CZ286926B6 - Sulfonamidocarboxamides, their use, intermediates for their preparation and pharmaceutical preparation based thereon - Google Patents
Sulfonamidocarboxamides, their use, intermediates for their preparation and pharmaceutical preparation based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286926B6 CZ286926B6 CZ1993346A CZ34693A CZ286926B6 CZ 286926 B6 CZ286926 B6 CZ 286926B6 CZ 1993346 A CZ1993346 A CZ 1993346A CZ 34693 A CZ34693 A CZ 34693A CZ 286926 B6 CZ286926 B6 CZ 286926B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- aminoiminomethyl
- piperidin
- acid
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims abstract description 4
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 331
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 59
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 50
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- POCFHLUFHIPSHK-IAXKEJLGSA-N 2-[cyclopropyl-[(2s)-4-[(4-methanehydrazonoylmorpholin-2-yl)methylamino]-2-naphthalen-2-ylsulfonyl-4-oxobutanoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1N(C=NN)CCOC1CNC(=O)C[C@H](S(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC1 POCFHLUFHIPSHK-IAXKEJLGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- NYAKWDWQNJSHRY-LPHOPBHVSA-N NN=CN1C[C@@H](CCC1)CNC(=O)C[C@@H](C(N(CCC(=O)O)C1CC1)=O)NS(=O)(=O)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 Chemical compound NN=CN1C[C@@H](CCC1)CNC(=O)C[C@@H](C(N(CCC(=O)O)C1CC1)=O)NS(=O)(=O)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 NYAKWDWQNJSHRY-LPHOPBHVSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- OGHGMOGZDMYICC-PXNSSMCTSA-N 3-[[(2S)-2-[(4-cyanophenyl)sulfonylamino]-4-[[(3S)-1-methanehydrazonoylpiperidin-3-yl]amino]-4-oxobutanoyl]-cyclopropylamino]propanoic acid Chemical compound C1N(C=NN)CCC[C@@H]1NC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CCC(O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 OGHGMOGZDMYICC-PXNSSMCTSA-N 0.000 claims description 2
- UVHYDDOUSRMIRQ-KVUYCSOJSA-N NN=C[C@H]1NCCCC1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)C(C(=O)O)NCCC)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound NN=C[C@H]1NCCCC1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)C(C(=O)O)NCCC)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 UVHYDDOUSRMIRQ-KVUYCSOJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N ethylsulfamic acid Chemical compound CCNS(O)(=O)=O SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 233
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 137
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 134
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 129
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 101
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 40
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N amino(imino)methanesulfonic acid Chemical compound NC(=N)S(O)(=O)=O AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZXDMKFJQAUELAX-ILKKLZGPSA-N (3s)-3-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC[C@@H]1CCCN(C(N)=N)C1 ZXDMKFJQAUELAX-ILKKLZGPSA-N 0.000 description 7
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 7
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- WWURAJDQNKIBNL-NRFANRHFSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)N(CC(=O)OCC)C1CC1 WWURAJDQNKIBNL-NRFANRHFSA-N 0.000 description 6
- QFWAGEHRTRFKBU-FQEVSTJZSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC(=O)OC(C)(C)C)N(C1CC1)CCC1=NN=NN1 QFWAGEHRTRFKBU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 5
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PYXYLLBBIRNRJT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorosulfonyloxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OS(=O)(=O)Cl)=CC=C21 PYXYLLBBIRNRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- WPWXYQIMXTUMJB-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3s)-3-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](CN)C1 WPWXYQIMXTUMJB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAJBMCZQVSQJDE-YFKPBYRVSA-N Nalpha-(tert-butoxycarbonyl)-l-aspartic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KAJBMCZQVSQJDE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- JHUFWYBMWFBYLR-UHFFFAOYSA-N n-(2-azidoethyl)butan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNCCN=[N+]=[N-] JHUFWYBMWFBYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHQOJGVTYKBLJR-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)morpholine-4-carboximidamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC1CN(C(N)=N)CCO1 MHQOJGVTYKBLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYDKEYCXCIVOOV-JTSKRJEESA-N 2-[[(2s)-4-[[(3s)-1-carbamimidoylpiperidin-3-yl]methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]-cyclopropylamino]acetic acid Chemical compound C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CC(O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 BYDKEYCXCIVOOV-JTSKRJEESA-N 0.000 description 3
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- GPJOKGUZOOMEFH-FVGYRXGTSA-N Cl.CCOC(=O)N(C=N)N1CCC[C@@H](CN)C1 Chemical compound Cl.CCOC(=O)N(C=N)N1CCC[C@@H](CN)C1 GPJOKGUZOOMEFH-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- KAJBMCZQVSQJDE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O KAJBMCZQVSQJDE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- ZXDMKFJQAUELAX-QYCVXMPOSA-N (3r)-3-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC[C@H]1CCCN(C(N)=N)C1 ZXDMKFJQAUELAX-QYCVXMPOSA-N 0.000 description 2
- RBLLZEFCBPOKQZ-VWLOTQADSA-N (3s)-4-[cyclopropyl(3-phenylmethoxypropyl)amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC(=O)O)N(C1CC1)CCCOCC1=CC=CC=C1 RBLLZEFCBPOKQZ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- CKZVBXBEDDAEFE-UHFFFAOYSA-N (4-benzylmorpholin-2-yl)methanamine Chemical compound C1COC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 CKZVBXBEDDAEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- QOBASENDLSYOKH-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-3-ylmethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CN=C1 QOBASENDLSYOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWPIUGPSNIDWEQ-IJHRGXPZSA-N 2-[[(2S)-1-[cyclopropyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-4-[(4-methanehydrazonoylmorpholin-2-yl)methylamino]-1,4-dioxobutan-2-yl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound NN=CN1CC(OCC1)CNC(=O)C[C@@H](C(N(CCC(=O)OCC)C1CC1)=O)NS(=O)(=O)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 CWPIUGPSNIDWEQ-IJHRGXPZSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQTJVAMKSMDBSR-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(prop-2-enoxy)cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound C=CCOC1=C(OCC=C)C(=O)C1=O OQTJVAMKSMDBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZHWHTICSNFGBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylamino)propanenitrile Chemical compound N#CCCNC1CC1 OZHWHTICSNFGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXFHLYKVHAUGBF-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-hydroxyethylamino)methyl]piperidine-1-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)N1CCCC(CNCCO)C1 NXFHLYKVHAUGBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMOHHXQHVFMMU-CPJSRVTESA-N 3-[[(2S)-2-[(4-cyclopentylphenyl)sulfonylamino]-4-[(3S)-1-methanehydrazonoylpiperidin-3-yl]butanoyl]-cyclopropylamino]propanoic acid Chemical compound C1N(C=NN)CCC[C@H]1CC[C@@H](C(=O)N(CCC(O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C2CCCC2)C=C1 OTMOHHXQHVFMMU-CPJSRVTESA-N 0.000 description 2
- MAZSLWRQOOOQHK-LPHOPBHVSA-N 3-[[(2s)-2-[(4-carbamoylphenyl)sulfonylamino]-4-[[(3s)-1-methanehydrazonoylpiperidin-3-yl]amino]-4-oxobutanoyl]-cyclopropylamino]propanoic acid Chemical compound C1N(C=NN)CCC[C@@H]1NC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CCC(O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 MAZSLWRQOOOQHK-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 2
- FTFMQWUEDYTOOM-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylamino)-2-methylbutan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(O)CCNC1CC1 FTFMQWUEDYTOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CNHMGJBMHIHCIG-AVRDEDQJSA-N C([C@H](NS(=O)(=O)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC1)C(=O)N(C=NN)C[C@H]1CCCNC1 Chemical compound C([C@H](NS(=O)(=O)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC1)C(=O)N(C=NN)C[C@H]1CCCNC1 CNHMGJBMHIHCIG-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 2
- XCQINZLNGJBACJ-YNMFNDETSA-N CCOC(=O)NN=CN1CCOC(CNC(=O)C[C@H](NS(=O)(=O)c2ccc3ccccc3c2)C(=O)N(CCC(O)=O)C2CC2)C1 Chemical compound CCOC(=O)NN=CN1CCOC(CNC(=O)C[C@H](NS(=O)(=O)c2ccc3ccccc3c2)C(=O)N(CCC(O)=O)C2CC2)C1 XCQINZLNGJBACJ-YNMFNDETSA-N 0.000 description 2
- GYBRKUFWODLTMO-QRPNPIFTSA-N Cl.COC(=O)N(C=N)N1CCC[C@@H](CN)C1 Chemical compound Cl.COC(=O)N(C=N)N1CCC[C@@H](CN)C1 GYBRKUFWODLTMO-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049175 N-substituted Glycines Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCUOEOAKLLAHEX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(cyclopropylamino)-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C1CC1NC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CCUOEOAKLLAHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAPPPWVCHLNHCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(cyclopropylamino)ethyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCCNC1CC1 OAPPPWVCHLNHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- NHRFJPKXIYYFMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclohexylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1CCCCC1 NHRFJPKXIYYFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTKSUULMJNNXHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC BTKSUULMJNNXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNC NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LAOFQAHJGREITL-SFHVURJKSA-N methyl 2-[[(2s)-1-[cyclopropyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,4-dioxobutan-2-yl]sulfamoyl]benzoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C(=CC=CC=1)C(=O)OC)N(CCC(=O)OCC)C1CC1 LAOFQAHJGREITL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- OVNIPWZFONSJIR-LVXARBLLSA-N methyl N-[(3S)-3-[[[(2S)-4-[cyclopropyl(3-hydroxypropyl)amino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]methyl]piperidin-1-yl]-N-methanimidoylcarbamate Chemical compound C1N(N(C=N)C(=O)OC)CCC[C@H]1CNC(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC(=O)N(CCCO)C1CC1 OVNIPWZFONSJIR-LVXARBLLSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEYMZWFDXAEPAX-UHFFFAOYSA-N methyl n-(aminomethylidene)carbamate Chemical compound COC(=O)NC=N UEYMZWFDXAEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- HRKKGFODPBEUJP-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-3-ylmethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 HRKKGFODPBEUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIHLWNGPBLLVFA-LLVKDONJSA-N n-[[(3r)-piperidin-3-yl]methyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC[C@@H]1CCCNC1 SIHLWNGPBLLVFA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- UTRRKFVVQJZACU-QHCPKHFHSA-N tert-butyl (3S)-4-[butyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound C(CCC)N(C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)CCC(=O)OCC UTRRKFVVQJZACU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- BVUYWHYZFJTGNX-QHCPKHFHSA-N tert-butyl (3s)-3-[(4-cyclopentylphenyl)sulfonylamino]-4-[cyclopropyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C1CCCC1)N(CCC(=O)OCC)C1CC1 BVUYWHYZFJTGNX-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- QRXDDMCLNNSZLS-FQEVSTJZSA-N tert-butyl (3s)-3-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-4-[cyclopropyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(C)(C)C)N(CC(=O)OCC)C1CC1 QRXDDMCLNNSZLS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- QUNWCDZQDADGIE-OUTSHDOLSA-N tert-butyl (3s)-3-[[[(3s)-4-[cyclopropyl-[2-(pyrazine-2-carbonylamino)ethyl]amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@H]1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CCNC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 QUNWCDZQDADGIE-OUTSHDOLSA-N 0.000 description 2
- YGZPUWOFGSQLHX-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (3s)-4-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)-methylamino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)C(=O)[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C YGZPUWOFGSQLHX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- JLTQUYKKZZEEHN-FQEVSTJZSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-3-(naphthalen-1-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)N(CC(=O)OCC)C1CC1 JLTQUYKKZZEEHN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- NTDPJFJZMCYTOV-IBGZPJMESA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-3-[(3-methylquinolin-8-yl)sulfonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C2=NC=C(C)C=C2C=CC=1)N(CC(=O)OCC)C1CC1 NTDPJFJZMCYTOV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- OUDIHQKDTFNCEO-QHCPKHFHSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-4-oxo-3-[(4-phenylphenyl)sulfonylamino]butanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N(CC(=O)OCC)C1CC1 OUDIHQKDTFNCEO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- HYWOEIPNZMHSTL-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-4-oxo-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]butanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)N(CC(=O)OCC)C1CC1 HYWOEIPNZMHSTL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- VHXXDWCPVNXRMO-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-3-(methanesulfonamido)-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NS(C)(=O)=O)C(=O)N(CCC(=O)OCC)C1CC1 VHXXDWCPVNXRMO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- BPXCNCCPQDJHNC-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CCC(=O)OCC)C1CC1 BPXCNCCPQDJHNC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- QSJQAFNXTFKVDG-SFHVURJKSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-4-oxo-3-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]butanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=CC(OC(F)(F)F)=CC=1)N(CCC(=O)OCC)C1CC1 QSJQAFNXTFKVDG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- WFFGQLYKMWGXMU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-cyclopropylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CC1 WFFGQLYKMWGXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- FBHRRKLPVZTJGJ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl) 4-amino-4-oxobutanoate Chemical compound C(CCC(=O)N)(=O)OCC(=O)OCC FBHRRKLPVZTJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOESRWLIRSTMDW-WDDWZANVSA-N (2R)-2-[[(2S)-4-[[(3S)-1-methanehydrazonoylpiperidin-3-yl]methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1N(C=NN)CCC[C@H]1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 SOESRWLIRSTMDW-WDDWZANVSA-N 0.000 description 1
- YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N 0.000 description 1
- OLTRFLJKPXPCCI-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(ethylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical group CCN[C@H](C(O)=O)CC(C)C OLTRFLJKPXPCCI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MXWMFBYWXMXRPD-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(O)=O MXWMFBYWXMXRPD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OJNNFFNYYRHCMN-NRFANRHFSA-N (3S)-4-[(4-chlorophenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=C([C@H](CC(O)=O)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)N(CC(=O)OC)CC1=CC=C(Cl)C=C1 OJNNFFNYYRHCMN-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- QXHJCNORVHFJLH-SFHVURJKSA-N (3S)-4-[2-cyanoethyl(cyclopropyl)amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC(=O)O)N(CCC#N)C1CC1 QXHJCNORVHFJLH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WSRJZSUQBWPHJV-UHFFFAOYSA-N (4-benzylmorpholin-2-yl)methyl carbamate Chemical compound C(N)(OCC1CN(CCO1)CC1=CC=CC=C1)=O WSRJZSUQBWPHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDNJYSMBVXPRDP-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoylmorpholin-2-yl)methyl carbamate Chemical compound C(N)(OCC1CN(CCO1)C(N)=N)=O XDNJYSMBVXPRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYKVOOBQLRHNMG-UHFFFAOYSA-N (E)-aminomethylidenecarbamic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N=CNC(O)=O HYKVOOBQLRHNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLBYIBLUCJQPM-UHFFFAOYSA-N (e)-aminomethylidenecarbamic acid Chemical compound N\C=N\C(O)=O GXLBYIBLUCJQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INPGLFHHFHOGRM-UHFFFAOYSA-N 2-(propanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCC(=O)NC(C)C(O)=O INPGLFHHFHOGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUGZIJOVAVBOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(propylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCNCC(O)=O BHUGZIJOVAVBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEUCLXJGFMJQMP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=C(Cl)C=C1 AEUCLXJGFMJQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARBEBSZBHTYGM-REWPJTCUSA-N 2-[[(2S)-1-[cyclopropyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-4-[[(3S)-1-[(ethoxycarbonylhydrazinylidene)methyl]piperidin-3-yl]methylamino]-1,4-dioxobutan-2-yl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)NC[C@H]1CN(CCC1)C=NNC(=O)OCC)NS(=O)(=O)C=1C(=CC=CC=1)C(O)=O)N(CCC(=O)OCC)C1CC1 JARBEBSZBHTYGM-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- KXEQRMUHBDRJEV-FIPFOOKPSA-N 2-[[(2S)-4-[[(3S)-1-methanehydrazonoylpiperidin-3-yl]methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]-[(3-methoxyphenyl)methyl]amino]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CN(CC(O)=O)C(=O)[C@H](CC(=O)NC[C@H]2CN(CCC2)C=NN)NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 KXEQRMUHBDRJEV-FIPFOOKPSA-N 0.000 description 1
- DKGJLAHICXTLNQ-MHZLTWQESA-N 2-[benzyl-[(2S)-4-[(1-methanehydrazonoylpiperidin-4-yl)methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1CN(C=NN)CCC1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CC(O)=O)CC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 DKGJLAHICXTLNQ-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- CAVQFJPLRPWBPQ-CYFREDJKSA-N 2-[cyclopropyl-[(2S)-4-[[(3S)-1-methanehydrazonoylpiperidin-3-yl]methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]ethylsulfamic acid Chemical compound C1N(C=NN)CCC[C@H]1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CCNS(O)(=O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 CAVQFJPLRPWBPQ-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- XBXWDOHWLJAFKC-KXBFYZLASA-N 2-[cyclopropyl-[(2S)-4-[[(3S)-1-methanehydrazonoylpiperidin-3-yl]methylamino]-4-oxo-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]butanoyl]amino]acetic acid Chemical compound NN=CN1C[C@@H](CCC1)CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(C1CC1)CC(=O)O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F XBXWDOHWLJAFKC-KXBFYZLASA-N 0.000 description 1
- IBYJIXDNQXSPOK-CPJSRVTESA-N 2-[cyclopropyl-[(2s)-4-[[(3s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-3-yl]methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@H]1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CC(O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 IBYJIXDNQXSPOK-CPJSRVTESA-N 0.000 description 1
- FOAINFSTWSHMPH-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl(methyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCN(C)CC(O)=O FOAINFSTWSHMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C(O)=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(O)=O LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFNKNPGJGJUPV-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NCC1CCCN(C(N)=N)C1 KCFNKNPGJGJUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXDMKFJQAUELAX-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1CCCN(C(N)=N)C1 ZXDMKFJQAUELAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYNSTWNEVPSJT-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OCC1CCCN(C(O)=O)C1 GIYNSTWNEVPSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTNLPHJBBFWZDZ-RXVVDRJESA-N 3-[[(2S)-2-[(4-cyanophenyl)sulfonylamino]-4-[[(3S)-1-methanehydrazonoylpiperidin-3-yl]methylamino]-4-oxobutanoyl]-cyclopropylamino]propanoic acid Chemical compound C1N(C=NN)CCC[C@H]1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CCC(O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CTNLPHJBBFWZDZ-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- VSUYYEGCIPMWFX-NDEPHWFRSA-N 3-[benzyl-[(2S)-4-[(1-methanehydrazonoylpiperidin-4-yl)methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C=NN)CCC1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CCC(O)=O)CC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 VSUYYEGCIPMWFX-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- HQAAZRMLXYHRMK-NDEPHWFRSA-N 3-[cyclohexylmethyl-[(2S)-4-[(1-methanehydrazonoylpiperidin-4-yl)methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C=NN)CCC1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CCC(O)=O)CC1CCCCC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HQAAZRMLXYHRMK-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- VRAULROYNBMVPW-UHFFFAOYSA-N 3-[cyclopropyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1CC1 VRAULROYNBMVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REBOSDGMKARMQK-JIDHJSLPSA-N 3-[cyclopropyl-[(2S)-4-[(1-methanehydrazonoylpiperidin-4-yl)methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C=NN)CCC1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CCC(O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 REBOSDGMKARMQK-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCBr QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCOCC1=CC=CC=C1 PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBXJKGZLVCUZGY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-naphthalen-2-ylsulfonylhydrazinyl)-4-oxobutanamide Chemical compound C(CCC(=O)N)(=O)NNS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 VBXJKGZLVCUZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDINRJBVDAQDF-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylamino)butan-2-one Chemical compound CC(=O)CCNC1CC1 SDDINRJBVDAQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SEMYKPQBNLXSDL-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(CCC(=O)N)(=O)N Chemical compound C(C)(=O)O.C(CCC(=O)N)(=O)N SEMYKPQBNLXSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDIDPTKPSMWVQO-RIAYWLAYSA-N C(C)(=O)O.NN=CN1C[C@@H](CCC1)CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CCNC(O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound C(C)(=O)O.NN=CN1C[C@@H](CCC1)CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CCNC(O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 PDIDPTKPSMWVQO-RIAYWLAYSA-N 0.000 description 1
- XIENNNROGKHSDA-NVQXNPDNSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](CCC1)CNC(C[C@H](NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)C(NCC(NOCC1CC1)=O)=O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](CCC1)CNC(C[C@H](NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)C(NCC(NOCC1CC1)=O)=O)=O XIENNNROGKHSDA-NVQXNPDNSA-N 0.000 description 1
- NSLCKCCHSYYUAZ-QFIPXVFZSA-N C(C)(C)(C)OC([C@H](CC(=O)N(CCC(C)(C)O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC([C@H](CC(=O)N(CCC(C)(C)O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O NSLCKCCHSYYUAZ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- GXEYUFFGFPULQM-VYRBHSGPSA-N C(C)(C)(C)[C@H](C(=O)O)C(C(=O)N(CCC1=NOC(=N1)C)C1CC1)NC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)[C@H](C(=O)O)C(C(=O)N(CCC1=NOC(=N1)C)C1CC1)NC(=O)OC(C)(C)C GXEYUFFGFPULQM-VYRBHSGPSA-N 0.000 description 1
- PYYPKTSADVXHDF-GITCGBDTSA-N C(C)OC(CN(C1CC1)C([C@H](CC(NCC1CN(CCO1)C=NN)=O)S(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)=O Chemical compound C(C)OC(CN(C1CC1)C([C@H](CC(NCC1CN(CCO1)C=NN)=O)S(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)=O PYYPKTSADVXHDF-GITCGBDTSA-N 0.000 description 1
- VYCZGRNVQOPUQT-AWEZNQCLSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC[C@H]1CN(CCC1)N(C(O)=O)C=N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC[C@H]1CN(CCC1)N(C(O)=O)C=N VYCZGRNVQOPUQT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OQTZAGBYKZOANS-UHFFFAOYSA-N C(CCC(=O)N)(=O)NCCN=S(=O)=O Chemical compound C(CCC(=O)N)(=O)NCCN=S(=O)=O OQTZAGBYKZOANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZIUEKKQFSFMSB-QHCPKHFHSA-N C(CCC)OC(C[C@@H](C(=O)N(CCC1=NOC(=N1)C)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O Chemical compound C(CCC)OC(C[C@@H](C(=O)N(CCC1=NOC(=N1)C)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O KZIUEKKQFSFMSB-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ZSIAANIILFGLQH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1 ZSIAANIILFGLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGPZHLJBZLIAZ-HVNZXBJASA-N C1N(C=NN)CCC[C@H]1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CCNC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical compound C1N(C=NN)CCC[C@H]1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CCNC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 LOGPZHLJBZLIAZ-HVNZXBJASA-N 0.000 description 1
- PRIOGCWSGIOEMU-LVXARBLLSA-N C1N(C=NNC(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@H]1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CC(O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical compound C1N(C=NNC(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@H]1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CC(O)=O)C1CC1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PRIOGCWSGIOEMU-LVXARBLLSA-N 0.000 description 1
- BHCHAEUFXRDEGA-SFHVURJKSA-N C1N(N(C=N)C(=O)OCC(C)C)CCC[C@H]1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1N(N(C=N)C(=O)OCC(C)C)CCC[C@H]1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BHCHAEUFXRDEGA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HASJIUKSGWZVCJ-SFHVURJKSA-N CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 HASJIUKSGWZVCJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- GZEDFXUFUDAOIC-INIZCTEOSA-N CCOC(=O)CCN(CCCC)C(=O)[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CCOC(=O)CCN(CCCC)C(=O)[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C GZEDFXUFUDAOIC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCITZYQIJGVKE-XWGBWKJCSA-N Cl.C(C)OC(CN(C1CC1)C([C@@H](CC(NC[C@H]1CN(CCC1)C=NN)=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)=O Chemical compound Cl.C(C)OC(CN(C1CC1)C([C@@H](CC(NC[C@H]1CN(CCC1)C=NN)=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)=O GVCITZYQIJGVKE-XWGBWKJCSA-N 0.000 description 1
- ZALDMHYXQDZLCO-JMAPEOGHSA-N Cl.C(C)OC(CN(CC1CCCCC1)C([C@H](CC(NCC1CCN(CC1)C=NN)=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)=O Chemical compound Cl.C(C)OC(CN(CC1CCCCC1)C([C@H](CC(NCC1CCN(CC1)C=NN)=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)=O ZALDMHYXQDZLCO-JMAPEOGHSA-N 0.000 description 1
- SZSGLIYENDJOFC-SNYZSRNZSA-N Cl.C(C)OC(CNCCCCC([C@H](CC(NCC1CCN(CC1)C=NN)=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)=O Chemical compound Cl.C(C)OC(CNCCCCC([C@H](CC(NCC1CCN(CC1)C=NN)=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)=O SZSGLIYENDJOFC-SNYZSRNZSA-N 0.000 description 1
- JNYFBRBRHMVNFX-MERQFXBCSA-N Cl.CC(C)COC(=O)N(C=N)N1CCC[C@@H](CN)C1 Chemical compound Cl.CC(C)COC(=O)N(C=N)N1CCC[C@@H](CN)C1 JNYFBRBRHMVNFX-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- GVCITZYQIJGVKE-RGFBGPCLSA-N Cl.CCOC(=O)CN(C1CC1)C(=O)[C@@H](CC(=O)NC[C@H]1CCCN(C1)C=NN)NS(=O)(=O)c1ccc2ccccc2c1 Chemical compound Cl.CCOC(=O)CN(C1CC1)C(=O)[C@@H](CC(=O)NC[C@H]1CCCN(C1)C=NN)NS(=O)(=O)c1ccc2ccccc2c1 GVCITZYQIJGVKE-RGFBGPCLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-Leucine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- KGYXAVUULJJNDR-GFCCVEGCSA-N N-[[(3R)-1-methanehydrazonoylpiperidin-3-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1N(C=NN)CCC[C@@H]1CNC(=O)C1=CC=CC=C1 KGYXAVUULJJNDR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- KGYXAVUULJJNDR-LBPRGKRZSA-N N-[[(3S)-1-methanehydrazonoylpiperidin-3-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1N(C=NN)CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC=CC=C1 KGYXAVUULJJNDR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- ZFYOMJOLGJZTOX-DAFXYXGESA-N NN=CN1CC(OCC1)CNC(=O)C[C@@H](C(N(C1CC1)CCC(=O)O)=O)NS(=O)(=O)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 Chemical compound NN=CN1CC(OCC1)CNC(=O)C[C@@H](C(N(C1CC1)CCC(=O)O)=O)NS(=O)(=O)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 ZFYOMJOLGJZTOX-DAFXYXGESA-N 0.000 description 1
