PL213504B1 - Pochodna bifenylokarboksyamidu, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania - Google Patents

Pochodna bifenylokarboksyamidu, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania

Info

Publication number
PL213504B1
PL213504B1 PL363805A PL36380502A PL213504B1 PL 213504 B1 PL213504 B1 PL 213504B1 PL 363805 A PL363805 A PL 363805A PL 36380502 A PL36380502 A PL 36380502A PL 213504 B1 PL213504 B1 PL 213504B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkanediyl
alkyl
phenyl
mol
Prior art date
Application number
PL363805A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363805A1 (pl
Inventor
Lieven Meerpoel
Marcel Viellevoye
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL363805A1 publication Critical patent/PL363805A1/pl
Publication of PL213504B1 publication Critical patent/PL213504B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna bifenylokarboksyamidu, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania. Nowe związki bifenylokarboksyamidowe charakteryzują się aktywnością hamowania apolipoproteiny B i towarzyszącą temu aktywnością obniżania poziomu lipidów. Wynalazek dotyczy dziedziny leczenia hiperlipidemii, otyłości i cukrzycy typu II.
Otyłość jest powodem wielu poważnych problemów zdrowotnych, takich jak zapoczątkowanie występowania cukrzycy u dorosłych i choroba serca. Ponadto, obniżenie masy ciała staje się obsesją u coraz większej części populacji ludzkiej.
Obecnie, znany jest powszechnie związek przyczynowy pomiędzy hipercholesterolemią, szczególnie tą, która jest związana ze zwiększonymi stężeniami w osoczu krwi lipoprotein o małej gęstości (określanych dalej skrótem LDL) i lipoprotein o bardzo małej gęstości (określanych dalej skrótem VLDL) i przedwczesną miażdżycą tętnic i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Jednakże, do leczenia hiperlipidemii dostępna jest obecnie ograniczona liczba leków. Do leków w pierwszym rzędzie stosowanych w postępowaniu z hiperlipidemią zalicza się: żywice wiążące kwas żółciowy, takie jak kolestyramina i kolestipol; pochodne kwasu fibrynowego, takie jak bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, cyprofibrat i gemfibrozyl; kwas nikotynowy; oraz inhibitory syntezy cholesterolu, takie jak inhibitory reduktazy HMG CoA. Niewygoda w podawaniu (postać granulek do utworzenia dyspersji w wodzie lub w soku pomarańczowym) i główne skutki uboczne (dyskomfort przewodu pokarmowego i zaparcia) żywic wiążących kwas żółciowy, stanowią główne jego wady. Pochodne kwasu fibrynowego wywołują umiarkowane obniżenie (od 5% do 25%) poziomu cholesterolu LDL (za wyjątkiem poziomu u pacjentów z hipertriglicerydemią, u których początkowo niskie poziomy mają tendencję do wzrostu) i jakkolwiek zwykle dobrze tolerowane powodują takie skutki uboczne jak wzmaganie działania warfaryny, świąd, zmęczenie, ból głowy, bezsenność, bolesna miopatia nawrotna i sztywność mięśni większych, impotencja i osłabiona czynność nerek. Kwas nikotynowy jest potencjalnym środkiem obniżającym lipidy, dając w wyniku od 15% do 40% obniżenia poziomu cholesterolu LDL (i nawet od 45% do 60%, gdy jest połączony z żywicą wiążącą kwas żółciowy), przy równoczesnym, częstym występowaniu skutków ubocznych, związanych z działaniem leków któremu towarzyszy rozszerzanie naczyń krwionośnych, takich jak ból głowy, uderzenie krwi do głowy, częstoskurcz i sporadyczne omdlenia, jak również inne skutki uboczne, takie jak dyskomfort przewodu pokarmowego, hiperurykemia i upośledzona tolerancja glukozy. Spośród inhibitorów reduktazy HMG CoA, zarówno lowastatyna jak i simwastatyna są nieaktywnymi prolekami zawierającymi pierścień laktonowy, który w wątrobie jest hydrolizowany do odpowiedniej, aktywnej pochodnej hydroksykwasu. Powodują one zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL od 35% do 45% i są one zwykle dobrze tolerowane, przy występowaniu mniejszych skutków ubocznych. Jednakże nadal występuje zapotrzebowanie na nowe środki obniżające poziom lipidów, przy udoskonalonej skuteczności i/lub na działanie poprzez inne mechanizmy niż te, poprzez które działają wyżej wymienione leki.
Lipoproteiny osocza krwi są kompleksami rozpuszczalnymi w wodzie o dużej masie cząsteczkowej utworzonymi z lipidów (cholesterol, trigliceryd, fosfolipidy) i z apolipoprotein. Na podstawie ich gęstości (oznaczonej metodą ultrawirowania), zdefiniowano pięć głównych klas lipoprotein, które różnią się proporcją lipidów i rodzajem apolipoprotein, które wszystkie pochodzą z wątroby i/lub z jelita. Obejmują one LDL, VLDL, lipoproteiny o gęstości pośredniej (określane w dalszym ciągu skrótem DDL), lipoproteiny o dużej gęstości (określane w dalszym ciągu skrótem HDL) i chylomikrony. Zidentyfikowano dziesięć głównych apolipoprotein ludzkiego osocza krwi. VLDL, które są wydzielane przez wątrobę i które zawierają apolipoproteinę B (określaną w dalszym ciągu skrótem apo-B), ulega rozkładowi do LDL, które przenoszą od 60% do 70% całkowitego cholesterolu surowicy krwi. Apo-B jest także głównym składnikiem białkowym LDL. Zwiększony poziom cholesterolu LDL w surowicy krwi, spowodowany nadmierną syntezą lub obniżonym metabolizmem, jest przyczynowo powiązany z miaż d ż ycą tę tnic. W przeciwień stwie do tego, lipoproteiny o du ż ej gę stoś ci (okreś lane w dalszym ciągu skrótem HDL), które zawierają apolipoproteinę A1, działają ochronnie i zmniejszają ryzyko zachorowania na chorobę wieńcową serca. Dlatego też, stosunek HDL/LDL jest dogodną metodą oceniania potencjału miażdżyco-rodnego profilu lipidowego osocza krwi poszczególnych osobników.
Dwie izoformy apolipoproteiny B (apo-B), to jest apo B-48 i apo B-100, są ważnymi białkami w metabolizmie ludzkiej lipoproteiny. Apo B-48, który nosi taką nazwę ponieważ jej wielkość wynosi około 48% wielkości apo B-100 na żelach dodecylosiarczan sodu-poliakryloamid, jest u ludzi syntetyzowana w jelicie. Apo B-48 jest konieczna dla zgromadzenia chylomikronów i dlatego spełnia ważną
PL 213 504 B1 rolę w absorpcji spożywanych tłuszczów w jelitach. Apo B-100, która u ludzi jest wytwarzana w wątrobie, jest potrzebna do syntezy i wydzielania VLDL. LDL, który w ludzkim osoczu krwi zawiera około
2/3 cholesterolu, jest produktem metabolizmu VLDL. Apo B-100 jest faktycznie wyłącznym składnikiem LDL. Podwyższone stężenia apo B-100 i cholesterolu LDL w osoczu krwi są uznawane za czynniki ryzyka dla rozwoju choroby miażdżycowej tętnic wieńcowych.
Duża liczba chorób genetycznych i nabytych może dawać w wyniku hiperlipidemię. Można ją sklasyfikować na stan hiperlipidemiczny pierwszorzędowy i drugorzędowy. Hiperlipidemię drugorzędową powodują takie czynniki jak cukrzyca, nadużywanie alkoholu, leki, niedoczynność tarczycy, chroniczna niewydolność nerek, zespół nerczycowy, cholestaza i otyłość. Hiperlipidemie pierwszorzędowe sklasyfikowano także na hipercholesterolemię pospolitą, hiperlipidemię rodzinną złożoną, hipercholesterolemię rodzinną, hiperlipidemię remnantową, zespół chylomikronemii i hipertriglicerydemię rodzinną.
Wiadomo, że białko przenoszące triglicerydy mikrosomalne (określane w dalszym ciągu skrótem MTP) katalizuje transport triglicerydu i estru cholesterylu przez uprzywilejowanie takich fosfolipidów jak fosfatydylocholina. D. Sharp i inni (Nature (1993) 365, strona 65) wykazali, że uszkodzenie powodujące β-lipoproteinemię znajduje się w genie MTP. To wskazuje, że MTP jest potrzebny do syntezy lipoprotein zawierających apo-B, takich jak VLDL. Wynika z tego, że inhibitor MTP powinien hamować syntezę VLDL i LDL, obniżając tym samym poziomy VLDL, LDL, cholesterolu i triglicerydu u ludzi. Inhibitory MTP zostały ujawnione w zgłoszeniu patentowym Kanady numer 2,091,102 i w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 96/26205. Inhibitory MTP należące do klasy poliarylokarboksyamidów zostały ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5,760,246, jak również w międzynarodowych publikacjach patentowych numer WO-96/40640 oraz numer WO-98/27979.
Jednym z celów obecnego wynalazku jest dostarczenie udoskonalonego sposobu leczenia pacjentów cierpiących z powodu otyłości lub miażdżycy tętnic, szczególnie miażdżycy tętnic wieńcowych i bardziej ogólnie cierpiących z powodu zaburzeń zależnych od miażdżycy tętnic, takich jak choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i choroba naczyń mózgowych. Innym celem obecnego wynalazku jest spowodowanie regresji miażdżycy naczyń i hamowanie jej klinicznych konsekwencji, szczególnie zachorowalności i umieralności.
Podstawą obecnego wynalazku jest niespodziewane odkrycie, że klasa nowych związków bifenylokarboksyamidowych jest aktywna jako selektywne inhibitory MTP, to znaczy jest zdolna do selektywnego blokowania MTP na poziomie ściany jelita u ssaków i tym samym jest obiecującym kandydatem na lek, mianowicie na lek do leczenia hiperlipidemii. Przedmiotem obecnego wynalazku jest dodatkowo sposób wytwarzania takich związków bifenylokarboksyamidowych.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna bifenylokarboksyamidu, związek o wzorze (I):
jej N-tlenki, dopuszczone do stosowania w farmacji sole addycyjne z kwasem oraz stereochemiczne postacie izomeryczne, w którym to wzorze:
każdy p1, p2 i p3 oznacza niezależnie liczbę całkowitą od 1 do 3; p4 oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1;
każdy R1 jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom wodoru, C1-4-alkil, grupa C1-4-alkiloksy, atom fluorowca, grupa hydroksy, grupa merkapto, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa C1-4-alkilotio lub polifluorowco-C1-6-alkil, grupa aminowa, grupa C1-4-alkiloaminowa i grupa di(C1-4-alkilo)aminowa;
każdy R2 jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom wodoru, C1-4-alkil, grupa C1-4-alkiloksy, atom fluorowca lub trifluorometyl;
R3 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;
PL 213 504 B1 każdy R4 jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom wodoru, C1-4-alkil, grupa C1-4-alkiloksy, atom fluorowca lub trifluorometyl;
Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
w którym:
każdy X1 i X2 jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak CH, N lub atom węgla z orbitalem zhybrydyzowanym sp2;
Z1 oznacza CH2CH2;
Z2 oznacza CH2CH2;
A oznacza grup ę metylenową podstawion ą fenylem;
B oznacza grup ę o wzorze:
8 ϊ R.8-0- C-C-L-g-alkanodiyl-Υ- 0>-l) s fi R8-O- C-0-C2_6-alkanodiyl-Y- (b-2)
ϊ R7- C-0-C2_6 _alkanodiyl-Y- (b-3) R7-NH-C -NH-C2 6-alkanodiyl-Y- (b-4)
R7-N—C-C1_g-alkanodiyl- Υ- (b-5) , fi R7- C-N-C2_g-alkanodiyl-Y- (b-6)
R7- C-C1.g-alkanodiyl-Υ- (k>7) R1C\ S -C1_g—alkanodiyl-YRU (O)k (bO)
R7-N—S-N -C2_g-alkanodiyl-Y- R10 R11 (b-9) (S)k R7- S-C1_ę-alkanodiyl- Y- (b-10)
(j?)k R7- S -N -C2_g-alkanodiyl-Y- H (b-11) R7-0-C1_g-alkanodiyl-Y- (b-12)
R7-S-C1 g-alkanodiyl-Y- (b-13) NC-C1 g-alkanodiyl-Y- (b-14)
RlO-N - C 2_g_alkanodiyl-Y- R11 (b-15) 0 R10O- P -C-L.g-alkanodiyl-Y- OR11 <kXL6)
PL 213 504 B1
Ri°O /CH-C, fi-alkanodiyl-YRiiO^ 1-6 (b-17) fi r8_q- C -C-^g-alkanodiyl-S- (MS)
R7- C -0-C1 g-alkanodiyl-S- (b-19) fi Γ r8_o-C-O-CH -0- (b-20)
ϊ Γ R7 o-C-O-CH -S- (b-2L) , fi Γ R7-C-O-CH -0- (b-22)
? Γ R7- C -O-CH -S- (b-23) R8-0-C—π- Wr (b-24)
0 A Λ i +Y_ (b-25) 0 οΛ /L·_J-ch2—y— (b-26)
(4ϊή—1 (R7)k i k
a- (b-27) Rio RH 1 4-CHo—y— (b-28)
0 ξ N-C2 6-alkanodiyl-Y- (b-29) π 00 1 O 1 0=0 P- 1 K 1 (b-30)
π R7-N-C-C — Y— Q)i (b-31) 0 o'zA—Y— a>32)
0_\ (b-33) 12 R -Ci-g-alkanodiyl-Y- (b-34)
| γ|ρθ— C1_6-alkanodiyl-Y- ( )j (b-35) 7 R -„aminokwas- (b-36)
g R -0-Ci-6-alkanodiyl-0-Ci-6-alkanodiyl-Y- (b-37)
w którym:
i oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 4; j oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 4; k oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 2;
Y oznacza O lub NR9, przy czym R9 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub C1-4-alkiloaminokarbonyl;
R7 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, fenyl lub fenyl podstawiony taką grupą jak C1-4-alkil, atom fluorowca, grupa hydroksy lub trifluorometyl;
PL 213 504 B1 8
R8 oznacza C1-6-alkil, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, fenyl lub fenyl podstawiony taką grupą jak C1-4-alkil, atom fluorowca, grupa hydroksy lub trifluorometyl;
11 każdy R10 i R11 oznacza niezależnie atom wodoru lub C1-6-alkil;
ewentualnie R7 i R9 wzięte razem tworzą grupę dwuwartościową o wzorze -(CH2)3-, -(CH2)4-,
-(CH2)5- lub -(CH2)6-;
R12 oznacza grupę o wzorze:
i ewentualnie w grupie o wzorze (b-1) fragment C1-6-alkanodiylowy cząsteczki moż e być dodatkowo podstawiony taką grupą jak fenyl, fenyloC1-4-alkil, hydroksyfenylo-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksykarbonyl, C1-4-alkiloksy-C1-4-alkil, C1-4-alkilotioC1-4-alkil, fenyloC1-4-alkilotio-C1-4-alkil, hydroksyC1-4-alkil, tioC1-4-alkil, C3-6-cykloalkil, C3-6-cykloalkiloC1-4-alkil albo grupą o wzorze:
Korzystnie, R1 oznacza atom wodoru, tert-butyl lub trifluorometyl; R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
Korzystnie, Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze (a-5), w którym Z1 i Z2 oznaczają CH2CH2 oraz X1 oznacza N i X2 oznacza CH.
