SK12152003A3 - Bifenylkarboxamidy znižujúce hladinu lipidov - Google Patents

Bifenylkarboxamidy znižujúce hladinu lipidov Download PDF

Info

Publication number
SK12152003A3
SK12152003A3 SK1215-2003A SK12152003A SK12152003A3 SK 12152003 A3 SK12152003 A3 SK 12152003A3 SK 12152003 A SK12152003 A SK 12152003A SK 12152003 A3 SK12152003 A3 SK 12152003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
alkanediyl
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
SK1215-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Lieven Meerpoel
Marcel Viellevoye
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK12152003A3 publication Critical patent/SK12152003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových bifenylkarboxamidových zlúčenín, ktoré majú inhibičnú aktivitu voči apolipoproteínu B a súčasne prejavujú aktivitu vedúcu k znižovaniu lipidov. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy týchto zlúčenín, farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, a tiež použitie zlúčenín ako liečiv na liečenie hyperlipidémie, obezity a diabetu II. typu.
Doterajší stav techniky
Obezita je príčinou mnohých vážnych zdravotných problémov, ako je napríklad diabetes začínajúci v dospelom veku a srdcové ochorenie. Okrem toho znižovanie hmotnosti sa stalo obsesiou pre narastajúcu časť ľudskej populácie.
Kauzálny vzťah medzi hypercholesterolémiou, najmä medzi hypercholesterolémiou spojenou so zvýšenou plazmatickou koncentráciou lipoproteínov s nízkou denzitou (ďalej v tomto texte nazývané LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou denzitou (ďalej v tomto texte nazývané VLDL), a predčasnou aterosklerózou a/lebo kardiovaskulárnym ochorením je v súčasnosti obecne uznávaný. Ale v súčasnosti je dostupný obmedzený počet liekov na liečenie hyperlipidémie. Lieky primárne používané pre zvládanie hyperlipidémie zahrnujú živicové sekvestranty žlčových kyselín, ako je napríklad cholestyramín a kolestipol, deriváty kyseliny fibrevej, ako je napríklad bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, ciprofibrát a gemfibrozil, kyselina nikotínová a inhibítory syntézy cholesterolu, ako sú napríklad inhibítory HMG koenzym-A reduktázy. Nepohodlie podávania (granulérna forma, ktorá musí byť drspercovaná vo vode alebo pomarančovom džúse) a významné vedla’šie účinky (gastrointestinélne ťažkosti a zápcha) živicových sekvestrantov žlčových kyselín predstavujú hlavné nevýhody. Deriváty kyseliny fibrovej indukujú mierne zníženie (5 až 25%) LDL cholesterolu s hypertriglyceridémiou, u ktorých majú pxrem pacientov počiatočné nízke hladiny tendenciu k zvýšeniu), aj keď sú obvykle dobre tolerované, potenciácie nespavosti, pacienti warfarína, bolestivej trpia vedľajšími svrbenia, únavy účinkami vrátane bolesti hlavy, reverzibilnej myopatie a stuhnutia velkých svalových skupín, impotencie a zhoršenej funkcie iadvin. Kyselina nikotínová lipidov a ma za následok 15 (a dokonca 45 až 60 %, je silný agens znižujúci hladinu až 40 % zníženie LDL cholesterolu keď je kombinovaná s živicovým sekvestrantom žlčových kyselín), ale s vysokou mcidenciou nepríjemných vedľajších účinkov spojovaných s vazodilatačným účinkom. lieku, ako sú napríklad bolesti hlavy, flush, palpitácia, tachykardia a príležitostné synkopy, a tiež ďalšie vedľajšie účinky, ako sú napríklad gastrointestinálne ťažkosti, hyperurikémia a zhoršená glukózová tolerancia. V rodine inhibítorov HMG koenzym-A reduktázy sú obidva iovastatín a simvastatín inaktívne predliečivá obsahujúce laktonový kruh, ktorý je hydrolyzovaný v pečeni pri vzniku odpovedajúceho účinného deriváti redukciu LDL cholesterolu o 35 na)ercrané s nízkou incidencicu účinkov. Avšak stále zostáva .my.
:a n e oba teľ ných úcicn 1 i pidy činidla so potreba .epšencu novycn účinnosťou a / reoc pôsobiacich prostredníctvom iných mechanizmov, než uvedené lieky.
Plazmatické lipoproteíny sú vo vode rozpustné komplexy s vysokou molekulovou hmotnosťou vytvorené z lipidov (cholesterol, triglyceridy, fosfolipidy) a apolipoproteínov. Podľa svojej denzity (merané ultracentrifugáciou) bolo definovaných päť hlavných tried lipcproteínov, ktoré sa líšia podielom lipidov a typom apolipoproteína, všetky majúce svôj pôvod v pečeni a/lebo v čreve. Zahŕňajú LDL, VLDL, lipoproteíny so strednou denzitou (ďalej v tomto texte nazývané IDL), lipoproteíny s vysokou denzitou (ďalej v tomto texte nazývané HDL) a chylomikróny. Bolo identifikovaných desať hlavných humánnych plazmatických apolipoproteínov. VLDL, ktoré sú sekretované pečeňou a obsahujúce apolipoproteín B (ďalej v tomto texte nazývané Apo-B), podstupujúce degradáciu na LDL, ktoré transportujú 60 až 70 % celkového cholesterolu v sére. Apo-B je tiež hlavná proteínová zložka LDL. Zvýšenie LDL-cholesterolu v sére spôsobené nadmernou syntézou alebo zníženým metabolizmom je v kauzálnom vzťahu k ateroskleróze. Na rozdiel od toho lipoproteíny s vysokou denzitou (ďalej v tomto texte nazývané HDL), ktoré obsahujú apolipoproteín Al, majú protektívny účinok a sú nepriamo korelované s rizikom ischemickej choroby srdcovej. Stanovenie pomeru HDL/LDL je teda výhodný spôsob, ako odhadnúť aterogénny potenciál jedinca z profilu plazmatických lipidov.
Dve izoformy apolipoproteínu (apo) B, apo B-48 a apo B-100, sú dôležité proteíny v ľudskom metabolizme lipoproteínov. Apo B-48, ktorý je takto nazývaný, pretože jeho veľkosť sa javí približne ako 48 % apo 3-100 po elektroforéze na polyakrylamidových géloch s dodecylsulfátom sodným, je syntetizovaný u ľudí v čreve. Apo B-48 je nutný pre zostavenie chylonikrónov, a preto má obligatórnu úlohu v črevnej vyššie
-i absorpcii v pečeni, obsahu-ú u ľudí uukov z potravy. Apo B-100, ktorý je m/orený ;e žiadaný pre syntézu a sekréciu VLDL. LDL, ktoré ľibližne 2/3 cholesterolu v ľudskej ; Zffií metabolické produkty VLDL. Apo 3-100 je v skutočnosti jediná proteínová zložka LDL. Zvýšené koncentrácie apc 3-100· a LDT. cholesterolu v plazme sú uznávané rizikové faktory pre rozvoj aterosklerctickej ischemickéj choroby srdcovej.
Veľký počet genetických a získaných chorôb môže mať za následok hyperlipidémiu. Hyperlipidémie môžu byť triedené na primárne a sekundárne hyperlipidemické stavy. Najčastejšou príčinou sekundárnej hyperlipidémie je diabetes mellitus, abusus alkoholu, lieky, hypotyreóza, ľadvín, nefrotický syndróm, choiestáza hyperlipidémie tiež boli triedené na familiárnu kombinovanú hyperlipidémiu, familiárnu hypercholesterolémiu, remnantnú hyperlipémiu, chylomikronémiu a familiárnu hypertriglyceridémiu.
chronické a bulímia hypercholesterolémiu, zlyhanie
D - -g - y y, o
Je známe, že mikrozomálny tríglyceridový transférový protein (ďalej v tomto texte nazývaný MTP) katalyzuje transport triglyceridov a estérov cholesterolu preferenciou fosfolipidov, ako je napríklad fosfatidylcholín. Bolo preukázané autormi D.Sharp, et al., Náture, 1993, 365: 65, že defekt spôsobujúci abetalipoproteínémiu je v MTP géne. To ukazuje, že MTP je vyžadovaný pre syntézu lipoproteínov obsahujúcich Apo B, ako je napríklad VLDL, prekurzor LDL. Ďalej teda nasleduje, že MTP inhibítor by inhiboval syntézu VLDL a LDL, a tým znížil hladiny VLDL, LDL, cholesterolu a triglyceridov u ľudí. Inhibítory MTP boli publikované v rnnaciskej patentovej prihláške č. 2 091 1 0 2 a : j Lv
00/2620?. MTP inhibítory patriace co saupiny volvary!ksrcoxamidov boli tiež publikované v patente Spojených štátov č. 5 760 246, a tiež vo WO-96/40640 a ^0-98/279^3.
Jedným z cieľov predkladaného vynálezu je j zlepšenú liečbu pacientom trpiacim obezitou aterosklerózou, a obecnejšie najmä aterosklerózou koronárnych chorobnými stavmi, ktoré sú arerosklerčze, ako je napríklad ischemická choroba ochorenie periférnych tepien a ochorenie mozgových Ďalším cielom predkladaného vynálezu je spôsobiť aterosklerózy a inhibovať jej klinické dôsledky, morbiditu a mortalitu.
poskytnúť alebo tepien, príbuzné srdcová, tepien. regresiu zvlášť
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález je založený na nečakanom objave, že skupina nových bifenylkarboxamidových zlúčenín má účinky ako selektívne inhibítory MTP, to znamená je schopná selektívne blokovať MTP na úrovni črevnej steny cicavcov, a je preto slubným kandidátom ako liečivo, najmä pre liečbu hyperlipidémie. Predkladaný vynález ďalej poskytuje niekoľko spôsobov prípravy takých bifenylkarboxamidových zlúčenín, a tiež farmaceutické prípravky obsahujúce tiež zlúčeniny. Okrem toho vynález poskytuje určité množstvá nových zlúčenín, ktoré sú užitočné medziprodukty pre prípravu terapeuticky zlúčenín, a tiež spôsoby Konečne vynález poskytuje účinných bifenylkarboxamidových prípravy takých medziproduktov. spôsob liečby chorobného stavu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí ateroskleróza, pankreatitida, obezita, hypercholesterclémia, hypertriglyceridémia, hyperlipidémia, diabetes a diabetes II. typu, ktorý obsahuje podávanie terapeuticky účinnej bifenylkarboxamidovej zlúčeniny cicavcovi.
ο
Predkladaný vynález sa týka rodiny nových zlúčenín vz
ich N-oxidov, farmaceutický prijateľných kyslých adičných soli a stereochemicky izomérnych foriem, kde ρ1, p“1 a p3 sú celé čísla, každé nezávisle vybrané z 1 až 3, p4 je celé číslo nula alebo 1, každý R1 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca í až 4 atómy uhlíka, aróm halogénu, hydroxyskupína, merkaptoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkylcioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo polyhalogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 acómov uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a di(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, každý R je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 arómy uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylová skupina,
RJ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, každý R4 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyskupina c o s a h u n c a 1 a z 4 a c om v z-111 ks , - o~ í í gen.: : e o c t r r f1uč rme tyle v á skúpi aa,
Z je dvojmocná skupina vzorca
kde n je celé číslo 2 až 4, m a n' sú celé čísla vybraná z 1 až 3,
R5 a R6 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylová skupina,
X1 a X2 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí
skupina CH, atóm N alebo sp2 hybridizovaný atóm uhlíka
a v skupine (a-1) aspoň jeden z X1 alebo X2 je atóm N,
Z1 je vybraný zo skupiny, ] <torú tvorí skupina CH2, skupina
CH2CH2, skupina CH2CH2CH2, skupina CH2CH2O a skupina OCH2CH2,
Z2 je skupina CH2 alebo skupina CH2CH2,
A predstavuje väzbu, alkandiylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka voliteľne substituovanú jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, héteroarylová skupina a cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka,
Z2 predpokladu, že keď dvojmocná skupina Z je vzorca (a-5) z pouom A predstavuje alkandryiovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka substituovanú jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, héteroarylová skupina a cykloalkyiová stupme cosshujúca 3 az atómov uhlíka,
B predstavuje skupinu vzorca
. í? R-O-C-Cr6alkanediyi-Y-- (b-1) Rs 0—C—O—C2-galkanediyh-Y— (b-2)
0 7 II RZ~C—0—C2-Óalkanediyb—Y— (b-3) 0 7 11 ' R7-NH-C-NH-C2-6a]hmediyi—Y— (b-4)
R10O 7 1 II , R7-N-C- -Cr6alkanedíyf—Y— (b-5) n10 R7— C—N— C2-6aJkanediyl—Y— (b-6)
O 7 II R'-*C—C] -galkanediyl—Y— (b-7) R\ 1\-S—Cj^alkaaediyr—Y— R (S), (b-δ)
(0)k R7-N~S—N—C2-6alkmediyl·—Y— R10 A11 (b-9) R7—S~Ci-6alkanediyl—Y— (b-10)
(Ok R7—S—IJí—C2-Óaikajiediyl—Y“~ H (b-11) R7—0—Cpgalkanediyl—Y— (b-32)
R7—S—C i -6alkáaediyh~Y— (b-13) NC—C|-óalkanedÍyl—Y— (b-14)
R10~N—C2-galkanediyl—Y— Rn (b-15) R10O~P-C]-6alkan“diyl—Y— OR11 (b-16)
R10C( CH-Cj-galkanediyl—Y—1 Rn0Z (b-17) 0 Rs-0-C—Cr6alkanediyl—S— (b-18)
0 7 II R—C—O— Cj-galkanediyl·- S— (b-19) , ϊ í'° r8-o-c—o-ch—o— (b-20)
, ? ť° R7-0-C—O-CH—s—. (b-21) / f (b-22)
0 R10 R7— C—O-CH-S— (b-23) lEfxZ; (b-24)
(b-25) A 1 -Ž-CH—Y— (b-26) ’
Q- (b-27) r11 o ·ο L J-ch2-y— (b-28)
0 (b-29) , s R8-Q-C—ς-.γ- (b-30)
7 ?? (b-31) 0 oj^-Ύ— (b-32)
0 y° \ K (b-33) R12-Ci^alkanediyl-Y- (b-34)
r°O ó)*äaH^ediyb-Y“ (b-35) R7,-„amiiiokyselina“- (b-36)
R8-O-Cp6alkanediyl-O-C'p6alkanediyl-Y- (b-36)
kde i je celé číslo 1 až 4, j je celé číslo 1 až 4, k je celé číslo 1 alebo 2,
Y je atóm 0 alebo skupina NR3, kde R9 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylaminokarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R7 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo triíIuórmetylovou skupinou,
R8 je alkylová skupina obsahujúca I až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo trifiuórmetylovou skupinou,
R10 a Rn sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, voliteľne R7 a Rs môžu spoločne tvoriť dvojmocnou skupinu vzorca -(CH2)3~, -(CH2)4-, -(CH2)5- alebo -(CH2)6~,
R “ je skupina vzorca
a voliteľne v skupine (b-1) alkandiylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka môže byť ďalej substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, fenylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyfenylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 alkyloxyalkyiová skupina obsahujúca 1 až 4 v alkyloxvlovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atómy uhlíka atómy uhlíka v alkylovej časti, alkyltioalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej skupina obsahujúca 1 časti, hydr<
tioalkýlová skupina cykloaikylová skupina cykioaikylalkviová s ku ilkylovej časti, fenylalkyltioalkylová ž 4 atómy uhlíka v každej alkylovej b s a n u j ú c a obsahuj úca uhií ka, uhlíka, o a l on v cykloalkylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo skupina vzorca ,ch2/CÍÍ2O 'lebo
N·.· é(ph)j .CH,·
.... <-N.
