DE60217089T2 - Lipidsenkende biphenylcarbonsäureamide - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Biphenylcarbonsäureamidverbindungen mit apolipoprotein-B-hemmender Wirkung und damit einhergehender lipidsenkender Wirkung. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Medikament zur Behandlung von Hyperlipidämie, Obesitas und Typ-II-Diabetes.
  • Obesitas ist Ursache zahlloser ernster Gesundheitsprobleme wie nicht-insulinabhängiger Diabetes und Herzkrankheit. Darüber hinaus wird die Gewichtsabnahme bei einem zunehmenden Teil der Bevölkerung zu einer fixen Idee.
  • Die kausale Beziehung zwischen Hypercholesterinämie, insbesondere der mit erhöhten Plasmakonzentrationen an Lipoproteinen mit niedriger Dichte ("low density lipoproteins", im folgenden als LDL bezeichnet) und Lipoproteinen mit sehr geringer Dichte ("very low density lipoproteins", im folgenden als VLDL bezeichnet) und vorzeitiger Atherosklerose und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist inzwischen allgemein anerkannt. Gegenwärtig stehen jedoch nur eine geringe Anzahl an Arzneimitteln für die Behandlung von Hyperlipidämie zur Verfügung. Zu den primär für die Behandlung von Hyperlipidämie eingesetzten Arzneimitteln zählen gallensäuresequestrierende Harze wie Cholestyramin und Colestipol, Fibrinsäurederivate wie Bezafibrat, Clofibrat, Fenofibrat, Ciprofibrat und Gemfibrozil, Nicotinsäure und Cholesterinsynthesehemmer, wie HMG-Coenzym-A-Reduktasehemmer. Die unpraktische Verabreichung (ein in Wasser oder Orangensaft zu dispergierendes Granulat) und die Hauptnebenwirkungen (Magen-Darm-Beschwerden und Verstopfung) von gallensäuresequestrierenden Harzen stellen große Nachteile dar. Fibrinsäurederivate führen zu einer mäßigen Abnahme (um 5 bis 25%) von LDL-Cholesterin (mit Ausnahme von hypertriglyceridämischen Patienten, bei denen ursprünglich niedrige Konzentrationen dazu neigen, anzusteigen) und haben, wenn sie auch normalerweise gut vertragen werden, den Nachteil, daß sie Nebenwirkungen einschließlich der Verstärkung der Wirkung von Warfarin, Juckreiz, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, schmerzhafter reversibler Myopathie und Steifheit in großen Muskelgruppen, Impotenz und gestörter Nierenfunktion zeigen. Nicotinsäure ist ein wirksames lipidsenkendes Mittel, das zu einer 15 bis 40%igen Abnahme (und in Kombination mit einem gallensäuresequestrierenden Harz sogar um 45 bis 60%) von LDL-Cholesterin führt, bei dem es jedoch relativ häufig zu unangenehmen Nebenwirkungen kommt, die mit der mit dem Arzneimittel assoziierten gefäßerweiternden Wirkung in Zusammenhang stehen, wie z.B. Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Herzklopfen, Tachykardie und gelegentlichen Synkopen, sowie anderen Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Beschwerden, Hyperurikämie und Störung der Glucosetoleranz. Aus der Familie der HMG-Coenzym-A-Reduktasehemmer sind sowohl Lovastatin als auch Simvastatin nicht-aktive Prodrugs, die einen Lactonring enthalten, der in der Leber unter Bildung des entsprechenden aktiven Hydroxysäurederivats hydrolysiert wird. Sie induzieren eine Absenkung von LDL-Cholesterin um 35 bis 45% und sind im allgemeinen gut verträglich, mit geringen Nebenwirkungen. Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf an neuen lipidsenkenden Mitteln, die eine verbesserte Wirksamkeit aufweisen und/oder über andere Mechanismen wirken als die oben erwähnten Arzneimittel.
  • Plasmalipoproteine sind hochmolekulare wasserlösliche Komplexe, die von Lipiden (Cholesterin, Triglycerid, Phospholipiden) und Apolipoproteinen gebildet werden. Entsprechend ihrer (durch Ultrazentrifugation bestimmten) Dichte wurden fünf Hauptklassen von Lipoproteinen definiert, die sich im Lipidanteil und im Apolipoproteintyp unterscheiden und alle aus der Leber oder dem Darm stammen. Hierzu zählen LDL, VLDL, Lipoproteine mit mittlerer Dichte ("intermediate density lipopro teins", im folgenden als IDL bezeichnet), Lipoproteine mit hoher Dichte ("high density lipoproteins", im folgenden als HDL bezeichnet) und Chylomikrons. Es wurden zehn humane Hauptplasmaapolipoproteine identifiziert. VLDL, das von der Leber sezerniert wird und Apolipoprotein B (im folgenden als Apo-B bezeichnet) enthält, unterliegt einem Abbau zu LDL, das 60 bis 70% des gesamten Serumcholesterins transportiert. Apo-B ist auch die Hauptproteinkomponente von LDL. Ein erhöhter LDL-Cholesterin-Serumspiegel aufgrund einer überhöhten Synthese oder eines herabgesetzten Stoffwechsels steht in kausalem Zusammenhang mit Atherosklerose. Im Gegensatz dazu haben Lipoproteine mit hoher Dichte (HDL), die das Apolipoprotein A1 enthalten, eine schützende Wirkung und sind umgekehrt proportional zum Risiko von Erkrankungen der Herzkranzgefäße. Das HDL/LDL-Verhältnis ist somit ein bequemes Verfahren zur Beurteilung des atherogenen Potentials des Plasmalipidprofils eines Individuums.
  • Die beiden Isoformen von Apolipoprotein (Apo) B, Apo B-48 und Apo B-100, sind wichtige Proteine im Lipoproteinmetabolismus des Menschen. Apo B-48, das seinen Namen bekommen hat, weil es in Natriumdodecylsulfatpolyacrylamidgelen etwa 48% der Größe von Apo B-100 zu haben scheint, wird in Menschen vom Darm synthetisiert. Apo B-48 wird für den Zusammenbau von Chylomikrons benötigt und ist daher obligatorisch für die Absorption von Fetten aus der Nahrung im Darm. Apo B-100, das in der Leber des Menschen produziert wird, wird für die Synthese und Sezernierung von VLDL benötigt. LDL, die etwa 2/3 des Cholesterins im Humanplasma enthalten, sind Stoffwechselprodukte von VLDL. Apo B-100 ist praktisch die einzige Proteinkomponente von LDL. Erhöhte Konzentrationen von Apo B-100 und LDL-Cholesterin im Plasma sind anerkannte Risikofaktoren für die Entstehung von atherosklerotischer koronarer Herzkrankheit.
  • Eine große Zahl genetisch bedingter und erworbener Erkrankungen kann zu einer Hyperlipidämie führen. Die Erkrankungen lassen sich in primäre und sekundäre hyperlipidämische Zustände einteilen. Die häufigsten Ursachen sekundärer Hyperlipidämie sind Diabetes mellitus, Alkoholmißbrauch, Medikamente, Hypothyreose, chronisches Nierenversagen, nephrotisches Syndrom, Cholestase und Bulimie. Die primären Hyperlipidämien werden auch in gewöhnliche Hypercholesterinämie, familiäre kombinierte Hyperlipidämie, familiäre Hypercholesterinämie, Remnant-Hyperlipidämie, Chylomikronämie-Syndrom und familiäre Hypertriglyceridämie eingeteilt.
  • Es ist bekannt, daß das mikrosomale Triglyceridtransferprotein (im folgenden als MTP bezeichnet) den Transport von Triglycerid und Cholesterylester vorzugsweise zu Phospholipiden wie Phosphatidylcholin katalysiert. D. Sharp et al., Nature (1993), 365: 65, konnten zeigen, daß der Abetalipoproteinämie verursachende Defekt auf dem MTP-Gen liegt. Dies deutet darauf hin, daß MTP für die Synthese von Apo B enthaltenden Lipoproteinen, wie VLDL, die Vorstufe zu LDL, erforderlich ist. Daraus folgt, daß ein MTP-Inhibitor die Synthese von VLDL und LDL hemmen würde und somit die Konzentrationen an VLDL, LDL, Cholesterin und Triglycerid im Menschen senken würde. MTP-Inhibitoren wurden in der Kanadischen Patentanmeldung 2.091.102 und in WO 96/26205 beschrieben. Zur Klasse der Polyarylcarbonsäureamide zählende MTP-Inhibitoren sind auch in der US-Patentschrift Nr. 5.760.246 sowie in WO 96/40640 und WO 98/27979 beschrieben.
  • Eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer verbesserten Behandlung für an Obesitas oder Atherosklerose, insbesondere Koronaratherosklerose allgemeiner Erkrankungen, die mit Atherosklerose verwandt sind, wie ischämischer Herzkrankheit, periphärer Verschlußkrankheit und cerebraler Verschlußkrankheit leidenden Patienten. Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Regression von Atherosklerose herbeizuführen und die klinischen Folgen davon, insbesondere Morbidität und Mortalität, zu hemmen.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der unerwarteten Entdeckung, daß eine Klasse neuer Biphenylcarbonsäureamidverbindungen als selektive MTP-Hemmer wirken, d.h. dazu in der Lage ist, MTP auf der Stufe der Darmwand in Säugetieren selektiv zu blockieren, und deshalb einen vielversprechenden Kandidaten als Medikament, nämlich für die Behandlung von Hyperlipidämie, darstellt. Die vorliegende Erfindung stellt zusätzlich mehrere Verfahren zur Herstellung solche Biphenylcarbonsäureamidverbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, bereit. Weiterhin stellt die Erfindung eine gewisse Anzahl neuer Verbindungen bereit, bei denen es sich um nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung der therapeutisch wirksamen Biphenylcarbonsäureamidverbindungen handelt, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Zwischenprodukte. Schließlich stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines aus Atherosklerose, Pankreatitis, Obesitas, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Diabetes und Typ-II-Diabetes ausgewählten Leidens bereit, bei dem man einem Säugetier eine therapeutisch wirksame Biphenylcarbonsäureamidverbindung verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Familie neuer Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00050001
    deren N-Oxide, deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei
    p1, p2 und p3 jeweils unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 1 bis 3 stehen;
    p4 für eine ganze Zahl 0 oder 1 steht;
    die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, C1-4-Alkylthio oder Polyhalogen-C1-6-Alkyl, Amino, C1-4-Alkylamino und Di(C1-4-alkyl)amino ausgewählt sind;
    die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählt sind;
    R3 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählt sind;
    Z für einen zweiwertigen Rest der Formel
    Figure 00060001
    steht, wobei
    X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander aus CH, N oder einem sp2-hybridisierten Kohlenstoffatom ausgewählt sind;
    Z1 für CH2CH2 steht;
    Z2 für CH2CH2 steht;
    A für eine phenylsubstituierte Methylengruppe steht;
    B für einen Rest der Formel
    Figure 00070001
    Figure 00080001
    steht, wobei
    i für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
    j für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
    k für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht;
    Y für O oder NR9 steht, wobei R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-4-Alkylaminocarbonyl steht;
    R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Phenyl oder durch C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht;
    R8 für C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Phenyl oder durch C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht;
    R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen;
    R7 und R9 gegebenenfalls zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- oder -(CH2)6- bilden;
    R12 für einen Rest der Formel
    Figure 00080002
    steht und gegebenenfalls in Rest (b-1) die C1-6-Alkandiylgruppe weiter durch Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Hydroxyphenyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl, Phenyl-C1-4-alkylthio-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Thio-C1-4-alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 00090001
    substituiert sein kann.