Korzystnie, Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze (a-5), w którym Z1 i Z2 oznaczają CH2CH2 oraz X1 oznacza CH i X2 oznacza N.
Korzystnie, Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze (a-5), w którym Z1 i Z2 oznaczają CH2CH2 oraz X1 i X2 oznaczają N.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji oraz substancję czynną, charakteryzująca się tym, że zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość związku według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest także związek według wynalazku do stosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania związku o wzorze (I) według wynalazku, charakteryzujący się tym, że:
a) półprodukt o wzorze (II):
w którym B, A, Z, R4, p3 i p4 posiadają znaczenie zdefiniowane wyżej, poddaje się reakcji z kwasem bifenylokarboksylowym lub z halogenkiem o wzorze (III):
PL 213 504 B1 w którym R1, R2, p1 i p2 posiadają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I) oraz podstawnik Q1 jest wybrany spośród takich grup jak grupa hydroksy i atom fluorowca, w co najmniej jednym rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady;
b) półprodukt o wzorze (IV):
w którym R1, R2, R3, R4, A, Z, p1, p2, p3 i p4 posiadają znaczenie zdefiniowane wyżej oraz podstawnik Q2 jest wybrany spośród takich grup jak atom fluorowca i grupa hydroksy, poddaje się reakcji z półproduktem (V) o wzorze B-H, w co najmniej jednym rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecnoś ci co najmniej jednego, odpowiedniego reagenta sprzę gają cego i/lub odpowiedniej zasady;
c) półprodukt o wzorze (VI):
2 3 4 1 2 3 4 3 w którym R1, R2, R3, R4, p1, p2, p3 i p4 posiadają znaczenie zdefiniowane wyż ej oraz Q3 jest wybrany spośród takich grup jak atom fluorowca, B(OH)2, alkiloborany i ich analogi cykliczne, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (VII):
w którym B, A i Z posiadają znaczenie zdefiniowane wyż ej, w co najmniej jednym rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności co najmniej jednego reagenta sprzęgającego na bazie metalu przejściowego i/lub w obecności co najmniej jednego ligandu;
d) albo związki o wzorze (I), w razie potrzeby, przekształca się w sól addycyjną z kwasem; albo odwrotnie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przekształca się w postać wolnej zasady z zastosowaniem alkalidów; lub w razie potrzeby, wytwarza się ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
Pierwszym sposobem wytwarzania związku bifenylokarboksyamidowego według tego wynalazku jest proces w którym stanowiąca półprodukt fenylenoamina o wzorze:
w którym B, A, Z i R4 posiadają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I), poddaje się reakcji z kwasem bifenylokarboksylowym lub z halogenkiem o wzorze (III):
PL 213 504 B1
(R1) (R2), (III) w którym R1 i R2 posiadają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I) oraz podstawnik Q1 jest wybrany spośród takich grup jak grupa hydroksy i atom fluorowca, w co najmniej jednym rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, który to proces ewentualnie obejmuje dodatkowo przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną i/lub wytworzenie jego stereochemicznych postaci izomerycznych. W przypadku gdy Q1 oznacza grupę hydroksy, może być dogodne aktywowanie kwasu bifenylokarboksylowego o wzorze (III) przez dodanie skutecznej ilości promotora reakcji. Do nieograniczających przykładów takich promotorów reakcji zalicza się karbonylodiimidazol, takie diimidy jak N,N-dicykloheksylokarbodiimid lub 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid oraz ich funkcjonalne pochodne. W tego rodzaju procedurze acylowania korzystne jest użycie polarnego rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak na przykład chlorek metylenu. Do odpowiednich zasad do przeprowadzenia tego pierwszego procesu zalicza się aminy trzeciorzędowe, takie jak trietyloamina, triizopropyloamina i tym podobne. Odpowiedni zakres temperatur do przeprowadzenia tego pierwszego procesu według wynalazku mieści się w przedziale od około 20°C do około 140°C, w zależności od określonego użytego rozpuszczalnika i najczęściej będzie to temperatura wrzenia tego rozpuszczalnika.
Drugim sposobem wytwarzania związku bifenylokarboksyamidowego według wynalazku jest proces w którym półprodukt o wzorze (IV):
w którym R1, R2, R3, R4, A i Z posiadają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I) oraz podstawnik Q2 jest wybrany spośród takich grup jak atom fluorowca i grupa hydroksy, poddaje się reakcji z półproduktem (V) o wzorze B-H, w co najmniej jednym rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności co najmniej jednego, odpowiedniego reagenta sprzęgającego i/lub odpowiedniej zasady, który to proces ewentualnie obejmuje dodatkowo przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną i/lub wytworzenie jego stereochemicznych postaci izomerycznych. W przypadku gdy Q2 oznacza grupę hydroksy, może być dogodne aktywowanie kwasu karboksylowego o wzorze (IV) przez dodanie skutecznej ilości promotora reakcji. Do nieograniczających przykładów takich promotorów reakcji zalicza się karbonylodiimidazol, takie diimidy jak N,N-dicykloheksylokarbodiimid lub 1-(3-dimetyloamino-propylo)-3-etylokarbodiimid oraz ich funkcjonalne pochodne. W przypadku gdy stosuje się chiralnie czysty reagent o wzorze (V), szybką i wolną od tworzenia enancjomerów reakcję półproduktu o wzorze (IV) z półproduktem o wzorze (V) można przeprowadzić w dodatkowej obecności skutecznej ilości takiego związku jak hydroksybenzotriazol, heksafluorofosforan benzotriazoliloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy, heksafluorofosforan tetrapirolidynofosfoniowy, heksafluorofosforan bromotripirolidynofosfoniowy lub ich funkcjonalną pochodną, jak to ujawnił D. Hudson w J.Org.Chem., (1988), 53, strona 617.
Trzecim sposobem wytwarzania związku bifenylokarboksyamidowego według tego wynalazku jest proces w którym półprodukt o wzorze (VI):
PL 213 504 B1
w którym R1, R2, R3 i R4 posiadają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I) oraz Q3 jest wybrany spośród takich grup jak atom fluorowca, B(OH)2, alkiloborany i ich analogi cykliczne, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (VII):
w którym B, A i Z posiadają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I), w co najmniej jednym rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności co najmniej jednego reagenta sprzęgającego na bazie metalu przejściowego i/lub w obecności co najmniej jednego ligandu, który to proces obejmuje dodatkowo przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną i/lub wytworzenie jego stereochemicznych postaci izomerycznych. Ten typ reakcji jest znany w tej dziedzinie jako reakcja Buchwaldta, przy czym informacje na temat dających się zastosować reagentów sprzęgających na bazie metalu i/lub odpowiednich ligandów, na przykład do takich związków palladu jak tetra(trifenylofosfina)pallad, tris(dibenzylidenoaceton)dipallad, 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) i tym podobne, można znaleźć na przykład w Tetrahedron Letters, (1996), 37 (40), strony 7181-7184 i w J.Am.Chem.Soc., (1996), 118, strona 7216. Jeżeli Q3 oznacza B(OH)2, alkiloboran lub jego analog cykliczny, to jako reagent sprzęgający można użyć octan miedzi, jak to opisano w Tetrahedron Letters, (1998), 39, strony 2933-6.
Związki o wzorze (I) można dogodnie wytworzyć z zastosowaniem metod syntezy w fazie stałej, jak to przedstawiono poniżej na schemacie 1. Ogólnie, synteza w fazie stałej polega na reagowaniu półproduktu w syntezie prowadzonej na podłożu polimerowym. Ten półprodukt osadzony na podłożu polimerowym można następnie stosować w następujących po sobie etapach syntezy. Po każdym etapie, zanieczyszczenia usuwa się przez filtrację żywicy i kilkakrotne jej przemywanie różnymi rozpuszczalnikami. W każdym etapie można żywicę oddzielić, w celu reagowania z różnymi półproduktami w następnym etapie, umożliwiając w ten sposób syntezę dużej liczby związków. Po ostatnim etapie tej procedury, żywicę reaguje się z reagentem lub poddaje procesowi w celu jej odszczepienia od próby. Bardziej szczegółowe omówienie metod użytych w chemii fazy stałej jest opisane na przykład w The Combinatorial Index (B.Bunin, Academic Press) i w Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Switzerland), które to oba źródła literaturowe zamieszcza się w niniejszym jako referencje.
PL 213 504 B1
PL 213 504 B1
Skróty użyte w schemacie 1 są objaśnione w rozdziale zatytułowanym Część doświadczalna.
Podstawniki R1, R2, R3, R4, A, B i Z posiadają znaczenie zdefiniowane dla związków o wzorze (I). PG oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak na przykład t-butoksykarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, fenylometyloksykarbonyl, Fmoc i tym podobne.
Związki o wzorze (I), takie jakie wytworzono z zastosowaniem wyżej wymienionej procedury, mogą być syntetyzowane w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które mogą być rozdzielone jeden od drugiego z zastosowaniem znanych procedur rozdzielania. Związki racemiczne o wzorze (I) można przekształcić w postacie w odpowiednie diastereoizomeryczne postacie soli, w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Takie diastereoizomeryczne postacie soli są z kolei rozdzielane, na przykład na drodze selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i uwalnia się z nich enancjomery przez działanie alkaliami. W odmiennym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I), stosuje się chromatografię cieczową z wykorzystaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Te czyste, stereochemiczne postacie izomeryczne można także uzyskać z odpowiednich, czystych stereochemicznych postaci izomerycznych stosownych substratów, z tym zastrzeżeniem że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Korzystnie, jeżeli pożądany jest określony stereoizomer, związki te powinny być syntetyzowane z zastosowaniem stereospecyficznych sposobów wytwarzania. W metodach tych powinno się korzystnie stosować enancjomerycznie czyste substraty.
Związki bifenylokarboksyamidowe o wzorze (I), ich postacie N-tlenkowe, ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich postacie stereoizomeryczne, charakteryzują się korzystną aktywnością hamowania apolipoproteiny B i towarzyszącą temu aktywnością obniżania poziomu lipidów. Dlatego, związki według obecnego wynalazku są użyteczne jako leki, szczególnie w leczeniu pacjentów cierpiących z powodu hiperlipidemii, otyłości, miażdżycy tętnic lub cukrzycy typu II. Szczególnie, związki według obecnego wynalazku można użyć do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń spowodowanych przez nadmiar lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) lub lipoprotein o małej gęstości (LDL) i przede wszystkim, do leczenia zaburzeń spowodowanych przez cholesterol skojarzony z tymi lipoproteinami VLDL i LDL.
Dobrze rozpoznany jest związek przyczynowy pomiędzy hipercholesterolemią (szczególnie tą, która jest związana z podwyższonymi stężeniami w osoczu krwi lipoprotein o małej gęstości (LDL) oraz lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL)) i przedwczesną miażdżycą tętnic oraz chorobą układu krążenia. VLDL jest wydzielany przez wątrobę i zawiera apolipoproteinę B (apo-B); te cząsteczki w układzie krążenia ulegają rozkł adowi do LDL, który transportuje od okoł o 60% do 70% cał kowitego cholesterolu w surowicy krwi. Apo-B jest także najważniejszym składnikiem białkowym LDL. Zwiększony poziom cholesterolu zawartego w LDL surowicy krwi, spowodowany nadmierną syntezą lub obniżonym metabolizmem, jest przyczynowo związany z miażdżycą tętnic. W przeciwieństwie do tego, lipoproteiny o dużej gęstości (HDL), które zawierają apolipoproteinę A1, działają ochronnie i są przeciwstawnie skorelowane z chorobą wieńcową serca. Stosunek HDL/LDL jest tym samym dogodnym wskaźnikiem oceny potencjału miażdżycorodnego, w oparciu o profil lipidowy w osoczu krwi osobnika.
