se tratează cu 0,93 ml trietilamină și 330 mg acid formamidinsulfonic. Apoi se mai introduce o ic-25 porție de 165 mg acid formamidinsulfonic și 0,19 ml trietilamină. După agitare, se evaporă solventul iar reziduul rezultat se cromatografiază pe kieselgel, eluând cu amestec de acetat de etil-acetonă-acid acetic-apă 6:2:1:1. Se obțin 516 mg acetat al esterului metil ic al N-[N4-[[[S)-1-a midi πο-3-piperid inii] metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparag inii ]-N-(pclorobenzil)glicinei (1:1), MS [lon-Spray): 657 (M+H)+. 1033
Prepararea substanțelor utilizate ca materii prime:
a] La o suspensie formată din 10 g ester B-tert-butilic al acidului L-asparaginic și 11,98 g naftalin-2-sulfoclorură în 100 ml dioxan, se picură, menținând temeperatura între 6... 10°C, 52,B5 ml soluție 2N de hidroxid de sodiu în apă. După agitare, se picură 53 ml soluție 1N de acid clorhidric. 1035
Amestecul de reacție se adaugă peste 800 ml eter și se spală faza de eter/dioxan cu apă. După uscarea și evaporarea solventului din faza organică, reziduul este cristalizat din eter. După separare prin filtrare a cristalelor se obțin 13,7 g ester terț-butilic al acidului N-[2-naftilsulfonil)-L-asparaginic, punct de topire 141°0.
b) La o soluție de 20 g clorhidrat al esterului metilic al glicinei și 34,8 g dhterț- 1O4O butil-dicarbonatîn 300 ml clorură de metilen și 10 ml apă, se adaugă, în picături, 22,2 ml trietilamină. După agitare, se evaporă solvenții din amestecul de reacție. Reziduul rezultat este preluat cu eter, iar faza eterică se spală, după adăugarea a 5 ml soluție 1N de acid clorhidric, cu apă. După uscare și evaporarea solventului se obțin 30,2 g ester metilic al N-Boc-glicinei, Rf = 0,33 (eter/hexan =1:1).
RO 112863 B
c] La 1 g din produsul obținut în etapa b] și 937 mg clorură de 4-clor-benzil, în 10 ml DMF se adaugă, sub răcire cu gheață, 242 mg hidrură de sodiu [în 55% ulei). După agitare, amestecul de reacție se amestecă cu 100 ml eter și se spală cu apă. După uscare și îndepărtarea solventului din faza eterică, reziduul este cromatografiat 1050 pe kieselgel, eluând cu eter/hexan 1:2. Rezultă 1,27 g ester metilic al N-Boc-N-(4clorbenzilj-glicinei, Rf = 0,33 [eter/hexan 1:2).
d) Se tratează 1,275 g din produsul obținut în etapa c) cu 5 ml soluție 10N de acid clorhidricîn metanol. Metanolul de evaporă, iar reziduul rezultat se amestecă cu 20 ml eter și se filtrează. După spălarea reziduului cu eter se obțin 0,93 g clorhidrat 1055 al esterului metilic al N-[4-clorbenzil)-glicinei, Rf = 0,59 [acetatde etil/acetonă/apă/acid acetic glacial 6:2:1:1).
e) Se dizolvă 567 mg din produsul de la etapa a) cu 394 mg din produsul de la etapa d), cu 636 mg BOP și 0,5 ml bază Hunig în B ml clorură de metilen.
După agitare, amestecul de reacție este preluat cu 100 ml eter și se spală 106C faza eterică cu soluție de acid clorhidric și cu apă. După uscarea și evaporarea solventului din faza organică, reziduul este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu amestec eter/hexan 2:1. Se obțin 926 mg ester tert-butilic al acidului [S)-N-(4Hz;lorbenzilFN-metoxicarbonilmetiF 3-(naftalin-2-sulfonilamino)-succinamic, MS [lon-Spray): 575 [M+],
f) Se tratează 926 mg din produsul de la etapa e) cu 6 ml soluție 5 molară 1065 de acid clorhidricîn dioxan. După agitare, amestecul de reacție este preluat cu 100 ml eter, iar faza eterică se spală cu apă. După uscare și evaporarea solventului, se obțin B77 mg acid [S)-N-(4-clorbenzil)-N-metoxicarbonilmetil-3-[naftalin-2-sulfonilamino]succinamic, Rf = 0,7 (acetat de etîl/acîd acetic glacial 99:1).
g) Se amestecă B77 mg din produsul preparat în etapa f), 435 mg ester ic7o tert-butilic al acidului (S)-3-aminometil-1-piperidincarboxilic, 785 mg BOP și 0,58 mg bază Hunig în 12 ml clorură de metilen. Amestecul de reacție se reia cu 100 ml eter și se spală faza eterică cu soluție de acid clorhidric 1N și apoi cu apă. După uscarea fazei organice și evaporarea solventului, reziduul rezultat este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu amestec de acetat de etil/hexan 4:1. Se obțin 951 mg ester tert-butilic al 105 5 acidului[S)-3-[[S]-3-[(4-clorobenzil)-metoxicarbonilmetilcarbamoil]-3-[naftalin-2-sulfonilamino) -propionilaminometil]piperidin-1-carboxilic, MS [Îon-Spray):715 [M+H)+.
Exemplul 24. 0 soluție care conține 300 mg din esterul preparat în exemplul 23 în 3 ml THF se tratează cu 1,25 ml soluție LiOH 1N. După agitare, se adaugă 2 ml acid acetic, după care solventul este îndepărtat, iar reziduul rezultat este cromatografiat ioh3 pe pe kieselgel, eluând cu amestec de acetat de etil-acetonă-acid acetic-apă 6:2:1:1. Se obțin 154,5 mg ^N44[[S]-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-[2-naftilsulfonil]-L-asparaginil]N-(p-clorbenzil) glicină, MS [lon-Spray):641 [M+H]+.
Exemplul 25. In aceleași condiții ca în exemplul 23, se obțin următorii esteri:
a) acetatul esterului metilic al N-[N4-[[[S)-1-amidino-3-piperidinil] metil]-N2-{2ios5 naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-(m-clorbenzil] glicină, [1:1 JMS [lon-Spray):657 [M+H]+,
b] acetatul esterului metilic al N-[N4-[[(S)-1-amidino-3-piperidinil] metil]-N2-(2naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-[o-clorbenzil) glicină, (1:1 JMS [lon-Spray):657 [M+H)+,
c) acetatul esterului metilic al [ N-[[S]-3-[(SJ- 1-a midi no-piperidi η-3-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-sulfonilamino)propionil]-N-[4-metoxibenzil)-amino]-acetic, 10 90 [1:1] MS [lon-Spray):653 [M+H]+,
d) acetatul esterului metilic al [N-[(S)-3-[(S)-1-amidino-piperidin-3-il-metilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino]propionil]-N-(piridin-2-ilmetil)-amino]acetic [1:2), MS [lon-Spray):624 (M+H]+,
RO 112863 B
e) acetatul esterului metilic al [[(S)-3-[[S]-1-(aminoiminometil)-piperidin-3ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamina]propionil]-(3-metoxibenzil)-amino]-acetic, (1:1), ic9b MS [lon-Spray]: 653 (M+H]+.
Exemplul 26. In aceleași condiții ca în exemplul 24, pornind de la esterii din
Exemplul 25, se obțin următorii acizi:
a) N-[N4{[(S]-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-(mclorbenzil) glicină, MS (lon-Spray]:641 (ΜΉ)', -ico
b) N-[N44[[S)-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfanil]-L-asparaginil]-N-(o- clorbenzil] glicină, MS (lon-Spray):641 [M-H]',
c) acid [N-[(S)-3-[(S]-1-amidino-piperidin-3-il-metilcarbamoil]-2-[naftalin-2- sulfonilamino)propionil]-N-(4-metoxibenzil)-amino]-acetic, MS (lon-Spray):639 [M+H]+,
d] acetatul acidului [N-[[S}-3-((S)-1 -amidino-piperidir>3-il-metilcarbamoil]-2-(naftalin- : i o 5
2-sulfonilamino)propionil]-N-(piridin-2-ilmetil)-amino]acetic, MS (lon-Spray):61O (M+H)+,
e) acidul[[[S)-3-[(S)-1-(aminoiminometil)piperidin-3-il-metilcarbamoil]-2-[naftalin-2- sulfonilamino)propionil]-(3-metoxibenzil]-amino]-acetic, MS [lon-Spray):639 (M+H)+.
Exemplul 27. In condiții analoage cu cele descrise în exemplul 23, dar utilizând în locul clorhidratului de ester metilic al N-(4Olorbenzil)glicinei (exemplul 23 d], esterii 112c acizilor aminocarboxilici corespunzători, se obțin următorii esteri:
a] acetatul esterului metilic al L-N-[N4-[[(S]-1 -amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2naftilsulfonil)-L-asparaginil]-1 -fenilglicinei, (1:1), MS (lon-Spray): 609 [M+H)+.
b] acetatul esterului metilic al N-[N4-([(S)-1-amidino-3-piperidinil] metil]-N2-(2naftilsulfonil]-L-asparaginil]-L-izoleucinei, (1:1). MS (Ion Spray): 589 (M+H)+. 1115
c) acetatul esterului metilic al N-[N4-[[(S)-1-amidino-3-piperidinil] metil]-N2-(2naftilsulfonil)-L-asparaginil]-L-valinei, (1:1), MS [Ion Spray): 575 (M+H]+.
d] acetatul esterului metilic al N-[N4-[[[S]-1-amidino-3-piperidinil] metil]-N2-(2naftilsulfonil]-L-asparaginil]-D-leucinei, (1:1), MS (Ion Spray]: 589 (M+H]+.
e] acetatul esterului metilic al N-(N4{[(S]-1-amidino-3-piperidinil] metil]-N2-(2- 1120 naftilsulfonil]-L-asparaginil]-N-metil-L-valinei, [1:1], MS (Ion Spray): 589 (M+H)+.
f] acetatul esterului metilic al N-[N4-[[(S)-1-amidino-3-piperidinil] metil]-N2-(2naftilsulfonil]-L-asparaginil]-N-metil-L-izoleucinei, (1:1], MS (lon-Spray]: 603 (M+H)+.
g) acetatul esterului metilic al acidului (R)-2-[(S)-3-[(S)-1-a mi noimi nometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino)-propionil-amino]-3-fenilpropionic, 1125 (1:1), MS (lon-Spray): 623 [M+H]+.
Exemplul 28. In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 24, dar folosind esterii din exemplul 27 se obțin următorii acizi:
a] acetatul L-N-[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfonil]-L- asparaginil]-2-fenilglicinei, (1:1), MS (lon-Spray]: 595 (M+H)+. 1133
b) N-[N4-[[[S]-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfonil]-L-asparaginil]-L- izoleucina, (1:1), MS (lon-Spray): 575 (M+H]+.
c] N4N4-[[(S)-1-amidina-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfonil]-L-asparaginil]-L· valina, (1:1), MS (lon-Spray): 561 (M+H)+.
d] N-[N4-[[[S]-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-O- 1135 leucina, [1:1], MS (lon-Spray]: 575 (M+H]+.
e) N4N4-[[[S)-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfonil]-L-asparaginil]-N- metil-L-izoleucina, (1:1), MS (lon-Spray]: 589 (M+H]+.
f] N-[N4-[[(S]-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfonil]-L-asparaginil]-N- metil-L-valina, (1:1), MS (lon-Spray): 575 [M+H)+. 111:1
RO 112863 B
g] acidul (R)-2-[(S)-3-[[S)-1 -(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil-carbamoil]-2(naftalin-2-sulfonilamino]-propionilamino]-3-fenilpropionic, MS [lon-Spray): 609 (M+H]+.
Exemplul 29. □ soluție compusă din 1,09 g ester tert-butîlic al acidului (S}-3-[[S>3[butil-[2-(etDxialilaminoetil)]-carbamDil]-3-(naftalin-2-sulfonilamino]-propianilaminoetil]piperidin1-carboxilic în 20 ml clorură de metilen, se tratează cu 4 ml acid trifluoroacetic. După agitare, se evaporă solventul, reziduul rezultat se amestecă cu eter, eterul se decantează și se separă. La reziduul rămas, se adaugă 3 ml metanol, 1,06 ml trietilamină și 377 mg acid formamidinsulfonic. După agitare, se mai adaugă câte 1 echivalent de acid formamidinsulfonic și trietilamină. Masa de reacție este adusă la sec, iar reziduul rezultat este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu amestec de acetat de etil-acetonă-acid aceticapă 6:2:1:1. Rezultă 962 mg acetat al esterului metilic al acidului [2-[[(S)-3-[(S)-1(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilaminolpropionil]b utilam ino]etil]oxa mic [1:1), MS [lon-Spray): 646 [M+H]+.
