FI103880B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(amidinopiperidinyylimetyyli)-2-sulfonyyliaminosukkinamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(amidinopiperidinyylimetyyli)-2-sulfonyyliaminosukkinamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI103880B
FI103880B FI930990A FI930990A FI103880B FI 103880 B FI103880 B FI 103880B FI 930990 A FI930990 A FI 930990A FI 930990 A FI930990 A FI 930990A FI 103880 B FI103880 B FI 103880B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
aminoiminomethyl
tert
piperidin
cyclopropyl
Prior art date
Application number
FI930990A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI930990A0 (fi
FI103880B1 (fi
FI930990A (fi
Inventor
Jean Ackermann
David Banner
Kurt Hilpert
Gerard Schmid
Klaus Gubernator
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI930990A0 publication Critical patent/FI930990A0/fi
Publication of FI930990A publication Critical patent/FI930990A/fi
Priority to FI991361A priority Critical patent/FI991361A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI103880B1 publication Critical patent/FI103880B1/fi
Publication of FI103880B publication Critical patent/FI103880B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

103880
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(amidinopi-peridinyylimetyyli)-2-sulfonyyliaminosukkin-amidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(amidinopiperidinyylimetyyli)-2-sul-fonyyliaminosukkinamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 10 A H I ΝΗ (I)
Q \^NH
15 R1—NH
j ossa R1 on H tai C^-alkyyli, R3 on H, CH3, propyyli, isopropyyli, butyyli, pen-tyyli, allyyli, syklopropyyli, syklopentyyli, sykloheksyy-20 li, syklopropyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, pyridyy-limetyyli tai mahdollisesti kloorilla tai nietoksilla subs-tituoitubentsyyli, R4 on H, isopropyyli, 2-butyyli, isobutyyli, bent-syyli tai sykloheksyyli, ; 25 R5 on ryhmä (CH2) 0.a-R50, jossa R50 on H, OH, C(CH3)2OH, COCHj, OCOCH3, COO (H, CH3 tai C2H5) , NHCOOCH3, NHCOCH3, tet-ratsolyyli, CONH2, metyylioksadiatsolyyli, OCH3, bentsyy-lioksi, morfolinokarbonyyli, CONHOCH3, CONHO-bentsyyli, C0NHS02CH3, CONHCH2-pyridyyli, CONH-syklopropyyli, 30 CONHCH2CH2-C6H3(OH)2, CONHCH2CH2OH, NHCOCOOH, NHCOCOOCHj , - .· NHCOCOOC2H5, NHSO3H, NHS62CH3, NHCOO-bentsyyli, NHCOCH2Cl, NHCOCH2OC6H5, NHCOCOC6H5, NHCOCOCH3i NHCO-pyridyyli, NHCO-pyridyyli-N-oksidi, NHCO-pyratsinyyli, NHCOCH2C6H3 (OH)2, NHPO (OC6H5) 2, NHPO (OC2H5) 2I NH- (3,4-diokso-2-hydroksisyklo- 2 103880 but-l-enyyli) tai NH-(2-allyylioksi-3,4-dioksosyklobut-l-enyyli), A on naftyyli, metyylikinolyyli, metyylitetrahydro-kinolyyli, metyyli, pyridyyli tai t-butyyli-, CF3-, fenyy-5 li-, syklopentyyli-, karboksi-, metoksikarbonyyli-, etok-sikarbonyyli-, OCF3-, CN-, CONH2- tai tetratsolyyliryhmällä substituoitu fenyyli, Q on H, C^-alkyyli tai C^-alkyyli [OH, COOH tai COO- (C^-alkyyli) ] ja 10 T on CH2 tai O, sekä niiden hydraattien tai solvaat- tien ja fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 15 a) happo, jonka kaava on R\ %f
O N
vn
20 A'' N'J^0H
jossa A, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on : 25 Q-NHCH2-X (III) jossa Q on edellä määritelty ja X on ryhmä, jolla on kaava 30
-O
ΝγΝΗ
R1— NH
3 103880 jossa R1 on edellä määritelty, tai tämän suolan kanssa, jolloin mahdolliset funktionaaliset ryhmät väliaikaisesti suojataan, tai b) amiini, jonka kaava on *15-* ,°V 9 t—^ (IV)
H i H
10 jossa A, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan amidinointiaineen, joka on formamidiinisulfo-nihappo tai 3,5-dimetyyli-l-pyratsolyyliformamidiniumnit-raatti, kanssa ja
15 c) haluttaessa kaavan I mukainen esteri, jossa Q
tai R5 on ryhmä COO- (Cj^-alkyyli) tai sisältää mainitun ryhmän, saippuoidaan liuottimessa emäksen avulla vastaavaksi hapoksi, jossa Q tai Rs on karboksiryhmä tai sisältää sen, 20 d) haluttaessa kaavan I mukainen tyydyttymätön yh diste, jossa R3 on allyyli tai A on metyylikinololi, hyd-rataan katalyyttisesti vastaavaksi tyydyttyneeksi yhdisteeksi, jossa R3 on propyyli tai A on metyylitetrahydroki-nolyyli, ; 25 e) haluttaessa kaavan I mukainen bentsyylieetteri, jossa R5 on bentsyylioksi tai sisältää bentsyylioksiryhmän pilkotaan vastaavaksi alkoholiksi, jossa R3 on hydroksi, f) haluttaessa kaavan I mukainen alkoholi, jossa R5 on hydroksi tai sisältää hydroksiryhmän, eetteröidään me- 30 tyyli- tai etyylihalogenidilla, : g) haluttaessa kaavan I mukainen karboksyylihappo, jossa Rs on karboksi tai sisältää karboksiryhmän, ami-doidaan morfoliinilla, h) haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 35 on NHCOO-bentsyyli tai sisältää mainitun ryhmän, muutetaan 4 103880 kaavan I mukaisen amiinin kautta, jossa R5 on aminoryhmä, 3,4-bis(2-propenyylioksi)-3-syklobuteeni-l,2-dionin avulla kvadraattihappojohdannaiseksi, ja i) haluttaessa edellä olevan variantin h) tuotteen 5 sisältämä 2-propenyyliryhmä pilkotaan katalyyttisesti ja j) haluttaessa eristetään kaavan I mukainen yhdiste fysiologisesti hyväksyttävän suolan muodossa.
Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista ovat fysiologisesti 10 hyväksyttävien mineraalihappojen, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, rikkihapokkeen tai fosforihapon suolat, tai fysiologisesti hyväksyttävien orgaanisten happojen, kuten metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, etikkahapon, trifluorietikkahapon, sitruunahapon, fumaarihapon, maleii-15 nihapon, viinihapon, meripihkahapon tai salisyylihapon suolat. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on happamia ryhmiä, kuten karboksyyliryhmä, voivat myös muodostaa suoloja fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat alkalimetalli-, maa-20 alkalimetalli-, ammonium- ja alkyyliammoniumsuolat, kuten Na-, K-, Ca- tai tetrametyyliammoniumsuolat. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla kahtaisionien muodossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla solvaattei-na, varsinkin hydraatteina. Hydratoituminen voi tapahtua ; 25 valmistusmenetelmän kuluessa tai yleensä alunperin vedet tömän kaavan I mukaisen yhdisteen hygroskooppisten ominaisuuksien seurauksena.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään kaksi asymmetristä C-atomia ja voivat siten olla diaste-30 reomeeriseoksina tai optisesti puhtaina yhdisteinä.
. Keksinnön puitteissa ilmaisu "alempi" tarkoittaa ryhmiä, joissa on 1 - 6, edullisesti 1-4 C-atomia. Alem-pi-alkyyli tarkoittaa siten yksinään tai yhdistelmässä suoraketjuisia tai haarautuneita, 1-6, edullisesti 1 -35 4 C-atomia, sisältäviä ryhmiä, kuten metyyliä, etyyliä, 5 103880 propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, tert-bu-tyyliä, 2-butyyliä ja pentyyliä. Aikyyliryhminä A edullisia ovat alemmat a1kyyliryhmät. Alemman alkenyylin esimerkkinä on allyyli.
5 Aryyli tarkoittaa sellaisia ryhmiä, kuten fenyyli ja 1- tai 2-naftyyli, joissa on valinnaisesti yksi tai useampi substituentti, kuten halogeeni, esim. kloori, tai alempi-alkyyli tai -alkoksi, esim. CH3, tert-butyyli, OH, OCH3, fenyyli, CF3, OCF3# syklopentyyli, CN, COOH, COOCH3, 10 COOC2Hs , CONH2 tai tetratsolyyli.
Heteroaryyliryhmät ovat 5 - 10-jäsenisiä aromaattisia ryhmiä, jotka koostuvat yhdestä tai kahdesta renkaasta ja sisältävät yhden tai useampia N- ja/tai O-atomeja. Esimerkkejä niistä ovat 2-, 3- tai 4-pyridyyli myös N-oksi-15 dinsa muodossa, tetratsolyyli, oksadiatsolyyli, pyratsi-nyyli ja kinolyyli. Ne voivat olla substituoituja, esim. alemmilla alkyyliryhmillä, kuten metyylillä tai halogeenilla kuten kloorilla.
Sykloalkyyliryhmät sisältävät 3-8 C-atomia. Esi-20 merkkejä niistä ovat syklopropyyli, syklopentyyli ja syk-loheksyyli.
Heterosyklyyli tarkoittaa 5 - 10-jäsenisiä ei-aro-maattisia, osittain tai täysin tyydyttyneitä ryhmiä, kuten tetrahydrokinolyyliä, jotka sisältävät yhden tai kaksi ; 25 rengasta ja vähintään yhden heteroatomin, esim. N-atomin ja jotka ovat valinnaisesti substituoituja yhdellä tai useammalla substituentilla, kuten alemmalla alkyylillä, esim. metyylillä.
Esimerkkejä tetra-nonametyleeni-iminoryhmistä 30 N(CH2)4.9, joiden ketjutin sisältyy valinnaisesti O-atomi, ; ovat heksahydroatsepiini ja morfolino.
Esimerkkejä kaavan I mukaisista edullisista yhdisteistä ovat seuraavat: 6 103880 (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyyli]-Nl-karboksimetyyli-Nl-syklopentyyli-2-(2-nafta-leeni-2-sulfonyyliamino)sukkinamidi, [(S)-3- [ (S)-2-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-5 metyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)pro-pionyy1i]propyy1iaminoet ikkahappo, N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-(o-klooribent-syyli)glysiini, 10 [2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyyli)piperidin-3- yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)-propionyyli]butyyliamino]etyyli]oksaamihappo, (S)-N4- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyyli]-Nl-butyyli-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)-Nl-15 (2-sulfoaminoetyyli)sukkinamidi, [(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyylikarbamoyyli]-2-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyliami-no)propionyylisyklopropyyliamino] etikkahappo, 2- [ (S)-2-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yy- 20 limetyylikarbamoyyli]-1-[syklopropyyli-(2-etoksikarbonyy- lietyyli)karbamoyyli]etyylisulfamoyyli]bentsoehappo, 3— [[(S)—3[(S)—1-(aminoiminometyyli)piperidin-3 -yylikarbamoyyli]-2-(4-syaanifenyylisulfonyyliamino)propionyyli] syklopropyyliamino]propionihappo, ; 25 (S)-N4-[4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylimetyy- li] -Nl-syklopropyyli-Nl-[2-(tetratsol-5-yyli)etyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyli)sukkinamidi, [ [ (S)-3- [4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylimetyy-likarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyli)propionyyli]-30 syklopropyyliamino]etikkahappo-etyyliesteri, . [[ (S)-3-[4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylimetyy- likarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyli)propionyyli]-syklopropyyliamino]etikkahappo, 7 103880 2 — [ [ (S)—3 — [ (S)—1—(aminoiminometyyli) piperidin-3 -yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)propionyyli]syklopropyyliamino]etyyli-sulfamiinihappo, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-5 metyyli]-Nl-(2-klooriasetyyliaminoetyyli)-Nl-syklopropyy-li-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidi, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)-Nl-(2-fenoksiasetyyliaminoetyyli)sukkinamidi, 10 (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli- metyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)-Nl- [2-(2-okso-2-fenyyliasetyyliamino)etyyli]sukkinamidi, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-15 metyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami- no)-Nl-[2-(2-oksopropionyyliamino)etyyli]sukkinamidi, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)-Nl-[2-(pyrid-3-yylikarbonyyliamino)etyyli]sukkinamidi, 20 (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli- metyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)-Nl-[2-(1-oksinikotinoyyliamino)etyyli]sukkinamidi, Erityisen edullisia ovat: N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2- • 25 (2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-syklopropyyli- glysiini, (S) — [ [3 — [ (S)—1—(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli] -2-(naftaleenl-2-sulfonyyliamino)propionyyli] syklopropyyliamino]propionihappo, 30 [ (S)-3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli- .1 metyylikarbamoyyli]-2-(4-trifluorimetyylifenyylisulfonyy- « liamino)propionyylisyklopropyyliamino]etikkahappo, 3- [ [ (S) -3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylikarbamoyyli]-2-(4-karbamoyylifenyylisulfonyyliamino)-35 propionyyli]syklopropyyliamino]propionihappo, e 103880 (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no) -Nl-[2-(pyratsin-2-yylikarbonyyliamino)etyyli]sukkin-amidi, 5 (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli- metyyli]-Nl-syklopropyyli-Nl-[2-(3,4-dihydroksifenyyli)-etyylikarbamoyylimetyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)sukkinamidi.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan II mukai-10 nen happo saatetaan reagoimaan liuottimessa, kuten dime-tyyliformamidissa (DMF) tai metyleenikloridissa, emäksen, kuten 4-etyylimorfoliinin, trietyyliamiinin, etyylidi-iso-propyyliamiinin tai 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-eenin (DBU) läsnäollessa, kaavan III mukaisen yhdisteen suolan, 15 esimerkiksi trifluoriasetaatin, bisulfiitin, nitraatin, hydrokloridin tai hydrojodidin kanssa, ja bentsotriatsol-1-yylioksi-tris(dimetyyliamino)fosfoniumheksafluorifosfaa-tin (BOP) kanssa huoneenlämpötilassa. Yhdisteisiin II ja III sisältyvät väliaikaisesti suojattavat funktionaaliset 20 ryhmät, kuten COOH, NH2 ja OH, voidaan suojata alempi-al-kyyli-OCO-ryhmien, bentsyyli-OCO- tai atsidiryhmien muodossa tai bentsyylioksiryhminä. Suojattu karboksiryhmä, kuten C00CH3 tai COOC2H5, voidaan pilkkoa COOH-ryhmäksi nat-riumhydroksidin etanoliliuoksella. Bentsyyli-OCONH- tai N3-; 25 ryhmä voidaan muuttaa vapaaksi aminoryhmäksi katalyytti- sesti (Pd/C) hydraamalla etanolissa.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan IV mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan liuottimessa, kuten DMF:ssa tai metanolissa, emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäol-30 lessa formamidiinisulfonihapon tai 3,5-dimetyyli-l-pyrat-. solyyliformamidiniumnitraatin kanssa, tarkoituksenmukai sesti lämpötilassa aina 50 °C:seen asti.
Vaihtoehdon c) mukainen esteriryhmän, kuten etok-sikarbonyylin, saippuointi tehdään esim. etanolissa tai 35 metanolissa emäksellä, kuten NaOH-vesiliuoksella, tai es- • 9 103880 teriryhmän, kuten asetoksiryhmän saippuointi THF:ssa emäksellä, kuten LiOH-vesiliuoksella.
Vaihtoehdon d) mukainen alkyleeniryhmässä olevan kaksoissidoksen hydraus tehdään esim. etanolin ja veden 5 seoksessa Pd/C-katalyytin läsnäollessa. Aryyliryhmän hyd raus vastaaviksi sykloalkyyliryhmiksi, esim. etanolissa etikkahapon ja Pd/C-katalyytiin läsnäollessa.
Vaihtoehdon e) mukainen eetterin, kuten bentsyyli-eetterin, pilkkominen vastaavaksi alkoholiksi tehdään 10 esim. booritribromidin metyleenikloridiliuoksella.
Vaihtoehdon f) mukainen alkoholin muuttaminen eetteriksi tehdään esim. alemmalla alkyylihalogenidilla, kuten metyylijodidilla, DBU:n THF-liuoksen läsnäollessa.
Vaihtoehdon g) mukainen karboksyylihapon muuttami-15 nen karboksyylihappoamidiksi tehdään reaktiossa amiinin, kuten morfoliinin, kanssa esim. DMF:ssa BOP:n ja 4-etyyli-morfoliinin läsnäollessa.
Vaihtoehdon h) mukainen amiinin muuttaminen kvad-raattihappojohdannaiseksi tehdään esim. reaktiolla 3,4-20 bis(2-propenyylioksi)-3-syklobuteeni-l,2-dionin kanssa THF-.ssa 0 °C:ssa, ja haluttaessa 2-propenyyliryhmän loh-kaisu katalyyttisesti edellä saadusta kvadraattihappojohdannaisesta tehdään esim. palladium(II)asetaatin avulla asetonitriilin ja veden seoksessa trietyylifosfiitin ja 25 sitten natrium-2-etyylikapronaatin läsnäollessa.
Kaavan II mukaisia N-sulfonoituja aminohappoja voidaan valmistaa saattamalla vastaava reaktiokykyinen sulfo-nihappojohdannainen, kuten sulfokloridi A-S02C1, reagoimaan vastaavan, väliaikaisesti suojatun aminohappojohdannaisen 30 HN(Y)-M-COO-tert-butyylin kanssa, esim. EP-hakemusjulkai- : sussa 468 231 kuvatulla tavalla. Haluttu happo II saa daan pilkkomalla tert-butyyliesteri trifluorietikkahapol-la CH2Cl2:ssa tai kloorivetyhapolla etyyliasetaatissa.
« 10 103880
Edelleen kaavan II mukaisia aminohappoja voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion (1), (2) , (3) mukaisesti :
5 (1) R3-NH2 + Br-<R - HN—<^R V
R5 ^ R5 m m Boc' Bocs W V + NCHCH2COO—tBu - NCHCH,COO—tBu
Y' I 2 γ' I
C-° C-° r* vi 10 OH N—^
• p5 R3 R
(tBu = tert-butoksi, Boc = tBu-OCO) O.
Nsx , _ (3) VI - a' 'nCHCH,COO—I8u VII - 11
15 γ' I
C — O p4 1 / n—<
I p5 r3 R
Reaktio (1) voidaan suorittaa liuottimessa, kuten 20 tolueenissa, korotetussa lämpötilassa. Reaktio (2) suoritetaan tarkoituksenmukaisesti siten kuin edellä kuvattu yhdisteiden II ja III välinen reaktio. Reaktio VI - VII suoritetaan lohkaisemalla ensin yhdisteessä VI oleva Boc-ryhmä N-atomista esim. p-tolueenisulfonihapolla asetonit-; 25 rillissä tai dioksaanissa ja saattamalla sitten saatu yh diste reagoimaan sulfokloridin A-S02C1 kanssa dioksaanissa. Esterin VII hydrolyysi hapoksi II voidaan suorittaa tri-fluorietikkahapon avulla metyleenikloridissa.
Sellaisen kaavan VII mukaisen esterin valmistus, 30 jossa R5 on tetratsolyyli, tapahtuu käyttäen vastaavaa es-. teriä, jossa R5 on syaani. Syaaniryhmä voidaan muuttaa tet- ratsolyyliryhmäksi DMF:ssa ammoniumkloridin ja natriumat-sidin avulla.
Lähtöaineguanidiinit III voidaan valmistaa EP-ha-35 kemusjulkaisussa 468 231 kuvatulla tavalla, esim. lähtien 11 103880 3-pikolyyliamiinista tai 2-aminometyyli-4-bentsyylimorfo-liinista riippuen siitä, halutaanko valmistaa kaavan III mukainen guanidiini, jossa T = CH2 tai T = O. Optisesti aktiivisen kaavan III mukaisen guanidiinin valmistamiseksi 5 voidaan menetellä esimerkissä 36B kuvatulla tavalla. N-(3-pyridyylimetyyli)bentsamidi hydrataan katalyttisesti (Pd/C) etanolin ja kloorivetyhapon seoksessa (RS)-N-pipe-ridin-3-yylimetyylibentsamidiksi. Siitä muodostetaan D-mantelihapon kanssa suola metyleenikloridissa, jolloin 10 dietyylieetteriä lisäämällä saadaan (R))-N-piperidin-3-yylimetyylibentsamidimandelaatti kiteytymään. Tämä voidaan sitten amidinoida DMFissa trietyyliamiinin ja formamidiinisulfonihapon avulla. Kuumentamalla saadun man-delaatin liuosta väkevässä kloorivetyhapossa voidaan saada 15 kaavan III mukainen (S)-guanidiini.
Kaavan III mukainen guanidiini voidaan valmistaa myös esim. seuraavan reaktiokaavion (4) mukaisesti ja siten kuin jäljempänä olevassa esimerkissä 67 a) b) on kuvattu : ""Xy ...·
N—N '—N NH '—N NH
(4) y r ·: 2 5 w NH2 nh2
Kaavan III mukaisia guanidiineja, joissa toinen ryhmistä R1 ja R2 ei ole H, voidaan valmistaa esimerkiksi tyyppiä VIII, IX ja X olevien yhdisteiden välityksellä 30 seuraavan reaktiokaavion (5) tai siten kuin esimerkissä 48 a) b) c) on kuvattu: 'vQ — lY) —
35 (5) 'Boc 'Boc Y
Vili IX x NH, 12 103880 Tällöin amiini VIII saatetaan reagoimaan heksaanin ja veden seoksessa tetrabutyyliammoniumvetysulfaatin ja 1-n NaOH-liuoksen kanssa ja sitten bentsyyliklooriformiaa-tin kanssa. Saadusta kaavan IX mukaisesta yhdisteestä Boc-5 ryhmä lohkaistaan kloorivetyhapon etyyliasetaattiliuoksel- la. Tuote muutetaan DMF:ssa trietyyliamiinilla formamidii-nisulfonihapolla kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan X mukaisen yhdisteen amidinoryhmän suojaamiseksi kaavan X mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan esim. metyleeniklo-10 ridissa kloorimuurahaishappoetyyliesterin kanssa. Poista malla hydrokatalyyttisesti Z-ryhmä saadaan kaavan III mukainen piperidiinijohdannainen, jossa toinen ryhmistä R1 ja R2 on etoksikarbonyyli. Analogisesti voidaan valmistaa vastaava morfOliinijohdannainen III (T = O).
15 Kaavan III mukaisessa guanidiinissa olevan amidino ryhmän suojaamiseksi Boc-ryhmällä voidaan guanidiini saattaa reagoimaan dioksaanissa di-tert-butyylidikarbonaatin kanssa (kloorimuurahaishappoetyyliesterin sijasta).
Kaavan III mukaisia guanidiineja, joissa Q ei ole 20 H, voidaan valmistaa esim. seuraavien reaktioden (6) ja (7) mukaisesti tai siten kuin jäljempänä olevassa esimerkissä 9a - d) on kuvattu: ·: 25 ^ -- Boc-N^X^) Xl 'h 30 (7) XI - hn^Y ") III" '—N NH,
Y
NH
103880
Kaavan III mukaisia guanidiineja, joissa Q ei ole H ja T = O, saadaan a) saattamalla 2-aminometyyli-4-bentsyylimorfoliini (J. Med. Chem. 33./ 1990, 1406 - 1413) reagoimaan di-tert-5 dibutyylidikarbonaatin kanssa dioksaanissa, b) saattamalla saatu Boc-suojattu amiini reagoimaan NaH:n ja bromidin Q-Br kanssa DMF:ssa, c) lohkaisemalla saadusta tuotteesta bentsyyliryhmä hydraamalla etanolissa Pd/C-katalyytin läsnäollessa ja 10 d) amidinoimalla saatu morf Oliini johdannainen siten kuin edellä yhdisteen IV yhteydessä kuvattiin ja poistamalla Boc-ryhmä.