Jak się okazuje, podstawowy mechanizm działania związków o wzorze (I) polega na hamowaniu aktywności MTP (białko przenoszące triglicerydy mikrosomalne) w hepatocytach i w komórkach nabłonkowych jelita, dając w wyniku zmniejszone wytwarzanie, odpowiednio VLDL i chylomikronów. Jest to nowe i innowacyjne podejście do hiperlipidemii i w jego wyniku oczekiwane jest obniżenie cholesterolu zawartego w LDL i triglicerydów, poprzez zmniejszenie wytwarzania VLDL w wątrobie i chylomikronów w jelitach.
Duża liczba chorób genetycznych i nabytych może skutkować hiperlipidemią. Hiperlipidemię można sklasyfikować na pierwszorzędowy stan hiperlipidemiczny i drugorzędowy stan hiperlipidemiczny. Do najpowszechniejszych czynników powodujących hiperlipidemię drugorzędową zalicza się cukrzycę, nadużywanie alkoholu, leki, niedoczynność tarczycy, przewlekłe uszkodzenie nerek, zespół nerczycowy, cholestazę i otyłość. Do hiperlipidemii pierwszorzędowych zalicza się hipercholesterolemię pospolitą, hiperlipidemię rodzinną złożoną, hipercholesterolemię rodzinną, hiperlipidemię remnantową, zespół chylomikronemii i hipertriglicerydemię rodzinną. Związki według obecnego wynalazku można także użyć do leczenia pacjentów cierpiących z powodu otyłości lub miażdżycy tętnic, szczególnie miażdżycy tętnic wieńcowych i bardziej ogólnie cierpiących z powodu zaburzeń zależnych od miażdżycy tętnic, takich jak choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń odwodowych i choroba naczyń mózgowych lub do zapobiegania tym chorobom. Związki według obecnego wynalazku mogą powodować regresję miażdżycy naczyń i hamowanie jej klinicznych konsekwencji, szczególnie zachorowalności i umieralności.
PL 213 504 B1
Z punktu widzenia uż yteczności zwią zków o wzorze (I), wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych, wliczając ludzi (w niniejszym opisie nazywanych zwykle pacjentami), cierpiących z powodu zaburzeń spowodowanych przez nadmiar lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) lub lipoprotein o małej gęstości (LDL) i szczególnie zaburzeń spowodowanych przez cholesterol związany z VLDL i LDL.
Apo B-48, syntetyzowana w jelicie, jest niezbędna dla gromadzenia chylomikronów i z tego powodu jest niezastąpiona w absorpcji jelitowej tłuszczów jadalnych. Przedmiotem obecnego wynalazku są związki bifenylokarboksyamidowe które działają jako selektywne inhibitory MTP na poziomie ścianki jelitowej. Ponadto, przedmiotem obecnego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji i leczniczo skuteczną ilość związku bifenylokarboksyamidowego o wzorze (I).
W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych wedł ug tego wynalazku, skuteczną ilość określonego związku w postaci zasady lub soli addycyjnej, jako składnika aktywnego, łączy się w jednorodną mieszaninę z co najmniej jednym nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który to nośnik może mieć różnorodną postać w zależności od postaci użytkowej potrzebnej do podawania. Pożądane jest, aby te kompozycje farmaceutyczne były w jednostkowej postaci dawkowania, korzystnie do podawania doustnego, podawania doodbytniczego, podawania przezskórnego lub do wstrzyknięcia pozajelitowego.
Na przykład, w przypadku wytwarzania kompozycji w postaci dawkowania do podawania doustnego, można wykorzystać dowolny spośród zwykłych, ciekłych nośników farmaceutycznych, takich jak na przykład: woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne - w przypadku takich preparatów ciekłych do podawania doustnego jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; albo takie farmaceutyczne nośniki stałe jak skrobie cukry, kaolin, substancje poślizgowe, substancje wiążące albo środki rozsadzające i tym podobne - w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości ich podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejszą, jednostkową postać dawkowania do podawania doustnego, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik powinien zawierać głównie wodę sterylną, jakkolwiek można stosować inne składniki ułatwiające rozpuszczalność składnika aktywnego. Roztwory do wstrzyknięć można wytworzyć na przykład przez użycie nośnika farmaceutycznego zawierającego roztwór solanki, roztwór glukozy albo mieszaninę obu tych substancji. Zawiesiny do wstrzyknięć można także wytworzyć przez użycie odpowiednich, ciekłych nośników, środków dyspergujących i tym podobnych. W kompozycjach nadających się do podawania przezskórnego, nośnik farmaceutyczny może ewentualnie zawierać środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, połączone ewentualnie z różnego rodzaju, odpowiednimi dodatkami, stosowanymi w mniejszej proporcji, które to dodatki nie powodują znaczącego podrażnienia skóry. Dodatki takie mogą być dobrane w celu ułatwienia podawania składnika aktywnego do skóry i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać w różnorodny sposób, na przykład przezskórnie, jako lapis lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I), z powodu ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do odpowiedniej postaci zasadowej, są oczywiście odpowiedniejsze do wytwarzania kompozycji wodnych.
Szczególnie korzystne jest sporządzenie kompozycji farmaceutycznych według wynalazku w jednostkowej postaci dawkowania, w celu ł atwego podawania i jednorodnego dawkowania. Jak to użyto w niniejszym opisie, „jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek, nadających się do jednostkowego dawkowania, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego, obliczoną dla wywołania określonego skutku leczniczego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Do przykładów takich jednostkowych postaci dawkowania zalicza się tabletki (wliczając w to tabletki nacinane i powlekane), kapsułki, pigułki, czopki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, preparaty odmierzane łyżeczkami do herbaty, preparaty odmierzane łyżkami stołowymi i tym podobne oraz ich oddzielne wielokrotności.
Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą przybierać postać stałych postaci dawkowania, na przykład tabletek (zarówno do połykania jak i do żucia), kapsułek lub kapsułek żelowych, otrzymywanych przy pomocy tradycyjnych środków wraz z substancjami pomocniczymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji, takimi jak: substancje wiążące (na przykład wstępnie żelowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza i tym podobne); substancje wypełniające (na przykład laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, fosforan wapnia i tym podobne); substancje poślizgowe (na przykład stearynian magnezu, talk, krzemionka i tym podobne); substancje
PL 213 504 B1 rozsadzające (na przykład skrobia ziemniaczana, skrobi glikolan sodu i tym podobne); substancje zwilżające (na przykład laurylosiarczan sodu) i tym podobne. Tabletki mogą być powlekane z wykorzystaniem metod znanych w tej dziedzinie.
Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć na przykład postać roztworów, syropów lub zawiesin albo mogą występować w postaci produktu suchego przeznaczonego do sporządzenia preparatu, bezpośrednio przed użyciem, przez zmieszanie z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem. Takie preparaty ciekłe można otrzymać z użyciem tradycyjnych środków, ewentualnie z takimi substancjami dodatkowymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji jak: środki rozpraszające (na przykład syrop sorbitu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza albo uwodornione tłuszcze jadalne); emulgatory (na przykład lecytyna lub guma arabska); nośniki niewodne (na przykład olej migdałowy, estry kwasów tłuszczowych lub etanol); substancje słodzące, substancje smakowe, środki maskujące oraz środki konserwujące (na przykład p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu albo kwas sorbinowy).
Do substancji słodzących dopuszczonych do stosowania w farmacji, użytecznych w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku, zalicza się korzystnie co najmniej jedną silną substancję słodzącą taką jak aspartam, sól potasowa acesulfamu, cyklaminian sodu, alitam, substancja słodząca dihydrochalkonowa, monelin, stewiosyd, sukraloza (4,1',6'-trichloro-4,1',6'-tri-deoksygalaktosacharoza) lub korzystnie sacharynę, sól sodową lub sól wapniową sacharyny i ewentualnie jedną masową substancję słodzącą, taką jak sorbit, mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza, izomalt, glukoza, uwodorniony syrop glukozy, ksylitol, karmel lub miód. Silne substancje słodzące stosuje się dogodnie w mniejszych stężeniach. Na przykład, w przypadku soli sodowej sacharyny stężenie może mieścić się w granicach od 0,04% do 0,1% (stężenie masowe składnika). Masową substancję słodzącą można użyć skutecznie w większych stężeniach, w zakresie od około 10% do około 35%, korzystnie od około 10% do 15% (stężenie masowe składnika).
Do substancji smakowych dopuszczonych do stosowania w farmacji, które w kompozycjach dla małych dawek mogą maskować gorzki smak składników, zalicza się korzystnie owocowe substancje smakowe, takie jak substancje smakowe z wiśni, malin, czarnej porzeczki i truskawki. Bardzo dobre wyniki można osiągnąć przez połączenie dwóch substancji smakowych. W kompozycjach dla dużych dawek mogą być potrzebne silniejsze substancje smakowe dopuszczone do stosowania w farmacji, takie jak Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy i tym podobne. Każda substancja smakowa może występować w końcowej kompozycji w stężeniu od 0,05% do 1% (stężenie masowe składnika). Korzystnie, stosuje się połączenia tych silnych substancji smakowych. Preferuje się stosowanie substancji smakowej która nie ulega jakiejkolwiek zmianie lub ubytku smaku i/lub koloru w warunkach tworzenia postaci użytkowej.
Związki bifenylokarboksyamidowe według tego wynalazku można formułować w postać użytkową do podawania pozajelitowego przez wstrzyknięcie, dogodnie przez wstrzyknięcie dożylne, domięśniowe lub podskórne, na przykład przez wstrzyknięcie dużej dawki podanej szybko albo przez ciągły wlew dożylny. Preparaty do wstrzyknięć mogą występować w jednostkowej postaci dawkowania, na przykład w ampułkach lub pojemnikach zawierających wiele dawek, wraz z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycje mogą występować w takich postaciach jak zawiesiny, roztwory albo emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać takie substancje pomocnicze jak środki izotonizujące, środki wspomagające tworzenie zawiesiny, stabilizatory i/lub środki rozpraszające. Odmiennie, składnik aktywny może być proszkiem do zmieszania bezpośrednio przed użyciem, z odpowiednim nośnikiem, na przykład ze sterylną, wolną od pirogenów wodą.
Ze związków bifenylokarboksyamidowych według tego wynalazku można także sporządzać postacie użytkowe do podawania doodbytniczego, takie jak czopki lub płyny doodbytnicze do zatrzymywania, zawierające na przykład tradycyjne podłoża czopkowe, takie jak masło kakaowe albo inne glicerydy.
Związki bifenylokarboksyamidowe według tego wynalazku można użyć w połączeniu z innymi środkami farmaceutycznymi, przy czym kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku mogą szczególnie zawierać ponadto co najmniej jeden dodatkowy środek obniżający poziom lipidów, prowadząc tym samym do tak zwanej połączonej terapii obniżania poziomu lipidów. Tym dodatkowym środkiem obniżającym poziom lipidów może być na przykład znany lek używany tradycyjnie w postępowaniu z hiperlipidemią, taki jak na przykład żywica wiążąca kwasy żółciowe, pochodna kwasu fibrynowego lub kwas nikotynowy, jak to wymieniono powyżej w części niniejszego opisu zatytułowanej „Tło wynalazku. Do dodatkowych, odpowiednich środków obniżających poziom lipidów można także
PL 213 504 B1 zaliczyć inhibitory biosyntezy cholesterolu oraz inhibitory absorpcji cholesterolu, szczególnie inhibitory reduktazy HMG-CoA i inhibitory syntazy HMG-CoA, inhibitory ekspresji genu reduktazy HMG-CoA, inhibitory CETP, inhibitory ACAT, inhibitory syntetazy skwalenowej i tym podobne.
Można zastosować dowolny inhibitor reduktazy HMG-CoA, jako drugi związek w terapii łączonej.
Jeżeli nie stwierdzono inaczej, użyte w niniejszym opisie określenie „inhibitor reduktazy HMG-CoA odnosi się do związku który hamuje biotransformację hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A do kwasu mewalonowego, katalizowanej enzymem reduktazy HMG-CoA. Specjalista w tej dziedzinie może łatwo oznaczyć takie hamowanie, z zastosowaniem prób standardowych, na przykład opisanych w Methods of Enzymology (1981), 71, strony 455-509. Przykładowe związki są opisane na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4,231,938 (wliczając w to lowastatynę), w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4,444,784 (wliczając w to simwastatynę), w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4,739,073 (wliczając w to fluwastatynę), w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4,346,227 (wliczając w to prawastatynę), w Europejskim zgłoszeniu patentowym numer EP-A-491,226 (wliczając w to riwastatynę) i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4,647,576 (wliczając w to atorwastatynę).
Można zastosować dowolny inhibitor syntazy HMG-CoA, jako drugi związek w terapii łączonej. Jeżeli nie stwierdzono inaczej, użyte w niniejszym opisie określenie inhibitor syntazy HMG-CoA odnosi się do związku który hamuje biosyntezę hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A z acetylokoenzymu A i acetoacetylokoenzymu A, katalizowaną przez enzym syntazy HMG-CoA. Specjalista w tej dziedzinie może łatwo oznaczyć takie hamowanie, z zastosowaniem prób standardowych, na przykład opisanych w Methods of Enzymology (1985), 110, strony 19-26. Przykładowe związki są opisane na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5,120,729 dotyczącym pochodnych beta-laktamowych, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5,064,856 dotyczącym pochodnych spirolaktonu i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4,847,271, dotyczącym związków oksetanowych.