Materiile prime se prepară după cum urmează:
a) Se agită împreună 7,0 g clorhidrat de 2-butilamino-etilclorură [Drg. Synth., IV, 1963,333) cu 7,9 azidă de sodiu în 50 ml DMF, la temperatura de 50°C. După răcire, se picură 82 ml soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu.Amestecul rezultat este reluat în 700 ml eter, se spală apoi cu apă, după care faza organică este uscată și tratată cu 25 ml acid clorhidric 5 molar în dioxan. După evaporarea solventului, reziduul rezultat este amestecat cu eter, apoi cristalele sunt filtrate și spălate cu eter. Se obțin 5 g clorhidrat de 2-butilamino-etilazidă, Rf = 0,14.
b] Se adaugă la 8,85 g ester terț-butilic al acidului N-[2-naftilsulfonil)-Lasparaginic [exemplul 23 e) în 120 ml clorură de metilen, 5,0 g clorhidrat de 2-butilaminoetilazidă, 10,8 g BOP și 11,98 g bază Hunig. După agitare,masa de reacție se reia cu 600 ml eter și faza eterică se spală cu soluție 1N de acid clorhidric și cu apă. După uscarea amestecului și evaporarea solventului, reziduul rezultat este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu amestec de clorură de metilen/eter 19:1 și se obțin 6,18 g ester terț-butilic al acidului (S)-[3-[(2-azidoetil)-butilcarbamoil]-3-naftalin-2-sulfonilamino)propionic, Rf = 0,42 (clorură de metilen/eter 9:1).
c) Se amestecă 6,18 g din produsul abținut în etapa b) cu 60 ml soluție de acid clorhidric 5N în dioxan. După agitare, masa este preluată cu 400 ml eter, după care se spală cu apă. După uscare și evaporarea solventului, se obtin 5,58 g acid (SH3-[(2azidoetil)-butilcarbamoil]-3-[naftalin-2-sulfonilamino)-propionic, Rf = 0,21 (acetat de etil).
d) Se agită împreună 5,57 g din produsul preparat în etapa c) cu 3,3 g ester terț-butilic al acidului (S)-3-aminometil-1-piperidincarboxilic, 5,97 g BOP și 4,4 ml bază Hunig în 80 ml clorură de metilen. Se preia masa de reacție cu eter, se spală apoi amestecul cu soluție 1N de acid clorhidric și apă. După uscare și evaporarea solventului, reziduul rezultat este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu amestec de acetat de etil/hexan 4:1 și se obțin 6,43 g ester terț-butilic al acidului [S)-3-((S]-3-[(2-azidoetil]butilcarbamoil]-3-(naftalin-2-sulfonilamino)-propianilaminometil]piperidin-1-carboxilic,[acetat de etil/hexan 4:1).
e) Se tratează 6,43 g din produsul preparat în etapa d) în 60 ml metanol cu 650 mg Pd/C 5% și se hidrogenează masa de reacție în condiții normale. Catalizatorul este separat prin filtrare, iar filtratul se concentrează la sec. Se obțin 5,86 g ester terț-butilic al acidului (S]-3-[[S)-3-[[2-aminoetil)butilcarbamoil)-3-(naftalin-2-sulfonilaminojpropionilaminometil]piperidin-1-carboxilic, Rf = 0,33 (acetat de etil/acetonă/apă/acid acetic 6:2:1:1)
RO 112863 B
f) La 1,2 g din produsul preparat în etapa e) și 0,32 ml piridină, se picură o soluție de 0.23 ml clorură de monoester etilic al acidului oxalic, în 6 ml clorură de metilen, menținând temperatura între O...5°C. După agitare, se reia amestecul de reacție -193 în 100 ml eter etilic după care se spală masa cu soluție 1N de acid clorhidric și apoi cu apă. După uscarea fazei organice se evaporă solventul, iar reziduul rezultat este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu acetat de etil. Se obțin 1,09 g ester terț-butilic al acidului (S]-3-[(S)-3-[butil-[2-etoxalilaminoetil]]carbamoil]-3-(naftalin-2-sulfonilamino)propionilaminoetil]piperidin-1-carboxilic, MS (lon-Spray): 718 [M+H)+. ri95
Exemplul 30. Se agită împreună 672 mg din esterul preparat în exemplul 29 în 6,7 ml THF cu 2,8 ml soluție 1N de hidroxid de litiu. După aceea, se tratează acest amestec cu 4 ml acid acetic și se evaporă solventul la sec. Reziduul rezultat este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu amestec de acetat de etil-acetonă-acid acetic-a pa 6:2:1:1 și rezultă 461 mg acid [2-[[[S)-3-[(S]-1-[amino-iminometil]piperidin-3-ilmet^ -cc carbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino)-propionil]-b util-a mi nojetiloxamic; MS (lon-Spray): 632 (M+H]+.
Exemplul 31. In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 29, dar folosind în loc de clorură monaester etilic al acidului oxalic ajacetanhidridă, b] metansulfoclorură, c) complexul S03-N[CH3)2 respectiv, d) esterul metilic al acidului 12 0j cloroformic, se obțin următorii produși:
a) acetat de (S)-N1-(2-acetilaminoetil]-N4{(S)-1-(aminoiminametil)piperidin-3-ilmetil]N1-butil-1-[naftalin-2-sulfonilamino)-succinamidă [1:1], MS (lon-Spray): 602 (M+H)+,
b] acetat de (S]-N4-[[S]-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N1-butil-N1-[2metansulfonilamino-etil)-2-(naftalin-2-sulfonilamino)-succinamidă (1:1), MS (lon-Spray): 12:0 638 (M+Hf,
c) (S)-N4-[(S]-1 -(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetill-N 1 -butil-2-(naftalin-2-sulfonilamino]-N1-(2-sulfoaminoetil)succinamidă (1:1), MS (lon-Spray): 640 (M+H]+,
d) acetatul esterului metilic al acidului 2-{[(S]-3-[(S]-1-amino-iminametil)piperidin-3ilmetilcarbamoil-2-(naftalin-2-sulfonilamino)-propionil]-butilamino]-etil]-carbamic (1:1), 1215 MS (lon-Spray): 618 [M+H]+.
Exemplul 32. A) In condiții asemănătoare cu cele din exemplele 29 respectiv 30, se obțin următorii compuși:
a) acetatul esterului propilic al acidului 3-[(S)-3-[(SHaminoiminometil)-piperidin-3ilmetilcarbamoil-2-(naftalin-2-sulfonilamino)-propionil-ciclopropilamino]-acetic (1:1), MS 122a (lon-Spray]: 601,3 (M+H)+, respectiv
b] acetat de (S]-N4-((S)-1 -(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N 1 -ciclopropil-N 1 -(3hidroxipropil)-2-[naftalin-2-sulfonilamino]-succinimidă, (1:1), MS (lon-Spray): 559(M+H)+.
B) Prepararea aminei utilizate ca materie primă în locul clorhidratului de 2-butilamino-etilazidă (exemplul 29a): li;25
a] La o soluție dar 6,86 g N-Boc-ciclopropilamină și 13,27 g bromură de 3-(terțbutil-dimetilsilililoxi)propil în 70 ml DMF se adaugă între O...5°C, 2,0 g hîdrură de sodiu (în 55% ulei). După agitare se preia masa de reacție cu eter și se spală cu apă faza eterică. După uscare și evaporarea solventului din faza eterică, reziduul rezultat este cromatografiat pe kieselgel eluând cu amestec eter/hexan 1:9, obținându-se 11,73 12.10 g ester terț-butilic al acidului [3-(terț-butil-dimetil-silaniloxi)propil]-ciclopropil-carbamidie, Rf = 0,38 (eter/hexan 1:4).
b) Se dizolvă 11,73 g din produsul obținut la faza a] în 42.7 ml soluție 1M de fluorură de tetrabutilamoniu în THF. După agitare, se trece masa de reacție în eter și se spală cu apă. După uscarea fazei eterice și evaporarea solventului se obțin 7,02g 1235
RO 112863 B
N-Boc-3-ciclopropilaminopropanol, Rf = 0,47 (cianură de metilen/eter 1:1).
c) Se tratează o soluție ce conține 1,92 g din produsul obținut în etapa de reacție b) în 19 ml clorură de metilen cu 1,44 ml piridină și 0,99 ml acetanhidridă. După agitare, masa de reacție se reia cu eter și se spală cu o soluție 1N de acid clorhidric și apoi cu apă. După uscarea fazei eterice și evaporarea solventului, reziduul rezultat este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu eter/hexan 1:2, obținându-se 2,3 g N-Boc-3ciclopropilamino-propilacetat, Rf = 0,18 [eter/hexan 1:2].
d) Se tratează 2,3 g din produsul preparat conform etapei c) cu 23 ml soluție 4,3M de acid clorhidric în dioxan. După agitare, se preia masa de reacție cu eter, după care acesta se separă prin agitare. După uscarea rezidului rămas, rezultă 1,61 g clorhidrat de ester metilic al acidului S-cicloprapilaminopropionic (1:1), Rf = 0,17 [acetat de etil-acetonă-acid acetic-apă (6:2:1:1).
Exemplul 33. In condițiile descrise în exemplul 22, pornind de la esterul terț-butilic al acidului [R]-3-[[[S]-3-benzil-metilcarbamoil]-3-(naftalin-2-sulfonilamino)-propionil]etoxicarbonilmetil-aminometil]-piperidin-1-carboxilic, se abține sulfitul esterului etilic al acidului[[(R)-1-(amino1minometil)piperidin-3-ilmetil]-[(S]-3-(benzil-metilcarbamoil]r34naftalin-2sulfonilamino)-propionil]-amino]-3-acetic, (2:1), MS [lon-Spray]: 651,3 [M+H] .
Obținerea compușilor utilizați ca materii prime:
a] La o soluție care conține 7,6 g ester tert-butilic al acidului hH2-naftilsulfonil]-Lasparaginic (exemplul 23 a) în 80 ml clorură de metilen, se adaugă 8,1 ml 4-etilmorfolină, 4,6 g N-(dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidă sub formă de clorhidrat, o,24 g 4dimetilaminopiridină și 2,6 ml N-benzilmetilamină. După agitare, se toarnă amestecul de reacție peste o soluție apoasă, răcită cu gheață, conținând 5% sulfat acid de potasiu și 10% sulfat de potasiu, după care se extrage cu clorură de metilen. Faza organică se spală cu o soluție apoasă de clorură de sodiu alimentară, după care se usucă și se evaporă solventul. Reziduul rămas este cromatografiat pe kieselgel cu eluare cu amestec de acetat de etil/hexan (1:3). Se obțin 3,4 g ester 1-terț-butilic al acidului (S)-N-benzil-N-metik3-(naftalin-2ilsulfonil-amino)succinamidic, MS (lomSpray): 483,4 [M+H)+.
b) Din produsul preparat în etapa anterioară a] în condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 12 i) se obține: esterul 1 -terț-butilic el acidului (R)-3-[[[S)-3-benzilmetilcarbamoil)-3-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-etoxicarbonilmetil-aminometil]-piperidin1-carboxilic, MS (lon-Spray]: 709,5 (M+H)+.
Exemplul 34. Se tratează o soluție ce conține 0,2 g din esterul din exemplul 33, în 10 ml metanol cu 1,4 ml soluție de hidroxid de sodiu 1N. După agitare, masa de reacție se tratează cu 6 ml soluție 1N de ecid clorhidric, după care solventul este evaporat. Reziduul este cromatografiet pe agent RP-18 cu amestec apă/acetonitril. Se izolează 0,1 g clorhidrat al acidului [[(R]-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-[[S]-3(benzil-metilcarbamoil)-3-(naftalin-2-sulfonilamino]-propionil]-amino]-acetic(1: 1], MS [lonSpray]: 623,3 (M+H)+.
Exemplul 35. In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 9, dar pornind de la esterul terț-butilic al acidului [S]-N-benzil-N-metil-3-(naftalin-2-ilsulfonilaminojsuccinamidic (exemplul 33 a] se obține: clorhidratul de [S)-N4-[[R,S)-1[aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N1-benzil-N4-[2-hidroxietil]-N1-metil-2-[naftalin-2sulfonilamino]-succinamidă [1:1), MS (lon-Spray): 609,3 (M+H]+.
Exemplul 36. In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 9, der pornind de la esterul terț-butilic al acidului (S)-N-ciclopropil-N-[2-tetrazol-5-iletil)-3-naftalin-2sulfonilamino]-succinamic și de la diclorhidrat de (S)-1-amidino-3-[aminometil)piperidină se obține: [S]-N4{(S]-1 -(aminoiminometil]piperidin-3-ilmetil]-N 1 -ciclopropil-N 1 -(2-tetrazol-5-ilRO 112863 B etil]-2-[naftil-2-ilsulfonilamino]-succinamidă, MS [ISP]: 597,4 [M+H]+.
Prepararea substanțelor utilizate drept materii prime: 12*5
Aa] In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 2,B]e), dar utilizând 3-ciclopropilamino-propionitrilîn loc de esterul etilic al sarcozinei, se obține: esterul terțbutilic al acidului [S)-3-terț-butoxi-carbonilamino-N-ciclopropil-N-2-(cianoetil)-succinamic, MS [ISP]: 382,2 (M+H]+.
Ab] In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 2.B]i], dar utilizând 129c esterul de la etapa e) în loc de esterul terțbutilic al acidului [S}-3-terț-butoxicarbanilaminn-NetoxicarbonilmetikN-metilsuccinamic, se obține esterul terț-butilic al acidului [S)-ciclopropil-N(2-cianetil)-3-naftalin-2-sulfonilaminosuccinamic, MS (FAB]: 414 (M-izobutilenă),
Ac) La o soluție care conține 2,3 g din produsul preparat în etapa b) în 25 ml DMF, se adaugă în mod succesiv 0,7 g clorură de amoniu, 0,86 g azidă de sodiu. 1295 Amestecul este lăsat să reacționeze timp de 24 h la temperatura de 80°C după care se răcește, se filtrează, iar filtratul se aduce la sec. După cromatografierea reziduului rezultat pe kieselgel, eluând cu acetat de etil, care conține 5% acid acetic se obțin 0,3 g ester terț-butilic al acidului (S]-N-ciclopropil-N-(2-tetrazol-5-il-etil)-3-naftalin-2sulfonilaminosuccinamic, MS [ISP): 515,4 (M+H]+. 13C0
Ba) O soluție de 42,5 g N-(3-piridinilmetil)-benzamidăîn 220 ml etanol și 220 ml soluție 1N de acid clorhidric, se tratează cu 4,2 g paladiu depus pe cărbune, după care se hidrogenează timp de 24 h, la temperatura camerei și 100 bari hidrogen. După terminarea hidrogenării, se separă catalizatorul prin filtrare, filtratul este evaporat la sec, reziduul rezultat este preluat cu clorură de metilen și se amestecă cu o soluție 2205 1N de hidroxid de sodiu. Faza organică se spală cu apă, se usucă, iar solventul se îndepărtează total. Se obțin 36,1 g [RS)-N-piperidin-3-ilmetil-benzamidă, MS [FAB): 21B M+.
Bb) Se dizolvă 36,1 g din produsul preparat la etapa Ba) în 800 ml clorură de metilen, după care soluția se tratează cu 25,2 g acid D-mandelic. Insoluția rezultată 13ic se picură, sub agitare, 380 ml eter. In urma adăugării, cristalizează 32,5 g sare. După o nouă cristalizare din 420 ml clorură de metilen, 10 ml metanol și 140 ml eter, rezultă 19,5 g [R)-N-piperidin-3-il-metil-benzamid-(R]-hidroxi-fenil-acetat [1:1], temperatură de topire de la 75°C, cu descompunere.
Bc) Se suspendă într-un volum de 193 ml DMF 19,3 g din sarea de acid 2315 mandelic preparată la Bb], se tratează apoi cu 21,7 ml trietilamină și 7.75 g acid formamidinsulfonic și se agită la temperatura camerei. Amestecul de reacție este adus la sec prin evaporarea solventului, după care reziduul este cromatografiat pe kieselgel RP-18, eluând cu amestec apă-acetonitril. Se obțin 13,4 g (S]-N-[1-[aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-benzamid-[R)-hidroxifenil-acetat (1:1); MS [FAB]: 218 M-(H2N-CN). 1320
Bd] Se dizolvă 13,4 g din sarea acidului mandelic rezultată la etapa Bc) în 267 ml soluție concentrată de acid clorhidric și se ține la reflux. După răcire, soluția este extrasă cu eter, apoi faza apoasă este evaporată la sec și se distilă azeotropic cu etanol. Reziduul rezultat se amestecă cu 50 ml etanol, se răcește pe o baie de gheață și se filtrează cu sucțiune.Se obțin 4,6 g diclorhidrat de [S)-1-amidino-3- 1325 (aminometil)piperidină, [a]0-16,3° [c=1,0, apă).