Kaavan IV mukaisia lähtöaineamiineja valmistetaan esim. seuraavan reaktion (8) mukaisesti, jossa W on suoja-15 ryhmä, kuten Boc tai Z: T—v Q j—.
h2n^(^ ) XII - / xiii - iv 2 0 'w N'w (8)
Sellaisen kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q ei ole H, kaavan XII mukainen primaarinen amiini [se voidaan valmistaa 3-hydroksimetyylipiperidii-25 nistä EP-hakemusjulkaisussa 468 231 tai jäljempänä esitetyssä esimerkissä 12a) - g) kuvatulla tavalla] saatetaan reagoimaan liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, emäksen, kuten Hunig-emäksen ja bromidin Q-Br kanssa kaavan XIII mukaiseksi sekundaariseksi amiiniksi. Kaavan II mu-30 kainen happo kytketään sitten yhteen tämän amiinin kanssa (siten kuin edellä koskien yhdisteiden II ja III kytkentää) . Sitten suojaryhmä Boc poistetaan trifluorietikkaha-polla metyleenikloridissa, p-tolueenisulfonihapolla ase-tonitriilissä tai HCl-etyyliasetaattiliuoksella. Suojaryh-35 män Z poisto suoritetaan hydraamalla etanolissa Pd/C-kata- 14 103880 lyytin läsnäollessa. Sellaisen kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q = H, happo II kytketään yhteen amiinin XII kanssa (XIII:n sijasta).
Sellaisen lähtöaineamiinin IV valmistus, jossa R5 on 5 NHCOCOO-alempi-alkyyli, tapahtuu sellaisen kaavan IV mukaisen yhdisteen välityksellä, jossa R5 on atsidoryhmä. Atsido voidaan muuttaa NHCOCOO-alempi-alkyyliksi katalyyt-tisesti hydraamalla (Pd/C metanolissa) ja sen jälkeen muuttamalla saatu aminoryhmä NHCOCOO-alempi-alkyyliryhmäk-10 si reaktiossa oksaalihapon mono-alempi-alkyyliesteriklori-din kanssa pyridiinin läsnäollessa metyleenikloridissa. Jos oksaalihapon mono-alempi-alkyyliesterikloridin sijasta käytetään pyratsiinikarboksyylihappoa Hunig-emäksen läsnäollessa metyleenikloridissa, niin saadaan kaavan IV mukai-15 nen yhdiste, jossa R5 = NHCO-pyratsinyyli.
Tämän lisäksi jotkut seuraavista esimerkeistä sisältävät yksityiskohtaisia tietoja tiettyjen kaavojen II, III ja IV mukaisten yhdisteiden valmistuksesta. Osa kaavan III ja IV mukaisista yhdisteistä on uusia yhdisteitä.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden solvaatit ja niiden suolat estävät sekä trombiinin indusoimaa verihiu-talekasaumien muodostumista että trombiinin indusoimaa fibrinogeenihyytymien muodostumista verinesteessä. Mainitut yhdisteet vaikuttavat sekä verihiutaleindusoituun että ·. 25 verinestehyytymiin. Ne ehkäisevät siten varsinkin hyytymä- tukosten mutta myös verihiutalerunsaiden tukosten syntymistä, ja niitä voidaan käyttää sellaisten sairauksien, kuten verisuonitukosten, aivohalvauksen, sydäninfarktin, tulehduksen ja valtimonkovetustaudin ehkäisyyn ja hoitoon. 30 Lisäksi näillä yhdisteillä on vaikutusta kasvainsoluihin, ja ne ehkäisevät etäpesäkkeiden muodostumista. Siten niitä voidaan myös käyttää kasvaintenvastaisina aineina.
Pyrkimyksenä on saada edellä olevilla yhdisteillä erilainen estovaikutus trombiinin ja muiden seriinipro-35 teaasien suhteen, jotta saadaan mahdollisimman suuri spe- is 103880 sifisyys ja siten vältetään mahdolliset sivuvaikutukset. Muiden testattujen seriiniproteaasien kanssa otettiin yhdisteen spesifisyyden yleiseksi mitaksi (q seuraavassa taulukossa) trypsiinin eston suhde trombiinin estoon, kos-5 ka trypsiini kaikkein epäspesifisimpänä seriiniproteaasina voidaan helposti ehkäistä mitä erilaisimmilla ehkäisijöillä. Jotta trombiinin ja trypsiinin estoa erilaisista substraateista huolimatta voitaisiin suoraan verrata, määritettiin eston mitaksi substraatti- ja entsyymikon-10 sentraatiosta riippumaton estovakio Ki.
Edellä olevien proteaasien katalyyttisen aktiivisuuden eston osoittamiseen voidaan käyttää spesifisiä kro-mogeenisia peptidisubstraatteja. Trombiinin ja trypsiinin amidolyyttisen aktiivisuuden esto edellä olevien yhdistei-15 den vaikutuksesta osoitettiin seuraavassa kuvatulla tavalla.
Mittaukset suoritettiin mikrotitterilevyillä huoneenlämpötilassa. Sitä varten levyn yhtä syvennystä kohti lisättiin 150 μΐ puskuria (50 mM Tris, 100 mM NaCl, 0,1 % 20 polyetyleeniglykolia; pH 7,8) seoksena 50 μ1:η kanssa DMS0:hon liuotettua ja puskurilla laimennettua estoainet-ta, ja tähän lisättiin 25 μΐ ihmisen trombiinia (0,5 nM loppukonsentraatio). 10 minuutin inkuboinnin jälkeen reaktio pantiin alulle lisäämällä kromogeenista substraattia *: 25 S-2238 (H-D-Phe-Pip-Arg-paranitroaniliini firmasta Kabi- vitrum; 10 tai 50 μΜ loppukonsentraatioksi) ja substraatin hydrolyysiä seurattiin spektrofotometrisesti kineettisellä mikrotitterilevylukijalla 5 minuutin ajan. Estokäyrien graafisesta esityksestä määritettiin Ki-arvot julkaisussa 30 Biochem. J. 55, 1955, 170 - 171 kuvatulla menetelmällä.
Trypsiinin esto tapahtui analogisesti käyttäen kuitenkin substraattia S-2251 (H-D-Val-Leu-Lys-paranitroaniliini) loppukonsentraationa 200 ja 750 μΜ.
Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa: 103880 .
16
Tuote esimerkistä! Kj (aMitromhiiui Kj (nM)tryp- q sxini 2k 0,40 7700 19250 c 4a 0,27 1900 7143 4i 0,82 5000 6098 4k 0,30 8100 27000 41 0,56 5000 8929 5 0,22 4300 19545 15a 0.85 6100 7176 15 15b 0,99 2100 2121 16 0,81 2100 2593 26b 0,25 130 524 2 0 29 0,44 1800 4091 30 0,75 2400 3200 31c 2,20 7700 3500 .· 25 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vähäinen myrkyl lisyys. Niinpä taulukossa lueteltujen esimerkkien yhdisteiden LD50-arvo suonensisäisesti hiirille annettuna on 125 - 500 mg/kg.
Kuten jo mainittiin, myös lääkkeet, jotka sisältä-30 vät kaavan I mukaista yhdistettä, sen solvaattia tai suolaa, voidaan valmistaa siten, että yksi tai useampia terapeuttisesti arvokkaita aineita muodostetaan galeeniseksi valmistemuodoksi. Lääkeanto voi tapahtua suun kautta esim. drageina, kova- ja pehmeägelatiinikapseleina, liuoksina, 35 emulsioina tai suspensioina, tai peräsuolen kautta esim.
• I
17 103880 suppositoreina, tai lääkeanto voi tapahtua suihkeena. Lää-keanto voi kuitenkin tapahtua myös ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta esim. injektioliuoksen muodossa.
Tablettien, lakkatablettien, drageiden ja kovagela-5 tiinikapselien valmistamiseksi tehoaine voidaan sekoittaa farmaseuttisesti inerttien, epäorgaanisten tai orgaanisten täyteaineiden kanssa. Tällaisina täyteaineina voidaan tableteissa, lakkatableteissa, drageissa ja kovagelatiinikap-seleissa käyttää esim. laktoosia, maissitärkkelystä tai 10 sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja. Pehmeägelatiinikapseleissa käytettäviksi sopivia täyteaineita ovat esim. kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiin-teät ja nestemäiset polyolit; tehoaineen laadusta riippuen ei pehmeägelatiinikapseleissa kuitenkaan ylipäänsä ole 15 välttämättä tarpeen käyttää täyteaineita. Liuosten ja siirappien valmistuksessa täyteaineiksi sopivat esim. vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri ja glukoosi, injektioliuoksiin sopivat esim. vesi, alkoholit, polyolit, glyseroli ja kasviöljyt, ja suspensioihin sopivat luonnonöl-20 jyt ja kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolijuoksevat tai nestemäiset polyolit. Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää myös säilytysaineita, liuotusvälittäjiä, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointlaineita, makeutusaineita, värejä, aromiaineita, suoloja osmoottisen ·; 25 paineen muuttamiseksi, puskureita, päällystysaineita tai hapetuksenestoaineita.
Edellä mainittujen sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon tarvittava tehoaineen määrä voi vaihdella laajoissa rajoissa ja luonnollisesti jokaisessa yksittäistapauksessa 30 sopeutettava yksilöllisten olosuhteiden mukaan. Yleensä suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisessa annostuksessa, esim. suonensisäisessä tai ihonalaisessa annostuksessa sopivan aikuisen päiväannoksen tulisi sopivasti olla noin 0,1 - 20 mg/kg, edullisesti noin 0,5-4 mg/kg, 103880 jolloin kuitenkin juuri mainittu yläraja voidaan ylittää tai alaraja alittaa, milloin tämä näyttää tarpeelliselta. Esimerkki 1 N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-5 (2-naf tyylisulfonyyli) -L-asparaginyyli] -N-syklohek- syyliglysiinietyyliesteri-diasetaatti
Tert-butyyli-(S)-N-sykloheksyyli-N-[(etoksikarbo-nyyli)metyyli]-3 -(2-naftyylisulfonamido)sukkinamaatin (0,85 g) liuokseen 21 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 10 0 °C:ssa 2,4 ml trifluorietikkahappoa ja liuosta sekoi tetaan huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännöksenä saatu vaahto liuotetaan DMF:iin (13 ml), ja liuokseen lisätään 0,98 ml 4-etyylimorfoliinia, 0,68 g bentsotriatsol-l-yylioksi-tris(dimetyyliamino)fosfonium-15 heksafluorifosfaattia ja 0,43 g (S)-l-amidino-3-(aminome-tyyli)piperidiini-dihydrokloridia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia ja sen jälkeen etyyliasetaatti-asetoni-etikka-20 happo-vesiseosta 16:2:1:1. Saadaan 0,85 g N-[N4-[[(S)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli) -L-asparaginyyli]-N-sykloheksyyliglysiinietyyliesteri-diasetaatti,
Fab-MS: 629,3 (M+H)*.
·; 25 Lähtöaineen valmistus: a) N-Boc-L-asparagiinihappo-β-tert-butyylieste-rin (2,89 g) liuokseen DMF:ssa (50 ml) lisätään 3,78 ml 4-etyylimorfoliinia, 4,42 g bentsotriatsol-l-yylioksi-tris (dimetyyliamino)fosfonium-heksafluorifosfaattia (BOP) 30 ja N-sykloheksyyliglysiinietyyliesterin (J. Heterocycl. Chem. 23, 1986, 929 - 933) (2,25 g) liuos DMF:ssa (8 ml).
Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa, sitten seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivataan, 35 haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä 19 103880 etyyliasetaatti-heksaaniseoksella 1:1. Saadaan 4,5 g tert-butyyli-(S)-3- (1-tert-butoksiformamido)-N-sykloheksyyli-N-[(etoksikarbonyyli)metyyli]sukkinamaattia,
Fab-MS: 457 (M+H)*.
5 b) Kohdan a) tuotteen (2,1 g) liuokseen asetonit- riilissä (22 ml) lisätään sekoittaen 2,2 g p-tolueenisul-fonihappo-monohydraattia. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kuivataan. 2,4 g haihdutusjäännöstä liuotetaan dioksaaniin (45 ml) ja liuokseen lisätään β-naftyy-10 lisulfokloridin (1,56 g) liuos dioksaanissa (15 ml). Seokseen lisätään 1,9 g natriumvetykarbonaattia 19 ml:ssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan ja sitten se kaadetaan jäil-le ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoi-15 daan silikageelillä heksaani-etyyliasetaattiseoksella 4:1. Saadaan 0,85 g tert-butyyli-(S)-N-sykloheksyyli-N-[(etoksikarbonyyli) metyyli] -3-(2-naftyylisulfonamido)sukkinamaattia,
Fab-MS: 547 (M+H) *.
2 0 Esimerkki 2 2. A) Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistetaan seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: a) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-syklopropyy- ·: 25 liglysiinietyyliesteri-asetaatti, MS (ionisuihku): 587,3 (M+H)*, b) [[(S)-3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)-propionyyli]bentsyyliamino]etikkahappoetyyliesteri-ase- 30 taatti, MS (ionisuihku): 637,3 (M+H)*, c) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-sykloheksyy-liglysiinimetyyliesteri-asetaatti, MS (ionisuihku): 629,4 (M+H)*, 20 103880 d) N-[N4-[t(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-metyyligly-siinietyyliesteri-hydrokloridi, MS (ionisuihku): 561,5 (M+H)*, 5 e) N-[N4-[t(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-isopropyyli-glysiinietyyliesteri-hydrokloridi, MS (ionisuihku): 589,0 (M+H) \ f) (S)-[N-allyyli-[3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)pi- 10 peridin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfo- nyyliamino)propionyyli]amino]etikkahappoetyyliesteri-hyd-rokloridi, MS (ionisuihku): 587,0 (M+H)+, g) N-[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)- 15 propionyyli]butyyliamino]etikkahappoetyyliesteri-hydroklo- ridi, MS (ionisuihku): 603,2 (M+H)*, h) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-syklopropyy-limetyyli)glysiinietyyliesteri-hydrokloridi, MS (ionisuih- 20 ku) : 601,2 (M+H) \ i) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-etoksikarbonyylimetyyli-Nl-syklopentyyli- 2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinamidi-hydrokloridi, MS (ionisuihku): 615,2 (M+H)*, *: 25 j) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-L-leusiinietyy-liesteri-hydrokloridi, MS (ionisuihku): 603,0 (M+H)*, k) N-(N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-syklopropyy- 30 Ιΐ-β-alaniinietyyliesteri-hydrokloridi, MS (ionisuihku): 601,3 (M+H)*, l) (S)-3-[allyyli-[3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)pi-peridin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfo-nyyliamino)propionyyli]amino]propionihappoetyyliesteri- 35 hydrokloridi, MS (ionisuihku): 601,2 (M+H)*, 21 103880 m) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-butyyli-Nl-(2-etoksikarbonyylietyyli)-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidi-hydrokloridi, MS (ionisuihku): 617,5 (M+H)+, 5 n) (S)-3-[ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)-N-pentyylipropionyyliaminoetikkahappoetyyliesteri-hyd-rokloridi (1:1), MS (ionisuihku): 617,1 (M+H)+.
2. B) Lähtöaineiden valmistus: 10 2. B) a) Syklopropyyliamiinin (15,4 ml) liuokseen tolueenissa (100 ml) lisätään 14,0 ml 3-bromipropionihap-poetyyliesteriä, ja reaktioseosta kuumennetaan 90 °C:ssa 3 tuntia. Sitten saostunut suola suodatetaan pois ja suo-dos tislataan. Saadaan 9,5 g N-syklopropyyli-S-alaniini-15 etyyliesteriä, Fab-MS: 157 (M+H)+.
2 B) b) Analogisesti menetelmän 2. B) a) kanssa valmistetaan käyttämällä syklopropyyliamiinin sijasta allyyliamiinia tai butyyliamiinia seuraavat yhdisteet: 1) N-allyyli-S-alaniinietyyliesteri, Fab-MS: 157 20 (M)\ 2) 3-butyyliaminopropionihappoetyyliesteri, Fab-MS: 173 (M)*.
2. B) c) Analogisesti esimerkin la) kanssa käyttäen kuitenkin N-sykloheksyyliglysiinietyyliesterin sijas-25 ta N-substituoitua glysiiniesteriä valmistetaan seuraavat triesterit: 2. B) c) 1) tert-butyyli-(S)-2 -(2-tert-butoksiform-amido)-N-syklopropyyli-N-[(etoksikarbonyyli)metyyli]suk-kinamaatti, Fab-MS: 415 fM+H)+, 30 2. B) c) 2) (S) -N-bentsyyli-3 -tert-butoksikarbonyy- liamino-N-etoksikarbonyylimetyylisukkinaamihappo-tert-bu-tyyliesteri, MS (ionisuihku): 465,2 (M+H)*, 2. B) c) 3) (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N- sykloheksyylimetyyli-N-metoksikarbonyylimetyyli sukkinaami -35 happo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 457,3 (M+H)+.
22 103880 2. B) d) Analogisesti esimerkin lb) kanssa saadaan seuraavat yhdisteet: 2. B) d) 1) (S)-N-syklopropyyli-N-etoksikarbonyyli-metyyli-3-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinaamihappo-5 tert-butyyliesteri, Fab-MS: 505 (M+H)+, 2. B) d) 2) (S)-N-bentsyyli-N-etoksikarbonyylime- tyyli-3-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 555,2 (M+H)’, 2. B) d) 3) (S)-N-sykloheksyylimetyyli-N-metoksi- 10 karbonyylimetyyli-3-naftalen-2-yylisulfonyyliaminosukki- naamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 547,2 (M+H)’.
2. B) e) N-Boc-L-asparagiinihappo-β-tert-butyylies-terin (5,78 g) liuokseen metyleenikloridissa (100 ml) li-15 sätään peräkkäin 10,6 ml 4-etyylimorfoliinia, 4,6 g N-(di-metyyliaminopropyyli)-Ν'-etyylikarbodi-imidi-hydroklori-dia, 244 mg dimetyyliaminopyridiiniä ja 3,1 g sarkosiini-etyyliesteri-hydrokloridia. Sekoittamisen jälkeen reaktio-seos kaadetaan jääkylmään 5-%:isen kaliumvetysulfaatti-20 liuoksen ja 10-%:isen kaliumsulfaattiliuoksen seokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, sitten kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kromato-grafoidaan silikageelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaat-tiseosta (3:1). Saadaan 6,8 g (S)-3-tert-butoksikarbonyy-♦· 25 liamino-N-etoksikarbonyylimetyyli-N-metyylisukkinaamihap- po-tert-butyyliesteriä, MS (ionisuihku): 389,4. (M+H)’.
2. B) f) Analogisesti 2. B) e) :n kanssa käyttäen kuitenkin sarkosiinietyyliesterin sijasta N-substituoituja glysiiniestereitä saadaan seuraavat triesterit: 30 2. B) f) 1) (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N- etoksikarbonyylimetyyli-N-isopropyylisukkinaamihappo- tert-butyyliesteri , MS (ionisuihku): 417,1 (M+H)’, 2. B) f) 2) tert-butyyli-(S)-N-allyyli-N-[(etoksi-karbonyyli)metyyli]-3 -(1-tert-butoksiformamido)sukkina-35 maatti, MS (ionisuihku): 415,2 (M+H)’, 103880 2. B) f) 3) N-[N,3-bis-tert-butoksikarbonyyli)-L- alanyyli]-N-butyyliglysiinietyyliesteri, MS (ionisuihku): 431,2 (M+H)\ 2. B) f) 4) N-[N,3-bis-tert-butoksikarbonyyli)-L- 5 alanyyli]-N-(syklopropyylimetyyli)glysiinietyyliesteri, MS (ionisuihku): 428,2 (M+H)+, 2. B) f) 5) (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N- syklopentyyli-N-etoksikarbonyylimetyylisukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 443,3 (M+H)+, 10 2. B) f) 6) (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N4- syklobutyyli-N4-etoksikarbonyylimetyylisukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 429,2 (M+H)*, 2. B) f)7) (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N- tert-butyyli -N-etoksikarbonyylimetyylisukkinaamihappo-15 tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 431,2 (M+H)+, 2. B) f) 8) (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N- etoksikarbonyylimetyyli-N-pentyylisukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 445,3,2 (M+H)+, 2. B) g) Analogisesti 2. B) e) :n kanssa käyttäen 20 kuitenkin sarkosiinietyyliesterin sijasta L-leusiinietyy- liesteriä saadaan N-[N,3-bis(tert-butoksikarbonyyli)-L-alanyyli]-L-leusiini-etyyliesteri, Fab-MS: 431,2 (M+H)*.
2. B) h) Analogisesti 2. B) e) :n kanssa käyttäen *: 25 kuitenkin esimerkkien 2. B) a) ja b) mukaisesti valmistet tuja estereitä saadaan seuraavat triesterit: 2. B) h) 1) (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N- syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS: 429 (M+H)+, 30 2. B) h) 2) (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N- allyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteri , MS: 429 (M+H)+, 2, B) h) 3) (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N- butyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)sukkinaamihappo-tert-35 butyyliesteri, MS (ionisuihku): 445,6 (M+H)+.
24 103880 2. B) i) (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N-etoksikarbonyylimetyyli-N-metyylisukkinaamihappo-tert-bu-tyyliesterin (6,7 g) liuokseen dioksaanissa (80 ml) lisätään 8,2 g p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia. Sekoit-5 tamisen jälkeen lisätään 43,1 ml 1 N NaOH-liuosta, 4,34 g natriumvetykarbonaattia ja 2-naftyylisulfokloridin (7,8 g) liuos dioksaanissa (37 ml). Reaktioseosta sekoitetaan, sitten seos kaadetaan jääkylmään 5-%:isen kaliumvetysul-faattiliuoksen ja 10-%:isen kaliumsulfaattiliuoksen seok-10 seen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään laimealla NaCl-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattiseosta (3:1), jolloin saadaan 2,0 g tert-butyyli-(S)-N-[(etoksikarbonyyli)metyyli]-N-15 metyyli-3-(2-naftyylisulfonamido)sukkinamaattia, MS (ioni-suihku) : 479,9 (M+H) + .