H
Äk nie je uvedené inak, ako sa používa v predchádzajúcich definíciách a je uvedené ďalej v tomto texte:
- atóm halogénu znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu,
- alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka definuje saturované uhľovodíkové skupiny s priamym a s rozvetveným reťazcom majúcim 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, n-butylová skupina, 1-metyletylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 1,1-dimetyletylová skupina apod.,
- alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka zahŕňa alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka (ako je definované hore v tomto texte) a jej vyššie homológy majúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-metylbutylová skupina, n-pentylová skupina, dimetylpropylová skupina, n-hexylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 3-metylpentylová skupina apod.,
- alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka definuje nesaturované uhľovodíkové skupiny s priamym a s rozvetveným reťazcom majúce 2 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad etenylová skupina, prcpenylová skupina, butenyl .-vi skupina, pentenylová skupina alebo hexenylová skupina,
- alxynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka definuje nesaturované uhľovodíkové skupiny s priamym a s rozvetveným reťazcom majúce 2 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad etynylová skupina, propynylová skupina, butynylová skupina, pentynylcvá skupina alebo hexynylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka je napríklad cyklccropylová skupina, cyklobutylcvá skupina, cyklcpentylová skupina a cyklohexylová skupina,
- pciyhalogénalkylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka je definovaná ako pciyhalogénsubsoituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, konkrétne alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (ako je definované hore v tomto texte) substituovaná 2 až 13 atómami halogénu, ako je napríklad difluórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina, trifiuóretylová skupina, oktafluórpentylová skupina apod.,
- arylová skupina je definovaná ako mono- a polyaromatická skupina, ako je napríklad fenylová skupina voliteľne su'ostituovaná jedným až tromi substituentami, každý z nich je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú ovorí nitroskupina, aziaoskupina, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 az cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómov uhlíka, atómov uhlíka, atómy uhlíka, polyhalogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, monoaž 6 atómov uhlíka, alebo di(alkyl)aminoskupina obsahujúca héteroarylová skupina je definovaná ako monoa polyheteroaromatickš skupina, ako sú napríklad skupiny obsahujúce jeden alebo viacej hétercatómov vybraných zo skupiny, kocrú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a .atóm fosforu, aonkréone pyridinylovú skupina, py ra z iny iová skupina, pyrimidinyicvá skupin.i, pyr ídazinylcvá skupina, triarinylová skupina, triazolylová skupina, imidazolylová skupo.ua, pyrazciylcvá skupina., liazoiyiová skupina, izotiazolyiová skupina, oxazolylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová skupina, tienylová skupina apod., vrátane ich všetkých možných izomérnych foriem a voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami, každý z nich je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí nitroskupina, azidoskupina, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómov uhlíka, polyhalogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, mono- alebo di(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
- aikylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka definuje primárne aminoskupiny majúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metvlaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina, izopropylaminoskupina, butylaminoskupina, izobutylaminoskupina apod., di(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka definuje sekundárne aminoskupiny majúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimety1aminoskupina, dietylaminoskupina, dipropylaminoskupina, diizopropylaminoskupina, N-metyl-N'etylaminoskupina, N-etyl-N'-propylaminoskupina apod.,
- alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka definuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka pripojenú k atómu síry, ako je napríklad metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina, butyltioskupina apod., ako sa v tomto texte používa, termín aminokyselina je použitý vo svojom najširšom zmysle pre označenie prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín obecného vzorca R-CH (COOH) NH2 í tri .
•cín, alanín, valín, leucín, izoleucín, metionín, prolín,
-z fenylalanín, tryptofa.n, serín, treonín, cysteín, tvrosín, asparagín, glutamín, kyselina asparagová, estéry kyseliny asoaragovej, kyselina glutámová, estéry kyseliny glutámovej, lyzín, arginín a histidín) , a tiež neprirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín, vrátane aminokyselinových analógov. Odkazy na aminokyseliny v tomto texte teda zahŕňajú napríklad prirodzene sa vyskytujúci proteogénne (tvoriace proteíny) (L)-aminokyseliny a tiež (D)-aminokyseliny, chemicky modifikované aminokyseliny, ako sú napríklad aminokyselínové analógy, prirodzene sa vyskytujúce neprcteogénne aminokyseliny, ako je napríklad norleucín, lantionín alebo podobne, a chemicky syntetizované zlúčeniny, ktoré rr.aju vlastnosti, o ktorých je v obore známe, že sú charakteristické pre aminokyseliny a môžu byť zavedené do proteína v buuee prostredníctvom, metabolickej dráhy. Uvedené aminokyseliny sú pripojené prostredníctvom svojej karbonyloxyskupiny k skupine R a prostredníctvom atómu dusíka k zvyšku molekuly (to znamená R--OOC-CRH-NH-).
Príklady dvojmocnej skupiny Z vzorca (a-1), kde jeden z X1 alebo X2 predstavuje sp2 hybridizovaný atóm uhlíka sú:
Príklady dvojmocnej skupiny Z vzorca (a-5) sú:
r~\
Predpokladá sa, že farmaceutický prijatelné kyslá adične soli, ako je uvedené v tomto texte hore, obsahujú terapeuticky účinné netoxické formy kyslých adičných solí, ktorými sú zlúčeniny vzorca (I) schopné tvoriť. Farmaceutický prijatelné kyslé adičné soli môžu byť príhodné získané ošetrením bázickej formy vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, ako sú napríklad halogénovodíkové kyseliny, napr. chlorovodíková alebo bromovodíková kyselina, sírová, dusičná, fosforečná kyselina a podobné kyseliny, alebo organické kyseliny, ako je napríklad octová, propánová, hytíroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, šťavelová (tc znamená etandiová), melónová, jantárová (to znamená butandiová kyselina), maleínová, fumarová, jabíčna, vínna, citrónová, metánsulfónová, etansulfónová, benzensulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-amincsalicylová, pamoová kyselina a podobné kyseliny.
Opačne môžu byť uvedené formy solí konvertované ošetrením vhodnou bázou na formu voľnej báze.
Termín „adičná sol, ako sa v tomto texte používa hore, tiež zahŕňa solváty, ktoré sú zlúčeninami vzorca (I), a tiež ich soli, schopné tvoriť. Také solváty sú napríklad hydráty, alkoholáty apod.
Predpokladá byť pripravené zlúčeniny vzorca sa, že N-oxidy zlúčenín vzorca (I), ktoré môžu spôsobmi známymi v obore, zahŕňajú tie (I), kde je atóm dusíka oxidovaný na N-oxid.
Termín stereochemicky izomérne formy, ako je použité hore v tomto texte, definuje všetky možné izomérne formy, ktoré môžu mať zlúčeniny vzorca (I). Ak nie je uvedené alebo ukázané inak, chemické označenie zlúčenín označuje zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoizoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Konkrétnejšie, stereogénne centrá môžu mať R- alebo S-konfiguráciu, substituenti na dvojmccných cyklických (čiastočne) saturovaných skupinách môžu m.ať buď cis- alebo trans-konfiguráciu. Ak nie je uvedené alebo ukázané inak, chemické označenie zlúčenín označuje zmes všetkých ožných stereoizomérnych foriem, uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoizoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. To isté piati c medziproduktoch, ako sú popísané v tomto texte, použité pre prípravu konečných produktov vzorca (- 1
Termíny cis a trans sú použité v tomto texte v zhode s terminológiou Chemical Abstracts a odkazujú na polohu substituentov v kruhovej skupine.
Absolútna stereochemická konfigurácia zlúčenín vzorca (I; a meziproduktov použitých pri ich príprave môže byť ľahko určená odborníkmi v obore s použitím známych metód, ako je napríklad rontgenová difrakcia.
Okrem toho niektoré zlúčeniny vzorca (I) a niektoré medziprodukty použité pri ich príprave môžu prejavovať polymorfizmus. Rozumie sa, že predkladaný vynález zahŕňa všetky polymorfné formy, ktoré majú vlastnosti použiteľné na liečbu chorobných stavov uvedených v tomto texte hore.
Skupina zaujímavých zlúčenín sa skladá zo zlúčenín vzorca
n: ; , pričom platí jedno alebo viacej z nasledujúcich
obr tedzení:
a) R1 je atóm vodíka, terc-butylová skupina alebo
tr: _fluórmetylová skupina,
b) R2 je atóm vodíka,
c i R3 je atóm vodíka,
d; R4 je atóm vodíka,
e; o1 j e 1,
Z je dvojmccná skupina vzorca (a-1), kde Yx a Yx sú každý
Ο ΓΠ ci U S J. k 3 f
i) Z je dvojmocná skupina vzorca (a-2), kde X1 je atóm dusíka
a m a m' je celé číslo 1,
j! Z je dvojmocná skupina vzorca (a-2), kde X1 je atóm dusíka,
m je celé číslo 2 a m' je celé číslo 1,
k) Z je dvojmocná skupina vzorca (a-3), kde X je atóm dusíka
a mam' je celé číslo 1,
D Z je dvojmocná skupina vzorca (a-3), kde x1 je atóm dusíka,
m je celé číslo 2 a m' je celé číslo 1,
Hl) Z je dvojmocná skupina vzorca (a-4), kde m je celé číslo 2
a m' je celé číslo 1,
n) Z je dvojmocná skupina vzorca (a-5), kde Z1 a Z2 predstavujú
skupinu CH2CH2,
o) R5 a R5 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metylová skupina,
p) dvojmocná skupina A je alkandiylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná jednou arylovou skupinou, konkrétne A je metylénová skupina substituovaná fenylovou skupinou,
q) B je skupina vzorca (b—1).
Konkrétna skupina zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I) , kde dvojmocná skupina A predstavuje metylénovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou.
Ďalšia konkrétna skupina zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde Z je dvojmocná skupina vzorca (a-5), kde zv a Z“ predstavujú skupinu CH2CH2 a X1 je N a tŕ je skupina CH.
Ešte ďalšia konkrérna skupina zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde Z je dvojmocná skupina vzorca (a-5), kde Z a Z2 predstavujú skupinu CH2CH2 a X1 je skupina CH a X2 je atóm N.
Ešte ďalšia konkrétna skupina zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (Z), kde Z je dvojmocná skupina vzorca (a-5;, kde Z1 a Z predstavujú skupinu CH2CH2 a X1 a X2 sú atóm N.
Prvý spôsob prípravy bifenylkarboxamidových zlúčenín podľa tohto vynálezu je spôsob, kde medziprodukt fenylenamín majúci vzorec
kde B, A, Za R4 sú, ako bolo definované vo vzorci (I), sa reagoval s bifenylkarboxyiovou kyselinou alebo halogenidov majúcim vzorec (ZIZ),
kde R1 a R2 sú, ako bolo definované vo vzorci (I) a Q1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria hydroxyskupina a atóm halogénu, v aspoň jednom pre reakciu inercnom rozpúšťadle a volitelne v prítomnosti vhodnej báze, postup ďalej voliteľne zahŕňa konverziu zlúčeniny vzorca 1 na jej adičnú sol, a/alebo prípravu jej stereochemicky izomérnych foriem. V prípade, že Q1 je hydroxyskupina, môže byť vhodné aktivovať biŕenyjkarboxylovú kyselinu vzorca (Iii; pridaním účinného množstva reakčného promotóra. Neobmedzujúce príklady takých reakčných promotórov zahŕňajú karbonyldiimidazol, diimidy, ako je napríklad N, N'-dicyklohexylkarbodiimid alebo l-(3dimetylaminoprcpyl)-3-etylkarbodiimid a ich funkčné deriváty. Pre tento typ acylácie je výhodné použiť polárne aprotické rozpúšťadlo, ako je napríklad metylénchlorid. Vhodné báze pre uskutočnenie tohto prvého postupu zahŕňajú terciárne amíny, ako je napríklad trietylamín, triizopropylamí n apod. Vhodné teploty pre uskutočnenie prvého postupu podía vynálezu sa typicky pohybujú v rozsahu približne od 20 °C do prrbližne 140 °C, v závislosti na konkrétnom použitom rozpúšťadle, a budú najčastejšie pri teplote varu rozpúšťadla.
Druhý spôsob prípravy bifenylkarboxamidových zlúčenín podlá vynálezu je postup, kde medziprodukt majúci vzorec (IV)
kde R, R2, R3, R4, A a Z sú, ako bolo definované vo vzorci (I), a Q2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu a hydroxyskupina, sa reagoval s medziproduktom (V) vzorca B-H v aspoň jednom pre reakciu inertnom rozpúšťadle a voliteľne v prítomnosti aspoň jedného vhodného kondenzačného činidla a/alebo vhodnej báze, postup ďalej voliteľne zahŕňa konverziu zlúčeniny vzorca (I) na jej adičnú sol, a/alebo prípravu ich sterecchemicky izomérnych foriem. V prípade, že Q2 je hydroxyskupina, môže byť vhodné aktivovať karboxylovú kyselinu vzorca (IV) pridaním účinného množstva reakčného promotóra. Neobmedzujúce príklady takých reakčných promotórov zahŕňajú karbcnyldiímidazol, diimidy, ako je napríklad N,N'dicyklonexylkarbodiimid alebo 1-; 3-dimetyiaminopropyl)-3etylkarbodiimid, a ich funkčné deriváty. V prípade, že je použitá chirálne čistá reagujúca zložka vzorca (V), môže byť uskutočnená rychlá reakcia medziproduktu vzorca (17) s medziproduktom (V) bez enantiomerizécie v ďalšej prítomnosti účinného množstva zlúčeniny, ako je napríklad hydroxybenzotriazol, benzotriazoiyloxytrís(dimetylamino)fosfonium-hexafluórfosfát, tetrapyrroiidínoŕosŕcnrumhexaluórfosfát, brómtripyrrolidíno-fosfonium-hexafluórfosfát alebo ich funkčných derivátov, ako je napríklad popísané v práci autorov D. Hudson, J Org. Chem., 1988, 53: 617.
Tretí spôsob prípravy bifenylkarboxamidových zlúčenou podľa tohto vynálezu je postup, kde medzlprodukt majúci vzorec (VI)
kde R1, R2, R3 a R4 sú, ako bolo definované vo vzorci (I) a Q3 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, B(OH)2, alkylboronáty a ich cyklické analógy, sa reagoval s reagujúcou
zložkou majúcou vzorec (VIo) 0 JL .z—H B X (VII), .
kde Ξ, A a Z sú, ako bolo oefinované vo v zorci (1), v aspoň
3 ednom pre reakciu i vrtnom rczpúšt dole a voliteľne
v pro000 cnosti aspc.ň jednék 0 k 0 n d e n z a č n é h 0 činidla na báze
prechodného kovu a/alebo aspoň jedného vhodného ligandu, postup ďalej voliteľne zahŕňa konverziu zlúčeniny vzorca (I) na jej adičnú soľ, a/alebo prípravu jej stereochemicky izomérnych foriem. Tento typ reakcie je v obore známy ako Buchwaldtová reakcia, odkazy na použiteľné kovové kondenzačné činidlá a/alebo vhodné ligandy, napr. palladiové zlúčeniny, ako je napríklad palladiumtetra(trifenylfosfín) , tris(dibenzyiidenacetón)dipalladium, 2,2'-bis(difenyl-fosfino)1,1'-binaftyl (BINAP) apod., môžu byť nájdené napríklad v práci Tetrahedron Letters, 1996, 37(40), 7181-7184 a J. Am. Chem. Soc., 1996, 118: 7216. Ak je Q3 je B(OH)2, alkvlbcronát alebo jeho cyklický analóg, potom by mal byť ako kondenzačné činidlo použitý acetát mednatý, podľa práce Tetrahedron Letters, 1998, 39: 2933-6.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené s použitím techniky syntézy na pevnej fáze, ako je ukázané v schéme 1 nižšie. Obecne, syntéza na pevnej fáze zahŕňa reakciu medziproduktu v syntéze s polymérovým nosičom. S týmto medziproduktom na polymérovom nosiči potom môže byť pokračované v celom rade syntetických krokov. Po každom kroku sú nečistoty odstránené filtráciou živice a mnohým premývaním rôznymi rozpúšťadlami. V každom kroku môže byť živica odštiepená, aby reagovala s rôznymi medziproduktami v ďalšom kroku, čo umožní syntézu veľkého množstva zlúčenín. Po poslednom kroku v postupe je živica podrobená pôsobeniu činidla alebo postupu pre odštiepenie živice zo vzorku. Podrobnejšie vysvetlenie technik používaných v chémii pevnej fázi sú popisované napríklad v práci The Combinatorial Index (B. Bunin, Acsdemic Press) a Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Švajčiarsko), obe sú zahrnuté v tomto texte formou odkazu.
Schéma 1:
(R4) (CH izbová teplota živica
NOVABIOCHEM
01-64-0261 (I)
(Dl-a)
DIPEA, DMAP,CH2C12 izbová teplota
PG-Z-H (VHI)
Pd2dba3, BINAP NaOEt, NMP At
Skratky použité v schéme 1 sú vysvetlené v experimentálnej časti. Substituentami R1, R2, R3, R4, A, B a Z sú, ako bolo definované pre zlúčeniny vzorca (I) . PG predstavuje chrániacu skupinu, ako je napríklad t-butoxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylmetyloxykarbonylová skupina, skupina Fmoc apod.