Exemplul 37. In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 1, dar utilizând în locul (S]-N-ciclohexil-N-[[etoxicarbonil)metil]-3-[2-naftilsulfonamido]-succinamatului de terț-butil, nitrilul din exemplul 36 Ab] se obține: clorhidratul de (S)-N4-[[S)-1(aminoiminometil]piperidin-3-ilmetil]-N1 -[2-carbamoil-etil]-N1-ciclopropil-2-[naftil-2- 1339 sulfonilaminoj-succinamidă, MS [ISP]: 572,3 [M+H]+.
RO 112863 B
Exemplul 38. BA) In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 1, se obțin:
38Aa) din esterul terț-butilic al acidului (S)-3-(4-ciclopentil-benzensulfonilamino)-N1335 ciclopropil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-succinamic, clorhidratul esterului etilic al acidului 3-[ciclopropil-[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-2-(4-ciclopentil-fenilsulfonilamino)-propionil]-amino]propionic,MS (FAB): 619,2 [M+H)+·
38Ab) din esterul metilic al acidului (S)-2-[2-terț-butexicarbonil-1-[ciclo-propil-(21340 etoxicabonil-etil)-carbamoil]-etilsulfamoil]-benzoic, clorhidratul esterului metilic al acidului 2-[țS)’2-{(S)-1-(amiπoiminometil}piperidin-3-ilmetilcarbamoill·1^ciclαpropiH2-etoxicarboniletil)carbamoil]-etîlsulfamoil]-benzoic, MS (ISP): 609,4 (M+H)+.
38Ac) din esterul terț-butilic al acidului (S)-N-ciclopropil-N-etoxicarbonil-metil-3naftalin-1-ilsulfonilamino-succinamic,
134 5 clorhidratul esterului etilic al acidului [ [[S]-34(S)-(1-amin oimino-m etil) pi per idin-3ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropil-amino]-acetic, MS (FAB): 587,4 (M+H)+.
38Ad) din esterul terț-butilic al acidului [S]-N-ciclopropil-N-[2-etoxicarbonil-etil)-3-(4trifluorometoxi-benzensulfonilamino]-succinamic,
50 clorhidratul esterului etilic al acidului 3-[[(S)-3-[(S)-(1-amino-iminometil)piperidin-3ilmetilcarbamoil-2-(4-trifluorometoxi-benzensulfonilamino)-propionil]-ciclopropil-amino]propionic, MS (ISP): 635,5 (M+H)+.
38Ae) din esterul terț-butilic al acidului [S)-3-(4-ciano-benzensulfonilamino)-Nciclopropil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-succinamic,
1355 clorhidratul esterului etilic al acidului 3-[[(S)-3-[[S)-(1-amino-iminometil)piperidin-3ilmetilcarbamoil-2-(4-ciana-fenilsulfonilamino]-propionil]-ciclopropil-amina]-propionic, MS (ISP): 576,7 (M+H)+.
3BAf) din esterul tert-butilîc al acidului [S)-N-ciclopropil-N-(2-etoxicarbonil-etil]-3metansulfonilamino-succinamic,
1363 clorhidratul esterului etilic al acidului 3-[[(S)-3-[(S)-(1-amino-iminometil]pipendin-3ilmetilcarbamoil-2-metilsulfonilamino-propionil]-ciclopropil-amino]-propionic, MS (ISP): 489,4 [M+H)+.
3BAg] din esterul terț-butilic al acidului [S)-N-ciclopropil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-3(piridin-3-ilsulfonilamino)-succinamic,
1365 trifluoroacetatul esterului etilic al acidului 3-[[[S)-3-[(S]-( 1 -amino-iminometil)piperidin-3ilmetilcarbamoil]-2-piridin-3-ilsulfonilamino-propionilJ-ciclopropil-amino]-propionic, MS (ISP): 552,6 [M+H)+.
38B) Prepararea substanțelor utilizate ca materii prime:
esterii utilizați ca materii prime în sintezele de mai sus se prepară după procedeul
137 0 descris în exemplul 2.B)i), pornind de la esterul terț-butilic al acidului (S)-3-terțbutoxicarboni!amino-N-ciclopropil-N-(2-etoxicarbonil-etil]-succinamic [exemplul
2.B) h)1] utilizând în locul 2-naftilsulfoclorurii, arilsulfocloruri corespunzătoare:
38Ba]esterul terț-butilic al acidului (S)-3-(4-ciclopentil-benzensulfonilamino]-Nciclopropil-N-(2-etoxicarbonil-etîl)-succinamic, MS (FAB): 481 (M-izebutilena),
137 5 38Bb) esterul metilic al acidului [S]-2-[2-terț-butoxicarbonil-1-[ciclopropil-[2etoxicarbonil-etil]-carbamoil]-etilsulfamoil]-benzoic, MS [FAB]: 481 [M-izobutilenă],
38Bc) esterul terț-butilic al acidului [5]-Ν-οίοΙαρΓοριΙ-Ν-θΐοχίθ3^οπίΡτΊβΐίΙ-3-π3ίΪ3ΐίη-1ilsulfonilamino-succinamic, MS(ISP): 505,3 [M+H)+,
RO 112863 B
38Bd] esterul terț-butilic al acidului (S]-N-ciclopropil-N-(2-etoxicar bon il-eti 1)-3-( 4trifluorometaxi-benzensulfonilaminoj-succinamic, MS(FAB): 497 (M-izobutilenă), 1380
38Be) esterul terț-butilic al acidului (S]-344Îian&benzensulfonilamino (2-etoxicarbonil-etil)-succinamic, MS(ISP): 494,2 (M+H]+,
38Bf) esterul terț-butilic al acidului [S]-N-ciclopropil-N-[2-etoxicarbonil-etil)-3metansulfonilaminosuccinamic, MS(FAB): 361 (M+-OEt),
38Bg] esterul terț-butilic al acidului (S]-N-ciclapropiFN-ț2-etoxicarbonil-eul)-3-piridin-3ilsulfonilaminoj-succinamic, MS(ISP): 470,2 (M+H]+.
Exemplul 39. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 3, dar pornind de la esterii din exemplul 38A, se obțin următorii acizi:
a]acidul34ciclopropiH(S)-3-[(S)-14aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetil]-2-(4-ciclopentilfenilsulfonilamino]-propionil]-amino]-propionic; MS (FAB): 591,3 (M+H]+. i3?o
b)acidul2-[(S]-2-ț(S)-1’(aminaiminometil]-piperidin-3-ilmetilcarbamDil]-1-[ciclopropil-(2etoxicarboniletil]-carbamoill-etilsulfamoil]-benzoic, MS(ISP): 567,2 (M+H)+.
c] acidul [[[S)-3-[(S)-1 -(aminoiminometil]-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-naftalin-2ilsulfonilamino-propionil]-ciclopropil-amino]-acetic, MS (FAB): 559,4 [M+H)+.
d) acidul 3-[N-ciclopropil-N-[(S)-3-[(S)-1 -(aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoil> 13 9 5 2-(4-trifluorometoxi-fenilsulfonilamino)-propionil]-amino]-propionic; MS (FAB): 607,2 (M+H)+.
e) 1) acidul 3-[[(S)-3-[[S)-1 -(aminoiminometil]-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-[4-cianofenilsulfonilamino]-propionil]-ciclopropil-amino]-propionic, MS (ISP) 548,5 (M+Hf.
e] 2] acidul 3-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-ț4carbamoiFfenilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropil-amino]-propionic, MS (ISP) 566,6 (M+H)+. 1400
f) acidul 3-[[(S]-3-[(S)-1 -(aminoiminometil]-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-metilsulfonilamino)-propionil]-ciclnpropil-amino]-propionic, MS [ISP)461,3 (Μ+ΗΓ-
g] acidul 3-[((S)-3-[(S)-1 -(aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-piridin-3ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropil-amino]-propionic, MS (ISP): 524,3 (M+H]+.
Exemplul 40. In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 1, se obține L405 acetatul esterului etilic al acidului 3-[(S]-3-[[S)-1-(arninoirninometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-N-ciclopropil-2-(4-tetrazol-5-il-fenilsulfonilamino)-propionilamino]-propionic, MS (ISP) 619,4 [Μ+ΗΓPrepararea substanțelor utilizate ca materii prime.
Se dizolvă 1,4 g din diesterul preparat în exemplul 3B.B)e)în 14 ml OMF, apoi 14 :0 se tratează cu 410 mg clorură de amoniu și 500 mg azidă de sodiu, după care se agită timp de 24 h la 80°C. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție este filtrat, iar filtratul este concentrat la sec. Se obțin 1,8 g ester terț-butilic al acidului [S)-N-ciclopropil-N-(2-etoxi-carboniletil)-3-(4-tetrazol-5-ilfenilsulfonilamino)-succinamic, MS (ISP) 537,4 (M+H)+.
Exemplul 4Ί. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 3, pornind de la esterul din exemplul 40, se obține: 3-[(S]-3-[(S)-1 -(aminoiminometil]-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-N-ciclopropil-2-[4-tetrazol-5-il)-fenilsulfonilamino]-propionilamino]-propionic, MS (ISP) 591,4 (Μ+ΗΓ.
Exemplul 42. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 1, dar utilizând 142c enantiomerii de mai jos, se obțin următorii compuși:
a) din esterul B-terț-butilic al acidului N-Boc-D-asparaginic în loc de esterul B-terțbutilic al acidului N-Boc-L-asparaginic. se obține clorhidratul esterului etilic al acidului [[[R)-3-[(S]-1-(aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoill-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino]propionil]-ciclopropil-amino]-acetic, MS (ISN): 585,4 (ΜΉ)’. 1425
RO 112863 B
b) din diclorhidratul de (RF1-amidino-3-[aminometil)-piperidinăîn loc de diclorhidrat de (S)-1-amidino-3-[aminometil)-piperidină, se obține clorhidratul esterului etilic al acidului [[(S]-3-[(R]-1-(aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino]propionil]-ciclopropil-amino]-acetic, MS (ISN): 585,7 [M-H]'.
30 c) din esterul B-tertbutilic al acidului N-Boc-D-asparaginic în loc de esterul S-tertbutilic al acidului N-Boc-L-asparaginic și din clorhidrat de [R)-1-amidino-3-[aminometil]piperidină în loc de clorhidrat de (S]-1-amidino-3-(aminometil)-piperidină, se obține clorhidratul esterului etilic al acidului [[(R)-3-[(R)-1-(aminoiminometil)-piperidin-3ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-propionil]-ciclopropil-amino]-acetic, MS [ISP): 143b 587,6 (M+H]+.
Prepararea derivatului de guanidină utilizat ca materie primă în exemplul 42b).
In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 36B), dar utilizând în locul acidului D-mandelic, acidul L-mandelic, trecând prin:
a] [S)-N-piperidin-3-ilmetil-benzamid-(S)-hidroxifenil-acetat (1:1), MS (FAB): 218
144C M+și
b) (R)-N-[1-(aminDiminometil)-piperidin-(3)-ilmetil)-benzamid-(S]-hidroxifenil-acetat (1:1), MS (ISP); 261,4 (M+H)+, se obține diclorhidratul de [R)-1-amidino-3-(aminometil)piperidină, [α]Ξ% = +17,6°, (c = 1,0; apă).
Exemplul 43. In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 3, pornind de la esterii 1445 din exemplul 42, se obțin următorii acizi:
a) acidul [[(R)-3-[(S)-1 -(amidinoiminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-propionil]-cîclopropil-amino]-acetic, MS (ISP): 559,5 (M+H]+,
b) acidul [[(S)-3-((R)-1 -(amidinoiminometil)-piperidin’3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropil-amino]-aceticT MS (ISP): 559,5 (M+H]+, se c) acidul [[(R]-3-[(R)-1 -(amidinoiminometil)-pipendin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropil-amino]-acetic, MS (ISP): 559,5 (M+H)+,
Exemplul 44. In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 1, pornind de la esteriitert-butilici corespunzători și utilizând trifluoracetatul de rac-2-(amino-metil)-4morfolincarboxamidină (exemplu 7Bc) în loc de diclorhidrat de (S)-amidino-3-aminometil)1455 piperidină, se obțin produșii următori:
a) din esterul tert-butilic al acidului (S)-N-ciclopropil-N-(2-tetrazol-5-il-etilF3-naftalin-2ilsulfonilamino-succinamic (exemplul 36A]c):
amestecul (1:1) de epimeri (S)-N(4)44-(aminoiminometil)-morfolin-3-ilmetil]-N( 1 )ciclopropil-N[1 ]-[2-[tetrazol-5-il-etil]-2-(naftalin-2-ilsulfonil)-succinamidă MS (ISP): 599,5
1460 (M+H)+,
b) din esterul tert-butilic al acidului [S)-N-ciclopropil-N-[2-[5-metil)-1,2,4<ixadiazol-3-ilF etil]-3-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-succinamic (exemplul 47e):
amestecul (1:1) de epimeri de clorhidrat de (S)-N(4)-[4-(aminoiminometil]-morfolin-3ilmetil]-N( 1 ]-ciclopropil-N(1 ]-[2-(5-metil-1,2,4Oxadiazol-3-il]-etil]-2-(naftalin-2-ilsulfDnilamino)1465 succinamidă MS (ISP): 613,7 [M+H)+,
Exemplul 45. In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 1, prin utilizarea esterilor corespunzători și folosind trifluoroacetatul de rac-2<aminometil)-4-morfolincarboxamidină, în loc de diclorhidrat de [S]-1-amidino-3-(aminometil)piperidină, se obțin următorii produși: a) din esterul tert-butilic al acidului (S]-N-ciclopropiH\Hetoxicarbonilmetil-3-[naftalin-21473 ilsulfonilamino)-succinamic, (exemplul 2.B)d)1):
amestecul (1:1) de epimeri de clorhidrat de [[(S)-3-[4-(aminoiminometil)-morfolin-3ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-rlsulfonil]-propionil]-ciclopropil-amino]-acetic(1:1),MS(ISP): 589,5 (M+H)+,
RO 112863 B
b] din esterul din exemplul 38 B]b]:
amestecul [1:1) de epimeri ai trifluoroacetatului esterului metilic al acidului 2-{[S]-2- 1475 [4^aminoiminometilhmorfolin-2-ilmetilcarbamoil]-1{(2-etoxicarbonil-etil)-ciclopropil-carbamoil]etilsulfamoil]-benzoic [1:1], MS (ISP): 611,6 (M+H)+,
Exemplul 46. In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 3, dar utilizând esterii din exemplul 45, se obțin următorii acizi:
a] amestecul [1:1] de epimeri ai acidului [[[S]-3-[4-[aminoirninometil)-rnorfolin-2ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonil)-propionil]-ciclo-propil-amino]-acetic, MS(ISP): 561,4 [M+H)+,
b]1 ] amestecul (1:1 ] de epimeri ai acidului 2-[[S)-2-[4{aminoiminometil]-marfolin-2ilmetilcarbamoil]-1-[ciclopropil-(2-etoxicarboniletil]-carbamoil]-etilaminosulfonil]-benzoic, MS [ISP]: 597,5 [M+H]+, i405
b]2] amestecul [1:1 ] de epimeri ai acidului 2-[[S]-2444aminoiminometil]-morfolin-2ilmetilcarbamoil]-1-[(2-carboxi-etil]-ciclopropilcarbamoil]-etilaminosulfonil]-benzoic, MS [ISP]: 569,4 [M+H]+,
Exemplul 47. In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 1, se prepară: clorhidratul de [S)-N(4H(S)-1-[aminoiminometil]-pipendin-3-ilmetil]-N[1 ]-ciclopropil-N(1 ΗΞ-{5- 14 9c metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-etil]-2-[naftil-2-il-sulfonilamino]-succinamidă, MS [ISP]: 597,4 [M+H]+.