2. B) j) Analogisesti 2.B)i):n kanssa käyttäen kuitenkin esimerkin 2. B) e) triesterin sijasta esimerkkien 2 B) f), g) ja h) triestereitä saadaan seuraavat diesterit: 20 2. B) j) 1) N-[3-(tert-butoksikarbonyyli)-N-(2- naftyylisulfonyyli)-L-alanyyli]-N-isopropyyliglysiinietyy-liesteri, Fab-MS: 433 (M-tert-butoksi), 2. B) j) 2) N-allyyli-N-[3-(tert-butoksikarbonyyli) -N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-alanyyli]glysiinietyylies-*:· 25 teri, MS (ionisuihku): 505,0 (M+H)+, 2. B) j) 3) (S)-N-butyyli-etoksikarbonyylimetyyli- 3 -(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-bu-tyyliesteri, MS (ionisuihku): 543 (M+H)+, 2. B) j) 4) N-(syklopropyylimetyyli)-N-[4-tert-bu-30 toksikarbonyyli)-N-(2-naftyylisulfonyyli)-L-alanyyli]gly- siinietyyliesteri, Fab-MS: 445 (M-tert-butoksi), 2. B) j) 5) (S)-N-syklopentyyli-N-etoksikarbonyyli- metyyli-3- (naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 533,0 (M+H)+, 103880 2. B) j) 6) (S)-N-syklobutyyli-N-etoksikarbonyyli- metyyli-3-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 519,1 (M+H)*, 2. B) j) 7) (S)-N-tert-butyyli-N-etoksikarbonyyli- 5 metyyli-3-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 521,1 (M+H)+, 2 B) j) 8) (S)-2-[(S)-3-tert-butoksikarbonyyli-2- (naf taleeni-2-sulfonyyliamino)propionyyliamino]-4-metyyli-pentaanihappoetyyliesteri, MS (ionisuihku): 521,0 (M+H)*, 10 2. B) j) 9) N-[3-(tert-butoksikarbonyyli)-N-(2-naf- tyylisulfonyyli)-L-alanyyli]-N-syklopropyyli-6-alaniini-etyyliesteri, MS (ionisuihku): 517,1 (M-H) '· 2 B) j) 10) N-allyyli-N-[O-tert-butyyli-N-(nafta-len-2-yylisulfonyyli)-L-aspartyyli]-β-alaniinietyylieste-15 ri, MS (ionisuihku): 519,4 (M+H)+, 2. B) j) 11) (S)-N-butyyli-N-(2-etoksikarbonyyli- etyyli)-3-(naftalen-2-yylieulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, Fab-MS: 479 (M-isobutyyliesteri), 2. B) j) 12) (S)-N-etoksikarbonyylimetyyli-3-(naf- 20 talen-2-yylisulfonyyliamino)-N-pentyylisukkinaamihappo- tert-butyyliesteri, Fab-MS: 479 (M-isobutyyliesteri). Esimerkki 3 N-[N4-[[(S)-2-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli) -L-asparaginyyli] -N-syklohek-* 25 syyliglysiini N-[N4-[[(S)-2-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-sykloheksyyli-glysiinietyyliesteri-diaeetaatin (esimerkki 1) (0,85 g) liuokseen etanolissa (6 ml) lisätään 6,0 ml 1 N NaOH-30 liuosta. Sekoittamisen jälkeen lisätään 6,0 ml 1 N kloori-vetyhappoa, sitten liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan RP-18-pylväässä käyttäen asetonitriili-vesiseosta. Saadaan 0,25 g N- [N4- [ [ (S)-2-amidino-3-piperi-dinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyy- 26 103880 li]-N-sykloheksyyliglysiiniä, MS (ionisuihku): 601,3 (M+H)*.
Esimerkki 4
Analogisesti esimerkin 3 kanssa käyttäen kuitenkin 5 lähtöaineina esimerkin 2. A) estereitä saadaan seuraavat kaavan I mukaiset hapot: a) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-syklopropyy-liglysiini, MS (ionisuihku): 559,0 (M+H)*, 10 b) [[(S)-3 -[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino-propionyyli]bentsyyliamino]etikkahappo, MS (ionisuihku): 609.1 (M+H)*, c) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- 15 N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-sykloheksyy- liglysiini, MS (ionisuihku): 615,4 (M+H)*, d) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-metyyligly-siini, MS (ionisuihku): 532,9 (M+H)*, 20 e) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-isopropyyli-glysiini, MS (ionisuihku): 561,2 (M+H)*, f) [ [ (S)- [3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)- 25 propionyyli]allyyliamino]etikkahappo, MS (ionisuihku): 557.2 (M-H) g) [ (S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli ) piperidin-3 -yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)-propionyyli]butyyliamino]etikkahappo, MS (ionisuihku): 30 575,3 (M+H)*, . h) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-syklopropyy-limetyyli)glysiini, MS (ionisuihku): 573,3 (M+H)*, i) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-35 yylimetyyli]-Nl-karboksimetyyli-Nl-syklopentyyli-2-(naf- 27 103880 taleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinamidi, MS (ionisuihku): 587,2 (M+H)\
j) N-[N4-t[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-L-leusiini, MS
5 (ionisuihku): 575,1 (M+H)\ k) (S)-[[3-[(S)-1-(aminoirainometyyli)piperidin-3-yyliraetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeeni-2-sulfonyyliamino)-propionyyli]syklopropyyliamino]propionihappo, MS (ioni-suihku): 573,2 (M+H)\ 10 1) (S)-3-[allyyli-[3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)pi- peridin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfo-nyyliamino)propionyyli]amino]propionihappo, MS (ionisuihku) : 573,3 (M+H)+, m) 3 - [ (S)-3- [ (S)-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- 15 yylimetyylikarbamoyyli]-N-butyyli-2-(naftalen-2-yylisulfo- nyyliamino)propionyyliamino]propionihappo, MS (ionisuihku) : 589,4 (M+H)7, n) (S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyyli) piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami- 20 no)propionyyli]pentyyliaminoetikkahappo, MS (ionisuihku): 589,5 (M+H)*.
Esimerkki 5 [ (S)-3-[ (S)-2-(aminoiminometyyli) piperidin-3-yyli- metyylikaxbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliami-• 25 no)propionyyli]propyyliaminoetikkahappo [ [ (S)- [3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli] -2- (naftaleeni-2-sulfonyyliami-no)propionyyli]allyyliamino]etikkahapon (esimerkki 4. f) (50 mg) liuokseen etanolin (4 ml) ja veden (1 ml) seokses-30 sa lisätään 10 mg Pd/C-katalyyttia ja seos hydrataan nor- .* maaliolosuhteissa. 4 tunnin kuluttua katalyytti suodate taan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 50 mg [(S)-3-[(S)-2-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli] -2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)propionyy- 28 103880 li]propyyliaminoetikkahappoa, MS (ionisuihku): 561,3 (M+H)+.
Esimerkki 6
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan (S)-3- [allyyli-[3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperi-5 din-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyli-amino)propionyyli]amino]propionihaposta (esimerkki 4. 1) 3-[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli] -2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)propionyyli] propyyliamino]propionihappo, MS (ionisuihku): 575,2 10 (M+H) +.
Esimerkki 7 A) Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan esimerkkien 2. B) i ja j) diestereistä toisaalta ja (S)-1-amidi-no-3-(aminometyyli)piperidiini-dihydriokloridin sijasta 15 käytetystä ras-2-aminometyyli-4-morfoliinikarboksamidiini- trifluoriasetaatista toisaalta seuraavat esterit: a) 3- (N- [ (S)-3-[R,S)-4-(aminoiminometyyli)morfolin- 2-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliami-no)propionyyli]syklopropyyliamino]propionihappo-etyylies- 20 teri-trifluoriasetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 603,4 (M+H)*.
b) 3-[N-allyyli[(S)-3-[R,S)-4-(aminoiminometyyli)-morfolin-2-yylimetyylikarbamoyyli] -2-(naftaleeni-2-sulfo-nyyliamino)propionyyli]amino]propionihappoetyyliesteri- 25 trifluoriasetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 603,5 (M+H)+.
B) Lähtöaineena käytetty trifluoriasetaatti valmistetaan seuraavasti: a) ras-2-(aminometyyli)-4-bentsyylimorfoliinin (23,3 g) liuokseen dioksaanissa 250 ml lisätään di-tert- 30 butyylidikarbonaattia (27,1 g) dioksaanissa (250 ml). Se-. koittamisen jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäännös kro- matografoidaan silikageelillä käyttäen metyleenikloridi-etyyliasetaattiseosta 3:1. Tuote kiteytetään uudelleen metyleenikloridi-heksaaniseoksesta. Saadaan 25,6 g tert- 103880 butyyli-ras-[(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli]karba-maattia.
b) Kohdassa a) saadun tuotteen liuokseen etyyliasetaatin (500 ml) ja etikkahapon (50 ml) seoksessa lisätään 5 2,6 g Pd/C-katalyyttia ja seosta hydrataan 5 tuntia nor maaliolosuhteissa. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 230 ml:aan DFA:a, liuokseen lisätään 46 ml trietyyliamiinia ja 10,8 g formamidiinisulfonihap-poa. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kui-10 viin ja jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan tert-butyyli-ras-[(4-amidino-2-mor-folinyyli)metyyli]karbamaatti-hemisulfiitti.
c) 6,5 g kohdassa b) saatua materiaalia suspendoi-15 daan metyleenikloridiin (50 ml) ja suspensioon lisätään 0 °C:ssa 20 ml TFA:ta. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja atseotropoidaan etyleenikloridin ja tolueenin kanssa. Saadaan ras-2-(aminometyyli)-4-morfoliinikarboks-amidiini-trif luoriasetaatti .
20 Esimerkki 8
Analogisesti esimerkin 3 kanssa saadaan esimerkin 7 estereistä seuraavat hapot: a) 3-[(S)-3-[R,S)-4 -aminoiminometyylimorfolin-2-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)- ; 25 N-syklopropyylipropionyyliamino]propionihappo, MS (ioni- suihku) : 575,5 (M+H)+, b) 3-[N-allyyli((S)-3-[R,S)-4-(aminoiminometyyli)-morfolin-2-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfo-nyyliamino)propionyyli]amino]propionihappo, MS (ionisuih- 30 ku): 574,4 (M+H)+ 30 103880
Esimerkki 9 3-[(S)-3-[(R,S)-N-(l-aminoiminometyylipiperidin-3- yylimetyyli) -2-hydroksietyylikarbamoyyli] -2- (nafta- leeni-2-sulfonyyliamino)-N-syklopropyylipropionyy-5 liamino]propionihappoetyyliesteri-hydrokloridi N-[3-(tert-butoksikarbonyyli)-N-(2-naftyylisulfo-nyyli)-L-alanyyli]-N-syklopropyyli-S-alaniinietyyliesterin (esimerkki 2 B) j) 9) (1,4 g) liuokseen metyleenikloridis- sa (23 ml) lisätään 2 °C:ssa 4,1 ml trifluorietikkahappoa. 10 5 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa liuos
haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 23 ml:aan DMF:a ja liuokseen lisätään 1,7 ml 4-etyylimorfoliinia, 1,2 g BOP:a ja 0,8 g ras-3-[[(2-hydroksietyyli)amino]metyyli]-1-piperidiinikarboksamidiini-dihydrokloridia. Sekoittamisen 15 jälkeen reaktioliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kro-matografoidaan RP-18-pylväässä vesi-asetonitriiliseoksel-la. Saadaan 0,7 g 3-[ (S)-3-[(R,S)-N-(1-aminoiminometyyli-piperidin-3-yylimetyyli)-2-hydroksietyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)-N-syklopropyylipropionyyli-20 amino]propionihappoetyyliesteri-hydrokloridia (1:1), MS
(ionisuihku): 645,5 (M+H)+.
Lähtöaineena käytetyn piperidiinikarboksamidiinin valmistus: a) N-(2-hydroksietyyli)-3-pikolyyliamiinin (20 g) 25 liuokseen dioksaanissa (250 ml) lisätään di-tert-butyy- lidikarbonaatin (31,6 g) liuos dioksaanissa (100 ml). Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia. Saadaan 29,8 g tert-butyyli(2-hydroksietyyli)-30 (3-pyridyylimetyyli)karbamaattia, EI-MS: 253(M+H)*.
. b) Kohdassa a) saatu tuote liuotetaan etanoliin (150 ml) ja liuokseen lisätään ruteniumia aluminiumoksi-dikantajalla (3 g), sitten hydrataan 24 tuntia 60°C:ssa 10 000 kPa:n paineessa. Suodattamisen jälkeen saadaan 35 kvantitatiivisella saannolla tert-butyyli-ras- (2-hydroksi- 3i 103880 etyyli)-(3-piperidinyylimetyyli)karbamaattia, EI-MS: 259 (M+H) \ c) Kohdassa b) saadun tuotteen liuokseen DMF:ssa (500 ml) lisätään 51 ml trietyyliamiinia ja 12,1 g form- 5 amidiinisulfonihappoa. Sekoittamisen jälkeen saostunut aines suodatetaan ja liuotetaan etanoli-vesiseokseen 1:1, liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan ja atseotropoi-daan etanolin kanssa. Jäännös sekoitetaan eetteriin ja suodatetaan. Saadaan 24,1 g tert-butyyli-ras[(l-amidino-3-10 piperidinyyli)metyyli](2-hydroksietyyli)karbamaatti-hemi- sulfiittia, Fab-MS: 301 (M+H).
d) 10,0 g kohdassa c) saatua tuotetta liuotetaan metyleenikloridin (90 ml) ja metanolin (10 ml) seokseen ja liuokseen lisätään 0 °C:ssa 100 ml 4 M HCl-etyyliasetaat- 15 tiliuosta. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan kvantitatiivisella saannolla ras-3-[[(2-hydroksietyyli)amino]metyyli] -1-piperidiinikarboksamidii-ni-dihydrokloridia, Fab-MS: 201 (M+H)+.
Esimerkki 10 20 Aanlogisesti esimerkin 3 kanssa saadaan esimerkin 9 esteristä (S)-N4-[(R,S)-l-aminoiminometyylipiperidin-3-yylimetyyli]-Nl-(2-karboksietyyli)-Nl-syklopropyyli-N4-(2-hydroksietyyli)-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkin-amidi, MS (ionisuihku): 617,5 (M+H)".
], 25 Esimerkki 11 (S) -N- ([ (RS) -l-anidino-3-piperidinyyli]metyyli] -N-(2 -hy dr oks ie tyy li) heks ahy dr o-B - 2 - naf tyy 1 i sul f onami-do-lH-l-atsepiinibutyramidi-diasetaatti tert-butyyli-(S)-heksahydro-β-(2-naftyylisulfonami-30 do)-γ-okso-lH-atsepiini-l-butyraatin (0,45 g) liuokseen metyleenikloridissa (3 ml) lisätään 0°C:ssa 1,5 ml trif-luorietikkahappoa. Sekoittamisen jälkeen liuos haihdutetaan, atseotropoidaan tolueenin kanssa ja kuivataan. Jäännös liuotetaan 8 ml:aan DMF:a, liuokseen lisätään 0,38 ml 35 4-etyylimorfoliinia, 0,49 g BOP:a ja 0,3 g ras-3-[[(2-hyd- 32 103880 roksietyyli) amino]metyyli]-1-piperidiinikarboksamidiini-dihydrokloridia (esimerkki 9 d). Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja kromatografoidaan silikagee-lillä käyttäen etyyliasetaatti-asetoni-etikkahappo-vesi-5 seosta (6:2:1:1). Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan ja jäännös suodatetaan metanoli-vesiseoksessa (9:1) Dowex-pylväällä (asetaattimuoto). Saadaan 0,4 g (S)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N-(2-hydroksi-etyyli)heksahydro-S-2-naftyylisulfonamido-lH-l-atsepiini-10 butyramidi-diasetaattia, MS (ionisuihku): 587,2 (M+Hp.
Lähtöaineen valmistus: a) N-Boc-L-asparagiinihappo-S-tert-butyyliesterin (2,89 g) liuokseen metyleenikloridissa (50 ml) lisätään 1,37 ml heksametyleeni-imiiniä, 2,3 g N-(dimetyyliamino-15 propyyli)-N'-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridia ja 122 mg dimetyyliaminopyridiiniä. Sekoittamisen jälkeen reaktio-seos kaadetaan jääkylmään 5-%risen kaliumvetysulfaatti-liuoksen ja 10-%:isen kaliumsulfaattiliuoksen seokseen ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään 20 vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatogra-foidaan silikageelillä käyttäen heksaani-etyyliasetatti-seosta. Saadaan 2,9 g tert-butyyli-(S)-S-(1-tert-butoksi-formamido)heksahydro-y-okso-lH-atsepiini-l-butyraattia, Fab-MS: 371,2 (M+H) + .
25 b) Kohdassa a) valmistetun tuotteen (1,02 g) liuok seen dioksaanissa (10 ml) lisätään 1,31 g p-tolueenisulfo-nihappo-monohydraattia. Sekoittamisen jälkeen jäillä jäähdytettyyn seokseen lisätään peräkkäin 6,9 ml IN NaOH-li-uosta, 2-naftyylisulfokloridin (0,93 g) liuos dioksaanissa 30 (5 ml) ja 0,7 g natriumvetykarbonaattia. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jääkylmään 5-%risen kaliumvetysulf aattiliuoksen ja 10-% risen kaliumsulfaattiliuoksen seokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoi-35 maila silikageelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaat- 33 1 0 3 8 8 0 tiseosta (2:1) saadaan 0,55 g tert-butyyli-(S)-heksahydro-β-(2-naftyylisulfonamido)-γ-okso-lH-atsepiini-l-butyraat-tia, MS (ionisuihku): 483,1 (M+H)+.
Esimerkki 12 5 [[(R)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyy- li]-[(S)-4-(atsepan-l-yyli)-3-(naftyyli-2-sulfio-nyyliamino)-4-oksobutyryyli]amino]etikkahappoetyy-liesteri-hemisulfIitti (S)-3-[N- [ (S)-4-(atsepan-l-yyli)-3-(naftaleeni-2-10 sulfonyyliamino)-4-oksobutyryyli]-N-etoksikarbonyylimetyy- liaminometyyli]piperidiini-l-karboksyylihappo-tert-butyy-liesterin (1,9 g) liuokseen asetonitriilissä (20 ml) lisätään 1,3 g p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia. Sekoittamisen jälkeen liuos haihdutetaan, jäännös kuivataan, 15 liuotetaan 25 ml .-aan DMF:a ja liuokseen lisätään 1,9 ml trietyyliamiinia ja 450 mg formamidiinisulfonihappoa. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan RP-18-pylväässä käyttäen vesi-asetonit-riiliseosta. Saadaan 0,7 g [[(R)-1-(aminoiminometyyli)pi-20 peridin-3-yylimetyyli]-[(S)-4-(atsepan-l-yyli)-3-(naftyy- li-2-sulfionyyliamino)-4-oksobutyryyli]amino]etikkahappo-etyyliesteri-hemisulfiittia, MS (ionisuihku): 629,2 (M+H)*. Lähtöaine-esterin valmistus: a) ras-3-hydroksimetyylipiperidiinin (92,9 g) * 25 liuokseen dioksaanissa (1 500 ml) lisätään di-tert-butyy- lidikarbonaatin (211,2 g) liuos dioksaanissa (500 ml) siten, että lämpötila ei kohoa yli 25 °C. Reaktioseosta sekoitetaan ja sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännös sekoitetaan heksaaniin (800 ml) ja suodatetaan. Saadaan 30 120,7 g ras-N-tert-butyyl-ioksikarbonyyli-3-hydroksimetyy- lipiperidiiniä, sp. 78 °C.
b) Kohdassa a) saadun tuotteen (100 g) liuokseen metyleenikloridissa (4 000 ml) lisätään 56,2 ml pyridii-niä ja seos jäähdytetään 0 °C:seen. Seokseen tiputetaan 35 58,3 ml voihappokloridia siten, että lämpötila ei kohoa 103880 34 yli 10 °C. Sekoittamisen jälkeen suspensio suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestään 10-%:isella CuS04-vesiliuok-sella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös suodatetaan si-5 likageelin lävitse ja eluoidaan heksaani-etyyliasetaatti-seoksella (8:2). Saadaan 119,7 g ras-3-(butyroksimetyyli)-1-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä.
c) 116,6 g kohdassa b) saatua tuotetta emulgoidaan 0,1 M NaCl-liuoksen (2 1) ja 0,1 M natriumfosfaatti-pus-
10 kurin (pH 7,0, 80 ml) seokseen. pH-arvo säädetään 1,0 N
NaOH-liuoksella 7,0:ksi ja reaktio käynnistetään lisäämällä 1,00 g Pseudomonas fluorescens -bakteerista saatua li-poproteiinilipaasia (Lipase P-30, Amano) 10 ml:ssa 0,1 M NaCl-liuosta. pH pidetään 7,0:ssa lisäämällä 2,0 N NaOH-15 liuosta samalla sekoittaen. 14 tunnin kuluttua reaktio lopetetaan lisäämällä 500 ml metyleenikloridia, reaktio-seos uutetaan metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silika-geelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattiseosta saadaan 20 36,6 g (S)-3-hydroksimetyyli-l-piperidiinikarboksyylihap- po-tert-butyyliesteriä, sp. 89 - 90°C, [a] 36255 = +53,5° (c = 1,0, EtOH).
d) Kohdassa c) saatu esterifraktio (65,7 g) emulgoidaan 0,1 M NaCl-liuoksen (1,15 1) ja 0,1 M natriumfos- 25 faattipuskurin (pH 7,0, 45 ml) seokseen ja sitten lisätään 0,50 g Lipase-P-30:tä 5 ml:ssa 0,1 M NaCl-liuosta. pH pidetään 7,0:ssa lisäämällä 2,0 N NaOH-liuosta samalla sekoittaen. 40 tunnin kuluttua reaktio lopetetaan lisäämällä 400 ml metyleenikloridia, reaktioseos uutetaan metyleeni-30 kloridilla ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan.
. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä käyttäen heksaa ni-etyyliasetaattiseosta saadaan 49,5 g (R)-3-(butyryyli-oksimetyyli)-1-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyylies-teriä. Se liuotetaan etanoliin (250 ml), liuokseen lisä-35 tään 88 ml 2 N NaOH-liuosta, seosta sekoitetaan yön yli ja 35 103880 sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan raety-leenikloridiin (200 ml) , liuos pestään vedellä, vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silikageelil-5 lä käyttäen heksaani-etyyliasetaattiseosta saadaan 33,7 g (R) -3-hydroksimetyyli-1-piperidiinikarboksyylihappo-tert- butyyliesteriä, [α]3|55 = = -60,7° (c = 1,0 EtOH) .
e) Kohdassa d) saadun tuotteen (5,0 g) liuokseen pyridiinissä (100 ml) lisätään 5,4 g p-kloorisulfonyyli- 10 kloridia. Reaktioseosta sekoitetaan, sitten se haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään 10-%:isella CuS04-vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös suodatetaan sili-kageelillä ja eluoidaan heksaani-etyyliasetaattiseoksella 15 (8:2) . Saadaan 6,5 g (R) -3-(p-kloorifenyylisulfonyylioksi- me tyyli)-1-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyylieste-riä.
f) Kohdassa e) saadun tuotteen liuokseen DMF:ssa (50 ml) lisätään 3,25 g natriumatsidia. Reaktioseosta se- 20 koitetaan 50 °C:ssa 15 tuntia, sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään vettä ja eetteriä ja eetteri-faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 4,0 g (R)-3-atsidometyyli-l-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä.
25 g) 1) Kohdassa f) saadun tuotteen liuos etanolissa (100 ml) hydrataan platinaoksidin (0,6 g) läsnäollessa vedyn paineessa 100 kPa. Sitten reaktioseos suodatetaan silikageelillä ja eluoidaan metanolilla. Saadaan 3,4 g (S) -3 -aminometyyli-1-piperidiinikarboksyylihappo-1ert-bu-30 tyyliesteriä, [a]2| = -17,7° (c = 0,6, EtOH).
. g) 2) Analogisesti kohtien e), f) ja g)l) kanssa saadaan (S)-3-hydroksimetyyli-l-piperidiinikarboksyylihap-po-tert-butyyliesteristä (R)-3-aminometyyli-l-piperidiini-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri, [a]2D5 = +23,0° (c = 0,4 35 EtOH).