- AJFMFFDFLFUPMK-DEOSSOPVSA-N NN=CN1CCC(CC1)CNC(=O)C[C@@H](C(=O)CCCCNCC(=O)O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound NN=CN1CCC(CC1)CNC(=O)C[C@@H](C(=O)CCCCNCC(=O)O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 AJFMFFDFLFUPMK-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PJTFZDLETIHSQR-CQDIGAOQSA-N NN=CN1C[C@@H](CCC1)CNC(=O)C(CC(=O)N[C@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C1CC1 Chemical compound NN=CN1C[C@@H](CCC1)CNC(=O)C(CC(=O)N[C@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C1CC1 PJTFZDLETIHSQR-CQDIGAOQSA-N 0.000 description 1
- RPXXXYAZUSUITB-RDPSFJRHSA-N NN=CN1C[C@@H](CCC1)CNC(=O)C[C@@H](C(=O)CCCCNCC(=O)O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound NN=CN1C[C@@H](CCC1)CNC(=O)C[C@@H](C(=O)CCCCNCC(=O)O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 RPXXXYAZUSUITB-RDPSFJRHSA-N 0.000 description 1
- XPISQLSFZNSNJN-AVRDEDQJSA-N NN=CN1C[C@@H](CCC1)CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(C1CC1)CC(=O)O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C Chemical compound NN=CN1C[C@@H](CCC1)CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(C1CC1)CC(=O)O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C XPISQLSFZNSNJN-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039286 S 2238 Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L Sodium carbonate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIKBTWXCIXOHB-ZETCQYMHSA-N [(3s)-3-(aminomethyl)piperidin-1-yl]-methanimidoylcarbamic acid Chemical compound NC[C@@H]1CCCN(N(C=N)C(O)=O)C1 HHIKBTWXCIXOHB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WMNZRKWBRODVJK-UHFFFAOYSA-N [1-(1-carbamimidoylpiperidin-3-yl)-2,2-dimethylpropyl] n-methylcarbamate;sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O.CNC(=O)OC(C(C)(C)C)C1CCCN(C(N)=N)C1 WMNZRKWBRODVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFOZAIMJQLYEF-VMZNWUEUSA-N acetic acid 2-[[(2S)-4-[[(3S)-1-carbamimidoylpiperidin-3-yl]methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]-(pyridin-2-ylmethyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(O)=O.C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1CNC(=O)C[C@@H](C(=O)N(CC(O)=O)CC=1N=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PZFOZAIMJQLYEF-VMZNWUEUSA-N 0.000 description 1
- PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXWNRMEIBDPHW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 FBXWNRMEIBDPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PUUNFCGEWISCFE-INIZCTEOSA-N benzyl N-[[(3S)-1-[(ethoxycarbonylhydrazinylidene)methyl]piperidin-3-yl]methyl]carbamate Chemical compound C1N(C=NNC(=O)OCC)CCC[C@H]1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUUNFCGEWISCFE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- IOBGWLZWSHGVHC-ZOWNYOTGSA-N benzyl n-[[(3s)-1-carbamimidoylpiperidin-3-yl]methyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IOBGWLZWSHGVHC-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- AHPJFFOLNINEFK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AHPJFFOLNINEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical group CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- WZFYVLITWYLKET-UHFFFAOYSA-N carboxy(methyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CNC(O)=O WZFYVLITWYLKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- JUJKEXNIQSRZHZ-VXKWHMMOSA-N ethyl (2S)-4-methyl-2-[[(2S)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]pentanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)OCC)CC(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 JUJKEXNIQSRZHZ-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- SGFZRSDQHCXTKO-UHFFFAOYSA-N ethyl (ne)-n-(aminomethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC=N SGFZRSDQHCXTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZPZBSGYPGXEE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclopropylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1CC1 VOZPZBSGYPGXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHDQKROJYXIJB-REWPJTCUSA-N ethyl 2-[cyclopropyl-[(2S)-4-[[(3S)-1-methanehydrazonoylpiperidin-3-yl]methylamino]-2-[(3-methylquinolin-8-yl)sulfonylamino]-4-oxobutanoyl]amino]acetate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)NC[C@H]1CN(CCC1)C=NN)NS(=O)(=O)C=1C2=NC=C(C)C=C2C=CC=1)N(CC(=O)OCC)C1CC1 CMHDQKROJYXIJB-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- HTFPNDKVPVWBDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(butylamino)propanoate Chemical compound CCCCNCCC(=O)OCC HTFPNDKVPVWBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPBEAVKOMELBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC1CC1 ZRPBEAVKOMELBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQFIHXHEMNAHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(prop-2-enylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNCC=C INQFIHXHEMNAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTGBLWVIQIOPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[cyclopropyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1CC1 LHTGBLWVIQIOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUSVKBMTAWYDS-SNYZSRNZSA-N ethyl 3-[cyclopropyl-[(2S)-4-[(1-methanehydrazonoylpiperidin-4-yl)methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]propanoate hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H](CC(=O)NCC1CCN(CC1)C=NN)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)N(CCC(=O)OCC)C1CC1 VCUSVKBMTAWYDS-SNYZSRNZSA-N 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJJCBPAEWVURMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC YJJCBPAEWVURMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKLMRVHXLBIHM-UHFFFAOYSA-N ethylaminophosphonic acid Chemical compound CCNP(O)(O)=O CHKLMRVHXLBIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHUZOEOLWIHIKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C PHUZOEOLWIHIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGIDHGMVFUBCGX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-chlorophenyl)methylamino]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CNCC1=CC=C(Cl)C=C1 CGIDHGMVFUBCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WATSBCIGTFBINF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(cyclopropylamino)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCNC1CC1 WATSBCIGTFBINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLFPYSUBLLPPH-LVXARBLLSA-N methyl N-[(3S)-3-[[[(3S)-4-[cyclopropyl-[2-(methanesulfonamido)ethyl]amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]methyl]piperidin-1-yl]-N-methanimidoylcarbamate Chemical compound COC(N(C=N)N1C[C@@H](CCC1)CNC(C[C@H](NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)C(N(CCNS(=O)(=O)C)C1CC1)=O)=O)=O OLLFPYSUBLLPPH-LVXARBLLSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRDFFEQOICGPDT-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)butan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNCCCl BRDFFEQOICGPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMIIACIAVLDRKV-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenylmethoxypropyl)cyclopropanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COCCCNC1CC1 YMIIACIAVLDRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHLWNGPBLLVFA-UHFFFAOYSA-N n-(piperidin-3-ylmethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCC1CCCNC1 SIHLWNGPBLLVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUGDXLSNPZYOEB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)ethyl]cyclopropanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)=NC(CCNC2CC2)=N1 QUGDXLSNPZYOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHLWNGPBLLVFA-NSHDSACASA-N n-[[(3s)-piperidin-3-yl]methyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC[C@H]1CCCNC1 SIHLWNGPBLLVFA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CN=C1 MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJCFFCXMEXZEIM-UHFFFAOYSA-N oxiniacic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 FJCFFCXMEXZEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMHTLOVZSDLFD-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylmethanamine Chemical class NCN1CCCCC1 DBMHTLOVZSDLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUUYRYYUKNNNNS-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1CCCCC1 QUUYRYYUKNNNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHEDMAIVEXQCOZ-UHFFFAOYSA-N piperidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCNCC1 OHEDMAIVEXQCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940018038 sodium carbonate decahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- PZTAGFCBNDBBFZ-VIFPVBQESA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC[C@H]1CO PZTAGFCBNDBBFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WLDFRRONPVTDAP-QCDSWUKFSA-N tert-butyl (3S)-3-[[[(3S)-4-[[2-[2-(4-chlorophenyl)ethoxy]-2-oxoethyl]amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoyl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](CCC1)CNC(C[C@H](NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)C(NCC(=O)OCCC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)=O WLDFRRONPVTDAP-QCDSWUKFSA-N 0.000 description 1
- BXRLTGYCGKQIQA-QHCPKHFHSA-N tert-butyl (3S)-4-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)-pentylamino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound CCCCCN(CC(=O)OCC)C(=O)[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)c1ccc2ccccc2c1 BXRLTGYCGKQIQA-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DRCGWEKBPFUMHQ-QFIPXVFZSA-N tert-butyl (3S)-4-[cyclobutyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)N(CC(=O)OCC)C1CCC1 DRCGWEKBPFUMHQ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- YEIFUBHJOPIYJY-DEOSSOPVSA-N tert-butyl (3S)-4-[cyclohexylmethyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)N(CC(=O)OC)CC1CCCCC1 YEIFUBHJOPIYJY-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WPWXYQIMXTUMJB-SECBINFHSA-N tert-butyl (3r)-3-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](CN)C1 WPWXYQIMXTUMJB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- WZUVETOACDLIHB-GFCCVEGCSA-N tert-butyl (3r)-3-(butanoyloxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@@H]1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 WZUVETOACDLIHB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SNCLDRJCUJCDQI-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (3r)-3-[(4-chlorophenyl)sulfonyloxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@H]1COS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SNCLDRJCUJCDQI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GSRZRMVOSNCAQS-IBGZPJMESA-N tert-butyl (3s)-3-[(4-cyanophenyl)sulfonylamino]-4-[cyclopropyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C#N)N(CCC(=O)OCC)C1CC1 GSRZRMVOSNCAQS-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- JYJOBVODXGHRSU-INIZCTEOSA-N tert-butyl (3s)-4-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)-pentylamino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound CCCCCN(CC(=O)OCC)C(=O)[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C JYJOBVODXGHRSU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KGRLTSSSJBTWQS-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (3s)-4-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)-propan-2-ylamino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CN(C(C)C)C(=O)[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C KGRLTSSSJBTWQS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WHZJJNZWQGTUTK-DEOSSOPVSA-N tert-butyl (3s)-4-[(4-chlorophenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)N(CC(=O)OC)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WHZJJNZWQGTUTK-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SDQSEGHOINSMGF-VWLOTQADSA-N tert-butyl (3s)-4-[benzyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)N(CC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 SDQSEGHOINSMGF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- IJKHEUBIZHCXTJ-QFIPXVFZSA-N tert-butyl (3s)-4-[butyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CC(=O)OCC)CCCC)=CC=C21 IJKHEUBIZHCXTJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- YBTDRKLGKFRSIY-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclobutyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CC(=O)OCC)C1CCC1 YBTDRKLGKFRSIY-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WTNZYSANMLOKPB-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclohexylmethyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CC(=O)OC)CC1CCCCC1 WTNZYSANMLOKPB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VSYCSUXYXRRQBV-QHCPKHFHSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopentyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)N(CC(=O)OCC)C1CCCC1 VSYCSUXYXRRQBV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- QKGNIYBRXGGDMX-INIZCTEOSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopentyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CC(=O)OCC)C1CCCC1 QKGNIYBRXGGDMX-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VISUEINBVYZVPW-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl(3-oxobutyl)amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CCC(=O)C)C1CC1 VISUEINBVYZVPW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PFZXDDQZXGHZHB-NDEPHWFRSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl(3-phenylmethoxypropyl)amino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound O=C([C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC(=O)OC(C)(C)C)N(C1CC1)CCCOCC1=CC=CC=C1 PFZXDDQZXGHZHB-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- AMBCAERMDUZJJX-SFHVURJKSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-4-oxo-3-[[4-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]sulfonylamino]butanoate Chemical compound O=C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1NN=NN=1)N(CCC(=O)OCC)C1CC1 AMBCAERMDUZJJX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZLSWXYBPRUJPJT-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3s)-4-[cyclopropyl-(3-hydroxy-3-methylbutyl)amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CCC(C)(O)C)C1CC1 ZLSWXYBPRUJPJT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WZUVETOACDLIHB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(butanoyloxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCCC(=O)OCC1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 WZUVETOACDLIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCLHERKFHHUTB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(CO)C1 OJCLHERKFHHUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFXZXIPZBUHDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(N)=O DOFXZXIPZBUHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPPNNPDZFBFPW-JTQLQIEISA-N tert-butyl N-[(3S)-3-(aminomethyl)piperidin-1-yl]-N-methanimidoylcarbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N(C=N)N1C[C@@H](CCC1)CN)=O ZLPPNNPDZFBFPW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MPKWJUNJMYDKEO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl]-N-cyclopropylcarbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N(C1CC1)CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O MPKWJUNJMYDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNNEAKZXIHZGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-cyclopropyl-N-(3-oxobutyl)carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N(CCC(C)=O)C1CC1)=O AXNNEAKZXIHZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZARLKOYQVIKKNV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-cyanoethyl)-n-cyclopropylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCC#N)C1CC1 ZARLKOYQVIKKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(piperidin-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCNCC1 VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBJPTOLMHUEOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-cyclopropyl-n-(3-hydroxy-3-methylbutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCC(C)(C)O)C1CC1 HEBJPTOLMHUEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXMKOTWXMKYCL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-cyclopropyl-n-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCCO)C1CC1 LLXMKOTWXMKYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEEQTSOBTVKZFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-cyclopropyl-n-[2-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound O1C(C)=NC(CCN(C2CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 AEEQTSOBTVKZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQFTGXFZHJHFQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 ACQFTGXFZHJHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Sulfonamidokarboxamidy, jejich použití, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká sulfonamidokarboxamidů, jejich použití, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Sloučeninám podle vynálezu jsou blízké sloučeniny popsané v EP 468231. Liší se však strukturou i účinností.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové sulfonamidokarboxamidy obecného vzorce I
(I) kde
X představuje skupinu obecného vzorce X1 nebo X2
T představuje methylenskupinu nebo atom kyslíku, každý ze symbolů
R1, R2, R11 R12 nezávisle na ostatních představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce COO-nižší alkyl,
Y představuje atom vodíku, nebo když X představuje skupinu X2 nebo když X představuje skupinu X1, v níž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 představuje skupinu vzorce COO-nižší alkyl, potom Y představuje také skupinu vzorce CH2COOH nebo SO2-A',
A a A' představuje arylskupinu, heteroarylskupinu, heterocyklylskupinu, alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu,
Q představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší alkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo skupinou COO-nižší alkyl,
-1 CZ 286926 B6
M představuje skupinu obecného vzorce M1
(M1) nebo když X představuje skupinu X2 nebo když X představuje skupinu X1 a alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 představuje skupinu vzorce COO-nižší alkyl a/nebo Q představuje nižší alkylskupinu nebo nižší alkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo skupinou COO-nižší alkyl, a/nebo když A představuje alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu, potom M představuje také skupinu vzorce M2 —CH-CH-,l C=O
N(R6) (M2)
R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu, cykloalkylskupinu nebo nižší alkylskupinu, která je substituována arylskupinou, heteroarylskupinou nebo cykloalkylskupinou,
R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, arylskupinu, cykloalkylskupinu nebo nižší alkylskupinu, která je substituována arylskupinou nebo cykloalkylskupinou,
R5 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo, popřípadě přes nižší alkylenskupinu vázanou, karboxyskupinu, skupinu COO-nižší alkyl, nižší alkanoylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryl-nižší alkoxyskupinu, skupinu vzorce CONH2, CONHCH2CH2OH, CONHOH, CONHOCH3, CONHO-benzyl, CONHSOr-nižší alkyl, CONHCH2CH2-aryl, CONH^ykloalkyl, CONHCH2-heteroaryl, NH2, NHCOO-nižší alkyl, NHCOO-nižší aralkyl, NHSOjH, (NHSO2 nebo NHSO3)-nižší alkyl, NH-nižší alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší alkyl, NH-cykloalkyl, NH(3,4-dioxo-2-hydroxycyklobut-l-enyl), NH[2-nižší(alkoxy nebo alkenyloxy)-3,4-dioxocyklobut-l-enyl], NHCOCO-(aryl nebo nižší alkyl), NHCOCH2C1, NHCOCH2O-aryl, NHCOCH2-aryl, NHCO-(aryl nebo heteroaryl), NHPO3(R9,R10), heteroaryl nebo skupinu vzorce CON(CH2)4_9, která je popřípadě přerušena kyslíkem nebo sírou a popřípadě substituována až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší alkylskupinu a skupinu vzorce COOH, COO-nižší alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl,
R9 a R10 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž pokud Q, R1, R, R3 a R5 současně představují atomy vodíku, R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, arylskupinu odlišnou od fenylskupiny, cykloalkylskupinu nebo nižší alkylskupinu, která je substituována arylskupinou nebo cykloalkylskupinou,
N(R6) představuje benzylaminoskupinu nebo skupinu vzorce N(CH2)4_9, která je popřípadě přerušena kyslíkem nebo sírou a popřípadě substituována v kruh až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší alkylskupinu a skupinu vzorce COOH, COO-nižší alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl, přičemž přívlastkem „nižší“ jsou označeny skupiny, které obsahují až 6 atomů uhlíku, pod označením „arylskupina“ se rozumí popřípadě substituovaná fenylskupina nebo 1- nebo 2
-2CZ 286926 B6 naftylskupina, jejímiž případnými substituenty jsou substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, cyklopentylskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, skupinu vzorce COOCH3, COOC2H5, CONH2 a tetrazolylskupinu v počtu až do maximálně dosažitelného stupně substituce, pod označením „heteroarylskupina“ se rozumí pětičlenná až desetičlenná aromatická skupina obsahující 1 nebo 2 kruhy a 1 až 4 atomy dusíku a/nebo atomy kyslíku, „cykloalkylskupiny“ obsahují 3 až 8 atomů uhlíku a pod označením „heterocyklylskupina“ se rozumí pětičlenná až desetičlenná nearomatická částečně nebo úplně nasycená skupina, která obsahuje 1 nebo 2 kruhy a 1 až 4 heteroatomy, z nichž jedním je atom dusíku a zbývající jsou atomy dusíku a/nebo kyslíku a která je popřípadě substituována nižší alkylskupinou, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.
Předmětem vynálezu jsou dále meziprodukty pro výrobu výše definovaných sloučenin, farmaceutické přípravky na bázi těchto sloučenin a použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutických přípravků.
Jako příklady fyziologicky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I je možno uvést soli s fyziologicky vhodnými minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina siřičitá nebo kyselina fosforečná nebo organickými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina salicylová. Sloučeniny obecného vzorce 1, které obsahují kyselé skupiny, jako jsou karboxyskupinu, mohou také tvořit soli s fyziologicky vhodnými bázemi. Jako příklady takových solí je možno uvést soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, amonné soli a alkylamoniové soli, jako jsou například soli sodné, draselné, vápenaté nebo trimethylamoniové. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou vyskytovat ve formě obojetných iontů (zwitteriontů).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být solvatovány, zejména hydratovány. K hydrataci může docházet v důsledku výrobního postupu nebo samovolně v důsledku hygroskopických vlastností sloučenin obecného vzorce I, které jsou zprvu bezvodé.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují přinejmenším dva asymetrické atomy uhlíku a mohou se proto vyskytovat ve formě diastereomerických směsí nebo ve formě čistých optických izomerů.
Pod označením „nižší“, v souvislosti s různými skupinami, se v kontextu tohoto vynálezu rozumějí skupiny, které obsahují 1 až 6, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku. Tak například pod označením „nižší alkyl“, ať již se tato skupina vyskytuje osamoceně nebo v různých kombinacích, se rozumějí alkylskupiny s 1 až 6, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, 2-butyl a pentyl. V případě alkylskupin ve významu symbolu A se dává přednost nižším alkylskupinám. Jako příklad nižší alkenylskupiny je možno uvést allylskupinu.
Pod označením „arylskupina“ se rozumějí takové skupiny, jako je fenylskupina a 1- nebo 2naftylskupina, které mohou nést 1 nebo více substituentů, jako je halogen, například chlor nebo nižší alkylskupina nebo alkoxyskupina, například skupina vzorce CH3, terc.butyl, OH, OCH3, fenyl, CF3, OCF3, cyklopentyl, CN, COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2 nebo tetrazolyl.
Heteroarylskupiny jsou pětičlenné nebo desetičlenné aromatické skupiny obsahující 1 nebo 2 kruhy a 1 nebo více atomů dusíku a/nebo atomů kyslíku. Jako příklady těchto skupin je možno uvést 2-, 3- nebo 4-pyridyl, též ve formě N-oxidu tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl a chinolyl. Tyto skupiny mohou být též substituovány, například nižší alkylskupinou, jako methylskupinou, nebo halogenem, jako chlorem.
-3CZ 286926 B6
Cykloalkylskupiny obsahují 3 až 8 atomů uhlíku. Jako jejich příklady je možno uvést cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Pod označením „heterocykloskupina“ se rozumějí pětičlenné až desetičlenné nearomatické částečně nebo úplně nasycené skupiny, jako je tetrahydrochinolyl, které obsahují 1 nebo 2 kruhy a alespoň jeden heteroatom, například atom dusíku a popřípadě jsou substituovány jedním nebo více substituenty, jako nižší alkylskupinou, například methylskupinou.
Jako příklady kyslíkem přerušených tetra- až nonamethyleniminoskupin vzorce N(CH2)4_9 je možno uvést hexahydroazepinovou skupinu a morfolinoskupinu.
Jako příklady sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny, v nichž
X představuje skupinu obecného vzorce X1, v níž je guanidinová skupina nechráněna,
Y představuje atom vodíku,
A představuje arylskupinu, heteroarylskupinu nebo heterocyklylskupinu,
Q má výše uvedený význam a
M představuje buď skupinu obecného vzorce M1, kde R3 a R4 mají výše uvedený význam, přičemž když Q, R3 a R5 současně představují atomy vodíku, je symbol R4 odlišný od vodíku a fenylskupinu a R5 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nebo, popřípadě přes nižší alkylenovou skupinu vázanou, karboxyskupinu, skupinu COO-nižší alkyl, nižší alkanoylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, aminoskupinu, skupinu NHCOO-nižší alkyl, NHSO3H, (NHSO2 nebo NHSO3)-nižší alkyl, NH-nižší alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší alkyl nebo NHPO3(R9, R10), nebo když je symbol Q odlišný od vodíku, potom
M představuje také skupinu obecného vzorce M2, v níž zbytek N(R6) představuje skupinu N(CH2)4_9, která je popřípadě v kruhu substituovaná karboxyskupinou nebo skupinou COOnižší alkyl.
Jako další příklady sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny, v nichž Y představuje vodík, X představuje skupinu obecného vzorce X1 a M představuje skupinu obecného vzorce M1, přičemž když alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 (ve skupině obecného vzorce X1) je odlišný od vodíku a/nebo když Q je odlišný od vodíku a/nebo když A představuje alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu, potom M představuje také skupinu obecného vzorce M2.
Jako další příklady sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny, kde Y představuje vodík, X představuje skupinu obecného vzorce X2 a M představuje skupinu obecného vzorce M1 nebo M2;
a dále též sloučeniny, kde Y a Q představují atomy vodíku, X představuje skupinu obecného vzorce X1 a M představuje skupinu obecného vzorce M1 a v případě, že alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 (ve skupině obecného vzorce X1) je odlišný od vodíku a/nebo A představuje alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu, potom M také představuje skupinu obecného vzorce M2.
Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, v nichž Y představuje atom vodíku, Q představuje nižší alkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo skupinou COO-nižší alkyl, X představuje skupinu obecného vzorce X1 a M představuje skupinu obecného vzorce M1 nebo M2;
-4CZ 286926 B6 dále též sloučeniny, v nichž X představuje skupinu obecného vzorce X1, T představuje methylenskupinu, jeden ze symbolů R1 a R2 představuje vodík a zbývající představuje vodík nebo skupinu COO-(methyl, ethyl, isobutyl nebo terc.butyl);
dále též sloučeniny, v nichž X představuje skupinu obecného vzorce X1, T představuje kyslík, jeden ze symbolů R1 a R2 představuje vodík a zbývající představuje vodík nebo skupinu vzorce COOC2H5;
a dále též sloučeniny, kde X představuje skupinu obecného vzorce X2 a R11 a R21 představují atomy vodíku.
Dále A přednostně představuje naftyl, methylchinolyl, methyltetrahydrochinolyl, methyl, pyridyl nebo fenyl, který je substituován skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího terc.butyl, trifluormethyl, fenyl, cyklopentyl, karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, trifluormethoxy, kyano, karbamoyl a tetrazolyl a
Q přednostně představuje atom vodíku, methylskupinu, karboxymethylskupinu, 2-hydroxyethylskupinu nebo skupinu vzorce CH2COOC2H5.
Pokud M představuje skupinu obecného vzorce M1, představuje R3 přednostně atom vodíku, methyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, allyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, pyridylmethyl nebo benzyl, který je popřípadě substituován chlorem nebo methoxyskupinou a R4 představuje atom vodíku, isopropyl, 2-butyl, isobutyl, fenyl, benzyl nebo cyklohexyl.