Prepararea substanțelor utilizate ca materii prime.
a] La o soluție care conține 29,2 g 3-ciclopropilamino-propionitril în 300 ml dioxan se picură, la temperatura camerei, o soluție de 57,8 g d/-terț-butildicarbonat în 300 1495 ml dioxan. Soluția se agită peste noapte, la temperatura camerei, după care solventul se îndepărtează la sec. Se obțin 58,1 g ester terț-butilic al acidului [2-cîano-etil]-ciclopropilcarbaminic, sub formă brută, MS (FAB]: 154 [M-izobutilen],
b] La o soluție care conține 20,0 g nitril preparat în etapa a] în 57 ml etanol și 23 ml apă se adaugă 6,6 g clorhidrat de hidroxilamină și 13,6 g carbonatde sodiu 1500 decahidrat. Amestecul de reacție se fierbe la temperatura de reflux, este evaporat la sec, iar reziduul rezultat este suspendat în etanol fierbinte și este filtrat. Filtratul este evaporat la sec, iar reziduul este cristalizat din amestec izopropanol-hexan. Cristalele rezultate se dizolvă în 10 ml acenhidridă și se agită amestecul la 80°C. In continuare, amestecul de reacție este evaporat la sec, reziduul se tratează cu o soluție saturată 1505 de bicarbonat de sodiu și se extrage cu acid acetic. Fazele organice se evaporă la sec, iar reziduul este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu hexan-acetat de etil 3:1. Se obțin 5,4 g ester terț-butilic al acidului ciclopropil-2-[5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-etilcarbaminic, MS [FAB]: 211 [M-izobutilenă],
c] Se dizolvă 5,2 g din compusul preparat în etapa b] în 30 ml acetat de etil, 151c apoi se tratează cu o soluție 4 molară de acid clorhidric în acetat de etil și se amestecă totul la temperatura camerei. Amestecul de reacție se evaporă la sec, reziduul rezultat este amestecat cu acetat de etil și filtrat.
Se obțin 3,7 g clorhidrat de ciclopropil-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-îl]-etil-amină, MS [FAB]: 167 [M+], 1^5
d] In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 2.B)e], dar folosind amina preparată sub formă de clorhidrat în etapa c] în loc de clorhidrat al esterului etilic al sarcozinei, se obține esterul terț-butilic al acidului [S)-3-terțbutoxicarbonilamino-N-ciclopropil-N-[2-[5metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-etil-succinamic, MS [ISP]: 439,6 [M+H]+.
e] In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 2.B]i], dar utilizând diesterul 1520 preparat în etapa d) în loc de esterul terț-butilic al acidului (S)-3-ter&butoxicarbonilamino-N-
RO 112863 B etoxi-carbonilmetil-N-metilsucinamic, se obține esterul terț-butilic al acidului [S]-N-ciclopropilN-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-etil-3-(naftalin-2-sulfonilamino)-succinamic, MS [FAB]: 473 (M-izobutilenă).
Exemplul 48. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 1, pornind de la esterul terț-butilic al acidului (S)-N-ciclopropil-N-etoxicarbonilmetil-3-(naftalin-2-sulfonilamino]succinamic (exemplul 2.B]d]1) și utilizând clorhidratul estetului etilic al acidului (S)-[3aminometil-piperidin-1 -il]-imino-metil-carbaminic, în loc de diclorhidrat de (S]-1 -amidino-3(aminometil)piperidină, se obține:
estetului etilic al acidului (ciclopropiH(S)-3-(S]-1 -etoxicarbonilmetilaminoiminometil}piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino)-propionil]-amino]-acetic,MS(ISP): 659,6 (M+H)+.
Prepararea substanțelor utilizate oa materii prime.
a) La o soluție care conține 10,0 g ester terț-butilic al acidului [S)-3-aminometil-1piperidin-carboxilic în 400 ml hexan și 100 ml apă se adaugă 3,7 g sulfat acid de tetrabutilamoniu și 100 ml soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu. In acest amestec se picură 9,3 ml cloroformiat de benzii și se agită totul timp de 3 h la temperatura camerei. In continuare, se separă faza organică, se spală cu apă, soluție 10% acid citric, apă și soluție saturată de bicarbonat de sodiu în apă, după care se usucă și se evaporă solventul la sec. Se obține (S)-3-[(1 -benziloxi]formamido]metil]-1piperidincarboxilat de terț-butil.
b) Se dizolvă 11,3 g din compusul preparat în etapa a] în 120 ml acetat de etil și se tratează la 4°C cu 120 ml soluție 4 molară de acid clorhidric în acetat de etil, după care se agită masa de reacție timp de 5 h la temperatura camerei. In continuare, solventul este evaporat la sec, reziduul rămas este dizolvat în 265 ml DMF, apoi se tratează cu 18 ml trietilamină și 4,3 g acid formamidinsulfonic și se agită timp de 17 h la temperatura camerei. Se îndepărtează solventul prin evaporare, se amestecă reziduul rezultat cu o soluție 1N de acid clorhidric, din nou se evaporă tot solventul, iar reziduul rezultat se cromatografiază pe o coloană RP-18, eluând cu amestec apă-acetonitril. Se obțin 5,4 g clorhidrat de [[(S]-1-amidino-3-piperidinil]metil]carbamat de benzii.
c) La o soluție care conține 2,0 g clorhidrat de [[(S]-1-amidino-3-piperidinil]metilcarbamat de benzii, în 200 ml clorură de metilen, se picură 0,55 ml ester etilic al acidului cloroformic. Amestecul de reacție se răcește la 0°C. Se introduc sub agitare 113 ml soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu. în continuare, se agită masa de reacție pe o baie de gheață, se separă fazele, faza organică se spală cu apă, se usucă și se îndepărtează solventul. Se obțin 1,5 g ester benzilic al acidului (S)-1(etoxicarbonilaminoiminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbaminic, MS (FAB): 363,2 (M+H)+.
d] Se dizolvă 1,5 g din produsul obținut în etapa c) în 30 ml etanol și 30 ml soluție 1N acid clorhidric, apoi se amestecă cu 0,2 g paladiu depus pe cărbune și se hidrogenează. Se obțin 1,4 g clorhidrat al esterului etilic al acidului (S]-(3-aminometilpiperidin-1-il)-iminometil-carbaminic, MS (ISP): 229,4 (M+H]+.
Exemplul 49. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 48, dar utilizând esterul butilic al acidului cloroformic în locul esterului etilic al acidului cloroformic (In etapa 48c], se obține, trecând prin esterul izobutilic al acidului (S)-(3-benziloxicarbonilaminometil-piridin-1-il)-imino-metilcarbaminic, MS (FAB): 390 M+ și prin clorhidratul esterului izobutilic al acidului [(S)-3-aminometil-piperidin-1-il]-iminometilcarbaminic (1:1), MS (Termospray): 257 (M+H]+, esterul etilic al acidului [ciclopropil-[[S]-3-[(S)-1 -(izobutoxicarbonilamino-iminimetil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-amino]-aceticsautautn
RO 112863 B merul grupei amidino, MS (ISP) 687,7 (M+H)+. -- 3
Exemplul 50. In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 48, dar utilizând clorhidratul esterului etilic al acidului [RS)-(2-aminometil-morfolin-4-il]-iminometilcarbaminic în loc de clorhidrat al esterului etilic al acidului [S]-[3-aminometil-piperidin-1 il)-iminometilcarbaminic, se obține:
amestec de epimeri (1:1] de ester etilic al acidului [ciclopropil-[(S)-3-[4- 1575 (etoxicarbonilamino-iminometil)-morfolino-2-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)propionil]-amino]-acetic, MS [ISP] 661,5 [M+H]+.
Prepararea substanței utilizate ca materie primă.
a] La o suspensie de 10,3 g hemisulfit de rac-[(4-amidino-2-marfolinil)metiî]carbamat de tert-butil (exemplul 7Bb] în 1030 ml clorură de metilen se adaugă 3,15 ml ester 158 3 etilic al acidului clororformic. Se răcește amestecul de reacție la 4°C și se picură 637,2 ml soluție de hidroxid de sodiu 0,1 N. Se continuă amestecarea la 5°C, se separă fazele, faza organică se spală cu apă și după ce se usucă se evaporă solventul. Se obțin 10,5 g ester etilic al acidului [RS]-[2-tert-butoxicarbonilamino-iminometil]-morfolino-4-il]iminometilcarbaminic, MS (ISP): 331,4 (M+H]+. 1553
b] Se dizolvă în 50 ml acetat de etil 8,9 g din produsul rezultat din etapa
a) și se tratează cu 50 ml soluție acid clorhidric 4M, în acetat de etil, după care se agită totul la temperatura camerei. După evaporarea suspensiei formate, se obțin 7,3 clorhidrat al esterului etilic al acidului (RS)-(2-aminometil-morfolin-4-il)-aminometilcarbaminic, MS (ISP]: 231,4 (M+H)*. 1530
Exemplul 51. In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplul 50, dar pornind de la esterii corespunzători se obțin următorii compuși:
a] din esterul terț-butilic al acidului (S]-N-ciclopropil-N-(2-tetrazD^5^l-etil]’3-naftaliπ-2ilsulfonilamino-succinamic (exemplul 36AC] amestecul de epimeri (1:1] al esterului etilic al acidului (24(S]-3-[ciclopropil-2- 1595 (tetrazol-5-il)-etil-carbamoil]-3-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-propionilaminometil]morfolin-4-il]imino-metilcarbaminic, MS (ISP): 671,6 (M+H]+.
b] din esterul etilic al N-(3-(tert-butoxicarbDnil]-N-(2-naftilsulfonil)-L-alanil]-N-ciclopropilβ-alaninei (exemplul 2.B)j)9] amestecul de epimeri (1:1) al esterului etilic al acidului 3-[[[S)-3-[4- *000 [etoxicarbonilaminoiminometil]-morfolin-2-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)propionil]-ciclopropil-amino]-propionic sau tautomerul grupei amidino, MS (ISN): 673,6 (M-H);
Exemplul 52. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 48, pornind de la esterul tert-butilic al acidului (S)-N-ciclopropil-N-(2-tetrazol-5-il-etil)-3-(naftalin-2- it05 ilsulfonilaminoj-succinamic (exemplul 36Ac) și de la derivații de aminometilpiperidină, prezentați în continuare, se obțin compușii de mai jos:
a] din clorhidratul esterului etilic al acidului (S)-(3-aminometil-piperidin-1-il]-iminometilcarbaminic (exemplul 48 d) esterul etilic al acidului [(S]-3-[[S]-3-[ciclopropil-2-(tetrazol-5-il)-etil-carbamoil]-3- 1 e_c (naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil-aminometil]-piperidin-1-il]-iminometilcarbamic, MS [ISP]: 669,6 (M+H]+.
b) din clorhidratul esterului izobutilic al acidului ((S]-(3-aminometil-piperidin-1-il]Hminometilcarbaminic (1:1), (exemplul 49]:
(SJ-N1 -ciclopropil-N[4)-[(S)-1 -izobutoxicarbonilamino-iminometil)-piperidin-3-ilmetil]-2-i & 15 (naftalin-2-ilsulfonilamino)-N(1)-[2-(tetrazol-5-il)-etil]-sucinamida, MS (ISP): 697,5 (M+H]+.
RO 112863 B
Exemplul 53. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 48, dar utilizând arilsulfonilesterii corespunzători, în loc de esterul tert-butilic al acidului (S)-N-ciclopropil-Netoxicarbonilmetil-3-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-sucinamic, se obțin compușii de mai jos: g2c a) din esterul etilic al N-[3-(tert-butoxicarbonil)-N-(2-naftilsulfonil]-L-alanil]-l\l-ciclopropilβ-alaninei (exemplul 2.B]j]9) esterul etilic al acidului 3-[[(S]-3-[[S)-1 -[etoxicarbonilamino-imino-metil]-piperidin-3ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-propionic sau tautomerul grupei amidino, MS (ISP): 673,5 [M+H]+, 62 5 b] din esterul etilic al acidului (S)-2-[2-terț-butoxicarbonil-1-[ciclopropil-[2etoxicarbonil)-etil)-carbamoil]-etilsulfamoil]-benzoic, (exemplul 38Bb] esterul etilic al acidului 3-[[(S)-3-[(S]-1-[etoxicarbonilamino-imino-metil]-piperidin-3ilmetilcarbamoill·2-(2-metoxicarbonil-feπi^sulfαπilamin□]-propioπil]-ciclopΓOpilamino]-pΓopioπic sau tautomerul grupei amidino, MS (ISP): 681,5 (M+H]+.
630 Exemplul 54. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 3, dar pornind de la esterii corespunzători, se obțin:
54a] din esterul preparat în exemplul 51B) amestecul de epimeri (1:1 ] al acidului 3-(((8)-3-(4-(etoxicarbonilaminoiminometil]morfolin-2-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilaminol-prDpionic .635 sau tautomerul grupei amidino, MS (ISN): 681,5 [M-H]’, 54b) din esterul preparat în exemplul 53b):
54b) 1 ] acidul 2-[(S)-1-[[2-carboxietil)-ciclopropil-carbamoil]-2-[(S)-1 -(etoxicarbonilaminoiminometil]-piperidinil-3-metilcarbamoil]-etilsulfamoil]-benzoic sau tautomerul grupei amidino, MS (ISP): 639,5 (M+H]+ și 54b) 2) acidul 2-[(S]-1-[(2-etoxicarboniletil)L64 0 ciclopropil-carbamoil]-2-[(S)-1-(etoxicarbonilaminoiminometil]-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]etilsulfamoil]-benzoic sau tautomerul grupei amidino. MS (ISP): 667,6 (M+H]+.
Exemplul 55. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 29, trecând prin:
a] ciclopropilamida acidului benziloxicarbonilamino-acetic, MS (El): 248(M],
b) clorhidratul esterului benzilic al acidului 2-ciclopropilamino-etil-carbaminic (1:1), 16^5 MS (El): 234 [M],
c] clorhidratul esterului terț-butilic al acidului (S)-3-[(S]-3-ț(2-amino-etil)-ciclopropilcarbamoil]-3-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionilamino-metil]-piperidin-1-carboxilic (1:1] și
d) esterul tert-butilic al acidului [S)-3-[(S)-3-ciclopropil-(2-pirazin-2-ilcarbonilamino-etil]carbamoil]-3-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-propionilamino-metil]-piperidin-1-carboxilic, MS 1650 [ISP]: 708,8 [M+H)+, se obține acetatul de (S]-N(4]-[(S]-1-(aminoiminometil]-piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-2(naftalin-2-ilsulfonilamino]-N1-[2-[pirazin-2-ilcarbonilamino]-etil]-succinamidă (1:3], MS [ISP]: 650,7 (M+H)+.