36 103880 h) Kohdassa g saadun tuotteen (4,0 g) liuokseen metyleenikloridissa (300 ml) lisätään argonkehässä 9,6 ml Hunig-emästä ja 2,08 ml bromietikkahappoetyyliesteriä. Sekoittamisen jälkeen liuos haihdutetaan, jäännös sekoite- 5 taan etyyliasetaattiin, suodatetaan ja suodosta ravistellaan veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattiseosta (1:1). Saadaan 2,3 g N-[[(S)-1-tert-butoksikarbonyyli)-3-piperidinyyli]metyy-10 li]glysiinietyyliesteriä, EI-MS: 243 (M-tert-butyyli).
i) tert-butyyli-(S)-heksahydro-S-(2-naftyylisulfon-amido)-γ-okso-lH-atsepiini-l-butyraatin (esimerkki 11b) (1,65 g) liuokseen metyleenikloridissa (50 ml) lisätään 0 °C:ssa 5,5 ml trifluorietikkahappoa. Sekoittamisen 15 jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 31 ml:aan DMF:a, liuokseen lisätään 2,3 ml 4-etyylimorfoliinia, 1,60 g BOP:a ja kohdassa h) saadun tuotteen (1,3 g) liuos DMF:ssa (2 ml). Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuosta 20 ravistellaan veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattiseosta, jolloin saadaan 2,0 g (S)-3-[N-[(S)-4-(atsepan-l-yyli)-3-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)-4-oksobutyryyli]-N-etoksikarbonyylimetyy-; 25 liaminometyyli]piperidiini-l-karboksyylihappo-tert-butyy- liesteriä, MS (ionisuihku): 687,3 (M+H)*.
Esimerkki 13 [[ (R)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli] -[(S)-4-(atsepan-l-yyli)-3-(naftyyli-2-sulfo-3 0 nyyliamino)-4-oksobutyryyli]amino]etikkahappo
Esimerkin 12 esterituotteen (1,0 g) liuokseen me-tanolissa (10 ml) lisätään 9,0 ml IN NaOH-liuosta. Sekoittamisen jälkeen lisätään 9,0 ml 1 N kloorivetyhappoa, liuos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan RP-18-pyl-35 väässä vesi-asetonitriiliseoksella, jolloin saadaan 0,5 g 37 103880 [[(R)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]- [ (S)- 4-(atsepan-l-yyli)-3-(naftyyli-2-sulfonyyliamino)-4-okso-butyryyli]amino]etikkahappoa, MS (ionisuihku): 601,2 (M+H)*.
5 Esimerkki 14 A) Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan: a) (S)-N-syklopropyyli-N-etoksikarbonyylimetyyli-3-(4-trifluorimetyylifenyylisulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteristä 10 [(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli- metyylikarbamoyyli]-2-(4-trifluorimetyylifenyylisulfonyy-liamino)propionyyli-syklopropyyliamino]etikkahappoetyyli-esteri-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 605,4 (M+H)*, b) (S)-3-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyliamino)-N- 15 syklopropyyli-N-etoksikarbonyylimetyylisukkinaamihappo- tert-butyyliesteristä [ (S)-3 - [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyylikarbamoyyli]-2-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyliami-no)propionyyli-syklopropyyliamino]etikkahappoetyyliesteri-20 asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 593,5 (M+H)*, c) (S)-3-(bifenyl-4-yylisulfonyyliamino)-N-syklo-propyyli-N-etoksikarbonyylimetyylisukkinaamihappo-tert-butyyliesteristä [ (S)-3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-• 25 metyylikarbamoyyli]-2-(bifenyl-4-yylisulfonyyliamino)-N- syk1opropyylipropionyyliaminoetikkahappoe tyy1ie st er i-hyd-rokloridi (1:2), MS (ionisuihku): 613,4 (M+H)*, d) (S)-N-syklopropyyli-N-etoksikarbonyylimetyyli-3-(3-metyylikinolin-8-yylisulfonyyliamino)sukkinaamihappo- 30 tert-butyyliesteristä [(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyylikarbamoyyli]-N-syklopropyy1i-2 -(3-metyylikinolin-8-yylisulfonyyliamino)propionyyliaminoetikkahappoetyylieste-ri-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 602,2 (M+H)*, 103880 38 B) Lähtöaineina käytetyt diesterit saadaan tert-butyyli-(S)-2-(1-tert-butoksiformamido)-N-syklopropyyli-N-[(etoksikarbonyyli)metyyli]sukkinamaatista (esimerkki 2B) c) 1) analogisesti esimerkin Ib) kanssa käyttämällä kui-5 tenkin β-naftyylisulfokloridin sijasta vastaavia aryyli-sulfoklorideja: a) (S)-N-syklopropyyli-N-etoksikarbonyylimetyyli-3-(4 -1 ri fluorimetyy1i fenyyli sulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 523,0 (M+H)*, 10 b) (S)-3-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyliamino)-N- syklopropyyli-N-etoksikarbonyylimetyylisukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 511,1 (M+H)*, c) (S)-3-(bifenyl-4-yylisulfonyyliamino)-N-syklo-propyyli-N-etoksikarbonyylimetyylisukkinaamihappo-tert- 15 butyyliesteri, MS (ionisuihku): 531,4 (M+H)*, d) (S) -N-syklopropyyli-N-etoksikarbonyylimetyyli-3-(3-metyylikinolin-8-yylisulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 520,2 (M+H)*.
Esimerkki 15 20 Analogisesti esimerkin 3 kanssa saadaan esimerkin 14A) estereistä seuraavat hapot:
a) [ (S)-3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(4-trifluorimetyylifenyylisulfo-nyyliamino)propionyyli-syklopropyyliamino]etikkahappo, MS
25 (ionisuihku): 577,4 (M+H)\ b) [ (S) -3- [ (S) -1-(aminoiminometyyli) piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(4-tert-butyylifenyylisulfo-nyyliamino)propionyyli-syklopropyyliamino]etikkahappo, MS (ionisuihku): 565,2 (M+H)*, 30 c) (S) - 3 - [(S)-1- (aminoiminometyyli)piperidin-3- . yylimetyylikarbamoyyli]-2-(bifenyl-4-yylisulfonyyliamino)- N-syklopropyylipropionyyliaminoetikkahappo, MS (ionisuihku) : 585,4 (M+H)*, d) (S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyyli)piperidin-3- 35 yylimetyylikarbamoyyli]-N-syklopropyyli-2-(3-metyyliki- 103880 39 nolin-8-yy1isulfonyyliamino)propionyyliaminoet ikkahappo, MS (ionisuihku): 574,4 (M+H)*.
Esimerkki 16 N-t(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yy-5 limetyylikarbamoyyli]-2-(3-metyyli-l,2,3,4-tetra- hydrokinolin-8-yylisulfonyyliamino)propionyyli] -N- syklopropyyliaminoetikkahappo-asetaatti
Esimerkin 15A)d) tuotteen (0,34 g) liuokseen etanolissa (25 ml) lisätään 1 ml etikkahappoa ja 0,1 g Pd/C-10 katalyyttia ja liuos hydrataan normaaliolosuhteissa. Suodattamisen ja suodoksen haihduttamisen jälkeen saadaan 0,12 g N-t(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-8-yylisulfonyyliamino)propionyyli]-N-syklopropyy-15 liaminoetikkahappo-asetaattia, (1:1), MS (ionisuihku): 578,4 (M+H).
Esimerkki 17
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan (S)-N-syklopropyyli-3-(naftalen-2-yylisulfonyyli-20 amino)-N-(3-oksobutyyli)sukkinaamihappo-tert-butyylieste- ristä (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)-Nl-(3-oksobutyyli)sukkinamidi-hydrokloridi (1:1), MS 25 (ionisuihku): 571,2 (M+H)*.
Lähtöaineen valmistus: a) N-syklopropyyli-fi-alaniinietyyliesterin (10 g) liuokseen dioksaanissa (100 ml) tiputetaan jäähdyttäen ditert-butyylidikarbonaatin (13,9 g) liuos dioksaanissa 30 (140 ml). Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kuivataan, jolloin saadaan 16 g 3-(tert-butoksikarbonyylisyklopropyyliamino)propionihappoetyylies-teriä, Fab-MS: 201 (M-isobutyleeni).
b) Kohdassa a) saadun tuotteen (15,7 g) liuokseen 35 THF:ssa (160 ml) tiputetaan 0 - 3°C:ssa 42 ml metyylili- 103880 40 tiumin 1,6 m eetteriliuosta. Huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen jäähdytetään 0 °C:seen ja seokseen tiputetaan vielä 34,5 ml metyylilitiumin 1,6 M eetteriliuosta. Sekoittamisen jälkeen reaktioliuos kaadetaan jääkylmään 5 5-%:isen kaliumvetysulfaattiliuoksen ja 10-%:isen kalium-sulfaattiliuoksen seokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään NaCl-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattiseosta 4:1. Ensimmäisessä 10 fraktiossa saadaan 8,3 g syklopropyyli(3-hydroksi-3-metyy- libutyyli)karbamidihappo-tert-butyyliesteriä, Fab-MS: 187 (M-isobutyleeni).
c) b):n kromatogrammista eristetään toisesta fraktiosta 1,7 g syklopropyyli- 3-oksobutyyli)karbamidihappo- 15 tert-butyyliesteriä, Fab-MS: 171 (M-isobutyleeni).
d) Kohdassa b) saadun tuotteen (18,2 g) liuokseen etyyliasetaatissa (80 ml) lisätään 40 ml 4 M HCl-etyyli-asetaattiliuosta. Sekoittamisen jälkeen saostunut aines suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan. Saa- 20 daan 3,6 g 4-syklopropyyliamino-2-metyylibutan-2-oli-hyd- rokloridia, Fab-MS: 143 M*.
e) Kohdassa c) saadun tuotteen (3,1 g) liuokseen etyyliasetaatissa (30 ml) lisätään 30 ml 4 M HCl-etyyli-asetaattiliuosta. Sekoittamisen jälkeen saostunut aines : 25 suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 2,3 g 4-syklopropyyli- aminobutan-2-onia.
f) N-Boc-L-asparagiinihappo-S-tert-butyyliesterin (3,9 g) liuokseen metyleenikloridissa (40 ml) lisätään 5,5 ml 4-etyylimorfoliinia, 3,1 g N-(dimetyyliaminopropyy- 30 li)-N'-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridia ja 0,17 g 4-dime-tyyliaminopyridiiniä. Tähän liuokseen lisätään kohdassa e) saadun tuotteen liuos 20 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoittamisen jälkeen reaktioliuos kaadetaan jääkylmään 5-%risen kaliumvetysulfaattiliuoksen ja 10-%risen kaliumsulfaatti- 35 liuoksen seokseen ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaa- 103880 41 ninen faasi pestään NaCl-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattiseosta 2:1. Saadaan 3,7 g (S)-N-(2-asetyylietyyli)-3-tert-butoksikarbonyyliami-5 no-N-syklopropyylisukkinaamihappo-tert-butyyliesteriä, MS (ionisuihku): 399,3 (M+H)+.
g) Kohdassa f) saadusta tuotteesta saadaan analogisesti esimerkin 2. B) i) kanssa (S)-N-syklopropyyli-3-(naftalen-2-sulfonyyliamino)-N-(3-oksobutyyli)sukkinaami-10 happo-tert-butyyliesteri, Fab-MS: 433 (M-isobutyleeni).
Esimerkki 18
Analogisesti esimerkin 17 kanssa saadaan 4-syklo-propyyliamino-2-metyylibutan-2-oli-hydrokloridista (esimerkki 17 d) seuraavien tuotteiden a) ja b) välityksellä: 15 a) (S)-3-1ert-butoksikarbonyyliamino-N-syklopropyy- li-N-(3-hydroksi-3-metyylibutyyli)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 415,4 (M+H)* ja b) (S)-N-syklopropyyli-N-(3-hydroksi-3-metyylibu-tyyli)-2-naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinaamihappo-20 tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 505,3 (M+H)* (S)-N4- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyyli-Nl-syklopropyyli-Nl-(3-hydroksi-3-metyylibutyyli)- 2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidi-hydrokloridi (1:1), MS (ionisuihku): 587,4 (M+H)*.
" 25 Esimerkki 19
Analogisesti esimerkin 7A) kanssa käyttäen kuitenkin lähtöaineina esimerkin 14Ba), b) tai e) diestereitä saadaan vastaavasti seuraavat esterit: a) [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminometyyli)morfoiin-2- 30 yylimetyylikarbamoyyli]-2-(4-trifluorimetyylifenyylisulfo- nyyliamino)propionyylisyklopropyyliamino]etikkahappoetyy-liesteri-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 607,2 (M+H)*, b) [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(4-tert-butyylifenyylisulfonyy- 35 1iamino)propionyylisyklopropyyliamino]etikkahappoetyylies- 103880 42 teri-trifluoriasetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 595,3 (M+H)" ja c) [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(bifenyl-4-yylisulfonyyliamino)-5 N-syklopropyylipropionyyliamino]etikkahappoetyyliesteri-trifluoriasetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 615,3 (M+H)". Esimerkki 20
Analogisesti esimerkin 3 kanssa saadaan esimerkin 19 estereistä seuraavat hapot: 10 a) [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminometyyli)morfolin-2- yylimetyylikarbamoyyli]-2-(4-trifluorimetyylifenyylisul-f onyyliamino)propionyylisyklopropyyliamino]et ikkahappo, MS (ionisuihku): 579,1 (M+H)", b) [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminometyyli)morfolin-2- 15 yylimetyylikarbamoyyli]-2-(butyylifenyylisulfonyyliamino)- N-syklopropyylipropionyyliamino]etikkahappo, MS (ionisuihku) : 567,4 (M+H)", c) [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(bifenyl-4-yylisulfonyyliamino)- 20 N-syklopropyylipropionyyliamino]etikkahappo, MS (ionisuihku) : 587,3 (M+H) ".
Esimerkki 21
Analogisesti esimerkin 9 kanssa käyttäen kuitenkin N-(2-hydroksietyyli)-3-pikolyyliamiinin sijasta N-metyyli- 25 3-pikolyyliamiinia saadaan tert-butyylimetyyli(3-pyridinyylimetyyli)karbamaatin, t ert-butyy1i-ras-metyy1i(3-piperidinyylimetyyli)karbamaa-tin, tert-butyyli-ras-[(l-amidino-3-piperidinyyli)metyyli)kar-20 bamaatti-bisulfiitin ja ras-3-[(metyyliamino)metyyli]pi- peridiinikarboksamidiini-hydrokloridin [Fab-MS: 171 (M+H)"] välityksellä a) käyttämällä „ 103880 43 (S)-N-butyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli-3-(nafta-len-2-yylisulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyylies-teriä (esimerkki 2. B) j) 11)) 3-[(S)-3-[(R,S)-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-5 yylimetyyli]-N-metyylikarbamoyyli]-N-butyyli-2-(naftalen- 2- yylisulfonyyliamino)propionyyliamino]propionihappoetyy-liesteri-hydrokloridi (1:1), MS (ionisuihku): 631,5 (M+H)+, b) käyttämällä N-[3-(tert-butoksikarbonyyli)-N-(2-naftyylisulfo-10 nyyli)-L-alanyyli]-N-syklopropyyli-β-alaniinia (esimerkki 2. B) j) 9) 3- [ [ (S)-3-[[(R,S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]metyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino) propionyyli]syklopropyyliamino]propionihappo-15 etyyliesteri-hydrokloridi (1:1), MS (ionisuihku): 615,4 (M+H) *.
Esimerkki 22
Analogisesti esimerkin 3 kanssa saadaan esimerkin 21 estereistä seuraavat hapot: 20 a) 3- [ (S)-3-[(R,S)- tl-(aminoiminometyyli)piperidin- 3- yylimetyyli]-N-metyylikarbamoyyli]-N-butyyli-2-(nafta-len-2-yylisulfonyyliamino)propionyyliamino]propionihappo, MS (ionisuihku): 603,5 (M+H)+, b) 3-[[(S)-3-[[(R,S)-2-(aminoiminometyyli)piperi-25 din-3-yylimetyyli]metyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sul- fonyyliamino)propionyyli]syklopropyyliamino]-propionihappo, MS (ionisuihku): 587,4 (M+H)*.
Esimerkki 23 N-[N4-[[(S)-l-aaidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-30 (2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-(p-kloo- ‘ ribentsyyli)glysiinimetyyliesteri-asetaatti (S) -3- [ (S)-3-[(4-klooribentsyyli)metoksikarbonyyli-metyylikarbamoyyli] -3-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)pro-pionyyliaminometyylipiperidiini-1-karboksyylihappo-tert-35 butyyliesterin liuokseen metyleenikloridissa (20 ml) li- 103880 44 sätään 4 ml trifluorietikkahappoa. Sekoittamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan metanoliin (2,7 ml) ja liuokseen lisätään 0,93 ml trietyyliamiinia ja 330 mg formamidiinisulfonihappoa. Sitten lisätään uudel-5 leen 165 mg formamidiinisulfonihappoa ja 0,19 ml trietyyliamiinia. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etyy-liasetaatti-asetoni-etikkahappo-vesiseosta 6:2:1:1. Saadaan 516 mg N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyy-10 li] -N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-(p-kloo-ribentsyyli)glysiinimetyyliesteri-asetaattia (1:1), MS (ionisuihku): 657 (M+H)+.
Lähtöaineen valmistus: a) L-asparagiini-S-tert-butyyliesterin (10 g) ja 15 naftaleeni-2-sulfokloridin (11,98 g) suspensioon dioksaa- nissa (100 ml) tiputetaan 6-10 °C:ssa 52,85 ml 2 N NaOH-liuosta. Sekoittamisen jälkeen tiputetaan 53 ml 1 N kloo-rivetyhappoa. Reaktioseokseen lisätään 800 ml eetteriä ja eetteri-dioksaanifaasi pestään vedellä. Orgaaniset faasit 20 kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös kiteytetään eetteristä. Kiteet suodatetaan, jolloin saadaan 13,7 g N-(2-naf-tyylisulfonyyli)-L-asparagiinihappo-4-tert-butyyliesteriä, sp. 141 °C.
b) Glysiinimetyyliesteri-hydrokloridin (20 g), di- 25 tert-butyylidikarbonaatin (34,8 g), metyleenikloridin (300 ml) ja veden (10 ml) seokseen tiputetaan 22,2 ml trietyyliamiinia. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään eetteriä ja 5 ml 1 N kloori-vetyhappoa, eetterifaasi pestään vedellä neutraaliksi. 30 Eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 30,2 g N-Boc-glysiinimetyyliesteriä. Rf = 0,33 (eetteri-heksaani 1:1).
c) Kohdassa b) saadun raakatuotteen (1,0 g), 4-klooribentsyylikloridin (937 mg) ja DMF:n (10 ml) seok- 35 seen lisätään jäillä jäähdyttäen 242 mg natriumhydridiä 45 103880 (55 % öljyssä). Sekoittamisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 100 ml eetteriä ja seos pestään vedellä. Eetteri-faasi kuivataan ja haihdutetaan, jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eetteri-heksaaniseosta 1:2. Saa-5 daan 1,27 g N-Boc-N-(4-klooribentsyyli)glysiinimetyylies-teriä, Rf = 0,33 (eetteri-heksaani 1:2).
d) Kohdassa c) saatuun tuotteeseen (1,275 g) lisätään 5 ml 10 N HCl-metanoliliuosta. Metanoli haihdutetaan ja jäännös sekoitetaan eetteriin (20 ml) ja suodate- 10 taan. Jäännös pestään eetterillä, jolloin saadaan 0,93 g N-{4 -klooribentsyyli)glysiinimetyyliesteri-hydrokloridia, Rf = 0,59 (etyyliasetaatti-asetoni-vesi-jääetikkahappo 6:2:1:1).
e) Kohdassa a) saatu tuote (567 mg) , kohdassa d) 15 saatu tuote (394 mg), BOP (636 mg) ja Hiinig-emäs (0,5 ml) liuotetaan metyleenikloridiin (8 ml) . Sekoittamisen jälkeen reaktioseos uutetaan eetterillä (100 ml) ja eetteri-faasi pestään kloorivetyhapolla ja vedellä. Eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan, jäännös kromatografoidaan si-20 likageelillä käyttäen eetteri-heksaaniseosta 2:1. Saadaan 926 mg (S)-N-(4-klooribentsyyli)-N-metoksikarbonyylimetyy-li-3-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteriä, MS (ionisuihku): 575 (M+H)+.
f) Kohdassa e) saatuun tuotteeseen (926 mg) lisä- : 25 tään 6 ml 5 M HCl-dioksaaniliuosta. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos uutetaan eetterillä (100 ml) ja eetterifaasi pestään vedellä. Eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 877 mg (S)-N-(4-klooribentsyyli)-N-metok-sikarbonyylimetyyli-3-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)suk-3 0 kinaamihappoa, Rf = 0,7 (etyyliasetaatti -jääetikkahappo : 99:1).
g) Kohdassa f) saatua tuotetta (877 mg) , [S]-3-ami-nometyyli-1-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä (435 mg), BOP: a (785 mg) ja Hunig-emästä (0,58 ml) 35 sekoitetaan metyleenikloridissa (12 ml) . Reaktioseos uute- 46 103860 taan eetterillä (100 ml) ja eetterifaasi pestään 1 N kloo-rivetyhapolla ja vedellä. Eeetterifaasit kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etyliasetaatti-heksaaniseosta 4:1. Saadaan 951 mg 5 (S)-3-[(S)-3-[(4-klooribentsyyli)metoksikarbonyylimetyy- likarbamoyyli]*3-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)propionyy-liaminometyyli]piperidiini-1-karboksyylihappo-tert-butyy-liesteriä, MS (ionisuihku): 715 (M+H)+.
Esimerkki 24 10 N-[N4-[t(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2- (2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-(p-kloo- ribentsyyli)glysiini
Esimerkin 23 esterituotteen (300 mg) liuokseen THF:ssa (3 ml) lisätään 1,25 ml 1 N LiOH-liuosta. Sekoit-15 tamisen jälkeen lisätään 2 ml etikkahappoa ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti-asetoni-etikkahappo-vesiseosta 6:2:1:1. Saadaan 154,5 mg N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperi-dinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyy-20 li]-N-(p-klooribentsyyli)glysiiniä, MS (ionisuihku): 641 (M-H) -·
Esimerkki 25
Analogisesti esimerkin 23 kanssa valmistetaan seu-raavat esterit: 25 a) N- [N4-[ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyyli] metyyli] - N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-(m-kloori-bentsyyli)glysiinimetyyliesteri-asetaatti (1:1), MS (ioni-suihku): 657 (M+H)*, b) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- 30 N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-(o-kloori- ‘ bentsyyli)glysiinimetyyliesteri-asetaatti (1:1), MS (ioni- suihku): 657 (M+H)+, c) [N- [ (S)-3-[(S)-l-amidinopiperidin-3-yylimetyyli-karbamoyyli]-2- (naftaleeni-2-sulfonyyliamino)propionyyli]- 47 1 0 3 8 8 0 N-(4-metoksibentsyyli)amino]etikkahappometyyliesteri-ase-taatti (1:1), MS (ionisuihku): 653 (M+H)+, d) [N-[(S)-3-[(S)-l-amidinopiperidin-3-yylimetyyli-karbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)propionyyli]- 5 N- (pyridin-2-yylimetyyli)amino]etikkahappometyyliesteri- asetaatti (1:2), MS (ionisuihku): 624 (M+H)+, e) [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)-propionyyli]-(3-metoksibentsyyli)amino]etikkahappometyyli- 10 esteri-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 653 (M+H)+.
Esimerkki 26
Analogisesti esimerkin 24 kanssa saadaan esimerkin 25 estereistä seuraavat hapot: a) N- [N4- [ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- 15 N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-(m-kloori- bentsyyli) glysiini, MS (ionisuihku): 641 (M-H) "· b) N-[N4-[[(S)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-(o-kloori-bentsyyli) glysiini, MS (ionisuihku): 641 (M-H)"' 20 c) [N-[ (S)-3-[(S)-l-amidinopiperidin-3-yylimetyyli- karbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)propionyyli]-N-(4-metoksibentsyyli)amino]etikkahappo, MS (ionisuihku): 639 (M+H) +, d) [N- [ (S)-3-[(S)-l-amidinopiperidin-3-yylimetyyli- 25 karbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)propionyyli]- N-(pyridin-2-yylimetyyli)amino]etikkahappo, MS (ionisuihku): 610 (M+H)\ e) [[(S)-3-[(S)—1—(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliami- 30 no)propionyyli](3-metoksibentsyyli)amino]etikkahappo, MS ‘ (ionisuihku): 639 (M+H)+.