Ve skupině obecného vzorce M1 představuje dále R5 přednostně skupinu obecného vzorce (CH2)o_2R50, kde R50 představuje skupinu vzorce H, OH, C(CH3)2OH, COCH3, OCOCH3, COO(H,CH3 nebo C2H5), NHCOOCH3, NHCOCH3, tetrazolyl, CONH2, methyloxadiazolyl, OCH3, benzyloxy, morfolinokarbonyl, CONHOCH3, CONHO-benzyl, CONHSO2CH3, CONHCH2-pyridyl, CONH-cyklopropyl, CONHCH2CH2-C6H3(OH)2, CONHCH2CH2OH, NHCOCOOH, NHCOCOOCH3, NHCOCOOC2H5, NHSOjH, NHSO2CH3, NHCOO-benzyl, NHCOCH2C1, NHCOCH2OC6H5, NHCOCOC6H5, NHCOCOCH3, NHCO-pyridyl, NHCOpyridyl-N-oxid, NHCO-pyrazinyl, NHCOCH2C6H3(OH)2, NHPO(OC6H5)2, NHPO(O2H5)2, NH(3,4-dioxo- 2-hydroxycyklobut-l-enyl) nebo NH-(2-allyloxy-3,4-dioxo- cyklobut-l-enyl).
Pokud M představuje skupinu obecného vzorce M2, znamená skupina N(R6) přednostně hexamethylenimino.
Jako příklady přednostních sloučenin obecného vzorce I je možno uvést (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-karboxymethyl-Nlcyklopentyl-2-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamid, [(S)-3-[(S)-2-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2sulfonylamino)propionyl]propylaminooctovou kyselinu,
N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparagionyl]-N-(ochlorbenzyl)glycin, [2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2sulfonylamino)propionyl]butylamino]ethyl]oxamovou kyselinu,
-5CZ 286926 B6 (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-butyl-2-(naftalen-2sulfonylamino)-Nl-(2-sulfonylaminoethyl)sukcinaniid, [(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]—(4—t— butylfenylsulfonylamino)-propionylcyklopropylamino]octovou kyselinu,
2- [(S)-2-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-l-[cyklopropyl-(2karboxyethyl)karbamoyl]ethylsulfamoyl]benzoovou kyselinu,
3- [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylkarbamoyl]-2-(4kyanofenylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionovou kyselinu, (S)-N(4)-[4-(aminoiminoniethyl)morfolin-2-ylmethyl]-N( 1 )-cyklopropyl-N( 1 )-[2-(tetrazol5-yl)ethyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonyl)-sukcinamid, ethylester[[(S)-3-[4-(aminoiminomethyI)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonyl)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, [[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylinethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonyl)propionyl]cyklopropylamino]octovou kyselinu,
2-[[(S)-3-[[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]ethylsulfaminovou kyselinu, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-(2-chloracetylaminoethyl)Nlcyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-(2-fenoxyacetylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)-Nl-[2-(2-oxo-2-fenylacetylamino)ethyl]sukcinamid, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-[2-(2-oxopropionylamino)ethyl]sukcinamid, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-[2-(pyridin-3-ylkarbonylamino)ethylsukcinimid, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropylen-2-naftalen-2ylsulfonylamino-Nl-[2-(l-oxynikotinoylamino)ethyl]sukcinamid.
Obzvláštní přednost se dává:
N-[N4-[[(S)-l-(amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Ncyklopropylglycinu, (S)-[[3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2sulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyselině, (S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(4trifluormethylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octové kyselině,
-6CZ 286926 B6
3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylkarbamoyl]-2-(4karbamoylfenylsulfonyamino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyselině, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyI)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-[2-(pyrazin-2-ylkarbonylaniino)ethyl]sukcinamidu a (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-N 1-(2-(3,4dihydroxyfenyl)ethylkarbamoylmethyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I. Při něm se postupuje o sobě známým způsobem tak, že se
a) kyselina obecného vzorce II °X°A
A N COOH i
Y (II) nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
Q-NHCH2-X (III) nebo sjeho solí při současné intermediámí ochraně funkčních skupin obsažených ve skupinách obecného vzorce A, Y a M (ve sloučenině obecného vzorce II) a Q (ve sloučenině obecného vzorce III nebo že se
b) amin obecného vzorce IV
(IV) kde X3 představuje skupinu obecného vzorce X31 nebo X32
nechá reagovat s amidinačním činidlem a
c) a popřípadě se obmění reaktivní skupina přítomná ve skupině obecného vzorce M nebo Q sloučeniny obecného vzorce I a
d) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na svou fyziologicky vhodnou sůl nebo se sůl obecného vzorce I převede na volnou kyselinu nebo bázi.
Kyselina obecného vzorce II se účelně nechává reagovat v rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF) nebo methylenchlorid, za přítomnosti báze, jako je 4-ethylmorfolin, triethylamin, ethyldiisopropylamin nebo l,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en (DBU), se solí sloučeniny obecného vzorce III, jako je například trifluoracetát, hydrogensiřičitan, dusičnan, hydrochlorid nebo hydrojodid a s benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (BOP), při teplotě místnosti. Funkční skupiny, jako jsou karboxyskupiny, aminoskupiny a hydroxyskupiny, obsažené ve sloučeninách obecného vzorce II a III, které je třeba při reakce prozatímně chránit, mohou být chráněny ve formě skupin nižší alkyl-OCO, benzyl-OCO nebo azidoskupin, případně benzyloxyskupin. Štěpení chráněných karboxyskupin, jako jsou skupiny COOCH3 nebo COOC2H5 na volné karboxyskupiny se může provádět působením hydroxidu sodného v ethanolu. Převádění skupin benzyl-OCONH nebo azidoskupin na volné aminoskupiny je možno provádět katalytickou hydrogenací v ethanolu za přítomnosti palladia na uhlíku.
Při postupu podle varianty b) způsobu podle vynálezu se může sloučenina obecného vzorce IV nechat reagovat v rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo methanol, za přítomnosti báze, jako je triethylamin, s formamidinsulfonovou kyselinou nebo 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamidiniumnitrátem, účelně při teplotě až do 50 °C.
Z funkčních obměn spadajících do varianty c) způsobu podle vynálezu je možno uvést:
1. Zmýdelnění esterové skupiny, jako je ethoxykarbonylskupina, například v ethanolu nebo methanolu, působením báze, jako například vodného hydroxidu sodného, nebo zmýdelnění esterové skupiny, jako například acetoxyskupiny, například v tetrahydrofuranu, působením báze, jako vodného hydroxidu lithného.
2. Hydrogenace dvojné vazby v alkylenové skupině, například v ethanolu a vodě, za přítomnosti palladia na uhlíku.
3. Hydrogenace arylskupiny na odpovídající cykloalkylskupinu, například v ethanolu, za přítomnosti kyseliny octové a palladia na uhlíku.
4. Štěpení etheru, jako například benzyletheru, na odpovídající alkohol, například působením roztoku bromidu boritého v methylenchloridu.
5. Etherifikace alkoholu, například působením nižšího alkylhalogenidu, jako methyljodidu, za přítomnosti roztoku DBU v tetrahydrofuranu.
6. Převedení karboxylové kyseliny na amid karboxylové kyseliny reakcí s aminem, jako morfolinem, například v dimethylformamidu, za přítomnosti BOP a 4-ethylmorfolinu.
7. a) Přeměna aminu na jeho derivát s kvadrátovou kyselinou, například reakcí s 3,4-bis(2propenyloxy)-3-cyklobuten-l,2-dionem v tetrahydrofuranu při 0 °C, po níž se popřípadě provede
b) katalytické odštěpení 2-propenylskupiny z derivátu kvadrátové kyseliny získaného podle stupně a), například působením octanu palladnatého v acetonitrilu a vodě, za přítomnosti triethylfosfitu a potom 2-ethylkapronátu sodného.
N-sulfonované aminokyseliny obecného vzorce II se mohou vyrobit reakcí odpovídajícího reaktivního derivátu sulfonové kyseliny, jako například sulfochloridu obecného vzorce A-SO2CI, s odpovídajícím intermediámě chráněným derivátem aminokyseliny vzorce HN(Y)-M-COC)-tbutyl, například způsobem popsaným v EP-A-468231. Štěpení terc.butylesteru na požadovanou kyselinu obecného vzorce II se může provádět působením kyseliny trifluoroctové v dimethylchloridu nebo působením kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu.
Aminokyseliny obecného vzorce II, kde M představuje skupinu obecného vzorce M1 lze dáte připravit podle následujících reakčních schémat 1, 2 a 3:
-8CZ 286926 B6 (1)
R3-NH2 + Br—
R4
(2)
B0Cx
V + NCHCH2COO—tBu z I 4 γ I
BOCS zNCHCH2COO—tBu
C=O
OH
VI (tBu = t-Butoxy, Boc = tBu-OCO) (3)
VI
AZ 'nCHCH2COO—tBu
VII
II (M=MX)
Reakce 1 se může provádět v rozpouštědle, jako je toluen, při zvýšené teplotě. Reakce 2 se účelně provádí stejným způsobem, jako výše popsaná reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III. Reakce sloučeniny obecného vzorce VI na sloučeninu obecného vzorce VII se provádí tak, že se nejprve skupina BOC, obsažená ve sloučenině obecného vzorce VI, odštěpí od atomu dusíku, například v acetonitrilu nebo dioxanu, působením p-toluensulfonové kyseliny a získaná sloučenina se nechá reagovat se sulfochloridem obecného vzorce A-SO2C1 v dioxanu. Hydrolýza esteru obecného vzorce VII na kyselinu obecného vzorce II se může provádět působením trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu.
Výroba esteru obecného vzorce VII, v němž R5 představuje tetrazolylskupinu, probíhá přes odpovídající ester, v němž R5 představuje kyanoskupinu. Přeměna kyanoskupiny na tetrazolylskupinu se může provádět v dimethylformamidu působením chloridu amonného a azidu sodného.
Výchozí guanidiny obecného vzorce III, v nichž X představuje skupinu X1 a R1, R2 a Q představují atomy vodíku, se mohou vyrábět způsobem popsaným v EP-A—468231, například z výchozího 3-pikolylaminu, nebo 2-aminomethyl-4-benzyImorfolinu, podle toho, zda se má získat guanidin obecného vzorce III, kde T představuje methylenskupinu nebo kde T představuje kyslík. Při výrobě opticky aktivního guanidinu obecného vzorce III se může postupovat způsobem popsaným v příkladu 36B. N-(3-pyridylmethyl)benzamid se katalyticky hydrogenuje v ethanolu a kyselině chlorovodíkové, za přítomnosti palladia na uhlíku, na (RS)-N-piperidin3-yl-methylbenzamid. Získaná sloučenina se v methylenchloridu převede na sůl D-mandlové kyseliny a po přídavku diethyletheru vykrystaluje mandelát (R)-N-piperidin-3-ylmethylbenzamidu. Tato sloučenina se potom může amidinovat v dimethylformamidu působením triethylaminu a formamidinsulfonové kyseliny. Zahříváním roztoku získaného mandelátu v koncentrované kyselině chlorovodíkové se může získat (S)-guanidin obecného vzorce III, kde X představuje skupinu obecného vzorce X1 a Q, R1 a R2 představují atomy vodíku.
-9CZ 286926 B6
Guanidin obecného vzorce III, v němž X představuje skupinu X2 a Q, R11 a R21 představují atomy vodíku se může vyrobit analogicky jako guanidin obecného vzorce III, kde X představuje skupinu obecného vzorce X1, T představuje methylenskupinu a Q, R1 a R2 představují atomy vodíku, například podle reakčního schématu 4 (tento způsob je také popsán v příkladu 67 a) 5 a b)).
Guanidiny obecného vzorce III, kde jeden ze symbolů R1 a R2 nebo jeden ze symbolů R11 a R21 je odlišný od vodíku, se mohou vyrábět například přes sloučeniny obecného vzorce VIII, IX a X, jak je to zřejmé z reakčního schématu 5 a příkladu 48 a), b) a c).
Přitom se amin obecného vzorce VIII nechá reagovat v hexanu a vodě s tetrabutylamoniumhydrogensulfátem a 1N hydroxidem sodným a potom s benzylchlorformiátem. Ze získané sloučeniny obecného vzorce IX se odštěpí skupina Boc působením roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Získaný produkt se v dimethylformamidu převede působením triethylaminu a formamidinsulfonové kyseliny na sloučeninu obecného vzorce X. Za účelem 20 ochrany amidinoskupiny ve sloučenině obecného vzorce X se tato sloučenina nechá reagovat, například v dimethylchloridu, s ethylesterem chlormravenčí kyselin. Hydrokatalytickým odštěpením skupiny Z se získá derivát piperidinu obecného vzorce III, kde X představuje skupinu X1 a jeden ze symbolů R1 a R2 představuje ethoxykarbonylskupinu. Podobným způsobem se může získat odpovídající derivát morfolinu obecného vzorce III, v němž T 25 představuje kyslík.
Za účelem ochrany amidinoskupiny, přítomné v guanidinu obecného vzorce III, prostřednictvím skupiny Boc, se může guanidin obecného vzorce X nechat reagovat s diterc.butyldikarbonátem (místo s ethylesterem kyseliny chlormravenčí) v dioxanu.
Guanidiny obecného vzorce III, kde Q nepředstavuje atom vodíku, se mohou vyrobit například podle následujících reakcí 6 a 7, jak je to popsáno v dále uvedeném příkladu 9a) až d).
-10CZ 286926 B6 (6)
III
HN
BOC-N
XI (7)
XI
HN
N NH2
NH
Guanidiny obecného vzorce III, kde Q nepředstavuje vodík a T představuje kyslík se získají
a) reakcí 2-aminomethyl-4-benzylmorfolinu (J. Med. hem. 33, 1990, 1406 až 1413) s diterc.butyldikarbonátem v dioxanu,
b) reakcí získaného aminu, chráněného skupinou Boc, s natriumhydridem a bromidem obecného vzorce Q-Br v dimethylformamidu,
c) odštěpením benzylskupiny ze získaného produktu hydrogenací v ethanolu za přítomnosti palladia na uhlíku a
d) amidinací získaného derivátu morfolinu, jak to bylo popsáno výše, v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce IV, a odštěpením skupiny Boc.
Výchozí aminy obecného vzorce IV se například vyrábějí podle následující reakce 8, kde W představuje chránící skupinu, jako je Boc nebo Z.
XII
HN
XIII
IV
Pří výrobě sloučeniny obecného vzorce IV, kde Q nepředstavuje atom vodíku, se primární amin obecného vzorce XII [který lze vyrobit z 3-hydroxymethylpiperidinu způsobem popsaným v EPA-468231 a v dále uvedeném příkladu 12a) až g)] nechá reagovat v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, s bází, jako je Hunigova báze, a bromidem obecného vzorce Q-Br, za vzniku sekundárního aminu obecného vzorce XIII. Kyselina obecného vzorce II se potom kondenzuje s tímto aminem obecného vzorce XIII způsobem popsaným výše, v souvislosti s kondenzací sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III. Chránící skupina Boc se potom odštěpí působením trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu, p-toluensulfonové kyseliny v acetonitrilu nebo roztoku chlorovodíku v ethylacetátu. Odštěpení chránící skupiny Z se provádí hydrogenací v ethanolu za přítomnosti palladia na uhlíku. Při výrobě sloučeniny obecného vzorce IV, kde Q představuje atom vodíku, se kyselina obecného vzorce II kondenzuje s aminem obecného vzorce XII (místo XIII).
Výchozí amin obecného vzorce IV, kde M představuje skupinu M1 a R5 představuje skupinu NHCOCOO-nižší alkyl, se připravuje přes sloučeninu obecného vzorce IV, kde R5 představuje azidoskupinu. Konverze azidoskupiny na skupinu NHCOCOO-nižší alkyl se může provádět katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlíku v methanolu, po níž následuje konverze vzniklé aminoskupiny na skupinu NHCOCOO-nižší alkyl reakcí s mono-nižší
-11CZ 286926 B6 alkylesterchloridem kyseliny šťavelové za přítomnosti pyridinu v methylenchloridu. Když se místo mono-nižší alkylester chloridu kyseliny šťavelové použije pyrazinkarboxylové kyseliny za přítomnosti Hiinigovy báze v methylenchloridu, získá se sloučenina obecného vzorce IV, kde M představuje skupinu M1 a R5 představuje skupinu NHCO-pyrazinyl.
Mnohé podrobnosti vztahující se k výrobě určitých sloučenin obecného vzorce II, III a IV jsou dále uvedeny v některých z následujících příkladů. Sloučeniny obecného vzorce III, kde X představuje skupinu X1 a alespoň jeden ze symbolů R1, R2 a Q je odlišný od vodíku nebo kde X představuje skupinu X2, jakož i sloučeniny obecného vzorce IV, kde M představuje skupinu M1 nebo, když X3 představuje skupinu X32 nebo když X představuje skupinu X31 a současně Q nepředstavuje atom vodíku a/nebo když A představuje alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu, M představuje také některou ze skupin M2 až M8, jsou nové a rovněž tvoří předmět tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich solváty a jejich soli inhibují agregaci krevních destiček indukovanou trombinem a současně též koagulaci fibrinogenu indukovanou trombinem v krevní plazmě. Tyto sloučeniny ovlivňují jak krevními destičkami indukovanou, tak plazmatickou koagulaci krve. Tím zabraňují zejména vzniku koagulovaných trombů, ale též trombů bohatých na krevní destičky a může se jich proto používat pro potlačování a profylaxi chorob, jako je trombóza, apoplexie, srdeční infarkt, záněty a arterioskleróza. Kromě toho mají tyto sloučeniny také účinek na nádorové buňky a zabraňují vzniku metastází. Proto se jich může také používat jako protinádorových činidel.
Je snaha dosáhnout rozdílné inhibice trombinu a jiných serinproteas pomocí výše uvedených sloučenin a získat sloučeniny s pokud možno nejvyšší specifičností a tedy nejnižšími vedlejšími účinky. Vedle jiných zkoušených serinproteas se za obecné měřítko specifičnosti sloučeniny považuje poměr inhibice trypsinu k inhibici trombinu (který je v následující tabulce označen symbolem q), poněvadž trypsin je možno, jakožto nejméně specifickou serinproteasu, snadno inhibovat trombinu a trypsinu, přes použití různých substrátů, používá se jako měřítka inhibice inhibiční konstanty K, která je nezávislá a koncentraci substrátu a enzymu.
Pro důkaz inhibice katalytické aktivity výše uvedených proteas se může použít specifických chromogenních peptidových substrátů. Inhibice amidolytické aktivity trombinu a trypsinu výše uvedenými sloučeninami byla prokázána následujícím testem.
Měření se provádí na mikrotitrových plotnách při teplotě místnosti. Na jednu jamku plotny se smíchá 150 pm pufru (50 mM Tris, 100 mM chloridu sodného, 0,1% polyethylenglykolu; pH 7,8) s 50 μΙ inhibiční látky rozpuštěné v dimethylsulfoxidu a zředěné pufrem a přidá se 25 μΐ humánního trombinu (konečná koncentrace 0,5 mM). Po 10 minutách inkubace se reakce zahájí přídavkem chromogenního substrátu S-2238 [H-D-Phe-Pip-Arg-p-nitroanilin (Kabivitrum); konečná koncentrace 10 až 50 μΜ] a po dobu 5 minut se spektrofotometricky sleduje hydrolýza substrátu na kinetickém vyhodnocovacím zařízení pro mikrotitrové plotny (MikrotiterPlattenleser). Po grafickém zpracování se z inhibiční křivky stanoví hodnota K, způsobem popsaným v Biochem. J. 55, 1955, str. 170 až 171. Inhibice trypsinu se stanovuje analogickým způsobem, ale za použití substrátu S—2251 (H-D-Val-Leu-Lys-p-nitroanilin) o koncové koncentraci 200 a 750 μΜ.
-12CZ 286926 B6
Naměřené výsledky jsou zřejmé z následující tabulky:
| Produkt z příkladu | Ki (nM) trombin | Kj (nM) trypsin | q |
| 2k | 0,40 | 7700 | 19250 |
| 4a | 0,27 | 1900 | 7143 |
| 4i | 0,82 | 5000 | 6098 |
| 4k | 0,30 | 8100 | 27000 |
| 41 | 0,56 | 5000 | 8929 |
| 5 | 0,22 | 4300 | 19545 |
| 15a | 0,85 | 6100 | 7176 |
| 15b | 0,99 | 2100 | 2121 |
| 16 | 0,81 | 2100 | 2593 |
| 26b | 0,25 | 130 | 524 |
| 29 | 0,44 | 1800 | 4091 |
| 30 | 0,75 | 2400 | 3200 |
| 31c | 2,20 | 7700 | 3500 |
Sloučeniny obecného vzorce I mají nízkou toxicitu. Produkty z příkladů, které jsou shrnuty ve výše uvedené tabulce vykazují při intravenosním podání hodnotu LD50 v rozmezí od 125 do 500 mg/kg (myš).
Při porovnání výše uvedených zkušebních výsledků s výsledky uvedenými v tabulce v EP 468 231 je zřejmé, že sloučeniny podle EP 468 231 mají horší vlastnosti než sloučeniny podle vynálezu, pokud se týče selektivity (srovnej index q) a inhibice trombinu (Kj).
Jak již bylo uvedeno výše, jsou předmětem vynálezu také léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I, její solvát nebo sůl a dále též způsob výroby těchto léčiv, který se vyznačuje tím, že se jedna nebo více terapeuticky cenných látek převede na galenickou aplikační formu. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě různých orálních farmaceutických přípravků, jako jsou dražé, tvrdé a měkké želatinové kapsle, roztoky, emulze nebo suspenze nebo rektálních farmaceutických přípravků, jako jsou čípky nebo spreje. Podávání však může být též parenterální a v tomto případě se například používá injekčních roztoků.
Při výrobě tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může účinná látka mísit s farmaceuticky vhodnými inertními anorganickými nebo organickými excipienty. Jako takové excipienty, které se hodí pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí je například možno uvést laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek a kyselinu stearovou nebo její soli. Pro výrobu měkkých želatinových kapslí se jako excipienty hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly; v závislosti na povaze účinné látky jsou však někdy excipienty zbytečné. Při výrobě roztoků a sirupů jsou vhodnými excipienty například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza. Pro výrobu injekčních roztoků se například hodí voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje a pro výrobu čípků přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly. Farmaceutické přípravky mohou vedle toho obsahovat ještě konzervační činidla, látky usnadňující rozpuštění, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí látky, aromatizační látky, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, povlakovaná činidla nebo antioxidanty.
Při léčbě nebo prevenci výše uvedených chorob se může dávkování účinné látky měnit v širokém rozmezí. Dávkování je přirozeně nutno v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním okolnostem. Obecně lze konstatovat, že pro orální nebo parenterální, například intravenosní nebo subkutánní podávání dospělým se hodí denní dávka v rozmezí od asi 0,1 do 20 mg/kg, přednost
-13CZ 286926 B6 ně od asi 0,5 do 4 mg/kg, přičemž horní hranice výše uvedeného rozmezí může však být i překročena nebo snížena, pokud by se to mělo projevit jako výhodné.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 0,85 g terc.butyl-(S)-N-cyklohexyl-N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-3-(2-naftylsulfonamido)sukcinamátu ve 21 ml methylenchloridu se při 0 °C smíchá s 2,4 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a získaná pěna se rozpustí ve 13 ml dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,98 ml 4-ethylmorfolinu, 0,68 g benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 0,43 g (S)-l-amidino3-(aminomethyl)piperidindihydrochloridu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu a potom směsi ethylacetát: aceton : kyselina octová : voda (16 : 2 : 1 : 1), jako elučního činidla. Získá se 0,85 g diacetátu ethylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklohexylglycinu; FAB-MS: 629,3 (M + H)+.
Výroba výchozí látky:
a) K roztoku 2,89 g β-terc.butylesteru N-Boc-L-asparagové kyseliny v 50 ml dimethylformamidu se přidá 3,78 ml 4-ethylmorfolinu, 4,42 g benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (BOP) a roztok 2,25 g ethylesteru N-cyklohexylglycinu (J. Heterocycl. Chem. 23, 1986, 929 až 933) v 8 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, potom se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 1). Tak se získá 4,5 g terc.buty1—(S)—3—(l-terc.butoxyformamido)-N-cyklohexylN-[(ethoxykarbonyl)methyl]sukcinamátu; FAB-MS: 457 (M + H)+.
b) Roztok 2,1 g produktu z odstavce a) ve 22 ml acetonitrilu se za míchání smísí s 2,2 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Vzniklý roztok se odpaří a vysuší. 2,4 g zbytku se rozpustí ve 45 ml dioxanu a vzniklý roztok se smíchá s roztokem 1,56 g β-naftylsulfochloridu v 15 ml dioxanu. Ke vzniklé směsi se přidá 1,9 g hydrogenuhličitanu sodného v 19 ml vody. Reakční směs se míchá, nalije se na led a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (4: 1). Získá 0,85 g terc.butyl-(S)-N-cyklohexyl-N-[(ethoxykarbonyl)methyl]3-(2-naftylsulfonamido)sukcinamátu; FAB-MS: 547 (M + H)+.