Prepararea materiei prime.
1655 a) La un amestec de 24 g N-benziloxicarbonil-glicină și B ml ciclopropilamină în
240 ml clorură de metilen, se adaugă 23,1 g clorhidrat de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimidă (EDO), după care amestecul de reacție se agită timp de 4 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se reia cu eter, se spală cu soluție 1N de acid clorhidric, cu soluție de bicarbonat și în final cu apă, după care faza eterică se usucă, iar solventul 1660 se evaporă la sec. Se obțin 23 g ciclopropilamida acidului benziloxicarbonil-aminoacetic.
b) La 23 g din produsul preparat în etapa a) în 240 ml THE se picură la 1O...23cC, 17,6 ml boran-dimetilsulfură. Amestecul se încălzește un timp la temperatura de reflux, după care se răcește la -10°C. Se picură, sub agitare și răcind amestecul pe o baie de gheață, 75 ml soluție 2N de acid clorhidric, după care se adaugă eter în amestec.
RO 112863 B
Faza eterică se spală cu apă. Faza apoasă se aduce în stare bazică cu soluție 2N de 1665 hidroxid de sodiu, introdusă într-un volum de 90 ml șî se extrage cu eter. Faza organică se spală cu apă și se aduce în stare acidă, la pH = 2, prin adăugare de soluție 2N de acid clorhidricîn dioxan, după care se evaporă la sec. Reziduul se amestecă cu eter și se filtrează. Se obțin 11 g clorhidrat al esterului etilic al acidului 2-ciclopropilaminoetilcarbaminic. 6/3
c) In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 29b]c)d)e), se obține clorhidratul esterului tertbutilic al acidului [S]-3-[[S]-3-{[2-aminoetil]-ciclapropilcarbamoil]-3-(naftalin-2ilsulfonilamino]-propionilamino-metil]-piperidin-1-carbaxilic.
d] La 400 mg clorhidrat de amină din exemplul c) și 0,11 g bază Hunig, în 4 ml clorură de metilen, se adaugă 94 mg acid pirazincarboxilic și 127 mg EDO. Amestecul 16?5 de reacție se agită timp de 20 h la temperatura camerei, după care se reia totul în acetat de etil. Faza de acetat se spală cu apă. După uscare și evaporarea solventului, se cromatografiază produsul brut pe kieselgel, eluând cu amestec de acetat de etil-metanol (9:1). Se obțin 2S8 mg ester tert-butilic al acidului [S]-3-[[S]-3-[ciclopropil-(2-pirazin-2ilcarbonilamino-etil)-carbamoil]-3-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-prapionilamino-metil]-piperidin-1-i6șo carboxilic.
Exemplul 56. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 55, dar utilizând în locul acidului pirazincarboxilic, folosit în etapa 55d], acizii sau derivați ai acizilor corespunzători și anume: a) clorura monoesterului metilic ai acidului oxalic, b) complexul SOa-NtCHgk, c) cloroformiatul de benzii, d) acidul cloracetic, □) clorura acidului fenoxiacetic, i ses f] acidul fenilglioxilic, g) acidul piruvic, h) acid nicotinic, i) acidul N-oxid-nicotinic, respectiv j] acidul 3,4-dihidroxifenilacetic, se obțin compușii următori:
a] acetatul esterului metilic al acidului N-[2-[[[S]-3-[[S]-1 -(aminoimino-metil]-piperidin-3ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil)-ciclopropilamina]-etil]-oxamic (1:1), MS [ISP]: 630,5 M+H), ΐ69ϋ
b]acidul[2-[[(S]-3-[(S)-1-(aminDiminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamail]-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-etil]-sulfaminic, MS (ISP): 624,5 M+H),
c] acetatul esterului benzilic al acidului 2-[[(S]-3-[[S]-1-[aminoimino-metil]-piperidin-3ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropilamino]-etil]-carbaminic, (1:1), MS (ISP]: 678,5 M+H), 1695
d) acetatul (S)-N4-[[S)-1-(aminoiminometil]-piperidin-3-ilmetil]-N1-(2-cloroacetilaminoetil)-N1-ciclopropiî-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino]-succinamidei, (1:1), MS (ISP]: 620,4 M+H),
e]acetatul(S]-N44(S)-1 -(aminoiminometil]-pipendin-3-ilmetil]-N 1 -ciclopropil-2-[naftalin2-ilsulfonilamino]-N1-[2-fenoxiacetilamino-etil]-succinamidei, (1:1), MS (ISP): 678,6 M+H], i7oo f]acetatul(S]-N4-{(S)-1-(aminaiminometil)-piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-2-(naftalin2-ilsulfonilamino]-N 1-(2-( 2-oxo-2-fenil-acetil-amino)-etil]-succinamidei(1; 2), MS(ISP): 676,6 (M+H)+,
g]acetatul(S]-N4-[(S)-1-(aminoiminDmetil]-piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-2-(naftalin2-ilsulfonilamino]-N1-[2-(2-oxo-propionil-amino)-etil]-succinamidei, [1:1], MS(ISP]: 614,6 1735 (M+H)+,
h]acetatul[S)-N4-[(S]-1-[aminoiminometil)-piperidin-2-ilmettl]-N1-ciclopropik2-(naftalin2-ilsulfonilamino)-N1-[2-[piridin-3-ilcarbonj|-amino]etil]-succinamidei,(1:2), MS (ISP): 649,1 [M+HJL
I) acetatul (S]-N4{[S]-1 -faminoiminometil)-pipendin-3-ilmetil]-N1 -ciclopropil-2-(naftalin- 171 c 2-ilsulfonîlamino]-N1-[2-(1-oxi-nicotinoilamino)-etil]-succinamidei, (1:1], MS [ISP]: 666,5 [M+H)+,
RO 112863 B
j)acetatul(S)-N4-[[S)-14aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetiÎ]-N1-ciclopropil-N 1-(2-(3,4dihidroxifenilacetil-amino)-etil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-succinamidei, (1:1), MS(ISP): 694,6 [M+H]+.
Exemplul 57. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 3, pornind de la esterul din exemplul 56a) se obține următorul acid:acidul N-[2-[[[S)-3-[S]-1(aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]ciclopropil-amino]-etil]-oxamic, MS (ISP]: 616,5 [M+H]+.
Exemplul 58. In condiții asemănătoare cu cele din exemplele 29 și 55, dar utilizând în locul esterului terțbutilic al acidului (S)-3-aminometil-1-piperidin-carboxilic [exemplul 29d) clorhidratul esterului metilic al acidului [[S]-3-aminometil-piperidin-1-il]-iminometilcarbaminic, se obține:
esterul metilical acidului [(S)-3-[(S)-3-[(2-cloracetilaminoetil]-ciclaprapil-carbamoil]-2(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionilaminometil]-piperidin-1-il]-iminometil-carbaminic, MS (ISP): 648,4 (Μ+H ]+. Prepararea materiei prime.
In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 48, dar utilizând în locul esterului etilic al acidului cloroformic (exemplul 48c), esterul metilic al acidului cloroformic, se obține clorhidratul esterului metilic al acidului [(S)-3-amino-metil-piperidin-1-il]-iminometilcarbaminic,[1:2] MS (Termospray): 215 (M+H).
Exemplul 59. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 58, se obțin următorii compuși:
a) esterul etilic al acidului N-[2-ciclopropil-[(S)-3-[(S)-1 -[iminometoxi-carbonilaminometil]-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propianil]-amino]-etil]-oxamic, MS (ISP): 702,6 (M+H).
b] esterul benzilic al acidului 2-[ciclopropil-[[(S)-3-[[S]-1-(metoxî-carbonilaminoiminometil]-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-amino]-etil]etilcarbaminic, MS (ISP): 736,7 (M+H).
c) esterul metilic al acidului [[S)-3-[[S)-3-ciclopropil·(2-metilΞulfαπil-aminoetil)carbamoil]-3-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionilaminometil]-piperidin-1 -il]iminometilcarbaminic, MS [ISP]: 680,5 (M+H).
Exemplul 60. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 29, dar utilizând esterul etilic al N-ciclopropilglicinei, în loc de clorhidratul 2-butilaminoetilazidei[în exemplul 29b) se obține, trecând prin:acidul [[(S)-3-[(S]-1-terț-butoxicarbonil-piperidin-3ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropil-amino]-acetic și esterul Cerț-butilic al acidului [S)-3-[(S]-3-ciclopropil-metoxi-carbamoilmetil-carbamoil]3-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-propionilaminometil]-piperidin-1-carboxilîc acetatul[S]-N4-[(S)-1-(aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-l\l1-metoxicarbamoilmetil-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-succinamidei (1:1), MS (ISP): 588,6 [M+HJ.
Prepararea materiei prime.
Se agită împreună, timp de 20 h, la temperatura camerei, 500 mg acid [[[S)-3-[[S]1-terț-butoxicarbonil-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]ciclopropil-amino]-acetic cu 71 mg clorhidrat de □-metilhidroxilamină, 0,28 ml Nmetilmorfolină și 376 mg BOPÎn 10 ml clorură de metilen. Amestecul de reacție se reia în acetat de etil, se spală cu soluție 1N de acid clorhidric și apoi cu apă. După uscare și evaporarea solventului, reziduul rezultat se purifică pe silicagel, eluând cu amestec de acetat de etil-metanol (9:1]. Se obțin 282 mg ester terț-butilic al acidului [(S]-3-[[S]-3[[ciclopropil-metoxicarbamoilmetil-carbamoil)]-3-(naftalin-2-ilsulfonilamino]propionilaminometil]-piperidin-1-carboxilic, MS (ISP): 646,6 (M+H).
RO 112863 B
Exemplul 61. In condiții asemănătoare cu cele descrise în exemplele 29 și 60 i~60 se obțin următorii compuși:
a) acetatul (S]-N4-[(S)-1 -(aminoiminometil]-piperidin-3-ilmetil]-N1-benziloxicarbamoilmetil-N1-ciclopropil-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-succinamidei [1:1], MS [ISP]: 664,5 [M+H],
b] acetatul [S]-N44[S]-1-[aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetil]-N1-cicloprDpil-N1- 17 65 metilsulfonilcarbamoilmetil-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-succinamidei [1:1], MS [ISP]: 636,5 (M+H],
c] acetatul [S)-N4-[(S]-1 -[aminoiminometil]-piperidin-3-ilmetil]-N 1 -ciclopropil-N 1 ciclopropilcarbamoilmetik2-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-succinamidei [1:1], MS (ISP): 598,6 (M + H). 1773
d]acetatul(S)-N4-[(S]-1-(amiπoiminometil]-piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil·2-(πaftalin2-ilsulfonilamino]-N1-(piridin-3-ilmetilcarbamoil-rnetil]-succinamidei (1:2), MS (ISP): 649,5 (M+H).
e] acetatul (S)-N44(S)-1-(amiπoimiπometil)-piperidin-3^lmetil]-N1-ciclopropi^N1-[2-(3,4dihidroxifenil]-etilcarbamoilmetil-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino]-succinamidei[1:2],MS(ISP): 1775 694,5 [M+H],
f]acetatul(S]-N4-[(S)-1-(aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-N1-[2hidroxi-etilcarbamoilmetiP2-(naftalin-2-ilsulfDnilamino]-succinamidei (1:1), MS (ISP): 602,2 (M+H).
Exemplul 62. Se agită la temperatura camerei 2,0 g acid (S]-N-(3-benziloxipropil]-N- nso ciclopropil-3-naftalin-2-ilsulfonîlamino-succinamic și 1,35 g clorhidrat al esterului metilic al acidului [(S)-3-aminometil-piperidin-1-il]-iminometil-carbamînic (1:2) [exemplul 58], împreună cu 1,91 g BOP și 2,34 ml 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]-undec-7-enă (DBU), în 20 ml clorură de metilen. După evaporarea solventului și purificare prin cromatografie pe kieselgel, eluând cu acetat de etil-metanol [19:1] se obțin 2,35 g ester metilic al acidului 1785 [S)-3-[[S)-3-[[3-benziloxipropil)-ciclopropiicarbamoil]-3’[naftalin-2-ilsulfonilamino]propionilaminometil]-piperidin-1-il]-imino-metilcarbaminic.
Prepararea materiei prime.
a) Se tratează 8,58 g N-Boc-ciclopropilamină și 15 g O-benzil-3-brom-1-propanol în 90 ml DMF cu 2,5 g hidrură de sodiu [55% în ulei), menținând temperatura între 1733 O...5°C. In continuare, de agită amestecul de reacție timp de 1 h la O... 5 0, apoi încă 3 h la temperatura camerei, după care se tratează la O...5°C cu soluție de clorură de amoniu. Amestecul rezultat este apoi extras cu un amestec de eter/apă, faza eterică este uscată și solventul se îndepărtează prin evaporare la sec. După cromatografierea reziduului pe kieselgel, eluând cu amestec eter/hexan (1:4) se agită 11,5 g din produsul 1795 rezultat, cu 120 ml soluție 4,8 M de acid clorhidricîn dioxan. După evaporare la sec, reziduul este cristalizat în eter, cristalele se filtrează și se spală cu eter. Se obțin 9,0 g clorhidrat al (3-benziloxipropil)-ciclopropilaminei, MS (El): 206 [M+H],
b) Se amestecă și se agită împreună 9,0 g din produsul preparat în etapa a] cu 11,77 g ester terț-butilic al acidului N-tP-naftilsulfonilJ-L-asparaginic [exemplul 23a] isoo și cu 14,4 g BOP și 15,9 g bază Hunig în 200 ml clorură de metilen. Amestecul de reacție se reia cu eter, apoi se spală faza de eter cu acid clorhidric 1N și în continuare cu apă. După uscarea fazei eterice, se evaporă solventul la sec, iar reziduul rezultat se purifică prin cromatografie pe kieselgel, eluând cu amestec eter/hexan (1:2). Se obțin 14,85 g ester terț-butilic al acidului [S]-N-(3-benziloxipropil]-N-ciclopropil-3'naftalin-2- isos ilsulfonilamino-succinamic, MS [ISN]: 565,8 [M-H],
RO 112863 B
c] Se dizolvă 14,85 g din produsul preparat în etapa b) în 60 ml dioxan și se tratează cu 120 ml soluție 4,8 M de acid clorhidric în dioxan. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, se reia cu eter și se spală cu apa. După uscare și i8ic evaporarea solventului, din faza de eter, se obțin 12,87 g acid [S)-N-[3-benziloxipropil)-Nciclopropil-3-naftalin-2-ilsulfonilamino-succinamic, MS (ISN): 509,2 (M-H).
