PT1379515E - Bifenilcarboxamidas para diminuição do teor em lípidos - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO "BIFENILCARBOXAMIDAS para diminuição do TEOR EM LÍPIDOS" A presente invenção diz respeito a novos compostos bifenilcarboxamida com actividade inibidora da apolipoproteina B e actividade concomitante de diminuição do teor de lipidos. A invenção refere-se suplementarmente a métodos para preparar esses compostos e a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, bem como à utilização desses compostos como medicamento para o tratamento de hiperlipidemia, obesidade e diabetes tipo II. A obesidade é a causa de uma miríade de problemas de saúde graves, como o aparecimento na idade adulta de diabetes e doença cardíaca. Adicionalmente, a perda de peso está a tornar-se numa obsessão numa proporção crescente da população humana. É agora amplamente reconhecida a relação causal entre a hipercolesterolemia, particularmente a associada a concentrações crescentes no plasma de lipoproteínas de baixa densidade (daqui em diante referidas como LDL) e lipoproteínas de muito baixa densidade (daqui em diante referidas como VLDL), e aterosclerose e/ou doença cardiovascular prematuras. No entanto, está presentemente disponível um número limitado de fármacos para o tratamento de hiperlipidemia. Os fármacos maioritariamente utilizados na gestão de hiperlipidemia incluem resinas sequestrantes de ácidos biliares, como colestiramina e colestipol, derivados do ácido fíbrico, como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato e gemfibrozil, inibidores da síntese do ácido nicotínico e colesterol, como inibidores da HMG Co-enzima-A redutase. A inconveniência da administração (uma forma granular a ser dispersa em água ou 2 sumo de laranja) e os principais efeitos secundários (desconforto gastrointestinal e obstipação) de resinas sequestrantes de ácidos biliares são grandes desvantagens. Os derivados do ácido fibrico induzem um decréscimo moderado (em 5 até 25%) do colesterol de LDL (excepto em pacientes hipertrigliceridémicos, nos quais os níveis inicialmente baixos tendem a aumentar) e, apesar de serem habitualmente bem tolerados, sofrem efeitos secundários incluindo potenciação da varfarina, prurido, fadiga, dor de cabeça, insónias, miopatia reversível dolorosa e ancilose em grupos de músculos grandes, impotência e função renal enfraquecida. 0 ácido nicotínico é um agente potente de diminuição do teor de lípidos, resultando num decréscimo de 15 até 40% do colesterol de LDL (e mesmo de 45 até 60% quando combinado com uma resina sequestrante de ácidos biliares), mas tem uma incidência elevada de efeitos secundários problemáticos relacionados com a acção vasodilatadora associada ao fármaco, como dores de cabeça, afrontamentos, palpitações, taquicardia e síncopes ocasionais, bem como outros efeitos secundários, como desconforto gastrointestinal, hiperucemia e enfraquecimento da tolerância à glucose. Na família dos inibidores da HMG Co-enzima-A redutase, a lovastatina e a simvastatina são pró-fármacos inactivos contendo um anel lactona que é hidrolisado no fígado, formando o derivado hidroxiácido activo correspondente. Induzem uma redução do colesterol de LDL em 35 até 45% e são geralmente bem tolerados, com baixa incidência de efeitos secundários desprezáveis. No entanto, ainda são necessários novos agentes de diminuição do teor de lípidos com eficiência melhorada e/ou actuando via outros mecanismos diferentes dos fármacos mencionados acima. 3
As lipoproteínas do plasma são complexos solúveis em água, de elevado peso molecular, formados a partir de lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) e apolipoproteínas. Foram definidas cinco grandes classes de lipoproteínas, que diferem na proporção de lípidos e no tipo de apolipoproteína, todas originárias no fígado e/ou no intestino, de acordo com a sua densidade (medida por ultracentrifugação). Incluem LDL, VLDL, lipoproteínas de densidade intermédia (daqui em diante referidas como IDL) , lipoproteínas de alta densidade (daqui em diante referidas como HDL) e quilomícrons. Foram identificadas dez principais apolipoproteínas do plasma humano. A VLDL, que é segregada pelo fígado e contém apolipoproteína B (daqui em diante referida como Apo-B), sofre degradação para LDL, que transporta 60 até 70% do colesterol total presente no soro. A Apo-B também é o principal componente proteico da LDL. O colesterol de LDL acrescido no soro, devido a super-síntese ou metabolismo decrescido, está relacionado de forma causal com aterosclerose. Em contraste, as lipoproteínas de alta densidade (daqui em diante referidas como HDL), que contêm apolipoproteína Al, exercem um efeito protector e estão inversamente correlacionadas com o risco de doença cardíaca coronária. Assim, a razão HDL/LDL é um método conveniente para avaliar o potencial aterogénico do perfil de lípidos no plasma de um indivíduo.
As duas isoformas da apolipoproteína (apo) B, apo B-48 e apo B-100, são proteínas importantes no metabolismo de lipoproteínas humanas. A apo B-48, denominada desta forma porque aparenta ter cerca de 48% do tamanho da apo B-100 em géis de dodecilsulfato de sódio-poliacrilamida, é sintetizada pelo intestino em humanos. A apo B-48 é necessária para a reunião de quilomícrons; em consequência, 4 tem um papel obrigatório na absorção intestinal de gorduras dietéticas. A apo B-100, que é produzida no fígado em humanos, é necessária para a síntese e secreção de VLDL. As LDL, que contêm cerca de 2/3 do colesterol presente no plasma humano, são produtos metabólicos das VLDL. A apo B-100 é, virtualmente, o único componente proteico da LDL. Concentrações elevadas de apo B-100 e colesterol de LDL no plasma são factores de risco reconhecidos para o desenvolvimento de doença aterosclerótica das artérias coronárias.
Um grande número de doenças genéticas e adquiridas pode resultar em hiperlipidemia. Podem ser classificadas em estados hiperlipidémicos primários e secundários. As causas mais comuns de hiperlipidemias secundárias são diabetes mellitus, ingestão abusiva de álcool, drogas, hipotiroidismo, falha renal crónica, síndroma nefrótica, colestase e bulimia.
As hiperlipidemias primárias também foram classificadas em hipercolesterolemia comum, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia remanescente, síndroma de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar.
Sabe-se que a proteína de transferência de triglicéridos microssómicos (daqui em diante referida como MTP) catalisa o transporte de triglicéridos e ésteres de colesterilo por preferência para fosfolípidos, como fosfatidilcolina. Foi demonstrado, por D. Sharp et ai., Nature (1993) 365: 65, que a deficiência causadora de abetalipoproteinemia se situa no gene MTP. Isto indica que a MTP é necessária para a síntese de lipoproteínas contendo Apo B, como VLDL, o 5 precursor da LDL. Em consequência, um inibidor da MTP irá inibir a síntese de VLDL e LDL, desse modo diminuindo os níveis de VLDL, LDL, colesterol e triglicéridos em humanos. Foram relatados inibidores da MTP na candidatura de patente canadiana N° 2 091 102 e em WO 96/26205. Também foram relatados inibidores da MTP pertencentes à classe das poliarilcarboxamidas na Patente U.S. N° 5 760 246, bem como em WO-96/40640 e WO-98/27979.
Um dos objectivos da presente invenção consiste em proporcionar um tratamento aperfeiçoado para pacientes que sofrem de obesidade ou aterosclerose, especialmente aterosclerose coronária, e mais geralmente de perturbações que estão relacionadas com aterosclerose, como doença cardíaca isquémica, doença vascular periférica e doença vascular cerebral. Outro objectivo da presente invenção consiste em causar regressão da aterosclerose e inibir as suas consequências clínicas, particularmente morbidez e mortalidade. A presente invenção baseia-se na descoberta inesperada de que uma classe de novos compostos bifenilcarboxamida actua como inibidores selectivos da MTP, isto é, consegue bloquear selectivamente a MTP ao nível da parede intestinal em mamíferos, e, consequentemente, é um candidato promissor a medicamento, nomeadamente para o tratamento de hiperlipidemia. Adicionalmente, a presente invenção proporciona vários métodos para preparar esses compostos bifenilcarboxamida, bem como composições farmacêuticas incluindo esses compostos. Suplementarmente, a invenção fornece alguns compostos novos que são intermediários úteis na preparação dos compostos bifenilcarboxamida terapeuticamente activos, bem como métodos para preparar 6 esses intermediários. Por fim, a invenção proporciona um método de tratamento de um estado seleccionado entre aterosclerose, pancreatite, obesidade, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, diabetes e diabetes de tipo II, compreendendo administrar a um mamífero um composto bifenilcarboxamida terapeuticamente activo. A presente invenção refere-se a uma família de novos compostos de fórmula (I):
5 aos respectivos N-óxidos, sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis e formas estereoquimicamente isoméricas, em que: p1, p2 e p3 são inteiros, cada um seleccionado independentemente entre 1 até 3; p4 é um inteiro, zero ou 1; cada R1 é seleccionado independentemente entre hidrogénio, Ci-4alquilo, Ci-4alquiloxi, halo, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, Ci-4alquiltio ou poli-haloCi-6alquilo, amino, Ci-4alquilamino e di (Ci_4alquil) amino; cada R2 é seleccionado independentemente entre hidrogénio, Ci-4alquilo, Ci-4alquiloxi, halo ou trifluorometilo; R3 é hidrogénio ou Ci-4alquilo; cada R4 é seleccionado independentemente entre Ci-4alquilo, Ci_4alquiloxi, halo ou trifluorometilo; Z é um radical bivalente de fórmula: 7 / \ . ~χ\ s/.-em que cada um dos X1 e X2 é seleccionado independentemente entre CH, N ou um átomo de carbono com hibridação sp2e; Z1 é CH2CH2; Z2 é CH2CH2; A é um grupo metileno substituído com fenilo; B representa um radical de fórmula 8 : I<rs3}ka>'iecii);b'Y““ ί >D | 0 , 1 R^0“C~0~Cr6!sJk4uedjyh-Y— 1 >£l 1 0 .. ff R WI^Ch'Cj-^ai?.'3flÊdiyb-Y"~· , ί ·Μ Ϊ Õ a R H«»-C~NH--Cnai)taftediyh~-Y'' ~j >4) 1 R*%>..... „ S » R'^C^r^aa^iy>Y"~ 1 >$> \ .E'~€~ N^Í^-jjSfençdiy)—^Y—“ 1 (b-6) : Ϊ R C, -6atadsyf~Y-~~ } j < | (b ?> , ” f Φ-9) ! r\ N—-S“C | ^alkanediy h~Y— η! V li R (0)k | >8} l . ?> R'—S"“C{ S3&aneí! jyh—Y™ | >iO) j> l!!í ru ,<8* RS-c,~6r:]k^rícxl;yb'~Y - !' | .«>11) t R7— 0~C j^alIc&tesftyh^Y—— J ! >12) j H ,, ,,,.................. ....._JL $ \: R >S~>.6a!kar^jiyb~y'— í f.b-.í.)) NC“Cl.ísM(»ediy5™'Y‘~- i >14) í R>\T-Cyfi3!kaaeds>Y..... J,i! tWmil ? Rafo~R—C} •ftaffc58edíyf“~Y“" | >16) f rh 0R,!.................. ..... ·' Y Ricq. Ot~C j ^atkanoiivh "Y”^ Φ-Π) í· ............ 0 , 1! R*~ 0~C~Cj-*«aHcaf«diyl—S— 1 >18) j « R^C~-0"-CrââlkaBç*yb'íí“··' f>i9r 0 i> s H -l í<~ 0“C~"<> Cl t—Çr— 1 >20) | O R Λ il (b-231 % ο 11 fô ί /1. -t-s\ { R—C-O-CJ-bO" ο |ί0 >2.;} k
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Opcionalmente R7 e R9 podem ser tomados em conjunto para formar um radical bivalente de fórmula -(CH2)3-, -(CH2)4-, — (CH2)5- ou - (CH2) 6-; 10 R12 é um radical de fórmula
e, opcionalmente, no radical (b-1) a porção Ci-6 alcanodi-ilo pode ser adicionalmente substituída com fenilo, fenilCi-4alquilo, hidroxifenilCi-4alquilo, C4- 4alquiloxicarbonilo, Ci-4alquiloxiCi_4alquilo, Ci-4alquiltioCi-4alquilo, fenilCi-4alquiltioCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquilo, tioCi-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, C3-6CÍcloalquilCi-4alquilo, ou um radical de fórmula
A menos que afirmado em contrário, tal como são utilizados nas definições anteriores e daqui em diante: halo é uma designação genérica de fluoro, cloro, bromo e iodo;
Ci-4alquilo define radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada possuindo desde 1 até 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo e afins; pretende-se que Ci-6alquilo inclua Ci-4alquilo (como aqui definido acima) e os respectivos homólogos de cadeia longa possuindo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por 11 exemplo, 2-metilbutilo, n-pentilo, dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e afins; C2-6 alquenilo define radicais de hidrocarbonetos insaturados de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono, tais como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo ou hexenilo; C2-6 alquinilo define radicais de hidrocarbonetos insaturados de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono, tais como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo ou hexinilo; C3-6 cicloalquilo é genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; poli-haloCi-6alquilo é definido como Ci-6alquilo substituído com poli-halo, em particular Ci-6alquilo (como aqui definido acima) substituído com 2 até 13 átomos de halogéneo, tais como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, octafluoropentilo e semelhantes; arilo é definido como grupos mono e poliaromáticos, como fenilo opcionalmente substituído com um a três substituintes, cada um seleccionado independentemente de nitro, azido, ciano, halo, hidroxi, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C1-4 alquiloxilo, poli-halo-Ci-6-alquilo, amino, mono- ou di (C4-6alquil) amino; heteroarilo é definido como grupos mono e poli-heteroaromáticos, como os que incluem um ou mais heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio, enxofre e fósforo, em particular piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo e semelhantes, incluindo todas as respectivas formas isoméricas possíveis, e opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um seleccionado independentemente de nitro, azido, 12 ciano, halo, hidroxi, Ci-6alquilo, C3-6CÍcloalquilo, Ci-4alquiloxi, poli-haloCi-6alquilo, amino, mono- ou di(Ci-6alquil)amino;
Ci-4alquilamino define radicais de aminas primárias contendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino e semelhantes; di (Ci-6âlquil) amino define radicais de aminas secundárias contendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, di-isopropilamino, N-metil-N'-etilamino, N-etil-N' -propilamino e semelhantes; - Ci-4alquiltio define um grupo Ci-4alquilo ligado a um átomo de enxofre, tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio e semelhantes; - como aqui utilizado, o termo "aminoácido" é utilizado no seu sentido mais abrangente para descrever os aminoácidos que ocorrem naturalmente, de fórmula geral R-CH(COOH)-NH2 (i.e., glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, prolina, fenilalanina, triptofano, serina, treonina, cisteina, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ésteres de ácido aspártico, ácido glutâmico, ésteres de ácido glutâmico, lisina, arginina e histidina) assim como os aminoácidos que ocorrem não naturalmente, incluindo análogos de aminoácidos. Assim, a referência aqui inclusa a aminoácidosinclui, por exemplo, (L)-aminoácidos proteogénicos que ocorrem naturalmente, assim como (D)-aminoácidos, aminoácidos quimicamente modificados tais como análogos de aminoácidos, aminoácidos não proteogénicos que ocorrem naturalmente, tais como a norleucina, lantionina ou semelhantes e compostos sintetizados quimicamente contendo propriedades conhecidas na técnica como sendo caracateristicas de um amino, podem ser incorporados numa 13 proteína numa célula através de uma via metabólica. Os referidos "aminoácidos" estão ligados através do seu grupo carboniloxilo ao radical R7 e através do átomo de azoto ao resto da molécula (i.e., R7-OOC-CRH-NH-).