Zlúčeniny vzorca (I), ak sú pripravené v tomto texte hore popísanými spôsobmi, môžu byť syntetizované vo forme racemických zmesí enantiomérov, ktoré môžu byť od seba separované nasledujúcimi postupmi štiepenia v obore známymi. Racemické zlúčeniny vzorca (I) môžu byť konvertované na odpovedajúce formy diastereoizomérnych solí reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou. Formy diastereoizomérnych solí sú potom separované, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enantioméry sú z nich uvoľnené alkáliami. Alternatívny spôsob separácie enanticmérnych foriem zlúčenín vzorca (I) vyžaduje kvapalinovú chromatografiu s použitím chirálnej stacionárnej fázi. Čisté stereochemicky izoraérne formy môžu tiež byť derivované z odpovedajúcich čistých stereochemicky izomérnych foriem vhodných východzích látok, pri predpoklade, že reakcia nastane stereošpecifický. Výhodne, ak je požadovaný špecifický stereoizcmér, zlúčenina bude syntetizovaná stereošpecifickými metódami prípravy. Tieto metódy výhodne používajú enantiomerné čisté východzie látky.
Eifenylkarboxamidové zlúčeniny vzorca (I), ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné soli a stereoizomérne formy majú výhodnú inhibičnú aktivitu apolipoproteína B a súčasne aktivitu znižujúcu hladinu lipidov. Preto sú predkladané zlúčeniny použiteľné ako liečivo najmä na liečenie pacientov trpiacich hyperlipidémiou, obezitou, aterosklerózou aieoc diabetom II. typu. Konkrétne môžu byť predkladané zlúčeniny použité na výrobu liečiva na liečenie chorobných stavov spôsobených nadbytkom lipoproteínov s velmi nízkou denzitou (VLDL) alebo lipoproteínov s nízkou denzitou (LDL) a zvlášť chorobných stavov spôsobených cholesterolom pridruženým k VLDL a LDL.
Kauzálny vzťah medzi hypercholesterolémiou zvýšenou aterosklerózou a preukázaný. VLDL najmä medzi plazmatickou (LDL) a liochorením pečeňou a predčasnou j e dobre obsahuj e hypercholesterolémiou spojenou so koncentráciou lipoproteínov s nízkou denzitou poproteínov s velmi nízkou denzitou (VLDL) kardiovaskulárnym je sekretovaný apolipoproteín B (apo-B), tieto častice podstupujú v krvnom obehu degradáciu na LDL, ktoré transportujú približne 60 až 70 % celkového cholesterolu v sére. Aoo-B je tiež hlavná [L O ·_ c -L Ώ C 7 ó spôsobené n. v kauzálnom i i o o o r c t e i n v z rôzna .úmernou syn vzťahu k í s vvsokou
Zvýšenie LDL-chr :zou alebo znížený, eroskleróze. Vo denzitou (HDL), apolipoprcteín Al, majú protektívny účinok a sú nepriamo korelované s rizikom ischemickej choroby srdcovej. Stanovenie pomeru HDL/LDL je teda výhodný spôsob, ako odhadnúť aterogenný potenciál jedinca z profilu plazmatických lipidov.
Ukazuje sa, že hlavný mechanizmus účinku zlúčenín vzorca (I) zahŕňa inhibíciu MTP (mikrozomálny triglyceridový transférový proteín) aktivity v hepatocytoch a bunkách črevného epitelu, čo má za následok zníženú produkciu VLDL a chylomikrónov, v danom poradí. Toto je nový prístup k liečbe hyperlipidémie a očakáva sa, že zníži LDL-cholesterol a triglyceridy prostredníctvom zníženej produkcie VLDL v pečeni a produkcie chylomikrónov v čreve.
diabetes mellitus, zlyhanie Primárne
Velký počet genetických a získaných chorôb môže mať za následok hyperlipidémiu. Hyperlipidémie môžu byť triedené na primárne a sekundárne hyperlipidemické stavy. Najčastejšou príčinou sekundárnej hyperlipidémie je abusus alkoholu, lieky, hypotyreóza, chronické ľadvín, nefrotický syndróm, cholestáza a bulímia, hyperlipidémie sú hypercholesterolémie, familiárna kombinovaná hyperlipidémia, familiárna hypercholesterolémia, remnantná hyperlipémia, chylomikronémia, familiárna hypertriglyceridémia. Predkladané zlúčeniny môžu tiež byť použité pre prevenciu alebo liečbu pacientov trpiacich obezitou alebo zvlášť aterosklerózou koronárnych tepien, chorobnými stavmi, ktoré sú príbuzné ateroskleróze, ako je napríklad ischemická choroba srdcová, ochorenie periférnych tepien a ochorenie mozgových tepien. Predkladané zlúčeniny môžu spôsobiť regresiu aterosklerózy a inhibovať klinické dôsledky aterosklerózy, na;;mä morbiditu a mortalitu.
aterosklerózou, a obecnejšie že
Vzhladom k použiteľnosti zlúčenín vzorca (I) sa predkladaný vynález tiež poskytuje spôsob rozumie, liečení a teplokrvných zvierat, vrátane ludí v tomto texte obecne menovaní pacienti), ktorí trpia chorobnými stavme spôsobenými nadbytkom lipoproteínov s veľmi nízkou denzitcu (VLDL) alebo lipoproteínov s nízkou denzitou (LDL) a najmá chorobnými stavmi spôsobenými cholesterolom pridruženým k VLDL a LDL. Následne je poskytnutý spôsob liečby pre úľavu pacientov trpiactch chorobnými stavmi, ako je napríklad hyperlipidémia, obezita, ateroskleróza alebo diabetes II. typu.
Apo B-48, syntetizovaný črevom, je nezbytný pre zostavenie chylomikrónov, a preto má obligatórnu úlohu v črevnej absorpcii tukov z potravy. Predkladaný vynález poskytuje bifenylkarboxamidové zlúčeniny, ktoré pôsobia ako selektívne inhibítory MTP na úrovni črevnej steny.
Ďalej predkladaný vynález poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce aspoň jeden farmaceutický prijatelný nosič a terapeuticky účinné množstvo bifenylkarboxamidových zlúčenín majúcich vzorec (I).
Aby sa pripravili farmaceutické prípravky podlá tohto vynálezu, je účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny vo forme bázi alebo adičnej soli ako účinná zložka zmiešané v zmesi s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom, tento nosič môže mať celú radu foriem v závislosti na forme preparátu požadovaného pre podávanie. Tieto farmaceutické prípravky sú výhodne v jednotkovej liekovej forme vhodné výhodne pre perorálne podávanie, rektálne podávanie, perkutánne podávanie alebo parenterálnu injekciu.
Napríklad pri príprave prípravkov v perorálnej liekovej forme môže byť použitý ktorýkoľvek obvyklý tekutý farmaceut;cký nosič, ako je napríklad voda, glykoly, o...eje, alkoholy a podobne v prípade perorálnych tekutých prípravkov, ako sú napríklad suspenzia, sirupy, tinktúry a roztoky, alebo tuhé farmaceutické nosiče, ako sú napríklad škroby, saorarrdy, kaolín, lubrikanty, pojivá, rozvoľňovadlá a podobne v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Vďaka svojmu ľahkému podávaniu tablety a kapsuly predstavujú najvýhodnejšiu perorálr.u jednotkovú liekovú formu, v tomto prípade sú samozrejme použité tuhé farmaceutické nosiče. Pre parenterálne injekčné prípravky farmaceutický nosič hlavne zahŕňa sterilnú vodu, i keď môžu byť zahŕňané ďalšie zložky, aby sa zlepšila rozpustnosť účinnej zložky. Injekčné roztoky môžu byť pripravené napríklad s použitím farmaceutického nosiča obsahujúceho fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes oboch. Injekčné suspenzie môžu tiež byť pripravené s použitím vhodných tekutých nosičov, suspendujúcich činidiel apod. V prípravkoch vhodných na perkutánne podávanie môže farmaceutický nosič voliteľne obsahovať činidlo zosilujúce penetráciu a/alebo vhodné zmáčadlo, voliteľne zmiešané s menšími podielmi vhodných prísad, ktoré nespôsobia významný škodlivý účinok na kožu. Aditíva môžu byť vybrané tak, aby sa uľahčilo podávanie účinnej zložky na kožu a/alebo aby bola nápomocná pri príprave požadovaných prípravkov. Tieto topické prípravky môžu byť podávané rôznymi spôsobmi, napr. ako transdermálna náplasť, „spot-on alebo masť. Adičné soli zlúčenín vzorca (I), vďaka svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode proti odpovedajúcej forme bázi, sú zrejme vhodnejšie pre prípravu vodných prípravkov.
Je najmä výhodné formulovať farmaceutické prípravky podľa vynálezu v jednotkovej liekovej forme pre ľahkosť podávania a jednotnosť dávky. Termín jednotková lieková forma, ako sa v tomto texte používa, sa týka fyzicky samostatných jednotiek vhodných ako nečlenené dávky, každá jednotka obsahujúca napred určené množstvo účinnej zložky vypočítané tak, aby vyvolalo požadovaný terapeutický účinok v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takých jednotkových liekových foriem sú tablety (zahŕňajúce ryhované alebo potiahnuté tablety), tobolky, pilulky, sáčky s práškom, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, lyžičky, naberačky apod. a ich samostatná násobky.
Pre perorálne podávanie môžu farmaceutické prípravky podía predkladaného vynálezu mať formu tuhých dávkových foriem, napríklad tabliet (ak formy pre prehítanie, tak formy pre žuvanie), toboliek alebo želatínových toboliek, pripravených obvyklými prostriedkami s farmaceutický prijateľnými excipientmi a nosičmi, ako sú napríklad väzobné činidlá (napr. pregelatmizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrrolidcn, hydroxypropylmetylcelulóza apod.), plnidlá (napr. laktóza, mikrokryštálická celulóza, fosfát vápenatý apod.), lubrikanty (napr. stearát horečnatý, mastenec, oxid kremičitý apod.), rozvolňovadlá (napr. zemiakový škrob, sodná sol glvkol škrobu apod.), zmáčadlá (napr. laurylsulfát sodný) apod. Takéto tablety môžu tiež byť potiahnuté metódami dobre známymi v obore.
Tekuté preparáty pre perorálne podávanie môžu mať formu napr. roztokov, sirupov alebo suspenzií alebo môžu byť formulované ako suchý produkt pre zmiešanie s vodou a/alebo iným vhodným tekutým nosičom pred použirím. Takéto tekuté prípravky môžu byť pripravené obvyklými prostriedkami, voliteľne s ďalšími farmaceutický prijateľnými aditívami, ako sú napríklad suspendujúce činidlá (napr. sorbitolový sirup, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky), emulgátory činidlá (napr. lecitín alebo arabská guma), nevocné nosiče (napr. mandľový olej, olejnaté estéry Ί c p n ?i· v ! a I íf n n r, ' . =; i a d i rl i ä . o r : o h r r e . i a S k o v a O ‘ e k: r 1G i etylalkohol), sladidlá, príchuť konzervačné činidlá (napr. mei •'drG.xybenzoátv alebo kyselina sorbová) .
ľiôceu;
:kv farmaceutických prípravkoch podlá vynálezu obsahujú výhodne aspoň jedno intenzívne sladidlo, ako je napríklad aspartam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrcchalkonové sladidlo, monelín, steviosidsukralóza (4,ľ,6'-trichlór4,1',6'-trideoxygalaktosacharčza) alebo výhodne sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín, a voliteľne aspoň jedno základné sladidlo, ako je napríklad sorbitol, mannitoi, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel alebo med. Intenzívne sladidlá sú výhodne používané v nízkych koncentráciách. Napríklad v prípade sacharínu sodného sa koncentrácie môžu pohybovať v rozmedzí približne od 0,04 % k 0,1 % (hmotnosť/objem) konečnej formulácie. Základné sladidlo môže byť účinne použité vo väčších koncentráciách v rozmedzí od približne 10 % do približne 35 %, výhodne približne od 10 % do 15 % (hmotnosť/objem).
Farmaceutický prijateľné príchute, ktoré môžu maskovať horko chutnajúce zložky vo formuláciách s nízkymi dávkami, sú výhodne ovocné príchute, ako je napríklad príchuť čerešňová, malinová, čierneho ríbezľa alebo jahodová. Kombinácie dvoch príchutí môžu poskytnúť velmi dobré výsledky. Vo formuláciách s vysokými dávkami môžu byť vyžadované silnejšie farmaceutický prijateľné príchute, ako je napríklad čokoládový karamel, príchute „Mint Cool, „Fantasy apod. Každá príchuť môže byť prítomná v konečnom prípravku v koncentrácii v rozmedzí od približne 0,05 % do 1 % (hmotnosť/objem). Výhodne sú použité kombinácie silných príchutí. Výhodne je použitá príchuť, ktorá za žiadnych okolností vo formulácii nepodstupuje zmenu alebo stratu chute a/alebo farby.
DÍfenylkarbcxamidové zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť formulované pre parenterálne podávanie injekciou, pohodlne intravenóznou, intramuskulárnou alebo subkutánnou injekciou, napríklad bolusovou injekciou alebo kontinuálnou intravenóznou infúziou. Formulácie pre injekciu môžu byť prezentované v jednotkovej liekovej forme, napr. v ampulkách alebo viacdávkových nádobkách, vrátane pridaného konzervačného činidla. Môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejnatom alebo vodnom vehikule a môžu obsahovať formulačné činidlá, ako sú napríklad izotonizujúce, suspendujúce činidlá, stabilizátory a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť účinná zložka prítomná vo forme prášku pre zmiešanie s vhodným vehikulom, napr. sterilnou apyrogénnou vodou, pred použitím.
Bifenylkarboxamidové zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tiež byť formulovaná v rektálnych prípravkách, ako sú napríklad čapíky alebo retenčné klyzmatá, napr. obsahujúce obvyklé čapíkové báze, ako je napríklad kakaové maslo a/alebo ďalšie glyceridy.
Bifenylkarboxamidové zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť použité v spojení s ďalšími farmaceutickými agens, konkrétne farmaceutické prípravky podía predkladaného vynálezu môžu ďalej obsahovať aspoň jedno ďalšie činidlo znižujúce hladinu lipidov, čc· vedie k tzv. kombinačnej terapii znižujúcej hladinu lipidov. Ďalší agens znižujúci hladinu lipidov môže byť napríklad známy liek obvykle používaný na liečbu hyperlipidémie, ako je napríklad živicový sekvestrant žlčových kyselín, derivát kyseliny fibrovej alebo kyselina nikotínová, ako je uvedené hore v časti týkajúcej sa doterajšieho stavu techniky. Vhodné ďalšie činidlá znižujúce hladinu lipidov tiež zahŕňajú ďalšie inhibítory biosyntézy cholesterolu a inhibítory absorpcie cholesterolu, najmä inhibítory HMG-CoA reduktázy a inhibítory HMG-CcA s/r:tetázy, inhibítory expresie génu HMG-CoA reduktázy, inhibítory CET'P, inhibítory ACAT, inhibítory skvalensyciezázy apod.
Ako druhá zlúčenina v kombinačnej liečbe v aspekte tohto vynálezu môže byť použitý ktorýkoľvek inhibítor HMG-CoA reduktázy. Termín inhibítor HMG-CcA reduktázy, ako sa v tomto texte používa, ak nie je uvedené inak, sa týka zlúčeniny, ktorá inhibuje biotransformáciu hydroxymetylglutaryl-koenzymu A na kyselinu mevalonovú, ako je katalyzovaná enzýmom HMG-CoA reduktázou. Taká inhibícia môže byť lahko určená odborníkom v obore podlá štandardných testov, to znamená Methods of Enzymology, 1981, 71: 455-509. Príklady zlúčenín sú popísané napr. v patente Spojených Štátov č. 4 231 938 (zahŕňajúci lovastatin), patentu Spojených štátov č. 4 444 784 (zahŕňajúci simvastatín), patente Spojených štátov č. 4 739 073 (zahŕňajúci fluvastatín), patente Spojených štátov č. 4 346 227 (zahŕňajúci pravastatín), EP-A491 226 (zahŕňajúci rivastatín) a patente Spojených štátov č. 4 647 576 (zahŕňajúci atorvastatín).
Ako druhá zlúčenina v kombinačnej liečbe v aspekte tohto vynálezu môže byť použitý ktorýkoľvek inhibítor HMG-CoA syntetázy. Termín inhibítor HMG-CoA syntetázy, ako sa v tomto texte používa, ak nie je uvedené inak, sa týka zlúčeniny, ktorá inhibuje biosyntézu hydroxymetylglutarylkoenzymu A z acetylkoenzymu A a acetoacetylkoenzymu A, katalyzovanú enzýmom HMG-CoA syntetázou. Taká inhibícia môže byť lahko určená odborníkom v obore podľa štandardných testov, to znamená Methods of Enzymology, 1985, 110: 19-2-6. Príkladné zlúčeniny sú popísané napr. v patente Spojených štátov č. 5 120 729 týkajúceho sa beta-laktamových derivátov, patente Spojených štátov č. 5 064 856 týkajúceho sa spirolaktónových derivátov a patente Spojených štátov č. 4 847 271 týkajúceho sa cxetanových zlúčenín.