  • Wenn nicht anders angegeben steht in den obigen Definitionen und im folgenden:
    • – Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    • – C1-4-Alkyl definiert gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen und verzweigten Ketten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl und dergleichen;
    • – C1-6-Alkyl soll C1-4-Alkyl (wie oben definiert) und die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 2-Methylbutyl, n-Pentyl, Dimethylpropyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl und dergleichen einschließen;
    • – C2-6-Alkenyl definiert ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen und verzweigten Ketten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl;
    • – C2-6-Alkinyl definiert ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen und verzweigten Ketten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl;
    • – C3-6-Cycloalkyl steht allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl;
    • – Polyhalogen-C1-6-alkyl ist definiert als polyhalogensubstituiertes C1-6-Alkyl, insbesondere C1-6-Alkyl (wie oben definiert), das durch 2 bis 13 Halogenatome substituiert ist, wie Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Octafluorpentyl und dergleichen;
    • – Aryl ist definiert als mono- und polyaromatische Gruppen wie Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen bis drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkyloxy, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino;
    • – Heteroaryl ist definiert als mono- und polyheteroaromatische Gruppen wie die, die ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor enthalten, insbesondere Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Triazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl und dergleichen, einschließlich aller möglichen isomeren Formen davon, und ist gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkyloxy, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino;
    • – C1-4-Alkylamino definiert primäre Aminoreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino und dergleichen;
    • – Di(C1-6-alkyl)amino definiert sekundäre Aminoreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, N-Methyl-N'-ethylamino, N-Ethyl-N'-propylamino und dergleichen;
    • – C1-4-Alkylthio definiert eine an ein Schwefelatom gebundene C1-4-Alkylgruppe wie Methylthio, Ethyl thio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio und dergleichen;
    • – der Ausdruck "Aminosäure" wird, so wie er hier verwendet wird, in seinem weitesten Sinn zur Bezeichnung der natürlichen Aminosäuren der allgemeinen Formel R-CH(COOH)-NH2 (d.h. Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Asparaginsäureester, Glutaminsäure, Glutaminsäureester, Lysin, Arginin und Histidin) sowie auch nicht in der Natur vorkommenden Aminosäuren einschließlich Aminosäureanaloga verwendet. Verweise auf eine Aminosäure schließen hier also beispielsweise natürliche proteogene (L)-Aminosäuren, sowie (D)-Aminosäuren, chemisch modifizierte Aminosäuren wie Aminosäureanaloga, natürlich vorkommende nichtproteogene Aminosäuren wie Norleucin, Lanthionin oder dergleichen ein, und chemisch synthetisierte Verbindungen mit im Stand der Technik als charakteristisch für ein Amino bekannten Eigenschaften können in ein Protein in einer Zelle über einen Stoffwechselpfad eingebaut werden. Diese "Aminosäuren" sind über ihre Carbonyloxygruppe an den Rest R7 und über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden (d.h. R7-OOC-CRH-NH-).
  • Beispiele für den zweiwertigen Rest Z der Formel (a-1), in dem X1 oder X2 für ein sp2-hybridisiertes Kohlenstoffatom steht, sind:
  • Figure 00110001
  • Beispiele für den zweiwertigen Rest Z der Formel (a-5) sind:
  • Figure 00110002
  • Zu den vorstehend erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze können einfach durch Behandlung der Basenform mit einer entsprechenden geeigneten Säure erhalten werden. Geeignete Säuren umfassen beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (das heißt Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (das heißt Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
  • Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freie Basenform umgewandelt werden.
  • Der vorstehend verwendete Ausdruck Additionssalz umfaßt auch die Solvate, die von den Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze gebildet werden können. Solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I), die sich nach dem im Stand der Technik bekannten Verfahren darstellen lassen, umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein Stickstoffatom zum N-Oxid oxidiert ist.
  • Der vorstehend verwendete Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" definiert alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Sofern nichts anderes erwähnt bzw. angegeben ist, umfaßt die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei die Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration und Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten entweder cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Sofern nichts anderes erwähnt bzw. angegeben ist, umfaßt die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereoisomeren Formen, wobei die Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Dasselbe gilt für die vorstehend beschriebenen Zwischenprodukte, die zur Darstellung der Endprodukte der Formel (I) verwendet werden.
  • Die Begriffe cis und trans werden hier gemäß der Nomenklatur laut Chemical Abstracts verwendet und beziehen sich auf die Stellung der Substituenten an einer Ringgruppe.
  • Die absolute stereochemische Konfiguration der Verbindungen der Formel (I) und der zu ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukte lassen sich vom Fachmann leicht unter Anwendung von gut bekannten Verfahren wie beispielsweise Röntgenstrahlbeugung bestimmen.
  • Weiterhin können einige Verbindungen der Formel (I) und die zu ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukte Polymorphismus zeigen. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle polymorphen Formen einschließt, die für die Behandlung der oben angeführten Leiden nützliche Eigenschaften aufweisen.
  • Eine Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindingen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • a) R1 steht für Wasserstoff, tert.-Butyl oder Trifluormethyl;
    • b) R2 steht für Wasserstoff;
    • c) R3 steht für Wasserstoff;
    • d) R4 steht für Wasserstoff;
    • e) p1 steht für 1;
    • f) p2 steht für 1;
    • g) p3 steht für 1;
    • h) Z steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-5), in welcher Z1 und Z2 für CH2CH2 stehen;
    • i) der zweiwertige Rest A steht für eine durch Phenyl substituierte Methylengruppe;
    • j) B steht für einen Rest der Formel (b-1).
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-5) steht, wobei Z1 und Z2 für CH2CH2 stehen und X1 für N steht und X2 für CH steht.
  • Eine andere besondere Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-5) steht, wobei Z1 und Z2 für CH2CH2 stehen und X1 für CH steht und X2 für N steht.
  • Noch eine andere besondere Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-5) steht, wobei Z1 und Z2 für CH2CH2 stehen und X1 und X2 für N stehen.
  • Ein erstes Verfahren zur Herstellung einer Biphenylcarbonsäureamidverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, bei dem man ein Phenylenamid-Zwischenprodukt der Formel
    Figure 00150001
    in welcher B, A, Z und R4 wie in Formel (I) definiert sind, in wenigstens einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Biphenylcarbonsäure oder einem Biphenylcarbonsäurehalogenid der Formel (III)
    Figure 00150002
    in welcher R1 und R2 wie in Formel (I) definiert sind und Q1 aus Hydroxy und Halogen ausgewählt ist, umsetzt, wobei man bei diesem Verfahren gegebenenfalls weiterhin eine Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Additionssalze umwandelt und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt. Steht Q1 für Hydroxy, so kann es zweckmäßig sein, die Biphenylcarbonsäure der Formel (III) durch Zusatz einer wirksamen Menge eines Reaktionspromoters zu aktivieren. Nicht-einschränkende Beispiele solcher Reaktionspromotoren schließen Carbonyldiimidazol, Diimide wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und funktionelle Derivate davon ein. Bei diesem Acylierungsvorschriftstyp verwendet man vorzugsweise ein polares aprotisches Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid. Für die Durchführung dieses ersten Verfahrens geeignete Basen schließen tertiäre Amine wie Triethylamin, Triisopropylamin und dergleichen ein. Für die Durchführung des ersten Verfahrens der Erfindung geeignete Temperaturen liegen typischerweise im Bereich von etwa 20°C bis etwa 140°C, je nachdem, welches Lö sungsmittel verwendet wird, und in den meisten Fällen wird es sich bei der Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels handeln.
  • Ein zweites Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Biphenylcarbonsäureamidverbindung ist ein Verfahren, bei dem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV)
    Figure 00160001
    in welcher R1, R2, R3, R4, A und Z wie in Formel (I) definiert sind und Q2 aus Halogen und Hydroxy ausgewählt ist, mit einem Zwischenprodukt (V) der Formel B–H in wenigstens einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart von mindestens einem geeigneten Kupplungsreagens und/oder einer geeigneten Base umsetzt, wobei man bei diesem Verfahren gegebenenfalls weiterhin eine Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Additionssalze umwandelt und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt. Steht Q2 für Hydroxy, so kann es zweckmäßig sein, die Carbonsäure der Formel (IV) durch Zusatz einer wirksamen Menge eines Reaktionspromoters zu aktivieren. Nicht-einschränkende Beispiele solcher Reaktionspromotoren schließen Carbonyldiimidazol, Diimide wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und funktionelle Derivate davon ein. Verwendet man ein enantiomerenreines Zwischenprodukt der Formel (V), so läßt sich eine schnelle und enantiomerisationsfreie Umsetzung des Zwischenprodukts der Formel (IV) mit dem Zwischenprodukt (V) in Gegenwart einer wirksamen Menge an einer Verbindung wie Hydroxybenzotriazol, Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, Tetrapyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat, Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat oder ei nem funktionellen Derivat davon durchführen, wie von D. Hudson, J. Org. Chem. (1988), 53: 617 beschrieben.