Exemplos do radical bivalente Z de fórmula (a-1) em que um dos X1 ou X2 representa um átomo de carbono com hibridaçâo sp2 são:
Exemplos do radical bivalente Z, de fórmula (a-5) são:
Pretende-se que os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis, como aqui mencionado acima, compreendam as formas de sal de adição ácido não tóxico terapeuticamente activo que os compostos de fórmula (I) conseguem formar. Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos tratando a forma de base com um ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos halogenídricos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e ácidos afins; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malónico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maleico, fumárico, málico, tartárico, 14 cítrico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e ácidos afins.
Inversamente, essas formas de sal podem ser convertidas na forma da base livre por tratamento com uma base apropriada. 0 termo sal de adição, tal como foi aqui utilizado acima, também compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I) , bem como os seus sais, conseguem formar. Esses solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e afins.
Pretende-se que as formas de N-óxido dos compostos de fórmula (I) , que podem ser preparadas de modos conhecidos na área, compreendam os compostos de fórmula (I) nos quais um átomo de azoto está oxidado no W-óxido. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas", tal como foi aqui utilizado antes, define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fórmula (I) possam possuir. A menos que mencionado ou indicado em contrário, a designação química dos compostos designa a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, em que essas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogénicos podem ter a configuração R ou S; substituintes de radicais (parcialmente) saturados cíclicos e bivalentes podem ter a configuração cis ou trans. A menos que mencionado ou indicado em contrário, a designação química dos compostos designa a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, em que essas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Aplica-se o mesmo aos 15 intermediários descritos aqui utilizados para preparar os produtos finais de fórmula (I).
Os termos eis e trans são aqui utilizados de acordo com a nomenclatura do Chemical Abstracts e referem-se à posição dos substituintes numa fraeção em anel. A configuração estereoquimica absoluta dos compostos de fórmula (I) e dos intermediários utilizados na sua preparação pode ser facilmente determinada pelos peritos na técnica, utilizando métodos bem conhecidos, tais como, por exemplo, difraeção de raios X.
Suplementarmente, alguns compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários utilizados na sua preparação podem exibir polimorfismos. Deve entender-se que a presente invenção abrange quaisquer formas polimórficas possuindo propriedades úteis no tratamento dos estados aqui notados acima.
Um grupo de compostos interessantes consiste naqueles compostos de fórmula (I) aos quais se aplica uma ou mais das seguintes restrições: a) R1 é hidrogénio, terc-butilo ou trifluorometilo; b) R2 é hidrogénio; c) R3 é hidrogénio; d) R4 é hidrogénio; e) p1 é 1; f) p2 é 1; g) p3 é 1; h) Z é um radical bivalente de fórmula (a-5) em que Z1 e Z2 representam CH2CH2; 16 i) o radical bivalente A é um grupo metileno substituído com fenilo; j) B é um radical de fórmula (b—1).
Um determinado grupo de compostos de fórmula (I) em que Z é um radical bivalente de fórmula (a-5) em que Z e Z representam CH2CH2 e X1 é N e X2 é CH.
Outro grupo particular de compostos de fórmula (I) em que Z é um radical bivalente de fórmula (a-5) em que Z1 e Z2 representam CH2CH2 e X1 é CH e X2 é N.
Ainda outro grupo particular de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) em que Z é um radical bivalente de fórmula (a-5) , em que Z1 e Z2 representam CH2CH2 e X1 e X2 são N.
Um primeiro processo de preparação de um composto bifenilcarboxamida de acordo com esta invenção é um processo em que um intermediário fenilenamina de fórmula:
em que B, A, Z e R4 são como definidos na fórmula (I), é feito reagir com um ácido ou haleto bifenilcarboxílico de fórmula (III): 17
em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I) e Q1 é seleccionado entre hidroxi e halo, em pelo menos um solvente inerte para a reacção e, opcionalmente, na presença de uma base adequada, cujo processo também compreende, opcionalmente, converter um composto de fórmula (I) num respectivo sal de adição e/ou preparar respectivas formas estereoquimicamente isoméricas. No caso de Q1 ser hidroxi, pode ser conveniente activar o ácido bifenilcarboxilico de fórmula (III) adicionando uma quantidade eficaz de um promotor da reacção. Exemplos não limitativos desses promotores da reacção incluem carbonildiimidazolo, diimidas, como N,N'~diciclo-hexil-carbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida, e respectivos derivados funcionais. Para este tipo de procedimento de acilação é preferido utilizar um solvente aprótico polar, tal como, por exemplo, cloreto de metileno. Bases adequadas para implementar este primeiro processo incluem aminas terciárias, como trietilamina, triisopropilamina e afins. Temperaturas adequadas para conduzir o primeiro processo da invenção variam, tipicamente, desde cerca de 20°C até cerca de 140°C, dependendo do solvente particular utilizado, e muito frequentemente consistirão na temperatura de ebulição desse solvente. 18
Um segundo processo para preparar um composto bifenilcarboxamida da invenção é um processo em que um intermediário de fórmula (IV):
em que R1, R2, R3, R4, A e Z são como definidos na fórmula (I) e Q2 é seleccionado entre halo e hidroxi, reage com um intermediário (V) de fórmula B-H, em pelo menos um solvente inerte para a reacção e, opcionalmente, na presença de pelo menos um reagente de acoplamento adequado e/ou uma base adequada, cujo processo também compreende, opcionalmente, converter um composto de fórmula (I) num respectivo sal de adição e/ou preparar respectivas formas estereoquimicamente isoméricas. No caso de Q2 ser hidroxi, pode ser conveniente activar o ácido carboxílico de fórmula (IV) adicionando uma quantidade eficaz de um promotor da reacção. Exemplos não limitativos desses promotores da reacção incluem carbonildiimidazolo, diimidas, como N,N'~diciclo-hexilcarbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, e respectivos derivados funcionais. No caso de se utilizar um reagente quiralmente puro de fórmula (V) , pode efectuar-se uma reacção rápida e sem formação de enantiómeros do intermediário de fórmula (IV) com esse intermediário (V) na presença suplementar de uma quantidade eficaz de um composto como hidroxibenzotriazolo, hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino) fosfónio, hexafluorofosfato de tetrapirrolidinofosfónio, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfónio, ou 19 respectivo derivado funcional, como revelado por D. Hudson, J. Org. Chem. (1988), J53: 617.
Um terceiro processo para preparar um composto bifenilcarboxamida de acordo com esta invenção é um processo em que um intermediário de fórmula (VI):
em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos na fórmula (I) e Q3 é seleccionado entre halo, B(0H)2, alquilboronatos e respectivos análogos cíclicos, reage com um reagente de fórmula (VII):
em que B, A e Z são como definidos na fórmula (I), em pelo menos um solvente inerte para a reacção e, opcionalmente, na presença de pelo menos um reagente de acoplamento de metais de transição e/ou pelo menos um ligando adequado, cujo processo também compreende, opcionalmente, converter um composto de fórmula (I) num respectivo sal de adição e/ou preparar respectivas formas estereoquimicamente isoméricas. Este tipo de reacção, conhecida na área como reacção de Buchwaldt, e referência aos reagentes de 20 acoplamento de metais aplicáveis e/ou ligandos adequados, por exemplo, compostos de paládio, como tetra(trifenil-fosfina)paládio, tris(dibenzilideno-acetona-dipaládio, 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) e afins, podem encontrar-se, por exemplo, em Tetrahedron Letters (1996) 37(40): 7181-7184, e J. Am. Chem. Soc. (1996) 118: 7216. Se Q3 for B(OH)2, um alquilboronato ou respectivo análogo ciclico, então deve utilizar-se acetato cúprico como reagente de acoplamento, de acordo com Tetrahedron Letters (1998) _39: 2933-6.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convenientemente preparados utilizando técnicas de síntese em fase sólida, como representado no Esquema 1 abaixo. Em geral, a síntese em fase sólida envolve fazer reagir um intermediário, numa síntese, com um suporte polimérico. Em seguida, este intermediário suportado num polímero pode ser submetido a alguns passos de síntese. Depois de cada passo, as impurezas são removidas filtrando a resina e lavando-a numerosas vezes com vários solventes. Em cada passo, a resina pode ser separada para reagir com vários intermediários no passo seguinte, desse modo permitindo a síntese de um grande número de compostos. Após o último passo do procedimento, a resina é tratada com um reagente ou processo para clivar a resina da amostra. Explicações mais pormenorizadas das técnicas utilizadas em química de fase sólida são descritas, por exemplo, em "The Combinatorial Index" (B. Bunin, Academic Press) e no manual da Novabiochem de 1999 "Catalogue & Peptide Synthesis Handbook" (Novabiochem AG, Suiça), ambos aqui incorporados como referência. 21 ESQUEMA 1 ;
NOVABIOCHEM 01-64-0261
ΜΡΕΑ,ΒΜΑΡ,€Η2€Ι2
Temperatura ambiente
Resina (3)
22
As abreviaturas utilizadas no Esquema 1 são explicadas na Parte Experimental. Os substituintes R1, R2, R3, R4, A, B e Z são como definidos para os compostos de fórmula (I) . PG representa um grupo protector, tal como, por exemplo, t-butoxicarbonilo, Ci-6alquiloxicarbonilo, fenilmetiloxi-carbonilo, Fmoc e afins.