Esimerkki 27
Analogisesti esimerkin 23 kanssa käyttäen kuitenkin N-(4-klooribentsyyli)glysiinimetyyliesteri-hydrokloridin 48 103880 (esimerkki 23 d) sijasta vastaavia aminokarboksyylihappo-estereitä saadaan seuraavat esterit: a) L-N-[N4-[ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-1-fenyyli- 5 glysiinimetyyliesteri-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 609 (M+H)*, b) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-L-isoleusiini-metyyliesteri-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 589 (M+H)*, 10 c) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-L-valiinimetyy-liesteri-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 575 (M+H)*, d) N-[N4-[[(S)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-D-leusiinime- 15 tyyliesteri-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 589 (M+H)*, e) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-metyyli-L-valiinimetyyliesteri-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 589 (M+H) *, 20 f) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-metyyli-L-isoleusiinimetyyliesteri-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 603 (M+H)*, g) (R) -2- [(S) -3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperi- 25 din-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyli- amino)propionyyliamino]-3 - fenyylipropionihappometyylieste-ri-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 623 (M+H)*.
Esimerkki 28
Analogisesti esimerkin 24 kanssa saadaan esimerkin 30 27 estereistä seuraavat hapot: a) L-N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-2-fenyyli-glysiini-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 595 (M+H)*, 103880 b) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-L-isoleusiini, MS (ionisuihku): 575 (M+H)+, c) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-
5 N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-L-valiini, MS
(ionisuihku): 561 (M+H)*, d) N- [N4- [ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-D-leusiini, MS (ionisuihku): 575 (M+H)*, 10 e) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-metyyli-L-isoleusiini, MS (ionisuihku): 589 (M+H)+, f) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-metyyli-L- 15 väliini, MS (ionisuihku): 575 (M+H)*, g) (R)-2-[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperi-din-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyli-amino)propionyyliamino]-3-fenyylipropionihappo, MS (ioni-suihku): 609 (M+H)*.
20 Esimerkki 29 [2-[[ (S)-3-[(S)-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yy-limetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyli-amino) propionyyli]butyyliamino] etyyli] oksaamihappo-metyyliesteri-asetaatti : 25 (S)-3-[(S)-3-[butyyli[2-(etoksalyyliaminoetyyli)]- karbamoyyli]-3-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)propionyyli-aminoetyyli]piperidiini-l-karboksyylihappo-tert-butyylies-terin (1,09 g) liuokseen metyleenikloridissa (20 ml) lisätään trifluorietikkahappoa (4 ml) . Sekoittamisen jälkeen 30 seos haihdutetaan, jäännös sekoitetaan eetteriin, sitten eetteri dekantoidaan pois. Jäännökseen lisätään 3 ml meta- « nolia, 1,06 ml trietyyliamiinia ja 377 mg formamidiinisul-fonihappoa. Sekoittamisen jälkeen lisätään vielä 1 ekvivalentti formamidiinisulfonihappoa ja trietyyliamiinia. Seos 35 haihdutetaan ja kromatografoidaan silikageelillä käyttäen 103880 50 etyyliasetaatti-asetoni-etikkahappo-vesiseosta 6:2:1:1. Saadaan 962 mg [2-[ [ (S)-3-[(S)-(aminoiminometyyli)piperi-din-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyli-amino)propionyyli]butyyliamino]etyyli]oksaamihappo-metyy-5 liesteri-asetaattia (1:1), MS (ionisuihku): 646 (M+H)+.
Lähtöaineen valmistus: a) 7,0 g 2-butyyliaminoetyylikloridi-hydrokloridia (Org. Synth. IV 1963, 333) sekoitetaan yhdessä natriumat-sidin (7,9 g) kanssa DMF:ssa (50 ml) 50°C:ssa. Seoksen 10 jäähdyttyä siihen tiputetaan 82 ml 1 N NaOH-liuosta. Seos uutetaan eetterillä (700 ml), eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan ja siihen lisätään 25 ml 5 M HCl-dioksaani-liuosta. Eetterifaasi haihdutetaan, jäännös sekoitetaan eetteriin, kiteet suodatetaan ja pestään eetterillä, saa-15 daan 5 g 2-butyyliaminoetyyliatsidi-hydrokloridia, Rf = 0,14.
b) N-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparagiinihappo-4- tert-butyyliesteriin (esimerkki 23e) (8,85 g) metyleeni- kloridissa (120 ml) lisätään 5,0 g 2-butyyliaminoetyyliat- 20 sidi-hydrokloridia, 10,8 g BOP:a ja 11,98 ml Hunig-emästä.
Sekoittamisen jälkeen uutetaan eetterillä (600 ml) ja eetterifaasi pestään 1 N kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä käyttäen metyleenikloridi-eetteriseosta 19:1, jol-: 25 loin saadaan 6,18 g (S)-[3-[(2-atsidoetyyli)butyylikarba- moyy1i]-3 -naf taleeni-2-sulfonyyliamino)propionihappo-1ert-butyyliesteriä, Rf = 0,42 (metyleenikloridi-eetteriseos 9:1) .
c) Kohdassa b) saatuun tuotteeseen (6,18 g) lisä-30 tään 5 N HCl-dioksaaniliuosta. Sekoittamisen jälkeen uutetaan eetterillä ja eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 5,58 g (S)-[3-[(2-atsido-etyyli)butyylikarbamoyyli]-3-naftaleeni-2-sulfonyyliami-no)propionihappoa, Rf = 0,21 (etyyliasetaatti).
51 103880 d) Kohdassa c) saatua tuotetta (5,57 g), (S) -3-ami-nometyyli-1-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyylieste-riä (3,3 g), BOP:a (5,97 g) ja Hiinig-emästä (4,4 ml) sekoitetaan metyleenikloridissa (80 ml) . Sitten seos uute- 5 taan eetterillä, eetterifaasi pestään 1 N kloorivetyhapol-la ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromato-grafoidaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti-heksaa-niseosta 4:1, jolloin saadaan 6,43 g (S)-3-[(s)-3-[(2-at-sidoetyyli)butyylikarbamoyyli]-3-naftaleeni-2-sulfonyyli-10 amino)propionyyliaminometyyli]piperidiini-l-karboksyyli- happo-tert-butyyliesteriä (etyyliasetaatti-heksaaniseos 4:1).
e) Kohdassa d) saatuun tuotteeseen (6,43 g) metano-lissa (60 ml) lisätään 650 mg 5-%:ista Pd/C-katalyyttia ja 15 seos hydrataan normaaliolosuhteissa. Katalyytti suodate taan pois ja suodos haihdutetaan. Saadaan 5,86 g (S)-3-[(S)-3-[(2-aminoetyyli)butyylikarbamoyyli]-3-naftaleeni-2-sulfonyyliamino)propionyyliaminometyyli]piperidiini-1-kar-boksyylihappo-tert-butyyliesteriä, Rf = 0,33 (etyyliase-20 taatti-asetoni-vesi-etikkahappo 6:2.-1:1), f) Kohdassa e) saadun tuotteen (1,2 g) ja pyridii-nin (0,32 ml) seokseen tiputetaan 0-5 °C:ssa oksaalihap-pomonoetyyliesterikloridin (0,23 ml) liuos metyleenikloridissa (6 ml) . Sekoittamisen jälkeen uutetaan eetterillä : 25 (100 ml) ja eetterifaasi pestään 1 N kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Tuote puhdistetaan silikageelillä etyyliasetaatilla. Saadaan 1,09 g (S)-3-[(S)-3- [butyyli[2-(etoksalyyliaminoetyyli)]karbamoyyli]-3-(naftaleeni-2-sulfonyyliand.no)propionyyliaminoetyyli]pipe-30 ridiini-l-karboksyylihappo-tert-butyyliesteriä, MS (ioni-: suihku): 718 (M+H)\ 52 103880
Esimerkki 30 [2-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyy- li amino) propionyyli] butyyliamino] etyylioksaamihappo 5 Esimerkin 29 esterituotetta (672 g) THF:ssa (6,7 ml) sekoitetaan 1 N litiumhydroksidiliuoksen (2,8 ml) kanssa. Sitten seokseen lisätään 4 ml etikkahappoa ja seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan silikageelil-lä käyttäen etyyliasetaatti-asetoni-etikkahappo-vesiseosta 10 6:2:1:1, jolloin saadaan 461 mg [2-[[(S)-3-[(S)-1-(amino- iminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(nafta-leeni-2-sulfonyyliamino)propionyyli]butyyliamino]etyyliok-saamihappoa, MS (ionisuihku): 632 (M+H)*.
Esimerkki 31 15 Analogisesti esimerkin 29 kanssa käyttäen kuitenkin esimerkissä 29 f) käytetyn oksaalihappomonoetyyliesteri-kloridin sijasta a) asetanhydridiä, b) metaanisulfoklori-dia, c) S03-N (CH3) 2-kompleksia tai d) kloorimuurahaishappo-metyyliesteriä saadaan seuraavat tuotteet: 20 a) (S)-Nl-(2-asetyyliaminoetyyli)-N4-[(S)-1-(amino- iminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-butyyli-1-(nafta-leeni-2-sulfonyyliamino)sukkinamidi-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 602 (M+H)*, b) (S)-N4- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- : 25 yylimetyyli]-Nl-butyyli-Nl-(2-metaanisulfonyyliaminoetyy- li)-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinamidi-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 638 (M+H)*, c) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-butyyli-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)- 30 Nl-(2-sulfoaminoetyyli)sukkinamidi, MS (ionisuihku): 640 (M+H)*, d) 2- [ [ (S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)-propionyyli]butyyliamino]etyyli]karbaamihappometyylieste- 35 ri-asetaatti (1:1), MS (ionisuihku): 618 (M+H)*.
53 103880
Esimerkki 32 A) Analogisesti esimerkin 29 tai 30 kanssa valmistetaan seuraavat tuotteet: a) Etikkahappo-3-[(S)-3-[(S)-1-aminoiminometyyli)-5 piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli] -2-(naftaleeni-2-sulfo- nyyliamino)propionyylisyklopropyyliamino]propyyliesteri-asetaatti (1:), MS (ionisuihku): 601,3 (M+H)* tai vastaavasti b) (S)-N4- [ (S)-(1-aminoiminometyyli)piperidin-3- 10 yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-Nl-(3-hydroksipropyyli)-2- (naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinamidi-asetaatti (1:), MS (ionisuihku): 559 (M+H)+.
B) 2-butyyliaminoetyyliatsidi-hydrokloridin (esimerkki 29 a) sijasta käytetyn lähtöaineamiinin valmistus: 15 a) N-Boc-syklopropyyliamiinin (6,86 g) ja 3-(tert- butyylidimetyylisilyylioksi)propyylibromidin (13,27 g liuokseen DMF:ssa (70 ml) lisätään 0-5 °C:ssa 2,0 g nat-riumhydridiä (55 % öljyssä). Sekoittamisen jälkeen uutetaan eetterillä ja eetterifaasi pestään vedellä, kuiva-20 taan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silika- geelillä käyttäen eetteri-heksaaniseosta 1:9, jolloin saadaan 11,73 g [3 -(tert-butyylidimetyylisilanyylioksi)pro-pyyli]syklopropyylikarbamidihappo-tert-butyyliesteriä, Rf = 0,38 (eetteri-heksaani 1:4).
: 25 b) Kohdassa a) saatu tuote 11,73 g) liuotetaan tet- rabutyyliammoniumfluoridin 1 M THF-liuokseen. Sekoittamisen jälkeen uutetaan eetterillä, eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 7,02 g N-Boc-3-syklopropyyliaminopropanolia, Rf = 0,47 (metylee-30 nikloridi-eetteri 1:1).
c) kohdassa b) saadun tuotteen (1,92 g) liuokseen m metyleenikloridissa (19 ml) lisätään 1,44 ml pyridiiniä ja 0,89 ml asetanhydridiä. Sekoittamisen jälkeen uutetaan eetterillä, eetterifaasi pestään 1 N kloorivetyhapolla ja 35 vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla 54 103880 silikageelillä käyttäen eetteri-heksaaniseosta 1:2 saadaan 2,3 g N-Boc-3-syklopropyyliamino-propyyliasetaattia, Rf = 0,18 (eetteri-heksaani 1:2).
d) Kohdassa c) saatuun tuotteeseen (2,3 g) lisätään 5 23 ml 4,3 M HCl-dioksaaniliuosta. Liuotin haihdutetaan, jäännös sekoitetaan eetteriin, sitten eetteri dekantoidaan pois. Jäännös kuivataan, jolloin saadaan 1,61 g 3-syklo-propyyliaminopropionihappometyyliesteri-hydrokloridia (1:1), Rf = 0,17 (etyyliasetaatti-asetoni-etikkahappo-vesi 10 6:2:1:1).
Esimerkki 33
Analogisesti esimerkin 12 kanssa saadaan (R)-3 -[[(S)-3-bentsyylimetyylikarbamoyyli)-3-(naftaleeni-2-sul-fonyyliamino)propionyyli]etoksikarbonyylimetyyliaminome-15 tyyli]-piperidiini-l-karboksyylihappo-tert-butyyliesteris- tä [[(R)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyy-li]-[(S)-3-(bentsyylimetyylikarbamoyyli)-3-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)propionyyli]amino]-3-etikkahappoetyylies-20 teri-sulfiitti (2:1), MS (ionisuihku): 651,3 (M+H)+.
Lähtöaineen valmistus: a) N-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparagiinihappo-4-tert-butyyliesterin (esimerkki 23 a) (7,6 g) liuokseen metyleenikloridissa (80 ml) lisätään 8,1 ml 4-etyylimorfo-: 25 liinia, 4,6 g N-(dimetyyliaminopropyyli)-N'-etyylikarbodi- « imidi-hydrokloridia, 024 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 2,6 g N-bentsyylimetyyliamiinia. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 5-%:isen kaliumvetysulfaattiliuoksen ja 10-%:isen kaliumsulfaattiliuoksen jääkylmään seokseen 30 ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään
NaCl-liuoksella ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattiseosta (3:1). Saadaan 3,4 g (S)-N-bentsyyli-N-metyyli-3-(nafta-len-2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidihappo-1-tert-butyy1i-35 esteriä, MS (ionisuihku): 483,4 (M+H)+.
103880 55 b) Kohdassa a) saadusta tuotteesta saadaan analogisesti esimerkin 12 i) kanssa (R)-3-[[(S)-3-bentsyylimetyy-likarbamoyyli)-3-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)propionyy-li] etoksikarbonyylimetyyli-aminometyyli]piperidiini-l-kar-5 boksyylihappo-tert-butyyliesteri, MS (ionisuihku): 709,5 (M+H) *.
Esimerkki 34 [[(R)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli [ (S) -3-bentsyylimetyylikarbamoyyli)-3-(naftalee-10 ni-2-sulfonyyliamino)propionyyli]amino]-3-etikka- happo-hydrokloridi
Esimerkin 33 esterin (0,2 g) liuokseen metanolissa (10 ml) lisätään 1,4 ml 1 N NaOH-liuosta. Sekoittamisen jälkeen reaktioliuokseen lisätään 6 ml 1 N kloorivetyhap-15 poa ja seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoi-daan RP-18-silikageelillä käyttäen vesi-asetonitriili-gradienttia. Saadaan 0,1 g [[(R)-1-(aminoiminometyyli)pi-peridin-3-yylimetyyli[(S)-3-bentsyylimetyylikarbamoyyli)-3-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)propionyyli]amino]-3-etik-20 kahappo-hydrokloridia (1:1), MS (ionisuihku): 623,3 (M+H)*. Esimerkki 35
Analogisesti esimerkin 9 kanssa käyttäen lähtöaineena (S)-N-bentsyyli-N-metyyli-3-(naftalen-2-yylisulfo-nyyliamino)sukkinamidihappo-l-tert-butyyliesteriä (esi-: 25 merkki 33 a) saadaan (S)-N4-[(R,S)-1-(aminoiminometyyli) piperidin-3 -yylimetyyli]-Nl-bentsyyli-N4-(2-hydroksietyyli)-Nl-metyy-li-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinamidi-hydroklori-di (1:1), MS (ionisuihku): 609,3 (M+H)*.
30 Esimerkki 36
Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistetaan (S)-N-syklopropyyli-N-(2-tetratsol-5-yylietyyli)-3-naftalen-2-yylisulfonyyliaminosukkinaamihappo-tert-butyyliesteristä ja (S)-l-amidino-3-(aminometyyli)piperidiini-dihydroklori-35 dista 103880 56 (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyyli]-Nl-syklopropyyli-Nl-(2-tetratsol-5-yylietyyli)-2-(naftyl-2-yylisulfonyyliaraino)sukkinamidi, MS (ISP) : 597,4 (M+H)+.
5 Lähtöaineiden valmistus: A a) Analogisesti esimerkin 2 B) e) kanssa käyttäen kuitenkin sarkosiinietyyliesterin sijasta 3-syklopropyyli-aminopropionitriiliä saadaan (S)-3-tert-butoksikarbonyyli-amino-N-syklopropyyli-N-2-(syaanietyyli)sukkinaamihappo-10 tert-butyyliesteri, MS (ISP): 382,2 (M+H) + .
A b) Analogisesti esimerkin 2 B) i) kanssa käyttäen kuitenkin (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N-etoksikarbo-nyy1imetyyli-N-metyylisukkinaamihappo-tert-butyy liesterin sijasta kohdassa a) saatua esteriä saadaan (S)-N-syklopro-15 pyyli-N-(2-syaanietyyli)-3-naftaleeni-2-sulfonyyliamino-sukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (FAB): 414 (M-iso-butyleeni).
A c) Kohdassa b) saadun tuotteen (2,3 g) liuokseen DMF:ssa (25 ml) lisätään peräkkäin 0,7 g ammoniumklori-20 dia ja 0,86 g natriumatsidia. Reaktioseosta sekoitetaan 80 °C:ssa 24 tuntia, sitten seos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia +0,5 etikkahap-poa, jolloin saadaan 0,3 g (S)-N-syklopropyyli-N-(2-tet-: 25 ratsol-5-yylietyyli)- 3-naftalen-2-yylisulfonyyliaminosuk- kinaamihappo-tert-butyyliesteriä, MS (IS): 515,4 (M+H)*.
B a) N-(3-pyridinyylimetyyli)bentsamidin (42,5 g) liuokseen etanolin (220 ml) ja 1 N kloorivetyhapon (220 ml) seoksessa lisätään 4,2 g Pd/C-katalyyttia ja seosta 30 hydrataan 24 tuntia huoneenlämpötilassa 10 000 kPa:n vedyn paineessa. Sitten katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään metyleenikloridia ja 1 N NaOH-liuosta ja seosta ravistellaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 36,1 g 57 103880 (RS)-N-piperidin-3-yylimetyylibentsamidia, MS (FAB): 218 M+.
B b) Kohdassa B a) saatu tuote (36,1 g) liuotetaan metyleenikloridiin (800 ml) ja liuokseen lisätään 25,2 g 5 D-mantelihappoa. Saatuun liuokseen tiputetaan sekoittaen 380 ml eetteriä. Kideymppäyksen jälkeen seoksesta kiteytyy 32,5 g suolaa. Kiteyttämällä vielä kerran metyleeniklori-din (420 ml), metanolin (10 ml) ja eetterin (140 ml) seoksesta saadaan 19,5 g (R)-N-piperidin-3-yylimetyylibents-10 amidi-(R)-hydroksifenyyli-asetaattia (1:1). sp. alkaen 75 °C:sta, hajoaa.
B c) 19,3 g kohdassa B b) saatua mantelihapposuo-laa suspendoidaan 193 ml:aan DMF:a, suspensioon lisätään 21,7 ml trietyyliamiinia ja 7,75 g formamidiinisulfonihap-15 poa ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan RP-18-silikagee-lillä käyttäen vesi-asetonitriili-gradienttia. Saadaan
13,4 g (S)-N-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyy-li] bentsamidi-(R)-hydroksifenyyli-asetaattia (1:1), MS
20 (FAB) : 218 M- (H2N-CN) .
B d) 13,4 g kohdassa B c) saatua mantelihapposuolaa liuotetaan 267 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen. Jäähtynyt liuos uutetaan eetterillä, vesifaasi haihdutetaan ja atseotropoidaan eta-: 25 nolin kanssa. Jäännös sekoitetaan 50 ml:aan etanolia, jäähdytetään jäähauteessa ja suodatetaan. Saadaan 4,6 g (S)-l-amidino-3-(aminometyyli))piperidiini-dihydroklori-dia, [a]D = -16,3° (c * 1,0, vesi).
Esimerkki 37 30 Analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttämällä tert- butyyli-(S)-N-sykloheksyyli-N-[(etoksikarbonyyli)metyyli]-3- (2-naftyylisulfonamido) sukkinamaatin sijasta esimerkissä 36 A b) saatua nitriiliä saadaan (S)-N4- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-35 metyyli]-Nl-(2-karbamoyylietyyli)-Nl-syklopropyyli-2 - 58 103880 (naftyyli - 2 -sulfonyyliamino)sukkinamidi-hydrokloridi, MS (ISP): 572,3 (M+H)+.
Esimerkki 38 38 A) Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistetaan 5 seuraavat yhdisteet: 38 A a) (S)-3 -(4-syklopentyylibentseenisulfonyyli-amino)-N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)sukki-naamihappo-tert-butyyliesteristä 3-[syklopropyyli-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperi-10 din-3-yylimetyyli]-2-(4-syklopentyylifenyylisulfonyyliami- no)propionyyli]amino]propionihappoetyyliesteri-hydroklori-di, MS (FAB) : 619,2 (M+H) \ 38 A b) (S)-2-[2-tert-butoksikarbonyyli-l-[syklopropyyli- (2-etoksikarbonyylietyyli)karbamoyyli]etyylisul-15 famoyyli]bentsoehappometyyliesteristä 2-[(S)-2-[(S)-l-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yy-limetyylikarbamoyyli]-1-[syklopropyyli(2-etoksikarbonyylietyyli) karbamoyyli]etyylisulfamoyyli]bentsoehappometyy-liesteri-hydrokloridi, MS (ISP): 609,4 (M+H)+, 20 38 A c) (S)-N-syklopropyyli-N-etoksikarbonyylime- tyyli-3-naftalen-1-yylisulfonyyliaminosukkinaamihappo-tert-butyyliesteristä [ [ (S)-3- [ (S)-(l-aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-l-yylisulfonyyliamino)pro-: 25 pionyyli]syklopropyyliamino]etikkahappoetyyliesteri-hydro- kloridi, MS (FAB): 587,4 (M+H)\ 38 A d) (S)-N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli) -3-(4-trifluorimetoksibentseenisulfonyyliamino)suk-kinaamihappo-tert-butyyliesteristä 30 3- [ [ (S)-3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- '· yylimetyylikarbamoyyli-2-(4-trifluorimetoksibentseenisul- fonyyliamino)propionyyli]syklopropyyli-amino]propionihap-poetyyliesteri-hydrokloridi, MS (ISP): 635,5 (M+H)+, 103880 59 38 A e) (S)-3-(4-syaanibentseenisulfonyyliamino)-N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteristä 3 - [ [ (S)-3-t(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-5 yylimetyylikarbamoyyli]-2-(4-syaanifenyylisulfonyyliami- no)propionyyli]syklopropyyliamino]propionihappoetyylies-teri-hydrokloridi, MS (ISP): 567,7 (M+H)+, 38 A f) (S)-N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli) -3-metaanisulfonyyliaminosukkinaamihappo-tert-bu-10 tyyliesteristä 3- [ [ (S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli] -2-metyylisulfonyyliaminopropionyy-li]syklopropyyliamino]propionihappoetyyliesteri-hydroklo-ridi MS (ISP): 489,4 (M+H)*, 15 38 A g) (S)-N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyyli etyyli) -3-(pyridin-3-yylisulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteristä 3- [ [ (S)-3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-pyridin-3-yylisulfonyyliamino-20 propionyyli]syklopropyyliamino]propionihappoetyyliesteri- trifluoriasetaatti, MS (ISP): 552,6 (M+H)*.