Można zastosować dowolny inhibitor ekspresji genu reduktazy HMG-CoA, jako drugi związek w terapii łączonej. Związki te mogą być inhibitorami transkrypcji reduktazy HMG-CoA, które blokują transkrypcję DNA lub inhibitorami translacji, które zapobiegają translacji mRNA kodującego dla reduktazy HMG-CoA do białka. Takie inhibitory mogą albo wywierać wpływ na transkrypcję albo na translację bezpośrednio lub mogą ulegać biotransformacji do związków mających wyżej wymienione cechy, przez jeden albo większą ilość enzymów w kaskadzie biosyntetycznej cholesterolu albo mogą prowadzić do akumulacji metabolitu charakteryzującego się wyżej wymienionymi aktywnościami. Taka regulacja może być łatwo określona przez specjalistę w tej dziedzinie, z zastosowaniem prób standardowych, na przykład opisanych w Methods of Enzymology (1985), 110, strony 9-19. Przykładowe związki są opisane na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5,041,432 i w publikacji E.I. Mercera w Prog. Lip. Res., (1993), 32, strony 357-416.
Jako drugi związek w terapii łączonej, można zastosować dowolny inhibitor CETP. Jeżeli nie stwierdzono inaczej, użyte w niniejszym określenie inhibitor CEPT odnosi się do związku który hamuje białko przenoszące ester cholesterolu (CETP) pośredniczące w transporcie różnych estrów cholesterolu i triglicerydów z HDL do LDL i VLDL. Przykładowe związki są opisane na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5,512,548, w J. Antibiot., (1996), 49 (8), strony 815-816 i w Bioorg. Med. Chem. Lett., (1996), 6, strony 1951-1954.
Jako drugi związek w terapii łączonej, można zastosować dowolny inhibitor ACAT. Jeżeli nie stwierdzono inaczej, użyte w niniejszym określenie inhibitor ACAT odnosi się do związku który hamuje wewnątrzkomórkową estryfikację cholesterolu dietetycznego przez enzym acylotransferazy cholesterolowej acylo-CoA. Takie hamowanie może być łatwo określone przez specjalistę w tej dziedzinie, z zastosowaniem prób standardowych, na przykład opisanych przez Heidera i innych w Journal of Lipid Research, (1983), 24, strona 1127. Przykładowe związki są opisane na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5,510,379 i w międzynarodowych publikacjach patentowych numer WO 96/26948 oraz numer WO 96/10559.
Jako drugi związek w terapii łączonej, można zastosować dowolny inhibitor syntetazy skwalenowej. Jeżeli nie stwierdzono inaczej, użyte w niniejszym określenie inhibitor syntetazy skwalenowej odnosi się do związku który hamuje kondensację dwóch cząsteczek pirofosforanu farnezylu w celu utworzenia skwalenu, która to kondensacja jest katalizowana przez enzym syntetazy skwalenowej. Takie hamowanie może być łatwo określone przez specjalistę w tej dziedzinie, z zastosowaniem prób standardowych, na przykład opisanych w Methods of Enzymology (1985), 110, strony 359-373. PrzyPL 213 504 B1 kładowe związki są opisane na przykład w Europejskich opisach patentowych numer EP-0,567,026,
EP-0,645,378 oraz numer EP-0,645,377.
Specjaliści zajmujący się leczeniem hiperlipidemii, łatwo wyznaczą leczniczo skuteczną ilość związku bifenylokarboksyamidowego według tego wynalazku, na podstawie wyników testów przedstawionych w dalszej części niniejszego opisu. Ogólnie przyjmuje się, że dawka skuteczna leczniczo powinna wynosić od około 0,001 mg/kg do około 5 mg/kg na kilogram masy ciała, korzystniej od około 0,01 mg/kg do około 0,5 mg/kg masy ciała leczonego pacjenta. Może być właściwe podanie leczniczo skutecznej dawki, w postaci dwóch poddawek lub ich większej ilości, w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Te poddawki można sporządzać jako jednostkowe postacie dawkowania, przy czym każda poddawka zawiera na przykład od około 0,1 mg do około 350 mg, korzystniej od około 1 mg do około 200 mg składnika aktywnego na jednostkę dawkowania.
Dokładne dawkowanie i częstość podawania zależą od określonego, użytego związku bifenylokarboksyamidowego o wzorze (I), określonego stanu leczonego, ostrości stanu leczonego, wieku, masy ciała i ogólnego stanu fizycznego określonego pacjenta, jak również od innych leków, być może przyjmowanych przez pacjenta (wliczając wyżej wymienione, dodatkowe środki obniżające poziom lipidów), jak to jest dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Ponadto, ta skuteczna ilość dzienna może być obniżona lub podwyższona, w zależności od odpowiedzi leczonego pacjenta i/lub w zależności od oceny lekarza zapisującego związki bifenylokarboksyamidowe według obecnego wynalazku. Dlatego też, wymienione powyżej zakresy skutecznej ilości dziennej są tylko wytycznymi.
Część doświadczalna
W opisie poniższych procedur zastosowano następujące skróty: ACN oznacza acetonitryl; THF oznacza tetrahydrofuran; DCM oznacza dichlorometan; DIPE oznacza eter diizopropylowy, DMF oznacza N,N-dimetyloformamid, „PyBOP oznacza kompleks (T-4)-heksafluorofosforan(1-) (1-hydroksy-1H-benzotriazolato-O)tri-1-pirolidynylofosfor (1+) i DIPEA oznacza diizopropyloetyloaminę.
W przypadku niektórych związków o wzorze (I), nie oznaczano doświadczalnie absolutnej konfiguracji stereochemicznej. W tych przypadkach stereochemiczne postacie izomeryczne, które zostały wydzielone jako pierwsze oznaczone są literą A a wydzielone jako drugie oznaczone są literą B, bez dodatkowego odniesienia do aktualnej konfiguracji stereochemicznej.
A. Synteza półproduktów
P r z y k ł a d A.1
a) Mieszaninę 4-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]benzenoaminy (0,3 mola) i trietyloaminy (0,36 mola) w DCM (1500 ml) mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie przez 30 minut wkraplano chlorek 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karbonylu (0,36 mola). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, następnie przemyto dwa razy wodą, po czym przemyto nasyconym roztworem NaCl. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w DIPE (800 ml). Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto dwa razy przy użyciu DIPE i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, otrzymując 140,2 g N-[4-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]fenylo]-4'-(trifluorometyIo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (półprodukt 1, t.t. 180°C).
b) Mieszaninę półproduktu (1) (0,19 mola) w metanolu (600 ml) i THF (600 ml) uwodorniano przez okres nocy, w obecności palladu na węglu (10%; 3 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano, po czym filtrat odparowano. Pozostałość roztarto w DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i rozpuszczono w wodzie. Mieszaninę zalkalizowano przy użyciu Na2CO3 i następnie ekstrahowano przy pomocy DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując N-[4-(1-piperazynylo)fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamid (półprodukt 2).
c) Sporządzono mieszaninę półproduktu (2) (0,007 mola) i Na2CO3 (0,007 mola) w DMF (50 ml), po czym wkroplono 2-bromo-2-fenylooctan metylu (0,007 mola). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w 2-propanolu, po czym wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 3,34 g a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-yIo[karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynooctanu metylu (półprodukt 3).
d) Mieszaninę półproduktu (3) (0,19 mol) w HCl (36%; 100 ml) mieszano, utrzymując przez 5 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odfiltrowano i roztarto z 2-propanolem, po czym odfiltrowano i wysu16
PL 213 504 B1 szono, otrzymując 5 g monochlorowodorku kwasu a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2yIo[karbo- nylo]amino]fenylo]-1-piperazynooctowego (półprodukt 4).
P r z y k ł a d A.2
a) Do mieszaniny 4-(1-piperazynylo)benzonitrylu (0,1 mola) i Na2CO3 (90,15 mol) w DMF (250 ml) wkroplono 2-bromo-2-fenylooctan metylu (0,1 mol), po czym mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM, przemyto, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z DIPE, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 26,5 g estru 4-(4-cyjanofenylo)-a-fenylometylowego kwasu 1-piperazynooctowego (półprodukt 5).
b) Mieszaninę półproduktu (5) (0,079 mola) w mieszaninie metanolu nasyconego NH3 (600 ml) uwodorniano w temperaturze 14°C przez okres nocy, w obecności niklu Raney'a (1 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odfiltrowano, po czym filtrat odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i następnie mieszaninę zakwaszono mieszaniną HCl/2-propanol i następnie mieszano przez okres nocy. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 26,7 g chlorowodorku (1:3) 2-propanolanu (1:1) estru metylowego kwasu 4-[4-(aminometylo)fenylo]-a-fenylo-1-piperazynooctowego (półprodukt 6).
c) Sporządzono mieszaninę półproduktu (6) (0,024 mola) w THF (250 ml) i trietyloaminie (50 ml), po czym wkroplono chlorek 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karbonylu (0,026 mola). Mieszaninę mieszano przez okres nocy, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1). Czyste frakcje połączono, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto w DIPE i następnie wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 7,7 g estru metylowego kwasu a-fenylo-4-[4-[[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]metylo]fenylo]-1-piperazynooctowego (półprodukt 7).
d) Mieszaninę półproduktu (0,012 mola) w HCl (36%; 100 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono, zdekantowano i następnie pozostałość rozpuszczono w metanolu. Rozpuszczalnik odparowano, po czym pozostałość roztarto z DIPE, odfiltrowano i wysuszono otrzymując 6,2 g chlorowodorek (1:1) kwasu a-fenylo-4-[4-[[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]metylo]fenylo]-1-piperazynooctowego (półprodukt 8).
P r z y k ł a d A.3
a) Sporządzono mieszaninę kwasu 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego (0,09 mola) w DCM (500 ml) i DMF (5 ml), po czym wkroplono dichlorek etanodioilu (0,09 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, otrzymując mieszaninę (A). Mieszaninę zawierającą 4-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]benzenoaminę (0,046 mola) w DCM (500 ml) i trietyloaminie (20 ml) mieszano na łaźni lodowej i następnie wkroplono mieszaninę (A), po czym całość mieszano przez okres nocy utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie schłodzono i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH, 98/2). Czyste frakcje połączono, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto w DIPE i następnie wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 5,6 g N-[4-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]fenylo]-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-kar- boksyamidu (półprodukt 9, t.t. 134°C).
b) Mieszaninę półproduktu (9) (0,025 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniano przez okres nocy w temperaturze 50°C, w obecności palladu na węglu (10%; 2 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i następnie filtrat odparowano. Pozostałość roztarto w DIPE, po czym wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 7,7 g N-[4-(4-piperydynylo)fenylo]-4(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (półprodukt 10).
c) Mieszaninę półproduktu (10) (0,007 mola) i Na2CO3 (0.007 mola) w DMF (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono 2-bromo-2-fenylooctan metylu (0,007 mola). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z heksanem, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 3,37 g a-fenylo-4-[4-[[1,4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynooctanu metylu (półprodukt 11, t.t. 138°C).
d) Mieszaninę półproduktu (11) (0,012 mola) w HCl (36%, 100 ml) mieszano przez 6 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Wytrącony osad odfiltrowano i roztarto z 2-propanolem. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 6,2 g monochlorowodorku kwasu a-fenylo-4-[4-[[[41-(trifluorometylo) [1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynooctowego (półprodukt 12).
PL 213 504 B1
P r z y k ł a d A.4
a) Sporządzono mieszaninę 4-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]benzenoaminy (0,12 mola) w THF (300 ml) i trietyloaminy (50 ml) i następnie wkroplono chlorek [1,1'-bifenylo]-2-karbonylu (0,12 mol). Mieszaninę mieszano przez okres nocy, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM i nastę pnie warstwę organiczn ą oddzielono, przemyto, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w mieszaninie DIPE/2-propanol. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 46,5 g N-[4-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]fenylo]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (półprodukt 13, t.t. 162°C).
b) Mieszaninę półproduktu (13) (0,1 mola) w metanolu (500 ml) uwodorniano przez 2 godziny w obecnoś ci palladu na wę glu (10%; 10 g) jako katalizatora. Po poch ł onię ciu wodoru (1 równoważ nik), katalizator odfiltrowano i następnie filtrat odparowano. Pozostałość roztarto w 2-propanolu, po czym wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 29 g N-[4-(1-piperazynylo)fenylo]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (półprodukt 14, t.t. 176°C).