Os compostos de fórmula (I), tal como preparados nos processos aqui descritos acima, podem ser sintetizados na forma de misturas racémicas de enantiómeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na área. Os compostos racémicos de fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas de sais diastereoméricos por reacção com um ácido quiral adequado. Essas formas de sais diastereoméricos são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização selectiva ou fraccionada, e os enantiómeros são libertados por alcali. Um modo alternativo para separar as formas 23 enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral. Essas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra de forma estereoespecífica. Preferivelmente, se for desejado um estereoisómero específico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Vantajosamente, estes métodos empregarão materiais de partida enantiomericamente puros.
Os compostos bifenilcarboxamida de fórmula (I), as respectivas formas de N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis e formas estereoisoméricas possuem actividade favorável inibidora da apolipoproteína B e actividade concomitante de diminuição do teor de lípidos. Em consequência, os presentes compostos são úteis como medicamento, especialmente num método de tratamento de pacientes que sofrem de hiperlipidemia, obesidade, aterosclerose ou diabetes de tipo II. Em particular, os presentes compostos podem ser utilizados no fabrico de um medicamento destinado a tratar perturbações causadas por um excesso de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) ou lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e, especialmente, perturbações causadas pelo colesterol associado a essas VLDL e LDL. A relação causal entre hipercolesterolemia particularmente a associada a concentrações acrescidas no plasma de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) - e aterosclerose e doença cardiovascular prematuras está bem 24 determinada. A VLDL é segregada pelo fígado e contém apolipoproteína B (apo-B); estas partículas sofrem degradação na circulação para LDL, que transporta cerca de 60 até 70% do colesterol total presente no soro. A apo-B também é o principal componente proteico da LDL. O colesterol de LDL aumentado no soro, devido a super-síntese ou metabolismo decrescido, está relacionado de forma causal com aterosclerose. Em contraste, as lipoproteínas de alta densidade (HDL) que contêm apolipoproteína AI exercem um efeito protector e estão inversamente correlacionadas com o risco de doença cardíaca coronária. Assim, a razão HDL/LDL é um método conveniente para avaliar o potencial aterogénico do perfil de lípidos no plasma de um indivíduo. O principal mecanismo de acção dos compostos de fórmula (I) aparenta envolver inibição da actividade da MTP (proteína de transferência de triglicéridos microssómicos) em hepatócitos e células epiteliais intestinais, resultando em produção decrescida de VLDL e quilomícrons, respectivamente. Esta abordagem à hiperlipidemia é nova e inovadora, esperando-se que diminua o colesterol de LDL e triglicéridos através de produção hepática de VLDL e produção intestinal de quilomícrons decrescidas.
Um grande número de doenças genéticas e adquiridas pode resultar em hiperlipidemia. Podem ser classificadas em estados hiperlipidémicos primários e secundários. As causas mais comuns de hiperlipidemias secundárias são diabetes mellitus, ingestão abusiva de álcool, drogas, hipotiroidismo, falha renal crónica, síndroma nefrótica, colestase e bulimia. Hiperlipidemias primárias são hipercolesterolemia comum, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia 25 remanescente, síndroma de quilomicronemia, hipertri-gliceridemia familiar. Os presentes compostos também podem ser utilizados para prevenir ou tratar pacientes que sofrem de obesidade ou de aterosclerose, especialmente aterosclerose coronária e, mais em geral, perturbações que estão relacionadas com aterosclerose, como doença cardíaca isquémica, doença vascular periférica, doença vascular cerebral. Os presentes compostos podem causar regressão de aterosclerose e inibir as consequências clínicas de aterosclerose, particularmente morbidez e mortalidade.
Tendo em vista a utilidade dos compostos de fórmula (I), a presente invenção também proporciona um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo humanos (aqui genericamente denominados pacientes), que sofrem de perturbações causadas por um excesso de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) ou lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e, especialmente, perturbações causadas pelo colesterol associado a essas VLDL e LDL. Consequentemente, é proporcionado um método de tratamento para atenuar o sofrimento de pacientes com estados tais como, por exemplo, hiperlipidemia, obesidade, aterosclerose ou diabetes de tipo II. A apo B-48, sintetizada pelo intestino, é necessária para a reunião de quilomícrons e, assim, exerce um papel obrigatório na absorção intestinal de gorduras dietéticas. A presente invenção fornece compostos bifenilcarboxamida que actuam como inibidores selectivos da MTP ao nível da parede intestinal.
Adicionalmente, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um transportador 26 farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto bifenilcarboxamida de fórmula (I).
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de base ou de sal de adição, como ingrediente activo, é combinada em mistura intima com pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Desejavelmente, estas composições farmacêuticas estão em forma galénica unitária adequada, preferivelmente, para administração oral, administração rectal, administração percutânea ou injecção parentérica.
Por exemplo, na preparação das composições em forma galénica oral pode empregar-se qualquer um dos transportadores liquidos farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e afins no caso de preparações orais liquidas, como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou transportadores farmacêuticos sólidos, como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e afins no caso de pós, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Devido à sua administração fácil, as pastilhas e cápsulas representam a forma galénica unitária oral mais vantajosa, em cujo caso se empregam, obviamente, transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições de injecção parentérica, o transportador farmacêutico compreenderá maioritariamente água esterilizada, apesar de se poderem incluir outros ingredientes para melhorar a solubilidade do ingrediente activo. Por exemplo, podem preparar-se soluções 27 injectáveis utilizando um transportador farmacêutico compreendendo uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura de ambas. Também podem preparar-se suspensões injectáveis utilizando transportadores líquidos e agentes de suspensão apropriados e afins. Em composições adequadas para administração percutânea, o transportador farmacêutico pode compreender, opcionalmente, um agente intensificador da penetração e/ou um agente humedecedor adequado, opcionalmente combinado com proporções muito pequenas de aditivos adequados que não provocam um efeito prejudicial significativo na pele. Esses aditivos podem ser seleccionados para facilitar a administração do ingrediente activo na pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições tópicas podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico, uma aplicação local ("spot-on") ou um unguento. Os sais de adição dos compostos de fórmula (I) , devido à sua solubilidade acrescida em água relativamente à forma de base correspondente, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas da invenção em forma galénica unitária, por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. "Forma galénica unitária", tal como é aqui utilizado, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de ingrediente activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o necessário transportador farmacêutico. Exemplos dessas formas galénicas unitárias são pastilhas (incluindo pastilhas com incisão ou revestidas), cápsulas, 28 comprimidos, pacotes de pó, hóstias, soluções ou suspensões injectáveis, medidas de colheres de chá, medidas de colheres de sopa e afins, e respectivos múltiplos segregados.
Para administração oral, as composições farmacêuticas da presente invenção podem tomar a forma de formas galénicas sólidas, por exemplo, pastilhas (nas formas para engolir e para mastigar), cápsulas ou cápsulas de gelatina mole hermeticamente seladas ("gelcaps"), preparadas por meios convencionais com excipientes e transportadores farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinil-pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e afins), agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose micro-cristalina, fosfato de cálcio e afins), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica e afins), agentes de desintegração (por exemplo, amido de batata, glicolato de amido sódico e afins), agentes humedecedores (por exemplo, laurilsulfato de sódio) e afins. Essas pastilhas também podem ser revestidas por métodos bem conhecidos na área.
Preparações liquidas para administração oral podem tomar a forma, por exemplo, de soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser formuladas como um produto seco para mistura com água e/ou outro transportador liquido adequado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem ser produzidas por meios convencionais, opcionalmente com outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas) , agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina 29 ou acácia), transportadores não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool etílico), adoçantes, aromatizantes, agentes de mascaramento e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico).
Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis úteis nas composições farmacêuticas da invenção compreendem preferivelmente pelo menos um adoçante intenso, como aspartame, acessulfame-potássio, ciclamato de sódio, alitame, um adoçante di-hidrochalcona, monelina, esteviósido, sucralose (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-galactossucrose) ou, preferivelmente, sacarina, sacarina de sódio ou cálcio, e, opcionalmente, pelo menos um adoçante em volume, como sorbitol, manitol, frutose, sucrose, maltose, isomalte, glucose, xarope de glucose hidrogenada, xilitol, caramelo ou mel. Os adoçantes intensos são convenientemente utilizados em concentrações baixas. Por exemplo, no caso de sacarina de sódio, essa concentração pode variar desde cerca de 0,04% até 0,1% (peso/volume) da formulação final. O adoçante em volume pode ser eficazmente utilizado em concentrações maiores, que variam desde cerca de 10% até cerca de 35%, preferivelmente desde cerca de 10% até 15% (peso/volume).
Os aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis que podem mascarar os ingredientes de sabor amargo nas formulações de baixa dosagem são, preferivelmente, aromas de frutos, como cereja, framboesa, groselha ou morango. Uma combinação de dois aromas pode dar resultados muito bons. Nas formulações de dosagem elevada podem ser necessários aromas farmaceuticamente aceitáveis mais fortes, como Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy e afins. Cada aroma pode 30 estar presente na composição final numa concentração que varia desde cerca de 0,05% até 1% (peso/volume). São vantajosamente utilizadas combinações desses aromas fortes. Preferivelmente, utiliza-se um aroma que não sofra qualquer alteração ou perda de sabor e/ou cor nas circunstâncias da formulação.
Os compostos bifenilcarboxamida desta invenção podem ser formulados para administração parentérica por injecção, convenientemente injecção intravenosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo, por injecção de bolus ou infusão intravenosa continua. Formulações para injecção podem ser apresentadas em forma galénica unitária, por exemplo, em ampolas ou recipientes de múltiplas doses, incluindo um conservante adicionado. Podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de isotonicidade, suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar presente na forma de pó para mistura com um veículo adequado, por exemplo, água esterilizada sem pirogénios, antes da utilização. Os compostos bifenilcarboxamida desta invenção também podem ser formulados em composições rectais, como supositórios ou clisteres de retenção, por exemplo, contendo bases convencionais para supositórios, como manteiga de cacau e/ou outros glicéridos.
Os compostos bifenilcarboxamida desta invenção podem ser utilizados em conjunção com outros agentes farmacêuticos; em particular, as composições farmacêuticas da presente invenção podem compreender suplementarmente pelo menos um agente adicional de diminuição do teor de lípidos, conduzindo assim a uma terapia de diminuição do teor de 31 lípidos de combinação. Esse agente adicional de diminuição do teor de lipidos pode ser, por exemplo, um fármaco conhecido convencionalmente utilizado para a gestão de hiperlipidemia, tal como, por exemplo, uma resina sequestrante de ácidos biliares, um derivado do ácido fibrico ou ácido nicotinico, como previamente mencionado no contexto da invenção. Agentes adicionais adequados de diminuição do teor de lipidos também incluem outros inibidores da biossintese do colesterol e inibidores da absorção do colesterol, especialmente inibidores da HMG-CoA redutase e inibidores da HMG-CoA sintase, inibidores da expressão genética da HMG-CoA redutase, inibidores da CETP, inibidores da ACAT, inibidores da esqualeno sintetase e afins.