Exemplul 63. Se dizolvă 970 mg ester metilic al acidului (S)-3-[[S]-3-[(3benziloxipropil)-ciclopropil-carbamoil]-3-naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionilaminometil]piperidin-1-il]-iminometil-carbaminic în 5 ml clorură de metilen și se tratează acesta 1615 soluție cu 5 ml soluție 0,5M tribromură de bor în clorură de metilen. După agitare, timp de 1,5 h, la temperatura camerei, se tratează masa de reacție cu 20 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Apoi amestecul de reacție este extras cu amestec de acetat de etil și apă. După uscare și evaporarea solventului, produsul brut rezultat se purifică prin cromatografie pe kieselgel, eluând cu acetat de etil/metanol [9:1). Se 182 3 obțin 465 mg ester metilic al acidului [(S)-3-[[S]-3-[ciclopropiH3-hidroxipropil)-carbamoil]-3(naftalin-2-ilsulfonilamino]-propionilaminometil]-piperidin-1-il]-iminometil-carbaminic, MS (ISP): 617,7 (M+H).
Exemplul 64. Se amestecă și se agită la temperatura camerei 274 mg ester metilic al acidului [(S]-3-[[S]-3-[ciclopropil-(3-hidroxipropil]-carbamoil]-2-[naftalin-2162 5 ilsulfonilamino)-propionilaminometil]-piperidin-1-il]-iminometil-carbaminic[exemplul 63), 1 ml soluție de iodură de metil 1N în THF, 2 ml soluție 1 M DBU în THF și 2 ml clorură de metilen. Amestecul de reacție se evaporă la sec, iar reziduul rezultat se purifică prin cromatografie pe kieselgel, eluând cu acetat de etil/metanol (9:1). Se obțin 12D mg [S)-N1-ciclopropil-N4-[[S)-1-(iminometoxicarbonilamino-metil)-piperidin-3-ilmetil]-N1-(31630 metoxipropilHnaftalin-2-ilsulfonilamino)-succinamidă, MS [ISP): 631,6 (M+H).
Exemplul 65. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 29, dar utilizând ajclorura difenilesterului acidului fosforic și respectiv b) clorură dietil-esterului acidului fosforic, în loc de clorură monoetilesterului acidului oxalic (exemplul 29f), se obțin:
a] acetatul difenilesterului acidului 2-[[(S)-3-[[S]-1-[aminoiminometil)-piperidin-3183 5 ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-butilamino]-etilamidofosforic(1:1 ], MS (ISP): 792,4 (M+H).
b] acetatul [S]-N4-[(S)-1-[aminoiminometil)-piperidin-3-il]-N1-butil-N1-(2dietoxifosforilamino-etil)-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-succinamidei(1: 1), MS [ISP]: 696,2 (M+H).
1840 Exemplul 66. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 29, dar utilizând c//-terț-butil-dicarbonatul în loc de ester etilic al acidului cloroformic, [exemplul 48 c), se obține, trecând prin:
esterul terț-butilic al acidului (S)-[3-benziloxicarbonilamino-metil-piperidin-1-il]-iminometilcarbaminic, (MS] [Termospray]: 391 [M+H)+ și
4 5 esterul terț-butilic al acidului [S]-[3-amino-metil-piperidin-1 -il]-imino-metilcarbaminic,
[MS] (ISP): 257,2 (M+H]+ esterul etilic al acidului [[(S)-3-[[S)-1 -(tert-butoxicarbonilamino-iminometil]-piperidinil-3metilcarbamoil]-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino]-propionil]-ciclopropilamino>acetic, [MS] (ISP): 687,5 [M+H]+.
1850 Exemplul 67. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 1, dar utilizând diclorhidratul de [[4-aminometil-piperidin-1-il)-imino-metil]amină în loc de diclorhidrat de [S]-1-amidino-3-[aminometil]piperidină, se obține clorhidratul esterului etilic al acidului (S)-3-[[3-[1-(aminoiminometil)-piperidin-4-il-metilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)propionil]-ciclohexilamino]-acetic, (MS) (ISP): 629,6 [M+H)+.
RO 112863 B
Obținerea materiei prime. '-<>5
a) Se tratează o soluție care conține ISO g ester 1,1-dimetiletilic al acidului (4piperidinilmetilj-carbaminic, în 1300 ml DMF cu 138 ml trietilamină și 61,8 g acid formamidinsulfinic. Se agită masa de reacție, peste noapte, la temperatura camerei, iar produsul precipitat se separă prin filtrare, se amestecă cu 500 ml etanol, se filtrează din nou și se usucă. Se obțin 65,6 g hemisulfit al esterului terț-butilic al acidului 1- 13ea (aminoiminometil)-piperidin-4-il-metilcarbaminic, (MS) (ISP): 257,4 [M+H)+.
b) Se dizolvă 65,6 g din produsul preparat la etapa a) în 656 ml soluție 1N de acid clorhidric, după care se agită amestecul timp de 5 h, la temperatura de 50°C. Se evaporă solventul, iar reziduul rezultat se amestecă cu 500 ml etanol, după care lichidul se îndepărtează sub sucțiune, iar solidul se usucă. Se obțin 48,5 g diclorhidrat 1865 de [[4-aminometil-piperidin-1-il)-iminometil]-amină, (MS) (ISP): 573,5 [M+H)+.
Exemplul 68. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 67 și pornind de la e sterii terț-b util ici corespunzători, se obțin următorii compuși:
68a] trifluoroacetatul esterului etilic al acidului [[(3)-3-(1-aminoiminometilj-piperidin4-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-propionil]-ciclopropilamino]-acetic, MS i870 (ISP]: 587,8 [M+H)+.
68b) clorhidratul esterului etilic al acidului [[(S]-3-[1-aminoimino-metilFpiperidin^ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-ilsulfanilamino)-propionil]-benzilamina]-acetic, (1:1), MS [ISP]: 637,4 (M+Hf.
6Bc] clorhidratul esterului etilic al acidului [[[S]-3-[1-aminoimino-metil)-piperidin-4- : 875 ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclohexilmetil-amino]-acetic,(1:1], MS (ISP): 643,6 (M+H)+.
68d) clorhidratul esterului etilic al acidului [[(S]-3-[1-aminoimino-metil)-piperidin-4ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilaminD)-propionil]-butil-amino]-acetic, (1:1), MS (ISP): 603,4 (M+H)+. 1980
68e] clorhidratul esterului etilic al acidului [S]-3-[[3-[1-aminoimino-metil}-piperidin-4ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropil-amino]-propionic, MS [ISP]: 601,6 [M+H]+.
68f] hexafluorofosfatul esterului etilic al acidului [S)-3-ț[3-[1-aminoimino-metil]piperidin-4-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-benzil-amino]-propionic,i885 (1:1), MS (ISP): 651,6 (M+H]+.
68g] hexafluorofosfatul esterului etilic al acidului [S]-3-[[3-[1-aminoimino-metil]piperidin-4-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclohexil-amino]-propionic1 (1:1], MS (ISP): 657,5 (M+Hf68h) clorhidratul(S]-N4-[1-aminoiminometil]-piperidin-4-ilmetil]-N1-ciclopropil-2- :393 (naftalin-2-ilsulfonilamino]-N1-(3-oxo-butil]-succinamidei, MS (ISP): 671,6 [M+H)+.
Exemplul 69. In condiții asemănătoare cu cele din exemplul 3 și pornind de la esterii din exemplele 67 și 68, se obțin următorii acizi:
a) clorhidratul acidului (S)-3-[[3-[1-aminoiminometil]-piperidin-4-ilmetilcarbamail]-2(naftalin-2-ilsulfonilamino]-propionil]-ciclohexil-amino]-acetic, MS [ISP]: 601,6 (M+H]+. 1395
b) acidul (S]-3-[[3-[ 1 -aminoiminometil]-piperidin-4-ilmetilcarbamoîl]-2-(naftalin-2ilsulfonilamino]-propionil]-ciclopropil-amino]-acetic, MS (ISP): 559,6 (M+H)+.
c] acidul ([(3)-3-(1 -aminoiminometil]-piperidin-4-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-propionil]-benzil-amino]-acetic, MS (ISP]: 609,5 (M+H)+.
d) acidul (S)-[[3-[1-aminoiminometil]-piperidin-4-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2- 1200 ilsulfonilamÎno]-propionil]-ciclohexilmetil-amino]-acetic, MS (ISP): 615,5 [M+H]+.
RO 112863 B
e) acidul [[[5)-3-( 1 -aminoirninometil)-piperidin-4-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-propionil]-butil-amino]-acetic, MS (ISP): 575,5 (M+H]+.
f]clorhidratulacidului(S]-3-[[3-(1-aminoiminometil]-piperidin-4-ilmetilcarbamail]-21905 [naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropil-amino]-propionic, MS (ISP]: 573,5 (M+H]+.
g] acidul (S]-[[3-[1 -aminoiminometil]-piperidin-4-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-propionil]-benzil-amino]-propionic, MS (ISP): 623,6 (M+H)+.
h) acidul (S]-[[3-[ 1 -aminoiminometil)-piperidin-4-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-propionil]-ciclohexilmetil-amino]-propionic, MS (ISP): 629,5 (M+H]+.
1910 Exemplul 70. Se dizolvă 1,0 g N-[N4-[[(S)-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2naftilsulfonil]-L-asparaginil]-N-ciclopropilglicină (exemplul 4a] în 1 □ ml DMF, apoi se tratează soluția cu 0,2 ml morfolină, 0,8 g BOP și 1,1 ml 4-etilmorfolină, după care se agită peste noapte, la temperatura camerei. Se tratează amestecul de reacție cu 20 ml soluție 1N de acid clorhidric, apoi se evaporă solventul, iar reziduul rezultat se cromatografiază 1915 pe o coloană RP-18, eluând cu amestec de acetonitril-apă. Se obțin 0,5 g clorhidrat de (S]-N4-[(S]-1 -[aminoiminometil]-piperidin-3-ilmetil]-N 1 -ciclopropil-N1 -morfolin-4ilcarbonilmetil-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-succinamidă, MS (ISP): 62B,5 (M+H]+.
Exemplul 71. Se supune o soluție de 0,8 g ester benzilic al acidului 2-([(S]-3-[(S]-1 [aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]1920 ciclopropil-amino]-etilcarbaminic (exemplul 56 c)în 20 ml metanol, la care se adaugă 0,2 g catalizator de paladiu pe cărbune, la o hidrogenate, la temperatura camerei, timp de 24 h. Amestecul de reacție se filtrează, filtratul se concentrează la sec, iar reziduul se usucă. Din produsul astfel preparat, 0,57 g, în 3D ml THF se adaugă, în picături, la 0°C, la o soluție de 0,57 g 3,4-bis(2-propeniloxi)-3-ciclobuten-1,2-dionă, 192 5 în 20 ml THF, după care amestecul de reacție se agită timp de 5 h la temperatura camerei. Solventul este apoi îndepărtat, iar reziduul rezultat este cromatografiat pe kieselgel, eluând cu un amestec de acetat de etil-acetonă-acid acetic-apă (6:2:1:1). Fracțiile de produs se concentrează la sec și după uscarea reziduului, se obțin 0,6 g acetatde[S]-N1-[2-(2-aliloxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-etil]-N44(S]-1-(aminoiminometil]1930 piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-succinamidă (1:1], MS (ISP):680,6 (M+H]+.
Exemplul 72, Se dizolvă 0,1 g din produsul preparat în exemplul 71 în 10 ml acetonitril, după care se adaugă o picătură de apă, după care această soluție se tratează cu 0,03 g acetat de paladiu (II] și 0,08 ml trietilfosfat. Se introduc în continuare, 0,13 1935 ml soluție apoasă 2N de 2-etilcapronat de sodiu, după care se agită masa de reacție timp de 1,5 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție care conține un precipitat este filtrat, precipitatul se spală cu amestec eter-hexan, după care se usucă. Se obțin O,O9Ogacetatde[S]-N4-[(S)-1-(aminoiminometil)-piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-[2-(3,4dioxo-2-hidroxi-ciclobuten-1-enilamino)-etil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino]-succinamidă[1:1 ], 1940 MS [ISP):640,5 (M+H)+·
Exemplul 73. In aceleași condiții ca în exemplul 3, din esterii corespunzători, se obțin următorii acizi:
a) din esterul de la exemplul 49, acidul ciclopropil-[(S)-3-[[S]-1-(izobutoxicarbonilaminoiminometil)-piperidin-3194 5 ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-amino]-aceticsautautomerulgrupei amidino a acestuia, MS (ISP]:659,5 (M+H]+.
b] din esterul de la exemplul 66, acidul[[(S)-34(S]-14iminchterfrbutoxicarbonilaminometil]-piperidin<3-ilmetilcarbamoil]-2(naftalin-2-ilsulfonilamino)-propionil]-ciclopropil-amino]-aceticsautautomerulgrupeiamidino
RO 112863 B a acestuia, MS (ISP):659,7 [M+H]+. ~ 1950
Compușii cu formula generală I, produșii lor de solvatare, precum și sărurile lor au proprietatea de a inhiba atât agregarea plachetară indusa de către trombină cât șî procesele de coagulare a fibrinogenului în plasma sanguină, indusă de trombină. Compușii citați au capacitatea de a influența atât coagularea sanguină indusă prin plachete, cât și cea plasmatică. In felul acesta, compușii cu formula generală împiedică mai ales 1955 formarea de trombusuri de coagulare, dar și a trombusurilor de plachete și ca urmare se pot utiliza pentru combaterea, respectiv, pentru prevenirea unor afecțiuni, cum ar fi trombozele, apoplexia, infarctul miocardic, congestiile sau arterioscleroza.
De asemenea, acești compuși au capacitatea de a acționa asupra celulelor tumorale și împiedică evoluția metastazei. In acest fel, aceștia pot fi utilizați și ca produși 1960 antitumorali.
Exte de dorit ca prin utilizarea compușilor amintiți anterior să se obțină o inhibare cât mai bună a trombinei și a altor serin-proteaze, din acestă cauză sunt necesari compuși cu o specificitate de acțiune cât mai mare și sa se reducă la maximum efectele secundare posibile. Printre alte tipuri de serin-proteaze testate, ca o măsură a specificității de 1965 acțiune a unui compus, s-a luat raportul dintre inhibarea tripsinei și inhibarea trombinei (q în tabelul centralizator], întrucât tripsina ca o serin-protează nespecifică, poate fi ușor inhibată cu diferite substanțe inhibitoare. Pentru a putea compara direct inhibarea tripsinei și trombinei, cu toate că se folosesc substraturi diferite, s-a luat ca măsură a inhibării constanta de inhibare Kj, independentă de concentrația substratului și a enzimei. 19 / o
Pentru dovedirea inhibării activității catalitice a proteazelar de mai sus, pot fi utilizate substraturi peptidice cromogene, specifice. Inhibarea activității amidolitice a trombinei și tripsinei de către compușii, conform invenției, a fost determinată după metoda care este prezentată în continuare.