P r z y k ł a d A.5
a) Mieszaninę monochlorowodorku a-fenylo-4-piperydynoacetonitrylu (0,05 mol), 1-fluoro-4-nitrobenzenu (0,06 mola) i K2CO3 (0,15 mola) w DMF (200 ml) mieszano przez 4 godziny w temperaturze 50°C, po czym schłodzono, wylano na wodę i ekstrahowano przy użyciu DCM. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE, po czym wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 10,7 g (±)-1-(4-nitrofenylo)-a-fenylo-4-piperydynoacetonitrylu (półprodukt 15, t.t. 118°C).
b) Mieszaninę półproduktu (15) (0,036 mola) w HBr (48%; 100 ml) mieszano przez 3 godziny utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono, wylano na wodę i ekstrahowano dwa razy przy użyciu DCM. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z 2-propanolem, po czym wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 9,5 g kwasu (±)-1-(4-nitrofenylo)-a-fenylo-4-piperydynooctowego (półprodukt 16, t.t. 216°C).
c) Do mieszaniny półproduktu (16) (0,0029 mola) w DCM (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,01 mola). Mieszaninę mieszano przez okres nocy i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM (10 ml), po czym dodano metanol (10 ml). Mieszaninę pozostawiono na 4 godziny do odstania, następnie wlano do roztworu NaHCO3 i ekstrahowano przy użyciu DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w mieszaninie heksan/DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,9 g (±)-1-(4-nitrofenylo)-a-fenylo-4-piperydynooctanu metylu (półprodukt 17, t.t. 124°C).
d) Mieszaninę półproduktu (17) (0,0022 mola) w metanolu (100 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C w obecności palladu na węglu (10%; 0,1 g) jako katalizatora i w obecności roztworu tiofenu (4%; 0,1 ml). Po pochłonięciu wodoru (3 równoważniki), katalizator odfiltrowano i następnie filtrat odparowano. Pozostałość roztarto w heksanie, po czym wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,7 g (+)-1-(4-aminofenylo)-a-fenylo-4-piperydynooctanu metylu (półprodukt 18, t.t. 125°C).
e) Mieszaninę kwasu 2-(4-tert-butylofenylo)benzoesowego (0,02 mola), chlorku tionylu (0,04 mola) i DMF (5 kropli) w DCM (50 ml) mieszano i utrzymywano przez 1 godzinę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano i następnie dodano DCM (2 x 50 ml), po czym rozpuszczalnik ponownie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM (50 ml) i dodano do roztworu półproduktu (18) (0,02 mola) i DIPEA (0,04 mol) w DCM (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5). Frakcje produktu połączono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i DIPE, po czym przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:1) z zastosowaniem mieszaniny HCl/2-propanol. Pozostałość odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 8,7 g chlorowodorku (1:1) 2-propanolanu (1:1) estru metylowego kwasu 1-[4-[[[4'-(1,1-dimetyloetylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-a-fenylo-4-piperydynooctowego (półprodukt 19).
f) Półprodukt (19) (0,0097 mola) w stężonym roztworze HCl (30 ml) i dioksanie (40 ml) mieszano przez 5 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą i małą ilością 2-propanolu i wysuszono, otrzymując 5 g chlorowodorku (1:1) kwasu 1-[4-[[[4'-(1,1-dimetyloetylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-a-fenylo-4-piperydynooctowego (półprodukt 20).
PL 213 504 B1
P r z y k ł a d A.6
a) Do roztworu kwasu 2-bifenylokarboksylowego (0,077 mola) w DCM (250 ml) dodano DMF, po czym dodano chlorek tionylu (0,154 mol). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano i następnie odparowano dwa razy wspólnie z DCM (100 ml). Pozostałość rozpuszczono w DCM (100 ml), otrzymując roztwór (A). Półprodukt (18) (0,077 mola) i DIPEA (0,154 mola) mieszano w DCM (400 ml), po czym dodano roztwór (A). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i następnie przemyto wodą.
Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując g estru metylowego kwasu 1-[4-[([1,1'-bifenyl]-2-ylokarbonylo)amino]fenylo]-a-fenylo-4-piperydynooctowego (półprodukt 21).
b) Mieszaninę półproduktu (21) (0,013 mola) w HCl (36%; 200 ml) i dioksanie (150 ml) mieszano, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i następnie dodano wodę. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i przefiltrowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM i MeOH, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w DIPE i 2-propanolu, otrzymując 3,5 g chlorowodorku (1:1) kwasu 1-[4-[([1,1'-bifenyl]-2-ylokarbonylo)amino]fenylo]-a-fenylo-4-piperydynooctowego (półprodukt 22).
P r z y k ł a d A.7
a) Do klarownego roztworu kwasu 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego (0,025 mola) w DMF (1 ml) i DCM (100 ml) dodano chlorek tionylu (3,6 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, po czym do pozostałości dodano DCM (50 ml) i następnie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM (50 ml) i następnie roztwór wkroplono do roztworu półproduktu (18) (0,025 mola) w DCM (150 ml) i DIPEA (0,049 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano wodę i następnie tę mieszaninę ekstrahowano dwa razy. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w DIPE, przefiltrowano, wysuszono i krystalizowano z 2-propanolu (150 ml; następnie dodano 300 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto 2-propanolem i wysuszono, otrzymując 8,58 g a-fenylo-[4-[[[4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynooctanu metylu (półprodukt 23).
b) Mieszaninę półproduktu (23) (0,0014 mola) w stężonym HCl (25 ml) i dioksanie (20 ml) mieszano przez 4 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie schłodzono i wlano do wody. Mieszaninę ekstrahowano przy użyciu DCM, po czym warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w DIPE i następnie wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,48 g monochlorowodorku kwasu a-fenylo-1-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynooctowego (półprodukt 24, t.t. 196°C).
P r z y k ł a d A.8
a) Półprodukt (23) rozdzielono (i oczyszczono) na jego enancjomery z zastosowaniem chiralnej kolumny chromatograficznej z fazą stacjonarną Chiralcel OD (1000 A, 20 μm, Daicel; eluent: (80/13/7) heksan/etanol/metanol).
Pierwszą frakcję oczyszczono dodatkowo metodą HPLC na RP BDS (Hyperprep Cl 8 (100 A, 8 μm; eluent: [(0,5% octanu amonu w H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 30/70/0, (24 min) 0/100/0, (24,01 min) 0/0/100, (32 min) 30/70/0) i krystalizowano z 2-propanolu, otrzymując (A)-a-fenylo-1-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynooctan (półprodukt 25).
Drugą frakcję oczyszczono dodatkowo metodą HPLC na RP BDS (Hyperprep C18 (100 A, 8 μm; eluent: [(0,5% octanu amonu w H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 30/70/0, (24 min) 0/100/0, (24,01 min) 0/0/100, (32 min) 30/70/0) i krystalizowano z 2-propanolu, otrzymując (B)-a-fenylo-1-[4-[[[4-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynooctan (półprodukt 26).
b) Stosując procedurę według przykładu A.7 b), półprodukt (25) przekształcono w monochlorowodorek kwasu (A)-a-fenylo-1-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynooctowego (półprodukt 27, t.t. 140°C, [a]D 20 = +17,06° (c = 9,67 mg/5 ml w CH3OH)).
c) Stosując procedurę według przykładu A.7 b), półprodukt (26) przekształcono w monochlorowodorek kwasu (B)-a-fenylo-1-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]-karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynooctowego (półprodukt 28, t.t. 135°C, [a]D 20 = -27,10° (c = 11,07 mg/5 ml w CH3OH)).
PL 213 504 B1
P r z y k ł a d A.9
a) Mieszaninę półproduktu (10) (0,019 mola) i Na2CO3 (0,019 mola) w DMF (125 ml) mieszano w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono 2-bromo-2-fenylooctan metylu (0,01907 mola). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wprowadzono do wody i DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0; 99,5/0,5) i rozdzielono na poszczególne enancjomery metodą HPLC, stosując fazę stałą Chiralpak AD (eluent: heksan/etanol 70/30). Pożądane frakcje połączono i następnie odparowano rozpuszczalnik, otrzymując ester metylowy kwasu a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynooctowego, (a1A) - (półprodukt 29, t.t. 158°C, [a]D20 = -28,86° (c = 124, 95 mg/5 ml w CH3OH)), po krystalizacji z 2-propanolu oraz ester metylowy kwasu a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynooctowego, (α1β) - (półprodukt 30, t.t. 160°C, [a]D20 = +27,69° (c = 24,38 mg/5 ml w CH3OH)), po krystalizacji z 2-propanolu.
b) Stosując procedurę według przykładu A.7 b), półprodukt (29) przekształcono w kwas a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynooctowy, (α1Α) - (półprodukt 31, t.t. 180°C, [a]D20 = -35,90° (c = 25,21 mg/5 ml w CH3OH)).
c) Stosując procedurę według przykładu A.7 b), półprodukt (30) przekształcono w kwas α-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynooctowy, (α1β) - (półprodukt 32, t.t. 180°C, [a]D20 = +35,30° (c = 23,94 mg/5 ml w CH3OH)).
P r z y k ł a d A.10
a) Sporządzono mieszaninę półproduktu (2) (0,019 mol) i Na2CO3 (0,019 mol) w DMF (125 ml) i następnie wkroplono 2-bromo-2-fenylooctan metylu (0,019 mola). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w DCM i przemyto wodą. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w DIPE i następnie odfiltrowano, wysuszono i rozdzielono na poszczególne enancjomery metodą HPLC, stosując fazę stacjonarną Chiralcel OD (eluent: heksan/etanol, 70/30). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując ester metylowy kwasu a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynooctowego, (a1A) - (półprodukt 33), po krystalizacji z 2-propanolu oraz ester metylowy kwasu a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynooctowego, (α1β) - (półprodukt 34), po krystalizacji z 2-propanolu.
b) Stosując procedurę według przykładu A.7 b), półprodukt (33) przekształcono w kwas α-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynooctowy, (α1Α) - (półprodukt 35, t.t. 230°C, [α]2% = +60,15° (c = 24,52 mg/5 ml w CH3OH)).
c) Stosując procedurę według przykładu A.7 b), półprodukt (34) przekształcono w kwas α-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynooctowy, (α1β) - (półprodukt 36, t.t. 232°C, [α]2% = -66,37° (c = 26,52 mg/5 ml w CH3OH)).
P r z y k ł a d A.11
a) Do mieszaniny półproduktu (14) (0,07 mola) i Na2CO3 (13 g) w DMF (300 ml) wkroplono w trakcie mieszania 2-bromo-2-fenylooctan metylu (0,1 mola). Mieszaninę mieszano przez okres nocy, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z metanolu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 30,2 g 4-[4-[([1,1'-bifenyl]-2-ylokarbonylo)amino]fenylo]-a-fenylo-1-piperazynooctanu metylu (półprodukt 37, t.t. 125°C).
b) Mieszaninę półproduktu (37) (0,053 mola) w HCl (36%; 300 ml) mieszano przez 2 dni, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie schłodzono, odfiltrowano i wysuszono. Pozostałość roztarto w 2-propanonie. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 21,5 g chlorowodorku (1:2, propanolanu (1:1) kwasu a-fenylo-4-[4-[([1,1'-bifenyl]-2-ylokarbonylo)amino]fenylo]-1-piperazynooctowego (półprodukt 38).
P r z y k ł a d A.12
a) Kwas 2-bifenylokarboksylowy (0,25 mola) rozpuszczono w DCM (500 ml) i DMF (0,5 ml), po czym wkroplono chlorek tionylu (0,51 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przy przepływie azotu, po czym odparowano rozpuszczalnik. Dwa razy dodano DCM i rozpuszczalnik odparowano dwa razy. Pozostałość rozpuszczono w DCM (200 ml) i następnie do mieszaniny wkroplono w temperaturze 0°C 4-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]benzenoaminę (0,25 mola) i N-(1-metyloetylo)-2-propyloaminę (0,75 mol) w DCM (800 ml).
PL 213 504 B1
Mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i następnie mieszano w tej temperaturze przez okres nocy, przy przepływie azotu. Mieszaninę przemyto trzy razy wodą (800 ml). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 125 g N-[4-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]fenylo] [1,11-bifenylo]-2-karboksyamid (półprodukt 39).
b) Mieszaninę półproduktu (39) (0,145 mol) w metanolu (500 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C przez weekend, w obecności palladu na węglu (10%; 3 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik) katalizator odfiltrowano, po czym filtrat odparowano. Pozostałość roztarto w DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 49 g N-[4-(4-piperydynylo)fenylo][1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (półprodukt 40).
c) Sporządzono mieszaninę półproduktu (40) (0,0084 mola) i Na2CO3 (0,01 mola) w DMF (150 ml), po czym wkroplono 2-bromo-2-fenylooctan metylu (0,01 mol). Mieszaninę mieszano przez okres nocy, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM i następnie warstwę organiczną oddzielono, przemyto, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM 100%). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, po czym pozostałość rozpuszczono w DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 2,79 g estru metylowego kwasu 4-[4-[([1,1'-bifenyl]-2-ylokarbonylo)amino]fenylo]-a-fenylo-1-piperydynooctowego (półprodukt 41).
d) Półprodukt (41) (0,003 mola) w HCl (36%; 25 ml) i dioksan (10 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano i następnie pozostałość roztarto w DIPE i 2-propanolu, po czym rekrystalizowano z ACN. Wytrącony osad odfiltrowano, wysuszono i oczyszczono metodą HPLC na RP BDS Cl 8 (eluent: (0,5% octan amonu w H2O/CH3CN 90/10)/ MeOH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, po czym pozostałość roztarto w DIPE, otrzymując 0,5 g kwasu 4-[4-[([1,1'-bifenyl]-2-ylokarbonylo)amino]fenylo]-a-fenylo-1-piperydynooctowego (półprodukt 42).
Analogicznie, w wyniku hydrolizy związku (18) wytworzono kwas [[fenylo[1-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-pirydynylo]acetylo]amino]octowy, postępując w sposób opisany powyżej.
Analogicznie, w wyniku hydrolizy związku (12) wytworzono kwas [[fenylo[4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynylo]acetylo]amino]octowy, postępując w sposób opisany powyżej.