Ako druhá zlúčenina v xombinačnej liečbe v aspekte tohto vynálezu môže byť použitý ktorýkoľvek inhibítor expresie génu e z
HNG-CoA. reduktázy. Tieto činidlá môžu byť inhibítory transkripcie HMG-CoA reduktázy, ktoré blokujú transkripciu z DNA alebo inhibítory translácie, ktoré zabránia translácii z mRNA kódujúcej HMG-CoA reduktázu na proteín. Také inhibítory môžu buď ovplyvniť transkripciu alebo transláciu priamo alebo môžu byť biotransformcvané na zlúčeniny majúce hore uvedené atribúty jedným alebo viacerými enzýmami v biosyntetickej kaskáde cholesterolu alebo môžu viesť k akumulácii metabolitu majúceho hore uvedené aktivity. Taká regulácia môže byť určená iahko odborníkom v obore podlá štandardných testov, to znamená Methcds of Enzymology, 1985, 110: 9-19. Príkladné zlúčeniny sú popísané napr. v patente Spojených štátov č. 5 041 432 a E. I. Mercer, Proc. Lip. Res., 1993, 32: 351-416.
Ako druhá zlúčenina v kombinačnej liečbe v aspekte tohto vynálezu môže byť použitý ktorýkoľvek inhibítor CETP. Termín inhibítor CETP, ako sa v tomto texte používa, ako nie je uvedené inak, sa týka zlúčeniny, ktorá inhibuje transport rôznych esterov cholesterolu a triglyceridov z HDL na LDL a VLDL sprostredkovaný cholesterol-estér transferovým proteínom (CETP). Príkladné zlúčeniny sú popísané napr. v patente Spojených štátov č. 5 512 548, v J. Antibiot., 196, 49 (8): 815-816 a BioorgMed. Chem. Lett., 1996, 6: 1951-1954.
Ako druhá zlúčenina v kombinačnej liečbe v aspekte tohto vynálezu môže byť použitý ktorýkoľvek inhibítor ACAT. Termín inhibítor ACAT, ako sa v tomto texte používa, ak nie je uvedené inak, sa týka zlúčeniny, ktorá inhibuje intracelulárnu es teri fikáciu cholesterolu z potravy enzýmom acylCoA: cholesterol acyltransferázou. Taká inhibícia môže byť určená ľahko odborníkom v obore podľa štandardných testov, ro· znamená mezúocj autorov Heider er al., úcurnai of Lipla Research, 19S3, 24: 1127. Príkladné zlúčeniny sú popísané napr. v narente Spojených štátov č. 5 510 ľľ9, vo NO 96/26048 a NO
96/10559.
Ako druhá zlúčenina v kombinačnej liečbe v aspekte tohto vynálezu môže byť použitý ktorýkoľvek' inhibítor skvalensyntetázi. Termín inhibítor skvalensyntetázi, ako sa v tomto texte používa, ak nie je uvedené inak, sa týka zlúčeniny, ktorá inhibuje kondenzáciu dvoch molekúl farnesylpyrofosfátu za vzniku skvalenu, katalyzovanú enzýmom skvalensyntetázou. Taká inhibícia môže byť určená lahko odborníkom v obore podľa štandardných metód, to znamená Methods of Enzymology, 1985, 110: 359-373. Príkladné zlúčeniny sú popísané napr. v EP-0 567 026, v EP-0 645 378 a v EP0 645 377.
Odborníci v liečbe hyperlipidémie ľahko určia terapeuticky účinné množstvo bifenylkarboxamidových zlúčenín podľa tohto vynálezu z výsledkov testu uvedených ďalej v tomto texte. Obecne sa predpokladá, že terapeuticky účinná dávka bude približne od 0,001 mg/kg do približne 5 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie približne od 0,01 mg/kg do približne 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného pacienta. Môže byť vhodné podávať terapeuticky účinnú dávku vo forme dvoch alebo viacej dielčich dávok vo vhodných intervaloch v priebehu dňa. Dielčie dávky môžu byť formulované ako jednotkové liekové formy, napríklad každá obsahujúca približne od 0,1 mg do približne 350 mg, konkrétnejšie približne od 1 do približne 200 mg účinnej zložky na jednotkovú liekovú formu.
Presná dávka a frekvencia podávania závisí na konkrétnej použitej bifenylkarboxamidovej zlúčenine vzorca (I), konkrétnom liečenom chorobnom stave, závažnosti liečeného chorobného stavu, veku, hmotnosti a obecnej fyzickej kondícii konkrétneho pacienta, a tiež ďalšej liečbe (zahŕňajúcej hore uvedené ďalšie hypolipidemiká), ktorú môže pacient užívať, ako je odborníkom dobre známe. Okrem toho účinné denné množstvo môže byť znížené alebo zvýšené v závislosti na reakcii liečeného pacienta a/alebo v závislosti na hodnotení lekára predpisujúceho bifenylkarboxamidové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Rozsah účinného denného množstva uvedený v tomto texte hore je preto len vodítkom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch boli použité tieto skratky: ACM označuje acetonitril, THF označuje tetrahydrofurán, DCM označuje dichlórmetán, DIPE označuje diizopropyléter, DMF znamená Ν,Ν-dimetyl- formamid, PyBOP znamená komplex (T-4)hexafluórfosfát ('') (1-hydroxy-l-H-benzotriazolato-O)tri-1pyrrolidinylfosfór (1+) a DIPEA znamená diizopropyletylamín.
Ľ niektorých zlúčenín vzorca (I) nebola experimentálne určená absolútna stereochemická konfigurácia. V týchto prípadoch je stereochemicky izomérna forma, ktorá bola izolovaná prvá, nazvaná ako A a druhá ako B, bez ďalšieho posudzovania skutočnej stereochemickej konfigurácie.
A. Syntéza medziproduktov
Príklad A.1
a) Zmes 0 , .3 mol 4- [4-(fenylmetyl·-I-piperazinyi Ί bonzenamí nu a 0,36 mol trietylamínu v 1 500' ml DCM bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 15 minút. Po ocou 30 minút bolo cm kvapkách crioávané 0,36 mol 4'- (trifluórmetyl)-[1,1'35 bifenyl]-2-karbonylchloridu. Zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 3 hodín, a potom premytá dvakrát vodou, a potom premytá saturovaným roztokom NaCl. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol miešaný v 800 ml DIPE. Precipitát bci odfiltrovaný, dvakrát premytý DIPE a usušený vo vákuu v 50 °C pri vzniku 140,2 g N-[4-[ 4- (fenylmetyl)-1-piperazinyl ] fenyl]4 ' -(trifluórmetyl)-[1,ľ-bifenyl]-2-karboxamidu (medziprodukt 1, tt. 180 ’C).
b) Zmes 0,19 mol medziproduktu (1) v 600 ml metanolu a 600 ml THF bola sýtená vodíkom cez noc s 3 g 10 % paliadia na uhlí ako katalyzátorom. Po vychytaní vodíka (1 ekvivalent) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol evaporovaný. Zvyšok bol triturovaný z DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a rozpustený vo vode. Zmes bola alkalizovaná Na2CO2, a potom extrahovaná DCM. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný z DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku N-[4-(1piperazinyl)fenyl]-4'- (trifluórmetyl)-[1,1'-bifenyl] -2-karboxamidu (medziprodukt 2).
c) Zmes 0,007 mol medziproduktu (2) a 0, 007 mol Na2CO3 v 50 ml DMF bola miešaná. Po kvapkách bolo pridávané 0,007 mol metyl-2-bróm-2-fenylacetátu. Zmes bola miešaná po dobu 4 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol rozpustený v DCM. Organická vrstva bola oddelená, premytá, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný z 2-propanolu. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 3,34 g metyl-a-fenyl-4-[4-[ľ[4 '(trifiuórmetyl) [1,ľ-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl] -1piperazinacetátu (medziprodukt 3).
d) Zmes 0,19 mol medziproduktu (3) v 100 ml 36 % HCI bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 5 hodín,
6 potom miešaná cez noc pri izbovej teplote. Preciplrát bol odfiltrovaný a triturovaný z 2-propanolu, odfiltrovaný a usušený pri vzniku 5 g hydrcchlórida a-fenyl-4-[4-[[[4'(trifluórmetyl) [1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1piperazinoctcvej kyseliny (medziprodukt 4).
Príklad A.2
a) 0,1 mol metyl-2-bróm-2-fenylacetátu bolo pc kvapkách pridávané k zmesi 0,1 mol 4-(1-piperazinyl)benzoniur-lu a 90,15 mol Na2CO3 v 250 ml DMF, a miešané pri izbovej teplote.
Reakčná zmes bola miešaná evaporované, filtrovaný cez noc. Rozpúšťadlo beli Zvyšok bol rozpustený v DCM, premytý, usušený, a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný z DIPE, odfiltrovaný a usušený pri vzniku 26,5 g metylestéru 4-(4-kyanfenyl)-α-fenyl-l-piperazínoctcvej kyseliny (medziprodukt 5).
b) Zmes 0,079 mol medziproduktu (5) v zmesi metanolu saturovaného 600 ml NH3 bola sýtená vodíkom: pri 14 °C cez noc s 1 g Raneyového niklu ako katalyzátorom. Po vychytaní vodíka (2 ekvivalenty) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol evaporovaný. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanolu. Zmes bola acidifikovaná zmesou HCl a 2-propanolu, a potom miešaná cez noc. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 26,7 g hydrochloridu (1:3) 2-propanolátu (1:1) metylestéru 4-Γ4· (aminometyl)fenyl]-α-fenyl-l-piperazínoctovej kyse)iny (medzi produkt 6) .
, - \ , Q 'b 1 r-Λ 1 - 4 -7 - V V Z' H · 1 1' ’ ( Q \ - r Q Ľ, ·_ > m lO S J , J z. 4 ..OJ_ i ľ. “O ó -ί— 01 O O J.>- u > O > j l. -> ·_ frietylamínu bola miešaná. Po kvapkách bolo mol 4 ' - (t r i f 1 norme tyl) - [ 1, i ' -bif onyl ] -2-karborr bola miešaná cez noc. Rozpúšťadlo bolo evaporo
0, 22 6
Zvvšok bc puriŕikovaný stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakcie boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný z DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 7,7 g metylestéru afenyl-4-[4-[[[[4'- (trifluórmetyl) [1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl] amino]metyl]fenyl]-1-piperazínoctovej kyseliny (medziprodukt 7) .
d) Zmes 0,012 mol medziproduktu (7) v 100 ml 36 % HCI bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc, potom bola ochladená, zliatá a zvyšok bol rozpustený v metanole. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný z DIPE, odfiltrovaný a usušený pri vzniku 6,2 g hydrochloridu (1:1) a-fenyl-4-[4-[[[[4'-(trifluórmetyl) [1,ľbifenyl]-2-yl]-karbonyl]amino]metyl]fenyl]-1-piperazínoctovej kyseliny (medziprodukt 8).
Príklad A.3
a) Zmes 0,09 mol 4'-(trifluórmetyl)-[1,ľ-bifenyl]-2karboxylovej kyseliny v 500 ml DCM a 5 ml DMF bola miešaná. Po kvapkách bolo pridávané 0,09 mol etandioyldichloridu. Zmes bola miešaná po dobu 1 hodiny pri vzniku zmesi (A). Zmes 0,046 mol 4-[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]benzenamínu v 500 ml DCM a 20 ml trietylamínu bola miešaná v ladovom kúpeli. Po kvapkách bola pridávaná zmes (A) . Zmes bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc, potom bola ochladená a premytá vodou. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol puriŕikovaný stĺpcovou chromatográfiou na silikagéle (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakcie boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný z CÍPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 5,6 g N- [4-[1(fenylmetyl)-4-piperidinyl 1fenyl]-4 ' -'trifluórmetyl'>-[1,i'bifenyl]-2-karboxamidu (medziprodukt S, tt. 134 °C!.
b) Zmes 0,025 mol medziproduktu (5) v 250 ml meuanolu bola sýtená vodíkom v 50 °C cez noc s 2 g 10 % palladia na uhlí ako Katalyzátorom. Po vychytaní vodíka (1 ekvivalenz) ool Katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bc-i evaporcvaný. Zvyšok bol uriturovaný z DIPS. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 7,7 g N-[ 4-(4-piperidinyl)fenylj-4'-(tri fluórmetyl)[1, i'-bifenyl]-2-karboxamidu (medziprodukt 10).
c) Zmes 0,007 mol medziproduktu (10) a 0, 007 mol Na2CC>3 v 50 ml DMF bola miešaná pri izbovej ueplcte. Po kvapkách bolo pridávané 0,007 mol metyl-2-bróm-2-fenylacetáuu. Zmes bo^a miešaná po dobu 3 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporcvané. Zvyšok bol triturovaný z hexánu, odfiltrovaný a usušený pri vzniku 3,37 g metyl-a-f e.nyl-4-[4-[[ [4' - (trifluórmetyl) [1, ľ-bifenyl] 2 - yl]karbonyl]amino]-fenyl]-1-piperidinacetátu (medziprodukt
11, tt. 138 °C).
d) Zmes 0,012 mol medziproduktu (11) v 100 ml 36 % HCl bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom, po dobu 6 hodín, potom miešaná cez noc pri izbovej teplote. Precipitát bol odfiltrovaný a triturovaný z 2-propanolu. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 6,2 g hydrochloridu a-fenyl4- [4 - [ [ [4'-(trifluórmetyl) [1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]-amino ] f enyl ]-i-piperidinoctove j kyseliny (medziprodukt 12).
Príklad A.4 a i zmes :nženaminu v m;
so.
i nezvi amín u ala mi e:
kvapkách bolo pridávané 0,12 mol karbonylchlóridu. Zmes bola miešaná cez noc. evaporované. Zvyšok bol rozpustený v DCM.
ľl,l'-bifenyl]-2Rozpúšťadlo bolo
Organická vrstva bola oddelená, premytá, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo
DIPE
2evaporované. Zvyšok bol triturovaný zo zmesi propanolu. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 46,5 g N-[4-[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl]fenyl]-[1,ľbifenyl]-2-karboxamidu (medziprodukt 13, tt. 162 °C).
b) Zmes 0,1 mol medziproduktu (13) v 500 ml metanolu bola sýtená vodíkom po dobu 2 hodín s 10 g 10 % palladia na uhlí ako katalyzátorom. Po vychytaní vodíka (1 ekvivalent) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol evaporovaný. Zvyšok bol triturovaný z 2-propanolu. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 29 g N-[4-(1-piperazinyl)fenyl]- [1,1'bifenyl]-2-karboxamidu (medziprodukt 14, tt. 176 °C).