  • Ein drittes Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Biphenylcarbonsäureamidverbindung ist ein Verfahren, bei dem man ein Zwischenprodukt der Formel (VI)
    Figure 00170001
    in welcher R1, R2, R3 und R4 wie in Formel (I) definiert sind und Q3 aus Halogen, B(OH)2, Alkylboronaten und cyclischen Analoga davon ausgewählt ist, mit einem Reaktionspartner der Formel (VII)
    Figure 00170002
    in welcher B, A und Z wie in Formel (I) definiert sind, in mindestens einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart von mindestens einem Übergangsmetall-Kuppelungsreagens und/oder wenigstens einem geeigneten Liganden umsetzt, wobei man bei diesem Verfahren gegebenenfalls weiterhin eine Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Additionssalze umwandelt und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt. Verweise auf bei dieser Art von Umsetzung, die im Stand der Technik als Buchwaldt-Reaktion bekannt ist, anwendbare Metall-Kupplungsreagentien und/oder geeignete Liganden, zum Beispiel Palladiumverbindingen wie Palladiumtetra(triphenylphosphin), Tris(dibenzylidenacetondipalladium, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) und dergleichen, finden sich beispielsweise in Tetrahedron Letters (1996), 37(40), 7181–7184, und J. Am. Chem. Soc. (1996), 118: 7216. Steht Q3 für B(OH)2, eine Alkylboronat oder ein cyclisches Analogon davon, so sollte man nach Tetrahedron Letters (1998) 39: 2933–6 als Kuppelungsreagens Kupfer(I)-acetat einsetzen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können zweckmäßigerweise durch Festphasensyntheseverfahren hergestellt werden, wie unten in Schema 1 gezeigt. Im allgemeinen setzt man bei der Festphasensynthese ein Zwischenprodukt in einer Synthese mit einem Polymerträger um. Dieses polymergeträgerte Zwischenprodukt kann dann durch eine Reihe von Syntheseschritten geführt werden. Nach jedem Schritt werden Verunreinigungen durch Filtrieren des Harzes und mehrmaliges Waschen mit verschiedenen Lösungsmitteln entfernt. Bei jedem Schritt kann man das Harz aufteilen und dann im nächsten Schritt mit verschiedenen Zwischenprodukten umsetzen, was die Synthese einer großen Anzahl von Verbindungen ermöglicht. Nach dem letzten Schritt in der Vorschrift wird das Harz zum Abspalten des Harzes von der Probe mit einem Reagens oder Verfahren behandelt. Eine ausführlichere Erläuterung der in der Festphasenchemie angewendeten Verfahren findet sich beispielsweise in "The Combinatorial Index" (B. Bunin, Academic Press) und Novabiochems 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Schweiz), die beide durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Erfindung sind.
  • Schema 1
    Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Die in Schema 1 verwendeten Abkürzungen sind im experimentellen Teil erklärt. Die Substituenten R1, R2, R3, R4, A, B und Z sind wie für Verbindungen der Formel (I) definiert. PG steht für eine Schutzgruppe wie zum Beispiel t-Butoxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Phenylmethyloxycarbonyl, Fmoc und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Herstellung nach den oben beschriebenen Verfahren in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren, die sich nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Racematspaltung voneinander trennen lassen, anfallen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch die Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umwandeln. Diese diastereomeren Salzformen werden anschliessend getrennt, zum Beispiel durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und die Enantiomere werden daraus mit Alkali freigesetzt. Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigchromatographie an einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien gewinnen, vorausgesetzt die Umsetzung verläuft stereospezifisch. Vorzugsweise synthetisiert man, wenn ein spezifisches Stereoisomer gewünscht wird, diese Verbindung durch stereospezifische Herstellungsverfahren. Bei diesen Verfahren werden vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien eingesetzt.
  • Die Biphenylcarbonsäureamidverbindungen der Formel (I), deren N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenkliche Salze und stereoisomere Formen verfügen über eine günstige Apolipoprotein B hemmende Wirkung und eine diese begleitende lipidsenkende Wirkung. Somit sind die vorliegenden Verbindungen als Medikament insbesondere bei einem Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an Hyperlipidämie, Obesitas, Atherosklerose oder Typ-II-Diabetis leiden, von Nutzen. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen verwenden, die durch ein Übermaß an Lipoprotein mit sehr geringer Dichte (VLDL) oder Lipoprotein mit geringer Dichte (LDL) verursacht werden, insbesondere von Erkrankungen, die durch das mit VLDL und LDL assoziierte Cholesterin verursacht werden.
  • Der kausale Zusammenhang zwischen Hypercholesterinämie – insbesondere die mit erhöhten Plasmakonzentrationen von Lipoproteinen mit geringer Dichte (LDL) und Lipoproteinen mit sehr geringer Dichte (VLDL) assoziierte – und vorzeitiger Atherosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist umfangreich dokumentiert. VLDL wird von der Leber sezerniert und enthält das Apolipoprotein B (Apo-B); diese Teilchen werden im Kreislauf zu LDL abgebaut, das 60–70% des gesamten Serumcholesterins transportiert. Apo-B ist auch die Hauptproteinkomponente von LDL. Ein erhöhter LDL-Cholesterin-Serumspiegel aufgrund einer überhöhten Synthese oder eines herabgesetzten Stoffwechsels steht in kausalem Zusammenhang mit Atherosklerose. Im Gegensatz dazu haben Lipoproteine mit hoher Dichte (HDL), die das Apolipoprotein A1 enthalten, eine schützende Wirkung und sind umkehrt proportional zum Risiko von Erkrankungen der Herzkranzgefäße. Das HDL/LDL-Verhältnis ist somit ein bequemes Verfahren zur Beurteilung des atherogenen Potenzials des Plasmalipidprofils eines Individuums.
  • Der Hauptwirkmechanismus der Verbindungen der Formel (I) scheint die Hemmung von MTP (mikrosomales Triglycerid-Transferprotein)-Aktivität in Leberzellen und den Epithelzellen des Darms zu umfassen, was zu einer herabgesetzten VLDL- bzw. Chylomikronproduktion führt. Hierbei handelt es sich um einen neuen und neuartigen Ansatz bei der Hyperlipidämie, der LDL-Cholesterin und Triglyceride infolge der herabgesetzten Produktion von VLDL in der Leber und von Chylomikronen im Darm senken soll.
  • Eine große Zahl genetisch bedingter und erworbener Erkrankungen kann zu einer Hyperlipidämie führen. Die Erkrankungen lassen sich in primäre und sekundäre hyperlipidämische Zustände einteilen. Die häufigsten Ursachen sekundärer Hyperlipidämie sind Diabetes mellitus, Alkoholmißbrauch, Medikamente, Hypothyreose, chronisches Nierenversagen, nephrotisches Syndrom, Cholestase und Bulimie. Zu den primären Hyperlipidämien gehören gewöhnliche Hypercholesterinämie, familiäre kombinierte Hyperlipidämie, familiäre Hypercholesterinämie, Remnant-Hyperlipidämie, Chylomikronämie-Syndrom, familiäre Hypertriglyceridämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich weiterhin bei Patienten, die an Adipositas oder Atherosklerose, insbesondere KoronarAtherosklerose, und allgemeinen, mit Atherosklerose verwandten Krankheiten, wie ischämischer Herzkrankheit, peripherer Verschlußkrankheit, cerebraler Verschlußkrankheit, leiden, zur Prophylaxe oder Behandlung einsetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einen Rückgang der Atherosklerose bewirken und die klinischen Folgen von Atherosklerose, insbesondere Morbidität und Mortalität, reduzieren.
  • Angesichts des Nutzens von Verbindungen der Formel (I) ergibt sich, daß die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, einschließlich Menschen (hier im allgemeinen Patienten genannt), bereitstellt, die an Erkrankungen leiden, die durch ein Übermaß an Lipoprotein mit sehr geringer Dichte (VLDL) oder Lipoprotein mit geringer Dichte (LDL) verursacht werden, und insbesondere an Erkrankungen, die durch das mit VLDL und LDL assoziierte Cholesterin verursacht werden. Folglich wird ein Behandlungsverfahren zur Hilfe von Patienten bereitgestellt, die an Zuständen wie beispielsweise Hyperlipidämie, Obesitas, Atherosklerose oder Typ-II-Diabetis leiden.
  • Das vom Darm synthetisierte Apo B-48, wird für den Zusammenbau von Chylomikrons benötigt und ist daher obligatorisch für die Absorption von Fetten aus der Nahrung im Darm. Die vorliegende Erfindung stellt Biphenylcarbonsäureamidverbindungen bereit, die als selektive MTP-Inhibitoren auf der Stufe der Darmwand wirken.
  • Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die wenigstens einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Biphenylcarbonsäureamidverbindung der Formel (I) enthalten.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann, vereint. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen bzw. rektalen Verabreichung, zur perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet.
  • Bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen flüssigen pharmazeutischen Träger verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste pharmazeutische Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund der leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfaßt der Träger in der Regel zumindest größtenteils steriles Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, wie beispielsweise zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, beispielsweise als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Säureadditionssalze von (I) sind aufgrund ihrer größeren Wasserlöslichkeit im Vergleich zur entsprechenden Basenform offensichtlich besser für die Herstellung von wässrigen Zusammensetzungen geeignet.
  • Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die vorstehend genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldo sisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, ein Teelöffelvoll, ein Esslöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Bei der oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form eines festen Arzneimittels annehmen, beispielsweise Tabletten (sowohl zum Schlucken als auch zum Zerkauen), Kapseln oder Gelkapseln, die mittels herkömmlicher Mittel mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen wie Bindemitteln (zum Beispiel vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (zum Beispiel Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat und dergleichen), Gleitmittel (zum Beispiel Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid und dergleichen), Sprengmitteln (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat und dergleichen) oder Netzmitteln (zum Beispiel Natriumlaurylsulfat) und dergleichen hergestellt werden. Diese Tabletten können nach im Stand der Technik bekannten Verfahren überzogen werden.
  • Flüssigpräparate für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, sie können aber auch als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung formuliert sein. Solche Flüssigpräparate lassen sich mit üblichen Mitteln herstellen, gegebenenfalls mit anderen pharmazeutisch unbedenklichen Zusätzen, wie Suspendiermitteln (zum Beispiel Sorbitolsirup, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder gehärtetem Speisefett), Emulgatoren (zum Beispiel Lecithin oder Gummi arabicum), nicht wässrigen Trägern (zum Beispiel Mandelöl, Ölestern oder Ethylalkohol), Süßstoffen, Geschmackstoffen, geschmack- oder geruchsmaskierenden Stoffen und Konservierungsstoffen (zum Beispiel p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure).