Příklad 2
2.A) Podobným způsobem jako v příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny
a) acetát ethylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftyIsulfonyl)L-asparaginyl]-N-cyklopropylglycinu; MS (iontový sprej): 587,3 (M + H)+,
-14CZ 286926 B6
b) acetát ethylesteru [[(S)-3-[(S)-l-aminoiminomethyI)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]benzylamino]octové kyseliny; MS (iontový sprej): 637,3 (M + H)+,
c) acetát methylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklohexylglycinu; MS (iontový sprej): 629,4 (M + H)+,
d) hydrochlorid ethylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-methylglycinu; MS (iontový sprej): 561,5 (M + H)+,
e) hydrochlorid ethylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-isopropylglycinu; MS (iontový sprej): 589,0 (M + H)+,
f) hydrochlorid ethylesteru (S)-[N-allyl-[3-[(S)-l-aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]amino]octové kyseliny; MS (iontový sprej): 587,0 (M + H)+,
g) hydrochlorid ethylesteru N-[(S)-3-[(S)-l-(aniinoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino]octové kyseliny; MS (iontový sprej): 603,2 (M + H)+,
h) hydrochlorid ethylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-(cykIopropylmethyl)glycinu; MS (iontový sprej): 601,2 (M + H)+,
i) hydrochlorid (S)-M4-[(S)-l-aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-N 1-ethoxy- karbonylmethyl-Nl-cyklopentyl-2-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamidu; MS (iontový sprej): 615,2 (M + H)+,
j) hydrochlorid ethylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonylj-L-asparaginyl-L-leucinu; MS (iontový sprej): 603,0 (M + H)+,
k) hydrochlorid ethylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklopropyl-[3-alaninu; MS (iontový sprej): 601,3 (M + H)+,
l) hydrochlorid ethylesteru (S)-3-[allyl-[3-[(S)-l-(anunoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]amino]propionové kyseliny; MS (iontový sprej): 601,2 (M + H)+,
m) hydrochlorid (S)-N4-[(S)-l-(am>no>minomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-butyl-Nl-(2ethoxykarbonylethyl)-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu; MS (iontový sprej): 617,5 (M + H)+ a
n) hydrochlorid (1 : 1) ethylesteru (S)-3-[(S)-l-aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyI]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-N-pentylpropionylaminooctové kyseliny; MS (iontový sprej): 617,1 (M + H)+.
2.B) Výroba výchozích látek
2,B)a) K roztoku 15,4 ml cyklopropylaminu ve 100 ml toluenu se přidá 14,0 ml ethylesteru 3brompropionové kyseliny a vzniklá reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 90 °C. Vysrážená sůl se odfiltruje a filtrát se předestiluje. Získá se 9,5 g ethylesteru N-cyklopropyl-p-alaninu; FABMS: 157(M + H)+.
-15CZ 286926 B6
2.B)b) Způsobem popsaným v příkladu 2.B) se za použití allylaminu nebo butylaminu, místo cyklopropylaminu, vyrobí následující sloučeniny:
1) ethylester N-allyl-p-alaninu, FAB-MS: 157 (M + H)+,
2) ethylester 3-butylaminopropionové kyseliny, FAB-MS: 173 (M+).
2.B)c) Podobně jako v příkladu l.a), ale za použití N-substituovaného esteru glycinu, místo ethylesteru N-cyklohexylglycinu, se získají následující triestery:
2.B)c) 1) terc.butyl-(S)-2-(2-terc.butoxyformamido)-N-cyklopropyl-N-[(ethoxykarbonyl)methyljsukcinamát, FAB-MS: 415 (M + H)+,
2.B)c)2) terc.butylesteru (S)-N-benzyI-3-terc.butoxykarbonylamino-N-ethoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 465,2 (M + H)+,
2.B)c)3) terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-cyklohexylmethyl-N-methoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 457,3 (M + H)+.
2,B)d) Podobně jako v příkladu lb) se získají následující sloučeniny:
2.B)d)l) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamové kyseliny, FAB-MS: 505 (M + H)+,
2.B)d)2) terc.butylester (S)-N-benzyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-(naftalen-2-ylsulfonylaminojsukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 555,2 (M + H)\
2.B)d)3) terc.butylester (S)-N-cyklohexylmethyl-N-methoxykarbonylmethyl-3-(naftalen-2ylsulfonylamino)sukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 547,2 (M + H)+,
2.B)e) K. roztoku 5,78 g β-terc.butylesteru N-Boc-L-asparagové kyseliny ve 100 ml methylenchloridu se postupně přidá 10,6 ml 4-ethylmorfolinu, 4,6 g hydrochloridu N-(dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu, 244 mg 4-dimethylaminopyridinu a 3,1 g hydrochloridu ethylesteru sarkosinu. Reakční směs se míchá a potom nalije do ledově chladného roztoku obsahujícího 5% hydrogensíranu draselného a 10 % síranu draselného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3 : 1). Získá se 6,8 g terc.butylesteru (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylsukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 389,4 (M + H)+.
2.B)f) Podobně jako v příkladu 2B)e), ale za použití N-substituovaných esterů glycinu místo ethylesteru sarkosinu se získají následující triestery:
2.B)f)l) terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-ethoxykarbonylmethyl-N-isopropylsukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 417,1 (M + H)+,
2.B)f)2) terc.butylester (S)-N-allyI-N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-3-( 1-terc.butoxyformamido)sukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 415,2 (M + H)+,
2.B)f)3) ethylester N-[N,3-bis-terc.butoxykarbonyl)-L-alanyl]-N-butylglycinu, MS (iontový sprej): 431,2 (M + H)+,
-16CZ 286926 B6
2.B)f)4) ethylester N-[N,3-bis-terc.butoxykarbonyl)-L-alanyl]-N-(cyklopropylmethyl)glycinu, MS (iontový sprej): 428,2 M+,
2.B)f)5) terc.butylester (S)-3-t-butoxykarbonylamino-N-cyklopentyl-N-ethoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 443,3 (M + H)+,
2.B)f)6) terc.butylester (S)-3-t-butoxykarbonylamino-N4-cyklobutyl-N4-ethoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny; MS (iontový sprej): 429,2 (M + H)+,
2.B)f)7) terc.butylester (S)-3-t-butoxykarbonylamino-N-t-butyl-N-ethoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny; MS (iontový sprej): 431,2 (M + H)+,
2.B)f)8) terc.butylester (S)-3-t-butoxykarbonylamino-N-ethoxykarbonylmethyl-N-pentylsukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 445,3 (M + H)+,
2.B)g) Podobně jako v příkladu 2.B)e), ale za použití ethylesteru L-leucinu místo ethylesteru sarkosinu se získá ethylester N-[N,3-bis-(terc.butoxykarbonyl)-L-allanyl]-L-leucinu, FABMS:431,2 (M + H)+.
2.B)h) Podobně jako v příkladu 2.B)e), ale za použití esterů vyrobených podle příkladu 2.B)a) a 2.B)b), se získají následující triestery:
2.B)h)l) terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)sukcinamové kyseliny, MS: 429 (M + H)+,
2.B)h)2) terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-allyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)sukcinamové kyseliny, MS: 429 (Μ + H)*,
2.B)h)3) terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-butyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)sukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 445,6 (M + H)+.
2.B)i) Roztok 6,7 g terc.butylesteru (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-ethoxykarbonylmethylN-methylsukcinamové kyseliny v 80 ml dioxanu se smíchá s 8,2 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Směs se míchá a potom se k ní přidá 43,1 ml IN hydroxidu sodného, 4,34 g hydrogenuhličitanu sodného a roztok 7,8 g 2-naftylsulfochloridu ve 37 ml dioxanu. Směs se míchá a potom se nalije do ledově chladného roztoku, který obsahuje 5 % hydrogensíranu draselného a 10% síranu draselného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje zředěným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3:1). Získá se 2,0 g terc.butylesteru (S)-N[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methyl-3-(2-naftylsulfonamido)sukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 479,9 (M + H)+.
2.B)j) Podobně jako v příkladu 2.B)i), ale za použití triesteru podle příkladu 2.B)f), g) a h), místo triesteru podle příkladu 2.B)e), se získají následující diestery:
2.B)j)l) ethylester N-[3-(t-butoxykarbonyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-L-alanyl]-N-isopropylglycinu, FAB-MS: 433 (M-t-butoxy),
2.B)j)2) ethylester N-allyl-N-[3-(t-butoxykarbonyl)-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-alanyl]glycinu, MS (iontový sprej): 505,0 (M + H)+,
2.B)j)3) terc.butylester (S)-N-butyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 54,3 (M + H)+,
-17CZ 286926 B6
2.B)j)4) ethylester N-(cyklopropylmethyl)-N-[4-t-butoxykarbonyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-Lalayljglycinu, FAB-MS: 445 (M-t-butoxy),
2.B)j)5) terc.butylester (S)-N-cyklopentyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 533,0 (M + H)+,
2.B)j)6) terc.butylester (S)-N-cyklobutyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-(naftalen-2-sulfonyIamino)sukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 519,1 (M + H)+,
2.B)j)7) terc.butylester (S)-N-t-butyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 521,1 (M 4- H)+,
2.B)j)8) ethylester (S)-2-[(S)-3-t-butoxykarbonyl-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionylamino]-4-methylpentanové kyseliny, MS (iontový sprej): 521,0 (M 4- H)+,
2.B)j)9) ethylester N-[3-(t-butoxykarbonyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-L-alanyl]-N-cyklopropylβ-alaninu, MS (iontový sprej): 517,1 (M 4- H)+,
2.Bj) 10) ethylester N-allyl-N-[O-t-butyl-N-(naftaIen-2-yl-sulfonyl)-L-aspartyl]-B-alaninu, MS (iontový sprej): 519,4 (M + H)+,
2.B)j)l 1) terc.butylester (S)-N-butyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamové kyseliny, FAB-MS: 479 (M-isobutylester),
2.B)j)l 2) terc.butylester (S)-N-ethoxykarbonylmethyl-3-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Npentylsukcinamové kyseliny, FAB-MS: 479 (M-isobutylester).
Příklad 3
Roztok 0,85 g diacetátu ethylesteru N-[N4-[[(S)-2-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklohexylglycinu (z příkladu 1) v 6 ml ethanolu se smíchá s 6,0 ml 1N hydroxidu sodného. Směs se míchá a potom se k ní přidá 6,0 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci RP-18, za použití směsi acetonitrilu a vody. Získá se 0,25 g N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyi]methyl]-N2(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklohexylglycinu, MS (iontový sprej): 601,3 (M 4- H)+.
Příklad 4
Podobným způsobem jako v příkladu 3, ale za použití esterů z příkladu 2.A), jako výchozích látek, se získají následující kyseliny
a) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Ncyklopropylglycin, MS (iontový sprej): 559,0 (M + H)+,
b) [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2sulfonylamino)propionyl]benzylaminooctová kyselina, MS (iontový sprej): 609,1 (M 4- H)+,
c) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Ncyklohexylglycin, MS (iontový sprej): 615,4 (M + H)+,
-18CZ 286926 B6
d) N-[N—4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]N-methylglycin, MS (iontový sprej): 532,9 (M + H)+,
e) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Nisopropylglycin, MS (iontový sprej): 561,2 (M + H)+,
f) [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2sulfonylamino)propionyl]allylamino]octová kyselina, MS (iontový sprej): 557,2 (M-H)“,
g) [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2sulfonylamino)propionyl]butylamino]octová kyselina, MS (iontový sprej): 575,3 (M + H)+,
h) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N(cyklopropylmethyl)glycin, MS (iontový sprej): 573,3 (M + H)+,
i) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-karboxymethyl-N 1cyklopentyl-2-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamid, MS (iontový sprej): 587,2 (M + H)+,
j) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Lleucin, MS (iontový sprej): 575,1 (M + H)+,
k) (S)-[[3-[(S)-l-(3iTiinoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2sulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionová kyselina, MS (iontový sprej): 573,2 (M + Hf,
l) (S)-3-[alIyl-[3-(S)-l-(am*no*m>nornethyl)piper>din--3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-
2-sulfonylamino)propionyl]amino]propionová kyselina, MS (iontový sprej): 573,3 (M + H)+.
m) 3-[(S)-3-[(S)-[l-aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-N-butyl-2(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionylamino]propionová kyselina, MS (iontový sprej): 589,4 (M + H)+, n) [(S)-[3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionyl]pentylaminooctová kyselina, MS (iontový sprej): 589,5 (M + H)+.
Příklad 5
Roztok 50 mg [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2(naftaIen-2-sulfonylamino)propionyl]allylamino]octové kyseliny (z příkladu 4.f)) ve 4 ml ethanolu a 1 ml vody se smíchá s 10 mg palladia na uhlíku a hydrogenuje za normálních podmínek. Po 4 hodinách se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří. Získá se 50 mg [(S>—3—[(S)—
2-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyljpropylaminooctové kyseliny, MS (iontový sprej): 561,3 (M + H)+.
Příklad 6
Podobně jako v příkladu 5 se z (S)-3-[allyl-[3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2sulfonylamino)propionyl]amino]propionové kyseliny [z příkladu 4.e)] získá
-19CZ 286926 B6
3-[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]propylamino]propionová kyselina, MS (iontový sprej): 575,2 (M + H)+.
Příklad 7
A) Podobně jako v příkladu 1 se z diesterů z příkladu 2,B)i) a j) a rac-2-aminomethyl-4morfolinkarboxamidintrifluoracetátu (místo (S)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidindihydrochloridu) získají následující estery
a) trifluoracetát (1:1) ethylesteru 3-[N-[(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminomethyl)morfolin-2ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny, MS (iontový sprej): 603,4 (M + H)+,
b) trifluoracetát (1:1) ethylesteru 3-[N-allyl-[(S)-3-(R,S)-4-(aminoiminomethyl)morfolin-2ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]amino]propionové kyseliny, MS (iontový sprej): 603,5 (M + H)+.
B) Výchozí trifluoracetát se vyrobí následujícím způsobem:
a) Roztok 23,3 g rac-2-(aminomethyl)-4-benzylmorfolinu ve 250 ml dioxanu se smíchá s27,lg diterc.butyldikarbonátu ve 250 ml dioxanu. Směs se míchá, potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu (3:1). Vzniklý produkt se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Získá se 25,6 g terc.butyl-rac[(4-benzyl-2-morfolinyl)methyl]karbamátu.
b) Roztok produktu z odstavce a) v 500 ml ethylacetátu a 50 ml kyseliny octové se smíchá s 2,6 g palladia na uhlíku a směs se 5 hodin hydrogenuje za normálních podmínek. Potom se směs přefiltruje a odpaří a zbytek se rozpustí ve 230 ml dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 46 ml triethylaminu a 10,8 g formamidinsulfonové kyseliny. Směs se míchá a potom odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organické fáze se vysuší a odpaří. Získá se hemisulfit butyl-rac-[(4-amidino-2-morfolinyl)methyl]karbamátu.
c) 6,5 g látky získané podle odstavce b) se suspenduje v 50 ml methylenchloridu a k suspenzi se při 0 °C přidá 20 ml trifluoroctové kyseliny. Potom se reakční směs odpaří a azeotropicky vysuší za použití ethylenchloridu a toluenu. Získá se trifluoracetát rac-2-(aminomethyl)-4morfolinkarboxamidinu.
Příklad 8
Podobně jako v příkladu 3 se z esterů z příkladu 7 získají následující kyseliny:
a) 3-[(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2sulfonylamino)-N-cyklopropylpropionylamino]propionová kyselina, MS (iontový sprej): 575,5 (M + H)+,
b) 3-[N-allyl-[(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyI]-2(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]amino]propionová kyselina, MS (iontový sprej): 575,4 (M + H)+.
-20CZ 286926 B6
Příklad 9
Roztok 1,4 g ethylesteru N-[3-(terc.butoxykarbonyl)-N-(2-naftylsulfonyI)-L-alanyl]-Ncyklopropyl-P-alaninu [příklad 2B)j)9)] ve 23 ml methylenchloridu se při 2 °C smíchá s 4,1 ml trifluoroctové kyseliny. Po 5 hodinách míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí ve 23 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 1,7 ml 4-ethylmorfolinu,
1,2 g BOP a 0,8 g dihydrochloridu 3-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-l-piperidinkarboxamidu. Směs se podrobí míchání a potom se reakční roztok odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci RP-18 za použití směsi vody a acetonitrilu. Získá se 0,7 g hydrochloridu (1 : 1) ethylesteru 3-[(S)-3-[(R,S)-N-(l-aminoiminomethylpiperidin-3-ylmethyl)-2-hydroxyethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)-N-cyklopropylpropionylamino]propionové kyseliny, MS (iontový sprej): 645,5 (M + H)+.
Výroba výchozího piperidinkarboxamidinu:
a) K roztoku 20 g N-(2-hydroxyethyl)-3-pikolylaminu ve 250 ml dioxanu se přidá roztok 31,6 g diterc.butyldikarbonátu ve 100 ml dioxanu. Směs se míchá a potom odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 29,8 g terc.butyl-(2-hydroxyethyl)(3-pyridylmethyl)karbamátu, EI-MS: 253 (M + H)+.
b) Látka získaná z odstavce a) se rozpustí ve 150 ml ethanolu, k roztoku se přidají 3 g ruthenia na oxidu hlinitém a směs se 24 hodin hydrogenuje při teplotě 60 °C za tlaku 10 MPa. Potom se reakční směs přefiltruje a tak se získá terc.butyl-rac(2-hydroxyethyl)(3-piperidinylmethyl)karbamát, EI-MS: 259 (M + H)\
c) Roztok produktu z odstavce b) v 500 ml dimethylformamidu se smíchá s 51 ml triethylaminu a 12,1 g formamidinsulfonové kyseliny. Směs se míchá a vysrážená látka se odfiltruje a rozpustí ve směsi ethanolu a vody (1 : 1). Filtrát se odpaří a vysuší azeotropickou destilací s ethanolem. Zbytek se rozplaví v etheru a suspenze se přefiltruje přes nuč. Získá se 24,1 g hemisulfitu terc.butyl-[(l-amidino-3-piperidinyl)methyl](2-hydroxyethyl)karbamátu, FAB-MS: 301 (Μ + H)*.
d) 10,0 g produktu získaného ze stupně c) se rozpustí v 90 ml methylenchloridu a 10 ml methanolu a vzniklý roztok se při 0 °C smíchá se 100 ml 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Reakční směs se míchá a potom odpaří. V kvantitativním výtěžku se získá dihydrochlorid rac-3-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-l-piperidinkarboxamidinu, FAB-MS: 201 (M + H)+.
Příklad 10
Podobně jako v příkladu 3 se z esteru z příkladu 9 získá (S)-N4-[(R,S)-l-aminoiminomethylpiperidin-3-ylmethyl]-Nl-(2-karboxyethyl)-Nl-cyklopropyl-N4-(2-hydroxyethyl)-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamid, MS (iontový sprej):
617,5 (M + H)+.
Příklad 11
Roztok 0,45 g terc.butyl-(S)-hexahydro-[3-(2-naftylsulfonamido)-gamma-oxo-lH-azepin-lbutyrátu ve 3 ml methylenchloridu se při 0 °C smíchá s 1,5 ml trifluoroctové kyseliny. Roztok se míchá, odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a vysuší. Potom se zbytek rozpustí
-21CZ 286926 B6 v 8 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 0,38 ml 4-ethylmorfolinu, 0,49 g BOP a 0,3 g dihydrochloridu rac-3-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-l-piperidinkarboxamidinu (z příkladu 9d)). Směs se míchá, odpaří a reakční zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, acetonu, kyseliny octové a vody (6 : 2 : 1 : 1). Frakce, obsahující produkt, se odpaří 5 a zbytek se přefiltruje přes sloupec náplně Dowex v acetátové formě za použití směsi methanolu a vody (9 : 1), jako elučního činidla. Získá se 0,4 g diacetátu (S)-N-[[(R,S)-l-amidino-3piperidinyl]methyl]-N-(2-hydroxyethyl)hexahydro-P-2-naftylsulfonamido-lH-l-azepinbutyramidu, MS (iontový sprej): 587,2 (M + H)+.
ío Výroba výchozí látky:
a) K roztoku 2,89 g β-terc.butylesteru N-Boc-L-asparagové kyseliny v 50 ml methylenchloridu se přidá 1,37 ml hexamethyleniminu, 2,3 g hydrochloridu N-(dimethylaminopropyl)_ N'-ethylkarbodiimidu a 122 mg dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá a potom nalije do roztoku obsahujícího 5% hydrogensíranu draselného a 10% síranu draselného. Směs se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 2,9 g terc.butyl(S)-[3-(l-terc.butoxyformamido)hexahydro-gamma-oxo-lH-azepin-l-butyrátu, FAB-MS:
371,2 (M + H)+.
b) Roztok 1,02 g produktu z odstavce a) v 10 ml dioxanu se smíchá s 1,31 g monohydrátu ptoluensulfonové kyseliny. Směs se míchá a potom se k ní za chlazení ledem postupně přidá 6,9 ml 1N hydroxidu sodného, roztok 0,93 g 2-naftylsulfochloridu v 5 ml dioxanu a 0,7 g hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se míchá a potom nalije do roztoku obsahujícího 5 % hydrogensíranu draselného a 10% síranu draselného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2 : 1), jako elučního činidla. Získá se 0,55 g terc.butyl-(S)hexahydro-[3-(2-naftylsulfonamido)-gamma-oxo-l H-azepin-l-butyrátu, MS (iontový sprej):
483.1 (M + H)+.
Příklad 12
K roztoku 1,9 g terc.butylesteru (S)-3-[N-[(S)-4-(azepan-l-yl)-3-naftalen-2-suIfonylamino)35 4-oxobutyryl]-N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny ve ml acetonitrilu se přidá 1,3 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Směs se míchá a potom se reakční roztok odpaří. Zbytek se vysuší, rozpustí ve 25 dimethylformamidu a k roztoku se přidá 1,9 ml triethylaminu a 450 mg formamidinsulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá a odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci RP-18 za použití směsi vody 40 a acetonitrilu. Získá se 0,7 g hemisulfátu ethylesteru [[(R)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyI]-[(S)-4-(azepan-l-yl)-3-(naftyl-2-sulfonylamino)-4-oxobutyryl]amino]octové kyseliny, MS (iontový sprej): 629,2 (M + H)+.
Výroba výchozího esteru:
a) K roztoku 92,9 g rac-3-hydroxymethylpiperidinu v 1500 ml dioxanu se přidá roztok
211.2 g diterc.butyldikarbonátu v 500 ml dioxanu tak, aby teplota nepřestoupila 25 °C. Reakční směs se míchá a potom odpaří. Zbytek se suspenduje v 800 ml hexanu a potom odfiltruje. Získá se 120,7 g rac-N-terc.butyloxykarbonyl-3-hydroxymethylpiperidinu o teplotě tání 78 °C.
b) Roztok lOOg produktu z odstavce a) ve 4000 ml methylenchloridu se smíchá s 56,2 ml pyridinu a směs se ochladí na 0 °C. Ke vzniklé směsi se přikape 58,3 ml chloridu kyseliny máselné tak, aby teplota nepřestoupila 10 °C. Směs se míchá, suspenze se přefiltruje a filtrát se
-22CZ 286926 B6 odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vzniklá organická fáze se promyje 10% roztokem síranu měďnatého, vysuší a odpaří. Zbytek se přefiltruje přes silikagel za použití směsi hexanu a ethylacetátu (8 : 2), jako elučního činidla. Získá se 119,7 g terc.butylesteru rac-3(butyroxymethyl)-l-piperidinkarboxylové kyseliny.
c) 116,6 g produktu z odstavce b) se emulguje ve 2 1 0,1 M roztoku chloridu sodného a 80 ml 0,lM roztoku pufru na bázi fosforečnanu sodného o pH 7,0. Potom se hodnota pH nastaví l,0N hydroxidem sodným na 7,0 a reakce se nastartuje přídavkem 1,00 g lipoproteinlipasy, získané zPseudomonas fluorescenc (Lipase P-30, Amano) v 10 ml 0,lM roztoku chloridu sodného. Hodnota pH směsi se za míchání udržuje přidáváním 2,ON roztoku hydroxidu sodného na 7,0. Po 14 hodinách se reakce zastaví přídavkem 500 ml methylenchloridu a reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 36,6 g terc.butylesteru (S)-3hydroxymethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 89 až 90 °C, [<x]2d 365 = + 53,5° (c = 1,0, ethanol).
d) 65,7 g esterové frakce z odstavce c) se emulguje v 1,15 1 0,lM roztoku chloridu sodného a 45 ml 0,1 M pufru na bázi fosforečnanu sodného o pH 7,0. K. emulzi se přidá 0,50 g Lipase P30 a 5 ml 0,lM roztoku chloridu sodného. Hodnota pH směsi se za míchání udržuje přidáváním 2,ON roztoku hydroxidu sodného na 7,0. Po 40 hodinách se reakce zastaví přídavkem 400 ml methylenchloridu a reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 49,5 g terc.butylesteru (R)-3-butyryloxymethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny. Tato látka se rozpustí ve 250 ml ethanolu, k roztoku se přidá 88 ml 2N hydroxidu sodného, směs se míchá přes noc a potom odpaří. Zbytek se vyjme do 200 ml methylenchloridu a promyje vodou. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 33,7 g terc.butylesteru (R)-
3-hydroxymethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, [a]25 365 = - 60,7° (c = 1,0, ethanol).
e) Roztok 5,0 g produktu ze stupně d) ve 100 ml pyridinu se smíchá s 5,4 g p-chlorsulfonylchloridu. Reakční směs se míchá, odpaří a zbytek se vyjme do 200 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou a vodným 10% roztokem síranu měďnatého. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se přefiltruje přes silikagel, přičemž jako elučního činidla se použije směsi hexanu a ethylacetátu (8 : 2). Získá se 6,5 g terc.butylesteru (R)-3-(p-chlorfenylsulfonyloxymethyl)-lpiperidinkarboxylové kyseliny.
f) Roztok produktu ze stupně e) v 50 ml dimethylformamidu se smíchá s 3,25 g azidu sodného. Reakční směs se 15 hodin míchá při 50 °C a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a etheru a promyje vodou. Etherová fáze se vysuší a odpaří. Získá se 4,0 g terc.butylesteru (R)-3azidomethy 1-1 -piperid inkarboxylové kysel iny.
g) l) Roztok produktu ze stupně f) ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 0,6 g oxidu platiny za tlaku 0,1 MPa vodíku. Potom se reakční směs přefiltruje přes silikagel a eluuje methanolem. Získá se 3,4 g terc.butylesteru (S)-3-aminomethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, [a]25 D = -17,7° (c = 0,6, methanol).
g) 2) Podobně jako ve stupních e), f) a g)l) se z terc.butylesteru (S)-hydroxymethyl-lpiperidinkarboxylové kyseliny získá terc.butylester (R)-3-aminomethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, [a]25o - + 23,0° (c = 0,4 ethanol).
h) Roztok 4,0 g produktu ze stupně g) ve 300 ml methylenchloridu se pod argonovou atmosférou smíchá s 9,6 ml Hiinigovy báze a 2,08 ml ethylesteru bromoctové kyseliny. Směs se míchá, potom se roztok odpaří a zbytek se suspenduje v ethylacetátu. Suspenze se přefiltruje
-23CZ 286926 B6 a filtrát se vytřepe vodou. Organická fáze se vysuší, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1). Získá se 2,3 g ethylesteru N-[[(S)-1terc.butoxykarbonyl)-3-piperidinyl]methyl]glycinu, EI-MS: 243 (M-terc.butyl).
i) Roztok 1,65 g terc.butyl-(S)-hexahydro-|3-(2-naftylsulfonamido)-gamma-oxo-lHazepin-l-butyrátu (z příkladu 11b) v 50 ml methylenchloridu se při 0 °C smíchá s 5,5 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá a potom odpaří. Zbytek se rozpustí ve 31 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 2,3 ml 4-ethylmorfolinu, 1,60 g BOP a roztok 1,3 g produktu ze stupně h) ve 2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá, potom se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Roztok se vytřepe vodou a organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 2,0 g terc.butylesteru (S)-3-[N-[(S)-4-(azepan-l-yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-
4-oxobutyryl]-N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, MS (iontový sprej): 687,3 (M + H)+.