38 B) Lähtöaineen valmistus: Lähtöainediesterit saadaan analogisesti esimerkin 2 B) i) kanssa (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N-syklo-25 propyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)sukkinaamihappo-tert- butyyliesteristä (esimerkki 2B)h)l) käyttämällä 2-naftyy-lisulfokloridin sijasta vastaavia aryylisulfoklorideja: 38 B a) (S)-3-(4-syklopentyylibentseenisulfonyyli-amino)-N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)sukki-30 naamihappo-tert-butyylieeteri, MS (FAB): 481 (M-isobuty- leeni), 38 B b) (S)-2-[2-tert-butoksikarbonyyli-l-[syklo-propyyli-(2-etoksikarbonyylietyyli)karbamoyyli]etyylisul-famoyyli]bentsoehappometyyliesteri, MS (FAB): 471 (M-iso-35 butyleeni), « 60 1 0 3 8 8 0 38 B c) (S)-N-syklopropyyli-N-etoksikarbonyylime-tyyli - 3-naftalen-1-yylisulfonyyliaminosukkinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (ISP): 505,3 (M+H)+, 38 B d) (S)-N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyyli-5 etyyli)-3-(4-trifluorimetoksibentseenisulfonyyliamino)suk- kinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (FAB): 497 (M-isobuty-leeni), 38 B e) (S)-3-(4-syaanibentseenisulfonyyliamino)-N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)sukkinaamihappo-10 tert-butyyliesteri, MS (ISP): 494,2 (M+H)+, 38 B f) (S)-N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyyli etyyli ) -3-metaanisulfonyyliaminosukkinaamihappo-tert-bu-tyyliesteri, MS (FAB): 361 (M*-OEt), 38 B g) (S)-N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyyli-15 etyyli)-3-(pyridin-3-yylisulfonyyliamino)sukkinaamihappo- tert-butyyliesteri, MS (ISP): 470,2 (M+H)*.
Esimerkki 39
Analogisesti esimerkin 3 kanssa käyttäen kuitenkin esimerkin 38A estereitä saadaan seuraavat hapot: 2 0 a) 3- [syklopropyyli-[(S)-1-(aminoiminometyyli)pipe- ridin-3-yylimetyyli]-2-(4-syklopentyylifenyylisulfonyyliamino) propionyyli] amino] propionihappo, MS (FAB): 591,3 (M+H)\ b) 2- [ (S)-2- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- : 25 yylimetyylikarbamoyyli]-1-[syklopropyyli(2-etoksikarbonyy lietyyli) karbamoyyli]etyylisulfamoyyli]bentsoehappo, MS (ISP) : 567,2 (M+H)*, c) [[(S)-3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-l-yylisulfonyyliami- 30 no)propionyyli]syklopropyyliamino]etikkahappo, MS (FAB): 559,4 (M+H)*, d) 3-[N-syklopropyyli-N-[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli) piperidin-3 -yylimetyylikarbamoyyli] -2-(4-trifluo-rimetoksifenyylisulfonyyliamino)propionyyli]amino]propio- 35 nihappo, MS (FAB): 607,2 (M+H)*, 103880 61 e) 1) 3-[ [(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperi-din-3-yylimetyylikarbamoyyli] -2-(4-syaanifenyylisulfonyy-liamino)propionyyli]syklopropyyliamino]propionihappo, MS(ISP): 548,5 (M+H)+, 5 e) 2) 3-[ [ (S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperi- din-3-yylikarbamoyyli] -2-(4-karbamoyyli-fenyylisulfonyyli-amino)propionyyli]syklopropyyliamino]-propionihappo, MS (ISP): 566,6 (M+H)\ f) 3- [ [ (S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- 10 yylimetyylikarbamoyyli]-2-metyylisulfonyyliaminopropionyy- li]syklopropyyliamino]propionihappo, MS (ISP): 461,3 (M+H)\ g) 3- [ [ (S)-3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-pyridin-3-yylisulfonyyliamino- 15 propionyyli]syklopropyyliamino]propionihappo, MS (ISP): 524,3 (M+H)\
Esimerkki 40
Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistetaan 3-[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyy-20 likarbamoyyli]-N-syklopropyyli-2-(4-tetratsol-5-yylifenyy- lisulfonyyliamino)propionyyliamino]propionihappo-etyylies-teri-asetaatti, MS (ISP): 619,4 (M+H) + .
Lähtöaineen valmistus: 1,4 g esimerkissä 38 B) e) valmistettua diesteriä : 25 liuotetaan 14 ml:aan DMF:a, liuokseen lisätään 410 mg am- moniumkloridia ja 500 mg natriumatsidia ja seosta sekoitetaan 24 tuntia 80 °C:esa. Huoneenlämpötilaan jäähtynyt reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadaan 1,8 g (S)-N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)-3-30 (4-tetratsol-5-yylifenyylisulfonyyliamino)sukkinaamihappo- tert-butyyliesteriä, MS (ISP): 537,4 (M+H)+.
Esimerkki 41
Analogisesti esimerkin 3 kanssa valmistetaan esimerkin 40 esteristä 3- [ (S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)pi-35 peridin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-N-syklopropyyli-2-[4- 103880 (tetratsol-5-yyli)fenyylisulfonyyliamino)propionyyliami-no]propionihappo, MS (ISP): 591,4 (M+H)+.
Esimerkki 42
Analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttäen kuitenkin 5 seuraavia enantiomeereja valmistetaan seuraavat yhdisteet: a) N-Boc-D-asparagiinihappo-E-tert-butyyliesteristä N-Boc-L-asparagiinihappo-E-tert-butyyliesterin sijasta [ [ (R)-3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)pro-10 pionyyli]syklopropyyliamino]etikkahappo-etyyliesteri-hyd- rokloridi, MS (ISN): 585,4 (M-H) b) (R)-l-amidino-3-(aminometyyli)piperidiini-dihyd-rokloridista (S) -l-amidino-3-(aminometyyli)piperidiini-dihydrokloridin sijasta 15 [ [ (S)-3- [ (R)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli- metyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)pro-pionyyli]syklopropyyliamino]etikkahappo-etyyliesteri-hyd-rokloridi, MS (ISN): 585,7 (M-H) c) N-Boc-D-asparagiinihappo-S-tert-butyyliesteristä 20 N-Boc-L-asparagiinihappo-E-tert-butyyliesterin sijasta ja (R)-l-amidino-3-(aminometyyli)piperidiini-dihydrokloridis-ta (S)-l-amidino-3-(aminometyyli)piperidiini-dihydroklori-din sijasta [ [ (R)-3-[(R)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-: 25 metyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)pro- pionyyli]syklopropyyliamino]etikkahappo-etyyliesteri-hyd-rokloridi, MS (ISP): 587,6 (M+H)*.
Esimerkin 42 b) lähtöaineguanidiinin valmistus:
Esimerkin 36 B) menetelmän kanssa analogisesti 30 käyttäen kuitenkin D-mantelihapon sijasta L-mantelihappoa \ saadaan seuraavien yhdisteiden välityksellä: a) (S)-N-piperidin-3-yylimetyylinemtsamidi-(S)-hyd-. roksifenyyli-asetaatti (1:1), MS (FAB): 218 M+ ja 103880 63 b) (R)-N- [1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylime-tyyli]bentsamidi-(S)-hydroksifenyyli-asetaatti (1:1), MS (ISP): 261,4 (M+H)+ (R)-l-amidino-3-(aminometyyli)piperidiini-dihydro-5 kloridi, [0]¾1 = +17,6° (c = 1,0, vesi).
Esimerkki 43
Analogisesti esimerkin 3 kanssa valmistetaan esimerkin 42 estereistä seuraavat hapot: a) ([ (R) -3- [ (S)-1- (amidinoiminometyyli)piperidin-3-10 yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami- no)propionyyli]syklopropyyliamino]etikkahappo, MS (ISP): 559.5 (M+H)+, b) [ [ (S)-3-[(R)-1-(amidinoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami- 15 no)propionyyli]syklopropyyliamino]etikkahappo, MS (ISP): 559.5 (M+H)\ c) [ t (R)-3-[(R)-1-(amidinoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)propionyyli]syklopropyyliamino]etikkahappo, MS (ISP); 20 559,5 (M+H)\
Esimerkki 44
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan vastaavista tert-butyyliestereistä ja käyttämällä (S)-amidino-3-(aminometyyli) piperidiini-dihydrokloridin sijasta ras-2-(ami-: 25 nometyyli)-4-morfoliinikarboksamidiini-trifluoriasetaattia (esimerkki 7 B c)) seuraavat tuotteet: a) (S)-N-syklopropyyli-N-(2-tetratsol-5-yylietyy-li)-3-naftalen-2-yylisulfonyyliaminosukkinaamihappo-tert-butyyliesteristä (esimerkki 36Ac): 30 (S)-N4-[4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylime- tyyli]-Nl-syklopropyyli-Nl-[2-(tetratsol-5-yyli)etyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyli)sukkinamidi (1:1)-epimeeriseos, MS (ISP): 599,5 (M+H)+, 64 103880 b) (S)-N-syklopropyyli-N-[2-(5-metyyli-1,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)etyyli]-3-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)-sukkinaamihappo-tert-butyyliesteristä (esimerkki 47e)) : (S)-N4-[4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylimetyy-5 li]-N1-syklopropyyli-N1-[2-(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3- yyli)etyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinami-di-hydrokloridi (1:1), (1:1-epimeeriseos, MS (ISP): 617,3 (M+H)*.
Esimerkki 45 10 Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan vastaavista estereistä ja käyttämällä (S)-amidino-3-(aminometyyli)pi-peridiini-dihydrokloridin sijasta ras-2-(aminometyyli)-4-morfoliinikarboksamidiini-trifluoriasetaattia seuraavat tuotteet: 15 a) (S)-N-syklopropyyli-N-etoksikarbonyylimetyyli-3- (naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyy-liesteristä (esimerkki 2B d) 1)): [(S)-3-[4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylimetyy-likarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyli)propionyyli]-20 syklopropyyliamino]etikkahappo-etyyliesteri-hydrokloridi (1:1), (1:1)-epimeeriseos, MS (ISP): 589,5 (M+H)*, b) esimerkin 38 B b) esteristä: 2- [ (S) -2-[4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylime-tyylikarbamoyyli]-1-[(2-etoksikarbonyylietyyli)syklopro-: 25 pyylikarbamoyyli]etyylisulfamoyyli]bentsoehappometyylies-
teri-trifluoriasetaatti (1:1), (1:1)-epimeeriseos, MS
(ISP): 611,6 (M+H)\
Esimerkki 46
Analogisesti esimerkin 3 kanssa käyttämällä lähtö-30 aineina esimerkin 45 estereitä saadaan seuraavat hapot: * a) (S)-3-[4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylime- « tyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyli)propionyyli] syklopropyyliamino]etikkahappo, (1:1)-epimeeriseos, MS (ISP): 561,4 (M+H)\ 103880 .
65 b) 1) 2-[(S)-2-[4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylimetyylikarbamoyyli]-1-[sykiopropyyli(2-etoksikarbonyy-lietyyli)karbamoyyli]etyylisulfonyyli]bentsoehappo, (1:1)-epimeeriseos, MS (ISP): 597,5 (M+H)+, 5 b) 2) 2-[(S)-2-[4-(aminoiminometyyli)morfolin-2- yylimetyylikarbamoyyli]-1-[(2-karboksietyyli)syklopropyy-likarbamoyyli]etyylisulfonyyli]bentsoehappo, (1:1)-epimee-riseos, MS (ISP): 569,4 (M+H)\
Esimerkki 47 10 Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistetaan (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyy-li]-Nl-syklopropyyli-Nl-[2-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)etyyli]-2-(naftyl-2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidi-hydrokloridi, MS (ISP): 597,4 (M+H)*.
15 Lähtöaineen valmistus: a) 3-syk1opropyy1iaminopropionitriilin (29,2 g) liuokseen dioksaanissa (300 ml) tiputetaan huoneenlämpötilassa di-tert-butyylidikarbonaatin (57,8 g) liuos dioksaanissa (300 ml). Liuosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpö- 20 tilassa, sitten se haihdutetaan kuiviin. Saadaan 58,1 g epäpuhdasta (2-syaanietyyli)syklopropyylikarbamiinihappo-tert-butyyliesteriä, MS (FAB): 154 (M-isobutyleeni).
b) Kohdassa a) saadun nitriilin (20,0 g liuokseen etanolin (57 ml) ja veden (23 ml) seoksessa lisätään 6,6 g l 25 hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja 13,6 g natriumkarbo- naatti-dekahydraattia. Reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen, seos haihdutetaan, jäännös suspendoidaan kuumaan etanoliin ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanoli-heksaaniseok- 30 sesta. Saadut kiteet liuotetaan asetanhydridiin (10 ml) ja *. liuosta sekoitetaan 80 °C:ssa. Sitten reaktioseos haihdu tetaan, jäännökseen lisätään kyllästettyä natriumkarbo-naattiliuosta ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan 35 silikageelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattiseosta 66 103880 3:1. Saadaan 5,4 g syklopropyyli-2-(5-metyyli-1,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)etyylikarbamiinihappo-tert-butyyliesteriä, MS (FAB): 211 (M-isobutyleeni).
c) 5,2 g kohdassa b) saatua tuotetta liuotetaan 5 etyyliasetaattiin (30 ml), liuokseen lisätään 4 M HCl- etyyliasetaattiliuosta ja liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutetaan, jäännös sekoitetaan etyyliasetaattiin ja suodatetaan. Saadaan 3,7 g syklopropyyli- 2 -(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)etyyliamiini-hydroklo-10 ridia, MS (FAB) : 167 (M+) .
d) Analogisesti esimerkin 2. B) e) menetelmän kanssa käyttäen kuitenkin sarkosiinietyyliesteri-hydrokloridin sijasta kohdassa c) saatua amiini-hydrokloridia saadaan (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N-syklopropyyli-N-[2-(5- 15 metyyli -1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)etyyli]sukkinaamihappo- tert-butyyliesteri, MS (ISP): 439,6 (M+H)+.
e) Analogisesti esimerkin 2. B) i) menetelmän kanssa käyttäen kuitenkin (S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-N-etoksikarbonyylimetyyli-N-metyylisukkinaamihappo-tert- 20 butyyliesterin sijasta kohdassa d) saatua diesteriä saa daan (S)-N-syklopropyyli-N-[2-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol -3 -yyli)etyyli]- 3 -(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)suk-kinaamihappo-tert-butyyliesteri, MS (FAB): 473 (M-isobuty-leeni).
: 25 Esimerkki 48
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan (S)-N-syk-lopropyyli-N-etoksikarbonyylimetyyli-3 -(naftaleeni-2-sul-fonyyliamino)sukkinaamihappo-tert-butyyliesteristä (esimerkki 2. B) d) 1)) käyttämällä (S)-l-amidino-3-(aminome-30 tyyli)piperidiini-dihydrokloridin sijasta (S)-(3-aminome- *. tyylipiperidin-l-yyli)iminometyylikarbamiinihappoetyylies- teri-hydrokloridia [syklopropyyli[(S)-3-[(S)-1-(etoksikarbonyyliamino-iminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(nafta- 67 103880 len-2-yylisulfonyyliatnino)propionyyli]aminoetikkahappo-etyyliesteri, MS (ISP): 659,6 (M+H) + .
Lähtöaineen valmistus: a) (S)-3-aminometyyli-l-piperidiinikarboksyyli-5 happo-tert-butyyliesterin (10,0 g) liuokseen heksaanin (400 ml) ja veden seoksessa (100 ml) lisätään 3,7 g tetra-butyyliammoniumvetysulfaattia ja 100 ml 1 N NaOH-liuosta. Tähän seokseen tiputetaan 9,3 ml bentsyyliklooriformiaat-tia ja seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilas-10 sa. Sitten orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, 10-%:isella sitruunahapolla, vedellä ja kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan tert-butyyli-(S))-3-[(1-bentsyylioksi)formamido]-metyyli]-1-piperidiinikarboksylaatti.
15 b) 11,3 g kohdassa a) saatua tuotetta liuotetaan etyyliasetaattiin (120 ml), liuokseen lisätään 4 °C:ssa 120 ml 4 M HCl-etyyliasetaattiliuosta ja seosta sekoitetaan 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 265 ml:aan DMF:a, liuok-20 seen lisätään 18 ml trietyyliamiinia ja 4,3 g formamidii-nisulfonihappoa ja sitten sekoitetaan 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutetaan, jäännökseen lisätään 1 N kloorivetyhappoa, sitten seos haihdutetaan uudellen, ja jäännös kromatografoidaan RP-18-pylväässä käyttäen ve-: 25 si-asetonitriiliseosta. Saadaan 5,4 g bentsyyli-[[(S)-1- amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamaatti-hydrokloridia.
c) Bentsyyli-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] karbamaatti-hydrokloridin (2,0 g) liuokseen metyleeni-kloridissa (200 ml) tiputetaan 0,55 ml kloorimuurahaishap-30 poetyyliesteriä. Reaktioseos jäähdytetään 0 °C:seen. Sii-*, hen lisätään sekoittaen 113 ml 0,1 N NaOH-liuosta. Sitten sekoitetaan jäähauteessa, faasit erotetaan, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1,5 g (S)-1-(etoksikarbonyylaminoiminometyyli)piperidin- 68 103880 3-yylimetyylikarbamiinihappobentsyyliesteriä, MS (FAB): 363,2 (M+H)\ d) 1,5 g kohdassa c) saatua tuotetta liuotetaan etanolin (30 ml) ja 1 N kloorivetyhapon (30 ml) seok-5 seen, liuokseen lisätään 0,2 g Pd/C-katalyyttia ja seos hydrataan. Saadaan 1,4 g (S)-(3-aminometyylipiperidin-l-yyli ) iminometyylikarbamiinihappoetyyliesteri-hydroklori-dia, MS (ISP): 229,4 (M+H)\
Esimerkki 49 10 Analogisesti esimerkin 48 kanssa käyttäen kuiten kin kloorimuurahaishappoetyyliesterin (esimerkissä 48 c) sijasta kloorimuurahaishappoisobutyyliesteriä saadaan (S)-(3-bentsyylioksikarbonyyliaminometyylipiperidin- 1- yyli)iminometyylikarbamiinihappoisobutyyliesterin, 15 MS (FAB): 390 M+, ja [ (S)-3-aminometyylipiperidin-l-yyli]- iminometyy1ikarbamiinihappoisobutyyliesteri-hydrokloridin (1:1), MS (termosuihku): 257 (M+H)*, välityksellä [syklopropyyli-[(S)-3-[(S)-1-(isobutoksikarbonyyli-aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-20 (naftalen-2-yylisulfonyyliamino)propionyyli] amino] etik- kahappoetyyliesteri tai sen amidinoryhmä-tautomeeri, MS (ISP) 687,7 (M+H)+.
Esimerkki 50
Analogisesti esimerkin 48 kanssa käyttämällä kui-25 tenkin (S)-(3-aminometyylipiperidin-l-yyli)iminometyyli- karbamiinihappoetyyliesteri-hydrokloridin sijasta (RS)-(2-aminometyylimorfolin-4-yyli)iminometyy1ikarbamiinihappo-etyyliesteri-hydrokloridia saadaan [syklopropyyli-[(S)-3-[4-(etoksikarbonyyliaminoimi-30 nometyyli)morfolin-2-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen- 2- yylisulfonyyliamino)propionyyli]amino]etikkahappoetyyli-esteri, (1:1)-epimeeriseos, MS (ISP): 661,5 (M+H)*.
Lähtöaineen valmistus: a) tert-butyyli-ras-[(4-amidino-2-morfolinyyli)me-35 tyyli]karbamaatti-hemisulfiitin (esimerkki 7Bb) (10,3 g) 103880 suspensioon metyleenikloridissa (1 030 ml) lisätään 3,15 ml kloorimuurahaishappoetyyliesteriä. Reaktioseos jäähdytetään 4 °C:seen ja siihen tiputetaan 637,2 ml 0,1 N NaOH-liuosta. Sitten sekoitetaan 5 °C:ssa, orgaaninen faasi 5 erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.
Saadaan 10,5 g (RS)-[2-(tert-butoksikarbonyyliaminometyy-li) morfolin-4-yyli]iminometyylikarbamiinihappoetyylieste-riä, MS (ISP): 331,4 (M+H)+.
b) 8,9 g kohdassa a) saatua tuotetta liuotetaan 10 etyyliasetaattiin (50 ml) , liuokseen lisätään 50 ml 4 M HCl-etyyliasetaattiliuosta ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa. Muodostunut suspensio haihdutetaan, jolloin saadaan 7,3 g (RS)-(2-aminometyylimorfolin-4-yyli)iminome-tyylikarbamiinihappoetyyliesteri-hydrokloridia, MS (ISP): 15 231,4 (M+H)\
Esimerkki 51
Analogisesti esimerkin 50 kanssa valmistetaan vastaavista estereistä seuraavat hapot: a) (S)-N-syklopröpyyli-N-(2-tetratsol-5-yylietyy- 20 li)-3-naftalen-2-yylisulfonyyliaminosukkinaamihappo-tert- butyyliesteristä (esimerkki 36 A c) [2- [ (S)-3-[syklopropyyli-2-(tetratsol-5-yyli)etyy-likarbamoyyli]-3-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)propio-nyyliaminometyyli]morfolin-4-yyli]iminometyylikarbamiini-·;· 25 happoetyyliesteri, (1:1) -epimeeriseos, MS (ISP): 671,6 (M+H) + b) N- [3-(tert-butoksikarbonyyli)-N-(2-naftyylisul-fonyyli)-L-alanyyli]-N-syklopropyyli-6-alaniini-etyylies-teristä (esimerkki 2. B) j) 9)) 30 3-[[(S)-3-[4-(etokeikarbonyyliaminoiminometyyli)- morfolin-2-yylikarbamoyyli] -2- (naftalen-2-yylisulfonyyli-amino)propionyyli]syklopropyylianu.no] propionihappo-etyyli-esteri tai amidinoryhmä-tautomeeri, (1:1)-epimeeriseos, MS (ISN): 673,5 (M-H)" 35 VO 103880
Esimerkki 52
Analogisesti esimerkin 48 kanssa saadaan (S)-N-syk-lopropyyli-N-(2-tetratsol-5-yylietyyli)-3-naftalen-2-yyli-sulfonyyliaminosukkinaamihappo-tert-butyyliesteristä (esi-5 merkki 36 A c) ja seuraavista aminometyylipiperidiini-johdannaisista vastaavat tuotteet: a) (S)-(3-aminometyylipiperidin-l-yyli)iminometyy-likarbamiinihappoetyyliesteri-hydrokloridista (esimerkki 48 d) 10 [(S)-3-[(S)-3-[syklopropyyli-2-(tetratsol-5-yyli)- etyylikarbamoyyli]-3-(naftalen-2-yylisulfonamino)propinyy-liaminometyyli]piperidin-l-yyli]iminometyylikarbamiinihap-poetyyliesteri, MS (ISP): 669,6 (M+H)+ b) [(S)-3-aminometyylipiperidin-l-yyli]iminometyy- 15 likarbamiinihappoisobutyyliesteri-hydrokloridista (1:1) (esimerkki 49) (S)-Nl-syklopropyyli-N4-[(S)-1-isobutoksikarbonyy-liaminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)-Nl-[2-(tetratsol-5-yyli)etyylisuk-20 kinamidi, MS (ISP): 697,5 (M+H)\
Esimerkki 53
Analogisesti esimerkin 48 kanssa saadaan käyttämällä vastaavia aryylisulfonyyliestereitä (S)-N-syklopropyy-1i-N-etoksikarbonyylimetyyli - 3-(naftaleeni-2-sulfonyyli-·; 25 amino) sukkinaamihappo-tert-butyyliesterin sijasta seuraa- vat tuotteet: a) N- [3(tert-butoksikarbonyyli)-N-(2-naftyylisulfo-nyyli)-L-alanyyli]-N-syklopropyyli-S-alaniinietyylieste-ristä (esimerkki 2. B) j) 9) 30 3- [ [ (S)-3- [ (S)-1-(etoksikarbonyyliaminoiminometyy- li)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yyli-sulfonyyliamino)propionyyli]syklopropyyliamino]propioni-happo-etyyliesteri tai amidinoryhmä-tautomeeri, MS (ISP): 673,5 (M+H)* 103880 b) (S)-2- [2-tert-butoksikarbonyyli-l-[syklopropyy-li-(2-etoksikarbonyylietyyli)karbamoyyli]etyylisulfamoyy-li]bentsoehappometyyliesteristä (esimerkki 38 B b) 3-[[(S)-3-[(S)-1(etoksikarbonyyliaminoiminometyy-5 li)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(2-metoksikarbo- nyyli f enyyli sulfonyyliamino)propionyy1i]syklopropyy1i ami-no]propionihappo-etyyliesteri tai amidinoryhmä-tautomeeri, MS (ISP): 681,5 (M+H)*.