Determinările s-au efectuat pe plăci de microtitrare la temperatura camerei. 1975 In acest scop, în fiecare adâncitură a plăcii de microtitrare s-au amestecat 150 pl tampon (50 mmoli Tris, 100 mmoli NaCI, 0,1% polietilenglicol; pH=7,B] cu 50 μΙ substanță de inhibare dizolvată în DMSD și diluată cu soluție tampon, după care s-au adăugat 25 μΙ trombină umană [concentrația finală 0,5 mmoli). După o perioadă de incubare de 10 min, reacția a fost pornită prin adăugare de substrat cromogen S-2238 (H-D-Phe-Pip- 1930 Arg-p-nitroanilină de Kabivitrum; concentrația finală 10 sau 50 pmoli], iar hidroliza substratului s-a urmărit spectrofotometric timp de 5 min pe un înregistrator de microtitrare cinetic.
După reprezentarea grafică a curbelor de inhibare, s-au calculat valorile I/, folosind metoda descrisă în Biachem. J.. 55, 1955, 170...171. Inhibarea tripsinei s-a urmărit 1735 în mod analog, dar utilizând substratul S-2251 (H-D-Val-Leu-Lys-p-nitroanilină] la o concentrație finală de 200 și 700 pmoli.
Rezultatele acestor experiențe sunt prezentate în tabelul care urmează:
Compus din exemplu Kj [nM)Trombină [nM)Tripsină q 1993
2k 0,40 7700 19250
4a 0,27 1900 7138
4i 0,82 5000 6098
4k 0,30 8100 27000
4I 0,56 5000 8929 1995
5 0,22 4300 19545
15a 0,85 6100 7176
15b 0,99 2100 2121
16 0,81 2100 1593
26b 0,25 130 524 2C90
29 0,44 1800 4091
30 0,75 2400 3200
31c 2,20 7700 3500
RO 112863 B
Compușii cu formula generală I au o toxicitate scăzută. Astfel, pentru produșii Dos prezentați în tabel, în cazul unei administrări intravenoase, la șoareci, s-a găsit o valoare LD50 de 125...500 mg/kg șoarece.
După cum s-a specificat anterior, se pot obține medicamente care conțin un compus cu formula generală I, precum și solvații și săruri ale acestora, aducându-se într-o formă de prezentare galenică unul sau mai mulți compuși, activi terapeutic. Aceștia oi c pot fi prelucrați sub formă de drageuri, capsule gelatinoase tari sau moi, soluții, emulsii sau suspensii sau pentru administrare rectală, de exemplu sub formă de supozitoare sau se pot administra sub formă pulverizată. Administrarea se poate efectua, de asemenea, și parenteral, de exemplu, prin utilizarea unor soluții injectabile.
Pentru preparare de drageuri, tablete glazurate, tablete sau capsule gelatinoase ioi5 tari, substanța activă poate fi amestecată cu excipienți, anorganici sau organici și inerți din punct de vedere terapeutic. In calitate de astfel de excipienți pentru tablete simple, drageuri, tablete glazurate, sau capsule gelatinoase tari, se pot utiliza, de exemplu, lactoza, amidonul sau derivații acestuia, talcul, acidul stearic sau sărurile acestuia. Pentru capsule gelatinoase moi, în calitate de excipienți, se pot utiliza uleiurile vegetale, cerurile, >C20 grăsimile, poliolii semisolizi sau fluizi; în funcție de caracteristicile substanței active, în cazul capsulelor gelatinoase moi, nu sunt necesari excipienți. Pentru prepararea soluțiilor sau siropurilor, se pot utiliza ca excipienți, de exemplu, apa, poliolii, zaharoza, zahărul invertit sau glucoza, pentru soluțiile injectabile utile sunt, de exemplu, apa, alcoolii, poliolii, glicerina și uleiurile vegetale, iar pentru supozitoare se pot folosi, de exemplu, uleiurile 2 02 5 naturale sau solidificate, cerurile, grăsimile, poliolii semilichizi sau lichizi. In afară de acestea, preparatele farmaceutice pot, de asemenea, să conțină și agenți de conservare, agenți de solubilizare, agenți de stabilizare, agenți de reticulare, agenți de emulsionare, agenți de îndulcire, agenți de colorare, agenți de aromatizare, săruri pentu modificarea presiunii osmotice, substanțe tampon, substanțe de acoperire sau antioxidanți.
2Q3c Pentru combaterea, respectiv prevenirea afecțiunilor prezentate anterior, dozarea de substanță activă poate varia între limite foarte largi, și este evident că va fi adaptată fiecărui caz particular de administrare.
In general, pentru administrare orală sau parenterală, de exemplu, intravenos sau subcutanat, în cazul adulților, se poate administra între 0,1 până la 20 mg/kg 2u35 zilnic, de preferință, între 0,5 până la 4 mg/kg zilnic, dar aceste limite pot fi suprasau subdozate în cazul în care acest lucru este necesar.
Astfel, un compus cu formula generală I, un solvat sau un hidrat al acestuia, poate fi utilizatîntr-un mod în sine cunoscut, pentru prepararea de preparate farmaceutice, cum ar fi de exemplu tabletele sau capsulele, având următoarele compoziții:
204 3 Exemplul Λ.
per tabletă
Substanță activă 200mg
Celuloză microcristalină 155mg
Amidon de porumb 25mg
2045 Talc25 mg
Hidroxipropilmetilceluloză 20mg
425 mg
RO 112863 B
Exemplul B per capsulă
Substanță activă 100, mg
Amidon de porumb 20,0 mg
Lactoză 95,0 mg
Talc 4,5 mg
Sterat de magneziu 0,5 mg
220,0 mg

Claims (23)

  1. Revendicări
    1, Derivați de sulfonamidocarboxamidă, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
    în care X reprezintă o grupare cu formula X1 sau X2:
    R1 —NH
    (X1) (X2)
    T este CH3sau O, R1, R2, R11 și R21, reprezintă independent unul de altul, H sau COO-alchil inferior, Y reprezintă H sau în cazul în care X este o grupă X2 sau în cazul în care X este o grupă X1, în care cel puțin unul dintre radicalii R1 și R2 nu este H, atunci Y poate fi, de asemenea și CH2C00H sau S02-A', A și A’ reprezintă arii, heteroaril, heterociclil, alchil sau cicloalchil, Q reprezintă H, alchil inferior sau alchil inferior - [OH, COOH sau COO-alchil inferior), M este o grupare cu formula M1 sau în cazul în care X este o grupă _ X2 sau X este o grupă X1 și cel puțin unul dintre radicalii R1, R2 și O nu este hidrogen și/sau în cazul în care A este alchil sau cicloalchil, atunci M poate fi, de asemenea, o grupare corespunzătoare uneia dintre formulele Μ2... M8:
    (M1)
    RO 112863 B
    -CH^CHCNHtCO^R7)-CH2CH[NHC(0)0-benzil]=CH(CH2)12R7 =CHCH2C(0]R8 =CHCH2NH(C0]13R7 =CHCH2NHC(0)0-benzil (M3) [M4] (M5) [Mfi] (M7) (MB)
    R:! reprezintă H, alchil sau alchenil inferior, arii, heteroaril, cicloalchil sau (arii, heteroaril sau cicloalchilj-alchil inferior, R4 reprezintă H, alchil inferior, arii, cicloalchil sau (arii sau cicloalchil]-alchil inferior, R5 reprezintă H, alchil inferior sau una din următoarele grupe legate opțional prin alchilenă inferioară COOH, COO-alchil inferior, alcanoil inferior, OH, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, C0NH2, CONHCHpCH^OH, CONHOH, C0NH0CH3, CONHO-benzil, CONHSOa-alchil inferior, CONHCH,CH,-arii, CONH-cicloalchil, CONHCH3-heteroaril, NH^, NHCOO-alchilinferior, NHCOO-aralchil inferior, NHSOjH, [NHSQ, sau NHS03)-alchil inferior, NH-alcanoil inferior, NHCOCOOH, NHCOCOO-alchil inferior, NH-cicloalchil, NH-(3,4-dioxo-2-hidroxi-ciclobut-1-enil], NH-(2-(alcoxi inferior sau alcheniloxi inferior)-3,4-dioxociclobut-1-enil], NHCH2-heteroaril, NHCOCO-(aril sau alchil inferior], NHCOCH2CI, NHCOCH^aril, NHC0CH2-aril, NHCQ-(aril sau heteroaril), NHP03(Ra,Rir)), heteroaril sau un radical C0N[CH2Lw întrerupt eventual prin un atom de O sau S și eventual substituți cu până la 2 substituenți aleși din grupul de radicali: alchil inferior, COOH, COO-alchil inferior, CH2OH și CH20-benzil, R9 și R1D reprezintă H, alchil inferior sau fenil, cu condiția că dacă Q, R1. Rs, R3 și R5 sunt toți în același timp H, atunci R4 nu trebuie să fie fenil, N(RB) reprezintă benzilamino sau N[CH2]4.9 întrerupt eventual printr-un atom de O sau un atom de S și eventual substituit cu până la 2 substituenți aleși din grupul de radicali: alchil inferior, COOH, COO-alchil inferior, CH2OH și CH20-benzil, R7 și RH reprezintă arii, heteroaril, cicloalchil sau heterociclil sau R8 reprezintă o grupare N[CH2]4.g substituită eventual cu până la 2 substituenți aleși din grupul format din: oxo, COO-alchil inferior, (CH^OH, [CH^ OCO-alchil inferior, CONhț , CONH-alchil inferior sau CON(alchil inferior)^, precum și hidrații sau solvatații acestora și sărurile compatibile din punct de vedere fiziologic.
  2. 2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, X este o grupă cu formula generală X1, în care grupa guanidinică nu este protejată,
    Y este H,
    A este arii, heteroaril sau heterociclil,
    Q are semnificațiile prezentate anterior,
    M este fie o grupă M1, în care R3 și R4 au semnificațiile prezentate anterior în care caz dacă Q, R3 și R5 sunt în același timp H, atunci R4 nu poate fi H sau fenil și R3 este H, alchil inferior sau una din următoarele grupe opțional legate prin alchilenă inferioară COOH, COCkalchil inferior, alcanoil inferior, OH, alcanoiloxi inferior, NH2, NHCOOalchil inferior, NHS03H, (NHSO^ sau NHSOJ-alchil inferior, NH-alcanoil inferior, NHCOCOOH, NHCOCOO-alchil inferior sau NHP03(R9, R10) fie, dacă O nu este H, atunci M poate fi o grupă M3, în care N(R6] este o grupă N(CHo)4.g, substituită cu COOH sau COO-alchil inferior.
  3. 3. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, Y este Η, X este o grupare X1 și M este o grupare M1, iar în cazul în care cel puțin unul din radicalii
    RO 112863 B
    R1 și R2, în X1, nu este H și/sau în cazul în care Q nu este H si/sau în cazul în care A este alchil sau cicloalchil, atunci M poate fi, de asemenea și o grupare M2.
  4. 4. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, Y este Η, X 2140 este o grupare X2, iar M este o grupare M1 sau M2.
  5. 5. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că,Y este Η, X este o grupare X1, iar M este □ grupare M5 sau MB, cu condiția ca cel puțin unul din radicalii R1 si R2, în X1, nu este H si/sau □ nu este H și/sau A este alchil sau cicloalchil.
  6. 6. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că,Y este Η, X 2145 este o grupare X1, iar M este □ grupare M3 sau M7, cu condiția ca cel puțin unul din radicalii R1 si Ff, în X1, nu este H și/sau □ nu este H și/sau A este alchil sau cicloalchil.
  7. 7. Derivați, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că,Y și Q sunt Η, X este o grupă X1, iar M este o grupare M1, iar dacă cel puțin unul din radicalii R1 și R2, în X1, nu este H și/sau A este alchil sau cicloalchil, atunci M poate fi, de asemenea 2150 și o grupare M2.
  8. 8. Derivați, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că,Y este H, Q este alchil inferior (OH, COOH sau COO-alchil inferior], X este o grupă X1 si M este o grupă M1 sau M2.
  9. 9. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că,A este naftil, 2155 metilchinolil, metiltetrahidrochinolil, metil, piridil sau fenil substituit cu terț-butil, CF3, fenil, ciclopentil, carboxi, metoxicarbonil, etoxicarbonil, OCF3, CN, CONH2 sau tetrazolil.
  10. 10. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că.Q este H, CH3, CH2COOH, CH2CH20H sau CH2C00C2H5.
  11. 11. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că,X este o grupă 2isc X1, T este CH2, unul dintre radicalii R1 și R2 este H, iar celălalt este H sau COO-[metil, etil, izobutil sau terț-butil],
  12. 12. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că,X este o grupă X1, T este □, unul dintre radicalii R1 și R2 este H, iar celălalt este H sau CODC2H5.
  13. 13. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că,X este o grupare 2165 X2, iar R11 și R21 sunt H.
  14. 14. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că,M este o grupă M1, R3 este H, CH3, propil, izopropil, butii, pentil, alil, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropil metil, ciclohexilmetil, piridilmetil sau benzii opțional substituit cu clor sau metoxi, iar R4 este H, izopropil, 2-butil, izobutil, fenil, benzii sau ciclohexil. 2120
  15. 15. Derivați, conform revendicării 1 sau 14, caracterizați prin aceea că, Rs este o grupare cu formula (CH^^-R50 în care FP° este H, OH, 0(0^ OH, COCIgl , QCOCy , COO(H, CH3 sau CJ-LJ, NHCODCH,, NHCOCI^, tetrazolil, CONIi, metiloxadiazolil, OCH,, benziloxi, morfolinocarbonil, C0NH0CH3, CONHO-benzil, CONHSO^l·^, CONHCl·^-piridil, CONH-ciclopropil.OJNH^^ OH, NHCOCOOH, NHCOCOOC^ , 2125
    NHC0C00C2H5, NHSO3H, NHS02CH3, NHCDO-benzil, NHCOCH2CI, NHCOCH2OCBH5, NHC0C0C6H5, NHCOCOCH3, NHCO-piridil, NHCO-piridil-N-oxid, NHCO-pirazinil, NHCOCHgQH/OHț , NHPO[OQ j , NHPO(OȘ Igl2) , NH43,4dioxo-2-hidroxiciclobut-1-enil] sau NH-[2-(aliloxi-3,4-dioxociclobut-1-enil).
  16. 16. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, M este o : grupă M2, iar gruparea N(R6) este, de preferință, hexametilenimino.