Príklad A.5
a) Zmes 0,05 mol hydrochloridu a-fenyl-4-piperidinacetonitrilu, 0,06 mol l-fluór-4-nitrobenzénu a 0,15 mol K2CO3 v 200 ml DMF bola miešaná v 50 °C po dobu 4 hodín, ochladená, naliata do vody a extrahovaná DCM. Organická vrstva bola oddelená, premytá vodou, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol kryštalizovaný z DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 10,7 g (±)-1-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4-piperidínacetonitriiu (medziprodukt 15, tt. 118 °C).
b) Zmes 0,036 mol medziproduktu (15) v 100 m.l 4? % E3r bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom co dobu 3 hoden, ochladená, naliata do vody a dvakrát extrahovaná DCM. Organická vrstva bola oddelená, premytá vodou, usušená, filtrovaná a r nturovsný
2-propanolom.
bolo evaporované Precipitát bol
Zvyšok bol odfiltrovaný usušený pri vzniku S, 5 (±)-i-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4piperidinoctovej kyseliny (medziprcdurc 16, tt. 216 °C).
i m r i r 1 n o ] ,A v i ,-in 'h', /m ! O v-. ό- 'ί H Zä r> Ó U ~7 Τ7Ί ťb. Q i P) [Ί Γ) ? Q Γ7Ί r\ ·
U OO ; j J. U _ V J >- m - J- V* i . s, , ---/ medziproduktu (16) v 10 ml DCM. Zmes bola miešaná cez noc, a potom bolo rozpúšťadlo evaporované. Zvyšok bol rozpustený v 10 ml DCM. Bolo pridané 10 ml metanolu. Zmes sa nechala stáť po dobu 4 hodín, potom bola vliata do roztoku NaHCCy a extrahovaná DCM. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný zo zmesi hexánu a DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku C,S g (±)-metyl-l-(4nitrofenyl)-a-fenyl-4-piperidinacetátu (medziprodukt 17, tt. 124 °C;.
d) Zmes 0,0022 mol medziproduktu (17) v 100 ml· metanolu bola sýtená vodíkom v 50 °C s 0,1 g 10% palladia na uhlí ako katalyzátorom v prítomnosti 0,1 ml 4 % roztoku tiofénu. Po vychytaní vodíka (3 ekvivalenty) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol evaporovaný. Zvyšok bol triturovaný z hexánu. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 0,7 g ( + )metyl-1-(4-aminofenyl)-a-fenyl-4-piperidínacecátu (medziprodukt 18, tt. 125 °C).
e) Zmes 0,02 mol 2-(4-terc-butylŕenyl)benzoovej kyseliny a 0,04 mol tionylchloridu a 5 kvapiek DMF v 50 ml DCM bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo evaporované a bolo pridané 2 x 50' ml DCM ?. znovu bolo rozpúšťadlo evaporované. Zvyšok bol medziproduktu (13) a 0,04 mci DIREA v 50 mi UM. Reakčné zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 4 hodín. Zvyšok bol
CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5). Frakcia s produktom boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol rozpustený v 2propanolu a DIPE a konvertovaný na sol kyseliny chlorovodíkovej (1:1) zmesou HCl a 2-propanolu. Zvyšok bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 8,7 g hydrcchlóridu (1:1) 2propanolátu (1:1) metylestéru 1-[4- [ [ [4'-(1,1 dimetyletyl)[1,ľ-bifenyl]-2-yl]karbonyl]-amino]-fenyl]-afenyl-4-piperidinoctovej kyseliny (medziprodukt 15).
f) Zmes 0,0097 mol medziproduktu (19) v 30 ml roztoku koncentrovanej HCl a 40 ml dioxánu bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 5 hodín, potom bola ochladená. Precipitát bol odfiltrovaný, premytý vodou a malým množstvom 2-propanolu a usušený pri vzniku 5 g hydrochloridu (1:1) 1-[4-[[[4'-(1,1-dimetyletyl)[1,ľ-bifenyl]-2-yl]karbonyl] amino] fenyl] -a-fenyl-4-piperidinoctovej kyseliny (medziprodukt 20) .
Príklad A.6
a) 0,5 ml DMF bolo pridané k roztoku 0, 077 mol 2-bifenylkarboxylovej kyseliny v 250 ml DCM. Bolo pridané 0,154 mol tionylchloridu. Zmes bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo evaporované a potom ďalej evaporované dvakrát 100 ml DCM. Zvyšok bol rozpustený v 100 ml DCM pri vzniku roztoku (A) . 0,077 mol medziproduktu (18) a 0,154 mol DIPEA bolo miešané v 400 ml DCM. Bol pridaný roztok (A). Zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 3 hodín, a
Organická vrstva bola oddelená, a rozpúšťadle bolo evaporované pri vzniku 44 g metylestéru [4-[([L, ľ-bifenyl] -2-y1karbonyl)amino]fenyl]-a-fény1-4)otcm pr usušená, na vocou.
f ilt rovanu piperidinoctovej kyseliny (medziprodukt 21).
b) Zmes 0,013 mol medziproduktu (21) v 200 ml 36 % HCl a 150 ml dioxánu bola miešaná a zahr.íevaná k varu pod spätným, chladičom cez noc. Reakčná zmes bola ochladená a bolo pridané 300 ml vody. Zmes bola miešaná po dobu 1 hodiny a filtrovaná. Zvyšok bol rozpustený v DCM a MeOH a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturova.oý z DIPE a 2-propanolu pri vzniku 3,5 g hydrochloridu (1:1) 1-[ 4-Ĺ([1,i'-bifenyl]-2ylkarbonyl)amino]fenyl]-a-fenyl-4-piperidinoctovej kyseliny (medziprodukt 22).
Príklad A.7
a) 3,6 mi tionylchloridu bolo pridané k číremu roztoku
0,025 mol 4'- (trifluórmetyl) - [ 1 ,1'-bifenyl]-2-karboxylovéj
kyseliny v 1 ml DMF a 100 ml DCM. Zmes bola miešaná
a zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu j ednej
hodiny. Rozpúšťadlo bolo evaporované. K zvyšku bolo pridané 50 ml DCM, a potom, evaporované. Zvyšok bol rozpustený v 50 ml DCM a roztok bol po kvapkách pridávaný k roztoku 0,025 mol medziproduktu (18) v 150 ml DCM a 0,049 mol DIPEA. Reakčná zmes bola miešaná po dobu 2 hodín pri izbovej teplote. Bola pridaná voda a táto zmes bola dvakrát extrahovaná. Oddelená organická vrstva bola usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol miešaný v DIPE, odfiltrovaný, usušený a kryštalizovaný z 150 ml 2-propanolu, neskoršie bolo pridané 300 ml. Zmes bola miešaná po dobu 2 hodín pri izbovej teplote. Precipitšt bol odfiltrovaný, premytý 2-prooanoiom a usušený psi vzniku 8,53 g mezy1-a-fenyl-1-i 4 -[ (ί4'-(zrizluós metyl)[1,1'-bifenyl·]—2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinaeezizu (medzinrodukt 23).
b) Zmes 0,0014 mol medziproduktu (23) v 25 ml koncentrovanej HCl a 20 ml dioxánu bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodín, ochladená a vliata do vody. Zmes boiei extrahovaná DCM. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný z DIPS. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 0,48 g hydrochloridu ctfenyl-1-[4 - [ [ [4' -(trifluórmetyl)[1,ľ-bifenyl]-2-yí]karbonyl]amino]-fenyl]-4-piperidinoctovej kyseliny (medziprodukt 24, tt. 196 ’C).
Príklad A.8
a) Medziprodukt (23) bol separovaný (a purifikovaný) na svoje enantioméry chirálnou stĺpcovou chromatografiou na kolóne Chiralcel OD (1000 Ä, 20 pm, Daicel, eluent: (80/13/7) zmes hexánu, etanolu a metanolu) .
Prvá frakcia bola ďalej purifikovaná vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na kolóne RP BDS (Hyperprep C18 (100 Ä, 8 pm, eluent: [(0,5% NH4OAC v H2O)/CH3CN
90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 minút) 30/70/0, (24 minút) 0/100/0, (24,01 minút) 0/0/100, (32 minút) 30/70/0) a kryštalizáciou z 2-propanolu pri vzniku (A)-α-fenyl-1-[4-[ [ [ 4' (trifluórmetyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4piperidinacetátu (medziprodukt 25).
Druhá frakcia bola ďalej purifikovaná vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografie (130 k, 3 pm,
20/1C) ] ./CH3OH/CH3CN (0 mini (24,01 minút) 0/0/100, (32 : L ( -J , b S NŕhGAc v rmO) /CH3e.' ) 30/70/0, (24 minút) 0/1Q0/0, minút) 30/70/0) a kryštalizáciou z 2-prcpanolu pri vzniku (B)-α-fenyi-1-í 4-[H 4'-(trafluórmetyl} [ 1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-prperidinacenánu (medziprodukt 26).
b) S použitím postupu z príkladu A.7 b) bol medziprodukt (25) konvertovaný na hydrochlorid (A)-a-fenyl-í-[4-[[[4'(trifluórmetyl) ľ 1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl}-4piperidinoctove j kyseliny (medziprodukt 27, tt. 140 °C, [α]Α =
-17,06° (c -- 9,67 mg/5 ml v CH3OH) ) .
c) S použitím postupu z príkladu A. 7 b) bol medziprodukt (26) konvertovaný na hydrochlorid (B)-a-fenyl-l-[4-[(]4'(tri fluórmetyl) [1,1'-bifenyl]—2 —yl]karbonyl]amino]fenyl]-4piperidinoctovej kyseliny (medziprodukt 28, tt. 135 °C, [o]p 20 =
-27,10° (c = 11,07 mg/5 ml v CH3OH) )
Príklad A.9
a) Zmes 0,019 mol medziproduktu (10) a 0,019 mol Na2CO3 v 125 ml DMF bola miešaná pri izbovej teplote miestnosti. Po kvapkách bolo pridávaných 0,01907 mol metyl-2-bróm-2fenylacetátu. Zmes bola miešaná po dobu 3 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol nabraný do vody a DCM. Oddelená organická vrstva bola usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99,5/0,5) a seoarovaný vysokoúčinnou kvapalinovou chromaoografiou na kolór.e Chiralpak AD (eluent: hexán/etanol 70/30) na svoje enanooomérv. Požadované frakcia boli zobraté a rozpúšťadlo trifluórmetyl) [ 1, ľ -bifenyl.] -2-yi ] karbonyl i amino] fenyl ] - i oioerfdinoctovei kyselinu, (o/A)- (medzoorodukt 23, tn. i ó? °C, [a]c 2° = -28,86° (c = 124,95 mg/5 ml v CH3OH)) po kryštalizácii z 2-propanolu a metylestéru a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluórmetyl) [1,1'-bifenyl]-2-yl]ka rbony1]amino]fenyl]-1-piperidinoctovej kyseliny, (a1B)- (medziprodukt 30, tt. 160 °C, [α]ρ° = +27,69° (c = 24,38 mg/5 ml v CH3OH) ) po kryštalizácii z 2propanolu.
b) S použitím postupu z príkladu A.7 b) bol medziprodukt (29) konvertovaný na a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluórmetyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-fenyl]-1-piperidinoctovou kyselinu, (crA)- (medziprodukt 31, tt. 180 °C, [ct] D 20 = -35, 90 ° c 25,21 mg/5 ml v CH3OH) ) .
c) S použitím postupu z príkladu A.7 b) bol medziprodukt (30) konvertovaný na a-fenyl-4-[4-[[i4(trifluórmetyl) [1,1' bifenyl]-2-yl]karbonyl]-amino]-fenyl]-1-piperidinoctovou kyselinu, (a1B)- (medziprodukt 32, tt. 135 °C, [cc]D 20 = +35,30 ° (c =
23,94 mg/5 ml v CH3OH) ) .
Príklad A.10
a) Zmes 0,019 mol medziproduktu (2) a 0,019 mol Na2CO3 v 125 ml DMF bola miešaná. Po kvapkách bolo pridávané 0,019 mol metyl-2-bróm-2-fenylacetátu. Zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 3 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol miešaný v DCM a premytý vodou. Oddelená organická vrstva bola usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované.
Zvyšok bol miešaný v DIPE. usušený a separovaný
Precipitát bol odfiltrovaný, vvsokoučinnou :ao chromatografiou na kolóne Chiralcel OD (eluent: hexán/E· 7 0/30) ru a rozpúšťadlo bolo evaporované pr;
svoje enantioméry. Požadované :oď:
rzniku mervlestéru a-fer
4-(4-([[4' - (trifluórmetyl) [ 1,ľ-bifenyl]-2-yl( karbonyi 1amino1 fenyl(-1-piperazinoctovej kyseliny, 'ai.'i- (medziproduku 33) po kryštalizácii z 2-propanolu a metylestér a-fenyi-4-[4-[ [ [4' í trifluórmetyl) [1,ľ-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl-1-piperazinoctovej kyseliny, (o/b)- (medziprodukt 34) po kryštalizácii z 2-propanolu.
b) S použitím postupu z príkladu A.7 b) bol medziprodukt (33) konvertovaný na la-fenyl-4-(4-[([4'-(trifluórmetyl)[1, ľ bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-piperazinoctovou kyselinu, (coA)- (medziprodukt 35, tt. 230 °C, (a]ýu = +60,15° (c = 24,52 mg/5 ml v CH3OH)).
c) S použitím postupu z príkladu T.. 7 b) bol medziprodukt (34) konvertovaný na α-fenyi-44-[[(4trifluórmetyl) [ 1, 1' bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1-pipera zinoctovou kyselinu, (a/B)- (medziprodukt 36, tt. 232 °C, (a]D 20 = -66, 37 ° (c =
26,52 mg/5 ml v CH3OH) ) .
Príklad A.11
a) 0,1 mol metyl-2-bróm-2-fenylacetátu bolo po kvapkách pridávané k miešanej zmesi 0,07 mol medziproduktu (14) a 13 g Na2CCh v 300 ml DMF. Zmes bola miešaná cez noc. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol kryštalizovaný z metanolu. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 30,2 g metyl4-[4- ) ( [1,1'-bifenyl]-2-ylkarbonyl;amíno]fenyí]-α-fenyl-1pioerazinacetátu (medziprodukt 37, tt. 125 ’C].
im. 1 a miešaná a zahrievaná k varu pod späonym chladičom po dobu 2 dni, ochladená, filtrovaná a usušená. Zvyšok boh. triturcvaný
2-rropanonu. Precipitát 00i odfiltrovaný a usušený pro vzniku 21,5 g hydrochloridu (1:2) 2-prcpanolátu (1:1) a-ŕenyl4-[4-[ í [1,1'-bifenyl]-2-ylkarbonyl)aminoj fenyl]-l-piperazinoctovej kyseliny (medziprodukt 38).
Príklad A.12
a) 0,25 mol 2-bifenylkarboxylovej kyseliny bolo rozpustených v 500 ml DCM a 0,5 ml DMF. Po kvapkách bolo pridávaných 0,51 mol tionylchloridu. Zmes bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 1 hodiny v dusíkovej atmosfére. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Dvakrát bolo pridané 500 ml DCM. Rozpúšťadlo bolo dvakrát evaporované.
Zvyšok bol rozpustený v 200 ml DCM, a potom pridávaný po kvapkách v 0 °C k zmesi 0,25 mol 4-[1-(fenylmetyl)-4piperidinyl]benzenamínu a 0,75 mol N-(1-metyletyl)-2propanamínu v 800 ml DCM. Zmes bola zahriata na teploru miestnosti, a potom miešaná cez noc pri izbovej teplote v dusíkovej atmosfére. Zmes bola trikrát premytá 800 ml vody.
Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované za vzniku 125 g N-[4-[l(fenylmetyl)-4-piperidinyl]fenyl][1,1'-bifenyl]-2-karboxamidu, (medziprodukt 39).
b) Zmes 0,145 mol medziproduktu (39) v 500 ml metanolu bola sýtená vodíkom v 50 °C cez víkend s 3 g 10 % palladia na uhlí ako katalyzátorom. Po vychytaní vodíka (1 ekvivalent) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol evaporovaný. Zvyšok bol triturovarý z DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 49 g N-[4-(4-piperidinyl)fenyl][1,ľ-bifenyl]-2karbcxamidu, (medziprodukt 40).
c) Zmes 0,0084 mol medziproduktu (40) a 0,01 mol Wa2CO3 v 150 ml· DMF bola miešaná. Po kvapkách bolo pridávaných 0,01
4S mol metyl-2-bróm-2-fenylacetátu. Zmes bola miešaná cez noc. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol rozpustený v DCM. Organická vrstva bola oddelená, premytá, usušená, filrrcvaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikcvaný srĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent: DCM 100%). Čisté frakcie boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný z DIPE. Precipitát bol odfilcrovaný a usušený pri vzniku 2,79 g metylestéru 4-f4-[ ( [ 1,1'-bifenyl]2-ylkarbonyl)amino]fenyl]-α-fenyi-l-piperidinocrovej kyseliny (medziprodukt 41).
d) 0, 003 mol medziproduktu (41) v 25 ml 36 % HCI a 10 ml dioxánu bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaň0 z DIPE a 2-propanolu, potom rekryštalizovaný z ACN. Precipicáz bol odfiltrovaný, usušený a purifikovaný vysckcúčinnou kvapalinovou chromatografiou na kolóne RP BDS C18 (eluent: (0,5 % NH4OAc v H2O/CH3CN 90/10)/MeOH/CHjCN 75/25/0, 0/50/50,
0/0/100). Čisté frakcie boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný z DIPE za vzniku 0,5 g 4[ 4 - [ ( [l,ľbifenyI]-2-ylkarbonyl) amino] fenyl] -a-fenyl-l-piperidinoctovej kyseliny, (medziprodukt 42).
[[fenyl[l-[4-[[[4z- (trifluórmetyl) [l,lz-bifenyl]-2-yl]karbonyl]-amino]fenyl]-4-piperidinyl]acetyl]amino]octová kyselina, (medziprodukt 45) bola pripravená analogicky hydrolýzou zlúčeniny (18) podľa spôsobu popísaného hore.