Esimerkki 54 10 Analogisesti esimerkin 3 kanssa kuitenkin käyttä mällä vastaavaa esteriä saadaan: 54 a) esimerkin 51 b) esteristä 3-[[(S)-3-[4-(etoksikarbonyyliaminoiminometyyli)-morfolin-2-yylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyli-15 amino)propionyyli]syklopropyyliamino]propionihappo tai amidinoryhmä-tautomeeri, (1:1)-epimeeriseos, MS (ISN): 645,2 (M-H)- 54 b) esimerkin 53 b) esteristä 54 b) 1. 2-[ (S)-1-[(2-karboksietyyli)syklopropyyli-20 karbamoyyli]-2- [ (S)-1-(etoksikarbonyyliaminoiminometyyli)- piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]etyylisulfamoyyli]bent-soehappo tai amidinoryhmä-tautomeeri, MS (ISP): 639,5 (M+H)* ja 54 b) 2. 2-[(S)-l-[(2-etoksikarbonyylietyyli)syklo-.. 25 propyylikarbamoyyli]-2-[(S)-1-(etoksikarbonyyliaminoimino- metyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]etyylisulfamoyyli] bent soehappo tai amidinoryhmä-tautomeeri, MS (ISP): 667,6 (M+H)*.
Esimerkki 55 30 Analogisesti esimerkin 29 kanssa saadaan seuraavien yhdisteiden välityksellä:· a) bentsyylioksikarbonyyliamino-etikkahapposyklo-propyyliamidi, MS (EI): 248 (M) b) 2-syklopropyyliamino-etyylikarbamiinihappobent-35 syyliesteri-hydrokloridi (1:1), MS (EI): 234 (M), 72 103880 c) (S)-3-[(S)-3-[(2-aminoetyyli)syklopropyylikarba-moyyli]-3-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)propionyyliami-nometyyli]piperidiini-1-karboksyylihappo-tert-butyylies-teri-hydrokloridi (1:1) ja 5 d) (S)-3-[(S)-3-[syklopropyyli-(2-pyratsin-2-yyli- karbonyyliaminoetyyli)karbamoyyli]-3-(naftalen-2-yylisul-fonyyliamino)propionyyliaminometyyli]piperidiini-l-karbok-syylihappo-tert-butyyliesteri, MS (ISP): 708,8 (M+H) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-10 metyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami- no)-Nl-[2-pyratsin-2-yylikarbonyyliamino)etyyli]sukkinami-di-asetaatti (1:3), MS (ISP): 650,7 (M+H).
Lähtöaineen valmistus a) N-bentsyylioksikarbonyyliglysiinin (24 g) ja 15 syklopropyyliamiinin (8 ml) ja metyleenikloridin (240 ml) seoksessa lisätään sekoittaen 23,1 g N-(3-dimetyyliamino-propyyli)-N'-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridia (EDC) ja seosta sekoitetaan 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Seokseen lisätään eetteriä, eetterifaasi pestään 1 N kloorivetyha-20 polla, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuiva taan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 23 g bentsyylioksi-karbonyyliaminoetikkahapposyklopropyyliamidia.
b) Kohdassa a) saatuun tuotteeseen (23 g) THF:ssa (250 ml) tiputetaan 10 - 23 °C:ssa 17,6 ml boraani-dime- :* 25 tyylisulfidia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen, sitten seos jäähdytetään -10 °C:seen. Seokseen tiputetaan jäillä jäähdyttäen 75 ml 2 N kloorivetyhappoa ja seos uutetaan huoneenlämpötilassa eetterillä. Eeetterifaasi pestään vedellä. Vesifaasien pH säädetään emäksiseksi li-30 säämällä 90 ml 2 N NaOH-liuosta ja vesifaasit uutetaan eetterillä. Eetterifaasit pestään vedellä, ne säädetään 2 N kloorivetyhapolla happameksi (pH 2) ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan eetteriin ja suodatetaan. Saadaan 11 g 2-syklopropyyliaminoetyylikarbamiinihappobentsyyliesteri-35 hydrokloridia.
73 103880 c) Analogisesti esimerkin 29 b) , c,) d), e) kohtien kanssa saadaan (S)-3-[(S)-3-[(2-aminoetyyli)syklopropyyli-karbamoyyli]-3-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)propionyy-liaminometyyli]piperidiini-l-karboksyylihappo-tert-butyy- 5 liesteri-hydrokloridi.
d) Kohdassa c) saadun amiini-hydrokloridin (400 mg), Hiinig-emäksen (0,11 ml) ja metyleenikloridin (4 ml) seokseen lisätään 94 mg pyratsiinikarboksyylihappoa ja 127 mg EDC:tä. Seosta sekoitetaan 20 tuntia huoneenlämpö- 10 tilassa, sitten seos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyli- asetaattifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöksenä saatu raakatuote kromatografoidaan silikagee-lillä käyttäen etyyliasetaatti-metanoliseosta 9 :1. Saadaan 288 mg (S)-3-[(S)-3-[syklopropyy1i-(2-pyratsin-2-yylikar- 15 bonyyliaminoetyyli)karbamoyyli]-3-(naftalen-2-yylisulfo- nyyliamino)propionyyliaminometyyli]piperidiini-l-karbok-syylihappo-tert-butyyliesteri.
Esimerkki 56
Analogisesti esimerkin 55 kanssa käyttäen kuitenkin 20 esimerkissä 55 d) käytetyn pyratsiinikarboksyylihapon si jasta vastaavia happoja tai happojohdannaisia, nimittäin a) oksaalihappomonometyyliesterikloridia, b) S03,N(CH3)3-kompleksia, c) bentsyyliklooriformiaattia, d) kloorietik-kahappoa, e) fenoksietikkahappokloridia, f) fenyyligly-• ;· 25 oksaalihappoa, g) palorypälehappoa, h) nikotiinihappoa, i) nikotiinihappo-N-oksidia tai j) 3,4-dihydroksifenyyli-etikkahappoa, saadaan seuraavat yhdisteet: a) N-[2-[ [ (S)-3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperi-din-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyy- 30 liamino)propionyyli]syklopropyyliamino]etyyli]oksaamihap- pometyyliesteri-asetaatti (1:1), MS (ISP): 630,5 (M+H) b) 2- [ ((S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)propionyyli]syklopropyyliamino]etyyli]sulfamiinihappo, 35 MS (ISP): 624,5 (M+H) 74 103880 c) 2- [ [ (S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no) propionyyli]syklopropyyliamino]etyyli]karbamiinihappo-bentsyyliesteri-asetaatti (1:1), MS (ISP): 678,5 (M+H) 5 d) (S) -N4-[ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- yylimetyyli]-Nl-(2-klooriasetyyliaminoetyyli)-Nl-syklopro-pyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidi-ase-taatti (1:1), MS (ISP): 620,4 (M+H) e) (S) -N4- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- 10 yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyy- liamino)-Nl-(2-fenoksiasetyyliaminoetyyli)sukkinamidi-ase-taatti (1:1), MS (ISP): 678,6 (M+H) f) (S)-N4- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyy- 15 liamino)-Nl-[2-(2-okso-2-fenyyliasetyyliamino)etyyli]suk- kinamidi-asetaatti (1:2), MS (ISP): 676,6 (M+H) g) (S) -N4- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyy-liamino)-Nl-[2-(2-oksopropionyyliamino)etyyli]sukkinamidi- 20 asetaatti (1:1), MS (ISP): 614,6 (M+H) h) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyy-liamino)-Nl-[2-(pyridin-3-yylikarbonyyliamino)etyyli]suk-kinamidi-asetaatti (1:2), MS (ISP): 649,1 (M+H) ;· 25 i) (S)-N4-[ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-2-naftalen-2-yylisulfonyyli-amino-Nl- [2- (1-oksinikotinoyyliamino)etyyli]sukkinamidi-asetaatti (1:1), MS (ISP): 666,5 (M+H) j) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- 30 yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-Nl-[2-(3,4-dihydroksifenyy- 1 iasetyyliamino) etyyli] -2- (naf talen-2-yylisulfonyyliami-no)sukkinamidi-asetaatti (1:1), MS (ISP): 694,6 (M+H).
Esimerkki 57
Analogisesti esimerkin 3 kanssa saadaan esimerkin 35 56 a) esteristä seuraava happo: 75 103880 N- [2- [ [ (S)-3- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)propionyyli]syklopropyyliamino] etyyli]oksaamihappo, MS (ISP): 616,5 (M+H).
5 Esimerkki 58
Analogisesti esimerkin 29 ja 55 kanssa käyttäen kuitenkin (S)-3-aminometyyli-l-piperidiinikarboksyylihap-po-tert-butyyliesterin (esimerkki 29 d) sijasta [ (S)-3-aminometyylipiperidin-l-yyli]iminometyylikarbamiinihappo-10 metyyliesteri-hydrokloridia (1:2) saadaan [(S)-3-[(S)-3-[(2-klooriasetyyliaminoetyyli)syklo-propyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)-propionyyliaminometyyli]piperidin-l-yyli]iminometyylikar-bamiinihappometyyliesteri, MS (ISP): 648,4 (M+H).
15 Lähtöaineen valmistus:
Analogisesti esimerkin 48 kanssa käyttäen kuitenkin kloorimuurahaishappoetyyliesterin (esimerkki 48 c) sijasta kloorimuurahaishappometyyliesteriä saadaan [(S)-3-aminometyylipiperidin-l-yyli] iminometyylikarbamiinihappometyyli-20 esteri-hydrokloridi (1:2), MS (termosuihku): 215 (M+H).
Esimerkki 59
Analogisesti esimerkin 58 kanssa valmistetaan seu-raavat yhdisteet: a) N- [2- [syklopropyyli-[(S)-3-[(S)-1-(iminometoksi- ·. 25 karbonyyliaminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyy- li]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)propionyyli]amino]-etyyli]oksaamihappo-metyyliesteri, MS (ISP): 702,6 (M+H) b) 2 -[syklopropyyli-[[(S)-3 -[(S)-l-(metoksikarbo-nyyliaminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyy- 30 li]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)propionyyli]amino]-J etyyli]karbamiinihappo-bentsyyliesteri, MS (ISP): 736,7 (M+H) c) [ (S)-3- [ (S)-3-[syklopropyyli(2-metyylisulfonyy-liaminoetyyli)karbamoyyli]-3-(naftalen-2-yylisulfonyyli- 76 103880 amino)propionyyliaminometyyli]piperidin-1-yyli]iminometyy-likarbamiinihappo-metyyliesteri, MS (ISP): 680,5 (M+H).
Esimerkki 60
Analogisesti esimerkin 29 kanssa käyttämällä 2-bu-5 tyyliaminoetyyliatsidi-hydrokloridin (esimerkki 29 b) sijasta N-syklopropyyliglysiinietyyliesteriä saadaan [[(S)-3- [ (S)-l-tert-butoksikarbonyylipiperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)-propionyyli]syklopropyyliamino]etikkahapon ja 10 (S)-3- [ (S)-3-(syklopropyylimetoksikarbamoyylimetyy- likarbamoyyli)-3-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)propionyyliaminometyyli] piperidiini-l-karboksyylihappo-tert-bu-tyyliesterin välityksellä (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-15 metyyli]-Nl-syklopropyyli-Nl-metoksikarbamoyylimetyyli- 2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidi-asetaatti (1:1), MS (ISP): 588,6 (M+H).
Lähtöaineen valmistus: [ [ (S) -3-[(S) -1-tert-butoksikarbonyylipiperidin-3-20 yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-su1fonyyliamino)- propionyyli]syklopropyyliamino]etikkahappoa (500 mg) sekoitetaan yhdessä O-metyylihydroksyyliamiini-hydrokloridin (71 mg), N-metyylimorfoliinin (0,28 ml) ja BOP:in (376 mg) kanssa metyleenikloridissa (10 ml) huoneenlämpötilassa ;· 25 20 tuntia. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, uute pestään 1 N kloorivetyhapolla ja sitten vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla si-likageelillä käyttäen etyyliasetaatti-metanoliseosta 9:1. Saadaan 282 mg (S)-3-[(S)-3-(syklopropyylimetoksikarbamo-30 yylimetyylikarbamoyyli)-3-(naftalen-2-yylisulfonyyliami- no)propionyyliaminometyyli]piperidiini-l-karboksyylihappo-tert-butyyliesteriä, MS (ISP): 646,6 (M+H).
Esimerkki 61
Analogisesti esimerkin 29 ja 60 kanssa saadaan seu-35 raavat yhdisteet: 77 103880 a) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyl imetyyli]-N1-bentsyylioksikarbamoyylimetyyli-Nl-syklopro-pyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidi-ase-taatti (1:1), MS (ISP) : 664,5 (M+H) 5 b) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3 - yylimetyyli]-N1-syklopropyyli-N1-metyyli sulfonyylikarbamo-yylimetyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidi-asetaatti (1:1), MS (ISP): 636,5 (M+H) c) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3- 10 yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-Nl-syklopropyylikarbamoyyli- metyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidi-ase-taatti (1:1), MS (ISP): 598,6 (M+H) d) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyy- 15 liamino)-Nl-(pyridin-3-yylimetyylikarbamoyylimetyyli)suk- kinamidi-asetaatti (1:2), MS (ISP): 649,5 (M+H) e) (S) -N4- [ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-Nl-[2-(3,4-dihydroksifenyy-li) etyylikarbamoyylimetyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyli- 20 amino)sukkinamidi-asetaatti (1:2), MS (ISP): 694,5 (M+H) f) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli]-Nl-syklopropyyli-Nl-(2-hydroksietyylikarbamoyylime-tyyli)-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidi-asetaatti (1:1), MS (ISP): 602,2 ;· 25 (M+H) .
Esimerkki 62 (S)-3-[(S)-3-[(3-bentsyylioksipropyyli)syklopropyy- likarbamoyyli]-3-(ftaftalen-2-yylisulfonyyliamino)- propionyyliaminoa*tyyli]piperidin-l-yyli]iminome-30 tyylikarbamiinihap£ometyyliesteri (S) -N- (3-bentsyylioksipropyyli) -N-syklopropyyli-3-naftalen-2-yylisulfonyyliaminosukkinaamihappoa (2,0 g) ja [(S)-3-aminometyylipiperidin-l-yyli]iminometyylikarbamii-nihappometyyliesteri-hydrokloridia (1:2) (esimerkki 58) 35 (1,35 g) sekoitetaan huoneenlämpötilassa yhdessä BOP:in • 78 103880 (1,91 g) ja 1,8-diatsabisyklo(5.4.O)undek-7-eenin (DBU) (2,34 ml) kanssa metyleenikloridissa (20 ml). Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan silikageelil-lä käyttäen etyyliasetaatti-metanoliseosta (19:1), jolloin 5 saadaan 2,35 g (S)-3-[ (S)-3-[(3-bentsyylioksipropyyli)syk-lopropyylikarbamoyyli]-3-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)-propionyyliaminometyyli]piperidin-1-yyli]iminometyylikar-bamiinihappometyyliesteriä.
Lähtöaineen valmistus: 10 a) N-Boc-syklopropyyliamiinin (8,58 g) ja O-bent- syyli-3-bromi-l-propanolin (15 g) seokseen DMF:ssa (90 ml) lisätään 0 °C:ssa 2,5 g natriumhydridiä (55 % öljyssä). Seosta sekoitetaan 0-5 °C:ssa tunnin ajan ja huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja sitten seokseen lisätään 0 -15 5 °C:ssa NH4Cl-vesiliuosta. Seos jaetaan eetteriin ja veteen liukeneviin osiin, eetteritaasit pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla silikagee-lillä käyttäen eetteri-heksaaniseosta (1:4) saadaan 11,5 g tuotetta. Sitä sekoitetaan sekoitetaan 4,8 M HCl-dioksaa-20 niliuoksessa (120 ml), haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytetään uudelleen eetteristä, kiteet suodatetaan ja pestään eetterillä. Saadaan 9,0 g (3-bentsyylioksipro-pyyli)syklopropyyliamiini-hydrokloridia, MS (EI): 206 (M+H).
25 b) Kohdassa a) saatua tuotetta (9,0 g) ja N-(2- naftyylisulfonyyli)-L-asparagiinihappo-4-tert-butyyliesteriä (esimerkki 23 a) (11,77 g) sekoitetaan yhdessä BOP:in (14,4 g) ja Hunig-emäksen (15,9 ml) kanssa metyleenikloridissa (200 ml) . Seos uutetaan eetterillä, eetterifaasi 30 pestään 1 N kloorivetyhapolla ja sitten vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä • · käyttäen etyyliasetaatti-heksaaniseosta (1:2). Saadaan 14,85 g (S)-N-(3-bentsyylioksipropyyli)-N-syklopropyyli-3-naftalen-2-yylisulfonyyliaminosukkinaamihappo-tert-butyy-35 liesteriä, MS (ISN): 565,8 (M-H).
79 103880 c) 14,85 g kohdassa b) saatua tuotetta liuotetaan 60 ml:aan dioksaania ja tähän liuokseen lisätään 120 ml 4,8 M HCl-dioksaaniliuosta. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa, sitten uutetaan eeetterillä, eetterifaasi pes-5 tään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 12,87 g (S)-N-(3-bentsyylioksipropyyli)-N-syklopropyyli-3-naftalen-2-yylisulfonyyliaminosukkinaamihappoa, MS (ISN): 509,2 (M-H).
Esimerkki 63 10 [(S)-3-[(S)-3-[syklopropyyli-(3-hydroksipropyy- li) karbamoyyli] -2- (naf talen-2-yylisulf onyyliami-no)propionyyliaminometyyli]piperidin-l-yyli]imi-nometyylikarbamiinihappometyyliesteri 970 mg (S)-3-[ (S)-3-[(3-bentsyylioksipropyyli)syk-15 lopropyylikarbamoyyli]-3-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)- propionyyliaminometyyli]piperidin-l-yyli]iminometyylikar-bamiinihappometyyliesteriä liuotetaan metyleenikloridiin (5 ml) ja Ilokseen lisätään 5 ml 0,5 M booritribromidin metyleenikloridiliuosta. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen 20 huoneenlämpötilassa seokseen lisätään 20 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Seos jaetaan etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan ja raakatuote puhdistetaan kromatogra-foimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti-metanoli-:· 25 seosta 9:1. Saadaan 465 mg puhdasta [(S)-3-[(S)-3-[syklo propyyli (3-hydroksipropyyli)karbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)propionyyliaminometyyli]piperidin-1-yyli]iminometyylikarbamiinihappometyyliesteriä, MS (ISP): 617,7 (M+H).
30 80 103880
Esimerkki 64 S-Nl-syklopropyyli-N4[(S)-1-(iminometoksikarbonyy- liaminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-(3-me- toksipropyyli)-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-5 no)sukkinamidi [(S)-3-[(S)-3- [syklopropyyli(3-hydroksipropyyli)-karbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)propionyy-1iaminometyyli]piperidin-1-yyli]iminometyylikarbami inihap-pometyyliesteriä (esimerkki 63) (274 mg) , 1 N metyylijodi-10 din THF-liuosta (1 ml) 1 M DBU:n THF-liuosta (2 ml) ja metyleenikloridia (2 ml) sekoitetaan yhdessä huoneenlämpö-tilassa. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatogra-foidaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti-metanoli-seosta 9:1. Saadaan 120 mg S-Nl-syklopropyyli-N4[(S)-1-15 (iminometoksikarbonyyliaminometyyli)piperidin-3-yylimetyy- li] -Nl-(3-metoksipropyyli)-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino) sukkinamidia, MS (ISO): 631,6 (M+H).
Esimerkki 65
Analogisesti esimerkin 29 kanssa käyttäen kuitenkin 20 oksaalihappomonoetyyliesterikloridin (esimerkki 29 f) si jasta a) fosforihappodifenyyliesterikloridia tai b) fosfo-rihappodietyyliesterikloridia saadaan a) 2 - [ [ (S)-3 - [ (S)-1-(aminoiminometyyli) piperidin-3 -yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)- ;· 25 propionyyli]butyyliamino]etyyliamido-fosforihappodifenyy- liesteri-asetaatti (1:1), MS (ISP): 792,4 (M+H), b) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli] -Nl-butyyli-Nl-(2-dietoksifosforyyliaminoetyyli) -2-(naftaleeni-2-sulfonyyliamino)sukkinamidi-asetaatti (1:1), 30 MS (ISP): 696,2 (M+H).
* Esimerkki 66
Analogisesti esimerkin 48 kanssa käyttämällä kloo-rimuurahaishappoetyyliesterin (esimerkissä 48 c) sijasta di-tert-butyylidikarbonaattia saadaan « 81 103880 (S)-(3-bentsyylioksikarbonyyliaminometyylipiperi-din-l-yyli) iminometyylikarbamiinihappo-tert-butyylieste-rin, MS (terraosuihku): 391 (M+H)+, ja (S)-(3-aminometyylipiperidin-l-yyli)iminometyyli- 5 karbamiinihappo-tert-butyyliesterin, MS (ISP): 257,2 (M+H)*, välityksellä t [ (S)-3 - [ (S)-1-(tert-butoksikarbonyyliaminoiminome-tyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)propionyyli]syklopropyyliamino]etikka 10 happo-etyyliesteri, MS (ISP): 687,5 (M+H)*.
Esimerkki 67
Analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttämällä kuitenkin (S)-l-amidino-3-(aminometyyli)piperidiini-hydroklori-din sijasta [(4-aminometyylipiperidin-l-yyli)iminometyy-15 li]amiini-dihydrokloridia valmistetaan (S)-3-[[3-[1-(ami- noiminometyyli)piperidin-4-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naf-talen-2-yylisulfonyyliamino)propionyyli]sykloheksyyliami-no]etikkahappo-etyyliesteri-hydrokloridi, MS (ISP): 629,6 (M+H) *.
20 Lähtöaineen valmistus: a) (4-piperidinyylimetyyli)karbami inihappo-1,1-di- metyyliesterin (130 g) liuokseen DMF:ssa (1 300 ml) lisätään 138 ml trietyyliamiinia ja 61,8 g formamidiinisulfii-nihappoa, ja seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilas-;· 25 sa. Saostunut materiaali suodatetaan, sekoitetaan etano liin (500 ml), suodatetaan jälleen ja kuivataan. Saadaan 65,6 g 1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yylimetyylikarba-miinihappo-tert-butyyliesteri-hemisulfiittia, MS (ISP): 257,4 (M+H)*.