Qualquer inibidor da HMG-CoA redutase pode ser utilizado como segundo composto no aspecto de terapia de combinação desta invenção. 0 termo "inibidor da HMG-CoA redutase", tal como é aqui utilizado e a menos que afirmado em contrário, refere-se a um composto que inibe a biotransformação de hidroximetilglutaril-coenzima A em ácido mevalónico catalisada pela enzima HMG-CoA redutase. Essa inibição pode ser facilmente determinada pelo experimentado na área de acordo com ensaios comuns, isto é, Methods of Enzymology (1981) 7JL: 455-509. Compostos exemplificativos são descritos, por exemplo, na Patente U.S . N° 4 231 938 (incluindo lovastatina), Patente U.S. N° 4 444 784 (incluindo simvastatina), Patente U.S. N° 4 739 073 (incluindo fluvastatina), Patente U.S. N° 4 346 227 (incluindo pravastatina), EP-A- 491 226 (incluindo rivastatinai ) e Patente U .S. N° 4 647 576 (incluindo atorvastatina). 32
Qualquer inibidor da HMG-CoA sintase pode ser utilizado como segundo composto no aspecto de terapia de combinação desta invenção. 0 termo "inibidor da HMG-CoA sintase", tal como é aqui utilizado e a menos que afirmado em contrário, refere-se a um composto que inibe a biossintese de hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetil-coenzima A e acetoacetil-coenzima A catalisada pela enzima HMG-CoA sintase. Essa inibição pode ser facilmente determinada pelo experimentado na área de acordo com ensaios comuns, isto é, Methods of Enzymology (1985) 110: 19-26. Compostos exemplificativos são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 5 120 729, relativamente a derivados beta-lactama, Patente U.S. N° 5 064 856, relativamente a derivados espiro-lactona, e Patente U.S. N° 4 847 271, relativamente a compostos oxetano.
Qualquer inibidor da expressão genética da HMG-CoA redutase pode ser utilizado como segundo composto no aspecto de terapia de combinação desta invenção. Estes agentes podem ser inibidores da transcrição da HMG-CoA redutase, que bloqueiam a transcrição de DNA, ou inibidores da tradução, que previnem a tradução de mRNA que codifica para a HMG-CoA redutase em proteina. Esses inibidores podem afectar a transcrição ou tradução directamente ou podem sofrer biotransformação em compostos com os atributos acima mencionados por uma ou mais enzimas da cascata da biossintese do colesterol, ou podem conduzir à acumulação de um metabolito com as actividades acima mencionadas. Essa regulação pode ser facilmente determinada pelo experimentado na área de acordo com ensaios comuns, isto é, Methods of Enzymology (1985) 110: 9-19. Compostos exemplificativos são descritos, por exemplo, na Patente 33 U.S. N° 5 041 432 e em E.I. Mercer, Prog. Lip. Res. (1993) 32: 357-416.
Qualquer inibidor da CETP pode ser utilizado como segundo composto no aspecto de terapia de combinação desta invenção. O termo "inibidor da CETP", tal como é aqui utilizado e a menos que afirmado em contrário, refere-se a um composto que inibe o transporte mediado pela proteina de transferência de ésteres de colesterilo (CETP) de vários ésteres de colesterilo e triglicéridos de HDL para LDL e VLDL. Compostos exemplificativos são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 5 512 548, em J. Antibiot. (1996) £9(8): 815-816 e em Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996) 6: 1951-1954.
Qualquer inibidor da ACAT pode ser utilizado como segundo composto no aspecto de terapia de combinação desta invenção. O termo "inibidor da ACAT", tal como é aqui utilizado e a menos que afirmado em contrário, refere-se a um composto que inibe a esterificação intracelular de colesterol dietético pela enzima acil CoA:colesterol-acil-transferase. Essa inibição pode ser facilmente determinada pelo experimentado na área de acordo com ensaios comuns, isto é, o método de Heider et al., Journal of Lipid Research (1983) 24_: 1127. Compostos exemplif icativos são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 5 510 379, em WO 96/26948 e WO 96/10559.
Pode utilizar-se qualquer inibidor da esqualeno-sintetase como segundo composto no aspecto de terapia de combinação desta invenção. O termo "inibidor da esqualeno-sintetase", tal como é aqui utilizado e a menos que afirmado em contrário, refere-se a um composto que inibe a condensação 34 de duas moléculas de farnesilpirofosfato para formar esqualeno, catalisada pela enzima esqualeno sintetase. Essa inibição pode ser facilmente determinada pelo experimentado na área de acordo com métodos comuns, isto é, Methods of Enzymology (1985) 110: 359-373. Compostos exemplificativos são descritos, por exemplo, em EP-A-567 026, em EP-A-645 378 e em EP-A-645 377.
Os experimentados no tratamento de hiperlipidemia determinarão facilmente a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto bifenilcarboxamida desta invenção a partir dos resultados de testes aqui apresentados a seguir. Em geral, é contemplado que uma dose terapeuticamente eficaz varia desde cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 5 mg/kg de peso do corpo, mais preferivelmente desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 0,5 mg/kg de peso do corpo do paciente a ser tratado. Pode ser apropriado administrar a dose terapeuticamente eficaz na forma de duas ou mais sub-doses em intervalos apropriados ao longo do dia. Essas sub-doses podem ser formuladas como formas galénicas unitárias, por exemplo, cada uma contendo desde cerca de 0,1 mg até cerca de 350 mg, mais particularmente desde cerca de 1 até cerca de 200 mg do ingrediente activo por forma galénica unitária. A dosagem exacta e a frequência da administração dependem do composto bifenilcarboxamida particular de fórmula (I) utilizado, do estado particular a ser tratado, da gravidade do estado a ser tratado, da idade, peso e estado fisico geral do paciente particular, bem como de outra medicação que o paciente possa estar a tomar (incluindo os agentes adicionais de diminuição do teor de lipidos acima mencionados), como é bem conhecido dos experimentados na 35 área. Suplementarmente, essa quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada, dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos bifenilcarboxamida da presente invenção. Assim, as gamas de quantidades diárias eficazes aqui mencionadas acima são apenas linhas orientadoras.
Parte experimental
Nos procedimentos aqui descritos a seguir utilizaram-se as seguintes abreviaturas: "ACN" significa acetonitrilo; "THF" significa tetra-hidrofurano; "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa éter diisopropílico; "DMF" significa N,N-dimetilformamida;"PyBOP" significa um complexo de (T—4)— hexafluorofosfato(1_) (1-hidroxi-lH-benzotriazolato-O)tri-1-pirrolidinilfósforo (1+) ; e "Dl PE A" significa di-isopropiletilamina.
De alguns compostos da fórmula (I) a configuração estereoquímica absoluta não foi determinada experimentalmente. Nesses casos, a forma estereoquimicamente isomérica, a qual foi primeiro isolada é designada como "A" e a segunda como "B", sem referência adicional à configuração estereoquímica real. A. Síntese dos intermediários Exemplo A.l a) Uma mistura de 4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil] benzenamina (0,3 mol) e trietilamina (0,36 mol) em DCM (1500 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se gota-a-gota, durante 30 minutos, cloreto de 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo (0,36 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois foi lavada duas vezes com água e 36 seguidamente lavada com uma solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi agitado em DIPE (800 ml). O precipitado foi removido por filtração, foi lavado duas vezes com DIPE e seco in vácuo a 50°C, dando origem a 140,2 g de N-[4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]fenil]-4'-(tri-fluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (intermediário 1, p.f. 180 °C). b) Uma mistura de intermediário (1) (0,19 mol) em metanol (600 ml) e THF (600 ml) foi hidrogenada durante a noite com paládio em carbono (10%; 3 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi dissolvido em água. A mistura foi alcalinizada com Na2CC>3 e depois foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 17-[4-(1-piperazinil) fenil]-4 ' - (trifluorometil) -[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (intermediário 2). c) Agitou-se uma mistura de intermediário (2) (0,007 mol) e
Na2CC>3 (0,007 mol) em DMF (50 ml). Adicionou-se gota-a-gota 2-bromo-2-fenilacetato de metilo (0,007 mol). Agitou-se a mistura durante 4 horas. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM. A camada orgânica foi separada, lavada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado em 2-propanol. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 3,34 g de a-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-2-il] carbonil]amino]fenil]-1-piperazinoacetato de metilo (intermediário 3). 37 d) Uma mistura de intermediário (3) (0,19 mol) em HC1 (36%; 100 ml) foi agitada e refluiu durante 5 horas, depois foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e foi triturado em 2-propanol, foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 5 g de monocloridrato do ácido a-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]—2—il]carbonil]amino] fenil]-1-piperazinoacético (intermediário 4).
Exemplo A.2 a) Adicionou-se gota-a-gota 2-bromo-2-fenilacetato de metilo (0,1 mol) a uma mistura de 4-(1-piperazinil) benzonitrilo (0,1 mol) e Na2C03 (90,15 mol) em DMF (250 ml), agitada à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi dissolvido em DCM, foi lavado, seco e filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado em DIPE, foi removido por filtração e seco, dando origem a 26,5 g de éster de metilo do ácido 4-(4-cianofenil)-a-fenil-l-piperazinoacético (intermediário 5). b) Uma mistura de intermediário (5) (0,079 mol) numa mistura de metanol saturado com NH3 (600 ml) foi hidrogenada a 14°C durante a noite com níquel Raney (1 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (2 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. Dissolveu-se o resíduo em 2- propanol. A mistura foi acidificada com uma mistura de HCl/2-propanol e depois foi agitada durante a noite. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 26,7 g de 2-propanolato (1:1) de cloridrato (1:3) do éster de metilo do ácido 4-[4-(aminometil)fenil]-a-fenil-l-piperazinoacético (intermediário 6) . 38 c) Agitou-se uma mistura de intermediário (6) (0,024 mol) em THF (250 ml) e trietilamina (50 ml). Adicionou-se gota-a-gota cloreto de 4 ' -(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo (0,026 mol). Agitou-se a mistura durante a noite. Evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 7,7 g de éster de metilo do ácido a-fenil-4-[4-[[[[4'-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]—2—il]carbonil]amino]metil]fenil-1-piperazinoacético (intermediário 7). d) Uma mistura de intermediário (7) (0,012 mol) em HC1 (36%; 100 ml) foi agitada e refluiu durante a noite, depois foi arrefecida e decantada e o resíduo foi dissolvido em metanol. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi triturado em DIPE, foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 6,2 g de cloridrato (1:1) do ácido a-fenil-4-[4-[[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]metil] fenil-l-piperazinoacético (intermediário 8) . EXEMPLO A.3 a) Agitou-se uma mistura de ácido 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,09 mol) em DCM (500 ml) e DMF (5 ml) . Adicionou-se gota-a-gota dicloreto de etanodioílo (0,09 mol). Agitou-se a mistura durante 1 hora, dando origem à mistura (A). Agitou-se num banho de gelo uma mistura de 4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]benzenamina (0,046 mol) em DCM (500 ml) e trietilamina (20 ml). Adicionou-se gota-a-gota a mistura (A). A mistura foi agitada e refluiu durante a noite, depois foi arrefecida e lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo 39 por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi triturado em DIPE. 0 precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 5,6 g de N-[4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil] fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (intermediário 9, p.f. 134°C). b) Uma mistura de intermediário (9) (0,025 mol) em metanol (250 ml) foi hidrogenada a 50°C durante a noite com paládio em carbono (10%; 2 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e 0 filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 7,7 g de N-[4-(4- piperidinil)fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (intermediário 10) . c) Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de
intermediário (10) (0,007 mol) e Na2C03 (0,007 mol) em DMF (50 ml). Adicionou-se gota-a-gota 2-bromo-2-fenilacetato de metilo (0,007 mol). Agitou-se a mistura durante 3 horas. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi triturado em hexano, foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 3,37 g de a-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinoacetato de metilo (intermediário 11, p.f. 138°C). d) Uma mistura de intermediário (11) (0,012 mol) em HC1 (36%, 100 ml) foi agitada e refluiu durante 6 horas, depois foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e triturado em 2-propanol. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 6,2 g de monocloridrato do ácido a-fenil—4 — [4—[[[4'—(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-2-il] 40 carbonil]amino]fenil]-1-piperidinoacético (intermediário 12) .
Exemplo A.4 a) Agitou-se uma mistura de 4-[4-(fenilmetil)-1- piperazinil]benzenamina (0,12 mol) em THF (300 ml) e trietilamina (50 ml) . Adicionou-se gota-a-gota cloreto de [1,1'-bifenil]-2-carbonilo (0,12 mol). Agitou-se a mistura durante a noite. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM. A camada orgânica foi separada, lavada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado em DIPE/2-propanol. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 46,5 g de A7— [4 — [4 — (fenilmetil)-1-piperazinil]fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (intermediário 13, p.f. 162°C). b) Uma mistura de intermediário (13) (0,1 mol) em metanol (500 ml) foi hidrogenada durante 2 horas com paládio em carbono (10%; 10 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado em 2-propanol. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 29 g de N-[4-(l- piperazinil)fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (intermediário 14, p.f. 176°C).
Exemplo A.5 a) Uma mistura de monocloridrato de a-fenil-4-piperidino-acetonitrilo (0,05 mol), 1-fluoro-4-nitrobenzeno (0,06 mol) e K2CO3 (0,15 mol) em DMF (200 ml) foi agitada a 50°C durante 4 horas, foi arrefecida, derramada em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado 41 foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 10,7 g de (±)-1- (4-nitrofenil)-a-fenil-4-piperidinoacetonitrilo (intermediário 15, p.f. 118°C). b) Uma mistura de intermediário (15) (0,036 mol) em HBr (48%; 100 ml) foi agitada e refluiu durante 3 horas, foi arrefecida, derramada em água e extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com 2-propanol. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 9,5 g de ácido (±)-l-(4-nitrofenil)-a-fenil-4-piperidinoacético (intermediário 16, p.f. 216°C). c) Adicionou-se cloreto de tionilo (0,01 mol) a uma mistura de intermediário (16) (0,0029 mol) em DCM (10 ml). Agitou- se a mistura durante a noite e depois evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM (10 ml). Adicionou-se metanol (10 ml). Deixou-se a mistura repousar durante 4 horas, depois foi derramada numa solução de NaHCCh e foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado em hexano/DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 0,9 g de l-(4- nitrofenil)-α-fenil—4-piperidinoacetato de (±)-metilo (intermediário 17, p.f. 124°C). d) Uma mistura de intermediário (17) (0,0022 mol) em metanol (100 ml) foi hidrogenada a 50°C com paládio em carbono (10%; 0,1 g) como catalisador na presença de uma solução de tiofeno (4%; 0,1 ml). Após captação de hidrogénio (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado em hexano. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 0,7 g de l-(4- 42 aminofenil)-a-fenil-4-piperidinoacetato de (±)-metilo (intermediário 18, p.f. 125°C). e) Uma mistura de ácido 2-(4-tert-butilfenil)benzóico (0,02 mol) e cloreto de tionilo (0,04 mol) e DMF (5 gotas) em DCM (50 ml) foi agitada e refluiu durante 1 hora. Evaporou-se o solvente, adicionou-se DCM (2 x 50 ml) e evaporou-se novamente o solvente. O resíduo foi dissolvido em DCM (50 ml) e adicionado a uma solução de intermediário (18) (0,02 mol) e DIPEA (0,04 mol) em DCM (50 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol e DIPE e foi convertido no sal do ácido clorídrico (1:1) com HCl/2-propanol. O resíduo foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 8,7 g de 2-propanolato (1:1) de cloridrato (1:1) do éster de metilo do ácido 1-[4-[[[4'-(1,1-dimetiletil)[1,1'-bifenil]—2—il] carbonil]amino]fenil]-a-fenil-4-piperidinoacético (intermediário 19). f) Intermediário (19) (0,0097 mol) numa solução concentrada de HCl (30 ml) e dioxano (40 ml) foi agitado e refluiu durante 5 horas, depois foi arrefecido. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com água e uma pequena quantidade de 2-propanol e foi seco, dando origem a 5 g de cloridrato (1:1) do ácido 1-[4-[[[4(1,1-dimetiletil) [1,1'-bifenil]—2—il]carbonil]amino]fenil]-a-fenil-4-piperidinoacético (intermediário 20) .
Exemplo A.6 a) Adicionou-se DMF (0,5 ml) a uma solução de ácido 2-bifenilcarboxílico (0,077 mol) em DCM (250 ml). Adicionou- 43 se cloreto de tionilo (0,154 mol). A mistura foi agitada e refluiu durante 1 hora. O solvente foi evaporado e depois foi co-evaporado duas vezes com DCM (100 ml). Dissolveu-se o residuo em DCM (100 ml), dando origem à solução (A) . Intermediário (18) (0,077 mol) e DIPEA (0,154 mol) foram agitados em DCM (400 ml) . Adicionou-se solução (A). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois foi lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 44 g de éster de metilo do ácido 1—[4—[([1,1'— bifenil] -2-ilcarbonil)amino]fenil]-a-fenil-4-piperidino-acético (intermediário 21). b) Uma mistura de intermediário (21) (0,013 mol) em HC1 (36%; 200 ml) e dioxano (150 ml) foi agitada e refluiu durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se água (300 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e foi filtrada. Dissolveu-se o residuo em DCM e MeOH e evaporou-se o solvente. O residuo foi triturado em DIPE e 2-propanol, dando origem a 3,5 g de cloridrato (1:1) do ácido 1—[4—[([1,1'-bifenil]-2-ilcarbonil)amino]fenil]-a-fenil-4-piperidinoacético (intermediário 22) .
Exemplo A.7
a) Adicionou-se cloreto de tionilo (3,6 ml) a uma solução límpida de ácido 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,025 mol) em DMF (1 ml) e DCM (100 ml). A mistura foi agitada e refluiu durante uma hora. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se DCM (50 ml) ao resíduo, depois foi evaporado. Dissolveu-se o resíduo em DCM (50 ml) e adicionou-se a solução, gota-a-gota, a uma solução de intermediário (18) (0,025 mol) em DCM (150 ml) e DIPEA (0,049 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e extraiu-se esta 44 mistura duas vezes. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi agitado em DIPE, removido por filtração, seco e cristalizado a partir de 2-propanol (150 ml; mais tarde adicionaram-se 300 ml) . Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com 2-propanol e foi seco, dando origem a 8,58 g de a-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]—2—il] carbonil]amino]fenil]-4-piperidinoacetato de metilo (intermediário 23). b) Uma mistura de intermediário (23) (0,0014 mol) em HCl concentrado (25 ml) e dioxano (20 ml) foi agitada e refluiu durante 4 horas, foi arrefecida e derramada em água. Extraiu-se a mistura com DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 0,48 g de monocloridrato do ácido a-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]—2—il]carbonil]amino]fenil]-4-piperidinoacético (intermediário 24, p.f. 196°C).
Exemplo A.8 a) O intermediário (23) foi separado (e purificado) nos seus enantiómeros por cromatografia em coluna quiral em Chiralcel OD (1000 Â, 20 μιη, Daicel; eluente: (80/13/7) hexano/etanol/metanol). A primeira fracção foi suplementarmente purificada por cromatografia líquida de alto desempenho em RP BDS (Cl8 Hyperprep (100 Â, 8 pm; eluente: [ (NH4OAc 0,5% em H20)/CH3CN 90/10]/CH3OH/CH3CN (0 minutos) 30/70/0, (24 minutos) 0/100/0, (24,01 minutos) 0/0/100, (32 minutos) 30/70/0) e cristalização a partir de 2-propanol, dando origem a (A)- 45 α-fenil-l-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]—2—il] carbonil]amino]fenil]-4-piperidinoacetato (intermediário 25) . A segunda fracção foi suplementarmente purificada por cromatografia liquida de alto desempenho em RP BDS (C18 Hyperprep (100 À, 8 μιη; eluente: [ (NH4OAc 0,5% em H20)/CH3CN 90/10]/CH3OH/CH3CN (0 minutos) 30/70/0, (24 minutos) 0/100/0, (24,01 minutos) 0/0/100, (32 minutos) 30/70/0) e cristalização a partir de 2-propanol, dando origem a (B) -a-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]—2—il] carbonil]amino]fenil]-4-piperidinoacetato (intermediário 26) . b) Utilizando o procedimento do Exemplo A. 7 b) , intermediário (25) foi convertido em monocloridrato do ácido (A) - a-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluorometil) [1,1'-bi fenil] -2-il]carbonil]amino]fenil]-4-piperidinoacético (intermediário 27, p.f. 140°C, [a]D20 = +17,06° (c = 9,67 mg/5 ml em CH3OH)) . c) Utilizando o procedimento do Exemplo A. 7 b), intermediário (26) foi convertido em monocloridrato do ácido (B) - a-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluorometil) [1,1'-bi fenil] -2-il]carbonil]amino]fenil]-4-piperidinoacético (intermediário 28, p.f. 135°C, [α]ϋ20 = -27,10° (c = 11,07 mg/5 ml em CH3OH)) .
Exemplo A.9 a) Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de intermediário (10) (0,019 mol) e Na2C03 (0,019 mol) em DMF (125 ml) . Adicionou-se gota-a-gota 2-bromo-2-fenilacetato de metilo (0,01907 mol). Agitou-se a mistura durante 3 horas. Evaporou-se o solvente. Recolheu-se o resíduo em água e DCM. A camada orgânica separada foi seca e filtrada 46 e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0; 99,5/0,5), tendo sido separado nos seus enantiómeros por cromatografia líquida de alto desempenho em Chiralpak AD (eluente: hexano/etanol 70/30). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente, dando origem a éster de metilo do ácido (o^A)-a-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinoacético (intermediário 29, p.f. 158°C, [a]D20 = -28,86° (c = 124,95 mg/5 ml em CH3OH)) após cristalização a partir de 2-propanol, e éster de metilo do ácido (a1S)-a-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il] carbonil]amino]fenil]-1-piperidinoacético (intermediário 30, p.f. 160°C, [a]D20 = +27, 69° (c = 24,38 mg/5 ml em CH3OH)) após cristalização a partir de 2-propanol. b) Utilizando o procedimento do Exemplo A. 7 b), intermediário (29) foi convertido em (a1 A) do ácido a- fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il] carbonil]amino]fenil]-1-piperidinoacético (intermediário 31, p.f. 180°C, [a]D20 = -35, 90 ° (c = 25,21 mg/5 ml em CH3OH)) . c) Utilizando o procedimento do Exemplo A. 7 b), intermediário (30) foi convertido em (a 1B) do ácido a- fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il] carbonil]amino]fenil]-1-piperidinoacético (intermediário 32, p.f. 135°C, [a]D20 = +35, 30° (c = 23,94 mg/5 ml em CH3OH)) .
Exemplo A.10 a) Agitou-se uma mistura de intermediário (2) (0,019 mol) e
Na2CC>3 (0,019 mol) em DMF (125 ml). Adicionou-se gota-a- gota 2-bromo-2-fenilacetato de metilo (0,019 mol). Agitou- 47 se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi agitado em DCM e lavado com água. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi agitado em DIPE. 0 precipitado foi removido por filtração, foi seco e separado nos seus enantiómeros por cromatografia líquida de alto desempenho em Chiralcel OD (eluente: hexano/EtOH 70/30). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente, dando origem a éster de metilo do ácido (a^AJ-a-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]—2—il] carbonil]amino]fenil]-1-piperazinoacético (intermediário 33) após cristalização a partir de 2-propanol, e éster de metilo do ácido (a1^)-a-fenil-4-[4-[[[4(trifluorometil) [1,1'-bifenil]—2 — il]carbonil]amino]fenil] -1-piperazinoacético (intermediário 34) após cristalização a partir de 2-propanol. b) Utilizando o procedimento do Exemplo A. 7 b), o intermediário (33) foi convertido em (o/ã) do ácido a- fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]—2—il] carbonil]amino]fenil]-1-piperazinoacético (intermediário 35, p.f. 230°C, [ot]D20 = +60,15° (c = 24,52 mg/5 ml em CH3OH)) . c) Utilizando o procedimento do Exemplo A. 7 b), o intermediário (34) foi convertido em (a/s) do ácido a- fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il] carbonil]amino]fenil]-1-piperazinoacético (intermediário 36, p.f. 232°C, [a]D20 = -66, 37 ° (c = 26,52 mg/5 ml em CH3OH)) .
Exemplo A.11 a) Adicionou-se gota-a-gota 2-bromo-2-fenilacetato de metilo (0,1 mol) a uma mistura com agitação de 48 intermediário (14) (0,07 mol) e Na2C03 (13 g) em DMF (300 ml). Agitou-se a mistura durante a noite. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi cristalizado a partir de metanol. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 30,2 g de 4-[4-[([1,1'-bifenil]-2-ilcarbonil) amino]fenil]-α-fenil-l-piperazinoacetato de metilo (intermediário 37, p.f. 125°C). b) Uma mistura de intermediário (37) (0, 053 mol) em HC1 (36%; 300 ml) foi agitada e refluiu durante 2 dias, foi arrefecida, filtrada e seca. O resíduo foi triturado em 2-propanona. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 21,5 g de 2-propanolato (1:1) de cloridrato (1:2) do ácido a-fenil-4-[4-[([1,1'-bifenil]-2-ilcarbonil)amino]fenil]-1-piperazinoacético (intermediário 38) .
Exemplo A.12 a) Dissolveu-se ácido 2-bifenilcarboxílico (0,25 mol) em DCM (500 ml) e DMF (0,5 ml). Adicionou-se gota-a-gota cloreto de tionilo (0,51 mol) . A mistura foi agitada e refluiu durante 1 hora sob fluxo de azoto. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se DCM (500 ml) duas vezes. Evaporou-se o solvente duas vezes. O resíduo foi dissolvido em DCM (200 ml) e depois foi adicionado, gota-a-gota a 0°C, a uma mistura de 4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]benzenamina (0,25 mol) e N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,75 mol) em DCM (800 ml) . A mistura foi conduzida para a temperatura ambiente e depois foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob fluxo de azoto. A mistura foi lavada três vezes com água (800 ml). A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 125 g de N- [4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil] fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (intermediário 39). 49 b) Uma mistura de intermediário (39) (0,145 mol) em metanol
(500 ml) foi hidrogenada a 50°C, durante o fim-de-semana, com paládio em carbono (10%; 3 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 49 g de N-[4-(4-(piperidinil)fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (intermediário 40). c) Agitou-se uma mistura de intermediário (40) (0,0084 mol) e Na2C03 (0,01 mol) em DMF (150 ml). Adicionou-se gota-a-gota 2-bromo-2-fenilacetato de metilo (0,01 mol). Agitou-se a mistura durante a noite. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi separada, lavada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM 100%). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 2,79 g do éster de metilo do ácido 4—[4—[([1,1'—bifenil]-2-ilcarbonil)amino]fenil]-a-fenil-l-piperidinoacético (intermediário 41) . d) Intermediário (41) (0,003 mol) em HC1 (36%; 25 ml) e
dioxano (10 ml) foram agitados e refluíram durante a noite. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi triturado em DIPE e 2-propanol; depois foi recristalizado a partir de ACN. O precipitado foi removido por filtração, foi seco e purificado por cromatografia líquida de alto desempenho em C18 RP BDS (eluente: (NH4OAc 0,5% em H20/CH3CN 90/10)/MeOH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O resíduo foi triturado em DIPE, dando origem a 0,5 g de ácido 4-[4- 50 [([1,1'-bifenil]-2-ilcarbonil)amino]fenil]-a-fenil-1- piperidinoacético (intermediário 42).
Analogamente, preparou-se ácido [ [fenil-[1-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]—2—il]carbonil]amino]fenil]-4-piperidinil]acetil]amino]acético (intermediário 45) por hidrólise do composto (18) de acordo com o método descrito acima.
Analogamente, preparou-se ácido [[fenil[4-[4-[ [ [4 ' -(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperazinil]acetil]amino]acético (intermediário 46) por hidrólise do composto (12) de acordo com o método descrito acima.
Exemplo A.13
Uma mistura de 2-hidroxiacetato de metilo (0,2 mol) em THF (100 ml) foi agitada num banho de gelo. Adicionou-se gota-a-gota cloreto de 2-cloro-2-fenilacetilo (0,132 mol). A mistura foi agitada durante a noite, derramada em água e depois agitada durante 20 minutos. Extraiu-se a mistura com DIPE. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 30 g de éster de 2-metoxi-2-oxoetilo do ácido a-clorobenzenoacético (intermediário 43).
Exemplo A.14
Uma mistura de ácido a-bromofenilacético (0,1 mol) e cloreto de tionilo (0,1 mol) em DCM (100 ml) e DMF (5 gotas) foi agitada e refluiu durante 1 hora. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se DCM (100 ml) três vezes. Evaporou-se o solvente. O residuo foi dissolvido em DCM (100 ml). Arrefeceu-se a mistura em gelo. Adicionou-se cloridrato de glicinato de metilo (0,1 mol). Agitou-se a mistura à 51 temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se uma solução saturada de NaHCCb. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante o fim-de-semana. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi triturado em DIPE. 0 precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 17,8 g do éster de metilo do ácido [(bromofenilacetil)amino] acético (intermediário 44).
Exemplo A.15 a) Uma mistura de cloridrato de l-benzil-4-(p-bromofenil)-4-piperidinol (0,23 mol) e CU2O (2 g) em NH4OH (500 ml) foi agitada a 180°C durante 12 horas. A mistura foi arrefecida, extraída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca, removida por filtração e evaporada, dando origem a 60 g de 4-[1,2,3,6-tetra-hidro-l-(fenilmetil)-4-piridinil] benzenamina (intermediário 47). b) Adicionou-se gota-a-gota cloreto de 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo (0,12 mol) a uma mistura com agitação de intermediário (47) (0,095 mol) em DCM (300 ml) e trietilamina (50 ml). A mistura foi agitada durante a noite, derramada em água e depois agitada durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a N-[4-[1,2,3,6-tetra-hidro-l-(fenilmetil)-4-piridinil]fenil]-4'-(trifluorometil)—[1,1*— bifenil]-2-carboxamida (intermediário 48). c) Adicionou-se gota-a-gota cloroformato de 1-cloroetilo (0,078 mol) a uma mistura com agitação de intermediário (48) (0,039 mol) em 1,2-dicloroetano (500 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos e depois foi agitada e refluiu durante a noite. Evaporou-se o solvente. Adicionou- 52 se metanol (500 ml). A mistura foi agitada e refluiu durante a noite. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 20,8 g de w-[4-(l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil)fenil]-4'-(trifluorometil)—[1,1'— bifenil]-2-carboxamida (intermediário 49).
Exemplo A.16 a) Bromidrato (1:1) do ácido α-fenil-l-(fenilmetil)-4-piperidinoacético (0,13 mol) foi agitado em DCM (300 ml). Adicionou-se cloreto de tionilo (0,15 mol). A mistura reaccional foi agitada e refluiu durante 1 hora. Adicionou-se mais cloreto de tionilo (0,15 mol) e a mistura reaccional foi agitada e refluiu até à dissolução completa (cerca de 3 horas). Evaporou-se o solvente. O resíduo foi dissolvido em DCM (200 ml). Adicionou-se metanol (50 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e foi neutralizada com uma solução de NaHCCR. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH3OH/DIPE e foi convertido no sal do ácido clorídrico (1:1) com HCl/2-propanol. O precipitado formado foi removido por filtração, foi seco, convertido novamente na base livre com uma solução de NaHCCR e separado em enantiómeros em Chiralcel OJ (eluente: metanol).
Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Cada uma destas fracções foi recolhida em CH3OH/DIPE e convertida no sal do ácido clorídrico com HCl/2-propanol, dando origem a 16,9 g de cloridrato (1:1) do éster de metilo do ácido (A)-α-fenil-l-(fenilmetil)-4-piperidinoacético (intermediário 50), p.f. 189,9-190,0°C, e 12,2 g de cloridrato (1:1) do éster de metilo do ácido (B)- 53 α-fenil-l-(fenilmetil)-4-piperidinoacético (intermediário 51), p.f. 192,3-193°C. b) Uma mistura de intermediário (50) (0,047 mol) em metanol (250 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente com paládio em carbono (10%, 2 g) como catalisador (2 g). Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O residuo foi triturado em 2-propanol, foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 11,5 g (90%) de produto. O filtrado foi evaporado, dando origem a 1,1 g de cloridrato (1:1) do éster de metilo do ácido (A)-a-fenil-4-piperidinoacético (intermediário 52). c) Uma mistura de intermediário (52) (0,046 mol), 1-fluoro- 4-nitrobenzeno (0,05 mol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,15 mol) em N, N-dimetilformamida (100 ml) foi agitada durante 4 horas a 50°C, depois foi arrefecida e adicionou-se água. Extraiu-se esta mistura com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas e filtradas e o solvente foi evaporado. O residuo foi triturado em DIPE/hexano, foi removido por filtração e seco, dando origem a 14 g (86%) do éster de metilo do ácido (A)-1-(4-nitrofenil)-a-fenil-4-piperidinoacético (intermediário 53); p.f. 105,2-105,3°C. d) Uma mistura de intermediário (53) (0,025 mol) em ácido clorídrico (concentrado) (100 ml) foi agitada e refluiu durante 16 horas, depois foi arrefecida e o precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com água (3 x) e seco, dando origem a 8,77 g (91%) de cloridrato (1:1) do ácido (A)-1-(4-nitrofenil)-a-fenil-4-piperidinoacético (intermediário 54); p.f. 196,4-196,5°C. e) Agitou-se uma mistura de intermediário (54) (0,013 mol), cloridrato (1:1) do éster de metilo de glicina (98%) (0,026 54 mol), 1-hidroxibenzotriazolo (0,015 mol) e 2,6-dimetil-piridina (0,052 mol) em CH2CI2 (100 ml). Adicionou-se N,N'~ metanotetrailbis-2-propanamina (0,026 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante 48 horas à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com H2O. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado em 2-propanol. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 4,37 g (80%) do éster de metilo de (B) -N-[[1-(4-nitrofenil)-4-piperidinil]fenil-acetil]glicina (intermediário 55); p.f. 165,4-165,5°C. f) Uma mistura de intermediário (55) (0,01 mol) em metanol (250 ml) foi hidrogenada a 14°C com paládio em carbono (10%, 2 g) como catalisador na presença de tiofeno (4%) (2 ml). Após captação de hidrogénio (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem a 3,81 g (rendimento quantitativo) do éster de metilo de (B)-N- [[1-(4-aminofenil)-4-piperidinil]fenilacetil]glicina (intermediário 56); [a]D20 = +31,37° (c = 10,20 mg/5 ml em DMF). B. Síntese dos compostos finais Exemplo B.l
Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de
intermediário (2) (0,0117 mol) e Na2C03 (0,0141 mol) em DMF (100 ml) . Adicionou-se gota-a-gota uma solução de intermediário (43) (0,0141 mol) em DMF (80 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi agitado em DCM (150 ml). A camada orgânica foi lavada com água, lavada com uma solução saturada de NaHCC>3 e lavada com água. A camada orgânica combinada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). Recolheram-se as 55 fracções desejadas e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi agitado em DIPE (150 ml) . Aqueceu-se a mistura até ao refluxo e adicionaram-se 2-propanol (30 ml) e DCM (5 ml). A mistura foi agitada e refluiu até à dissolução completa, depois foi conduzida para a temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 60 horas. O precipitado foi removido por filtração e foi seco in vacuo a 50°C, dando origem a 3,32 g de a-fenil-4-[4-[[[4 ' -(trifluorometil) [1,1'-bifenil]—2—il]carbonil]amino]fenil]-1-piperazinoacetato de 2-metoxi-2-oxoetilo (composto 14, p.f. 106°C).
Preparou-se composto (12, p.f. 132°C) de forma análoga fazendo reagir intermediário (2) com intermediário (44) utilizando o método descrito acima.
Preparou-se composto (13) de forma análoga fazendo reagir intermediário (14) com intermediário (44) utilizando o método descrito acima.
Preparou-se composto (15) de forma análoga fazendo reagir intermediário (10) com intermediário (44) utilizando o método descrito acima.
Preparou-se composto (16) de forma análoga fazendo reagir intermediário (14) com intermediário (43) utilizando o método descrito acima.
Exemplo B.2
Uma mistura de intermediário (20) (0,0041 mol), cloridrato de glicinato de metilo (0,008 mol) e trietilamina (0,025 mol) em DCM (50 ml) foi agitada e arrefecida a -25°C. Adicionou-se PyBOP (0,005 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas a uma temperatura de -25°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2C12/CH30H 100/0; 99/1). Recolheram- 56 se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi triturado em DIPE, removido por filtração, lavado com 2-propanol/H20 (50/50; três vezes) e seco, dando origem a 2,1 g de 2-propanolato (1:1) de hidrato (1:1) do éster de metilo do ácido [[[1-[4-[[[4(1,1-dimetiletil) [1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-4-piperidinil] fenilacetil]amino]acético (composto 22).