[[fenyl[4-[4-[[[4'—(trifluórmetyl)[l,l'-bifenyl]-2-yl]ksrbonyl]-amino]fenyl]-1-piperazinyl]acetyl]amino]octová kyselina, (medziprodukt 46) bola pripravená analogicky hydrolýzou
Príklad A.13
Zmes 0,2 mol metyl-2-hydrcxyacetátu v ICO ml THF bola miešaná v ľadovom kúpeli. Po kvapkách bolo pridávaných 0,132 mol 2-chlór-2-fenylacetylchlóridu. Zmes bola miešaná cez ncc, vliata do vody, a potom miešaná po dobu 20 minút. Zmes bola extrahovaná DIPE. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované pri vzniku 30 g 2metoxy-2-oxoetylestéru α-chlórbenzénoctovej kyseliny (medziprodukt 43) .
Príklad A.14
Zmes 0,1 mol α-brómŕenyloctovej kyseliny a 0,1 mol tionylchloridu v 100 mi DCM a 5 kvapkách DMF bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Trikrát bolo pridaných 100 rul DCM. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol rozpustený v 100 ml DCM. Zmes bola ochladená na lade. Bolo pridaných 0,1 mol hydrochloridu metylglycinátu. Zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 2 hodín. Bol pridaný saturovaný roztok NaHCO3. Zmes bola miešaná pri izbovej teplote cez víkend. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný z DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 17,8 g metylestéru [(brómfenylacetyl)amino]octovéj kyseliny (medziprodukt 44).
Príklad A.15
s) Zraes 0,23 mol hydrochloridu i-benzyl-4-íp-brómfenyl)-450 piperidinolu a 2 g Cu2O v 500 ml NH<OH bola miešaná v 180 °C po dobu 12 hodín. Zmes bola ochladená, extrahovaná DCM a premytá vodou. Organická vrstva bola usušená, odfiltrovaná a evaporovaná pri vzniku 60 g 4-[1,2,3,6-terrahydro-l-(fenyimetyl)4-pyridinyl]benzenamínu (medziprodukt 47).
b) 0,12 mol 4'-(trifluórmetyl)-(i,ľ-bifenyll-2karbonylchlóridu bolo po kvapkách pridávaných k miešanej zmesi 0, 095 mol medziproduktu (47) v 300 ml DCM a 50 ml trietylamínu. Zmes bola miešaná cez noc, vliata do vody, a potom miešaná po dobu 30 minút. Organická vrstva bola oddelená, premytá, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol tríturovaný z DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku N-[4 -[1,2,3,6-cetrahydrc-í(fenyimetyl) - 4-pyridinyl ] fenyl ] -4' - (trifluórmetyl )-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu (medziprodukt 48).
c) 0,078 mol 1-chlóretylchlórformiátu bolo po kvapkách pridávaných k miešanej zmesi 0,039 mol medziproduktu (48) v 500 ml 1,2-dichlóretanu. Zmes bola miešaná po dobu 30 minút, a potom miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Bolo pridané 500 ml metanolu. Zmes bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol tríturovaný z DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 20,8 g N-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)fenyl]-4'(trifluórmetyl)-[1,ľ-bifenyl]-2-karboxamidu (medziprodukt
49) .
Príklad A.16
a) 0,13 mol hydrobromidu a-f enyl-1-(fenyimetyl)-4piperidinoctovej kyseliny (1:1) bola miešaná v 300 ml DCM.
Bolo pridaných 0,15 mol tionylchlóridu. Reakčná zmes bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 1 hodiny. Bolo pridaných ďalších 0,15 mol tionylchlóridu a reakčná zmes bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom až do kompletného rozpustenia (približne 3 hodiny). Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol rozpustený v 200 ml DCM. Bolo pridaných 50 ml metanolu. Zmes bola miešaná po dobu 1 hodiny, neutralizovaná roztokom NaHCO3. Oddelená organická filtrovaná a rozpúšťadlo bolo rozpustený v zmesi CH3OH a DIPE a konvertovaný na sol kyseliny chlorovodíkovej (1:1) zmesou HCl a 2-propanolu. Vytvorený precipitát bol odfiltrovaný, usušený, konvertovaný späť na volnú bázu roztokom NaHCO3 a separovaný na enantioméry na kolóne Chiralcel OJ (eluent: metanol). Požadované frakcie boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované. Každá z týchto frakcií bola nabraná do zmesi CH3OH a DIPE a konvertovaná na sol kyseliny chlorovodíkovej zmesou HCl a 2-propanolu pri vzniku 16,9 g hycirochlóridu (1:1) vrstva bola usušená, evaporované. Zvyšok bol metylestéru (A)-α-fenyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinoctovej kyseliny (medziprodukt 50), tt. 189,9-190,0 °C a 12,2 g hydrochloridu (1:1) metylestéru (B)-α-fenyl-l-(fenylmetyl)-4piperidinoctovej kyseliny (medziprodukt 51), tt. 192,3-193 °C.
b) Zmes 0,047 mol medziproduktu (50) v 250 ml metanolu bola sýtená vodíkom pri izbovej teplote s 2 g 10 % palladia na uhlí ako katalyzátorom. Po vychytaní vodíku (1 ekvivalent) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol evaporovaný. Zvyšok bol triturovaný z 2-propanolu, odfiltrovaný a usušený pri vzniku 11,5 g (90 %) produktu. Filtrár bol evaporovaný pri vzniku 1,1 g hydrochloridu (1:1) metylestéru (A) -α-fenyi-4-piperidinoctovej kyseliny, (medziprodukt 52).
c) Zmes 0,046 mol medziproduktu (52), 0,05 mol l-fluór-4nibrobenzénu a 0,15 mol hydrouhličitanu sodného v 100 ml N,N52 dinetylformamidu bola miešaná po dobu 4 hodín v 50 ’C, potom bola ochladená a bola pridaná voda. Táto zmes bola extrahované CH2CI2. Spojené organické vrstvy boli premyté vodou, usušené, filtrované a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný zo zmesi DIPE a hexánu, odfiltrovaný a usušený pri vzniku 14 g (86 %) metylestéru (A)-1-( 4-nitrofenyl)-a-fenyl-4piperidinoctovej kyseliny (medziprodukt 53), tt. 105. 2-105,3 b- .
d) Zmes 0,025 mol meziproduktu (53) v 100 ml koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny bola miešaná a zahrievaná do bodu varu pod spätným chladičom po dobu 16 hodín, potom bola ochladená a výsledný precipitát bol ocfiltrovaný, 3 x premytý vodou a usušený pri vzniku 8,7' g (51 %) hydrochloridu (1:1) (A)-i-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4piperidinoctovej kyseliny (medziprodukt 54), tt. 196,4-156,5 °C,
e) Zmes 0,013 mol medziproduktu (54), 0,026 mol (58 í) hydrochloridu (1:1) meoylestéru glycínu, 0,015 mol 1-hydroxybenzotriazolu a 0,052 mol 2,6-dimetylpyridínu v 100 ml CH2CI2 bola miešaná. Bolo pridaných 0,026 mol N,N'metantetraylbis-2-propanamínu. Reakčná zmes bola miešaná po dobu 48 hodín pri izbovej teplote. Zmes bola premytá H2O. Oddelená organická vrstva bola usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný z 2-propanolu. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený pri vzniku 4,37 g (80 %) metylestéru (B)-N-[[l-(4-nitrofenyl)-4piperidinyl]fenylacetyl]glycínu (medziprodukt 55), ut. 165,416 5,5 3 C.
f: Zmes 0,01 mol medziproduktu (55) v 250 ml meoanolu bola katalyzátorom v prítomnosti 2 ml 4 % tiofénu. Po vychytaní vcdíka (3 ekvivalentmi) bol katalyzátor odfiltrovaný e filtrát bol evaocrovanv pri vzniku 3,81 g (kvanticaoívnv výťažok) metylestéru (B)-N- [ [1- (4-aminofenyl)-4-piperidinyl]-fenylacetyl]-glycínu (medziprodukt 56), [<x]D 20 = +31,37 ° (c = 10,20 mg/5 ml v DMF).
B. Syntéza konečných zlúčenín
Príklad B.I
Zmes 0,0117 mol medziproduktu (2) a 0,0141 mol Na2CO3 v 100 ml DMF bola miešaná pri izbovej teplote. Po kvapkách bol pridávaný roztok 0,0141 mol medziproduktu (43) v 80 ml DMF. Zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 20 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol miešaný v 150 ml DCM. Organická vrstva bola premytá vodou, premytá saturovaným roztokom NaHCO3 a premytá vodou. Spojené organické vrstvy boli usušené, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol puriŕikovaný stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1) . Požadované frakcie boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol miešaný v 150 ml DIPE. Zmes bola zahriata až do varu pod spätným chladičom a bolo pridaných 30 ml 2-propanolu a 5 ml DCM. Zmes bola miešaná a zahrievaná do bodu varu pod spätným chladičom až do kompletného rozpustení, a potom bola privedená na izbovú teplotu. Zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 60 hodín. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený vo vákuu v 50 °C pri vzniku 3,32 g 2-metoxy-2-oxoetyl-a-fenyl-4-[4-[[[4'(trifluórmetyl) [1,1'-bi fenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl·]-1piperazír.-acetátu (zlúčenina 14, tt. 106 cC) .
Zlúčenina (12, tt. 132 °C) bola pripravená analogicky reakciou medziproduktu (2) s medziproduktom (44) s použitím spôsobu popísaného hore.
Zlúčenina (13) bola pripravená analogicky reakciou medziproduktu (14) s medziproduktom (44) s použitím, spôsobu popísaného hore.
Zlúčenina (15) bola pripravená analogicky reakciou medziproduktu (10) s medziproduktom (44) s použitím spôsobu popísaného hore.
Zlúčenina (16) bola pripravená analogicky reakciou medziproduktu (14) s medziproduktom (43) s použitím spôsobu popísaného hore.
Príklad B.2
Zmes 0,0041 mol medziproduktu (20), 0,008 mol hydrochloridu metylglycinátu a 0,025 mol trietylamínu v 50 ml DCM bola miešaná a ochladená v -25 °C. Belo pridané 0,0C5 ir.ol PyBOP a reakčná zmes bola miešaná po dobu 4 hodín pri teplote -25 3C. Zmes bola nechaná zohriať sa na izbovú teplotu. Zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1). Frakcia s produktom boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol triturovaný z DIPE, odfiltrovaný, premytý zmesou 2-propanol a H20 (50/50, trikrát) a usušený pri vzniku 2,1 g hydrátu (1:1) 2-propanolátu (1:1) metylestéru [ [ í 1 - [ 4 - [ [ [ 4' - (1, 1 dimetyletyl)[1,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinyl]fenylacetyl]amino]-octovej kyseliny (zlúčenina 22).
Príklad B.3 nu dioxánu bola : S c Π3 <3.
smes u, )72 mol zlúčeniny (22) v spätným chladičom. Rozpúšťadlo bolo evaporované a bol pridaný 2-propanol a opäť bolo rozpúšťadlo evaporované. Postup bol opakovaný, reakčná zmes bola miešaná a zahrievaná do bodu varu pod spätným chladičom po dobu 2 hodín, ochladená a dvakrát extrahovaná DCM. Oddelené organické vrstvy beli usušené, rozpúšťadlo bolo evaporované a zvyšok bol triturovaný z etylacetátu, odfiltrovaný a usušený pri vzniku 0,22 g hydrátu (1:1) hydrochloridu (1:1) [[[1-—[4—[[[4' — (1,1 — dimetyletyl)[1,ľ-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinyl]fenylacetyl]amino]octovej kyseliny, (zlúčenina 25). Zlúčenina (23) bola pripravená analogicky počínajúc zlúčeninou (15) s použitím spôsobu popísaného hore.
Príklad B.4
Zmes 0,0034 mol medziproduktu (20), 0,07 mol etylamínu, 2M v THľ, 0,001 mol N,N-dimetyl-4-pyridinamínu a 0,0034 mol trietylamínu v 100 ml DCM bola miešaná pri izbovej teplote. Bolo pridaných 0,007 mol hydrochloridu l-etyl-3-(3dimetylaminopropyl)karbodiimidu (EDAP) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 6 hodín, potom premytá vodou. Oddelená organická vrstva bola usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent: CH2CI2/CH3OH, gradient: 100/0, 99/1,
98/2) pri vzniku 4'-(1,1-dimetyletyl)-N-[4-[4-[2-(etylamino)2-oxo-i-fenyletyl]-1-piperidinyl]-fenyl]-[1,1'-bifenyl]-2karboxamidu a 4-ŕluór-N-[4-(1-piperidinyl)fenyl]benzamidu (zlúčenina 24).
Príklad B.5
Τν,Ως Π Π Π Π 1 £ m /-> 3 τρ ο γί -7 S r-' ·< r' Η ι ί U m ' ί / d 'ι
J f x itľ^kAL, ν'-» w.v \ Π / f n Q 0 Q 3 2 iľic 1
BO?
a 0,1 ml trietylamínu v 5 ml DCM bola miešaná po dobu 30 minút. Bolo pridané 0,0005 mol etanciamínu a reakčná zmes bola miešaná cez noc v 40 °C. Reakčná zmes bola ochladená. Boli pridané 2 ml vody a zmes bola miešaná po dobu 15 minút, potom filtrovaná cez Extrelut™ a požadovaná zlúčenina bola izolovaná HPLC za vzniku zlúčeniny (1).
Príklad B.6
Zmes 0, 000079 mol medziproduktu (4), 0,00024 mol l,ľkarbonylbís-1-H-imidazolu a 0,00032 mol trietylamínu v 5 ml DCM bola miešaná po dobu 30 minút. Tento roztok bol pridaný k 0,00016 mol hydrochloridu metylestéru (S)-leucir.u. Reakčná zmes bola pretrepávaná po dobu 20 hodín pri izbovej teplote, potom po dobu 5 hodín v 40 °C. Bolo pridané ďalšie množstvo 0,00008 mol hydrochloridu metylestéru (S)-leucínu v 1 ml DCM (p.a.) a reakčná zmes bola trepaná po dobu 5 hodín v 40 °C. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť na izbovú teplotu, filtrovaná a filtrát bol zobratý, potom premytý 2 ml vody. Táto zmes bola filtrovaná cez Extrelur™ a filtri Extrelut™ boli premyté 2x3 ml DCM. Filtráty boli purifikované HPLC (eluent: CH2CI2/CH3OH 90/100). Frakcia s produktom boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované pri vzniku 0,041 g metylestéru (22)-4-metvl-2-[[fenylľ 4 -[4 - j[[4'-(trifluórmetyl) [1,í’-bi fen v 1 ) - 2 - y i j k a r b o n y i ] a m i n o 1 f e r. y 1 j -1 - p i p e r a z i n y 1 j - a c e t y 11 -ami n c ] cenianovej kyseliny (zlúčenina 26).
Príklad B.7
Zmes 0,000084 mol medziproduktu (12}, 0,00034 mol PyBOP a 0,00034 mol trietylamínu v 5 ml DCM bola miešaná po dobu 30 minút pri izbovej teplote., Tento číry roztok bol pridaný k 0,00017 mol hydrochloridu metylestéru (S)-leucínu. Reakčná zmes bola trepaná po dobu 24 hodín v 40 °C. Reakčná zmes bola filtrovaná a filtrovaný zvyšok bol jedenkrát premytý 4 ml DCM. K filtrátu boli pridané 2 ml vody a zmes bola miešaná po dobu 30 minút. Zmes bola filtrovaná cez Extrelut™ a filtrovaný zvyšok bol 2 x premytý 3 ml DCM. Filtrát bol evaporovaný a zvyšok bol purifikovaný HPLC (kolóna Waters, s Xterra Ms C18, eluent: [(0,5% NH4OAc vH2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CK3CN (0 minúc) 75/25/0, (10 minút) 0/50/50, (16 minút) 0/0/100, (18,10-20,00 minút) 75/25/0) pri vzniku metylestéru (2C)-4metyl-2-[[fenyl- [4-[4-[[[4'~(trifluórmetyl) [1,ľ-bifenyl1-2yl]-karbonyl]-amino]fenyl]-1-piperidinyl]acetyl]amino]pentanovej kyseliny (zlúčenina 64).
Príklad B.8
0,0001 mol etyl 2-brómpropionátu boli pridané k zmesi 0,000084 mol medziproduktu (12) a 0,000168 mol tri-nbutyltiomočoviny (TBTU) v 4 ml DIPEA. Reakčná zmes bola trepaná po dobu 2 hodín v 70 °C. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu, filtrovaná a filtrát bol evaporovaný. Zvyšok bol rozpustený v 4 ml DCM, potom premytý 2 ml vody. Zmes bola filtrovaná cez Extrelut*'4 a filtrovaný zvyšok bol premytý 2' x 3 ml DCM. Filtrát bol evaporovaný. Zvyšok bol purifikovaný HPLC (kolóna Waters, s Xterra MS 08, eluent: [(0,5 % NHíOÄC v H2O)/CH3CN 90/10)]/CHjCN (0 minút) 85/15, (10
C P minút) 10/90, (16 minút) 0/100, (18,10-20,00 minút) 85/15) pri vzniku 2-etoxy-l-metyl-2-cxoetylestéru α-fenyl-4-[4-[[[4'(trifluórmetyl)[1,1'-bifenyl]-2-yi]karbonyl]aminojfenyl]-1oiperidin-octovej kyseliny (zlúčenina 111).