30 b) 65,6 g kohdassa a) saatua tuotetta liuotetaan IN kloorivetyhappoon (656 ml) ja liuosta sekoitetaan 5 tuntia 50 °C:ssa. Liuotin haihdutetaan, jäännös sekoitetaan etanoliin (500 ml) , suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 48,5 g [(4-aminometyylipiperidin-l-yyli)iminometyyli]amii-35 ni-dihydrokloridia, MS (ISP): 573,5 (M+H)*.
« « 82 103880
Esimerkki 68
Analogisesti esimerkin 67 kanssa valmistetaan vastaavista tert-butyyliestereistä seuraavat tuotteet: 68 a) [ [ (S)-3-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-5 yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami- no)propionyyli]syklopropyyliamino]etikkahappo-etyylieste-ri-trifluoriasetaatti, MS (ISP): 587,8 (M+H)* 68 b) [ [ (S)-3-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-10 no) propionyyli]bentsyyliamino]etikkahappo-etyyliesteri- hydrokloridi (1:1), MS (ISP): 637,4 (M+H)+ 68 c) [[ (S)-3-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)propionyyli]sykloheksyylimetyyliamino]etikkahappoetyy-15 liesteri-hydrokloridi, MS (ISP): 643,6 (M+H)* 68 d) [[ (S)-3-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)propionyyli]butyyliamino]etikkahappo-etyyliesteri-hyd-rokloridi (1:1), MS (ISP): 603,4 (M+H)* 20 68 e) (S)-3-[[3-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4- yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)propionyyli]syklopropyyliamino]propionihappo-etyylies-teri-hydrokloridi, MS (ISP): 601,6 (M+H)* 68 f) (S)-3-[ [3- [1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-25 yylimetyylikarbamoyyli]-2 -(naftalen-2-yylisulfonyyliami- no)propionyyli]bentsyyliamino]propionihappo-etyyliesteri-heksafluorifosfaatti (1:1), MS (ISP): 651,6 (M+H)* 68 g) (S)-3-[[3-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-30 no)propionyyli]sykloheksyylimetyyliamino]propionihappo- * etyyliesteri-heksafluorifosfaatti (1:1), MS (ISP): 657,5 (M+H)* 68 h) (S)-N4-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyy- 103880 liamino)-Nl-(3-oksobutyyli)sukkinamidi-hydrokloridi, MS (ISP): 571,6 (M+H) + .
Esimerkki 69
Analogisesti esimerkin 3 kanssa valmistetaan esi-5 merkin 67 ja 68 estereistä seuraavat hapot: a) (S)-3-[[3-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yy-limetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)p-ropionyyli]sykloheksyyliamino]etikkahappo, MS (ISP) : 601,6 (M+H)* 10 b) (S)-[[3-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yyli- metyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)pro-pionyyli]sykloheksyyliamino]etikkahappo, MS (ISP): 559,6 (M+H)* c) [[(S)-3-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yyli- 15 metyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)pro- pionyyli]bentsyyliamino]etikkahappo, MS (ISP): 609,5 (M+H)* d) (S)-[[3-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yyli-metyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)pro-pionyyli]sykloheksyylimetyyliamino]etikkahappo, MS (ISP): 20 615,5 (M+H)* e) [ [ (S)-3- [1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yyli-metyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)pro-pionyyli]butyyliamino]etikkahappo, MS (ISP): 575,5 (M+H)+ f) (S)-3- [ [3-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4- ·· 25 yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami- no] propionyyli]syklopropyyliamino]propionihappo-hydroklo-ridi, MS (ISP): 573,5 (M+H)* g) (S)-3 - [ [3-[1-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami- 30 no)propionyyli]bentsyyliamino]propionihappo, MS (ISP): 623,6 (M+H) * h) (S)-3-[[3-[l-(aminoiminometyyli)piperidin-4-yylimetyylikarbamoyyli] -2- (naftalen-2-yylisulfonyyliami-no) propionyyli]sykloheksyylimetyyliamino]propionihappo, 35 MS (ISP): 629,5.
♦ β4 103880
Esimerkki 70 (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyyli] -Nl-syklopropyyli-Nl-morfolin-4-yylikar-bonyylimetyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-5 no)sukkinamidi-hydrokloridi 1,0 g N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-N-syklopro-pyyliglysiiniä (esimerkki 4a) liuotetaan 10 ml:aan DMF:a, liuokseen lisätään 0,2 ml morfoliinia, 0,8 g BOP:a ja 1,1 10 ml 4-etyylimorfoliinia ja seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 20 ml 1 N kloo-rivetyhappoa, seos haihdutetaan kuviin ja jäännös kromato-grafoidaan RP-18-pylväässä vesi-asetonitriili-gradientil-la. Saadaan 0,5 g (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperi-15 din-3-yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-Nl-morfolin-4-yylikar- bonyylimetyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkin-amidi-hydrokloridia (1:1), MS (ISP): 628,5 (M+H)*. Esimerkki 71 (S)-Nl-[2-[2-allyylioksi-3,4-dioksosyklobut-l-enyy-20 liamino)etyyli]-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)pipe- ridin-3-yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen- 2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidi-asetaatti 2 - [ [ (S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyyli) piperidin-3 -yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-j 25 no)propionyyli]syklopropyyliamino]etyyli]karbamiinihappo- bentsyyliesterin (esimerkki 56 c) (0,8 g) liuokseen meta-nolissa (20 ml) lisätään 0,2 g Pd/C-katalyyttia ja seosta hydrataan 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Katalyytti suodatetaan pois, suodos haihdutetaan ja jäännös kuivataan. 30 0,57 g näin saatua materiaalia THF:ssa (30 ml) tiputetaan 0 °C:ssa 3,4-bis(2-propenyylioksi)3-syklobuteeni-l,2-dio-nin (0,57 g) liuokseen THF:ssa (20 ml) ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttä-35 en etyyliasetaatti-asetoni-etikkahappo-vesiseosta • % 85 103880 (6:2:1:1). Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan, jäännös kuivataan, jolloin saadaan 0,6 g (S)-Nl-[2-[2-al-lyylioksi-3,4-dioksosyklobut-1-enyyliamino)etyyli]-N4 -[ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-5 syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinami- di-asetaattia (1:1), MS (ISP): 680,6 (M+H)\
Esimerkki 72 (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyyli]-Nl-syklopropyyli-Nl-[2-(3,4-diokso-2-hyd-10 roksisyklobut-l-enyyliamino)etyyli]-2-(naftalen-2- yylisulfonyyliamino)sukkinamidi-asetaatti 0,1 g esimerkissä 71 saatua tuotetta liuotetaan asetonitriiliin (10 ml), johon on lisätty 1 tippa vettä, ja tähän liuokseen lisätään 0,03 g palladium(II)asetaattia 15 ja 0,08 ml trietyylifosfiittia. Sitten lisätään 0,13 ml 2 N natrium-2-etyylikapronaatin vesiliuosta ja reaktio-seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Saostunut aines suodatetaan, pestään eetteri-heksaaniseoksella ja sakka kuivataan. Saadaan 0,090 g (S)-N4-[(S)-1-(amino-20 iminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-Nl- [2-(3,4-diokso-2-hydroksisyklobut-l-enyyliamino)etyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)sukkinamidi-asetaattia (1:1), MS (ISP): 640,5 (M+H)\
Esimerkki 73 'j 25 Analogisesti esimerkin 3 kanssa valmistetaan seu- raavat hapot vastaavista estereistä: a) esimerkin 49 esteristä syklopropyyli- [ (S)-3-[(S)-1- (isobutoksikarbonyyliaminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyylikarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami- 30 no)propionyyli]amino]etikkahappo tai amidinoryhmä-tauto-meeri, MS (ISP): 659,5 (M+H)+.
• .
b) esimerkin 66 esteristä [ [ (S)-3-[(S)-1-(imino-tert-butoksikarbonyyliaminometyyli)piperidin-3-yylimetyy-likarbamoyyli]-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)propio- 103880 nyyli]syklopropyyliamino]etikkahappo tai amidinoryhmä-tau-tomeeri, MS (ISP): 659,7 (M+H) \
Kaavan I mukaista yhdistettä, sen solvaattia tai suolaa voidaan sinänsä tunnetulla tavalla käyttää tehoai-5 neena farmaseuttisten preparaattien, esim. seuraavan koostumuksen omaavien tablettien ja kapselien valmistukseen: Esimerkki A
Tablettia kohti 10 Tehoaine 200 mg
Mikrokiteinen selluloosa 155 mg
Maissitärkkely 25 mg
Talkki 25 mg
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 20 mg 15 4 2 5 mg
Esimerkki B
Kapselia kohti
Tehoaine 100,0 mg
Maissitärkkelys 20,0 mg 20 Maitosokeri 95,0 mg
Talkki 4,5 mg
Magnesiumstearaatti 0.5 mg 220,0 mg

Claims (8)

103880 87 Patenttiväätimukset
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(amidinopiperidinyylimetyyli)-2-sulfonyyliaminosukkinami-5 dijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava °V°Yf T-v
10. A ^“N MU (U Q >γΝΗ jossa R—NH R1 on H tai C^-alkyyli, R3 on H, CH3, propyyli, isopropyyli, butyyli, pen-15 tyyli, allyyli, syklopropyyli, syklopentyyli, sykloheksyy- li, syklopropyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, pyridyy-limetyyli tai mahdollisesti kloorilla tai nietoksilla subs-tituoitubentsyyli, R4 on H, isopropyyli, 2-butyyli, isobutyyli, bent-20 syyli tai sykloheksyyli, R5 on ryhmä (CH2) 0.2-R50, jossa R50 on H, OH, C(CH3)2OH, COCH3, OCOCH3, COO(H, CH3 tai C2H5) , NHCOOCH3, NHCOCH3, tetrat solyyli, CONH2, metyylioksadiatsolyyli, OCH3, bentsyy-lioksi, morfolinokarbonyyli, CONHOCH3, CONHO-bentsyyli, : 25 C0NHS02CH3, CONHCH2-pyridyyli, CONH-syklopropyyli, CONHCH2CH2-C6H3(OH)2, conhch2ch2oh, nhcocooh, NHCOCOOCHj, NHCOCOOC2H5, NHS03H, NHSOjCH3, NHCOO-bent syyli, NHCOCH2Cl, NHCOCH2OC6H5, NHCOCOC6H5, NHCOCOCH3, NHCO-pyridyyli, NHCO-pyridyyli-N-oksidi, NHCO-pyratsinyyli, NHCOCH2C6H3 (OH) 2,
30 NHPO (OC6H5) 2, NHPO (OC2H5) 2, NH-(3,4-diokso-2-hydroksisyklo-but-l-enyyli) tai NH-(2-allyylioksi-3,4-dioksosyklobut-l-enyyli), A on naftyyli, metyylikinolyyli, metyylitetrahydro-kinolyyli, metyyli, pyridyyli tai t-butyyli-, CF3-, fenyy-35 li-, syklopentyyli-, karboksi-, metoksikarbonyyli-, etok- • · 103880 88 sikarbonyyli-, OCF3-, CN-, CONH2- tai tetratsolyyliryhmällä substituoitu fenyyli, Q on H, C^-alkyyli tai G^-alkyyli [OH, COOH tai COO- (C^-alkyyli) ] ja 5. on CH2 tai O, sekä niiden hydraattien tai solvaat- tien ja fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) happo, jonka kaava on
10 Rt ojA* vn 15 jossa A, R3, R4 ja Rs ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on Q-NHCH2-X (III) 20 jossa Q on edellä määritelty ja X on ryhmä, jolla on kaava -O N—N YNH ·:· 25 R1—NH jossa R1 on edellä määritelty, tai tämän suolan kanssa, jolloin mahdolliset funktionaaliset ryhmät väliaikaisesti suojataan, tai 30 b) amiini, jonka kaava on A K i 103880 89 jossa A, R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan regoimaan amidinointiaineen, joka on formamidiinisulfoni-happo tai 3,5-dimetyyli-l-pyratsolyyliformamidiniumnit-raatti, kanssa ja 5 c) haluttaessa kaavan I mukainen esteri, jossa Q tai R5 on ryhmä COO- (C^-alkyyli) tai sisältää mainitun ryhmän, saippuoidaan liuottimessa emäksen avulla vastaavaksi hapoksi, jossa Q tai R5 on karboksiryhmä tai sisältää sen, 10 d) haluttaessa kaavan I mukainen tyydyttymätön yh diste, jossa R3 on allyyli tai A on metyylikinololi, hyd-rataan katalyyttisesti vastaavaksi tyydyttyneeksi yhdisteeksi, jossa R3 on propyyli tai A on metyylitetrahydroki-nolyyli, 15 e) haluttaessa kaavan I mukainen bentsyylieetteri, jossa R5 on bentsyylioksi tai sisältää bentsyylioksiryhmän pilkotaan vastaavaksi alkoholiksi, jossa R3 on hydroksi, f) haluttaessa kaavan I mukainen alkoholi, jossa R5 on hydroksi tai sisältää hydroksiryhmän, eetteröidään ifte- 20 tyyli- tai etyylihalogenidilla, g) haluttaessa kaavan I mukainen karboksyylihappo, jossa R5 on karboksi tai sisältää karboksiryhmän, amidoi-daan morfoliinilla, h) haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 : 25 on NHCOO-bentsyyli tai sisältää mainitun ryhmän, muutetaan kaavan I mukaisen amiinin kautta, jossa R5 on aminoryhmä, 3,4-bis(2-propenyylioksi)-3-syklobuteeni-l,2-dionin avulla kvadraattihappojohdannaiseksi, ja i) haluttaessa edellä olevan variantin h) tuotteen 30 sisältämä 2-propenyyliryhmä pilkotaan katalyyttisesti ja j) haluttaessa eristetään kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttävän suolan muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan « · 103880 90 (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yyli-metyyli]-Nl-syklopropyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliami-no)-Nl-[2-pyratsin-2yylikarbonyyliamino)etyyli]sukkinami-di.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S)-N4-[4-(aminoiminometyyli)morfolin-2-yylimetyy1i]-Nl-syklopropyy-li-Nl-[2-(tetratsol-5-yyli)etyyli]-2-(naftalen-2-yylisul-fonyyli)sukkinamidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [ [ (S)-3- [4- (aminoiminometyyli)morfoiin-2-yylimetyylikarbamoyyli]-2 -(naftalen-2-yylisulfonyyli)-propionyyli]syklopropyyliami-no]etikkahappoetyyliesteri.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2[(S)-3- [4- (aminoiminometyyli)morfoiin-2-yylimetyylikarbamoyyli]-2 -(naftalen-2-yylisulfonyyli)-propionyyli]syklopropyyliamino] etikkahappo.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-syklopro-pyyli-2-(naftalen-2-yylisulfonyyliamino)-Nl-[2-(pyridin-3-yylikarbonyyliamino)etyyli]sukkinamidi. ·: 25
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S)-N4-[ (S)-1-(aminoiminometyyli)piperidin-3-yylimetyyli]-Nl-syklopropyyli-2- (naftalen-2-yylisulfonyyliamino)-Nl-[2-(1-oksini-kotinoyyliamino)etyyli]sukkinamidi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[N4-[[(S)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-N2-(2-naftyyli-sulfonyy-li)-L-asparaginyyli]-N-syklopropyyliglysiini. 103880 91
FI930990A 1992-03-06 1993-03-05 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(amidinopiperidinyylimetyyli)-2-sulfonyyliaminosukkinamidijohdannaisten valmistamiseksi FI103880B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI991361A FI991361A0 (fi) 1992-03-06 1999-06-14 Sulfonamidokarboksamideja

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH72892 1992-03-06
CH72892 1992-03-06
CH18093 1993-01-21
CH18093 1993-01-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI930990A0 FI930990A0 (fi) 1993-03-05
FI930990A FI930990A (fi) 1993-09-07
FI103880B1 FI103880B1 (fi) 1999-10-15
FI103880B true FI103880B (fi) 1999-10-15

Family

ID=25683792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930990A FI103880B (fi) 1992-03-06 1993-03-05 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(amidinopiperidinyylimetyyli)-2-sulfonyyliaminosukkinamidijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
US (4) US5405854A (fi)
EP (1) EP0559046B1 (fi)
JP (1) JPH0780848B2 (fi)
CN (1) CN1076690A (fi)
AT (1) ATE203013T1 (fi)
AU (1) AU665230B2 (fi)
BG (1) BG61506B1 (fi)
CA (1) CA2089972C (fi)
CZ (1) CZ286926B6 (fi)
DE (1) DE59310186D1 (fi)
DK (1) DK0559046T3 (fi)
ES (1) ES2161217T3 (fi)
FI (1) FI103880B (fi)
GR (1) GR3036870T3 (fi)
HU (2) HUT70156A (fi)
IL (3) IL104893A0 (fi)
IS (1) IS3983A (fi)
MY (1) MY131303A (fi)
NO (1) NO302818B1 (fi)
NZ (1) NZ247014A (fi)
PT (1) PT559046E (fi)
RO (1) RO112863B1 (fi)
RU (1) RU2133739C1 (fi)
TW (1) TW223629B (fi)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201303B (fi) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
TW223629B (fi) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US6534536B1 (en) * 1994-03-16 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors
JPH06340619A (ja) * 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
EP0684238A3 (en) * 1994-04-27 1997-01-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of dicarboxamides.
US5536867A (en) * 1994-04-27 1996-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of dicarboxamides
US5731439A (en) * 1995-03-24 1998-03-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Piperidine containing aminobornic acids
US5610308A (en) * 1995-05-18 1997-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
JPH11508558A (ja) * 1995-06-27 1999-07-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピリジノン トロンビン阻害剤
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
KR100445094B1 (ko) 1995-07-26 2005-06-17 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 페니실라민아미드유도체
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
ES2293651T3 (es) * 1995-11-28 2008-03-16 Cephalon, Inc. Inhibidores de cisteina y serina proteasas derivados de aminoacidos d.
AR005245A1 (es) 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
CZ206698A3 (cs) * 1995-12-29 1998-11-11 3- Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidinové inhibitory proteas
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US5668289A (en) * 1996-06-24 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5840733A (en) 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
EP0922039A1 (en) * 1996-08-15 1999-06-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
US5872138A (en) * 1996-09-13 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5869487A (en) * 1996-10-24 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors
US6017934A (en) * 1997-01-22 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5932606A (en) * 1997-03-24 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Pyrazinone, pyridinone, piperidine and pyrrolidine thrombin inhibitors
DE69833654T2 (de) * 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
US6011038A (en) * 1997-09-05 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
US6087373A (en) * 1997-09-23 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6133297A (en) * 1997-09-30 2000-10-17 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
US6147078A (en) * 1998-05-19 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
AU742178B2 (en) * 1998-05-26 2001-12-20 Merck & Co., Inc. Imidazopyridine thrombin inhibitors
CA2343109A1 (en) * 1998-09-28 2000-04-06 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
CA2348530A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1124822A4 (en) 1998-10-30 2002-04-03 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
PL349769A1 (en) 1999-01-13 2002-09-09 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6239132B1 (en) 1999-04-23 2001-05-29 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU5451400A (en) 1999-06-04 2000-12-28 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA58636C2 (uk) 1999-06-04 2003-08-15 Мерк Енд Ко., Інк. Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням
AU2044401A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
CA2403558A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
GB0207449D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7250415B2 (en) * 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2006298785A (ja) * 2005-04-18 2006-11-02 Mitsui Chemicals Inc ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
PE20160199A1 (es) * 2013-08-16 2016-04-16 Los Alamos Nat Security Llc Composiciones y metodos para mejorar el rendimiento de una planta
KR102116107B1 (ko) 2013-12-30 2020-05-28 삼성디스플레이 주식회사 표시 장치
US9988421B2 (en) 2014-01-10 2018-06-05 Cornell University Dipeptides as inhibitors of human immunoproteasomes
CN107073069B (zh) 2014-08-18 2022-03-08 康奈尔大学 作为人免疫蛋白酶体的抑制剂的二肽模拟物
EP4006012A1 (en) 2015-10-15 2022-06-01 Cornell University Proteasome inhibitors and uses thereof
EP3694605A4 (en) 2017-10-11 2021-10-27 Cornell University PEPTIDOMIMETIC PROTEASOME INHIBITORS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE420919B (sv) * 1973-08-13 1981-11-09 Mitsubishi Chem Ind Forfarande for framstellning av n?722-dansyl-l-argininderivat och farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter derav
US4258192A (en) * 1977-12-16 1981-03-24 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5037808A (en) * 1988-07-20 1991-08-06 Monsanto Co. Indolyl platelet-aggregation inhibitors
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
TW201303B (fi) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
ES2065182T3 (es) * 1991-03-06 1995-02-01 Searle & Co Derivados de fenilamidinas utiles como inhibidores de la agregacion de plaquetas.
TW223629B (fi) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
IL104893A0 (en) 1993-07-08
US5578594A (en) 1996-11-26
GR3036870T3 (en) 2002-01-31
BG61506B1 (bg) 1997-10-31
ES2161217T3 (es) 2001-12-01
IS3983A (is) 1993-09-07
FI930990A0 (fi) 1993-03-05
CA2089972C (en) 1999-06-08
FI103880B1 (fi) 1999-10-15
IL120727A0 (en) 1997-08-14
NO302818B1 (no) 1998-04-27
HUT70156A (en) 1995-09-28
DE59310186D1 (de) 2001-08-16
CZ286926B6 (en) 2000-08-16
NO930819L (no) 1993-09-07
PT559046E (pt) 2002-01-30
EP0559046A1 (de) 1993-09-08
AU3391693A (en) 1993-09-09
AU665230B2 (en) 1995-12-21
RO112863B1 (ro) 1998-01-30
JPH0780848B2 (ja) 1995-08-30
CA2089972A1 (en) 1993-09-07
MY131303A (en) 2007-08-30
BG97493A (bg) 1994-03-24
HU9300572D0 (en) 1993-05-28
HU211252A9 (en) 1995-11-28
NO930819D0 (no) 1993-03-05
FI930990A (fi) 1993-09-07
DK0559046T3 (da) 2001-11-05
NZ247014A (en) 1995-11-27
TW223629B (fi) 1994-05-11
US5405854A (en) 1995-04-11
CN1076690A (zh) 1993-09-29
US5677448A (en) 1997-10-14
CZ34693A3 (en) 1993-12-15
EP0559046B1 (de) 2001-07-11
ATE203013T1 (de) 2001-07-15
US5763604A (en) 1998-06-09
RU2133739C1 (ru) 1999-07-27
JPH0625195A (ja) 1994-02-01
IL120727A (en) 1998-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI103880B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(amidinopiperidinyylimetyyli)-2-sulfonyyliaminosukkinamidijohdannaisten valmistamiseksi
RU2125991C1 (ru) Карбоксамиды, их гидраты или сольваты и физиологически совместимые соли
EP1265606B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US5595999A (en) Guanidine derivatives
MX2008011667A (es) Derivados de piperidinil, indolil, piridinil, morfolinil y bencimidazolil urea como inhibidores de epoxido hidrolasa soluble para el tratamiento de la hipertension, inflamaciones y otras enfermedades.
JPH04217652A (ja) 酢酸誘導体、その製造法、それを含む製薬調製剤、及びその製薬調製剤製造への利用
PL198571B1 (pl) Związek będący pochodną 2,3-metanoaminokwasu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jej zastosowanie w leczeniu
FI105474B (fi) Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja
KR100274422B1 (ko) 설폰아미도카복스아미드
HRP930501A2 (en) Guanidins