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Süßungsmittel umfassen vorzugsweise mindestens einen Süßstoff, wie Aspartam, Acesulfam-Kalium, Natriumcyclamat, Alitam, einen Dihydrochalcon-Süßstoff, Monellin, Steviosid, Sucralose (4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose) oder vorzugsweise Saccharin oder Natrium- oder Calciumsaccharin, und gegebenenfalls mindestens einen Zuckeraustauschstoff, wie Sorbit, Mannit, Fructose, Saccharose, Maltose, Isomalt, Glucose, hydrierten Glucosesirup, Xylit, Karamel oder Honig. Süßstoffe werden zweckmäßigerweise in geringen Konzentrationen eingesetzt. So kann die Konzentration beispielsweise im Fall von Natriumsaccharin im Bereich von 0,04% bis 0,1% (w/v), bezogen auf das Gesamtvolumen der fertigen Formulierung, liegen. Der Zuckeraustauschstoff kann effektiv in größeren Mengen im Bereich von etwa 10% bis etwa 35% und vorzugsweise etwa 10% bis 15% (w/v) verwendet werden.
  • Bei den pharmazeutisch verträglichen Geschmacksstoffen zur Maskierung der bitter schmeckenden Bestandteile in niedrigdosierten Zubereitungen handelt es sich vorzugsweise um fruchtige Geschmacksstoffe, wie Kirsche, Himbeere, schwarze Johannisbeere oder Erdbeere. Eine Kombination aus zwei Geschmacksstoffen kann sehr gute Ergebnisse erzielen. Bei hochdosierten Zubereitungen können kräftigere Geschmacksstoffe erforderlich sein, wie die Geschmacksstoffe Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy und ähnliche pharmazeutisch verträgliche kräftige Geschmacksstoffe. Jeder Geschmacksstoff kann in der fertigen Zusammensetzung in einer Konzentration im Bereich von 0,05% bis 1% (w/v) vorliegen. Vorteilhaft werden Kombinationen der kräftigen Geschmacksstoffe eingesetzt. Vorzugsweise wird ein Geschmacksstoff verwendet, der unter den sauren Bedingungen der Zubereitung keine Geschmacks- und Farbveränderung oder keinen Geschmacks- und Farbverlust erfährt.
  • Die Biphenylcarbonsäureamidverbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich für die parenterale Verabreichung mittels Injektion, geeigneterweise einer intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion, beispielsweise mittels Bolusinjektion oder ununterbrochener intravenöser Infusion, formulieren. Injektionszubereitungen können in Einzeldosisform, beispielsweise als Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern mit Zusatz von Konservierungsstoffen vorliegen. Die Zusammensetzungen können als Suspension, Lösung oder Emulsion in einem öligen oder wässrigen Träger vorliegen und Zubereitungshilfsmittel, wie Mittel zur Einstellung der Isotonizität, Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Anwendung vorliegen. Die Biphenylcarbonsäureamidverbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich auch als rektale Zusammensetzungen, wie Zäpfchen oder Retentionseinläufe, zum Beispiel mit üblichen Zäpfchenbasen wie Kakaobutter oder anderen Glyceriden, formulieren.
  • Die Biphenylcarbonsäureamidverbindungen der vorliegenden Erfindung können in Verbindung mit anderen pharmazeutischen Mitteln angewendet werden; insbesondere können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiterhin wenigstens ein zusätzliches lipidsenkendes Mittel enthalten, was dann zu einer sogenannten lipidsenkenden Kombinationstherapie führt. Bei dem zusätzlichen lipidsenkenden Mittel kann es sich zum Beispiel um ein bekanntes herkömmlicherweise für die Behandlung von Hyperlipidämie verwendetes Arzneimittel wie beispielsweise ein gallensäuresequestrierendes Harz, ein Fibrinsäurederivat oder Nicotinsäure handeln, wie bereits im Hintergrund der Erfindung erwähnt. Als zusätzliche lipidsenkende Mittel eignen sich außerdem andere Cholesterinbiosynthesehemmer und Cholesterinabsorptionshemmer, insbesondere HMG-CoA-Reduktasehemmer und HMG-CoA-Synthasehemmer, Inhibitoren der Genexpression von HMG-CoA-Reduktase, CETP-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Squalensynthetasehemmer und dergleichen.
  • Als zweite Verbindung im Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiger HMG-CoA-Reduktasehemmer eingesetzt werden. Der Ausdruck "HMG-CoA-Reduktasehemmer" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben auf eine Verbindung, die die durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase katalysierte biologische Umwandlung von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A in Mevalonsäure hemmt. Eine solche Inhibierung läßt sich vom Fachmann leicht durch Standardassays, d.h. Methods of Enzymology (1981), 71: 455–509, feststellen. Beispielhafte Verbindungen sind zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 4.231.938 (einschließlich Lovastatin), in der US-Patentschrift Nr. 4.444.784 (einschließlich Simvastatin), in der US-Patentschrift Nr. 4.739.073 (einschließlich Fluvastatin), in der US-Patentschrift Nr. 4.346.227 (einschließlich Pravastatin), in EP-A-491.226 (einschließlich Rivastatin) und in der US-Patentschrift Nr. 4.647.576 (einschließlich Atorvastatin) beschrieben.
  • Als zweite Verbindung im Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiger HMG-CoA-Synthasehemmer eingesetzt werden. Der Ausdruck "HMG-CoA-Synthasehemmer" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben auf eine Verbindung, die die durch das Enzym HMG-CoA-Synthase kata lysierte biologische Synthese von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A aus Acetyl-Coenzym A und Acetoacetyl-Coenzym A hemmt. Eine solche Inhibierung läßt sich vom Fachmann leicht durch Standardassays, d.h. Methods of Enzymology (1985), 110: 19–26, feststellen. Beispielhafte Verbindungen sind zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 5.120.729, die Beta-Lactamderivate betrifft, in der US-Patentschrift Nr. 5.064.856, die Spirolactonderivate betrifft, und in der US-Patentschrift Nr. 4.847.271, die Oxetanverbindungen betrifft, beschrieben.
  • Als zweite Verbindung im Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung kann eine beliebige die Genexpression von HMG-CoA-Reduktase inhibierende Verbindung eingesetzt werden. Bei diesen Mitteln kann es sich um Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Transkription, die die Transkription von DNA blockieren, oder Translationsinhibitoren, die die Translation von für HMG-CoA-Reduktase kodierender mRNA in Protein verhindern, handeln. Solche Inhibitoren können entweder direkt die Transkription oder Translation beeinflussen oder biologisch durch ein oder mehrere Enzyme in der Cholesterin-Biosynthesekaskade in Verbindungen umgewandelt werden, die die oben erwähnten Eigenschaften haben, oder sie können zur Akkumulation eines Metaboliten führen, der die oben erwähnten Aktivitäten aufweist. Eine solche Regulation läßt sich vom Fachmann leicht durch Standardassays, d.h. Methods of Enzymology (1985), 110: 9–19, feststellen. Beispielhafte Verbindungen sind zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 5.041.432, und in E. I. Mercer, Prog. Lip. Res. (1993), 32: 357–416 beschrieben.
  • Als zweite Verbindung im Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiger CETP-Inhibitor eingesetzt werden. Der Ausdruck "CETP-Inhibitor" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben auf eine Verbindung, die den durch das Cholesterylestertransferprotein (CETP) vermittelten Transport verschiedener Cholesterylester und Triglyceride von HDL zu LDL und VLDL hemmt. Beispielhafte Verbindungen sind zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 5.512.548, in J. Antibiot. (1996), 49(8): 815–816, und in Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6: 1951–1954 beschrieben.
  • Als zweite Verbindung im Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiger ACAT-Inhibitor eingesetzt werden. Der Ausdruck "ACAT-Inhibitor" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben auf eine Verbindung, die die intrazelluläre Veresterung von Cholesterin aus der Nahrung durch das Enzym Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase hemmt. Eine solche Inhibierung läßt sich vom Fachmann leicht durch Standardassays, d.h. der Vorschrift von Heider et al., Journal of Lipid Research (1983), 24: 1127, bestimmen. Beispielhafte Verbindungen sind zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 5.510.379, in WO 96/26948 und in WO 96/10559 beschrieben.
  • Als zweite Verbindung im Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiger Squalensynthetasehemmer eingesetzt werden. Der Ausdruck "Squalensynthetasehemmer" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben auf eine Verbindung, die die durch das Enzym Squalensynthetase katalysierte Kondensation von zwei Molekülen Farnesylpyrophosphat zu Squalen hemmt. Eine solche Inhibierung läßt sich vom Fachmann leicht durch Standardassays, d.h. Methods of Enzymology (1985), 110: 359–373, bestimmen. Beispielhafte Verbindungen sind zum Beispiel in EP-A-567.026, in EP-A-645.378 und in EP-A-645.377 beschrieben.
  • Dem Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von Hyperlipidämie wird es leichtfallen, die therapeutisch wirksame Menge einer Biphenylcarbonsäureamidverbindung der vorliegenden Erfindung zu bestimmen. Im allgemeinen wird als therapeutisch wirksame Dosis eine Menge von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht, und vorzugsweise ungefähr 0,01 mg/kg bis ungefähr 0,5 mg/kg Körpergewicht, in Betracht gezogen. Es mag angebracht sein, die therapeutisch wirksame Dosis als zwei oder mehr Teildosen in geeigneten Abständen im Verlauf eines Tages zu verabreichen. Die Teildosen können als Einzeldosisform mit beispielsweise 0,1 mg bis 350 mg, und insbesondere 1 bis 200 mg Wirkstoff pro Einzeldosisform formuliert sein.
  • Die genaue Dosierung und Verabreichungshäufigkeit hängt von der jeweils verwendeten Biphenylcarbonsäureamidverbindung der Formel (I), der jeweils behandelten Erkrankung, der Schwere der Erkrankung, die behandelt wird, dem Alter, Gewicht und allgemeinen physischen Zustand des jeweiligen Patienten sowie auch von anderen Medikamenten (einschließlich der vorstehend erwähnten zusätzlichen lipidsenkenden Mittel), die der Patient gegebenenfalls einnimmt, ab, was dem Fachmann gut bekannt ist. Weiterhin ist offensichtlich, dass die wirksame Tagesmenge in Abhängigkeit vom Ansprechen des behandelten Patienten und/oder in Abhängigkeit von der Einschätzung des die erfindungsgemäßen Biphenylcarbonsäureamidverbindung verschreibenden Arztes herabgesetzt oder erhöht werden kann. Die vorstehend genannten Bereiche für die wirksame Tagesmenge sind daher nur als Richtschnur zu verstehen.