Exemplo B.3
Uma mistura de composto (22) (0,00072 mol) em HC1 concentrado (20 ml) e dioxano (30 ml) foi agitada e refluiu. Evaporou-se o solvente, adicionou-se 2-propanol e evaporou-se novamente o solvente. Repetiu-se o procedimento, a mistura reaccional foi agitada e refluiu durante 2 horas, foi arrefecida e extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas separadas foram secas, o solvente foi evaporado, o resíduo foi triturado em acetato de etilo, foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 0,22 g de hidrato (1:1) de cloridrato (1:1) do ácido [[[l-[4-[[[4'-(1,1-dimetiletil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino] fenil]-4-piperidinil]fenilacetil]amino]acético (composto 25). Preparou-se composto (23) de forma análoga partindo do composto (15) e utilizando o método descrito acima.
Exemplo B.4
Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de intermediário (20) (0,0034 mol), etilamina (0,07 mol; 2 M em THF), N,N- dimetil-4-piridinamina (0,001 mol) e trietilamina (0,0034 mol) em DCM (100 ml). Adicionou-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAP) (0,007 mol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas, depois foi lavada com água. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente 57 foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH, gradiente: 100/0; 99/1; 98/2), dando origem a 4 ' - (1,1-dimetiletil) -N-[4-[4-[2-(etilamino)-2-oxo-l-feniletil]-1-piperidinil] fenil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxamida e 4-fluoro-N-[4-(1-piperidinil)fenil]benzamida (composto 24).
Exemplo B.5
Uma mistura de intermediário (4) (0,00016 mol), PyBOP (0,00032 mol) e trietilamina (0,1 ml) em DCM (5 ml) foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se etanolamina (0,0005 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante a noite a 40°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional. Adicionou-se água (2 ml) e agitou-se a mistura durante 15 minutos, depois foi filtrada em Extrelut™ e o composto desejado foi isolado por HPLC, dando origem ao composto (1).
Exemplo B.6
Uma mistura de intermediário (4) (0,000079 mol), 1,1'—
carbonilbis-lH-imidazolo (0,00024 mol) e trietilamina (0,00032 mol) em DCM (5 ml) foi agitada durante 30 minutos. A esta solução adicionou-se cloridrato do éster de metilo de (S)-leucina (0,00016 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante 20 horas à temperatura ambiente, depois durante 5 horas a 40°C. Adicionou-se uma quantidade suplementar de cloridrato do éster de metilo de (S)-leucina (0,00008 mol) em DCM (1 ml, p.a.) e agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas a 40°C. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente e foi filtrada, e o filtrado foi recolhido e depois lavado com água (2 ml). Filtrou-se esta mistura em Extrelut™ e lavaram-se os filtros de Extrelut™ com DCM (2x3 ml) . Purificaram-se os filtrados por HPLC (eluente: CH2CI2/CH3OH 58 90/100). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 0,041 g de éster de metilo do ácido (2S)-4-metil-2-[[fenil[4-[4-[[[4'-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]—2—il]carbonil]amino]fenil]-1-piperazinil] acetil]amino]pentanóico (composto 26).
Exemplo B.7
Uma mistura de intermediário (12) (0,000084 mol), PyBOP (0, 00034 mol) e trietilamina (0,00034 mol) em DCM (5 ml) foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A esta solução límpida adicionou-se cloridrato do éster de metilo de (S)-leucina (0,00017 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas a 40°C. A mistura reaccional foi filtrada e o resíduo da filtração foi lavado uma vez com 4 ml de DCM. Adicionou-se água (2 ml) ao filtrado e agitou-se a mistura durante 30 minutos. A mistura foi filtrada em Extrelut™ e o resíduo da filtração foi enxaguado 2 x com DCM (3 ml) . Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por HPLC (coluna Waters, com Xterra MS C18; eluente: [ (NH4OAc 0,5% em H20)/CH3CN 90/10)] /CH3OH/CH3CN (0 minutos) 75/25/0, (10 minutos) 0/50/50, (16 minutos) 0/0/100, (18,10-20,00 minutos) 75/25/0, dando origem a éster de metilo do ácido (2S)-4-metil-2-[[fenil[4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil] amino]fenil]-1-piperidinil]acetil]amino]pentanóico (composto 64).
Exemplo B.8
Adicionou-se 2-bromopropionato de etilo (0,0001 mol) a uma mistura de intermediário (12) (0,000084 mol) e tri-n- butiltioureia (TBTU) (0,000168 mol) em DIPEA (4 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas a 70°C. A mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura 59 ambiente e foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em DCM (4 ml) e depois foi lavado com água (2 ml) . A mistura foi filtrada em Extrelut™ e o resíduo da filtração foi lavado com DCM (2x3 ml) . Evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por HPLC (coluna Waters, com Xterra MS C18; eluente: [ (NH4OAc 0,5% em H20) /CH3CN 90/10)] /CH3CN (0 minutos) 85/15, (10 minutos) 10/90, (16 minutos) 0/100, (18,10-20,00 minutos) 85/15), dando origem a éster de 2-etoxi-l-metil-2-oxoetilo do ácido a-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]—2—i1] carbonil]amino]fenil]-1-piperidinoacético (composto 111).
Exemplo B.9
Adicionou-se 2-bromoetanol (1,2 equivalentes, 0,00010 mol) a uma mistura de intermediário (24) (0,000084 mol) em DMF (5 ml) e CsCCb (0,00018 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas a 70°C. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi submetido a partição entre água e DCM. Evaporou-se o solvente do extracto. Purificou-se o resíduo por HPLC (coluna Waters, com Xterra MS C18; eluente: [ (NH4OAc 0,5% em H20)/CH3CN 90/10) ]/CH3CN (0 minutos) 85/15, (10 minutos) 10/90, (16 minutos) 0/100, (18,10-20,00 minutos) 85/15). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente orgânico. Extraíram-se os concentrados aquosos e evaporou-se o solvente do extracto, dando origem a éster de 2-hidroxietilo do ácido a-fenil-1-[4 - [ [ [4'- (trifluorometil) [1,1'-bifenil]—2—il]carbonil] amino]fenil]-4-piperidinoacético (composto 134).
Exemplo B.10
Uma mistura de intermediário (40) (0,00014 mol), intermediário (44) (0,00016 mol) e Na2C03 (0,00016 mol) em DMF (5 ml) foi agitada durante a noite a 60°C. Evaporou-se 60 o solvente. Ο resíduo foi dissolvido em DCM (10 ml), foi lavado com água (2 ml) e filtrado em Extrelut™ e o filtrado foi evaporado. Purificou-se o resíduo por HPLC. Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 0,052 g de éster de metilo do ácido [[[4-[4-[([1,1'-bifenil]-2-ilcarbonil)amino]fenil]-1-piperidinil] fenilacetil]amino]acético (composto 17).
Preparou-se composto (142) de forma análoga fazendo reagir intermediário (44) com intermediário (49) utilizando o método descrito acima.
Exemplo B.ll
Uma mistura de intermediário (24) (0,000084 mol), PyBOP (0, 00017 mol) e trietilamina (0,5 ml) em DCM (5 ml) foi agitada durante 60 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se hidroxiacetato de metilo (0,0001 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas a 40°C, depois durante o fim-de-semana à temperatura ambiente. Adicionou-se água (2 ml). A mistura foi agitada durante 15 minutos, depois foi filtrada em Extrelut™ e o filtrado orgânico foi evaporado. Purificou-se o resíduo por HPLC. Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente, dando origem a éster de 2-metoxi-2-oxoetilo do ácido a-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-4-piperidinoacético (composto 20).
Exemplo B.12
Uma mistura de composto (97) (0, 00081 mol), DCM (15 ml) e ácido trifluoroacético (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se DCM e foi evaporado (três vezes). Agitou-se o resíduo em DIPE. O precipitado foi removido por filtração, foi seco e purificado por cromatografia líquida de alto 61 desempenho em BDS C18 Hyperprep (eluente: (NH4OAc 0,5% em H2O/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 45/35/20; 8/47/45; 0/0/100).
Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Agitou-se o resíduo em DIPE. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com DIPE e seco, dando origem ao composto (143).
Exemplo B.13
Agitou-se ácido 4'-(1,1-dimetiletil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,011 mol) em DCM (100 ml). Adicionou-se cloreto de tionilo (0,022 mol). Adicionou-se DMF (3 gotas) e a mistura reaccional foi agitada e refluiu durante uma hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente. Adicionou-se DCM (100 ml) e evaporou-se novamente o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM (50 ml) e adicionou-se esta solução a uma solução de intermediário (56) (0,0097 mol) em DCM (50 ml). Agitou-se a mistura.
Adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (solução aquosa saturada) (50 ml) e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Separaram-se as camadas. A camada orgânica foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. O resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanol/DIPE, foi removido por filtração e foi seco (vácuo, 50°C), dando origem a 5,27 g de produto. Esta fracção foi seca (vácuo, 80°C, durante 0 fim-de-semana), dando origem a 4,95 g de éster de metilo de (B)-N-[[1—[4—[[[4' — (1,1-dimetiletil) [1,1'-bifenil]— 2—i1] carbonil]amino]fenil]-4-piperidinil]fenilacetil]glicina (composto 145); p.f. 119,9-120°C. 62 A Tabela F-l lista os compostos que foram preparados de acordo com um dos Exemplos acima. Utilizaram-se nas tabelas as abreviaturas seguintes: .C3H80 designa o sal 2- propanolato.
Tabela F-l
63
64
65 ο Μ Φ ϊ υ ίΧ| /"-·, iS> Φ^γν ο Φ νγ ν\ Η υ (R); Co, Να. 29; Εκ. Β.6 ($); Co. Νο, 30; Εχ. Β.6 ’ '^Ο.Μ * Ό Φ « Ο £ ' ^"ΧΧχχ Co, Να. 31; Εχ. Β.6 (S); Co. Νο, 32; Εχ. Β,6 , 0 ψ 1 ? I I 7 * °η ϊ? Λ ^Vq' Uu (S); Co.No. 33; Εχ. Β.6 Co. No, 34; Εχ. Β.6 So η ...0, ,-.γ,1<Ιί ‘χ,.ϊ·.. VAyíV 0 Φν··7> ‘φφ* | Η £Ν ΦνΦ 1 ' Η 1 J (S); Co. Νο, 35; Εχ, Β.6 Co, Να 36; Εχ. Β.6 ίΊ τ 1 » I Co. No. 37; Εχ. Β.6 «, J ίί Lf ΦΥ Co. Νο. 38; Εχ. Β.6 66
67
68 Ο φ ΑλΙ^ I ζ/ 0 Ογ^Ν ρΟ A r fYYfN À V « k^N^V „ *φ ÍR);€o. No, 61; Ejt, Β.Γ Co. No. 62; Ex. B.B Q C·^.»·-vs Co. No. 63 ; Ex. B.8 ο V Ψ y « Cp π (S>; Co, No. 64; Ex, B.7 ' ο P Φ A> í .1 ^ P^·- 9^Χγ^Χ q ^1¾ Co. No. 65; Ex. B.7 x »9 ϋ ¢- ÍIO''^1'^ 1 | Co, No, 66; Ex. B.7 jx| fS); Co, No. 67; Ex. B.7 (K);Co, No. 68; Bx, B.7 5 C3 ίφ 1 H 1 I Ap Cl^ y S. o 'y' | (S); Co. No. 69; Ex. B.7 Ge, No. 70;; Bx> B.? ^ u φαζ, Jí f' O0 Co. No, 71; Ex. B,7 (S); Co. No. 72; Ex. B.7 69
70
71
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75
C. Exemplos farmacológicos. C.l. Quantificação da secreção de ApoB.
Cultivaram-se células HepG2, em placas de 24 cavidades, em MEM Rega 3 contendo soro fetal de vitelo 10%. Aos 70% de confluência, o meio foi mudado e adicionou-se o composto de 76 teste ou transportador (DMSO, concentração final de 0,4%). Após 24 horas de incubação, o meio foi transferido para tubos Eppendorf e foi clarificado por centrifugação. Adicionou-se ao sobrenadante um anticorpo de ovelha dirigido contra a apoB e manteve-se a mistura a 8°C durante 24 horas. Em seguida, adicionou-se anticorpo de coelho anti-ovelha e deixou-se o complexo imunológico precipitar durante 24 horas a 8°C. O imunoprecipitado foi transformado em grânulos por centrifugação durante 25 minutos a 1320 g e foi lavado duas vezes com um tampão contendo Mops 40 mM, NaH2P04 40 mM, NaF 100 mM, DTT 0,2 mM, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, Triton-X-100 1%, desoxicolato (DOC) de sódio 0,5%, SDS 0,1%, leupeptina 0,2 μΜ e PMSF 0,2 μΜ. Quantificou-se a radioactividade presente no grânulo por contagem de cintilações liquidas.
Os valores IC50 resultantes estão enumerados na Tabela C.l. 77 Número do comDosto pIC50 1 7.153 . 2 5.767 3' 8.125 4 6.842 5 5.635 6. >7.523 7 >7,523 8 5.892 9 5.938 10 7.231 11 6.059 12 7.651 13 t ΛΛ1 14 6.591 15 6.641 16 ' 5.523 17 5.856 18 8.08 20 6.96 '' 21 5.862 22 8.458 23 5.523 24 $.603 25 6.887 26 6,64 27 6.696
Tabela C.l: Valores pIC50 (= -log valor IC50) Número do composto pIC50 28 6.226 29 7.368 30 7.041 31 6.974 32 7.138 33 >7.523 34 5.912 35 6.951 36 >7.523 37 ·. 7.174 38 7.047 39 >7.523 Aí\ -»y >7.523 41 6.536 '42 6.233 43 5.861 44 >7.523 45 6.597 46 7.136 47 6.763 48 6.338 49 7.19 50 6.58 51 6.614 52 6.793 53 >7.523 Número do composto pIC50 59 5.996 60 5.523 62 >7.523 63 5.523 66 . 5.523 67 5.523 68 6.215 69 5.767 70 5.523. 71 5.523 72 >7.523 73 6.776 76 6.443 77 6.07 78 7.1 90 >7.523 91 • 7.47 92 7.371 93 7.492 94 6(137 95 6.575 96 5.787 97 6.856 98 6.233 99 6.035 108 5.523
C.2. Ensaio de MTP
Mediu-se a actividade da MTP utilizando um ensaio semelhante ao descrito por J.R. Wetterau e D.B. Zilversmit em Chemistry and Physics of Lipids, 38^, 205-222 (1985) .
Para preparar as vesículas dadoras e aceitadoras, os lipidos apropriados, em clorofórmio, foram colocados num tubo de teste de vidro e foram secos sob uma corrente de N2. Adicionou-se ao lipido seco um tampão contendo Tris-HCl 15 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, NaCl 40 mM, NaN3 0,02% (tampão de 78 ensaio). A mistura foi brevemente submetida a vórtice e deixaram-se hidratar os lipidos durante 20 minutos em gelo. Em seguida, prepararam-se as vesículas por sonicação em banho (Branson 2200) à temperatura ambiente durante um período máximo de 15 minutos. Em todas as preparações de vesículas incluiu-se hidroxitolueno butilado numa concentração de 0,1%. A mistura do ensaio de transferência de lipidos continha vesículas dadoras (40 nmol de fosfatidilcolina, 7,5% molar de cardiolipina e 0,25% molar de tri[1-14C]-oleato de glicerol), vesículas aceitadoras (240 nmol de fosfatidilcolina) e 5 mg de BSA, num volume total de 675 μΐ, num tubo de microcentrífuga de 1,5 ml. Adicionaram-se os compostos de teste dissolvidos em DMSO (concentração final de 0,13%). Após 5 minutos de pré-incubação a 37°C, a reacção foi iniciada pela adição de MTP em 100 μΐ de tampão de diálise. A reacção foi terminada pela adição de 400 μΐ de DEAE-52 celulose pré-equilibrada em Tris-HCl 15 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, NaN3 0,02% (1:1, volume/volume). A mistura foi agitada durante 4 minutos e foi centrifugada durante 2 minutos à velocidade máxima numa centrifugadora Eppendorf (4°C), para transformar em grânulos as vesículas dadoras ligadas a DEAE-52. Submeteu-se a contagem uma alíquota do sobrenadante contendo os lipossomas aceitadores e utilizaram-se as contagens de [14C] para calcular a transferência percentual de triglicéridos das vesículas dadoras para as aceitadoras.
Lisboa, 23 de Março de 2007

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
sais respectivos N-óxidos, de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis e formas estereoquimicamente isoméricas, em que: p1, p2 e p3 são inteiros, cada um seleccionado independentemente entre 1 até 3; p4 é um inteiro, zero ou 1; cada R1 é seleccionado independentemente entre hidrogénio, Ci-4alquilo, Ci-4alquiloxi, halo, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, Ci-4alquiltio ou poli-haloCi-6alquilo, amino, Ci-4alquilamino e di (Ci-4alquil) amino; cada R2 é seleccionado independentemente entre hidrogénio, Ci_4alquilo, Ci_4alquiloxi, halo ou trifluorometilo; R3 é hidrogénio ou Ci-4alquilo; cada R4 é seleccionado independentemente entre Ci-4alquilo, Ci_4alquiloxi, halo ou trifluorometilo; Z é um radical bivalente de fórmula:
em que 2 cada um dos X1 e X2 é seleccionado independentemente entre CH, N ou um átomo de carbono com hibridação sp2e; Z1 é CH2CH2; Z2 é CH2CH2/ A é um grupo metileno substituído com fenilo; B representa um radical de fórmula R~C R!<b í $ D , )t RÇ- “€ | ^âÍkafteiii>t~Y'"· R1 °-N~ C j- 6·ι ikniiuli ϊΗΎ~” l· " R:í0.................. pH~Cs •satka.iiwliyl··"^''·'·,ftfíO ? R5"- C~0~C | ja! fcanediyl—S'* ............ . ? ro çw , i! * R-C-O-BH-S— ? | JA ,-0 ‘--ΛΓ ” N- C^aftaneá iy Í”V..... -X "'"'d"................. , » R 0—Ç—C j "jai k&aed iyí—t'" í ÍJ <- gitj.Çílíji!—Y" R-N"'S ~ N- -(ίΛ i vt“Y“ |í0 K!S Rg—^—C2-eaíksnediyí—Y- . k , , .................. 1 (b-i) Ϊ t I5 ψΚ q—ç-q-ç j^a ifcanetiiyf“Y~™ \ ii> 2) í 0 \ (b-3) j R gateediy h-Y- —? (h 4) ' L- . , s . .1 | (b 5) : 0 k'{’ , » 1 R -<Y-N—í \v alkaeííiyl—¥— ! (b-6) ; j (b-7) | | J ,?t”S~C.'.if3Íkancdíy!—Y— ϋ\\' !í \ (b-8) | ψ - i‘ f í>-£) | j R—5“ C j si ifcatiedty Η- Y— 1 <íj- io> 2 í{b“U) ^ R'~0~C(, «aíkaaçíjiy t~Y— S (b--í2) l í>i.T; í'ÍC-'C(.(;Sikaf>etiiyi™y— t K (h H), , ? R (Ç>~P—C, ^s&asK^y»—Y— > ib lá'i ' -4~-- ;{bd7)| 0 ll R®"0”C—Cj^jaJkaiKiliyi—S—' | (b-Í3) 1 (h-19) j , f f j{b-26}| Míif ? f R-C-O-CH-O-- Mb"22}| {l>-23> _ S ^ ít^X Rs-0-e;“ 1 ...........V\A f (b-24)! (b*2S) j 0 Λ. 0 o 1 .. .:rCH?~~Y“~ Ϊ (h -26) | ! íbd?).; íb-29}) X R 5 X i>- ΌLXtBr^: .....9.............. R-O-C-gp-Y-Z-B. : 0>28) j íb-30)? 3 H 0 , 1 s (b-31) 0 (S>32) 0 / \.......-y_...... w (b-33) j^12:,.Q^alcanodi-il-Y- (b’34) rS TO-Ci^alnaiodi-il-T- ‘—A (b-35) R*-" aminoácido" - (b-36) R8-0-C1 alcano(li-il-Y-0"0^ ^alc anodi-il-Y- fb'37) em que i é um inteiro de 1 a 4; j é um inteiro de 1 a 4; k é um inteiro, 1 ou 2; Y é 0 ou NR9 em que R9 é hidrogénio, Ci-6-alquilo ou C1-4-alquilaminocarbonilo; R e hidrogénio, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo ou fenilo substituído com C1-4 alquilo, halo, hidroxilo ou trifluorometilo; R e Ci-6-alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, ou fenilo substituído com C1-4 alquilo, halo, hidroxilo ou trifluorometilo; R10 e R11 são, cada um, de modo independente, hidrogénio ou C1-6 alquilo; Opcionalmente R7 e R9 podem ser tomados em conjunto para formar um radical bivalente de fórmula -(CH2)3-, -(CH2)4-, _(CH2)5_ ou -(CH2)6-; r12 é um radical de fórmula 4 4
r~\ e, opcionalmente, no radical (b-1) a porção Ci_6 alcanodi-ilo pode ser adicionalmente substituída com fenilo, fenilCi-4alquilo, hidroxifenilCi-4alquilo, Ci_4alquilo-xicarbonilo, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo, Ci-4alquiltioCi-4alquilo, fenilCi-4alquiltioCi-4alquilo, hidroxiCi_4alquilo, tioCi_4alquilo, C3-6cicloalquilo, C3-6CÍcloalquilCi-4alquilo, ou um radical de fórmula
2. Composto como reivindicado na Reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio, terc-butilo ou trifluorometilo; R2, R3 e R4 são hidrogénio;
3. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 em que o radical bivalente A representa um grupo metileno substituído com fenilo.
4. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que z é um radical bivalente de fórmula (a-5) em que Z1 e Z2 representam CH2CH2 e X1 é N e X2 é CH.
5. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que Z é um radical bivalente de 5 fórmula (a-5) em que Z1 e Z2 representam CH2CH2 e X1 é CH e X2 é N.
6. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que Z é um radical bivalente de fórmula (a-5) em que Z1 e Z2 representam CH2CH2 e X1 e X2 são N.
7. Composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 até 6.
8. Processo de preparação de uma composição farmacêutica como reivindicada na Reivindicação 7, em que uma quantidade terapeuticamente activa de um composto como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 até 6 é intimamente misturada com um transportador farmaceuticamente aceitável.
9. Composto como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 até 6 para utilização como medicamento.
10. Processo de preparação de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, em que: a) um intermediário de fórmula (II), em que B, A, Z, R4, p3 e p4 são como definidos na Reivindicação 1:
6 é feito reagir com um ácido ou haleto bifenilcarboxilico de fórmula (III), em que R1, R2, p1 e p2 são como definidos na fórmula (I) e (p1 é seleccionado entre hidroxi e halo, em pelo menos um solvente inerte para a reacção e, opcionalmente, na presença de uma base adequada:
b) um intermediário de fórmula (IV):
em que R1, R2, R3, R4, A, Z, p1, p2, p3 e p4 são como definidos como na Reivindicação 1 e Q2 é seleccionado entre halo e hidroxi, é feito reagir com um intermediário (V) de fórmula B-H, em pelo menos um solvente inerte para a reacção e, opcionalmente, na presença de pelo menos um reagente de acoplamento adequado e/ou uma base adequada; c) um intermediário de fórmula (VI), em que R1, R2, R3, R4, p1, p2, p3 e p4 são como definidos na Reivindicação 1 e Q3 é seleccionado entre halo, B(OH)2, alquilboronatos e respectivos análogos ciclicos: 7 Q
i Í&V
é feito reagir com um reagente de fórmula (VII), em que B, A e Z são como definidos na Reivindicação 1, em pelo menos um solvente inerte para a reacção e, opcionalmente, na presença de pelo menos um reagente de acoplamento de metais de transição e/ou pelo menos um ligando adequado:
(VII), d) ou compostos de fórmula (I) são convertidos uns nos outros seguindo reacções de transformação conhecidas na área; ou, se desejado, um composto de fórmula (I) é convertido num sal de adição ácido, ou, inversamente, um sal de adição ácido de um composto de fórmula (I) é convertido numa forma de base livre com alcali, e, se desejado, preparando respectivas formas estereoquimicamente isoméricas. Lisboa, 23 de Março de 2007
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