    RO 112863 B
  17. 17. Derivați, conform revendicărilor 1 sau 2, caracterizați prin aceea că sunt:
    N-[N4-[[(S)-1-amidino-3-piperidinil]metil]-N2-(2-naftilsulfonil]-L-asparaginil]-Nciclopropilglicină,
    2135 acid (S]-[[3-[(S]-1-(ami noimi nometil]piperidi n-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino)propionil]ciclopropilamino]propionic, acid [[S]-34(S)-1-(aminoiminometil]piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(4-trifluormetilfenilsulfonilamino)propionil]ciclopropilamino]acetic,
  18. 18. Derivați, conform revendicărilor 1 sau 2, caracterizați prin aceea că, aparțin 2i'?o următorului grup de compuși:
    (S)-N4-((S]-1 -[aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N 1 -carboximetil-N1 -2-[naftalin-2sulfonilaminojsuccinamidă, acid[(S)-3-[(S)-2-[aminoiminometil]piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2-sulfonilamino]propionil]-propilaminoacetic,
    2195 N-[N4-[[[S]-1-amidino-3-piperidinil]metil]-l\l2-(2-naftilsulfonil)-L-asparaginil]-N-(oclorbenzil]glicînă, acid [2-[[[S)-3-[(S)-1-(aminoiminometil]piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(naftalin-2sulfonilamino)propionil]-butilamino]-etil]Oxamic,
    [S]-N4-[[S]-1-(aminDiminometil]piperidin-3-ilmetil]-N1-butil-2-[naftalin-2-sulfonilamino]22 co N1-[2-sulfoamino-etil)-succinamidă, acid[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometil]piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(4-terț-butilfenilsulfonilamino]propionil]-ciclopropil-amino]-acetic.
  19. 19. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că aparțin următorului grup de compuși:
    22 05 acid 3-[[(S]-3-[[S]-1-(ami noi minornetil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(4-carbamoil· fenilsulfonilamino)propionil]-ciclopropil-amino]-propianic,
    [S]-N4-[(S)-1-taminoiminometil)piperîdin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-2-[naftalin-3ilsulfonilamino)-N1-[2-pirazin-2-ilcarbonil)-amino]-etil)-succinamidă,
    [S)-N4-[(S)-1-[aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-N1-[2-[3,422 ic dihidroxifenil]-etilcarbamoilmetil]-2-[naftalin-2-sulfonilamino]-succinamidă.
  20. 20. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că aparțin următorului grup de compuși:
    acid2-ț(S)-2-[[S)-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-1-[ciclopropil-2-(2etoxicarbonil-etil)-carbamoil]-etil-sulfamoil]-benzoic,
    2215 acid 3-[[[S]-3-[(S]-1 -(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-(4-cianofenilsulfonilamino)propionil]-ciclopropil-amino]-propionic, (S)-N444-(aminoiminometil]-morfolin-2-ilmetil]-N(1}-cicloprapil-N[1H2-tetrazol-5-il]-etil]2-Unaftalin-2-ilsulfonil]-succinamidă, esterul etilic al acidului [US]-3^-(ami noimi nometi IJmorfoli η-Ξ-ilmetilcar ba moi l]-222 2 c (naftalin-2-ilsulfonil]-propionil]-ciclopropil-amino]-acetic, acid [[(S]-3-[4-(ami noimi nometi l]-morfolin-2-i Imetilcarbamoi l]-2-[naftal in-2-ilsulfonil ]propionil]-ciclopropil-amino]-acetic, acid 2-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometil]piperidin-3-ilmetilcarbamoil]-2-[naftalin-2ilsulfonilamino]-propionil]-ciclopropil-amino]-etil-sulfaminic,
    2225 (S]-N4-[(S)-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N1-(2-cloroacetilamino-etil)-N1ciclopropil-2-(naftalin-2-ilsulfonilamîno]-succinamidă,
    RO 112863 B (S)-N4-([S]-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-N1-(2-fenoxiacetilamino-etil]-succinamidă, (3]-Ν4-[(3)·1 -(aminoiminometii)piperidin-3-ilmetil]-N 1 -ciclopropil-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-N1-[2-(2-oxo-2-fenil-acetilamino]-etil]-succinamidă, (S)-N4-[[S)-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-2-[naftalin-2ilsulfonilamino)-N1-[2-[2-oxo-propionilamrno)-etil)-succinamidă, (S)d\l4-[(S)-1-(aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N1-ciclopropil-2-(naftalin-2ilsulfonilamino)-N1-[2-(piridin-3-ilcarbonilamino)-etil]-succinamidă, (S)-N4/(S]-1 -[aminoiminometil)piperidin-3-ilmetil]-N 1 -ciclopropil-2-[naftalin-2ilsulfonilamino)-N 1 -(2-(1 -oxi-nicotinoil-amino)-etil]-succinamidă.
  21. 21. Intermediari de sinteză, caracterizați prin aceea că prezintă formula generală III:
    Q-NHCHg-X (III) în care X este o grupă X1 și cel puțin una dintre grupele R1, R2 și Q nu este H sau în care X este o grupă X2, ceilalți substituenți având semnificațiile su s-menționate
  22. 22. Intermediari de sinteză, caracterizați prin aceea că prezintă formula generală
    IV:
    I II
    Y O (IV) în care M este o grupă M1 sau dacă X3 este o grupă X32 sau dacă X3 este o grupă X3, și în același timp Q nu este H și/sau dacă A este alchil sau cicloalchil, atunci M poate fi, de asemenea și o grupă de la M2 până la MB, substituenții având semnificațiile sus-menționate.
  23. 23. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită dintr-o cantitate eficientă de compus cu formula generală I ca ingredient activ și un excipient inert, acceptabil farmaceutic, la un raport în greutate între compus I si excipient de 1 /4 până la 4/1.
RO93-00294A 1992-03-06 1993-03-03 Derivaţi de sulfonamidocarboxamidă, intermediari de sinteză şi compoziţii farmaceutice care îi conţin RO112863B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH72892 1992-03-06
CH18093 1993-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO112863B1 true RO112863B1 (ro) 1998-01-30

Family

ID=25683792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO93-00294A RO112863B1 (ro) 1992-03-06 1993-03-03 Derivaţi de sulfonamidocarboxamidă, intermediari de sinteză şi compoziţii farmaceutice care îi conţin

Country Status (24)

Country Link
US (4) US5405854A (ro)
EP (1) EP0559046B1 (ro)
JP (1) JPH0780848B2 (ro)
CN (1) CN1076690A (ro)
AT (1) ATE203013T1 (ro)
AU (1) AU665230B2 (ro)
BG (1) BG61506B1 (ro)
CA (1) CA2089972C (ro)
CZ (1) CZ286926B6 (ro)
DE (1) DE59310186D1 (ro)
DK (1) DK0559046T3 (ro)
ES (1) ES2161217T3 (ro)
FI (1) FI103880B1 (ro)
GR (1) GR3036870T3 (ro)
HU (2) HUT70156A (ro)
IL (3) IL120727A (ro)
IS (1) IS3983A (ro)
MY (1) MY131303A (ro)
NO (1) NO302818B1 (ro)
NZ (1) NZ247014A (ro)
PT (1) PT559046E (ro)
RO (1) RO112863B1 (ro)
RU (1) RU2133739C1 (ro)
TW (1) TW223629B (ro)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201303B (ro) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
TW223629B (ro) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US6534536B1 (en) * 1994-03-16 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors
JPH06340619A (ja) * 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
EP0684238A3 (en) * 1994-04-27 1997-01-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of dicarboxamides.
US5536867A (en) * 1994-04-27 1996-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of dicarboxamides
US5731439A (en) * 1995-03-24 1998-03-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Piperidine containing aminobornic acids
US5610308A (en) * 1995-05-18 1997-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
JPH11508558A (ja) * 1995-06-27 1999-07-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピリジノン トロンビン阻害剤
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
AU725483B2 (en) 1995-07-26 2000-10-12 Mitsubishi Chemical Corporation Penicillaminamide derivatives
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
EP0910564B1 (en) * 1995-11-28 2007-10-31 Cephalon, Inc. D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases
AR005245A1 (es) 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
CA2256309C (en) * 1995-12-29 2006-08-15 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino protease inhibitors
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US5668289A (en) * 1996-06-24 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5840733A (en) * 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
JP2000516230A (ja) * 1996-08-15 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｉｉｂ／ｉｉｉａ拮抗薬としての環状カルバメート類およびイソオキサゾリジン類
US5872138A (en) * 1996-09-13 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5869487A (en) * 1996-10-24 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors
US6017934A (en) * 1997-01-22 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5932606A (en) * 1997-03-24 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Pyrazinone, pyridinone, piperidine and pyrrolidine thrombin inhibitors
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
ATE318841T1 (de) * 1997-05-29 2006-03-15 Merck & Co Inc Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
US6011038A (en) * 1997-09-05 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
US6087373A (en) * 1997-09-23 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6133297A (en) * 1997-09-30 2000-10-17 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
US6147078A (en) * 1998-05-19 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
EP1082324A4 (en) * 1998-05-26 2002-01-02 Merck & Co Inc IMIDAZOPYRIDINE COMPOUNDS AS THROMBINE INHIBITORS
CA2343109A1 (en) * 1998-09-28 2000-04-06 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU747776B2 (en) 1998-10-30 2002-05-23 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2000026210A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
NZ512714A (en) 1999-01-13 2003-10-31 Astrazeneca Ab Amidinobenzylamine derivatives useful as thrombin inhibitors
US6239132B1 (en) 1999-04-23 2001-05-29 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA58636C2 (uk) 1999-06-04 2003-08-15 Мерк Енд Ко., Інк. Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням
CA2374654A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1259506A1 (en) 1999-11-23 2002-11-27 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
EP1267876A1 (en) 2000-03-23 2003-01-02 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
GB0207449D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7250415B2 (en) * 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7795205B2 (en) * 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2006298785A (ja) * 2005-04-18 2006-11-02 Mitsui Chemicals Inc ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US9446992B2 (en) * 2013-08-16 2016-09-20 Los Alamos National Security, Llc Compounds and methods for improving plant performance
KR102116107B1 (ko) 2013-12-30 2020-05-28 삼성디스플레이 주식회사 표시 장치
ES2748434T3 (es) 2014-01-10 2020-03-16 Univ Cornell Dipéptidos como inhibidores de inmunoproteasomas humanos
US11202817B2 (en) 2014-08-18 2021-12-21 Cornell University Dipeptidomimetics as inhibitors of human immunoproteasomes
EP4006012A1 (en) 2015-10-15 2022-06-01 Cornell University Proteasome inhibitors and uses thereof
WO2019075252A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Cornell University PEPTIDOMIMETIC INHIBITORS OF PROTEASOME

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE420919B (sv) * 1973-08-13 1981-11-09 Mitsubishi Chem Ind Forfarande for framstellning av n?722-dansyl-l-argininderivat och farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter derav
US4258192A (en) * 1977-12-16 1981-03-24 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5037808A (en) * 1988-07-20 1991-08-06 Monsanto Co. Indolyl platelet-aggregation inhibitors
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
TW201303B (ro) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5481021A (en) * 1991-03-06 1996-01-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
TW223629B (ro) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
CZ34693A3 (en) 1993-12-15
AU665230B2 (en) 1995-12-21
HUT70156A (en) 1995-09-28
NO930819D0 (no) 1993-03-05
GR3036870T3 (en) 2002-01-31
ES2161217T3 (es) 2001-12-01
FI103880B (fi) 1999-10-15
MY131303A (en) 2007-08-30
US5578594A (en) 1996-11-26
DE59310186D1 (de) 2001-08-16
IL120727A0 (en) 1997-08-14
BG97493A (bg) 1994-03-24
IL120727A (en) 1998-08-16
US5763604A (en) 1998-06-09
ATE203013T1 (de) 2001-07-15
FI930990A0 (fi) 1993-03-05
NO930819L (no) 1993-09-07
CA2089972A1 (en) 1993-09-07
NZ247014A (en) 1995-11-27
TW223629B (ro) 1994-05-11
CN1076690A (zh) 1993-09-29
DK0559046T3 (da) 2001-11-05
JPH0625195A (ja) 1994-02-01
NO302818B1 (no) 1998-04-27
IS3983A (is) 1993-09-07
US5405854A (en) 1995-04-11
FI930990L (fi) 1993-09-07
FI103880B1 (fi) 1999-10-15
IL104893A0 (en) 1993-07-08
PT559046E (pt) 2002-01-30
JPH0780848B2 (ja) 1995-08-30
HU211252A9 (en) 1995-11-28
HU9300572D0 (en) 1993-05-28
US5677448A (en) 1997-10-14
EP0559046B1 (de) 2001-07-11
RU2133739C1 (ru) 1999-07-27
CZ286926B6 (en) 2000-08-16
CA2089972C (en) 1999-06-08
EP0559046A1 (de) 1993-09-08
AU3391693A (en) 1993-09-09
BG61506B1 (bg) 1997-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ATE203515T1 (de) Meta-substituierte phenylsulphonamidderivate
DE3586794D1 (de) Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
PT894084E (pt) Derivados de acido cinamico e sua utilizacao como antagonistas de integrina
EA199800290A1 (ru) (метилсульфонил) фенил-2-(5н)-фураноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2
PT753301E (pt) Combinacao de um benzimidazole tendo actividade antagonista da angiotensina ii com um diuretico
IL112622A0 (en) Camptothecin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69725978D1 (de) Chalcon-derivate und medikamente die diese enthalten
RU94022277A (ru) Новые 19-норстероиды, имеющие в положении 11 - бета феноксиалкилсульфонамидную или феноксиалкилсульфонилкарбамидную цепь, метод и промежуточные продукты их получения, и содержащая их фармацевтическая композиция
MD1560G2 (ro) Compuşi ciclici, compoziţii farmaceutice pe baza lor şi metode de tratament al infecţiilor sau bolilor provocate de retrovirusuri
EA200000431A2 (ru) Новые замещенные димерные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
GR3033862T3 (en) Angiotensin ii antagonists as a prophylactic or therapeutic drug for renal diseases.
NO894349D0 (no) Tienopyridin-type mevalonolaktoner.
EP0604354A3 (en) Antidepressant and anti-Parkinson&#39;s disease compounds.
RU93058177A (ru) Производные пиридона, способ их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза
AU8032794A (en) Amidinophenylalanine derivatives, a process for their preparation, their use and compositions containing these as anticoagulants
IL112630A (en) Derivatives of (2-(ar)alkyldithioindane-2-carboxamido) tricyclic-oxobenzazepine and similar compouds useful as inhibitors of enkephalinase, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2123520T3 (es) 1-piperazinil-2-butenos y 2-butinos, productos intermedios de los mismos, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
HUT70446A (en) Pyridine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions comprising them
RU95109891A (ru) 19,11-перекрытые мостиками 4-эстрены, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения для их получения
MY115430A (en) Glutaramide derivatives.
ES2059572T3 (es) Derivado del antibiotico a 42867.
DE69222143D1 (de) Indanderivate
RU95105338A (ru) Трициклические цефемсульфоны, способ их получения, композиция
FR2382455A1 (fr) Oligomeres d&#39;aluminium a pont methylenique substitue
FI960051A0 (fi) Difluoristatonianalogeja