Příklad 13
Roztok 1,0 g esterového produktu z příkladu 12 v 10 ml methanolu se smíchá s 9,0 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá, potom se k ní přidá 9,0 ml IN kyseliny chlorovodíkové, roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci RP-18 za použití směsi vody a acetonitrilu. Získá se 0,5 g [[(R)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-[(S)-4(azepan-l-yl)-3-(naftyl-2-sulfonylamino)-4-oxobutyryl]amino]octové kyseliny, MS (iontový sprej): 601,2 (M + H)+.
Příklad 14
Podobně, jako v příkladu 1, se
a) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-(4-trifluormethylfenylsulfonylamino)sukcinamové kyseliny získá acetát (1:1) ethylesteru [(S)-3-[(S)-l-(am>no*m'nomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]2-(4-trifluormethylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octové kyseliny, MS (iontový sprej): 605,4 (M + H)+,
b) z terc.butylesteru (S)-3-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny se získá acetát (1 : 1) [(S)-3-[(S)-l-(aininoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(4-tbutylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octové kyseliny, MS (iontový sprej):
593,5 (M + H)+,
c) z terc.butylesteru (S)-3-(bifenyl-4-ylsuIfonylamino)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethylsukcinamové kyseliny se získá hydrochlorid (1:2) ethylesteru (S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-bifenyl^l-ylsulfonylamino)-N-cyklopropylpropionylaminooctové kyseliny, MS (iontový sprej): 613,4 (M + H)+,
d) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-(3-methylchinolin-8yl-sulfonylamino)sukcinamové kyseliny se získá
-24CZ 286926 B6 acetát(l : 1) ethylesteru (S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-Ncyklopropyl-2-(3-methylchinolin-8-ylsulfonylamino)propionylaminooctové kyseliny, MS (iontový sprej): 602,2 (M + H)+.
B) Výchozí diester se získá zterc.butyl-(S)-2-(l-terc.butoxyformamido)-N-cyklopropyl-N[(ethoxykarbonyl)methyl]sukcinamátu [z příkladu 2B)c)l)] analogickým postupem, jako podle lb, ale za použití odpovídajících arylsulfochloridů, místo β-naftylsulfochloridu:
a) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyl- sulfonylamino)sukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 523,0 (M + H)+,
b) terc.butylester (S)-3-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonyl- methylsukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 511,1 (M + H)+,
c) terc.butylester (S)-3-(bifenyl-4-ylsulfonylamino)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonyl- methylsukcinamové kyseliny MS (iontový sprej): 531,4 (M + H)+,
d) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-(3-methylchinolin-8- ylsulfonylamino)sukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 520,2 (M + H)+.
Příklad 15
Podobně jako v příkladu 3 se z esterů z příkladu 14A získají následující kyseliny:
a) [(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(4-trifluormethylfenylsulfbnylamino)propionylcyklopropylamino]octová kyselina, MS (iontový sprej): 577,4 (M + H)*,
b) [(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(4-t-butylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octová kyselina, MS (iontový sprej): 565,2 (M + H)+,
c) (S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(bifenyl-4ylsulfonylamino)-N-cyklopropylpropionylaminooctová kyselina, MS (iontový sprej): 585,4 (M + H)+,
d) (S)-3-[(S)-l-(aniinoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-N-cyklppropyt-2-(3- methylchinolin-8-ylsulfonylamino)propionylaminooctová kyselina, MS (iontový sprej): 574,4 (M + H)'. x z
Příklad 16
Roztok 0,34 g produktu z příkladu 15A)d) ve 25 ml ethanolu se smíchá s 1 ml kyseliny octové a 0,1 g palladia na uhlíku a směs se za normálních podmínek hydrogenuje. Po filtraci a odpaření filtrátu se získá 0,12 g acetátu (1:1) N-[(S)-3-[(S)-l-(aniinoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(3methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-ylsulfonylamino)propionyl]-N-cyklopropylaminooctové kyseliny MS (iontový sprej): 578,4 (M + H)+.
-25CZ 286926 B6
Příklad 17
Podobně jako v příkladu 1 se z terc.butylesteru (S)-N-cykIopropyl-3-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-N-(3-oxo-butyl)sukcinamové kyseliny získá hydrochlorid (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-(3-oxobutyl)sukcinamidu, MS (iontový sprej): 571,2 (M + H)+.
io Výroba výchozí látky:
a) K roztoku 10 g ethylesteru N-cyklopropyl-p-alaninu ve 100 ml dioxanu se za chlazení přikape roztok 13,9 g diterc.butyldikarbonátu ve 140 ml dioxanu. Směs se míchá a potom odpaří. Po vysušení reakčního zbytku se získá 16 g ethylesteru 3-(terc.butoxykarbonylcyklopropyl- amino)propionové kyseliny, FAB-MS: 201 (M-isobutylen).
b) K roztoku 15,7 g produktu z odstavce a) ve 160 ml tetrahydrofuranu se při 0 až 3 °C přikape ml 1,6M roztoku methyllithia v etheru. Směs se míchá, potom se ochladí na 0 °C a přikape se k ní dalších 34,5 ml 1,6M roztoku methyllithia v etheru. Po míchání se reakční roztok se nalije 20 do roztoku obsahujícího 5 % hydrogensíranu draselného a 10 % síranu draselného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (4 : 1), jako elučního činidla. V první frakci se získá 8,3 g terc.butylesteru cyklopropyl-(3-hydroxy-3methylbutyl)karbamidové kyseliny, FAB-MS: 187 (M-isobutylen).
c) Z druhé frakce chromatografovaného produktu z odstavce b) se získá 1,7 g terc.butylesteru cyklopropyl-3-oxobutylkarbamidové kyseliny, FAB-MS: 171 (M-isobutylen).
d) Roztok 18,2 g produktu ze stupně d) v 80 ml ethylacetátu se smíchá se 40 ml 4M roztoku 30 kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Po míchání směsi se odfiltruje vysrážená látka a tato látka se promyje ethylacetátem. Vysušením se získá 3,6 g hydrochloridu 4-cyklopropylamino-2methylbutan-2-olu, FAB-MS: 143 M+.
e) Roztok 3,1 g produktu z odstavce c) ve 30 ml ethylacetátu se smíchá s 30 ml 4M roztoku 35 kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Směs se míchá a potom odpaří a vysuší. Získá se 2,3 g
4-cyklopropylaminobutan-2-onu.
f) Roztok 3,9 g β-terc.butylesteru N-Boc-L-asparagové kyseliny ve 40 ml methylenchloridu se smíchá s 5,5 ml 4-ethylmorfolinu, 3,1 g hydrochloridu N-(dimethylaminopropyl)-N'-ethyl- karbodiimidu a 0,17 g 4-dimethylaminopyridinu. Ke vzniklému roztoku se přidá látka, která byla získána ve stupni e), rozpuštěná ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá a vzniklý roztok se nalije do ledově chladného roztoku obsahujícího 5 % hydrogensíranu draselného ?. 10 0/. :: ?.nu draselného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 45 směsi hexanu a methylacetátu (2 : 1), jako elučního činidla. Získá se 3,7 g terc.butylesteru (S)N-(2-acetylethyl)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-cyklopropylsukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 399,3 (M + H)+.
g) Z produktu ze stupně f) se podobně jako v příkladu 2.B)i) získá terc.butylester (S)-N50 cyklopropyl-3-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-N-(3-oxobutyl)sukcinamové kyseliny, FAB-MS:
433 (M-isobutylen).
-26CZ 286926 B6
Příklad 18
Podobně jako v příkladu 17 se z hydrochloridu 4-cyklopropylamino-2-methylbutan-2-olu (z příkladu 17.d)) přes
a) terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-cyklopropyl-N-(3-hydroxy-3-methylbutyl)sukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 415,4 (M + H)+a
b) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2-naftalen-2-sulfonylaminosukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 505,3 (M + H)+ získá hydrochlorid (1 : 1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl-Nl-cyklopropyl-Nl-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2-(naftalen-2-yl-sulfonylamino)sukcinamidu, MS (iontový sprej): 587,4 (M + H)+.
Příklad 19
Podobně jako v příkladu 7A), ale za použití diesterů z příkladu 14B)a), b) nebo e), se získají následující estery:
a) acetát (1 : 1), ethylesteru [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2-(4-trifluormethylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octové kyseliny, MS (iontový sprej): 607,2 (M + H)+,
b) trifluoracetát (1 : 1) ethylesteru [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyI]-2-(4-t-butylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octové kyseliny, MS (iontový sprej): 595,3 (M + H)+, nebo
c) trifluoracetát (1 : 1) ethylesteru [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyll-2-(bifenyl-4-ylsulfonylamino)-N-cyklopropylpropionylaminoloctové kyseliny, MS (iontový sprej): 615,3 (M + H)+.
Příklad 20
Podobně jako v příkladu 3 se z esterů z příkladu 19 získají následující kyseliny:
a) [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2-(4-trifluormethylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octová kyselina, MS (iontový sprej): 579,1 (M + H)+,
b) [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbanioyl]-2-(4-tbutylfenylsulfonylamino)-N-cyklopropylpropionylamino]octová kyselina, MS (iontový sprej): 567,4 (M + H)+ a c) [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-yl-methylkarbamoyl]-2-(bifenyl^4ylsulfonylamino)-N-cyklopropylpropionylamino]octová kyseliny, MS (iontový sprej): 587,3 (M + H)+.
-27CZ 286926 B6
Příklad 21
Podobně jako v příkladu 9 se za použití N-methyl-3-pikolylaminu (místo N-(2-hydroxyethyl)3-pikolylaminu), jako výchozí látky přes t-butylmethyl (3-pyridinylmethyl)karbamát, t-butyl-rac-methyl (3-piperidinylmethyl)karbamát, t-butyl-rac-[(l-amidino-3-piperidinyl)methyl]methylkarbamátbisulfit a rac-3-[(methylamino)methyl]-l-piperidinkarboxamidindihydrochlorid, FAB-MS: 171 (M + H)+,
a) za použití terc.butylesteru (S)-N-butyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamové kyseliny [z příkladu 2.B)j) 11)] získá hydrochlorid (1:1) ethylesteru 3-[(S)-3-[(R,S)-[l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]N-methylkarbamoyl]-N-butyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionylamino]propionové kyseliny, MS (iontový sprej): 631,5 (Μ + H)* a
b) za použití
N-[3-(t-butoxykarbonyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-L-alanyl]-N-cyklopropyl-P-alaninu [z příkladu 2.B)j)9)J se získá hydrochlorid (1 : 1) ethylesteru 3-[[(S)-3-[[(R,S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl)]methylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny, MS (iontový sprej): 615,4 (M + H)+.
Příklad 22
Podobně jako v příkladu 3 se z esterů z příkladu 21 získají následující kyseliny:
a) 3-[(S)-3-[(R,S)-[l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-N-methyIkarbamoyl]-Nbutyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionylamino]propionová kyselina, MS (iontový sprej):
603,5 (M + H)+ a
b) 3-[[(S)-3-[[(R,S)-2-aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]methylkarbamoyl]-2(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionová kyselina, MS (iontový sprej): 587,4 (M + H)+.
Příklad 23
Roztok terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[(4-chlorbenzyl)methoxykarbonylmethylkarbamoyl]-3(naftalen-2-sulfonylamino)propionylaminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny ve 20 ml methylenchloridu se smíchá se 4 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá a potom odpaří. Zbytek se rozpustí v 2,7 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,93 ml triethylaminu
-28CZ 286926 B6 a 330 mg formamidinsulfonové kyseliny. Potom se přidá ještě 165 mg formamidinsulfonové kyseliny a 0,19 ml triethylaminu. Směs se míchá a odpaří a reakční zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát: aceton : kyselina octová voda (6:2:1: 1), jako elučního činidla. Získá se 516 mg acetátu (1 : 1) methylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-(p-chlorbenzyl)glycinu, MS (iontový sprej): 657 (M + H)+.
Výroba výchozí látky:
a) K suspenzi 10 g β-terc.butylesteru L-asparagové kyseliny a ll,98g naftalen-2sulfochloridu ve 100 ml dioxanu se při 6 až 10 °C přikape 52,85 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se míchá a potom se k ní přikape 53 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se vyjme do 800 ml etheru a ether-dioxanová fáze se promyje vodou. Organická fáze se vysuší a odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat v etheru. Krystaly se odfiltrují a tak se získá 13,7 g terc.butylesteru N-(2-naftylsulfonyl)-L-asparagové kyseliny o teplotě tání 141 °C.
b) Ke 20 g hydrochloridu methylesteru glycinu a 34,8 g diterc.butyldikarbonátu ve 300 ml methylenchloridu a 10 ml vody se přikape 22,2 ml triethylaminu. Směs se míchá a potom odpaří. Reakční zbytek se vyjme etherem a etherová fáze se po přídavku 5 ml 1N kyseliny chlorovodíkové promyje vodou až do neutrální reakce. Potom se organická fáze vysuší a odpaří. Získá se 30,2 g methylesteru N-Boc-glycinu, Rf = 0,33 (ether/hexan, 1:1).
c) K 1,0 g surového produktu ze stupně b) a 937 mg 4-chlorbenzylchloridu v 10 ml dimethylformamidu se za chlazení ledem přidá 242 mg hydridu sodného (55% disperze v oleji). Směs se míchá a potom se reakční produkt vyjme do 100 ml etheru. Etherová fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (1 : 2). Získá se 1,27 g methylesteru N-Boc-N-(4-chlorbenzyl)glycinu, Rf=0,33 (ether/hexan, 1:2).
d) 1,275 g produktu ze stupně c) se smíchá s 5 ml 10N kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Methanol se odpaří a zbytek se suspenduje ve 20 ml etheru. Suspenze se přefiltruje a filtrační zbytek se promyje etherem. Získá se 0,93 g hydrochloridu methylesteru N-(4-cblorbenzyl)glycinu, Rf = 0,59 (ethylacetát/aceton/voda/ledová kyselina octová, 6:2:1:1).
e) V 8 ml methylenchloridu se rozpustí 567 mg produktu z odstavce a), 394 mg produktu z odstavce d), 636 mg BOP a 0,5 ml Hiinigovy báze. Směs se míchá a potom se vyjme do 100 ml etheru. Etherová fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po vysušení a odpaření etherové fáze se reakční zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (2:1), jako elučního činidla. Získá se 926 mg terc.butylesteru (S)-N-(4-chlorbenzyl}-Nmethoxykarbonylmethyl-3-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamové kyseliny, MS (iontový sprej): 575 (M+).
f) 926 mg produktu ze stupně e) se míchá se 6 ml 5M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se míchá, vyjme se do 100 ml etheru a etherová fáze se promyje vodou. Po vysušení a odpaření se získá 877 mg (S)-N-(4-chlorbenzyl)-N-methoxykarbonylmethyl-3(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamové kyseliny, Rf = 0,7 (ethylacetát/ledová kyselina octová, 99 : 1).
g) 877 mg produktu ze stupně f), 435 mg terc.butylesteru (S)-3-aminomethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny, 785 mg BOP a 0,58 ml Hiinigovy báze se míchá ve 12 ml methylenchloridu. Reakční směs se vyjme o 100 ml etheru a etherová fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po vysušení a odpaření etherové fáze se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ledové kyseliny octové a hexanu (4 : 1), jako
-29CZ 286926 B6 elučního činidla. Získá se 951 mg terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[(4-chlorbenzyl)methoxykarbonylmethylkarbamoyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-lkarboxylové kyseliny, MS (iontový sprej): 715 (M + H)+.
Příklad 24
Roztok 300 mg esterového produktu z příkladu 23, ve 3 ml tetrahydrofuranu se smíchá s 1,25 ml 1N hydroxidu lithného. Směs se míchá, přidají se k ní 2 ml kyseliny octové a potom se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethyl- acetát/aceton/kyselina octová/voda (6:2:1: 1), jako elučního činidla. Získá se 154,5 mg N-[N4-[[(S)-l-amidino-3piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfony!)-L-asparaginyl]-N-(p-chlorbenzyl)glycinu, MS (iontový sprej): 641 (Μ - H) .
Příklad 25
Podobně jako v příkladu 23 se vyrobí následující estery:
a) acetát (1:1) methylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-m-chlorbenzyl)glycinu, MS (iontový sprej): 657 (M + H)+,
b) acetát (1:1) methylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-(o-chlorbenzyl)glycinu, MS (iontový sprej): 657 (M + H)+,
c) acetát (1 : 1) methylesteru [N-[[(S)-3-[(S)-l-amidinopiperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]-N-(4-methoxybenzyl)amino]octové kyseliny, MS (iontový sprej): 653 (M + H)+,
d) acetát (1:2) methylesteru [N-[(S)-3-[(S)-l-amidinopiperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)amino]octové kyseliny, MS (iontový sprej): 624 (M + H)+,
e) acetát (1:1) methylesteru [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]-(3-methoxybenzyl)amino]octové kyseliny, MS (iontový sprej): 653 (M + H)+.
Příklad 26
Podobně jako v příkladu 24 se z esterů z příkladu 25 získají následující kyseliny:
a) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsu!fonyl)-L-asparaginyl]-N(m-chlorbenzyl)glycin, MS (iontový sprej): 641 (M - H)‘,
b) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N(o-chlorbenzyl)glycin, MS (iontový sprej): 641 (M - H)~,
c) (N-[(S-3-[(S)-l-amidinopiperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]-N-(4-methoxybenzyl)amino]octová kyselina, MS (iontový sprej): 639 (M + H)+,
d) acetát [N-[(S)-3-[(S)-l-amidinopiperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)amino]octové kyseliny, MS (iontový sprej): 610 (M + H)+,
-30CZ 286926 B6 e) [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2sulfonylamino)propíonyI]-(3-methoxybenzyl)amino]octové kyseliny, MS (iontový sprej): 639 (M + H)+.
Příklad 27
Podobně jako v příkladu 23, ale za použití odpovídajících esterů aminokarboxylových kyselin místo hydrochloridu methylesteru N-(4-chlorbenzylglycinu) příklad 23d) se získají následující estery:
a) acetát (1 : 1) methylesteru L-N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2naftylsulfonyl)-L-asparginyl]-l-fenylglycinu, MS (iontový sprej): 609 (M + H)+,
b) acetát (1 : 1) methylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-L-isoleucinu, MS (iontový sprej): 589 (M + H)+,
c) acetát (1 : 1) methylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-L-valinu, MS (iontový sprej): 575 (M + H)+,
d) acetát (1 : 1) methylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-D-leucinu, MS (iontový sprej): 589 (M + H)\
e) acetát (1:1) methylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-methyl-L-valinu, MS (iontový sprej): 589 (M + H)+,
f) acetát (1:1) methylesteru N-[N4-[[(S)-(l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2 -naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-methyl-L-isoleucinu, MS (iontový sprej): 603 (M + H)+,
g) acetát (1 : 1) methylesteru (R)-2-[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionylamino]-3-fenylpropionové kyseliny, MS (iontový sprej): 623 (M + H)+.
Příklad 28
Podobně jako v příkladu 24 se z výchozích esterů z příkladu 27 získají následující kyseliny:
a) acetát (1 : 1) L-N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-Lasparginyl]-2-fenylglycinu, MS (iontový sprej): 595 (M + H)+,
b) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Lisoleucin, MS (iontový sprej): 575 (M + H)+,
c) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Lvalin, MS (iontový sprej): 561 (M + H)+,
d) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Dleucin, MS (iontový sprej): 575 (M + H)+,
e) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Nmethyl-L-isoleucin, MS (iontový sprej): 589 (M + H)+,
-31CZ 286926 B6
f) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Nmethyl-L-valin, MS (iontový sprej): 575 (M + H)+,
g) (R)-2-[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2sulfonylamino)propionylamino]-3-fenylpropionová kyselina, MS (iontový sprej): 609 (M + H)+.
Příklad 29
Roztok 1,09 g terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[butyl[2-(ethoxalylaminoethy!)]karbamoyl]-3(naftalen-2-sulfonylamino)propionylaminoethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny ve 20 ml methylenchloridu se smíchá se 4 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá a odpaří a zbytek se rozplaví v etheru, načež se ether dekantuje. Ke zbytku se přidají 3 ml methanolu, 1,06 ml triethylaminu a 377 mg formamidinsulfonové kyseliny. Po míchání se přidá ještě 1 ekvivalent formamidinsulfonové kyseliny a triethylamin. Směs se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/aceton/kyselina octová/voda (6 : 2 : 1 : 1), jako elučního činidla. Získá se 962 mg acetátu (1:1) methylesteru [2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino]ethyl]oxamové kyseliny, MS (iontový sprej): 646 (M + H)+.
Výroba výchozí látky:
a) 7,0 g hydrochloridu 2-butylaminoethylchloridu (Org. Synth. IV, 1963, 333) se míchá spolu s 7,9 g azidu sodného a 50 ml dimethylformamidu při 50 °C. Po ochlazení se ke směsi přikape 82 ml 1N hydroxidu sodného. Směs se vyjme do 700 ml etheru, extrakt se promyje vodou a po vysušení se k němu přidá 25 ml 5M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Potom se etherová fáze odpaří a zbytek se rozplaví v etheru. Získá se 5 g hydrochloridu 2-butylaminoethylazidu, Rf= 0,14.
b) K 8,85 g 4-terc.butylesteru N-(2-naftylsulfonyl)-L-asparagové kyseliny (z příkladu 23e)) ve 120 ml methylenchloridu se přidá 5,0 g hydrochloridu 2-butylaminoethylazidu, 10,8 g BOP a 11,98 ml Hiinigovy báze. Po míchání se produkt vyjme do 650 ml etheru a vzniklá etherová fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Potom se etherová fáze vysuší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a etheru (19 : 1), jako elučního činidla. Získá se 6,18 g terc.butylesteru (S)-[3-[(2-azidoethyl)butylkarbamoylJ3-nafitalen-2-sulfonylamino)propionové kyseliny, Rf = 0,42 (methylenchlorid/ether, 9:1).
c) 6,18 g produktu z odstavce b) se smíchá se 60 ml 5N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Směs se míchá a potom vyjme do 400 ml etheru. Etherová fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se 5,58 g (S)-[3-[(2-azidoethyl)butylkarbamoyl]-3-naftalen-2-sulfonylamino)propionové kyseliny, Rf = 0,21 (ethylacetát).
d) 5,57 g produktu z odstavce c), 3,3 g terc.butylesteru (S)-3-aminomethyl-l-piperidin- karboxylové kyseliny, 5,97 g BOP a 4,4 Hiinigovy báze se míchá v 80 ml methylenchloridu. Vzniklá směs se přidá k etheru a etherová fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po vysušení a odpaření se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (4: 1). Získá se 6,43 g terc.butylesteru (S)—3—[(S)—3—[(2— azidoethyl)butylkarbamoyl-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-lkarboxylové kyseliny (ethylacetát/hexan, 4:1).
e) 6,43 g produktu ze stupně d) se v 60 ml methanolu smíchá se 650 mg 5% palladia na uhlíku a hydrogenuje za normálních podmínek. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 5,86 g terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[(2-aminoethyl)butylkarbamoyl]-3-(naftalen-2-sulfonyl
-32CZ 286926 B6 amino)-propionylaminomethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, Rf=0,33 (ethylacetát/aceton/voda/kyselina octová, 6:2:1:1).
f) K 1,2 g produktu z odstavce e) a 0,32 ml pyridinu se při 0 až 5 °C přikape roztok (0,23 ml monoethylesterchloridu kyseliny šťavelové v 6 ml methylenchloridu. Směs se míchá, vyjme do 100 ml etheru a etherová fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po vysušení a odpaření se získaný surový produkt přečistí na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,09 g terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[butyl[2-(ethoxalylaminoethyl)]karbamoyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionylaminoethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, MS (iontový sprej): 718 (M + H)+.
Příklad 30
672 mg esterového produktu z příkladu 29 v 6,7 ml tetrahydrofuranu se míchá s roztokem 2,8 ml 1N hydroxidu lithného. Ke směsi se potom přidají 4 ml kyseliny octové a vzniklá směs se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi, ethylacetátu, acetonu, kyseliny octové a vody v poměru 6:2:1: 1, jako elučního činidla. Získá se 461 mg [2—[[(S)—3—[(S)—l— (aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino]ethyloxamové kyseliny, MS (iontový sprej): 632 (M + H)+.