Príklad B.9
0,00010 mol (1,2 ekvivalenr) 2-brómetanolu bola pridané k zmesi 0,000084 mol medziproduktu (24) v 5 ml DMF a 0,00018 mol CsCO3 a reakčná zmes bola miešaná po dobu 3 hodín v 70 ’l. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol rozdelený medzi vodu a DCM. Rozpúšťadlo extrakru bolo evaporované. Zvyšok rol purifikovaný HPLC (kolóna Waters, s Xterra MS C18, eluenr: [(0,5 % NH„OAc v H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0 minút) 85/15, (10 minút) 10/90, (16 minút) 0/100, (18,10-20,00 minút) 85/15).
Frakcie s produktom boli zobraté a organické rozpúšťadlo bolo evaporované. Vodné koncentráty boli extrahované a rozpúšťadlo extraktu bolo evaporované pri vzniku 2-hydroxyetylestéru ct-fenyi~l-[4-[[[4'-(trifluórmetyl) [i, ľ-bifenyl]-2-yij-karbonyl ]-amino]fenyl]-4-piperidinoctovej kyseliny (zlúčenina 134).
Príklad B.10
Zmes 0,00014 mol medziproduktu (40), 0,00016 mol medziproduktu (44) a 0,00016 mol NajCCp v 5 ml DMF bola miešaná cez noc v 69 °C. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol rozpustený v 10 ml DCM, premytý 5 ml vody, filtrovaný cez
HPLC. Frakcze s produktom, boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované pri vzniku 0,952 g metylesoéru [ [ f 4- [ 4 - f ( [ i , 1' 59 bifenyl·]-2-ylkarbonyl)amino]fenyl]-1-piperidinyl]-fenylacetyl ] -amino] octové j kyseliny (zlúčenina 17).
Zlúčenina (142) bola pripravená analogicky reakciou medziproduktu (44) s medziproduktom (49) s použitím spôsobu popísaného hore.
Príklad B.11
Zmes 0,000084 mol medziproduktu (24), 0,00017 mol PyBOP a 0,5 ml trietylamínu v 5 ml DCM bola miešaná po dobu 60 minút pri izbovej teplote. Bolo pridaných 0,0001 rr.ol metylhydroxyacetátu a reakčná zmes bola miešaná po dobu 3 hodín v 40 °C, potom cez víkend pri izbovej teplote. Boli pridané 2 ml vody. Zmes bola miešaná po dobu 15 minút, potom filtrovaná cez Extrelut™ a organický filtrát bol evaporovaný. Zvyšok bol purifikovaný HPLC. Frakcia s produktom boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované pri vzniku 2-metoxy-2oxoetylestéru a-fenyl-1-[4-[[[4'-(trifluórmetyl)[l,l'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinoctovej kyseliny (zlúčenina 20) .
Príklad B.12
Zmes 0,00081 mol zlúčeniny (97), 15 ml DCM a 5 ml trifluóroctovej kyseliny bola miešaná pri teplote miestnosti pc dobu 2 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Trikrát bol pridaný a evaporovaný DCM. Zvyšok bol miešaný v D1PE.
Precipitát bol odfiltrovaný, usušený a purifikovaný vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na kolóne Hyperprep
C18 BDS (eluent: (0,5 % NH4OAc v K2O/CH3CN 90/10)/CKjOH/CHyCN
45/35/20, 8/47/45, 0/0/100). Požadované frakcie boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšca bol miešaný v DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný, premytý DIPE a osušený pri vzniku zlúčeniny (143).
Príklad S.13
0,011 mol 4'-(1,1-dimetyletyl)-'1,ľ-bifenyl]-2 - karboxylovej kyseliny bolo miešaných v 100 ml DCM. Bolo pridaných 0,022 mol tionylchlóridu. Pridali sa 3 kvapky DMF a reakčná zmes bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu jednej hodiny. Reakčná zmes bola ochladená a rozpúšťadle bolo evaporované. Bolo pridané 100 ml DCM a rozpúšťadlo bolo znovu evaporované. Zvyšok bol rozpustený v 50 ml DCM a tento roztok bol pridaný k roztoku 0,0097 mol medziproduktu (56) v 50 ml DCM. Zmes bola miešaná. Bolo pridaných 5C nu saturovaného vodnéno roztoku hydrouhličitanu sodného a zmes bola miešaná po dobu 2 hodín pri izbovej teplote. Vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent: CPČClz/CHaOK 98/2). Frakcie s produktom boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol kryštalizovaný zo zmesi 2-propanolu a DIPE, odfiltrovaný a usušený (vákuum, 50 °C) pri vzniku 5,27 g produktu. Táto frakcia bola usušená (vákuum, 80 °C, cez víkend) pri vzniku 4,95 g metylestéru (B)-N-í[1-[4-[[[4'-(1,1dimetyletyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino)fenyl]-4-piperidinyl] -fenylacetylj glycínu (zlúčenina 145), tt. 119. 2-120 °C.
_ a z u.. k a ? — 1 u v a d:
oodia ’edného z hore zoznam, zluí 'ch prlkl ktc iov.
acuo r a v e n e ί bo li použité nasledujúce skratky:. C3H8O označuje 2-propanolát.
Tabuľka F-l
SI. č. í; Pr. B.5
_SI č. 2; Pr. B.5
Sí č. 3; Pr. B.5 h2ik^.
_SĽ č. 4; Pr. B.5
ST č. 5; Pr. B.5
SI. č. 7; Pr. B.5 _ST č. 6; Pŕ. B.5
ST. č. 8; Pr. B.5
F^F
ST. č. 11; Pŕ. B.5 SI č. 12; Pr. B.I
, 0 +
STľč. 13; Pŕ·. B.I ST. č. 14; Pr. B.2
ογα^0 , .· φ
ST. č. 15; Pr. B.5 ; .2 HCI .H2O .C3HsO; (SI č. 16; Pr. B.2
5-OQ-^p ' ' . o Qh 0 UOUa L t 3 ,!i 0 'I
Slľ c. 17; Pr. B.10 ST. č. 18; 1’r. B.7
γνν
F
ST. č. 19; Pr. B.7
ST č. 20; Pr. B.ll
Am
OXí
.H20 .C3H8O;ST. Č, 22: Pr. B.2 .ST. č. 21; Pr. B.ll
.H2O; ST. č. 23; Pr. B.3
Am
0¼
.A
ST. č. 24; Pŕ. B.4
.HCl .H20; Co.ST. č. 25; Pr. B.3
F
o.
M
ÄST č. 26; Pŕ. B.6
ST. č. 27; Pŕ. B.6
AST. č. 28; Pŕ. B.6
WSI. ά 29; Pŕ. B.6
<S);sľ. č. 30; Pŕ. B.6
SI. č. 31; pr. B.6
(S);ST. č. 32; Pŕ. B.6
(S); ST. č. 33; Pr. B.6
„O
SI. č. 34; Pr. B.6
(S); <SI č. 35; Pŕ. B.6
_Sľ. č. 36; Pr. B.6 x,
Slľ č. 37; Pŕ. B.6
ST č. 38; Pŕ. B.6
ST. č. 39; Pŕ. B.6 ST. č. 40; Pr. B.6
SI. č. 45; Pŕ. B.7 SI. č. 46; Ph B.7
:_ST. č. 47; Pr. 8.7
SI. č. 48; Pr. B.7
11 J YY /j o α Αιγ H Yp* I1 í γγ Υί YY
ST. č. 49; Pr. Β.8 ST. č. 50; Pr. B.8
A
fY-f y . kJY
^7ΎΧ7 WfL·
L H J Y líl
ST. č. 51; Pr. B.8 ST. č. 52; Pr. B.8
fJY ’' ’ ô A
/nXs ricYCu. »0
ä L X X
ó A 00
ST. é. 53; Pr. B.8 ST. č. 54; Pr. B.8
A Y^s íl Ί
0 ' Y.F 11 J p Y.F
Ί /Ιίϊΐ fí
Ηγ i Uy\ í? J p υΛ
YY00Y H | 'u
Ύ
ST. č. 55; Pr. B.8 ST. č. 56; Pŕ. B.8
0 YY 0 . F\L-F
ΪΊ líi
r ä Y ? ó Χί 0 T
ΪΊ uy 'Ττη
H H
YY
ST č. 57; Pr. B.8 ST č. 58; Pr. B.8
(A 0 C
o <JY Y
γΥΤί Ά) θΑ A 0
Y Y \7 Y° YV
Ό
ST. č. 60; Pr. B.8
SI č. 59: Pr. B.8
6Ί
ST. č. 62; Pr. B.8
ST. č. 63; Pr. B.8 (S);ST. č. 64; Pr. B.7
ST. č. 71; Pr. B.7 (S); ST č. 72; Pr. B.7
SI. č. 74; Pr. B.8
SI. č. 73: Pr. B.8
(S); iSI. č. 76; Pr. B.7
SL č. 75: Pr. B.8
(S); tSI. č. 77; Pr. B.7 (R); ,SÍ č. 78;Pr. B.7
>>
t<,xF
(S): ST. č. 79; Pr. B.7
SI. č. 80; Pŕ. B.7
ST. č. 81: Pŕ. B.7
F
(S);SI. č. 83; Pŕ. B.7
SL č. 82; Pŕ. B.7
(S);SL č. 84: Pr. B.7
(S); & č- 86; Ph B.7
ÄSľ. č. 85; Pŕ. B.7
K 'SI č. 88; Pŕ. B.7 _ST. č. 87; Pr. B.7
Y H
SI č. 90; Pŕ. B.7
ST. č. 89; Pŕ. B.7
(S):SI. č. 92: Pŕ. B.7 _SI č. 91; Pŕ. B.7
(S); č· 93; Pŕ. B.7
ST č. 94; Pŕ. B.7
ί χ/ J-X.
ί F T? T ιίχΧ >F !
s Wa < Ά » T Οθγ\ a δ LT j) XO . AA j? 1 1 A s K i
δ '^TA ?11 ν'Ά'γ h Ϊ O so
Ί
ST č. 95; Pr. B.7 ST. č. 96; Pr. B.7
A O
XA/7 _ £ 0
o T T Of
οογ w ΙίΊ T,/ x
ST. č. 97; Ph B.7 ST. č. 98; Pr. B.7
A ífT A ] 3
hT XJ Ρχ o T t s O
T h T Ϊ L X /x ·
[Ά^ΤΑ s °t An r
A° Xa^ L 0 OT\ n ° 0·/
(S); ST. č. 99; Ph B.7 (S); ISŤ. č. 100; Pr. B.7
í ó Yxr Y Of \T b A/ H s-t
(R);<ST. č. 101: Pr. B.7 (S); ST. č. 102; Pŕ. B.7
Ai O
XxxaL' . .j XF ' TSyO.| Q
Tou Op LX AANA0 H T L· t f
F
ST. c. 103; Ph B.7 i L ST č. 104: Ph B.7
SI. č. 105; Pr. B.7
SK č. 106; Pr. B.7
(S);SL č. 107; Pŕ. B.7 (S);SI č. 108: Pr. B.7
SI č. 109; P r. B.7
_STľ č. 111; Pr. B.8
SI č. 113; Pr. B.8 (S);Sl č. 110; Pŕ. B.7
ST č. 115; Pr. B.8 _SI č. 114; Pr. B.8
SK č. 116; Pŕ. B.8
.St č. 117; Pr. B.8
St. č. 118; Pr. B.8
St. č. 119; Pr. B.8
.St č. 120; Pr. B.8
St č. 121; Pr. B.8
St. č. 123; Pr. B.8
'SI č. 125; Pŕ. B.8
St č. 122; Pr. B.8
ST. č. 124; Pr. B.8
ST. č. 126; Pr. B.8
“Sľ č. 131; Pr. B.8
ST. č. 132; Pr. B.9
ST. č. 133; Pr. B.9
ST č. 134; Pr. B.9
ST č. 139; Pr. B.9
ST. č. 140; Pr. B.9
SI. č. 141; Pŕ. B.9
ST. č. 142; Pŕ. B. 10
ST. č. 144; Pŕ. B.13; tt. 119,7-119,8°C; [a]20D=-25,99° (c = 24,05 mg/5 ml v DMF)
SI. č. 145; Pŕ. B.13; tt. 119,9-120°C; (aJ20D= 28,78° (c = 25,19 mg/5 ml v DMF)
ST č. 146; Pŕ. B.3;.HC1.H2O; tt. 245,-245,3°C; [α]2%=-8,73° (c = 25,19 mg/5 ml v DMF)
ST. č. 147; Pŕ. B.3;.HC1.H2O; tt. 237,2-237,3°C; [a]20D = 11,44° (c = 10,93 mg/5 ml v DMF)
C. Farmakologické príklady.
Príklad C.I.
Kvantifikácia sekrécie ApoB.
Bunky HepG2 boli pestované na 24 jamkových doštičkách v MEM Rega 3 obsahujúcim 10 % fetálne teľacie sérum. Pri dosiahnutí 70 % konfluencie bolo médium zmenené a bola pridaná testovaná zlúčenina alebo nosič (DMSO, konečná koncentrácia 0,4 %) . Po 24 hodinách inkubácie bolo médium prenesené do Eppendorfových skúmaviek a pozberané centrifugáciou. Ovčia protilátka nameraná proti každému apoB bola pridaná k supernatantu a zmes bola udržovaná v 8 °C po dobu 24 hodín. Potom bola pridaná králičia anti-ovčia protilátka a imunitný komplex bol precipitovaný po dobu 24 hodín v 8 °C. Imunoprecipitát bol peletovaný centrifugáciou po dobu 25 minút v 1320 g a dvakrát premytý pufrom obsahujúcim 40 mM Mops, 40 mM NaH2?O4, 100 mM NaF, 0,2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 % Triton-X-100, 0,5 % deoxychclát sodný (DOC), 0,1 % SDS, 0,2 μΜ leupeptín a 0,2 μΜ PMSF. Rádioaktivita peletu bola kvantifikovaná odpočítaním scintilačnej aktivity kvapaliny.
Výsledné hodnoty IC50 sú uvedené v tabulke C.I.
abulka C.l: hodnoty pIC50 (= -log hodnota IC53)
Q ? C' 1 -r r-> r. r\ plLOU
7, 153
Ĺ 5,767
3 8,125
4 6,842
5 5, 635
6 >7,523
7 >7,523
8 5,892
9 5,938
10 7,231
11 6,059
12 7, 651
13 5, 991
14 6,591
15 6,641
16 5, 523
17 5,856
18 8,08
20 6, 96
21 5,862 j
22 8,458
23 5,523
24 5, 603
2 5 6, 887
2 6 6, 64
2 / ) 6,696 J
Iní r' 1 O J_ . U . 1 vs t u c r , _L V
28 z“ < C , Z Z 0
29 7,368
30 7,041
31 6,974
32 7, 138
33 >7,523
34 5, 912
35 6, 951
36 >7,523
37 7, 174
38 7,047
39 >7,523
40 >7,523
41 6, 536
42 6,233
43 5,861
44 >7,523
45 6, 597
46 7, 136
47 6,763
48 6,338
49 7,19
50 6, 58
51 6, 614
52 6,793
5 3 >7,525
51 Č. i o IC 5 Q i
5 9 : 5,996
ô 0 j 5,523
62 I >7,523
63 i 5,523 i
66 ! 5,523
67 5, 523
68 6,215
69 5,767
70 5, 523
71 5,525 j
72 >7,523 !
73 6.U6 ' 1
76 6,443
77 6, 07 j
78 7,1
90 >7,523
91 7,47
92 7, 371
93 7, 492
94 6, 137
95 6, 575
96 5,787
97 6, 856
98 6,233 i
i 6,035 ( r
Príklad C .2.
MTP aktivita bola meraná s použitím testu podobnému testu popísanému autormi J. R. Wetterau a D. B. Zilversmit in Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-2-22, 1985. Aby sa pripravili vezikuly od darca a príjemca, boli príslušné lipidy v chloroforme vložené do sklenenej testovacej skúmavky a usušené v dusíkovej atmosfére. Pufer obsahujúci 15 mM sHC1, pH 7,5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0,02 % NaN3 (testovací pufer) bol pridaný k sušenému lipidu. Zmes bola krátko premiešaná na vortexe a lipidy potom boli hydratované po dobu 20 minút na ľade. Vezikuly potom boli pripravené v sonikačnom kúpeli (Branson 2200) pri izbovej teplote po dobu maximálne 15 minút. Do všetkých preparátov vezikúl bol vložený butylovaný hydroxytoluén v koncentrácii 0,1 %. Zmes pre test transferu lipidov obsahovala donorové vezikuly (40 nmol fosfatidylcholínu, 7,5 mol% kardiolipínu a 0,25 mol% glyceroltri [ 1 — 14C] oleátu) , akceptorové vezikuly )240 nmol fosfatidylcholínu) a 5 mg BSA v celkovom objeme 675 μΐ v 1,5 ml mikrocentrifugačnej skúmavky. Testované zlúčeniny boli pridané, rozpustené v DMSO (0,13 % konečná koncentrácia). Po 5 minútach preinkubácie v 37 °C bola reakcia započatá pridaním MTP v 100 μΐ dialyzačného pufra. Reakcia bola zastavená pridaním 400 μΐ DEAE-52 celulózy vopred ekvilibrovanej v 15 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN3 (1:1, objem/objem). Zmes bola trepaná po dobu 4 minút a stočená po dobu 2 minút maximálnou rýchlosťou v Eppendorfovej centrifúge '4 ’C), aby sa vytvoril pelet donorových vezikúl s naviazaným DEAE-52. Alikvóta supernatantu obsahujúca akceptorové lipozómy bola odpočítaná a [^C]-počty impulzov percenta triglyceridov prenesených oli použité pre výpočet tíonorových na akceptorové

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Zlúčenina vzorca (I) (I), jej N-oxidy, farmaceutický prijatelné kyslé adičné soli a stereochemicky izomérne formy, kde p1, p2 a p3 sú celá čísla, každé nezávisle vybraté z 1 až 3, p4 je celé číslo nula alebo 1, každý R1 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupína, merkaptoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo polyhalogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a di (alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, každý R2 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylová skupina,
    RJ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, každý R4 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu alebo £ Ω
    Ll 'P trifluórmetylová skupina,
    Z je dvoj mocná skupina vzorca f ť ť
    ΑΛ bd-v1'· (L^k >4>>m (a-3) v
    (a-5) kde n je celé číslo
  2. 2 aš 4, m a m' sú celá čísla vybraná z 1 až 3,
    R5 a R6 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí a'ľ.óm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylová skupina,
    X1 a X2 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina CH, atóm N alebo sp2 hybrid!zovaný atóm uhlíka a v skupine (a-l) aspoň jeden z Xz alebo Xz je atóm N,
    Z1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina CH2, skupina CH2CH2, skupina CH2CH2CH2, skupina CH2CH2O a skupina OCH2CH2,
    Z2 je skupina CH2 alebo skupina CH2CH2,
    A predstavuje väzbu, alkandiylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka vciitelne substituovanú jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, héteroaryiová skupina a cykloalkýlová skupina obsahujúca 3 až O ô ti ľóC V U ľl·__L , za predpokladu, že keď dvojmocná skupina Z je vzorca (a-ró , pote:··. A predstavuje alkandiylovú skupinu obsahujúcu 1 aš 6 atómso uhlíka substituovanú jednou alebo dvomi skuoinamr vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina héteroarylová skupina a cykloalkylová skupina obsahujúca. 3 a 6 atómov uhlíka,
    B predstavuje skupinu vzorca
    R°—O~Č-C j -galkanediyb—Y— (b-1) 8 Í R’-O—C~ 0—C2-6alkanediyt—Y— (b-2) 0 R7— C—0—C2-5alkanediyt—Y—. (b-3) 0 R7-NH-C~NH-C2-6alkanediyl—Y— (b-4) f? . . R7-N-C—cr6alkanediyl—Y— (b-5) OR10 · 7 ll 1 R7-C~N-C2-galkanediyl—Y— (b-6) O 7 11 R'—C—Cj-6alkanediyl—Y— (b-7) R\ Cj ^alkanediyh—Y— R (0)k (b-8) (Ο\ R^-N—S—N—C2-6alkahediyb-Y— R10 R11 ' (b-9) (í?)k R7—S—Cj-ýalkanediyí—Y— (b 10) (o}k R7—S—lj4—C2-6alkanediyl—Y—· H (b-11) R7-O- Ci-6alkanediyl—Y— (b-12) R7-S—Cj-6alkáncdiyl~Y— (b-13) NC-Cr6aJkaned:yl—Y— (b-14) R1 °-H-C2-6alkancdiyl—Y— R11 (b-15) io y Rl0O—p—Cj-6alkancdiyl—Y— OR11 (b-16) r10<\ ,CH-C,-6alkanediyl·-Y— · (b-17) , i? . R8-0“Č~C| -galkanediyl—S— (b-18) 0 7 II R7—C—0—Cj-6alkanediy}—S— (b-19) íf f r8-o—c—o-ch—o— (b-20) 7 P ť0· . R7-O-C-O-CH— s—: (b-21) •ϊ f R7— c—O-CH-O— (b-22) 0 R50 7 II I R7—C-O-CH-S— (b-23) -U. (b-24)
    0 ; Λ_ < Mt* y (R?)k (b-25) 0 Λ, vL-J-CH-Y— Λ Ti (b-26) ’ L-A1 (b-27) R^R11 1 4-ch2—y— (b-28) 0 y N—^-fialkanediyl·—Y— Mj (b-29) . ff Rs-o-c-q—y— Η^)ι (b-30) , y ? R7—N-CmC—Y— (b-31) 0 (b-32) .0 /° \ V/ (b-33) R12-Cj .galkanediyl- Y- (b-34) í y—0—Cj-fiaIkaiiediyŕ—Y— 1—d)j (b-35) R7--„aminokyselina“- (b-36) R8-O-Ci.6alkanediyl-O-Ci.6alkanedÍyl-Y- (b-36)
    kde i je celé číslo 1 až 4, j je celé číslo 1 až 4, k je celé číslo 1 alebo 2,
    Y je atóm 0 alebo skupina NR9, kde R9 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylaminokarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
    R' je atóm vodíka, alkylová skupina cosahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná -alkylovou skupinou obsahujúcou i až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu, hydrcxvskupinou alebo trifluórraetylovou skupinou,
    R8 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou atómy uhlika, atómom halogénu, alebo fenylová skupina obsahujúcou 1 až 4 hydroxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou,
    R13 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, voliteľne R7 a Rs môžu spoločne tvoriť dvojmocnú skupinu vzorca -(CH2)3-, -(CH2)<-, -(CH2)5- nebo -(CH2)6-,
    R12 je skupina vzorca a voliteľne v skupine (b—1) alkandiylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka môže byť ďalej substituovaná skupinou skupiny, ktorú tvorí fenylová vybranou zo az atómy skupina, uhlíka, atómy uhlíka atómy uhlíka fenylalkylová skupina obsahujúca 1 hydroxyfenylalkvlová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 v alkyloxylovej časti a obsahujúca 1 až 4 v alkylovej časti, alkyltioalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, fenylalkyltioalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, tioalxvlova skupina cykloalkylová skupina obsahujúca 1 obsahujúca 3 cykloalkylalkylová skupina obsahujúca 3 až a z 4 arómy urvna, až 6 atómov uhlíka, 6 aróme v u h1 i ka až 4 atómv uhlíka v cykloalkylovej iasti obsahujúca 1 v alkylovej časti alebo skupina vzorca
    I
    H ,ch2- ,ch22. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R* butylová skupina alebo trifluórmetylová je atóm skupina, vodíka, tercií, R3 a R' sú atóm. vodíka.
  3. 3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde dvojmocná skupina A predstavuje metylénová skupinu substituovanú fenylovou skupinou.
  4. 4. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde Z je dvojmocná skupina vzorca (a-5), kde Z1 a Z2 predstavujú skupinu CH2CH2 a X1 je atóm N a X2 je skupina CH.
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde Z je dvojmocná skupina vzorca (a-5), kde Z1 a Z2 predstavujú skupinu CH2CH2 a X1 je skupina CH a X2 je atóm. N.
  6. 6. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde Z je dvojmocná skupina vzorca (a-5), kde Z1 a Z2 predstavujú skupinu CH2CH2 a X' a X“ sú atóm N.
  7. 7. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a uerapeuticky učíme množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.
  8. 8. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku poc vyznscujuci tým, že terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až zmiešané s farmaceutický prijateľným nosičom.
    6 je tesne
  9. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 pre použitie ako liečiva.
  10. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že
    a) medziprodukt vzorca (II) , kde B, A, Z, R4, p3 a p4 sú definované ako v nároku 1, (Π) sa reaguje s bifenylkarboxylovou kyselinou alebo halogenidom majúcim vzorec (III), kde R1, R2, p1 a p2 sú, ako bolo definované vo vzorci (I) a Q1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina a atóm halogénu, v aspoň jednom pre reakciu inertnom rozpúšťadle a voliteľne v prítomnosti vhodnej bázy (ΠΙ)
    b) medziprodukt majúci vzorec (IV) kde Rp R2, Rp R4, A, Z, p1, p2, p3 a p“ sú definované ako v nároku 1 a Q2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu a hydroxyskupina, sa reagoval s medziproduktom (V) vzorca B-H, v aspoň jednom pre reakciu inertnom rozpúšťadle a voliteľne v prítomnosti aspoň jedného vhodného koncenzačného činidla a/alebo vhodnej bázy,
    c) medziprodukt vzorca (VI), kde Rp R2, R3, R4, p1, p2, p3 a p4 sú definované ako v nároku 1 a Q3 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, B(Oh)2, alKylboronáty a ich cyklické analógy, (VI), sa reaguje s reagujúcou zložkou majúcou vzorec (VII), kde B, Ä a Z sú definované ako v nároku í, v aspoň jednom pre reakciu inertnom rozpúšťadle a voliteľne v prítomnosti aspoň jedného kondenzačného činidla na báze prechodného kovu a/alebo aspoň jednéno vhodného ligandu,
    B' .Z—H (VII),
    d) alebo sú zlúčeniny vzorca (I) navzájom premenené podľa transformačných reakcií známych v obore, alebo keď je treba, zlúčenina vzorca (I) je konvertovaná na kyslú adičnú soľ alebo naopak, kyslá adičná sol zlúčeniny vzorca (I) je konvertovaná na formu voľnej bázy alkáliami, a, keď je treba, pripravia sa jej stereochemicky izomérne formy.
SK1215-2003A 2001-04-06 2002-03-27 Bifenylkarboxamidy znižujúce hladinu lipidov SK12152003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01201270 2001-04-06
PCT/EP2002/003491 WO2002081460A1 (en) 2001-04-06 2002-03-27 Lipid lowering biphenylcarboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12152003A3 true SK12152003A3 (sk) 2004-08-03

Family

ID=8180113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1215-2003A SK12152003A3 (sk) 2001-04-06 2002-03-27 Bifenylkarboxamidy znižujúce hladinu lipidov

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7642378B2 (sk)
EP (1) EP1379515B1 (sk)
JP (1) JP2004525176A (sk)
KR (1) KR20030094293A (sk)
CN (1) CN1312140C (sk)
AR (1) AR035814A1 (sk)
AT (1) ATE349436T1 (sk)
AU (1) AU2002253171B2 (sk)
BG (1) BG108219A (sk)
BR (1) BR0208688A (sk)
CA (1) CA2441398C (sk)
CZ (1) CZ20032640A3 (sk)
DE (1) DE60217089T2 (sk)
DK (1) DK1379515T3 (sk)
EA (1) EA006385B1 (sk)
EE (1) EE200300488A (sk)
ES (1) ES2278914T3 (sk)
HR (1) HRP20030778B1 (sk)
HU (1) HUP0303736A2 (sk)
IL (2) IL158252A0 (sk)
IS (1) IS6951A (sk)
JO (1) JO2390B1 (sk)
MX (1) MXPA03009089A (sk)
MY (1) MY136267A (sk)
NO (1) NO20034474L (sk)
NZ (1) NZ528445A (sk)
PA (1) PA8542601A1 (sk)
PL (1) PL213504B1 (sk)
PT (1) PT1379515E (sk)
SI (1) SI1379515T1 (sk)
SK (1) SK12152003A3 (sk)
UA (1) UA76739C2 (sk)
WO (1) WO2002081460A1 (sk)
ZA (1) ZA200307714B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
ZA200502496B (en) 2002-02-28 2005-10-12 Japan Tobacco Inc Ester compound and medicinal use thereof.
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
GB0230024D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
JP4832897B2 (ja) 2003-08-29 2011-12-07 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
AR045496A1 (es) 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
EP1948629A1 (en) 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
WO2007087443A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
ES2483898T3 (es) 2007-06-08 2014-08-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
ES2558152T3 (es) 2007-06-08 2016-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
CA2687754C (en) 2007-06-08 2015-12-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
PE20140572A1 (es) 2008-06-05 2014-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
CN102448934B (zh) * 2009-05-29 2014-04-02 詹森药业有限公司 (±)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯的拆分

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US5041432A (en) 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
EP0618803A4 (en) 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
HU218419B (hu) 1992-03-06 2000-08-28 E.R. Squibb And Sons, Inc. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások
DE69332792T2 (de) 1992-04-20 2004-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-Benzoxazepinderivate als Squalen-Synthetase Inhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von Hypercholesterämie und als Fungizide
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
WO1996010559A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2763334A1 (fr) * 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP1379515A1 (en) 2004-01-14
IL158252A0 (en) 2004-05-12
JO2390B1 (en) 2007-06-17
CN1500085A (zh) 2004-05-26
PL213504B1 (pl) 2013-03-29
CA2441398A1 (en) 2002-10-17
NO20034474L (no) 2003-12-04
ES2278914T3 (es) 2007-08-16
HRP20030778A2 (en) 2005-06-30
CZ20032640A3 (cs) 2004-06-16
ATE349436T1 (de) 2007-01-15
AR035814A1 (es) 2004-07-14
AU2002253171B2 (en) 2007-04-26
EA200301095A1 (ru) 2004-02-26
KR20030094293A (ko) 2003-12-11
CA2441398C (en) 2010-06-22
PT1379515E (pt) 2007-04-30
NZ528445A (en) 2004-03-26
HUP0303736A2 (hu) 2004-03-01
BR0208688A (pt) 2004-03-09
PL363805A1 (en) 2004-11-29
CN1312140C (zh) 2007-04-25
JP2004525176A (ja) 2004-08-19
UA76739C2 (uk) 2006-09-15
DE60217089D1 (de) 2007-02-08
DK1379515T3 (da) 2007-05-07
EA006385B1 (ru) 2005-12-29
SI1379515T1 (sl) 2007-06-30
ZA200307714B (en) 2005-01-03
DE60217089T2 (de) 2007-08-16
NO20034474D0 (no) 2003-10-06
EP1379515B1 (en) 2006-12-27
MXPA03009089A (es) 2004-02-12
WO2002081460A1 (en) 2002-10-17
HRP20030778B1 (en) 2007-04-30
US7642378B2 (en) 2010-01-05
MY136267A (en) 2008-09-30
IL158252A (en) 2011-01-31
IS6951A (is) 2003-09-12
BG108219A (bg) 2004-09-30
EE200300488A (et) 2003-12-15
PA8542601A1 (es) 2003-01-24
US20080081813A1 (en) 2008-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12152003A3 (sk) Bifenylkarboxamidy znižujúce hladinu lipidov
SK402591A3 (en) N-PHENYL-N-(4-PIPERIDINYL)AMIDES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONSì (54) CONTAINING THEM AND THEIR USE
MXPA06010253A (es) Aril piperidinas o piperazinas sustituidas con heterociclos de cinco miembros inhibidoras de la proteina de transferencia microsomal de trigliceridos.
US20120115882A1 (en) Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
KR20100033541A (ko) 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체
CA2664141C (en) Piperidine or piperazine substituted tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid mtp inhibiting compounds
CA2427660C (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
IL176171A (en) Biphenyl carboxamides are preserved in n-aryl piperidine, methods for preparing them, pharmacological compounds containing them and their use in the preparation of a drug
AU2002253171A1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
KR20150013285A (ko) Alx 수용체 작용제로서의 플루오르화 브릿지된 스피로［２.４］헵탄 유도체
CA2494208C (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
AU2002219115A1 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
WO2011156220A1 (en) Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
KR20090076919A (ko) Ｍｔｐ를 저해하는 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 유도체
EP2513094B1 (en) Crystalline salts of a factor xa inhibitor
CA2960432A1 (en) Dipeptidyl ketoamide compounds and their use for the treatment and/or prevention of fat accumulation
MXPA06006507A (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprote in b

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application