P r z y k ł a d A.13
Mieszaninę 2-hydroksyoctanu metylu (0,2 mola) w THF (100 ml) mieszano na łaźni lodowej, po czym wkroplono chlorek 2-chloro-2-fenyloacetylu (0,132 mola). Mieszaninę mieszano przez okres nocy, wylano na wodę i następnie mieszano przez 20 minut. Mieszaninę ekstrahowano przy użyciu DIPE i następnie warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 30 g estru 2-metoksy-2-oksoetylowego kwasu α-chlorobenzenooctowego (półprodukt 43).
P r z y k ł a d A.14
Mieszaninę kwasu α-bromofenylooctowego (0,1 mola) i chlorek tionylu (0,1 mola) w DCM (100 ml) i DMF (5 kropli) mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym odparowano rozpuszczalnik. Dodano trzy razy DCM (100 ml) i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM (100 ml), po czym mieszaninę schłodzono na lodzie i następnie dodano chlorowodorek glicynianu metylu (0,1 mola). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano nasycony roztwór NaHCO3. Mieszaninę mieszano przez weekend w temperaturze pokojowej i następnie warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 17,8 g estru metylowego kwasu [(bromofenyloacetylo)amino]octowego (półprodukt 44).
P r z y k ł a d A.15
a) Mieszaninę chlorowodorku 1-benzylo-4-(p-bromofenylo)-4-piperydynolu (0,23 mola) i Cu2O (2 g) w NH4OH (500 ml) mieszano przez 12 godzin w temperaturze 180°C. Mieszaninę schłodzono i następnie ekstrahowano przy użyciu DCM, po czym przemyto wodą. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano, otrzymując 60 g 4-[1,2,3,6-tetrahydro-1-(fenylometylo)-4-pirydynylo]benzenoaminy (półprodukt 47).
b) Do mieszaniny półproduktu (47) (0, 095 mola) w DCM (300 ml) i trietyloaminie (50 ml) wkroplono w trakcie mieszania chlorek 4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-karbonylu (0,12 mola). MieszaniPL 213 504 B1 nę mieszano przez okres nocy, wlano do wody i mieszano przez 30 minut. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w DIPE, po czym wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując N-[4-[1,2,3,6--tetrahydro-1-(fenylometylo)-4-pirydynylo]fenylo]-4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamid (półprodukt 48) .
c) Do mieszaniny półproduktu (48) (0,039 mola) w 1,2-dichloroetanie (500 ml) wkroplono w trakcie mieszania chloromrówczan 1-chloroetylu (0,078 mola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i następnie utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez okres nocy, z zastosowaniem mieszania. Dodano metanol (500 ml), po czym mieszaninę mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano i następnie pozostałość roztarto w DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 20,8 g N-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydynylo)fenylo]-4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamidu (półprodukt 49).
P r z y k ł a d A.16
a) W DCM (300 ml) mieszano bromowodorek (1:1) kwasu a-fenylo-1-(fenylometylo)-4-piperydynooctowego (0,13 mola), po czym dodano chlorek tionylu (0,15 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano więcej chlorku tionylu (0,15 mola) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do całkowitego rozpuszczenia się (około 3 godziny). Rozpuszczalnik odparowano i następnie pozostałość rozpuszczono w DCM (200 ml). Dodano metanol (50 ml), po czym mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i zobojętniono roztworem NaHCO3. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH3OH/DIPE i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:1) przy użyciu HCl/2-propanol. Utworzony osad odfiltrowano, osuszono i ponownie przekształcono w postać wolnej zasady przy użyciu roztworu NaHCO3 i rozdzielono na poszczególne enancjomery na kolumnie Chiralcel OJ (eluent: metanol). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Każdą z tych frakcji wprowadzono do mieszaniny CH3OH/DIPE i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego przy użyciu HCl/2-propanol, otrzymując 16,9 g chlorowodorku (1:1) estru metylowego kwasu (A)-a-fenylo-1-(fenylometylo)-4-piperydynooctowego (półprodukt 50); t.t. 189,9-190, 0°C i 12,2 g chlorowodorku (1:1) estru metylowego kwasu (B)-a-fenylo-1-(fenylometylo)-4-piperydynooctowego (półprodukt 51); t.t. 192, 3-193°C.
b) Mieszaninę półproduktu (50) (0,047 mol) w metanolu (250 ml) uwodorniono w temperaturze pokojowej, w obecności palladu na węglu (10%, 2 g) jako katalizatora (2 g). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano, po czym filtrat odparowano. Pozostałość roztarto w 2-propanolu, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 11,5 g (90%) produktu. Filtrat odparowano, otrzymując 1,1 g chlorowodorku (1:1) estru metylowego kwasu (A)-a-fenylo-4-piperydynooctowego (półprodukt 52).
c) Mieszaninę półproduktu (52) (0,046 mola), 1-fluoro-4-nibrobenzenu (0,05 mola) i wodorowęglanu sodu (0,15 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) mieszano przez 4 godziny w temperaturze 50°C, po czym schłodzono i dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w mieszaninie DIPE/heksan, następnie odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 14 g (86%) estru metylowego kwasu (A)-1-(4-nitrofenylo)-a-fenylo-4-piperydynooctowego (półprodukt 53), t.t. 105,2-105,3°C.
d) Mieszaninę półproduktu (53) (0,025 mola) w kwasie chlorowodorowym (stężonym) (100 ml) mieszano przez 16 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono i następnie wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą (3 x) i wysuszono, otrzymując 8,77 g (91%) chlorowodorku (1:1) (A)-1-(4-nitrofenylo)-a-fenylo-4-piperydynooctowego (półprodukt 54), t.t. 196,4-196,5°C.
e) Sporządzono mieszaninę półproduktu (54) (0,013 mola), chlorowodorku (1:1) estru metylowego glicyny (98%) (0,026 mola), 1-hydroksybenzotriazolu (0,015 mola) i 2,6-dimetylopirydyny (0,052 mola) w CH2Cl2 (100 ml), po czym dodano N,N'-tetrailobis-2-propyloaminę (0,026 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej i następnie przemyto wodą. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w 2-propanolu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 4,37 g (80%) estru metylowego (B)-N-[[1-(4-nitrofenylo)-4-piperydynylo]fenyloacetylo]glicyny (półprodukt 55), t.t. 165,4-165,5°C.
f) Mieszaninę półproduktu (55) (0,01 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniono w temperaturze 14°C, w obecności palladu na węglu (10%, 2 g) jako katalizatora i w obecności tiofenu (4%) (2 ml). Po pochłonięciu wodoru (3 równoważniki), katalizator odfiltrowano, po czym filtrat odparowano, otrzymu22
PL 213 504 B1 jąc 3,81 g (wydajność ilościowa) estru metylowego (B)-N-[[1-(4-aminofenylo)-4-piperydynylo]fenyloacetylo]glicyny (półprodukt 56) [a]20D = +31,37° (c = 10,20 mg/5 ml w DMF).
B. Synteza związków końcowych
P r z y k ł a d B.1
Mieszaninę półproduktu (2) (0,0117 mola) i Na2CO3 (0,0141 mola) w DMF (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono półprodukt (43) (0,0141 mola) w DMF (80 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w DCM (150 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą, po czym przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i ponownie przemyto wodą. Połączoną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik i uzyskaną pozostałość mieszano w DIPE (150 ml). Mieszaninę ogrzano do stanu wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie dodano 2-propanol (30 ml) oraz DCM (5 ml). Mieszaninę mieszano, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do całkowitego rozpuszczenia się i następnie doprowadzono do temperatury pokojowej, w której kontynuowano mieszanie przez 60 godzin. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, otrzymując 3,32 g a-fenylo-4-[4-[[[41-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynooctanu 2-metoksy-2-oksoetylu (związek 14, t.t. 106°C).
W sposób analogiczny wytworzono związek (12) (t.t. 132°C), w reakcji półproduktu (2) z półproduktem (44), przeprowadzonej w sposób opisany powyżej.
W sposób analogiczny wytworzono związek (13), w reakcji półproduktu (14) z półproduktem (44), przeprowadzonej w sposób opisany powyżej.
W sposób analogiczny wytworzono związek (15), w reakcji półproduktu (10) z półproduktem (44), przeprowadzonej w sposób opisany powyżej.
W sposób analogiczny wytworzono związek (16), w reakcji półproduktu (14) z półproduktem (43), przeprowadzonej w sposób opisany powyżej.
P r z y k ł a d B.2
Mieszaninę półproduktu (20) (0,0041 mola), chlorowodorku glicynianu metylu (0,008 mola) i trietyloaminy (0,025 mola) w DCM (50 ml) i schłodzono do temperatury -25°C. Dodano PyBOP (0,005 mola) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze -25°C. Mieszaninę pozostawiono do ocieplenia do temperatury pokojowej. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 100/0; 99/1). Wydzielono frakcje produktu, po czym pozostałość roztarto w DIPE, odfiltrowano, przemyto mieszaniną 2-propanol/H2O (50/50; trzy razy) i wysuszono, otrzymując 2,1 g wodzianu (1:1) 2-propanolanu (1:1) [[[1-[4-[[[4'-(1,1-dimetyloetylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynylo]fenyloacetylo]amino]octowego (związek 22).
Związek B.3
Mieszaninę związku (22) (0,00072 mola) w stężonym HCl (20 ml) i dioksanie (30 ml) mieszano, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, po czym dodano 2-propanol i ponownie odparowano rozpuszczalnik. Procedurę powtórzono, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie schłodzono i ekstrahowano dwa razy przy użyciu DCM. Oddzielone warstwy organiczne wysuszono, następnie odparowano rozpuszczalnik, po czym pozostałość roztarto w octanie etylu, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,22 g chlorowodorku (1:1) wodzianu (1:1) kwasu [[[I-[4-[[[41-(1,1-dimetyloetylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynylo]fenyloacetylo]amino]octowego (związek 25).
W sposób analogiczny wytworzono związek (23), w reakcji w której zastosowano jako substrat związek (15), przeprowadzonej w sposób opisany powyżej.
P r z y k ł a d B.4
Mieszaninę półproduktu (20) (0,0034 mola), etyloaminy (0,07 mola; roztwór 2M w THF), N,N-dimetylo-4-pirydynoaminy (0,001 mola) i trietyloaminy (0,0034 mola) w DCM (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (EDAP) (0,007 mol), po czym mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej i następnie dodano wodę. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH, elucja gradientowa: 100/0; 99/1; 98/2), otrzymując 4'-(1,1-dimetyloetylo)-N-[4PL 213 504 B1
-[4-[2-(etyloamino)-2-okso-1-fenyloetylo]-1-piperydynylo]fenylo]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksyamid i 4-fluoro-N-[4-(1-piperydynylo)fenylo]benzamid (związek 24).
P r z y k ł a d B.5
Mieszaninę półproduktu (4) (0,00016 mola), PyBOP (0,00032 mola) i trietyloaminy (0,1 ml) w DCM (5 ml) mieszano przez 30 minut, po czym dodano etanoloaminę (0,0005 mola) i następnie otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, następnie dodano wodę (2 ml), całość mieszano przez 15 minut, po czym przefiltrowano przez Ekstrelut™. Żądany związek wydzielono przy użyciu HPLC, otrzymując związek (1).
P r z y k ł a d B.6
Mieszaninę półproduktu (4) (0,000079 mola), 1,1-karbonylobis-1H-imidazolu (0,00024 mola) i trietyloaminy (0,00032 mola) w DCM (5 ml) mieszano przez 30 minut, po czym do tego roztworu dodano chlorowodorek estru metylowego (S)-Ieucyny (0,00016 mola). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej i następnie przez 5 godzin w temperaturze 40°C. Dodano dodatkową ilość chlorowodorku estru metylowego (S)-Ieucyny (0,00008 mola) w DCM (1 ml, cz.d.a.), po czym mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 5 godzin w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej, następnie przefiltrowano, po czym filtrat wydzielono i przemyto wodą (2 ml). Mieszaninę tę przefiltrowano przez Ekstrelut™ i następnie filtry Ekstrelut™ przemyto przy użyciu DCM (2x3 ml). Filtraty oczyszczono metodą HPLC (eluent: CH2CI2/CH3OH 90/100). Frakcje produktu połączono i następnie rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 0,041 g estru metylowego kwasu (2S)-4-metylo-2-[[fenylo[4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperazynylo]acetylo]amino]pentanowego (związek 26).
P r z y k ł a d B.7
Mieszaninę półproduktu (12) (0,000084 mola), PyBOP (0,00034 mola) i trietyloaminy (0,00034 mola) w DCM (5 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Ten klarowny roztwór dodano do chlorowodorku estru metylowego (S)-Ieucyny (0,00017 mola). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 24 godziny w temperaturze 40°C, po czym mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i następnie pozostałość na filtrze przemyto jeden raz przy użyciu 4 ml DCM. Do filtratu dodano wodę (2 ml), następnie mieszaninę mieszano przez 30 minut, przefiltrowano przez Ekstrelut™ i następnie pozostałość na filtrze przemyto dwa razy przy użyciu DCM (3 ml). Filtrat odparowano, po czym pozostałość oczyszczono metodą HPLC (kolumna Waters z wypełnieniem Xterra MS C18; eluent: [(0,5% octanu amonu w H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (10 minut) 0/50/50, (16 minut) 0/0/100, (18,10-20,00 minut) 75/25/0), otrzymując ester metylowy kwasu (2S)-4-metylo-2-[[fenylo[4-[4-[[[4-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynylo]acetylo]amino]pentanowego (związek 64).