  • Experimenteller Teil
  • In den nachfolgend beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: "ACN" steht für Acetonitril, "THF" steht für Tetrahydrofuran, "DCM" steht für Dichlormethan, "DIPE" steht für Diisopropylether, "DMF" steht für N,N-Dimethylformamid; "PyBOP" bedeutet einen Komplex von (T-4)-Hexafluorphosphat(1–)-(1-hydrox- 1H-benzotriazolato-O)tri-1-pyrrolidinylphosphor(1+); und "DIPEA" steht für Diisopropylethylamin.
  • Bei einigen Verbindungen der Formel (I) wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wird die stereochemisch isomere Form, die als erstes isoliert wurde, als "A" und die zweite als "B" bezeichnet, ohne dass weiter auf die eigentliche stereochemische Konfiguration Bezug genommen wird.
  • A. Synthese der Zwischenprodukte
  • Beispiel A.1
    • a) Eine Mischung von 4-[4-(Phenylmethyl)-1-piperazinyl]-benzolamin (0,3 mol) und Triethylamin (0,36 mol) in DCM (1 500 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 4'-(Trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonylchlorid (0,36 mol) wurde im Verlauf von 30 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zweimal mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE (800 ml) gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit DIPE gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 140,2 g N-[4-[4-(Phenylmethyl)-1-piperazinyl]phenyl]-4'-(trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 1, Schmp. 180°C) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1) (0,19 mol) in Methanol (600 ml) und THF (600 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%; 3 g) als Katalysator über Nacht hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Wasser gelöst. Die Mischung wurde mit Na2CO3 alkalisch gestellt und dann mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man N-[4-(1-Piperazinyl)phenyl]-4'-(trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 2) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) 0,007 mol) und Na2CO3 (0,007 ml) in DMF (50 ml) wurde gerührt. 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester (0,007 mol) wurde zugetropft. Die Mischung wurde vier Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 3,34 g a-Phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-1-piperazinessigsäuremethylester (Zwischenprodukt 3) erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (3) (0,19 mol) in HCl (36%; 100 ml) wurde fünf Stunden lang unter Rückfluss gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 2-Propanol verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 5 g a-Phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-1-piperazinessigsäure-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 4) erhielt.
  • Beispiel A.2
    • a) 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester (0,1 mol) wurde tropfenweise zu einer Mischung von 4-(1-Piperazinyl)benzonitril (0,1 mol) und Na2CO3 (90,15 mol) in DMF (250 ml), die bei Raumtemperatur gerührt wurde, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM gelöst, gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 26,5 g 1-Piperazinessigsäure-4-(4-cyanophenyl)-a-phenylmethylester (Zwischenprodukt 5) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (5) (0,079 mol) in einer Mischung von mit NH3 gesättigtem Methanol (600 ml) wurde über Nacht mit Raney-Nickel (1 g) als Katalysator bei 14°C hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst. Die Mischung wurde mit einer Mischung von HCl und 2-Propanol angesäuert und dann über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 26,7 g 1-Piperazinessigsäure-4-[4-(aminomethyl)phenyl]-a-phenylmethylester-hydrochlorid (1:3) 2-Propanolat (1:1) (Zwischenprodukt 6) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (6) (0,024 mol) in THF (250 ml) und Triethylamin (50 ml) wurde gerührt. 4'-(Trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonylchlorid (0,026 mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 7,7 g 1-Piperazinessigsäure-a-phenyl-4-[4[[[[4'-(trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]methylester (Zwischenprodukt 7) erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (7) (0,012 mol) in HCl (36%; 100 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt und dann abgekühlt und dekantiert, und der Rück stand wurde in Methanol gelöst. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 6,2 g 1-Piperazinessigsäure-a-phenyl-4-[4-[[[[4'-(trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]methyl]phenyl]-hydrochlorid (1:1) (Zwischenprodukt 8) erhielt.
  • Beispiel A.3
    • a) Eine Mischung von 4'-(Trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure (0,09 mol) in DCM (500 ml) und DMF (5 ml) wurde gerührt. Ethandioyldichlorid (0,09 mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt, wodurch man Mischung (A) erhielt. Eine Mischung von 4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzenamin (0,046 mol) in DCM (500 ml) und Triethylamin (20 ml) wurde auf einem Eisbad gerührt. Mischung (A) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 5,6 g N-[4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]phenyl]-4'-(trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 9, Schmp. 134°C) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (9) (0,025 mol) in Methanol (250 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%; 2 g) als Katalysator über Nacht bei 50°C hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 7,7 g N-[4-(4-(Piperidinyl)phenyl]-4'-(tri fluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 10) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,007 mol) und Na2CO3 (0,007 mol) in DMF (50 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester (0,007 mol) wurde zugetropft. Die Mischung wurde drei Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 3,37 g a-Phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl]-carbonyl]amino]phenyl]-1-piperidinessigsäuremethylester (Zwischenprodukt 11, Schmp. 138°C) erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (11) (0,012 mol) in HCl (36%, 100 ml) wurde unter Rühren sechs Stunden lang auf Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 2-Propanol verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 6,2 g a-Phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]-carbonyl]amino]phenyl]-1-piperidinessigsäure-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 12) erhielt.
  • Beispiel A.4
    • a) Eine Mischung von 4-[4-(Phenylmethyl)-1-piperazinyl]-benzenamin (0,12 mol) in THF (300 ml) und Triethylamin (50 ml) wurde gerührt. [1,1'-Biphenyl]-2-carbonylchlorid (0,12 mol) wurde zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE/2-Propanol verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 46,5 g N-[4-[4-(Phenylmethyl)-1-piperazinyl]phenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 13, Schmp. 162°C) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,1 mol) in Methanol (500 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%; 10 g) als Katalysator zwei Stunden lang hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 29 g N-[4-(1-(Piperazinyl)phenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 14, Schmp. 176°C) erhielt.
  • Beispiel A.5
    • a) Eine Mischung von a-Phenyl-4-piperidinacetonitril-monohydrochlorid (0,05 mol), 1-Fluor-4-nitrobenzol (0,06 mol) und K2CO3 (0,15 mol) in DMF (200 ml) wurde vier Stunden lang bei 50°C gerührt, abgekühlt, in Wasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 10,7 g (±)-1-(4-Nitrophenyl)-a-phenyl-4-piperidinacetonitril (Zwischenprodukt 15, Schmp. 118°C) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (15) (0,036 mol) in HBr (48%; 100 ml) wurde unter Rühren drei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, in Wasser gegossen und zweimal mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 9,5 g (±)-1-(4-Nitrophenyl)-a-phenyl-4-piperidinessigsäure (Zwischenprodukt 16, Schmp. 216°C) erhielt.
    • c) Thionylchlorid (0,01 mol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt (16) (0,0029 mol) in DCM (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, und das Lösungsmittel wurde dann abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (10 ml) gelöst. Methanol (10 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde vier Stunden lang stehen gelassen und dann in eine NaHCO3-Lösung gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan/DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,9 g (±)-1-(4-Nitrophenyl)-a-phenyl-4-piperidinessigsäuremethylester (Zwischenprodukt 17, Schmp. 124°C) erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (17) (0,0022 mol) in Methanol (100 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%; 0,1 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (4%; 0,1 ml) bei 50°C hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (3 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,7 g (±)-1-(4-Aminophenyl)-a-phenyl-4-piperidinessigsäuremethylester (Zwischenprodukt 18, Schmp. 125°C) erhielt.
    • e) Eine Mischung von 2-(4-tert.-Butylphenyl)benzoesäure (0,02 mol) und Thionylchlorid (0,04 mol) und DMF (5 Tropfen) in DCM (50 ml) wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, DCM (2 × 50 ml) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel wurde abermals abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (50 ml) gelöst und zu einer Lösung von Zwischenprodukt (18) (0,02 mol) und DIPEA (0,04 mol) in DCM (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,5/0,5) aufge reinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol und DIPE gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1:1) umgewandelt. Der Rückstand wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 8,7 g 4-Piperidinessigsäure-1-[4-[[[4'-(1,1-dimethylethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-a-phenylmethylester-hydrochlorid (1:1) 2-Propanolat (1:1) (Zwischenprodukt 19) erhielt.
    • f) Zwischenprodukt (19) (0,0097 mol) wurde in einer konzentrierten HCl-Lösung (30 ml) und Dioxan (40 ml) unter Rühren fünf Stunden lang auf Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und einer kleinen Menge 2-Propanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 5 g 4-Piperidinessigsäure-1-[4-[[[4'-(1,1-dimethylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-a-phenyl-hydrochlorid (1:1) (Zwischenprodukt 20) erhielt.
  • Beispiel A.6
    • a) DMF (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Biphenylcarbonsäure (0,077 mol) in DCM (250 ml) gegeben. Thionylchlorid (0,154 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren eine Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und dann zweimal zusammen mit DCM (100 ml) abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (100 ml) gelöst, wodurch man Lösung (A) erhielt. Zwischenprodukt (18) (0,077 mol) und DIPEA (0,154 mol) wurden in DCM (400 ml) gerührt. Lösung (A) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 44 g 4-Piperidinessigsäure-1-[4-[([1,1'-biphenyl]-2-ylcarbonyl)amino]phenyl]-a-phenylmethylester (Zwischenprodukt 21) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (21) (0,013 mol) in HCl (36%; 200 ml) und Dioxan (150 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Wasser (300 ml) versetzt. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wurde in DCM und MeOH gelöst und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE und 2-Propanol verrieben, wodurch man 3,5 g 4-Piperidinessigsäure-1-[4-[([1,1'-biphenyl]-2-ylcarbonyl)amino]phenyl]-a-phenyl-hydrochlorid (1:1) (Zwischenprodukt 22) erhielt.