Příklad 31
Podobně jako v příkladu 29, ale za použití a) acetanhydridu, b) methansulfochloridu, c) komplexu vzorce SO3-N(CH3)2 nebo d) methylesteru chlormravenčí kyseliny, místo monoethylesterchloridu kyseliny šťavelové, použitého v příkladu 29f), se získají následující produkty:
a) acetát (1 : 1) (S)-Nl-(2-acetylaminoethyl)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-Nl-butyl-l-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamidu, MS (iontový sprej): 602 (M + H)+,
b) acetát (1:1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-butyl-Nl-(2methansulfonylaminoethyl)-2-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamidu, MS (iontový sprej): 638,2 (M + H)+,
c) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-butyl-2-(naftalen-2sulfonylamino)-Nl-(2-sulfonylaminoethyl)sukcinamid, MS (iontový sprej): 640 (M + H)+,
d) acetát methylesteru 2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino]ethyl]karbamové kyseliny, MS (iontový sprej): 618 (M + H)+.
Příklad 32
A) Podobně jako v příkladu 29, případně 30 se získají následující produkty:
a) acetát (1:1) 3-[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2(naftalen-2-sulfonylamino)propionylcykIopropylamino]propylesteru kyseliny octové, MS (iontový sprej): 601,3 (M + H)+ a
-33CZ 286926 B6
b) acetát (1 : 1) (S)-N4-[(S)-(l-aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropylNl-(3-hydroxypropyl)-2-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamidu, MS (iontový sprej): 559 (M + H)+.
B) Výroba výchozího aminu použitého místo hydrochloridu 2-butylaminoethylazidu (z příkladu 29a)):
a) K. roztoku 6,86 g N-Boc-cyklopropylaminu a 13,27 g 3-(terc.butyldimethylsilyloxy)propylbromidu v 70 ml dimethylformamidu se při 0 až 5 °C přidá 2,0g hydridu sodného (ve formě 55% disperze voleji). Směs se míchá a potom se reakční produkt vyjme do etheru. Etherová fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (1 : 9), jako elučního činidla. Získá se 11,73 g terc.butylesteru [3-(terc.butyldimethylsilanyIoxy)propyl]cyklopropylkarbamidové kyseliny, Rf=9,38 (ether/hexan, 1 :4).
b) 11,73 g produktu z odstavce a) se rozpustí ve 42,7 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá, reakční produkt se vyjme do etheru a etherová fáze se promyje vodou. Po vysušení a odpaření se získá 7,02 g N-Boc-3-cyklopropylaminopropanolu, Rf = 0,47 (methylenchlorid/ether, 1:1).
c) Roztok 1,92 g produktu z odstavce b) v 19 ml methylenchloridu se smíchá s 1,44 ml pyridinu a 0,89 ml acetanhydridu. Směs se míchá, reakční produkt se vyjme do etheru a etherová vrstva se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, načež se vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (1 : 2), jako elučního činidla. Získá se 2,3 gN-Boc-3-cyklopropylaminopropylacetátu, Rf = 0,18 (ether/hexan, 1 : 2).
d) 2,3 g produktu z odstavce c) se smíchá s 23 ml 4,3M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozplaví v etheru. Ether se dekantuje a produkt se vysuší. Získá se 1,61 g hydrochloridu (1 : 1) methylesteru 3-cyklopropylaminopropionové kyseliny, Rf = 0,17 (ethylacetát/aceton/kyselina octová/voda, 6:2:1:1).
Příklad 33
Podobně jako v příkladu 12 se z terc.butylesteru (R)-3-[[(S)-3-(benzylmethylkarbamoyl)-3(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]ethoxykarbonylmethylaminomethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny získá sulfit (2:1) ethylesteru [[(R)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-[(S)-3-(benzylmethylkarbamoyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]amino]-3-octové kyseliny, MS (iontový sprej): 651,3 (M + H)+.
Výroba výchozí látky:
a) K roztoku 7,6 g 4-terc.butylesteru N-(2-naftylsulfonyl)-L-asparagové kyseliny [příklad 23
a)] v 80 ml methylenchloridu se přidá 8,1 ml 4-ethylmorfolinu, 4,6 g hydrochloridu N(dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu, 0,24 g 4-dimethylaminopyridinu a 2,6 ml Nbenzylmethylaminu. Reakční směs se míchá a potom nalije do roztoku obsahujícího 5 % hydrogensíranu draselného a 10% síranu draselného. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi, hexanu a ethylacetátu (3 : 1), jako elučního činidla. Získá se 3,4 g 1-terc.butylesteru (S)-N-benzyl-N-methyl-3-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidové kyseliny, MS (iontový sprej): 483,4 (M + H)+.
-34CZ 286926 B6
b) Z produktu z odstavce a) se podobným způsobem jako v příkladu 12i) získá terc.butylester (R) -3-[[(S)-3-benzylmethylkarbamoyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]ethoxykarbonylmethylaminomethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, MS (iontový sprej): 709,5 (M + H)+.
Příklad 34
Roztok 0,2 g esteru z příkladu 33 v 10 ml methanolu se smíchá s 1,4 ml 1N hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá a potom se k reakčnímu roztoku přidá 6 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, načež se směs odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci RP-18, za použití gradientu vodaacetonitril. Získá se 0,1 g hydrochloridu (1 : 1) [[(R)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-[(S)-3-(benzylmethylkarbamoyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]amino]-3octové kyseliny, MS (iontový sprej): 623,3 (M + H)+.
Příklad 35
Podobně jako v příkladu 9, ale za použití 1-terc.butylesteru (S)-N-benzyl-N-methyl-3(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidové kyseliny (z příkladu 33a)), se získá hydrochlorid (1 : 1) (S)-N4-[(R,S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl)]-Nl-benzylN4-(2-hydroxyethyl)-N l-methyl-2-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamidu, MS (iontový sprej): 609,3 (M + H)+.
Příklad 36
Podobně jako v příkladu 1 se z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-tetrazol-5-ylethyl)-3naftalen-2-ylsulfonylaminosukcinamové kyseliny a z dihydrochloridu (S)-l-amidino-3(aminomethyl)piperidinu získá (S) -N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-Nl-(2-tetrazol-5ylethyl)-2-(naftyl-2-ylsulfonylamino)sukcinamid, MS (ISP): 597,4 (M + H)+.
Výroba výchozích látek:
Aa) Podobně jako v příkladu 2B)e), ale za použití 3-cyklopropylaminopropionitrilu, místo ethylesteru sarkosinu, se získá terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-cyklopropylN-2-(kyanoethyl)sukcinamové kyseliny, MS (ISP): 382,2 (M + H)+.
Ab) Podobně jako v příkladu 2B)i), ale za použití esteru z odstavce a) místo terc.butylesteru (S)3-terc.butoxykarbonylamino-N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylsukcinamové kyseliny, se získá terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-(2-kyanoethyl)-3-naftalen-2-sulfonylaminosukcinamové kyseliny, FAB-MS: 414 (M - isobutylen).
Ac) K. roztoku 2,3 g látky získané podle odstavce b) v 25 ml dimethylformamidu se postupně přidá 0,7 g chloridu amonného a 0,86 g azidu sodného. Reakční směs se 24 hodin míchá při 80 °C, ochladí se, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografn' na silikagelu za použití ethylacetátu s přísadou 0,5 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se 0,3 g terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-tetrazol-5-ylethyl)-3-naftalen-2-ylsulfonylaminosukcinamové kyseliny, MS (ISP): 515,4 (M + H)+.
-35CZ 286926 B6
Ba) Roztok 42,5 g N-(3-pyridinylmethyl)benzamidu ve 220 ml ethanolu a 220 ML 1N kyseliny chlorovodíkové se smíchá s 4,2 g palladia na uhlí a směs se 24 hodin hydrogenuje za tlaku vodíku 10 MPa, při teplotě místnosti. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do methylenchloridu a vytřepe 1N hydroxidem sodným. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se 36,1 g (R,S)-N-piperidin-3-ylmethylbenzamidu, FAB-MS: 218 (M+).
Bb) 36,1 g látky získané podle odstavce Ba) se rozpustí v 800 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 25,2 g D-mandlové kyseliny. Ke vzniklému roztoku se za míchání přikape 380 ml etheru. Po naočkování vykrystaluje 32,5 g soli. Produkt se překrystaluje ještě jednou z 420 ml methylenchloridu, 10 ml methanolu a 140 ml etheru. Získá se 19,5 g (R)-hydroxyfenylacetátu (1 : 1) (R)-N-piperidin-3-ylmethylbenzamidu o teplotě tání nad 75 °C (za rozkladu).
Bc) 19,3 g soli kyseliny mandlové z odstavce Bb) se suspenduje ve 193 ml dimethylformamidu, přidá se 21,7 ml triethylaminu a 7,75 g formamidinsulfonové kyseliny a směs se míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci RP-18 za použití gradientu voda-acetonitril, jako elučního činidla. Získá se 13,4 g (R)-hydroxyfenylacetátu (1 : 1) (S)-N-[l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]benzamidu, FAB-MS: 218 (M - H2N-CN).
Bd) 13,4 g soli mandlové kyseliny z odstavce Bc) se rozpustí ve 267 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok extrahuje etherem, vodná fáze se odpaří a azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se rozplaví v 50 ml ethanolu, suspenze se ochladí v ledové lázni a odfiltruje na nuči. Získá se 4,6 g dihydrochloridu (S)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidinu, [a]D = -16,3°c (c = 1,0, voda).
Příklad 37
Podobně jako v příkladu 1, ale za použití nitrilu z příkladu 36Ab), místo terc.butyl-(S)-Ncyklohexyl-N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-3-(2-naftylsulfonamido)sukcinamátu, se získá hydrochlorid (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-(2-karbamoylethyl)-Nl-cyklopropyl-2-(naftyl-2-sulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP): 572,3 (M + H)+.
Příklad 38
38A)Podobně jako v příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny:
38Aa) z terc.butylesteru (S)-3-(4-cykIopentylbenzensulfonylamino)-N-cykIopropyl-N-(2ethoxykarbonylethyl)sukcinamové kyseliny se získá hydrochlorid ethylesteru 3-[cyklopropyl-[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-2-(4-cyklopentylfenylsulfonylamino)propionyl]amino]propionové kyseliny, MS (iontový sprej): 619,2 (M + H)+,
38Ab) z methylesteru (S)-2-[2-terc.butoxykarbonyl-l-[cyklopropyl-(2-ethoxykarbonylethyl)karbamoyl]ethylsulfamoyl]benzoové kyseliny se získá hydrochlorid methylesteru 2-[(S)-2-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-l-[cyklopropyl-(2-ethoxykarbonylethyl)karbamoyl]benzoové kyseliny, MS (ISP) 609,4 (M + H)+,
-36CZ 286926 B6
38Ac) zterc.butyl esteru (S)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-naftalen-lylsulfonylamino-sukcinamové kyseliny se získá hydrochlorid ethylesteru [[(S)-3-[(S)-(l-aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]2-(naftalen-l-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, FAB-MS: 587 (M + H)+,
38Ad) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(4-trifluormethoxybenzensulfonylamino)sukcinamové kyseliny se získá hydrochlorid ethylesteru 3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl-2-(4-trifluormethoxybenzensulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny, MS (ISP): 635,5 (M + H)+,
38Ae) z terc.butylesteru (S)-3-(4-kyanobenzensulfbnylamino)-N-cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)sukcinamové kyseliny se získá hydrochlorid ethylesteru 3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(4-kyanofenylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny, MS (ISP): 576,7 (M + H)+,
38Af) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-methansulfonylaminosukcinamové kyseliny se získá hydrochlorid ethylesteru 3-[[(S}-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-methylsulfonylaminopropionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny, MS(ISP):
489,4 (M + H)\
38Ag) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-pyridin-3ylsulfonylamino)sukcinamové kyseliny se získá trifluoracetát ethylesteru 3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-pyridin-3-ylsulfonylaminopropionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny, MS (ISP): 552,6 (M + H)+.
38B) Výroba výchozí látky:
Výchozí diestery se získají podobným postupem jako v příkladu 2B)i) z terc.butylesteru (S)—3—t— butoxykarbonylamino-N-cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)sukcinamové kyseliny [příklad.2B)h) 1)] za použití odpovídajících arylsulfochloridů místo 2-nafitylsulfochloridu:
38Ba) terc.butylester (S)-3-(4-cyklopentylbenzensulfonylamino)-N-cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)sukcinamové kyseliny, MS (FAB): 481 (M-isobutylen),
38Bb) methylester (S)-2-[2-terc.butoxykarbonyl-l-[cyklopropyl-(2-ethoxykarbonylethyl)karbamoyl]ethylsulfamoyl]benzoové kyseliny, MS (FAB): 471 (M-isobutylen),
38Bc) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-naftalen-l-ylsulfonylaminosukcinamové kyseliny, MS (ISP): 503,3 (M + H)+,
38Bd) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(4-trifluormethoxybenzensulfonylamino)sukcinamové kyseliny MS (FAB): 497 (M-isobutylen),
-37CZ 286926 B6
38Be) terc.butylester (S)-3-(4-kyanobenzensulfonylamino)-N-cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)sukcinamové kyseliny, MS (ISP): 494,2 (M + H)+,
38Bf) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-methansulfonyIaminosukcinamové kyseliny, MS (FAB): 361 (M+-OEt),
38Bg) terc.butylester (S)-N-cyklopropyI-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-pyridin-3-ylsulfonylamino)sukcinamové kyseliny, MS (ISP): 470,2 (M + H)+.
Příklad 39
Podobně jako v příkladu 3, ale za použití esterů z příkladu 38A, se získají následující kyseliny:
a) 3-[cyklopropyl-[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-2-(4-cyklopentylfenylsulfonylamino)propionyl]amino]propionová kyselina, MS (FAB): 591,3 (M + H)+
b) 2-[(S)-2-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-l-[cyklopropyl(2-karboxylethyl)karbamoyl]ethylsulfamoyl]benzoová kyselina, MS (ISP) 567,2 (M + H)+
c) [[(S)-3-[(S)-(l-aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoy!]-2-(naftaIen-l-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octová kyselina, MS (FAB): 559,4 (M + H)+
d) 3-[N-cyklopropyl-N-[(S)-3-[(S)-l-(am*noiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl2-(4-trifluormethoxyfenylsulfonylamino)propionyl]amino]propionová kyselina, MS (FAB): 607,2 (M + H)+
e) l) 3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(4-kyanofenylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionová kyselina, MS (ISP): 548,5 (M + H)+
e) 2) 3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylkarbamoyl]-2-(4-karbamoylfenyl- sulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionová kyselina, MS (ISP): 566,6 (M + H)+
f) 3-[[(S)—[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-methylsulfonylaminopropionyl]cyklopropylamino]propionová kyselina, MS(ISP): 461,3 (M + H)+
g) 3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-pyridin-3ylsulfonylaminopropionyljcyklopropylaminojpropionová kyselina, MS (ISP): 524,3 (M + H)+.
Příklad 40
Podobně jako v příkladu 1 se vyrobí acetát ethylesteru 3-[(S)-3-[(S)-l-(aniinoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-N-cyklopropyl-2-(4-tetrazol-5-ylfenylsulfonylamino)propionylaminojpropionové kyseliny, MS (ISP): 619,4 (M + H)+.
Výroba výchozí látky:
1,4 g diesteru vyrobeného podle příkladu 38B)e) se rozpustí ve 14 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 410 mg chloridu amonného a 500 mg azidu sodného a směs se 24 hodin míchá při 80 °C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 1,8 g terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(4-tetrazol-5ylfenylsulfonylamino)sukcinamové kyseliny, MS (ISP): 537,4 (M + H)+.
-38CZ 286926 B6
Příklad 41
Podobně jako v příkladu 3 se z esteru z příkladu 40 získá 3-[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-N-cyklopropyl-2-[4-(tetrazol-5-yl)fenylsulfonylaminojpropionylaminojpropionová kyselina, MS (1SP): 591,4 (M + H)+.
Příklad 42
Podobně jako v příkladu 1, ale za použití následujících enantiomerů se získají dále uvedené sloučeniny:
a) z β-terc.butylesteru N-Boc-D-asparagové kyseliny místo β-terc.butylesteru N-Boc-Lasparagové kyseliny se získá:
hydrochlorid ethylesteru [[(R)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (ISN): 585,4 (M-Η);
b) z dihydrochloridu (R)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidinu místo dihydrochloridu (S)-
1- amidino-3-(aminomethyl)piperidinu se získá hydrochlorid ethylesteru [[(S)-3-[(R)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-
2- (naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (ISN): 585,7 (M - H)~ a
c) z β-terc.butylesteru N-Boc-D-asparagové kyseliny místo β-terc.butylesteru N-Boc-Lasparagové kyseliny a (R)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidindihydrochloridu místo (S)—1— amidino-3-(aminomethyl)piperidindihydrochloridu se získá hydrochlorid ethylesteru [[(R)-3-[(R)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (ISP): 587,6 (M + H)+.
Výroba výchozího guanidinu z příkladu 42 b):
Analogickým postupem jako podle příkladu 36B, ale za použití L-mandlové kyseliny místo Dmandlové kyseliny se přes
a) (SJ-hydroxyfenylacetát (1 : 1) (S)-N-piperidin-3-ylmethylbenzamidu, MS (FAB): 218 M+ a
b) (S)-hydroxyfenylacetát (1:1) (R)-N-[l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]benzamidu, MS (ISP): 261,4 (M + H)+ získá (R)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidindihydrochlorid, [a]2°o = + 17,6° (c = 1,0, voda).
-39CZ 286926 B6
Příklad 43
Podobně jako v příkladu 3 se z esterů z příkladu 42 získají následující kyseliny:
а) [[(R)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octová kyselina, MS (ISP): 559,5 (Μ + H)
б) [[(S)-3-[(R)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2io ylsulfonylamino)propionyl]octová kyselina, MS (ISP): 559,5 (M + H)+ a c) [[(R)-3-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octová kyselina, MS (ISP): 559,5 (M + H)+.
Příklad 14
Podobně jako v příkladu 1 se z odpovídajících terc.butyl esterů za použití trifluoracetátu rac-2(aminomethyl)-4-morfolinkarboxamidinu [z příkladu 7Bc)], místo dihydrochloridu (S)20 amidino-3-(aminomethyl)piperidinu, získají následující produkty:
a) z terc.butylesteru (S}-N-cyklopropyl-N-(2-tetrazol-5-ylethyl)-3-naftalen-2-ylsulfonylaminosukcinamové kyseliny z příkladu 36Ac) se získá směs epimerů (1 : 1) (S)-N(4)-[4-(aminoiminomethyI)morfolin-2-ylmethyl]-N(l)-cyklopropyl-N(l)-[2-(tetrazol-5-yI)ethyl]-2-(naftalen-2-yIsulfonyl)sukcinamidu, MS (ISP): 599,5 (M + H)+ a
b) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-[2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)ethyl]-330 (naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamové kyseliny (z příkladu 47e)) se získá směs epimerů (1 : 1) hydrochloridu (1:1) (S)-N-(4)-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2ylmethyl]-N( 1 )-cyklopropyl-N( 1 )-[2-(5-methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)ethyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP): 613,7 (M + H)+.
Příklad 45
Podobně jako v příkladu 1 se zodpovídajících esterů za použití trifluoracetátu rac-2-(amino40 methyl)-4-morfoIinkarboxamidinu místo dihydrochloridu (S)-amidino-3-(aminomethyl)piperidinu, získají následující produkty:
a) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonyImethyl-3-(naftalen-2-sulfonyIamino)sukcinamové kyseliny (příklad 2B)d)l)) se získá směs epimerů (1:1) hydrochloridu (1:1) ethylesteru [[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfoiin2-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonyl)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (ISP): 589,5 (M + H)+ a
b) z esteru z příkladu 38Bb) se získá směs epimerů (1 : 1) trifluoracetátu (1 : 1) methylesteru 2-[(S)-2-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-l-[(2-ethoxykarbonylethyl)cyklopropylkarbamoyl]ethylsulfamoyljbenzoové kyseliny, MS (ISP): 611,6 (M + H)+.
-40CZ 286926 B6
Příklad 46
Podobně jako v příkladu 3 se z výchozích esterů z příkladu 45 získají následující kyseliny
a) směs epimerů (1:1) [[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2(naftalen-2-ylsulfonyl)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (ISP): 561,4 (M 4- H)+,
b) l) směs epimerů (1:1) 2-[(S)-2-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-l[cyklopropyl-(2-ethoxykarbonylethyl)karbamoyl]ethylaminosulfonyl]benzoové kyseliny, MS (ISP): 597,5 (M + H)+,
b)2) směs epimerů (1:1) 2-[(S)-2-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-l[(2-karboxyethyl)cyklopropylkarbamoyl]ethylaminosuIfonyl]benzoové kyseliny, MS (ISP):
569,4 (M + H)+.
Příklad 47
Podobně jako v příkladu 1 se vyrobí hydrochlorid (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-N( 1 )-cyklopropyl-N( 1 )-(2-( 5-methyI-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)ethyl]-2(naftyl-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP): 597,4 (M + H)+.
Výroba výchozí látky:
a) K roztoku 29,2 g 3-cyklopropylaminopropionitrilu ve 300 ml dioxanu se při teplotě místnosti přikape roztok 57,8 g diterc.butyldikarbonátu ve 300 ml dioxanu. Vzniklý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří. Získá se 58,1 g surového terc.butylesteru (2-kyanoethyl)cyklopropylkarbaminové kyseliny, FAB-MS: 154 (M - isobutylen).
b) K roztoku 20,0 g nitrilu, získaného podle stupně a), v 57 ml ethanolu a 23 ml vody se přidá
6,6 g hydrochloridu hydroxylaminu a 13,6 g dekahydrátu uhličitanu sodného. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem, odpaří, zbytek se suspenduje v horkém ethanolu a odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se nechá překrystalovat ze směsi isopropylalkoholu a hexanu. Získané krystaly se rozpustí v 10 ml acetanhydridu a roztok se míchá při 80 °C. Potom se reakční směs odpaří, ke zbytku se přidá nasycený roztok uhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3 : 1), jako elučního činidla. Získá se 5,4 g terc.butylesteru cyklopropyI-2-(5methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)ethylkarbamové kyseliny, FAB-MS: 211 (M -isobutylen).
c) 5,2 g látky získané z odstavce b) se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu, k roztoku se přidá 4M kyselina chlorovodíková v ethylacetátu a směs se míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se rozplaví v ethylacetátu a odfiltruje. Získá se 3,7 g hydrochloridu cyklopropyl-2-(5methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)ethylaminu, FAB-MS: 167 (M+).
d) Podobně jako v příkladu 2.B)e), ale za použití hydrochloridu aminu, získaného podle odstavce c), místo hydrochloridu ethylesteru sarkosinu, se získá terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-cyklopropyl-N-[-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)ethyl]sukcinamové kyseliny, MS (ISP): 439,6 (M + H)+.
e) Podobně jako v příkladu 2.B)i), ale za použití diesteru, získaného podle odstavce d), místo terc.butylesteru (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylsukcinamové kyseliny, se získá terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-[2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3yI)ethyl]-3-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamové kyseliny, FAB-MS: 473 (M -isobutylen).
-41CZ 286926 B6
Příklad 48
Podobně jako v příkladu 1 se z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethyl3-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamové kyseliny [z příkladu 2.B)d)l)J za použití hydrochloridu (S)-(3-aminomethylpiperidin-l-yl)iminomethylkarbamové kyseliny, místo dihydrochloridu (S)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidinu, získá ethylester [cyklopropyl-[(S)-3-[(S)-l-(ethoxykarbonylaminoiminomethyI)piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]amino]octové kyseliny, MS (ISP): 659,6 (M + H)+.
Výroba výchozí látky:
a) K roztoku 10,0g terc.butylesteru (S)-3-aminomethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny ve 400 ml hexanu a 100 ml vody se přidá 3,7 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 100 ml 1N hydroxidu sodného. Ke vzniklé směsi se přikape 9,3 ml benzylchlorformiátu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se organická fáze oddělí, promyje vodou, 10% kyselinou citrónovou, vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Získá se terc.butylester (S)-3-[(l-benzyIoxy)formamido]methyl]-l-piperidinkarboxylové kyseliny.
b) 11,3 g látky získané v odstavci a) se rozpustí ve 120 ml ethylacetátu. Ke vzniklému roztoku se při 4 °C přidá 120 ml 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří, zbytek se rozpustí ve 265 ml dimethylformamidu, přidá se 18 ml triethylaminu a 4,3 g formamidinsulfonové kyseliny a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se smíchá s 1N kyselinou chlorovodíkovou, znovu zahustí a chromatografuje na sloupci RP-18 za použití směsi vody a acetonitrilu. Získá se 5,4 g hydrochloridu benzyl-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]karbamátu.
c) K roztoku 2,0 g hydrochloridu benzyl-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methylkarbamátu ve 200 ml methylenchloridu se přikape 0,55 ml ethylesteru chlormravenčí kyseliny. Reakční směs se ochladí na 0 °C a za míchání se k ní přikape 113 ml 0,lN hydroxidu sodného. Potom se směs míchá v ledové lázni, oddělí se fáze a organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se
1,5 g benzylesteru (S)-l-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamové kyseliny, FAB-MS: 363,2 (M + H)+.
d) 1,5 g látky získané podle stupně c) se rozpustí ve 30 ml ethanolu a 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, přidá se 0,2 g palladia na uhlí a směs se hydrogenuje. Získá se 1,4 g hydrochloridu ethylesteru (S)-(3-aminomethylpiperidin-l-yl)iminomethylkarbaminové kyseliny, MS (ISP): 229,4 (M + H)+.
Příklad 49
Podobně jako v příkladu 48, ale za použití butylesteru chlormravenčí kyseliny místo ethylesteru chlormravenčí kyseliny (z příkladu 48c)) se získá přes isobutylester (S)-(3-benzyloxykarbonylaminomethylpiperidin-l-yl)iminomethylkarbamové kyseliny, FAB-MS: 390 (M+) a přes hydrochlorid (1 : 1) isobutylesteru [(S)-3-aminomethylpiperidin-l-yl]iminomethyIkarbamové kyseliny, MS (thermosprej): 257 (M + H)+ ethylester[cyklopropyl[(S)-3-[(S)-l-(isobutoxykarbonylaminoiminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]amino]octové kyseliny nebo tautomer s amidinoskupinou, MS (ISP): 687,7 (M + H)+.
-42CZ 286926 B6
Příklad 50
Podobně jako v příkladu 48, ale za použití hydrochloridu ethylesteru (R,S)-(2-aminomethylmorfolin-4-yl)iminomethylkarbamové kyseliny místo hydrochloridu ethylesteru (S)-(3-aminomethylpiperidin-l-yl)iminomethylkarbamové kyseliny se získá směs epimerů (1 : 1) ethylesteru (cyklopropyl[(S)-3-[4-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]amino]octové kyseliny, MS (ISP): 661,5 (M + H)+.
Výroba výchozí látky:
a) K suspenzi 10,3 g hemisulfitu terc.butyl rac[(4-amidino-2-morfolinyl)methyl]karbamátu (z příkladu 7B)b)) v 1030 ml methylenchloridu se přidá 3,15 ml ethylesteru chlormravenčí kyseliny. Reakční směs se ochladí na 4 °C a přikape se k ní 637,2 ml 0,lN hydroxidu sodného. Po míchání po 5 °C se organická fáze oddělí, promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se 10,5 g ethylesteru (R,S)-[2-(terc.butoxykarbonylaminomethyl)morfolin-4-yl]iminomethylkarbaminové kyseliny, MS (ISP): 331,4 (M + H)+.
b) 8,9 g látky získané podle odstavce a) se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, smíchá s 50 ml 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po odpaření vzniklé suspenze se získá 7,3 g hydrochloridu ethylesteru (R,S)-(2-aminomethylmorfolin-4-yl)iminomethylkarbaminové kyseliny, MS (ISP): 231,4 (M + H)+.
Příklad 51
Podobně jako v příkladu 50 se z odpovídajících esterů vyrobí následující sloučeniny:
a) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-tetrazol-5-ylethyl)-3-naftalen-2-yIsulfonylaminosukcinamové kyseliny (příklad 36Ac) se získá směs epimerů (1 : 1) ethylesteru [2-[(S)-3-[cyklopropyl-2-(tetrazol-5-yl)ethylkarbamoyl]-3(naftalen-2-yIsulfonylamino)propionylaminomethyl]morfolin—4-yl]iminomethylkarbamové kyseliny, MS (ISP): 671,6 (M + H)+,
b) z ethylesteru N-[3-(t-butoxykarbonyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-L-alanyl]-N-cyklopropylβ-alaninu [z příkladu 2Bj)9)] se získá směs epimerů (1 : 1) ethylesteru 3-[[(S)-3-[4-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)morfolin-2ylmethylkarbamoy!]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny nebo tautomeru s amidinoskupinou, MS (ISN): 673,5 (M-H).
Příklad 52
Podobně jako v příkladu 48 se z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-tetrazol-5-ylethyl)3-naftalen-2-ylsulfonylaminosukcinamové kyseliny (příklad 36Ac) a z dále uvedených derivátů aminomethylpiperidinů, získají následující produkty:
a) z hydrochloridu ethylesteru (S)-(3-aminomethyIpiperidin-l-yl)iminomethylkarbamové kyseliny (z příkladu 48d)) se získá
-43CZ 286926 B6 ethylester [(S)-3-[cyklopropyl-2-(tetrazol-5-yl)ethylkarbamoyl]-3-(naftalen-2-ylsulfonamino)propionylaminomethyl]piperidin-l-yl]iminomethylkarbamové kyseliny, MS (ISP):
669,6 (M + H)+,
b) z hydrochloridu (1 : 1) isobutylesteru [(S)-3-aminomethylpiperidin-l-yl]iminomethylkarbamové kyseliny (příklad 49) se získá (S)-N(l)-cyklopropyl-N(4)-[(S)-l-(isobutoxykarbonyIaminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-N( 1 )-[2-(tetrazol-5-yl)ethyl]sukcinamid, MS (ISP):
697,5 (M + H)+.
Příklad 53
Podobně jako v příkladu 48 se za použití odpovídajících arylsulfonylesterů místo terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-ethoxykarbonylmethyl-3-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamové kyseliny získají následující produkty:
a) z ethylesteru N-[3-(t-butoxykarbonyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-L-alanyl]-N-cyklopropylβ-alaninu [příklad 2.B)j)9)] se získá ethylester 3-[[(S)-3-[(S)-l-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsuIfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny nebo tautomer s amidinoskupinou, MS (ISP): 673,5 (Μ + H)' a
b) z methylesteru (S)-2-[2-terc.butoxykarbonyl-l-[cyklopropyl-(2-ethoxykarbonylethylkarbamoyljethylsulfamoyljbenzoové kyseliny [příklad 38Bb)] se získá ethylester 3-[[(S)-l-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2(2-methoxykarbonylfenylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny nebo tautomer s amidinoskupinou, MS (ISP): 681,5 (M + H)+.
Příklad 54
Podobně jako v příkladu 3, ale za použiti odpovídajících esterů se
54a) z esteru z příkladu 51 b) získá směs epimerů (1 : 1) 3-[[(S)-3-[4-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny nebo tautomeru s amidinoskupinou, MS (ISN): 645,2 (M - H)~ a
54b) z esteru z příkladu 53b) se získá
54b)l) 2-[(S)-l-[(2-karboxyethyl)cyklopropylkarbamoyl]-2-[(S)-l-ethoxykarbonylaminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]ethylsulfamoyl]benzoová kyselina nebo tautomer s amidinoskupinou, MS (ISP): 639,5 (M + H)+ a
54b)2) 2-[(S)-l-[(2-ethoxykarbonylethyl)cyklopropylkarbamoyl]-2-[(S)-l-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]ethylsuIfamoyl]benzoová kyselina nebo tautomer s amidinoskupinou, MS (ISP): 667,6 (M + H)+.
-44CZ 286926 B6
Příklad 55
Podobně jako v příkladu 29 se přes
a) cyklopropylamid benzyloxykarbonylaminooctové kyseliny, MS (El): 248 (M),
b) hydrochlorid (1 : 1) benzylesteru 2-cyklopropylaminoethylkarbamové kyseliny, MS (El): 234 (M),
c) hydrochlorid (1:1) terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[(2-aminomethyl)cyklopropylkarbamoyl]3-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny a
d) terc.butylester (S)-3-[(S)-3-[cyklopropyl-(2-pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)karbamoyl]-3-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, MS (ISP): 708,8 (M + H)+ získá acetát (1 : 3) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2(naftalen-2-ylsulfonylamino)~Nl-[2-(pyrazin-2-ylkarbonylamino)ethyl]sukcinamidu, MS (ISP): 650,7 (M + H)+.
Výroba výchozí látky
a) Ke 24 g N-benzyloxykarbonylglycinu a 8 ml cyklopropylaminu ve 240 ml methylenchloridu se za míchání přidá 23,1 g N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidhydrochloridu (EDC) a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se vyjme do etheru a promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po vysušení a odpaření etherové fáze se získá 23 g cyklopropylamidu benzyloxykarbonylaminooctové kyseliny.
b) Ke 23 g produktu z odstavce a) ve 250 ml tetrahydrofuranu se přikape při 10 až 23 °C
17,6 ml borandimethylsulfidu. Směs se vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí na -10 °C. Za chlazení ledem se ke směsi přikape 75 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se vyjme při teplotě místnosti do etheru. Etherová fáze se promyje vodou a hodnota pH vodné fáze se pomocí 90 ml 2N hydroxidu sodného opět nastaví do alkalické oblasti. Potom se vodná fáze extrahuje etherem. Etherové fáze se promyjí vodou, jejich pH se 2N kyselinou chlorovodíkovou (v dioxanu) nastaví do kyselé oblasti (pH 2) a potom se odpaří. Zbytek se rozplaví v etheru a odfiltruje. Získá se 11 g hydrochloridu benzylesteru 2-cyklopropylaminoethylkarbamové kyseliny.
c) Podobně jako v příkladu 29b), c), d) a e) se získá hydrochlorid terc.butylesteru (S)-3-[(2aminoethyl)cykIopropylkarbamoyl]-3-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-1 -karboxylové kyseliny.
d) Ke 400 mg hydrochloridu aminu z odstavce c) a 0,11 ml Hiinigovy báze ve 4 ml methylenchloridu se přidá 94 mg pyrazinkarboxylové kyseliny a 127 mg EDC. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9:1). Získá se 288 mg terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[cyklopropyl-(2pyrazin-2-ylkarbonylaminoethyl)karbamoyl]-3-(naftaIen-2-ylsulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny.
-45CZ 286926 B6
Příklad 56
Podobně jako v příkladu 55, ale za použití odpovídajících kyselin nebo derivátů kyselin místo pyrazinkarboxylové kyseliny, použité v příkladu 55d), totiž za použití a) monomethylesterchloridu kyseliny šťavelové, b) komplexu oxidu sírového s triethylaminem, c) benzylchlorformiátu, d) kyseliny chloroctové, e) chloridu kyseliny fenoxyoctové, f) kyseliny fenylglyoxylové, g) kyseliny pyrohroznové, h) kyseliny nikotinové, i) N-oxidu nikotinové kyseliny a j) 3,4dihydroxyfenyloctové kyseliny, se získají následující sloučeniny:
a) acetát (1:1) methylesteru N-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyIkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]ethyl[oxamové kyseliny, MS (ISP): 630,5 (M + H)+,
b) 2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]ethylsulfamová kyselina, MS (ISP): 624,5 (Μ + H),
c) acetát (1 : 1) benzylesteru 2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]ethylkarbamové kyseliny, MS (ISP): 678,5 (Μ + H),
d) acetát (1 : 1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl-Nl-(2-chloracetylaminoethyl)-Nl-cyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP): 620,4 (M + H),
e) acetát (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-(2-fenoxyacetylaminomethyI)sukcinamidu, MS (ISP): 678,6 (Μ + H),
f) acetát (1:2) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-
2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-[2-(2-oxo-2-fenylacetylamino)ethyl]sukcinamidu, MS (ISP): 676,6 (Μ + H),
g) acetát (1:1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-[2-(2-oxopropionylamino)ethyl]sukcinamidu, MS (ISP):
614,6 (M + H),
h) acetát (1 : 2) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-[2-pyridin-3-ylkarbonylamino)ethyl]sukcinamidu, MS (ISP): 649,1 (M + H),
i) acetát (1:1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2naftalen-2-ylsuIfonylamino-N 1-(2-( l-oxynikotinoylamino)ethyl]sukcinamidu, MS (ISP):
666,5 (Μ + H) a
j) acetát (1:1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyI]-Nl-cyklopropylN 1-(2-(3,4-dihydroxyfenylacetylamino)ethyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP): 694,6 (Μ + H).
-46CZ 286926 B6
Příklad 57
Podobně jako v příkladu 3 se z esteru z příkladu 56a) získá následující kyselina:
N-[2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]ethyl]oxamová kyselina, MS (ISP): 616,5 (Μ + H).
Příklad 58
Podobně jako v příkladech 29 a 55, ale za použití hydrochloridu (1 : 2) methylesteru [(S)—3— aminomethylpiperidin-l-yl]iminomethylkarbamové kyseliny, místo terc.butylesteru (S)—3— aminomethyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny (příklad 20d)), se získá methylester [(S)-3-[(S)-3-[(2-chloracetylaminoethyl)cyklopropylkarbamoyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionylaminoethyl]piperidin-l-yl]iminomethylkarbamové kyseliny, MS (ISP): 648,4 (Μ + H).
Výroba výchozí látky:
Podobným způsobem jako v příkladu 48, ale za použití methylesteru kyseliny chlormravenčí místo ethylesteru kyseliny chlormravenčí (příklad 48c)), se získá hydrochlorid (1:2) methylesteru [(S)-3-aminomethylpiperidin-l-yl]iminomethylkarbamové kyseliny, MS (thermosprej): 215 (M+H).
Příklad 59
Podobně jako v příkladu 58 se vyrobí následující sloučeniny:
a) methylester N-[2-[cyklopropyl-[(S)-3-[(S)-l-(im>nomethoxykarbonylaminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]amino]ethyl]oxamové kyseliny, MS (ISP): 702,6 (Μ + H),
b) benzylester 2-[cyklopropyl-[[(S)-3-[(S)-l-(methoxykarbonylaminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]amino]ethylkarbamové kyseliny, MS (ISP): 736,7 (Μ + H) a
c) methylester [(S)-3-[(S)-3-[cyklopropyl-(2-methylsuIfonyIaminoethyl)karbamoyl]-3(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-l-yl]iminomethylkarbamové kyseliny, MS (ISP): 680,5 (Μ + H).
Příklad 60
Podobně jako v příkladu 29, ale za použití ethylesteru N-cyklopropylglycinu místo hydrochloridu 2-butylaminoethylazidu (v příkladu 29 b) se přes [[(S)-3-[(S)-l-terc.butoxykarbonylpiperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octovou kyselinu a
-47CZ 286926 B6 terc.butylester (S)-3-[(S)-3-(cyklopropylmethoxykarbamoylmethylkarbamoyl)-3-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny získá acetát (1 : 1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-Nlmethoxykarbamoylmethyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP): 588,6 (Μ + H).
Výroba výchozí látky :
500 mg [[(S)-3-[(S)-l-terc.butoxykarbonylpiperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftaIen-2sulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny se spolu s 71 mg hydrochloridu Omethylhydroxylaminu, 0,28 ml N-morfolinu a 376 mg BOP 20 hodin míchá při teplotě místnosti v 10 ml methylenchloridu. Vzniklá směs se vyjme do ethylacetátu, promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Potom se směs vysuší a odpaří a vzniklý produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9 : 1). Získá se 282 mg terc.butylesteru (S)-
3-[(S)-3-[(S)-[(cyklopropylmethoxykarbamoylmethylkarbamoyl)]-3-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, MS (ISP): 646,6 (M + H)+.
Příklad 61
Podobně jako v příkladu 29 a 60 se získají následující sloučeniny:
a) acetát (1 : 1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-benzyloxykarbamoylmethyl-N l-cyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfbnylamino)sukcinamidu, MS (ISP):
664.5 (Μ + Η)ζ
b) acetát (1 : 1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropylNl-methylsulfonylkarbamoylmethyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP):
636.5 (M + H)+,
c) acetát (1:1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropylN l-cyklopropylkarbamoylmethyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP):
598.6 (M + H)+,
d) acetát (1:2) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-(pyridin-3-ylmethylkarbamoylmethyl)sukcinamidu, MS (ISP): 649,5 (M + H)+,
e) acetát (1 : 2) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-yImethyl]-Nl-cyklopropylNl-[2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethylkarbamoylmethyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP): 694,5 (M + H)’ a
f) acetát (1:1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-yl]-Nl-cyklopropyl-Nl-(2hydroxyethylkarbamoylmethyl)-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP): 602,2 (M + H)+.
Příklad 62
2,0 g (S)-N-(3-benzyloxypropyl)-N-cyklopropyl-3-naftalen-2-ylsulfonylaminosukcinamové kyseliny a 1,35 g hydrochloridu (1:2) methylesteru [(S)-3-aminomethylpiperidin-lyljiminomethylkarbamové kyseliny (příklad 58) se při teplotě místnosti míchá spolu s 1,91 g BOP a 2,34 ml l,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-enu (DBU) ve 20 ml methylenchloridu. Směs se
-48CZ 286926 B6 odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (19:1). Získá se 2,35 g methylesteru (S)-3-[(S)-3-[(3-benzyloxypropyl)cyklopropylkarbamoyl]-3-(naftalen-2-ylsulfonyIamino)propionylaminomethyl]piperidin-l-yl]iminomethylkarbamové kyseliny.
Výroba výchozí látky:
a) 8,58 g N-BOC-cyklopropylaminu a 15 g O-benzyl-3-brom-l-propanolu v 90 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 až 5 °C smíchá s 2,5 g natriumhydridu (55% disperze v oleji). Směs se 1 hodinu míchá při 0 až 5 °C a potom 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá při 0 až 5 °C vodný roztok chloridu amonného. Směs se rozdělí mezi ether a vodu a etherové fáze se promyjí vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (1:4). Získá se 11,5 g produktu. Tento produkt se rozmíchá ve 120 ml 4,8M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Po odpaření směsi se zbytek nechá vykrystalovat z etheru. Krystaly se odfiltrují a promyjí etherem. Získá se 9,0 g hydrochloridu (3benzyloxypropyl)cyklopropylaminu, MS (El): 206 (Μ + H).
b) 9,0 g produktu ze stupně a) a 11,77 g 4-terc.butylesteru N-(2-nafitylsulfonyl)-Lasparagové kyseliny (příklad 23a)) se míchá spolu s 14,4 g BOP a 15,9 ml Hiinigovy báze ve 200 ml methylenchloridu. Směs se vyjme do etheru, etherová fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:2). Získá se 14,85 g terc.butylesteru (S)-N-(3benzyloxypropyl)-N-cyklopropyl-3-naftalen-2-ylsulfonylaminosukcinamové kyseliny, MS (ISN): 565,8 (M-H).
c) 14,85 g produktu z odstavce b) se rozpustí v 60 ml dioxanu a k roztoku se přidá roztok 120 ml 4,8M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Směs se míchá při teplotě místnosti, potom se vyjme do etheru a extrakt se promyje vodou. Po vysušení a odpaření etherové fáze se získá 12,87 g (S)-N-(3-benzyloxypropyl)-N-cyklopropyl-3-naftalen-2-ylsulfonylaminosukcinamové kyseliny, MS (ISN): 509,2 (M-H).
Příklad 63
970 mg methylesteru (S)-3-[(S)-3-[(3-benzyloxypropyl)cyklopropylkarbamoyl]-3-(naftalen2-ylsulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-l-yl]iminomethylkarbamové kyseliny se rozpustí v 500 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá 5 ml 0,5M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se smíchá s 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se vysuší a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9:1), jako elučního činidla. Získá se 465 mg čistého methylesteru [(S)-3-[(S)-3-[cyklopropyl(3-hydroxypropyl)karbamoyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-l-yl]iminomethylkarbamové kyseliny, MS (ISP): 617,7 (M + H)+.
Příklad 64
274 mg methylesteru [(S)-3-[(S)-3-[cyklopropyl(3-hydroxypropyl)karbamoyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionylaminomethyl]piperidin-l-yl]iminomethylkarbamové kyseliny (příklad 63), 1 ml 1N methyljodidu v tetrahydrofuranu, 2 ml 1M roztoku DBU v tetrahydrofuranu a 2 ml methylenchloridu se spolu míchá při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9:1). Získá se 120 mg (S)-Nl-cyklopropyl-N4-[(S)-l-(iminomethoxykarbonylaminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-49CZ 286926 B6
Nl-(3-methoxypropyl)-2-(naftalen-2-ylsuIfonylamino)sukcinamidu, MS (ISO): 631,6 (M + H)+.
Příklad 65
Podobně jako v příkladu 29, ale za použití a) difenylesterchloridu kyseliny fosforečné a b) diethylesterchloridu kyseliny fosforečné, místo monoethylesterchloridu kyseliny Šťavelové (příklad 29f)), se získá
a) acetát (1 : 1) difenylesteru 2-[[(S)-3-[(S)-l-aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino]ethylamidofosforečné kyseliny, MS (ISP): 792,4 (M + H)+ a
b) acetát (1 : 1)- (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-yl]-Nl-(2-diethoxyfosforylaminoethyl)-2-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP): 696,2 (M + H)+.
Příklad 66
Podobně jako v příkladu 48, ale za použití diterc.butyldikarbonátu místo ethylesteru kyseliny chlormravenčí (v příkladu 48c) se přes terc.butylester (S)-(3-benzyloxykarbonylaminomethylpiperidin-l-yl)iminomethylkarbamové 25 kyseliny, MS (thermosprej) 391 (M + H)+ a přes terc.butylester (S)-(3-aminomethylpiperidin-l-yl)iminomethylkarbamové kyseliny, MS (ISP): 257,2 (M + H)+ získá ethylester [[(S)-3-[(S)-l-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-yIsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny MS (ISP):
687,5 (M + H)+.
Příklad 67
Podobně jako v příkladu 1, ale za použití [(4-aminomethylpiperidin-l-yl)iminomethyl]amindihydrochloridu místo (S)-l-amidino-3-(aminomethyl)piperidindihydrochloridu se vyrobí hydrochlorid ethylesteru (S)-3-[[3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin-4-ylmethylkarbamoyl]-240 (naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklohexylamino]octové kyseliny, MS (ISP): 629,6 (M + H)+.
Výroba výchozí látky:
a) Roztok 130 g 1,1-dimethylethylesteru (4-piperidinylmethyl)karbamové kyseliny v 1300 ml dimethylformamidu se smíchá se 138 ml triethylaminu a 61,8 g formamidinsulfinové kyseliny a směs se míchá přes noc. Vysrážená látka se odfiltruje, rozplaví v 500 ml ethanolu, znovu odfiltruje a vysuší. Získá se 65,6 g hemisulfátu terc.butylesteru l-(aminoiminomethyl)piperidin-
4-ylmethylkarbamové kyseliny, M (ISP): 257,4 (M + H)+.
b) 65,6 g látky získané podle odstavce a) se rozpustí v 656 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se 5 hodin míchá při 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozplaví v 500 ml ethanolu, odsaje na nuči a vysuší. Získá se 48,5 g dihydrochloridu [(4-aminomethylpiperidin-lyl)iminomethyl]aminu, MS (ISP): 573,5 (M + H)+.
-50CZ 286926 B6
Příklad 68
Podobně jako v příkladu 67, se z odpovídajících terc.butylesteru vyrobí následující produkty:
68a) trifluoracetát ethylesteru [[(S)-3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin^l-ylmethylkarbamoyl]2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, MS (ISP): 587,8 (M + H)+,
68b) hydrochlorid (1 : 1) ethylesteru [[(S)-3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin-4-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]benzylamino]octové kyseliny, MS (ISP): 637,4 (M + H)+,
68c) hydrochlorid ethylesteru [[(S)-3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin^l-ylmethylkarbamoyl]2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklohexylmethylamino]octové kyseliny, MS (ISP):
643,6 (M + H)+,
68d) hydrochlorid (1:1) ethylesteru [[(S)-3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin-4-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]butylamino]octové kyseliny, MS (ISP): 603,4 (M + H)+,
68e) hydrochlorid ethylesteru (S)—3—[[3—[ 1—(aminoiminomethyljpiperidin—4-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny, MS (ISP): 601,6 (M + H)+,
68f) hexafluorfosfát (1:1) ethylesteru (S)-3-[[3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin-4-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]benzylamino]propionové kyseliny, MS (ISP): 651,6 (M + H)+,
68g) hexafluorfosfát (1 : 1) ethylesteru (S)-3-[[3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin^:lylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklohexylmethylamino]propionové kyseliny, MS (ISP): 657,5 (M + H)+ a
68h) hydrochlorid (S)-N4-[l-(aniinoiminomethyl)piperidin-4-ylmethyI]-Nl-cyklopropyl-2(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-(3-oxobutyl)sukcinamidu, MS (ISP): 571,6 (M + H)+.
Příklad 69
Podobně jako v příkladu 3 se esterů z příkladů 67 a 68 vyrobí následující kyseliny:
a) hydrochlorid (S)-3-[[l-(aminoiminomethyl)piperidin-4-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklohexylamino]octové kyseliny, MS (ISP): 601,6 (M + H)+,
b) (S)-[[3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin-4-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octová kyselina, MS (ISP): 559,6 (M + H)+,
c) [[(S)-3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin-4-yImethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionyl]benzylamino]octová kyselina, MS (ISP): 609,5 (M + H)+,
d) (S)-[[3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin—4-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklohexyimethylamino]octová kyselina, MS (ISP): 615,5 (M + H)+,
-51CZ 286926 B6
e) [[(S)-3-[l-(aminoiminornethyl)piperidin^-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionyl]butylamino]octová kyselina, MS (ISP): 575,5 (M + H)+,
f) hydrochlorid (S)-3-[[3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin—4-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftaIen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionové kyseliny, MS (ISP): 573,5 (M + H)+,
g) (S)-3-[[3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin-4-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionyl]benzylamino]propionová kyselina, MS (ISP): 623,6 (M + H)+ a
h) (S)-3-[[3-[l-(aminoiminomethyl)piperidin-4-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2ylsulfonylamino)propionyl]cyklohexylmethylamino]propionová kyselina, MS (ISP): 629,5.
Příklad 70
1,0 g N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]N-cyklopropylglycinu (příklad 4a)) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a vzniklý roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti s 0,2 ml morfolinu, 0,8 g BOP a 1,1 ml 4-ethylmorfolinu. Reakční směs se smíchá s 20 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci RP-18 za použití gradientu voda-acetonitril. Získá se 0,5 g hydrochloridu (1:1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-Nl-morfolin^4yIkarbonylmethyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP): 628,5 (M + H)+.
Příklad 71
Roztok 0,8 g benzylesteru 2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftaIen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]ethylkarbamové kyseliny (příklad 56c)) ve 20 ml methanolu se za přídavku 0,2 g palladia na uhlíku 24 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se vysuší. 0,57 g takto získané látky v 30 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přikape k roztoku 0,57 g 3,4-bis(2propenyloxy)-3-cyklobuten-l,2-dionu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/aceton/kyselina octová/voda (6:2:1:1). Frakce obsahující produkt se odpaří a po vysušení zbytku se získá 0,6 g acetátu (1:1) (S)-Nl-[2-[2-allyloxy-3,4(dioxocyklobut-l-enylamino)ethyl]-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]Nl-cyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP): 680,6 (M + H)+.
Příklad 72
0,1 g látky získané podle příkladu 71 se rozpustí v 10 ml acetonitrilu za přídavku jedné kapky vody a ke vzniklému roztoku se přidá 0,03 g octanu palladnatého a 0,08 ml triethylfosfitu. Potom se přidá 0,13 ml 2N 2-ethylkapronátu sodného ve vodě a reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vysrážená látka se odfiltruje, promyje směsí etheru a hexanu a zbytek na filtru se vysuší. Získá se 0,090 g acetátu (1:1) (Sý-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3ylmethyl]-N 1 -cyklopropyl-N 1 —[2—(3,4-dioxo-2-hydroxycyklobut-1 -eny lam ino)ethy 1]—2— (naftaIen-2-ylsulfonylamino)sukcinamidu, MS (ISP): 640,5 (M + H)+.
-52CZ 286926 B6
Příklad 73
Podobně jako v příkladu 3 se z odpovídajících esterů získají následující kyseliny:
a) z esteru z příkladu 49 se získá cyklopropyl[(S)-3-[(S)-l-(isobutoxykarbonylaminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]amino]octová kyselina nebo její tautomer s amidinoskupinou, MS (ISP): 659,5 (M + H)+ a
b) z esteru z příkladu 66 se získá [[(S)-l-(iminoterc.butoxykarbonylaminomethyl)piperidin-3ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octová kyselina nebo její tautomer s amidinoskupinou, MS (ISP): 659,7 (M + H)+.
Sloučenina obecného vzorce I, jejich solvátů nebo solí se může o sobě známým způsobem použít jako účinných látek při výrobě farmaceutických přípravků. Následují příklady tablet a kapslí.
účinná látka mikrokrystalická celulóza kukuřičný škrob mastek hydroxypropylmethylcelulóza účinná látka kukuřičný škrob mléčný cukr mastek stearan hořečnatý
Příklad A
Příklad B pro tabletu
200 mg
155 mg mg mg mg
425 mg pro kapsli
100,0 mg
20,0 mg
95,0 mg
4,5 mg
0,5 mg
220,0 mg
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sulfonamidokarboxamidy obecného vzorce IY O (I) kdeX představuje skupinu obecného vzorce X1 nebo X2T představuje methylenskupinu nebo atom kyslíku, každý ze symbolůR1, R2, R11 a R12 nezávisle na ostatních představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce COO-nižší alkyl,Y představuje atom vodíku, nebo když X představuje skupinu X2 nebo když X představuje skupinu X1, v níž alespoň jeden ze symbolů R1 a R představuje skupinu vzorce COO-nižší alkyl, potom Y představuje také skupinu vzorce CH2COOH nebo SO2-A',A a A' představuje arylskupinu, heteroarylskupinu, heterocyklylskupinu, alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu,Q představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší alkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo skupinou COO-nižší alkyl,M představuje skupinu obecného vzorce M1 —CH-CH21 (M1) nebo když X představuje skupinu X2 nebo když X představuje skupinu X1 a alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 představuje skupinu vzorce COO-nižší alkyl a/nebo Q představuje nižší alkylskupinu nebo nižší alkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, karboxyskupinou-54CZ 286926 B6 nebo skupinou COO-nižší alkyl, a/nebo když A představuje alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu, potom M představuje také skupinu vzorce M2 —CH-CH,I C=O Ň(R6)R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu, cykloalkylskupinu nebo nižší alkylskupinu, která je substituována arylskupinou, heteroarylskupinou nebo cykloalkylskupinou,R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, arylskupinu, cykloalkylskupinu nebo nižší alkylskupinu, která je substituována arylskupinou nebo cykloalkylskupinou,R5 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo, popřípadě přes nižší alkylenskupinu vázanou, karboxyskupinu, skupinu COO-nižší alkyl, nižší alkanoylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryl—nižší alkoxy skupinu, skupinu vzorce CONH2, CONHCH2CH2OH, CONHOH, CONHOCHj, CONHO-benzyl, CONHSO2-nižší alkyl, CONHCH2CH2-aryl, CONH-cykloalkyl, CONHCH2-heteroaryl, NH2, NHCOO-nižší alkyl, NHCOO-nižší aralkyl, NHSO3H, (NHSO2 nebo NHSO3)-nižší alkyl, NH-nižší alkanoyl NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší alkyl, NH-cykloalkyl, NH-(3,4dioxo-2-hydroxycyklobut-l-enyl), NH[2-nižší(alkoxy nebo alkenyloxy)-3,4-dioxocyklobut-l-enyl], NHCOCO-(aryl nebo nižší alkyl), NHCOCH2Ci, NHCOCH2O-aryl, NHCOCH2-aryl, NHCO-(aryl nebo heteroaryl), NHPO3(R9,R10), heteroaryl nebo skupinu vzorce CON(CH2)4.9, která je popřípadě přerušena kyslíkem nebo sírou a popřípadě substituována až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší alkylskupinu a skupinu vzorce COOH, COO-nižší alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl,R9 a R10 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž pokud Q, R1, R2, R3 a R5 současně představují atomy vodíku, R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, arylskupinu odlišnou od fenylskupiny, cykloalkylskupinu nebo nižší alkylskupinu, která je substituována arylskupinou nebo cykloalkylskupinou,N(R6) představuje benzylaminoskupinu nebo skupinu vzorce N(CH2)4.9, která je popřípadě přerušena kyslíkem nebo sírou a popřípadě substituována v kruhu až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší alkylskupinu a skupinu vzorce COOH, COO-nižší alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl, přičemž přívlastkem „nižší“ jsou označeny skupiny, které obsahují až 6 atomů uhlíku, pod označením „arylskupina“ se rozumí popřípadě substituovaná fenylskupina nebo 1- nebo 2naftylskupina, jejímiž případnými substituenty jsou substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, cyklopentylskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, skupinu vzorce COOCH3, COOC2H5, CONH2 a tetrazolylskupinu v počtu až do maximálně dosažitelného stupně substituce, pod označením „heteroarylskupina“ se rozumí pětičlenná až desetičlenná aromatická skupina obsahující 1 nebo 2 kruhy a 1 až 4 atomy dusíku a/nebo atomy kyslíku, „cykloalkylskupiny“ obsahují 3 až 8 atomů uhlíku a pod označením „heterocyklylskupina“ se rozumí pětičlenná až desetičlenná nearomatická částečně nebo úplně nasycená skupina, která obsahuje 1 nebo 2 kruhy a 1 až 4 heteroatomy, z nichž jedním je atom dusíku a zbývající jsou atomy dusíku a/nebo kyslíku a která je popřípadě substituována nižší alkylskupinou, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.-55CZ 286926 B6
- 2. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeX představuje skupinu obecného vzorce X1, v níž je guanidinová skupina nechráněna,Y představuje atom vodíku,A představuje arylskupinu, heteroarylskupinu nebo heterocyklylskupinu,Q má výše uvedený význam aM představuje buď skupinu obecného vzorce M1, kde R3 a R4 mají výše uvedený význam, přičemž když Q, R3 a R5 současně představují atomy vodíku, je symbol R4 * * odlišný od vodíku a fenylskupiny, a R’ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nebo, popřípadě přes nižší alkylenovou skupinu vázanou, karboxyskupinu, skupinu COO-nižší alkyl, nižší alkanoylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, aminoskupinu, skupinu NHCOO-nižší alkyl, NHSO3H, (NHSO2 nebo NHSO3)-nižší alkyl, NH-nižší alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší alkyl nebo NHPO3(R9, R10), nebo když je symbol Q odlišný od vodíku, potomM představuje také skupinu obecného vzorce M2, v níž zbytek N(R6) představuje skupinu N(CH2)4.9, která je popřípadě v kruhu substituovaná karboxyskupinou nebo skupinou COOnižší alkyl a a ostatní symboly a výraz „nižší“ mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.
- 3. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje vodík, X představuje skupinu obecného vzorce X1 a M představuje skupinu obecného vzorce M1, přičemž když alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 ve skupině obecného vzorce X1 je odlišný od vodíku a/nebo když Q je odlišný od vodíku a/nebo když A představuje alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu, potom M představuje také skupinu obecného vzorce M2 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.
- 4. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje vodík, X představuje skupinu obecného vzorce X2 a M představuje skupinu obecného vzorce M1 nebo M2 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.
- 5. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Y a Q představují atomy vodíku, X představuje skupinu obecného vzorce X1 a M představuje skupinu obecného vzorce M* a v případě, že alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 ve skupině obecného vzorce X* je odlišný od vodíku a/nebo A představuje alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu, potom M také představuje skupinu obecného vzorce M2 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.
- 6. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Y představuje atom vodíku, Q představuje nižší alkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo skupinou COO-nižší alkyl a X představuje skupinu obecného vzorce X1, ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3, výraz „nižší“ má význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.-56CZ 286926 B6
- 7. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A představuje naftyl, methylchinolyl, methyltetrahydrochinolyl, methyl, pyridyl nebo fenyl, který je substituován skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího terc.butyl, trifluormethyl, fenyl, cyklopentyl,5 karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, trifluormethoxy, kyano, karbamoyl a tetrazolyl a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.
- 8. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje atom 10 vodíku, methylskupinu, karboxymethylskupinu, 2-hydroxyethylskupinu nebo skupinu vzorceCH2COOC2H5 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.
- 9. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1, obecného vzorce I, kde X představuje skupinu 15 obecného vzorce X1, T představuje methylenskupinu, jeden ze symbolů R1 a R2 představuje vodík a zbývající představuje vodík nebo skupinu COO-(methyl, ethyl, isobutyl nebo terc.butyl) a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.20
- 10. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu obecného vzorce X1, T představuje kyslík, jeden ze symbolů R1 a R' představuje vodík a zbývající představuje vodík nebo skupinu vzorce COOC2H3 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.
- 11. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu obecného vzorce X2 a R11 a R21 představují atomy vodíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.
- 12. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde M představuje skupinu obecného vzorce M1, R3 představuje atom vodíku, methyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, allyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, pyridylmethyl nebo benzyl, který je popřípadě substituován chlorem nebo methoxyskupinou a R4 představuje35 atom vodíku, isopropyl, 2-butyl, isobutyl, fenyl, benzyl nebo cyklohexyl a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.
- 13. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1 nebo 12 obecného vzorce I, kde R5 představuje 40 skupinu obecného vzorce (CFLjo^R’0, kde R50 představuje skupinu vzorce H, OH, C(CH3)2OH,COCH3, OCOCH3, COO(H,CH3 nebo C2H5), NHCOOCHj, NHCOCH3, tetrazolyl, CONH2, methyloxadiazolyl, OCH3, benzyloxy, morfolinokarbonyl, CONHOCH3, CONHO-benzyl, CONHSO2CH3, CONHCH2-pyridyl, CONH-cyklopropyl, CONHCH2CH2-C6H3(OH)2, conhch2ch2oh, NHCOCOOH, NHCOCOOCH3, NHCOCOOC2H5, nhso3h, NHSO2CH3, 45 NHCOO-benzyl, NHCOCH2C1, NHCOCH2OC6H5, NHCOCOC6H5, NHCOCOCH3, NHCOpyridyl, NHCO-pyridyl-N-oxid, NHCO-pyrazinyl, NHCOCH2C6H3(OH)2, NHPO(OC6H5)2, NHPO(OC2H5)2, NH-(3,4-dioxo-2-hydroxycykIobut-l-enyl) nebo NH-(2-allyloxy-3,4-dioxocyklobut-l-enyl) a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 nebo 12, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.
- 14. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde M představuje skupinu obecného vzorce M2 a N(R6) představuje hexamethyleniminoskupinu a ostatní symboly mají-57CZ 286926 B6 význam uvedený v nároku 1 nebo 12, jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli těchto sloučenin.
- 15. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1 nebo 2, zvolené ze souboru zahrnujícíhoN-[N4-[[(S)-l-(amidino)-3-piperidinyl]methyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Ncyklopropylglycin, (S)-[[3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionovou kyselinu a (S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(4-trifluormethylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octovou kyselinu.
- 16. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1 nebo 2 zvolené ze souboru zahrnujícího (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-karboxymethyl-Nl-cyklopentyl-2-(naftalen-2-sulfonylamino)sukcinamid, [(S)-3-[(S)-2-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]propylaminooctovou kyselinu,N-[N4—[[(S)-l-amidino-3-piperidinyI]methyl]-N2-(2-naftylsulfony!)-L-asparaginyi]-N-(ochlorbenzyl)glycin, [2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2sulfonylamino)propionyl]butylamino]ethyl]oxamovou kyselinu, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-butyl-2-(naftalen-2-sulfonylamino)-Nl-(2-sulfonylaminoethyl)sukcinamid a [(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(4-t-butylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octovou kyselinu.
- 17. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylkarbamoyl]-2-(4-karbamoy]fenylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionovou kyselinu, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-yImethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-[2-(pyrazin-2-ylkarbonylamino)ethyl]sukcinamid a (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-Nl-[2-(3,4dihydroxyfenyl)ethylkarbamoylmethyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)sukcinamid.
- 18. Sulfonamidokarboxamidy podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího2-[(S)-2-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-l-[cyklopropyl(2karboxyethyl)karbamoyl]ethylsulfamoyl]benzoovou kyselinu,-58CZ 286926 B63-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperÍdin-3-ylkarbamoyl]-2-(4-kyanofenylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propionovou kyselinu, (S)-N(4)-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethyl]-N( 1 )-cyklopropyl-N( 1 )-[2-(tetrazol5-yl)ethyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonyl)sukcinamid, ethylester [[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2--(naftalen-2-ylsulfonyl)propionyl]cyklopropylamino]octové kyseliny, [[(S)-3-[4-(aminoiminomethyl)morfolin-2-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-yl-sulfonyl)propionyl]cyklopropylamino]octovou kyselinu,2-[[(S)-3-[[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]ethylsulfamovou kyselinu, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-(2-chloracetylaminoethyl)-Nlcyklopropyl-2-(naftalen-2-yl-sulfonylamino)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-(2-fenoxyacetylaminoethyl)sukcinamid, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-[2-(2-oxo-2-fenylacetylamino)ethyl]sukcinamid, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-N l-cyklopropyl-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)-Nl-[2-(2-oxopropionylamino)ethyl]sukcinamid, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyi-2-(naftalen-2-ylsulfbnylamino)-Nl-[2-(pyridin-3-ylkarbonylamino)ethyl]sukcinimid a (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminomethyl)piperidin-3-ylmethyl]-Nl-cyklopropyl-2-naftalen-2ylsulfonylamino-Nl-[2-(l-oxynikotinoylamino)ethyl]sukcinamid.
- 19. Sulfonamidokarboxamidy podle některého z nároků 1 až 18 pro použití jako léčiva, zejména jako inhibitory agregace krevních destiček, vyvolané trombinem a koagulace fibrinogenu v krevní plazmě.
- 20. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují sulfonamidokarboxamid podle některého z nároků 1 až 18.
- 21. Použití sulfonamidokarboxamidů podle některého z nároků 1 až 18 pro výrobu léčiv určených k léčbě nebo profylaxi chorob, které jsou vyvolány agregací krevních destiček indukovanou trombinem nebo koagulací fibrinogenu v krevní plazmě.
- 22. Sloučeniny obecného vzorce IIIQ-NHCH2-X (III) kde X představuje skupinu X1 definovanou v nároku 1, přičemž a R1, R2 a Q mají význam uvedený v nároku 1, za předpokladu že alespoň jeden ze symbolů R1, R2 a Q je odlišný od-59CZ 286926 B6 vodíku; nebo skupinu X2 definovanou v nároku 1, jako meziprodukty pro přípravu sulfonamidokarboxamidů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 23. Sloučeniny obecného vzorce IVI !iY O (IV) kde A, Q a Y mají význam uvedený v nároku 1; X3 představuje skupinu obecného vzorce X31 nebo X32 kde T má význam uvedený v nároku 1; a M představuje skupinu M1 definovanou v nároku 1, nebo když X3 znamená skupinu X32, nebo když X3 znamená skupinu X31 a současně je symbol Q odlišný od vodíku a/nebo když A představuje alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu, potom M také představuje skupinu M2, jako meziprodukty pro přípravu sulfonamidokarboxamidů obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH72892 | 1992-03-06 | ||
| CH18093 | 1993-01-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ34693A3 CZ34693A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ286926B6 true CZ286926B6 (en) | 2000-08-16 |
Family
ID=25683792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1993346A CZ286926B6 (en) | 1992-03-06 | 1993-03-05 | Sulfonamidocarboxamides, their use, intermediates for their preparation and pharmaceutical preparation based thereon |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5405854A (cs) |
| EP (1) | EP0559046B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0780848B2 (cs) |
| CN (1) | CN1076690A (cs) |
| AT (1) | ATE203013T1 (cs) |
| AU (1) | AU665230B2 (cs) |
| BG (1) | BG61506B1 (cs) |
| CA (1) | CA2089972C (cs) |
| CZ (1) | CZ286926B6 (cs) |
| DE (1) | DE59310186D1 (cs) |
| DK (1) | DK0559046T3 (cs) |
| ES (1) | ES2161217T3 (cs) |
| FI (1) | FI103880B (cs) |
| GR (1) | GR3036870T3 (cs) |
| HU (2) | HUT70156A (cs) |
| IL (3) | IL104893A0 (cs) |
| IS (1) | IS3983A (cs) |
| MY (1) | MY131303A (cs) |
| NO (1) | NO302818B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ247014A (cs) |
| PT (1) | PT559046E (cs) |
| RO (1) | RO112863B1 (cs) |
| RU (1) | RU2133739C1 (cs) |
| TW (1) | TW223629B (cs) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201303B (cs) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| TW223629B (cs) * | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
| US6534536B1 (en) * | 1994-03-16 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors |
| JPH06340619A (ja) * | 1993-05-03 | 1994-12-13 | Bristol Myers Squibb Co | グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 |
| US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| TW394760B (en) * | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
| EP0684238A3 (en) * | 1994-04-27 | 1997-01-15 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of dicarboxamides. |
| US5536867A (en) * | 1994-04-27 | 1996-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of dicarboxamides |
| US5731439A (en) * | 1995-03-24 | 1998-03-24 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Piperidine containing aminobornic acids |
| US5610308A (en) * | 1995-05-18 | 1997-03-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors |
| EP0835109A4 (en) * | 1995-06-27 | 1999-02-03 | Merck & Co Inc | PYRIDINONE-BASED THROMBIN INHIBITORS |
| SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| HUP9802291A3 (en) | 1995-07-26 | 1999-06-28 | Mitsubishi Chem Corp | Penicillaminamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5792769A (en) * | 1995-09-29 | 1998-08-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Guanidino protease inhibitors |
| KR100490807B1 (ko) * | 1995-11-28 | 2005-10-14 | 세파론, 인코포레이티드 | 시스테인및세린프로테아제의d-아미노산함유억제제 |
| TWI238827B (en) * | 1995-12-21 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| WO1997024135A1 (en) | 1995-12-29 | 1997-07-10 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidino protease inhibitors |
| ZA9756B (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Warner Lambert Co | Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines |
| US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| US5668289A (en) * | 1996-06-24 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| US5840733A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| US6756389B2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| CA2263311A1 (en) * | 1996-08-15 | 1998-02-19 | Pasquale Nicholas Confalone | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
| US5872138A (en) * | 1996-09-13 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5869487A (en) * | 1996-10-24 | 1999-02-09 | Merck & Co., Inc. | Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors |
| US6017934A (en) * | 1997-01-22 | 2000-01-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5792779A (en) * | 1997-02-19 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| US5932606A (en) * | 1997-03-24 | 1999-08-03 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone, pyridinone, piperidine and pyrrolidine thrombin inhibitors |
| CA2291762A1 (en) * | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors |
| US6291511B1 (en) | 1997-05-29 | 2001-09-18 | Merck & Co., Inc. | Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| US6011038A (en) * | 1997-09-05 | 2000-01-04 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| US6087373A (en) * | 1997-09-23 | 2000-07-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US6133297A (en) * | 1997-09-30 | 2000-10-17 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| US6623981B2 (en) * | 1998-01-27 | 2003-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states |
| US6147078A (en) * | 1998-05-19 | 2000-11-14 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| CA2333040A1 (en) * | 1998-05-26 | 1999-12-02 | Merck & Co., Inc. | Imidazopyridine thrombin inhibitors |
| JP2002525370A (ja) * | 1998-09-28 | 2002-08-13 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | トロンビン阻害剤 |
| WO2000026210A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| WO2000026211A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| DE60037183T2 (de) | 1999-01-13 | 2008-10-09 | Astrazeneca Ab | Neue amidinbenzylamin-derivate und ihre verwendung als thrombin-inhibitoren |
| US6239132B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-05-29 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| UA58636C2 (uk) | 1999-06-04 | 2003-08-15 | Мерк Енд Ко., Інк. | Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням |
| EP1189618A4 (en) | 1999-06-04 | 2002-06-19 | Merck & Co Inc | thrombin |
| WO2001038323A1 (en) | 1999-11-23 | 2001-05-31 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| SE0000382D0 (sv) | 2000-02-07 | 2000-02-07 | Astrazeneca Ab | New process |
| WO2001070229A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| AR034517A1 (es) | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| GB0207449D0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-08 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7781424B2 (en) | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7250415B2 (en) * | 2003-06-04 | 2007-07-31 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
| US7795205B2 (en) | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2006298785A (ja) * | 2005-04-18 | 2006-11-02 | Mitsui Chemicals Inc | ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤 |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| RU2652187C2 (ru) | 2013-08-16 | 2018-04-25 | ЛОС АЛАМОС НЭШНЛ СЕКЬЮРИТИ, ЭлЭлСи | Композиции и способы для улучшения продуктивности растений |
| KR102116107B1 (ko) | 2013-12-30 | 2020-05-28 | 삼성디스플레이 주식회사 | 표시 장치 |
| USRE49816E1 (en) | 2014-01-10 | 2024-01-30 | Cornell University | Dipeptides as inhibitors of human immunoproteasomes |
| CN114796207A (zh) | 2014-08-18 | 2022-07-29 | 康奈尔大学 | 作为人免疫蛋白酶体的抑制剂的二肽模拟物 |
| WO2017066763A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-20 | Cornell University | Proteasome inhibitors and uses thereof |
| EP3694605A4 (en) | 2017-10-11 | 2021-10-27 | Cornell University | PEPTIDOMIMETIC INHIBITORS OF PROTEASOME |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE420919B (sv) * | 1973-08-13 | 1981-11-09 | Mitsubishi Chem Ind | Forfarande for framstellning av n?722-dansyl-l-argininderivat och farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter derav |
| US4258192A (en) * | 1977-12-16 | 1981-03-24 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4433152A (en) * | 1981-05-25 | 1984-02-21 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Amidinopiperidine derivatives |
| SE8203887D0 (sv) * | 1982-06-23 | 1982-06-23 | Kabivitrum Ab | Nya trombininhiberande foreningar |
| US4879313A (en) * | 1988-07-20 | 1989-11-07 | Mosanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitors |
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| US5037808A (en) * | 1988-07-20 | 1991-08-06 | Monsanto Co. | Indolyl platelet-aggregation inhibitors |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| TW201303B (cs) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| KR100210206B1 (ko) * | 1991-03-06 | 1999-07-15 | 윌리암스 로저 에이 | 혈소판 응집 억제제로서 유용한 페닐아미딘 유도체 |
| TW223629B (cs) * | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche |
-
1993
- 1993-02-12 TW TW082100976A patent/TW223629B/zh active
- 1993-02-19 CA CA002089972A patent/CA2089972C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-22 EP EP93102767A patent/EP0559046B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-22 AT AT93102767T patent/ATE203013T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-22 ES ES93102767T patent/ES2161217T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-22 DE DE59310186T patent/DE59310186D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-22 DK DK93102767T patent/DK0559046T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-02-22 PT PT93102767T patent/PT559046E/pt unknown
- 1993-02-24 US US08/021,919 patent/US5405854A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-26 NZ NZ247014A patent/NZ247014A/en unknown
- 1993-03-01 AU AU33916/93A patent/AU665230B2/en not_active Ceased
- 1993-03-01 IL IL104893A patent/IL104893A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-01 IL IL12072793A patent/IL120727A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-02 HU HU9300572A patent/HUT70156A/hu unknown
- 1993-03-03 MY MYPI93000383A patent/MY131303A/en unknown
- 1993-03-03 RO RO93-00294A patent/RO112863B1/ro unknown
- 1993-03-04 RU RU93004666A patent/RU2133739C1/ru active
- 1993-03-04 BG BG97493A patent/BG61506B1/bg unknown
- 1993-03-05 NO NO930819A patent/NO302818B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-05 CZ CZ1993346A patent/CZ286926B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-05 FI FI930990A patent/FI103880B/fi active
- 1993-03-05 JP JP5069080A patent/JPH0780848B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-05 IS IS3983A patent/IS3983A/is unknown
- 1993-03-05 CN CN93101908A patent/CN1076690A/zh active Pending
-
1994
- 1994-12-21 US US08/361,274 patent/US5578594A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00254P patent/HU211252A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-13 US US08/689,743 patent/US5677448A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-25 IL IL12072797A patent/IL120727A0/xx unknown
- 1997-06-04 US US08/869,558 patent/US5763604A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-11 GR GR20010401733T patent/GR3036870T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286926B6 (en) | Sulfonamidocarboxamides, their use, intermediates for their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| US5595999A (en) | Guanidine derivatives | |
| US5559232A (en) | Carboxamides | |
| KR100274422B1 (ko) | 설폰아미도카복스아미드 | |
| FI105474B (fi) | Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja | |
| HRP930501A2 (en) | Guanidins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030305 |