P r z y k ł a d B.8
Do mieszaniny półproduktu (12) (0,000084 mola) i tri-n-butylotiomocznika (TBTU) (0,000168 mola) w DIPEA (4 ml) dodano 2-bromopropionian etylu (0,0001 mola). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze 70°C, następnie schłodzono do temperatury pokojowej, przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM (4 ml) i następnie mieszaninę przemyto wodą (2 ml). Mieszaninę przefiltrowano przez Ekstrelut™, po czym pozostałość na filtrze przemyto przy użyciu DCM (2x3 ml). Filtrat odparowano i następnie pozostałość oczyszczono metodą HPLC (kolumna Waters z wypełnieniem Xterra MS C18; eluent: [(0,5% octanu amonu w H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0 minut) 85/15, (10 minut) 10/90, (16 minut) 0/100, (18,10-20,00 minut) 85/15), otrzymując ester 2-etoksy-1-metylo-2-oksoetylowy kwasu a-fenylo-4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynooctowego (związek 111).
P r z y k ł a d B.9
Do mieszaniny półproduktu (24) (0,000084 mola) w DMF (5 ml) i CsCO3 (0,00018 mola) dodano 2-bromoetanol (1,2 równoważnika, 0,00010 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 70°C. Odparowano rozpuszczalnik i następnie pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i DCM. Rozpuszczalnik stosowany do ekstrakcji odparowano, po czym pozostałość oczyszczono metodą HPLC (kolumna Waters z wypełnieniem Xterra MS C18; eluent: [(0,5% octanu amonu w H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0 minut) 85/15, (10 minut) 10/90, (16 minut) 0/100, (18,10-20,00 minut) 85/15). Frakcje produktu połączono, po czym rozpuszczalnik organiczny odparowano. Koncentraty wodne ekstrahowano i następnie rozpuszczalnik stosowany do ekstrakcji odparowano, otrzymując ester 2-hydroksyetylowy kwasu a-fenylo-1-[4-[[[4(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynooctowego.
PL 213 504 B1
P r z y k ł a d B.10
Mieszaninę półproduktu (40) (0,00014 mola), półproduktu (44) (0,00016 mola) i Na2CO3 (0,00016 mola) w DMF (5 ml) mieszano przez okres nocy w temperaturze 60°C. Rozpuszczalnik odparowano, po czym pozostałość rozpuszczono w DCM (10 ml), przemyto wodą (2 ml), przefiltrowano przez Extrelut™ i następnie filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC. Frakcje produktu połączono, po czym rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 0,052 g estru metylowego kwasu [[[4-[4-[([1,1'-bifenyl]-2-ylokarbonylo)amino]fenylo]-1-piperydynylo]fenyloacetylo]amino]octowego (związek 17).
W sposób analogiczny wytworzono związek (142), w reakcji półproduktu (44) z półproduktem (49), przeprowadzonej w sposób opisany powyżej.
P r z y k ł a d B.11
Mieszaninę półproduktu (24) (0,000084 mola), PyBOP (0,00017 mola) i trietyloaminy (0,5 ml) w DCM (5 ml) mieszano przez 60 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano hydroksyoctan metylu (0,0001 mola) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 40°C, po czym przez okres weekendu w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (2 ml) i następnie mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym przefiltrowano przez Extrelut™ i odparowano filtrat. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC. Frakcje produktu połączono i następnie odparowano rozpuszczalnik, otrzymując ester 2-metoksy-2-oksoetylowy kwasu a-fenylo-1-[4-[[[4'-(trifluorometylo)[1,1'bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynooctowy (związek 20).
P r z y k ł a d B.12
Mieszaninę związku (97) (0,00081 mola), DCM (15 ml) i kwasu trifluorooctowego (5 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, po czym dodano DCM i odparowano (trzy razy). Pozostałość mieszano w DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano, wysuszono i oczyszczono metodą HPLC na hyperprep C18 BDS (eluent: (0,5% octanu amonu w H2O/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 45/35/20; 8/47/45; 0/0/100). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto przy użyciu DIPE i wysuszono, otrzymując związek (143).
P r z y k ł a d B.13
Kwas 4'-(1,1-dimetyloetylo)[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowy (0,011 mola) mieszano w DCM (100 ml), po czym dodano chlorek tionylu (0,022 mol). Dodano DMF (3 krople) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Dodano DCM (100 ml), po czym ponownie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM (50 ml) i ten roztwór dodano do roztworu półproduktu (56) (0,0097 mola) w DCM (50 ml). Mieszaninę mieszano, po czym dodano wodorowęglan sodu (nasycony, wodny roztwór) (50 ml) i następnie mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Frakcje produktu połączono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny 2-propanol/DIPE, odfiltrowano i wysuszono (próżnia, 50°C), otrzymując 5,27 g produktu. Tę frakcję wysuszono (próżnia, 80°C, przez okres tygodnia), otrzymując 4,95 g estru metylowego (B)-N-[[1-[4-[[[4'-(1,1-dimetyloetylo)[1,1'-bifenyl]-2-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-4-piperydynylo]fenyloacetylo]glicyny (związek 145), t.t. 119,9-120°C.
W tabeli F-1 umieszczono wykaz związków które wytworzono zgodnie z jednym z powyższych przykładów. W tabeli zastosowano następujące skróty: .C3H8O oznacza 2-propanolan.
PL 213 504 B1
PL 213 504 B1
PL 213 504 B1
PL 213 504 B1
Związek numer 27; Przykład B.6 (S); Związek numer 28;
Przykład B.6 (P); Związek numer 29;
(S); Związek numer 30;
Przykład B.6
Przykład B.6
Związek numer 31; Przykład B.6 (S); Związek numer 32;
Przykład B.6 (S); Związek numer 33;
Związek numer 34; Przykład B.6
Przykład B.6
PL 213 504 B1
PL 213 504 B1
Związek numer 44; Przykład B.7
Związek numer 43; Przykład B.7
Związek numer 46; Przykład B.7
Związek numer 45; Przykład B.7
Związek numer 47; Przykład B.7
Związek numer 48; Przykład B.8
Związek numer 49; Przykład B.8
Związek numer 50; Przykład B.8
PL 213 504 B1
Związek numer 51; Przykład B.8
Związek numer 52; Przykład B.
Związek numer 53; Przykład B.8
Związek numer 54; Przykład B.8
Związek numer 55; Przykład B.8
Związek numer 56; Przykład B.8
Związek numer 57; Przykład B.8
Związek numer 58; Przykład B.
Związek numer 59; Przykład B.8 Związek numer 60; Przykład B.8
PL 213 504 B1
Związek numer 62; Przykład B.8 (R); Związek numer 61;
Przykład B.8 (S); Związek numer 64;
Związek numer 63; Przykład B.8
Przykład B.7
Związek numer 66; Przykład B.7
Związek numer 65; Przykład B.7 (R); Związek numer 68;
(S); Związek numer 67;
Przykład B.7
Przykład B.7
PL 213 504 B1
PL 213 504 B1 (R); Związek numer 78;
(S); Związek numer 77;
Przykład B.7
Przykład B.7
Związek numer 80; Przykład B.7 (S); Związek numer 79;
Przykład B.7
Związek numer 82; Przykład B.7
Związek numer 81; Przykład B.7 (S); Związek numer 84;
(S); Związek numer 83;
Przykład B.7
Przykład B.7
PL 213 504 B1
PL 213 504 B1 (S); Związek numer 93; Przykład B.7
Związek numer 94; Przykład B.7
Związek numer 95; Przykład B.7
Związek numer 96; Przykład B.7
Związek numer 97; Przykład B.7
Związek numer 98; Przykład B.7 (S); Związek numer 99; Przykład B.7 (S); Związek numer 100; Przykład B.7
PL 213 504 B1
PL 213 504 B1 (S); Związek numer 110;
(R); Związek numer 109;
Przykład B.7
Przykład B.7
Związek numer 112; Przykład B.8
Związek numer 111; Przykład B.8
Związek numer 114; Przykład B.8
Związek numer 113; Przykład B.8
Związek numer 116; Przykład B.8
Związek numer 115; Przykład B.8
PL 213 504 B1
Związek numer 118; Przykład B.8
Związek numer 117; Przykład B.8
Związek numer 120; Przykład B.8
Związek numer 119; Przykład B.8
Związek numer 122; Przykład B.8
Związek numer 121; Przykład B.8
Związek numer 124; Przykład B.8
Związek numer 123; Przykład B.8
Związek numer 126; Przykład B.8
Związek numer 125; Przykład B.8
PL 213 504 B1
PL 213 504 B1
PL 213 504 B1
PL 213 504 B1
C. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d C.1
Oznaczanie ilościowe wydzielania ApoB
Komórki HepG2 hodowano na płytkach o 24 wgłębieniach, w MEM Rega 3 zawierającym 10% płodowej surowicy cielęcej. Przy 70% zlewaniu się hodowli, wymieniono pożywkę i następnie dodano testowany związek lub nośnik (DMSO, stężenie końcowe 0,4%). Po 24 godzinnym inkubowaniu, pożywkę przeniesiono do probówek Eppendorfa i sklarowano poprzez odwirowanie. Do nadsączu dodano owcze przeciwciało przeciw któremukolwiek apoB, po czym mieszaninę utrzymywano przez 24 godziny w temperaturze 8°C. Następnie, dodano przeciwowcze przeciwciało królika, po czym kompleks immunologiczny pozostawiono do wytrącenia na 24 godziny w temperaturze 8°C. Wytrącony kompleks immunologiczny zgranulowano przez wirowanie w czasie 25 minut, przy 1320 g i przemyto dwa razy buforem zawierającym 40 mM Mops, 40 mM NaH2PO4, 100 mM NaF, 0,2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1% Triton-X-100, 0,5% deoksycholanu sodu (DOC), 0,1% SDS, 0,2 μM leupeptyny i 0,2 μM PMSF. Radioaktywność w granulkach oznaczano ilościowo metodą zliczania scyntylacyjnego w fazie ciekłej. Otrzymane wartości IC50 podano w tabeli C.1.
T a b e l a C.1
Wartości pIC50 (= -log wartości IC50)
Numer związku pIC50
1 7,153
2 5,767
3 8,125
4 6,842
5 5,635
6 >7,523
7 >7,523
8 5,892
9 5,938
10 7,231
11 6,059
12 7,651
13 5,991
14 6,591
15 6,641
16 5,523
17 5,856
18 8,08
20 6,96
21 5,862
22 8,458
23 5,523
24 5,603
25 6,887
26 6,64
27 6,696
Numer związku pIC50
28 6,226
29 7,368
30 7,041
31 6,974
32 7,138
33 >7,523
34 5,912
35 6,951
36 >7,523
37 7,174
38 7,047
39 >7,523
40 >7,523
41 6,536
42 6,233
43 5,861
44 >7,523
45 6,597
46 7,136
47 6,763
48 6,338
49 7,19
50 6,58
51 6,614
52 6,793
53 >7,523
Numer związku pIC50
59 5,996
60 5,523
62 >7,523
63 5,523
66 5,523
67 5,523
68 6,215
69 5,767
70 5,523
71 5,523
72 >7,523
73 6,776
76 6,443
77 6,07
78 7,1
90 >7,523
91 7,47
92 7,371
93 7,492
94 6,137
95 6,575
96 5,787
97 6,856
98 6,233
99 6,035
108 5,523
PL 213 504 B1
P r z y k ł a d C.2
Test MTP
Aktywność MTP zmierzono wykorzystując test podobny do opisanego przez J.R. Wetterau i D.B. Zilversmit w Chemistry and Physics of Lipids, 38, strony 205-222 (1985). W celu wytworzenia pęcherzyków donora i akceptora, odpowiednie lipidy w chloroformie wprowadzono do probówki szklanej i wysuszono w strumieniu azotu. Następnie, do wysuszonego lipidu dodano bufor zawierający 15 mM Tris-HCl (pH = 7,5), 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0,02% NaN3 (bufor testowy). Mieszaninę krótko wirowano, po czym lipidy pozostawiono na 20 minut na lodzie w celu uwodnienia. Następnie wytworzono pęcherzyki przez 15 minutowe działanie ultradźwięków w kąpieli (Branson 2200), w temperaturze pokojowej. We wszystkich preparatach pęcherzykowych, stężenie butylohydroksytoluenu wynosiło 0,1%. Mieszanina dla testu przenoszenia lipidów zawierała pęcherzyki donora (40 nmoli fosfatydylocholiny, 7,5% molowego kardiolipiny i 0,25% molowego tri[1-14C]-oleinianu glicerolu), pęcherzyki akceptora (240 nmola fosfatydylocholiny) i 5 mg BSA o całkowitej objętości wynoszącej 675 gl, w probówce mikrowirówki o pojemności 1,5 ml. Testowane związki dodawano po rozpuszczeniu w DMSO (końcowe stężenie 0,13%). Po pięciominutowej, wstępnej inkubacji w temperaturze 37°C, reakcję inicjowano przez dodanie MTP w 100 gl buforu dialitycznego. Reakcje zatrzymywano przez dodanie 400 gl celulozy DEAE-52 doprowadzonej wstępnie do stanu równowagi w 15 mM Tris-HCl (pH =7,5), 1 mM EDTA i 0,02% NaN3 (1:1, w stosunku objętościowym). Mieszaninę mieszano przez 4 minuty i wirowano przez 2 minuty w wirówce Eppendorfa, z maksymalną prędkością obrotową (w temperaturze 4°C), w celu zgranulowania pęcherzyków donora związanych z DEAE-52. Podwielokrotność nadsączu zawierającego liposomy akceptora zliczono i wyniki zliczania [14C] zastosowano do obliczenia wyrażonej w procentach ilości triglicerydu przeniesionego z donora do akceptora.