  • Beispiel A.7
    • a) Thionylchlorid (3,6 ml) wurde zu einer klaren Lösung von 4'-(Trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure (0,025 mol) in DMF (1 ml) und DCM (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DCM (50 ml) versetzt, und die Mischung wurde dann eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt (18) (0,025 mol) in DCM (150 ml) und DIPEA (0,049 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugefügt, und diese Mischung wurde zweimal extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, getrocknet und aus 2-Propanol (150 ml; später wurden 300 ml zugesetzt) kristallisiert. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 8,58 g a-Phenyl-1-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-4-piperidinessigsäuremethylester (Zwischenprodukt 23) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (23) (0,0014 mol) in konzentrierter HCl (25 ml) und Dioxan (20 ml) wurde unter Rühren vier Stunden lang auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,48 g a-Phenyl-1-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-4-piperidinessigsäure-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 24, Schmp. 196°C) erhielt.
  • Beispiel A.8
    • a) Zwischenprodukt (23) wurde durch chirale Säulenchromatographie an Chiralcel OD (1000 Å, 20 μm, Daicel; Laufmittel: (80/13/7) Hexan/Ethanol/Methanol) in seine Enantiomere getrennt (und aufgereinigt). Die erste Fraktion wurde weiter durch Hochleistungsflüssigchromatographie an RP BDS (Hyperprep C18 (100 Å, 8 μm; Laufmittel: [(0,5% NH4OAc in H2O/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 30/70/0, (24 min) 0/100/0, (24,01 min) 0/0/100, (32 min) 30/70/0) und Kristallisieren aus 2-Propanol aufgereinigt, wodurch man (A)-a-Phenyl-1-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-4-piperidinacetat (Zwischenprodukt 25) erhielt. Die zweite Fraktion wurde weiter durch Hochleistungsflüssigchromatographie an RP BDS (Hyperprep C18 (100 Å, 8 μm; Laufmittel: [(0,5% NH4OAc in H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 30/70/0, (24 min) 0/100/0, (24,01 min) 0/0/100, (32 min) 30/70/0) und Kristallisieren aus 2-Propanol aufgereinigt, wodurch man (B)-a-Phenyl-1-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-4-piperidinacetat (Zwischenprodukt 26) erhielt.
    • b) Unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel A.7b) wurde Zwischenprodukt (25) in (A)-a-Phenyl-1-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-4-piperidinessigsäure-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 27, Schmp. 140°C, [a]20D = +17,06° (c = 9,67 mg/5 ml in CH3OH)) umgewandelt.
    • c) Unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel A.7b) wurde Zwischenprodukt (26) in (B)-a-Phenyl-1-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-4-piperidinessigsäure-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 28, Schmp. 135°C, [a]20D = –27,10° (c = 11,07 mg/5 ml in CH3OH)) umgewandelt.
  • Beispiel A.9
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,019 mol) und Na2CO3 (0,019 mol) in DMF (125 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester (0,01907 mol) wurde zugetropft. Die Mischung wurde drei Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser und DCM aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0; 99,5/0,5) aufgereinigt und durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Chiralpak AD (Laufmittel: Hexan/Ethanol 70/30) in seine Enantiomere getrennt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1-Piperidinessigsäure-a-phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]-carbonyl]amino]phenyl]methylester, (a1A)-(Zwischenprodukt 29, Schmp. 158°C, [a]20D = –28,86° (c = 124,95 mg/5 ml in CH3OH)) nach Kristallisieren aus 2-Propanol erhielt und 1-Piperidinessigsäure-a-phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]-carbonyl]amino]phenyl]methylester, (a1B)-(Zwischenprodukt 30, Schmp. 160°C [a]20D = +27,69° (c = 24,38 mg/5 ml in CH3OH)) nach Kristallisieren aus 2-Propanol erhielt.
    • b) Unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel A.7b) wurde Zwischenprodukt (29) in 1-Piperidinessigsäure-a-phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-, (a1A)-(Zwischenprodukt 31, Schmp. 180°C, [a]20D = –35,90° (c = 25,21 mg/5 ml in CH3OH)) umgewandelt.
    • c) Unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel A.7b) wurde Zwischenprodukt (30) in 1-Piperidinessigsäure-a-phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-, (a1B)-(Zwischenprodukt 32, Schmp. 135°C, [a]20D = +35,30° (c = 23,94 mg/5 ml in CH3OH)) umgewandelt.
  • Beispiel A.10
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,019 mol) und Na2CO3 (0,019 mol) in DMF (125 ml) wurde gerührt. 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester (0,019 mol) wurde zugetropft. Die Mischung wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM gerührt und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Chiralcel OD (Laufmittel: Hexan/EtOH 70/30) in seine Enantiome aufgetrennt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1-Piperazinessigsäure-a-phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]-carbonyl]amino]phenyl]methylester, (a1A)-(Zwischenprodukt 33) nach Kristallisieren aus 2-Propanol und 1-Piperazinessigsäure-a-phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]-carbonyl]amino]phenyl]methylester, (a1B)-(Zwischen produkt 34) nach Kristallisieren aus 2-Propanol erhielt.
    • b) Unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel A.7b) wurde Zwischenprodukt (33) in 1-Piperazinessigsäure-a-phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]-carbonyl]amino]phenyl]-, (a1A)-(Zwischenprodukt 35, Schmp. 230°C, [a]20D = +60,15° (c = 24,52 mg/5 ml in CH3OH)) umgewandelt.
    • c) Unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel A.7b) wurde Zwischenprodukt (34) in 1-Piperazinessigsäure-a-phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]-carbonyl]amino]phenyl]-, (a1B)-(Zwischenprodukt 36, Schmp. 232°C, [a]20D = –66,37° (c = 26,52 mg/5 ml in CH3OH)) umgewandelt.
  • Beispiel A.11
    • a) 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester (0,1 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von Zwischenprodukt (14) (0,07 mol) und Na2CO3 (13 g) in DMF (300 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet wodurch man 30,2 g 4-[4-[([1,1'-biphenyl]-2-ylcarbonyl)amino]phenyl]-a-phenyl-1-piperazinessigsäuremethylester (Zwischenprodukt 37, Schmp. 125°C) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (37) (0,053 mol) in HCl (36%; 300 ml) wurde unter Rühren zwei Tage lang auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt, filtriert und getrocknet. Der Rückstand wurde mit 2-Propanon verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet wodurch man 21,5 g a-Phenyl-4-[4-[([1,1'-biphenyl]-2-ylcarbonyl)-amino]phenyl]-1-piperazinessigsäurehydrochlorid (1:2) 2-Propanolat (1:1) (Zwischenprodukt 38) erhielt.
  • Beispiel A.12
    • a) 2-Biphenylcarbonsäure (0,25 mol) wurde in DCM (500 ml) und DMF (0,5 ml) gelöst. Thionylchlorid (0,51 mol) wurde zugetropft. Unter einem Stickstoffstrom wurde die Mischung unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. DCM (500 ml) wurde zweimal zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde zweimal abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (200 ml) gelöst und dann bei 0°C tropfenweise zu einer Mischung von 4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]benzolamin (0,25 mol) und N-(1-Methylethyl)-2-propanamin (0,75 mol) in DCM (800 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und dann über Nacht unter einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dreimal mit Wasser (800 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 125 g N-[4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]phenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 39) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (39) (0,145 mol) in Methanol (500 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%; 3 g) als Katalysator über das Wochenende bei 50°C hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 49 g N-[4-(4-Piperidinyl)phenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 40) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (40) (0,0084 mol) und Na2CO3 (0,01 mol) in DMF (150 ml) wurde gerührt. 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester (0,01 mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: DCM 100) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,79 g 1-Piperidinessigsäure-4-[4-[([1,1'-biphenyl]-2-ylcarbonyl]amino]phenyl]-a-phenylmethylester (Zwischenprodukt 41) erhielt.
    • d) Zwischenprodukt (41) (0,003 mol) in HCl (36%; 25 ml) und Dioxan (10 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE und 2-Propanol verrieben und dann aus ACN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und durch Hochleistungsflüssigchromatie an RP BDS C18 (Laufmittel: (0,5% NA4OAc in H2O/CH3CN 90/10)/MeOH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, wodurch man 0,5 g 1-Piperidinessigsäure-4-[4-[([1,1'-biphenyl]-2-ylcarbonyl)amino]phenyl]-a-phenyl (Zwischenprodukt 42) erhielt. Essigsäure-[[phenyl-[1-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-4-piperidinyl]acetyl]amino] (Zwischenprodukt 45) wurde analog durch Hydrolysieren der Verbindung (18) nach dem oben beschriebenen Verfahren dargestellt. Essigsäure-[[phenyl-[4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-1-piperazinyl]acetyl]amino] (Zwischenprodukt 46) wurde analog durch Hydrolysieren der Verbindung (12) nach dem oben beschriebenen Verfahren dargestellt.
  • Beispiel A.13
    • a) Eine Mischung von 2-Hydroxyessigsäuremethylester (0,2 mol) in THF (100 ml) wurde auf einem Eisbad gerührt. 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid (0,132 mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, in Wasser gegossen und dann 20 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit DIPE extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 30 g Benzolessigsäure-a-chlor-2-methoxy-2-oxoethylester (Zwischenprodukt 43) erhielt.
  • Beispiel A.14
    • a) Eine Mischung von a-Bromphenylessigsäure (0,1 mol) und Thionylchlorid (0,1 mol) in DCM (100 ml) und DMF (5 Tropfen) wurde unter Rühren eine Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. DCM (100 ml) wurde dreimal zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (100 ml) gelöst. Die Mischung wurde auf Eis gekühlt. Methylglycinat-hydrochlorid (0,1 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte NaHCO3-Lösung wurde zugegeben. Die Mischung wurde übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 17,8 g Essigsäure-[(bromphenylacetyl)amino]methylester (Zwischenprodukt 44) erhielt.
  • Beispiel A.15
    • a) Eine Mischung von 1-Benzyl-4-(p-bromphenyl)-4-piperidinol-hydrochlorid (0,23 mol) und Cu2O (2 g) in NH4OH (500 ml) wurde 12 Stunden lang bei 180°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit DCM extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. die organische Phase wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wodurch man 60 g 4-[1,2,3,6-Tetrahydro-1-(phenylmethyl)-4-pyridinyl]benzenamin (Zwischenprodukt 47) erhielt.
    • b) 4'-(Trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonylchlorid (0,12 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von Zwischenprodukt (47) (0,095 mol) in DCM (300 ml) und Triethylamin (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, in Wasser gegossen und dann 30 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man N-[4-[1,2,3,6,-Tetrahydro-1-(phenylmethyl)-4-pyridinyl]phenyl]-4'-(trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 48) erhielt.
    • c) Chlorameisensäure-1-chlorethylester (0,078 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von Zwischenprodukt (48) (0,039 mol) in 1,2-Dichlorethan (500 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann unter Rühren über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Methanol (500 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 20,8 g N-[4-[1,2,3,6,-Tetrahydro-4-pyridinyl]phenyl]-4'-(trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 49) erhielt.
  • Beispiel A.16
    • a) a-Phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinessigsäure-hydrobromid (1:1) (0,13 mol) wurde in in DCM (300 ml) gerührt. Thionylchlorid (0,15 mol) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluss erhitzt. Weiteres Thionylchlorid (0,15 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf Rückfluss erhitzt, bis alles in Lösung gegangen war (etwa drei Stunden). Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (200 ml) gelöst. Methanol (50 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt und mit einer NaHCO3-Lösung neutralisiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungs mittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH3OH/DIPE gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1:1) überführt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet, mit einer NaHCO3-Lösung in die freie Base zurück umgewandelt und an Chiralcel OJ (Laufmittel: Methanol) in Enantiomere getrennt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktionen wurden jeweils in CH3OH/DIPE aufgenommen und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz umgewandelt, wodurch man 16,9 g (A)-a-Phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinessigsäuremethylester-hydrochlorid (1:1) (Zwischenprodukt 50); Schmp. 189,9–190,0°C und 12,2 g (B)-a-Phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinessigsäuremethylester-hydrochlorid (1:1) (Zwischenprodukt 51); Schmp. 192,3–193° erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (50) (0,047 mol) in Methanol (250 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 2 g) als Katalysator (2 g) bei Raumtemperatur hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 11,5 g (90%) an Produkt erhielt. Das Filtrat wurde eingedampft, was 1,1 g (A)-a-Phenyl-4-piperidinessigsäuremethylester-hydrochlorid (1:1) (Zwischenprodukt 52) lieferte.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (52) (0,046 mol), 1-Fluor-4-nitrobenzol (0,05 mol) und Natriumhydrogencarbonat (0,15 mol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde vier Stunden lang bei 50°C gerührt und dann abgekühlt und mit Wasser versetzt. Diese Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE/Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 14 g (86%) (A)-1-(4-Nitrophenyl)- a-phenyl-4-piperidinessigsäuremethylester (Zwischenprodukt 53); Schmp. 105,2–105,3°C erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (53) (0,025 mol) in Salzsäure (konz.) (100 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, und der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen (3×) und getrocknet, wodurch man 8,77 g (91%) an (A)-1-(4-Nitrophenyl)-a-phenyl-4-piperidinessigsäure-hydrochlorid (1:1) (Zwischenprodukt 54); Schmp. 196,4–196,5°C erhielt.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt (54) (0,013 mol), Glycinmethylester-hydrochlorid (1:1) (98%) (0,026 ml), 1-Hydroxybenzotriazol (0,015 mol) und 2,6-Dimethylpyridin (0, 052 mol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde gerührt. N,N'-Methantetraylbis-2-propanamin (0,026 mol) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit H2O gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4,37 g (80%) (B)-N-[[1-(4-Nitrophenyl)-4-piperidinyl]phenylacetyl]-glycinmethylester (Zwischenprodukt 55); Schmp. 165,4–165,5°C erhielt.
    • f) Eine Mischung von Zwischenprodukt (55) (0,01 mol) in Methanol (250 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 2 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophen (4%) (2 ml) bei 14°C hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (3 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch man 3,81 g (quantitative Ausbeute) an (B)-N-[[1-(4-Aminophenyl)-4-piperidinyl]phenylacetyl]glycinmethylester (Zwischenprodukt 56); [a]20D = +31,37° (c = 10,20 mg/5 ml in DMF) erhielt.
  • B. Synthese der Endprodukte
  • Beispiel B.1
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,0117 mol) und Na2CO3 (0,0141 mol) in DMF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt (43) (0,0141 mol) in DMF (80 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (150 ml) gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen und mit Wasser gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE (150 ml) gerührt. Die Mischung wurde auf Rückfluss erwärmt und mit 2-Propanol (30 ml) und DCM (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren auf Rückfluss erhitzt bis alles in Lösung gegangen war und dann auf Raumtemperatur gebracht. Die Mischung wurde 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und bei 50°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 3,32 g a-Phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-1-piperazinessigsäure-2-methoxy-2-oxoethylester (Verbindung 14; Schmp. 106°C) erhielt.
  • Verbindung (12, Schmp. 132°C) wurde analog dargestellt, indem man unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens Zwischenprodukt (2) mit Zwischenprodukt (44) umsetzte.
  • Verbindung (13) wurde analog dargestellt, indem man unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens Zwischenprodukt (14) mit Zwischenprodukt (44) umsetzte.
  • Verbindung (15) wurde analog dargestellt, indem man unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens Zwischenprodukt (10) mit Zwischenprodukt (44) umsetzte.
  • Verbindung (16) wurde analog dargestellt, indem man unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens Zwischenprodukt (14) mit Zwischenprodukt (43) umsetzte.
  • Beispiel B.2
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (20) (0,0041 mol), Methylglycinat-hydrochlorid (0,008 mol) und Triethylamin (0,025 mol) in DCM (50 ml) wurde unter Rühren auf –25°C abgekühlt. PyBOP (0,005 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde vier Stunden lang bei einer Temperatur von –25°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0; 99/1) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, abfiltriert, mit 2-Propanol/H2O (50/50; 3×) gewaschen und getrocknet, wodurch man 2,1 g Essigsäure-[[[1-[4-[[[4'-(1,1-dimethylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]-carbonyl]amino]phenyl]-4-piperidinyl]phenylacetyl]amino]methylester-hydrat (1:1) 2-Propanolat (1:1) (Verbindung 22) erhielt.
  • Beispiel B.3
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (22) (0,00072 mol) in konzentrierter HCl (20 ml) und Dioxan (30 ml) wurde unter Rühren auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, 2-Propanol wurde zugesetzt und das Lösungsmittel wurde abermals abgedampft. Der Vorgang wurde wiederholt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren zwei Stunden lang auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zweimal mit DCM extrahiert. Die abgetrennten organischen Phasen wurden getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrieben, abfiltriert und getrocknet, wo durch man 0,22 g Essigsäure-[[[1-[4-[[[4'-(1,1-dimethylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-4-piperidinyl]-phenylacetyl]amino]-hydrochlorid (1:1) hydrat (1:1) (Verbindung 25) erhielt.
  • Verbindung (23) wurde analog unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens aus Verbindung (15) dargestellt.
  • Beispiel B.4
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (20) (0,0034 mol), Ethylamin (0,07 mol; 2 M in THF), N,N-Dimethyl-4-pyridinamin (0,001 mol) und Triethylamin (0,0034 mol) in DCM (100 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (EDAP) (0,007 mol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde sechs Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH, Gradient: 100/0; 99/1; 98/2) aufgereinigt, wodurch man 4'-(1,1-Dimethylethyl)-N-[4-[4-[2-(ethylamino)-2-oxo-1-phenylethyl]-1-piperidinyl]phenyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid und 4-Fluor-N-[4-(1-piperidinyl]phenyl]benzamid (Verbindung 24) erhielt.
  • Beispiel B.5
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,00016 mol), PyBOP (0,00032 mol) und Triethylamin (0,1 ml) in DCM (5 ml) wurde 30 Minuten lang gerührt. Ethanolamin (0,0005 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Wasser (2 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann über ExtrelutTM filtriert, und die gewünschte Verbindung wurde durch HPLC isoliert, wodurch man Verbindung (1) erhielt.
  • Beispiel B.6
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,000079 mol), 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,00024 mol) und Triethylamin (0,00032 mol) in DCM (5 ml) wurde 30 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wurde zu (S)-Leucinmethylester-hydrochlorid (0,00016 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann fünf Stunden lang bei 40°C geschüttelt. Weiteres (S)-Leucinmethylester-hydrochlorid (0,00008 mol) in DCM (1 ml, p.a.) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde fünf Stunden lang bei 40°C geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert, und das Filtrat wurde gesammelt und dann mit Wasser (2 ml) gewaschen. Diese Mischung wurde über ExtrelutTM filtriert, und die ExtrelutTM-Filter wurden mit DCM (2 × 3 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden durch HPLC (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 90/100) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,041 g Pentansäure-4-Methyl-2-[[phenyl[4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-1-piperazinyl]acetyl]amino]methylester, (2S)-(Verbindung 26) erhielt.
  • Beispiel B.7
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (12) (0,000084 mol), PyBOP (0,00034 mol) und Triethylamin (0,00034 mol) in DCM (5 ml) wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Diese klare Lösung wurde zu (S)-Leucinmethylester-hydrochlorid (0,00017 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei 40°C geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der Filterrückstand wurde einmal mit 4 ml DCM gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 ml) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde über ExtrelutTM filtriert, und der Filterrückstand wurde 2× mit DCM (3 ml) gespült. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch HPLC (Waters-Säule, mit Xterra MS C18; Laufmittel: [(0,5% NH4OAc in H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10–20,00 min) 75/25/0) aufgereinigt, wodurch man Pentansäure-4-methyl-2-[[phenyl[4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-1-piperidinyl]acetyl]amino]methylester, (2S)-(Verbindung 64) erhielt.
  • Beispiel B.8
  • 2-Brompropionsäureethylester (0,0001 mol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt (12) (0,000084 mol) und Tri-n-butylthioharnstoff (TBTU) (0,000168 mol) in DIPEA (4 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden lang bei 70°C geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (4 ml) gelöst und dann mit Wasser (2 ml) gewaschen. Die Mischung wurde über ExtrelutTM filtriert, und der Filterrückstand wurde mit DCM (2 × 3 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC (Waters-Säule, mit Xterra MS C18; Laufmittel: [(0,5% NH4OAc in H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0 min) 85/15, (10 min) 10/90, (16 min) 0/100, (18,10–20,00 min) 85/15) aufgereinigt, wodurch man 1-Piperidinessigsäure-a-phenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethylester (Verbindung 111) erhielt.
  • Beispiel B.9
  • 2-Bromethanol (1,2 Äquivalente, 0,00010 mol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt (24) (0,000084 mol) in DMF (5 ml) und CsCO3 (0,00018 mol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde drei Stunden lang bei 70°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und DCM verteilt. Das Extraktionslösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC (Waters-Säule, mit Xterra MS C18; Laufmittel: [(0,5% NH4OAc in H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0 min) 85/15, (10 min) 10/90, (16 min) 0/100, (18,10– 20,00 min) 85/15) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Die wässrigen Konzentrate wurden extrahiert und das Extraktionslösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4-Piperidinessigsäure-a-phenyl-1-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-2-hydroxyethylester (Verbindung 134) erhielt.
  • Beispiel B.10
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (40) (0,00014 mol), Zwischenprodukt (44) (0,00016 mol) und Na2CO3 (0,00016 mol) in DMF (5 ml) wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (10 ml) gelöst, mit Wasser (2 ml) gewaschen und über ExtrelutTM filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,052 g Essigsäure-[[[4-[4-[([1,1'-biphenyl]-2-ylcarbonyl]amino]phenyl]-1-piperidinyl]phenylacetyl]amino]methylester (Verbindung 17) erhielt.
  • Verbindung (142) wurde analog unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens dargestellt, indem man Zwischenprodukt (44) mit Zwischenprodukt (49) umsetzte.
  • Beispiel B.11
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (24) (0,000084 mol), PyBOP (0,00017 mol) und Triethylamin (0,5 ml) in DCM (5 ml) wurde 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hydroxyessigsäuremethylester (0,0001 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde drei Stunden lang bei 40°C und dann über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (2 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann über ExtrelutTM filtriert, und das organische Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4-Piperidinessigsäure-a-phenyl-1-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-2-methoxy-2-oxoethylester (Verbindung 20) erhielt.
  • Beispiel B.12
  • Eine Mischung von Verbindung (97) (0,00081 mol), DCM (15 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. DCM wurde zugesetzt und abgedampft (3×). Der Rückstand wurde in DIPE gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Hyperprep C18 BDS (Laufmittel: (0,5% NH4OAc in H2O/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 45/35/20; 8/47/45; 0/0/100) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man Verbindung (143) erhielt.
  • Beispiel B.13
  • 4'-(1,1'-Dimethylethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure (0,011 mol) wurde in DCM (100 ml) gerührt. Thionylchlorid (0,022 mol) wurde zugesetzt. DMF (3 Tropfen) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. DCM (100 ml) wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde abermals abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (50 ml) gelöst, und diese Lösung wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt (56) (0,0097 mol) in DCM (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde gerührt. Natriumhydrogenocarbonat (gesättigte wässrige Lösung) (50 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol/DIPE kristallisiert, abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 50°C), wodurch man 5,27 g an Produkt erhielt. Diese Fraktion wurde getrocknet (Vakuum, 80°C, übers Wochenende) wodurch man 4,95 g an (B)-N-[[1-[4-[[[4'-(1,1-Dimethylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]phenyl]-4-piperidinyl]phenylacetyl]glycinmethylester (Verbindung 145); Schmp. 119,9–120°C erhielt.
  • In Tabelle F-1 sind die Verbindungen aufgeführt, die gemäß einem der obigen Beispiele dargestellt wurden. In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:. C3H8O steht für das 2-Propanolatsalz.
  • Tabelle F-1
    Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • C. Pharmakologische Beispiele
  • C.1. Quantifizierung der Sekretion von ApoB.
  • HepG2-Zellen wurden in 24-Loch-Platten in MEM Rega 3 mit 10% fetalem Kälberserum kultiviert. Bei 70% konfluenten Zellen wurde das Medium gewechselt und die Versuchsverbindung oder der Träger (DMSO, Endkonzentra tion 0,4%) zugegeben. Nach 24-stündiger Inkubation wurde das Medium in Eppendorf-Gläser überführt und durch Zentrifugieren geklärt. Ein Schaf-Antikörper, der auf jedes ApoB reagiert, wurde in den Überstand eingetragen, und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 8°C stehengelassen. Dann wurde Kaninchen-Anti-Schaf-Antikörper zugegeben und der Immunkomplex über 24 Stunden bei 8°C ausgefällt. Der Immunniederschlag wurde durch 25-minütiges Zentrifugieren bei 1320 g pelletiert und zweimal mit einem Puffer mit 40 mM Mops, 40 mM NaH2PO4, 100 mM NaF, 0,2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1% Triton-X-100, 0,5% Natriumdesoxycholat (DOC), 0,1% SDS, 0,2 μM Leupeptin und 0,2 μM PMSF gewaschen. Die Radioaktivität der Pellets wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie quantifiziert.
  • Die ermittelten IC50-Werte gehen aus Tabelle C.1 hervor.
  • Tabelle C.1: pIC50-Werte (= –log IC50-Werte)
    Figure 00730001
  • C.2. MTP-Versuch
  • Die MTP-Aktivität wurde anhand eines Assays ähnlich dem von J. R. Wetterau und D. B. Zilversmit in Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205–222 (1985) beschriebenen gemessen. Zur Herstellung der Donor- und Akzeptorvesi kel wurden die passenden Lipide in Chloroform in ein Reagenzglas eingetragen und unter einem N2-Strom getrocknet. Dem getrockneten Lipid wurde ein Puffer mit 15 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0,02% NaN3 (Versuchspuffer) zugesetzt. Die Mischung wurde kurz gevortext, und die Lipide wurden 20 min auf Eis hydratisiert. Die Herstellung der Vesikel erfolgte in einem Ultraschallbad (Branson 2200) bei Raumtemperatur für nicht länger als 15 min. Butyliertes Hydroxytoluol mit einer Konzentration von 0,1% war Teil jeder Vesikeldarstellung. Die Versuchsmischung für den Lipidtransfer enthielt Donorvesikel (40 nmol Phosphatidylcholin, 7,5 mol% Cardiolipin und 0,25 mol% Glyceroltri[1-14C]oleat), Akzeptorvesikel (240 nmol Phosphatidylcholin) und 5 mg BSA in einem Gesamtvolumen von 675 μl in einem 1,5-ml-Mikrozentrifugenglas. Die Versuchsverbindungen wurden in DMSO aufgenommen (Endkonzentration 0,13%) zugegeben. Nach 5-minütiger Vorinkubation bei 37°C wurde die Reaktion durch Einbringen von MTP in 100 μl Dialysepuffer gestartet. Durch Zugabe von 400 μl zuvor mit 15 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,5, äquilibrierter DEAE-52 Cellulose, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3 (1:1, v/v) wurde die Reaktion gestoppt. Die Mischung wurde 4 min lang bewegt und 2 min bei höchster Drehzahl in einer Eppendorf-Zentrifuge (4°C) zentrifugiert, um die an DEAE-52 gebundenen Donorvesikel zu pelletieren. Ein Aliquot des Überstands mit den Akzeptorliposomen wurde ausgezählt, und die [14C]-Zählung wurde zur Berechnung des Triglyceridtransfers von Donor- zu Akzeptorvesikeln in Prozent herangezogen.

Claims (10)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00750001
    deren N-Oxide, deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei p1, p2 und p3 jeweils unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 1 bis 3 stehen; p4 für eine ganze Zahl 0 oder 1 steht; die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, C1-4-Alkylthio oder Polyhalogen-C1-6-Alkyl, Amino, C1-4-Alkylamino und Di(C1-4-alkyl)amino ausgewählt sind; die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählt sind; R3 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählt sind; Z für einen zweiwertigen Rest der Formel
    Figure 00760001
    steht, wobei X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander aus CH, N oder einem sp2-hybridisierten Kohlenstoffatom ausgewählt sind; Z1 für CH2CH2 steht; Z2 für CH2CH2 steht; A für eine phenylsubstituierte Methylengruppe steht; B für einen Rest der Formel
    Figure 00760002
    Figure 00770001
    steht, wobei i für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; j für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; k für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht; Y für O oder NR9 steht, wobei R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-4-Alkylaminocarbonyl steht; R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Phenyl oder durch C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht; R8 für C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Phenyl oder durch C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht; R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen; R7 und R9 gegebenenfalls zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- oder -(CH2)6- bilden; R12 für einen Rest der Formel
    Figure 00780001
    steht und gegebenenfalls in Rest (b-1) die C1-6-Alkandiylgruppe weiter durch Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Hydroxyphenyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl, Phenyl-C1-4-alkylthio-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Thio-C1-4-alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 00780002
    substituiert sein kann.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Wasserstoff, tert.-Butyl oder Trifluormethyl steht und R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei der zweiwertige Rest A für eine durch Phenyl substituierte Methylengruppe steht.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-5) steht, wobei Z1 und Z2 für CH2CH2 stehen und X1 für N steht und X2 für CH steht.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-5) steht, wobei Z1 und Z2 für CH2CH2 stehen und X1 für CH steht und X2 für N steht.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-5) steht, wobei Z1 und Z2 für CH2CH2 stehen und X1 und X2 für N stehen.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
  8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger mischt.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Medizin.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II), in welchem B, A, Z, R4, p3 und p4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
    Figure 00800001
    in wenigstens einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Biphenylcarbonsäure oder einem Biphenylcarbonsäurehalogenid der Formel (III) umsetzt, wobei R1, R2, p1 und p2 wie in Formel (I) definiert sind und Q1 aus Hydroxy und Halogen ausgewählt ist
    Figure 00800002
    b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV)
    Figure 00800003
    in welchem R1, R2, R3, R4, A, Z, p1, p2, p3 und p4 wie in Anspruch 1 definiert sind und Q2 aus Halogen und Hydroxy ausgewählt ist, in wenigstens einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kupplungsreagens und/oder einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt (V) der Formel B–H umsetzt; c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI), in welchem R1, R2, R3, R4, p1, p2, p3 und p4 wie in Anspruch 1 definiert sind und Q3 aus Halogen, B(OH)2, Alkylboronaten und cyclischen Analoga davon ausgewählt ist,
    Figure 00810001
    in wenigstens einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart wenigstens eines Übergangsmetall-Kupplungsreagens und/oder wenigstens eines geeigneten Liganden mit einem Reaktionspartner der Formel (VII) umsetzt, wobei B, A und Z wie in Anspruch 1 definiert sind;
    Figure 00810002
    d) oder Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Transformationsreaktionen ineinander umwandelt; oder, falls gewünscht, eine Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt; und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
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