Claims (7)

1. Pochodna bifenylokarboksyamidu, związek o wzorze (I):
jej N-tlenki, dopuszczone do stosowania w farmacji sole addycyjne z kwasem oraz stereochemiczne postacie izomeryczne, w którym to wzorze:
każdy p1, p2 i p3 oznacza niezależnie liczbę całkowitą od 1 do 3; p4 oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1;
każdy R1 jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom wodoru, C1-4-alkil, grupa C1-4-alkiloksy, atom fluorowca, grupa hydroksy, grupa merkapto, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa C1-4-alkilotio lub polifluorowco-C1-6-alkil, grupa aminowa, grupa C1-4-alkiloaminowa i grupa di(C1-4-alkilo)aminowa;
każdy R2 jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom wodoru, C1-4-alkil, grupa C1-4-alkiloksy, atom fluorowca lub trifluorometyl;
R3 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;
każdy R4 jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom wodoru, C1-4-alkil, grupa C1-4-alkiloksy, atom fluorowca lub trifluorometyl;
Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
PL 213 504 B1 w którym:
każdy X1 i X2 jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak CH, N lub atom węgla z orbitalem zhybrydyzowanym sp2;
Z1 oznacza CH2CH2;
Z2 oznacza CH2CH2;
A oznacza grupę metylenową podstawioną fenylem;
B oznacza grupę o wzorze:
8 ϊ R.8-0- C-C-L-g-alkanodiyl-Υ- 07l) s fi R8-O- C-0-C2_6-alkanodiyl-Y- 072) ϊ R7- C-0-C2_6 _alkanodiyl-Y- 073) R7-NH-C -NH-C2 6-alkanodiyl-Y- 0t4) , η R7-N—C-C1_g-alkanodiyl- Υ- 0t5) , fi R7- C-N-C2_g-alkanodiyl-Y- 076) R7- C-C1_g-alkanodiyl-Υ- (b-7) R1C\ S -C1_g—alkanodiyl-YRU (O)k 078) R7-N—S-N -C2_g-alkanodiyl-Y- R10 R11 (b-9) (S)k R7- S-C1_ę-alkanodiyl- Y- 0710) (j?)k R7- S -N -C2_g-alkanodiyl-Y- H 0711) R7-0-C1_g-alkanodiyl-Y- 0712) R7-S-C1 g-alkanodiyl-Y- 0713) NC-C1 g-alkanodiyl-Y- (b-14) RlO-N - C 2_g_alkanodiyl-Y- R11 0715) 0 R10O- P -C-L.g-alkanodiyl-Y- OR11 0716)
PL 213 504 B1 Ri°O /CH -C, fi-alkanodiyl-YRiiO^ 1-6 (b-17) fi r8_q- C -C-^g-alkanodiyl-S- (b-18) R7- C -0-C1 g-alkanodiyl-S- (b-19) fi Γ r8_o-C-O-CH -0- (b-20) ϊ Γ r7-o-C-O-CH -S- (b-21) , fi Γ R7-C-0-CH -0- (b-22) ? Γ R7- C -O-CH -S- (b-23) R8-0-C—n~ (b-24) c (1 A- ^7)k (b-25) 0 οΛ (L)_zHch2—y— (b-26) a- (b-27) Rio RH X 1 4-CHo—Y— (b-28) 0 ξ N-C2 6-alkanodiyl-Y- (b-29) W 00 1 O 1 0=0 P- 1 K 1 (b-30) π R7-N-C-C — Y— Q)i (b-31) 0 0Y— (P32) 0_\ (b-33) 12 R -Ci-g-alkanodiyl-Y- (b-34) | yfyO-C1_6-alkanodiyl-Y- ( )j (b-35) 7 R -„aminokwas- (b-36) g R -0-Ci-6-alkanodiyl-0-Ci-6-alkanodiyl-Y- (b-37) w którym:
i oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; j oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; k oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2;
PL 213 504 B1
Y oznacza O lub NR9, przy czym R9 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub C1-4-alkiloaminokarbonyl;
R7 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, fenyl lub fenyl podstawiony taką grupą jak C1-4-alkil, atom fluorowca, grupa hydroksy lub trifluorometyl;
R8 oznacza C1-6-alkil, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, fenyl lub fenyl podstawiony taką grupą jak C1-4-alkil, atom fluorowca, grupa hydroksy lub trifluorometyl;
każdy R10 i R11 oznacza niezależnie atom wodoru lub C1-6- alkil;
ewentualnie R7 i R9 wzięte razem tworzą grupę dwuwartościową o wzorze -(CH2)3-, -(CH2)4-,
-(CH2)5- lub -(CH2)6-;
R12 oznacza grupę o wzorze:
i ewentualnie w grupie o wzorze (b-1) fragment C1-6-alkanodiylowy czą steczki może być dodatkowo podstawiony taką grupą jak fenyl, fenyloC1-4-alkil, hydroksyfenylo-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksykarbonyl, C1-4-alkiloksy-C1-4-alkil, C1-4-alkilotioC1-4-alkil, fenylo-C1-4-alkilotio-C1-4-alkil, hydroksyC1-4-alkil, tioC1-4-alkil, C3-6-cykloalkil, C3-6-cykloalkiloC1-4-alkil albo grupą o wzorze:
1
R1 oznacza atom wodoru, tert-butyl lub trifluorometyl;
R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
3. Związek według zastrz. 1-3, w którym Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze (a-5), w którym Z1 i Z2 oznaczają CH2CH2 oraz X1 oznacza N i X2 oznacza CH.
4. Związek według zastrz. 1-3, w którym Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze (a-5), w którym Z1 i Z2 oznaczają CH2CH2 oraz X1 oznacza CH i X2 oznacza N.
5. Związek według zastrz. 1-3, w którym Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze (a-5), w którym Z1 i Z2 oznaczają CH2CH2 oraz X1 i X2 oznaczają N.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość związku jak określono w 1-5.
7. Związek jak określono w zastrz. 1-5, do stosowania jako lek.
8. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1-5, znamienny tym, że: a) półprodukt o wzorze (II):
w którym B, A, Z, R4, p3 i p4 posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z kwasem bifenylokarboksylowym lub z halogenkiem o wzorze (III):
PL 213 504 B1
1 2 1 2 1 w którym R1, R2, p1 i p2 posiadają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I) oraz podstawnik Q1 jest wybrany spośród takich grup jak grupa hydroksy i atom fluorowca, w co najmniej jednym rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady;
b) półprodukt o wzorze (IV):
w którym R1, R2, R3, R4, A, Z, p1, p2, p3 i p4 posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 oraz podstawnik Q2 jest wybrany spośród takich grup jak atom fluorowca i grupa hydroksy, poddaje się reakcji z półproduktem (V) o wzorze B-H, w co najmniej jednym rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecnoś ci co najmniej jednego, odpowiedniego reagenta sprzę gają cego i/lub odpowiedniej zasady;
c) półprodukt o wzorze (VI):
w którym R1, R2, R3, R4, p1, p wybrany spośród takich grup jak atom fluorowca, B(OH)2 cji z reagentem o wzorze (VII):
p3 i p4 posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 oraz Q3 jest alkiloborany i ich analogi, poddaje się reak- w którym B, A i Z posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, w co najmniej jednym rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności co najmniej jednego reagenta sprzęgającego na bazie metalu przejściowego i/lub w obecności co najmniej jednego ligandu;
d) albo związki o wzorze (I), w razie potrzeby, przekształca się w sól addycyjną z kwasem; albo odwrotnie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przekształca się w postać wolnej zasady z zastosowaniem alkalidów; lub w razie potrzeby, wytwarza się ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
PL363805A 2001-04-06 2002-03-27 Pochodna bifenylokarboksyamidu, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania PL213504B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01201270 2001-04-06
PCT/EP2002/003491 WO2002081460A1 (en) 2001-04-06 2002-03-27 Lipid lowering biphenylcarboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363805A1 PL363805A1 (pl) 2004-11-29
PL213504B1 true PL213504B1 (pl) 2013-03-29

Family

ID=8180113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363805A PL213504B1 (pl) 2001-04-06 2002-03-27 Pochodna bifenylokarboksyamidu, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7642378B2 (pl)
EP (1) EP1379515B1 (pl)
JP (1) JP2004525176A (pl)
KR (1) KR20030094293A (pl)
CN (1) CN1312140C (pl)
AR (1) AR035814A1 (pl)
AT (1) ATE349436T1 (pl)
AU (1) AU2002253171B2 (pl)
BG (1) BG108219A (pl)
BR (1) BR0208688A (pl)
CA (1) CA2441398C (pl)
CZ (1) CZ20032640A3 (pl)
DE (1) DE60217089T2 (pl)
DK (1) DK1379515T3 (pl)
EA (1) EA006385B1 (pl)
EE (1) EE200300488A (pl)
ES (1) ES2278914T3 (pl)
HR (1) HRP20030778B1 (pl)
HU (1) HUP0303736A2 (pl)
IL (2) IL158252A0 (pl)
IS (1) IS6951A (pl)
JO (1) JO2390B1 (pl)
MX (1) MXPA03009089A (pl)
MY (1) MY136267A (pl)
NO (1) NO20034474L (pl)
NZ (1) NZ528445A (pl)
PA (1) PA8542601A1 (pl)
PL (1) PL213504B1 (pl)
PT (1) PT1379515E (pl)
SI (1) SI1379515T1 (pl)
SK (1) SK12152003A3 (pl)
UA (1) UA76739C2 (pl)
WO (1) WO2002081460A1 (pl)
ZA (1) ZA200307714B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
NZ531890A (en) 2002-02-28 2006-02-24 Japan Tobacco Inc Ester compound and medicinal use thereof
UA79300C2 (en) 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
GB0230024D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
JP4832897B2 (ja) 2003-08-29 2011-12-07 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
AR045496A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
US8183239B2 (en) 2005-10-31 2012-05-22 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
CA2640091A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AU2008258549B2 (en) 2007-06-08 2013-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
ES2483898T3 (es) 2007-06-08 2014-08-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
CN101678019B (zh) 2007-06-08 2016-03-30 詹森药业有限公司 哌啶/哌嗪衍生物
ES2617619T3 (es) 2008-06-05 2017-06-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Combinaciones de fármacos que comprenden un inhibidor de DGAT y un agonista de PPAR
JP5596134B2 (ja) * 2009-05-29 2014-09-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ （±）−フェニル［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−ピペリジニル］酢酸メチルの分割

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) * 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US5041432A (en) * 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5064856A (en) * 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
EP0618803A4 (en) * 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
ATE235474T1 (de) 1992-04-20 2003-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-benzoxazepinderivate als squalen-synthetase inhibitoren und ihre verwendung zur behandlung von hypercholesterämie und als fungizide
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
WO1996010559A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) * 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU5513298A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2763334A1 (fr) 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL158252A0 (en) 2004-05-12
US7642378B2 (en) 2010-01-05
CN1312140C (zh) 2007-04-25
KR20030094293A (ko) 2003-12-11
DE60217089D1 (de) 2007-02-08
EA006385B1 (ru) 2005-12-29
HRP20030778B1 (hr) 2007-04-30
HUP0303736A2 (hu) 2004-03-01
PT1379515E (pt) 2007-04-30
AR035814A1 (es) 2004-07-14
ES2278914T3 (es) 2007-08-16
BG108219A (bg) 2004-09-30
CZ20032640A3 (cs) 2004-06-16
ZA200307714B (en) 2005-01-03
WO2002081460A1 (en) 2002-10-17
US20080081813A1 (en) 2008-04-03
NZ528445A (en) 2004-03-26
ATE349436T1 (de) 2007-01-15
IS6951A (is) 2003-09-12
NO20034474D0 (no) 2003-10-06
EA200301095A1 (ru) 2004-02-26
BR0208688A (pt) 2004-03-09
JP2004525176A (ja) 2004-08-19
NO20034474L (no) 2003-12-04
DE60217089T2 (de) 2007-08-16
MY136267A (en) 2008-09-30
SI1379515T1 (sl) 2007-06-30
DK1379515T3 (da) 2007-05-07
EP1379515A1 (en) 2004-01-14
IL158252A (en) 2011-01-31
EE200300488A (et) 2003-12-15
PL363805A1 (pl) 2004-11-29
JO2390B1 (en) 2007-06-17
MXPA03009089A (es) 2004-02-12
EP1379515B1 (en) 2006-12-27
CA2441398C (en) 2010-06-22
CN1500085A (zh) 2004-05-26
CA2441398A1 (en) 2002-10-17
SK12152003A3 (sk) 2004-08-03
PA8542601A1 (es) 2003-01-24
UA76739C2 (uk) 2006-09-15
HRP20030778A2 (en) 2005-06-30
AU2002253171B2 (en) 2007-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213504B1 (pl) Pochodna bifenylokarboksyamidu, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania
US7405307B2 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
AU2007310925B2 (en) Piperidine or piperazine substituted tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid MTP inhibiting compounds
EP1536796B1 (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
AU2002253171A1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
JP4790626B2 (ja) Ｎ−アリールピペリジン置換ビフェニルカルボキサアミド
ES2346014T3 (es) Derivados del acido tetrahidro-naftaleno-1-carboxilico inhibidores de mtp.
MXPA06006507A (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprote in b
HK1083451B (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion