KR20010032259A - 비페닐아미딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

화학식 (1) 로 나타내어지는 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 임상적으로 사용 가능한 Fxa 저해제로서 작용하는 신규한 화합물이다 :
[화학식 1]

Description

비페닐아미딘 유도체 {BIPHENYLAMIDINE DERIVATIVES}
항응고 치료는 심근 경색, 뇌혈전증, 말초 동맥 혈전증 및 심부정맥 혈전증과 같은 혈전색전증의 내과적 치료 및 예방에 있어 중요한 부분을 차지한다.
특히, 만성 혈전증의 예방을 위해, 장기간에 걸쳐 복용할 수 있는 무해하면서 적절한 경구 항응고제가 바람직하다. 그러나 현재까지, 항응고능을 조절하기 어려운 와파린 (warfarin) 칼륨 제제가 유일한 상기 항응고제였으며, 따라서 사용하기 간편한 항응고제의 필요성이 남아있다.
과거에 항응고제로서 항트롬빈제가 개발되었지만, 히루딘 등의 이들 제제는 출혈의 경향과 같은 부작용의 위험이 있었다. 혈액 응고 케스케이드 (cascade) 중 트롬빈의 상류에 위치하는 FXa 의 저해가 전신적으로 트롬빈의 저해보다 더욱 효과적이고, FXa 저해제가 상기의 심각한 부작용을 일으키지 않고 임상적으로 바람직하다는 사실이 받아들여지기 시작했다.
FXa 저해 활성을 나타내는 비페닐아미딘 화합물이 Medicinal Chemistry 제 17 회 심포지움 및 Medicinal Chemistry 제 6 회 분과 연회, 초록 184-185, 1997 에서 개시되었다. 그러나, 본 발명의 화합물은, S1 포켓과 상호 작용할 수 있는 비페닐아미딘 구조와 아릴 결합 사이트와 상호 작용할 수 있는 시클릭 구조와의 결합에 헤테로원자를 사용하고, 링커 벤젠 고리상에 카르복실기와 같은 치환체의 존재의 관점에서 명백하게 상이한 신규의 화합물이다.
또한, 일본 특허 공개 4-264068 호는 시클릭 이미노-유도체로서 비페닐아미딘 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 벤질 위치에 헤테로 원자를 통한 결합의 존재의 관점에서 상이하다.
따라서, 본 발명의 목적은 임상적 용도를 갖는 FXa 저해제일 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 (I) 의 신규한, 및 선택적인 활성화 혈액 응고 인자 Xa (하기로부터 ″FXa″ 로 지칭한다) 저해제에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위한 많은 노력을 기울인 결과, 하기의 1 내지 10 의 발명을 고안하였다 :
1. 하기 화학식 (1) 의 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
[식중,
R1은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, C1-8알킬기 또는 C1-8알콕시기이고;
L 은 직접 결합 또는 C1-4알킬렌기이며;
R2는 불소 원자; 염소 원자; 브롬 원자; 히드록실기; 아미노기; C1-8알콕시기; 카르복실기; C1-8알콕시카르보닐기; 아릴옥시카르보닐기; 아르알콕시카르보닐기; 카르바모일기 (카르바모일기를 형성하는 질소 원자는 모노- 또는 디-C1-8알킬기로 치환될 수 있거나, 아미노산 중 질소 원자일 수 있다); C1-8알킬카르보닐기; C1-8알킬술페닐기; C1-8알킬술피닐기; C1-8알킬술포닐기; 모노- 또는 디-C1-8알킬아미노기; 모노- 또는 디-C1-8알킬아미노술포닐기; 술포기; 포스포노기; 비스(히드록시카르보닐)메틸기; 비스(알콕시카르보닐)메틸기; 또는 5-테트라졸릴기이고;
R3은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, 카르복실기 또는 C1-8알콕시카르보닐기이며;
X 는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-CO-NH-, -N(R4)-, -CO-N(R5)-, -N(R5)-CO-, -N(R5)-SO2-, -SO2-N(R5)- 중 어느 하나이며,
(R4는 수소 원자, C1-10알킬기, C1-10알킬카르보닐기, C1-10알킬술포닐기, C3-8시클로알킬기 또는 아릴기이고,
R5는 수소 원자, C1-10알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 아릴기이며,
R4및 R5중 알킬기는 아릴기, 히드록실기, 아미노기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C1-8알콕시기, 카르복실기, C1-8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 5-테트라졸릴기로 치환될 수 있다);
Y 는 C4-8시클로알킬기 (C4-8시클로알킬 중 메틸렌기는 카르보닐기로 대체될 수 있거나, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, 카르바모일기, C1-8알콕시카르보닐기, 카르복실기, 아미노알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기로 치환될 수 있다); 또는 하기 화학식 I-1 또는 I-2 의 5 내지 8원 고리이고 :
(상기 화학식 I-1 및 I-2 의 각각의 시클릭계에서, 메틸렌기는 카르보닐기로 대체될 수 있고, 사이클은 불포화 결합을 가질 수 있으며,
R6는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, C1-8알킬기 또는 C1-8알콕시기이고,
W 는 C-H, 또는 질소 원자이며 (단, 사이클이 5원 고리인 경우 W 는 질소 원자가 아니다),
Z 는 수소 원자; C1-10알킬기 (알킬기는, 히드록실기 (Z 가 C1알킬기인 경우 제외), 아미노기, C1-8알콕시기 (Z 가 C1알킬기인 경우 제외), 카르복실기, C1-8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 아르알콕시카르보닐기로 치환될 수 있다); C1-8알킬카르보닐기; 아릴카르보닐기; 아르알킬카르보닐기; 아미디노기; 또는 하기 화학식 I-3 의 기이다 :
(상기식 I-3 에서, R7은 C1-8알킬기 (알킬기는 히드록실기 또는 C1-8알콕시기로 치환될 수 있다); 아르알킬기; 또는 아릴기이다));
m 은 1 내지 3 의 정수이며;
n 은 0 내지 3 의 정수이다 (단, n 이 0 내지 1 인 경우 W 는 질소 원자가 아니다)].
2. 상기 화학식 (1) 에 있어서 하기를 특징으로 하는 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 :
R1은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기이고;
L 은 직접 결합 또는 C1-4알킬렌기이며;
R2는 불소 원자; 염소 원자; 브롬 원자; 히드록실기; 아미노기; C1-8알콕시기; 카르복실기; C1-8알콕시카르보닐기; 아릴옥시카르보닐기; 아르알콕시카르보닐기; 카르바모일기 (카르바모일기 중 질소 원자는 모노- 또는 디-C1-8알킬기로 치환될 수 있거나 아미노산 중 질소 원자일 수 있다); C1-8알킬카르보닐기; C1-8알킬술페닐기; C1-8알킬술피닐기; C1-8알킬술포닐기; 모노- 또는 디-C1-8알킬아미노기; 모노 또는 디-C1-8알킬아미노술포닐기; 술포기; 포스포노기; 비스(히드록시카르보닐)메틸기; 비스(알콕시카르보닐)메틸기; 또는 5-테트라졸릴기이고;
R3은 수소 원자이며;
X 는 -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-N(R5)-, -N(R5)-CO-, -N(R5)SO2- 또는 -SO2-N(R5)- 중 어느 하나이며,
(R4는 수소 원자, C1-10알킬기, C1-10알킬카르보닐기 또는 C1-10알킬술포닐기이고,
R5는 수소 원자 또는 C1-10알킬기이며,
R4및 R5중 알킬기는 아릴기, 히드록실기, 아미노기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C1-8알콕시기, 카르복실기, C1-8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 5-테트라졸릴기로 치환될 수 있다);
Y 는 C4-8시클로알킬기 (C4-8시클로알킬기를 구성하는 메틸렌기는 카르보닐기로 대체될 수 있거나, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, 카르바모일기, C1-8알콕시카르보닐기, 카르복실기, 아미노알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기로 치환될 수 있다); 또는 하기 화학식 II-1 의 5 내지 8원 고리이고 :
(상기 화학식 II-1 의 시클릭계에서, 메틸렌기는 카르보닐기로 대체될 수 있고,
R6는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기이고,
W 는 C-H, 또는 질소 원자이며 (단, 사이클이 5원 고리인 경우 W 는 질소 원자가 아니다),
Z 는 수소 원자; C1-10알킬기 (알킬기는, 히드록실기 (Z 가 C1알킬기인 경우 제외), 아미노기, C1-8알콕시기 (Z 가 C1알킬기인 경우 제외), 카르복실기, C1-8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 아르알콕시카르보닐기로 치환될 수 있다); C1-8알킬카르보닐기; 아릴카르보닐기; 아르알킬카르보닐기; 아미디노기; 또는 하기 화학식 II-2 의 기이고 :
(상기식 II-2 에서, R7은 C1-8알킬기 (알킬기는 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있다); 아르알킬기; 또는 아릴기이다));
m 은 1 내지 3 의 정수이며;
n 은 0 내지 3 의 정수이다 (단, n 이 0 내지 1 인 경우 W 는 질소 원자가 아니다).
3. 하기를 특징으로 하는 화학식 (2) 의 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 :
[식중, L 은 결합 또는 C1-4알킬렌기이고;
R2는 카르복실기; C1-4알콕시카르보닐기; 아르알콕시카르보닐기; 카르바모일기 (카르바모일기를 구성하는 질소 원자는 모노- 또는 디-C1-4알킬기로 치환되거나 아미노산 중 질소 원자일 수 있다); 또는 C1-4알킬카르보닐기이고;
X 는 -O-, -N(R4)-, 또는 -NH-CO- 이며,
(R4는 수소 원자, C1-10알킬기, C1-10알킬카르보닐기 또는 C1-10알킬술포닐기이다 (알킬기는 히드록실기, 아미노기, 불소 원자, 카르복실기 또는 C1-8알콕시카르보닐기로 임의 치환될 수 있다));
Y 는 C5-6시클로알킬기 (C5-6시클로알킬기를 구성하는 메틸렌기는 카르바모일기, C1-4알콕시기 또는 카르복실기로 치환될 수 있다); 또는 하기 화학식 III-1 의 5 내지 6 원 고리이며;
[상기식 III-1 에서,
W 는 C-H, 또는 질소 원자이고 (단, 사이클이 5 원 고리인 경우 W 는 질소 원자가 아니다),
Z 는 수소 원자; C1-4알킬기 (알킬기는, 히드록실기 (Z 가 C1알킬기인 경우 제외), 아미노기, 카르복실기 또는 C1-4알콕시카르보닐기로 치환될 수 있다); C1-4알킬카르보닐기; 아미디노기; 또는 하기 화학식 III-2 의 기이다 :
[식중, R7은 C1-4알킬기이다 (알킬기는 히드록실기로 치환될 수 있다)]];
n 은 0 내지 2 의 정수이다 (단, n 이 0 내지 1 의 정수인 경우 W 는 질소 원자가 아니다)].
4. 화학식 (2) 의 X 가 -O-, 또는 -N(R4)- (R4는 수소 원자, C1-10알킬기, C1-10알킬카르보닐기 또는 C1-10알킬술포닐기 (알킬기는 히드록실기, 아미노기, 불소 원자, 카르복실기 또는 C1-8알콕시카르보닐기로 임의 치환될 수 있다) 이다) 인 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
5. 화학식 (2) 의 X 가 -NH-CO- 인 것을 특징으로 하는 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
6. 화학식 (2) 에 있어서,
L 은 결합이고;
R2는 카르복실기 또는 메톡시카르보닐기이며;
X 는 -O- 또는 -N(R4)- (R4는 수소 원자, 메틸기 또는 2-히드록시에틸기이다) 이고;
Y 는 하기 화학식 중 어느 하나이며 :
n 은 1 인 비페닐아미딘 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
7. 생체 내에서 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 생성하는 전구 약물.
8. 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 1 종 이상 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 혈액 응고 저해제.
9. 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 1 종 이상 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 혈전 또는 색전 예방제.
10. 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 1 종 이상 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 혈전 또는 색전 치료제.
하기로부터, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 화학식 (1) 의 화합물에 있어서, 치환체의 정의는 다음과 같다 :
″C1-8알킬″ 은 탄소수 1 내지 8 의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 이소헵틸, 옥틸 또는 이소옥틸 등을 포함한다. 이들 가운데, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 것이 바람직하며, 메틸 또는 에틸이 특히 바람직하다.
″C1-8알콕시″ 는 탄소수 1 내지 8 의 알콕시기를 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 헵틸옥시, 이소헵틸옥시, 옥틸옥시 또는 이소옥틸옥시 등을 포함한다. 이들 가운데 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 것이 바람직하며, 메톡시 또는 에톡시가 특히 바람직하다.
″C1-4알킬렌″ 은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 C1-4알킬렌을 의미하며, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 포함한다.
″C1-8알콕시카르보닐″ 은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 헵틸옥시카르보닐 또는 옥틸옥시카르보닐 등을 포함하며; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐이 바람직하고; 메톡시카르보닐이 더욱 바람직하다.
″아릴옥시카르보닐″ 은 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 4-메틸페녹시카르보닐, 3-클로로페녹시카르보닐 또는 4-메톡시페녹시카르보닐 등을 의미하며; 페녹시카르보닐이 바람직하다.
″아르알콕시카르보닐″ 은 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 또는 3-트리플루오로메틸벤질옥시카르보닐 등을 의미하며; 벤질옥시카르보닐이 바람직하다.
″아미노산″ 은 천연 또는 비-천연의 상업적으로 얻을 수 있는 아미노산을 의미하며; 글리신, 알라닌 또는 β-알라닌이 바람직하고; 글리신이 더욱 바람직하다.
″C1-8알킬카르보닐″ 은 탄소수 1 내지 8 의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 갖는 카르보닐기를 의미하며, 예를 들어 호르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일 또는 옥타노일 등을 포함하며; 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 것이 바람직하고; 아세틸 또는 프로피오닐이 더욱 바람직하다.
″C1-8알킬술페닐″ 은 탄소수 1 내지 8 의 알킬술페닐기를 의미하며, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 또는 옥틸티오 등을 포함하며, 메틸티오가 바람직하다.
″C1-8알킬술피닐″ 은 탄소수 1 내지 8 의 알킬술피닐기를 의미하며, 예를 들어 메틸술피닐, 에틸술피닐, 부틸술피닐, 헥실술피닐 또는 옥틸술피닐 등을 포함하며, 메틸술피닐이 바람직하다.
″C1-8알킬술포닐″ 은 탄소수 1 내지 8 의 알킬술포닐기를 의미하며, 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐, 부틸술포닐, 헥실술포닐 또는 옥틸술포닐 등을 의미하며, 메틸술포닐이 바람직하다.
″모노- 또는 디-C1-8알킬아미노″ 는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 헵틸아미노 또는 옥틸아미노 등을 의미하며; 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 또는 프로필아미노가 바람직하고; 메틸아미노 또는 디메틸아미노가 더욱 바람직하다.
″모노- 또는 디-C1-8알킬아미노술포닐″ 은 예를 들어 메틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 프로필아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 디이소프로필아미노술포닐, 디부틸아미노술포닐, 부틸아미노술포닐, 이소부틸아미노술포닐, sec-부틸아미노술포닐, tert-부틸아미노술포닐, 펜틸아미노술포닐, 헥실아미노술포닐, 헵틸아미노술포닐 또는 옥틸아미노술포닐 등을 의미하며; 메틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐 또는 프로필아미노술포닐이 바람직하고; 메틸아미노술포닐 또는 디메틸아미노술포닐이 더욱 바람직하다.
″비스(알콕시카르보닐)메틸″ 은 특히 비스(메톡시카르보닐)메틸 또는 비스(에톡시카르보닐)메틸 등을 의미하며; 비스(메톡시카르보닐)메틸이 바람직하다.
″C1-10알킬″ 은 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 이소헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실 또는 1-메틸노닐 등을 포함한다. 이들 가운데 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 것이 바람직하며, 메틸 또는 에틸이 특히 바람직하다.
″C1-10알킬카르보닐″ 은 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 갖는 카르보닐기를 의미하며, 예를 들어 호르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일 또는 데카노일 등을 포함하며; 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 것이 바람직하고; 아세틸 또는 프로피오닐이 더욱 바람직하다.
″C1-10알킬술포닐″ 은 탄소수 1 내지 10 의 알킬술포닐기를 의미하며, 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, 펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, 헥실술포닐, 헵틸술포닐, 옥틸술포닐, 노닐술포닐 또는 데실술포닐 등을 포함하며; 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하고; 메틸술포닐 또는 에틸술포닐이 더욱 바람직하다.
″C3-8시클로알킬″ 은 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기를 의미하며, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이 포함되며; 시클로프로필이 바람직하다.
″아릴″ 은 특히 페닐 또는 나프틸과 같은 카르보시클릭 아릴기, 또는 피리딜 또는 푸릴과 같은 헤테로아릴을 의미하며, 페닐이 바람직하다.
″C4-8시클로알킬″ 은 탄소수 4 내지 8 의 시클로알킬기를 의미하며, 특히 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등을 포함하며; 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 바람직하다.
″아미노알킬″ 은 아미노기를 갖는 탄소수 1 내지 8 의 직쇄 알킬을 의미하며, 특히 8-아미노옥틸, 6-아미노헥실, 4-아미노부틸, 2-아미노에틸 또는 아미노메틸을 포함하며; 2-아미노에틸 또는 아미노메틸이 바람직하다.
″모노- 또는 디-알킬아미노″ 는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노 등을 의미하고; 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노 또는 디이소프로필아미노가 바람직하며; 에틸아미노, 디에틸아미노 또는 이소프로필아미노가 더욱 바람직하다.
″모노- 또는 디-알킬아미노알킬″ 은 특히 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 에틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 디메틸아미노프로필, 에틸아미노프로필, 디에틸아미노프로필, 메틸아미노부틸 또는 디메틸아미노부틸 등을 의미하며; 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸 또는 에틸아미노에틸이 바람직하다. Z 로서 질소 원자에 결합하는 ″C1-10알킬″ 은 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 이소헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실 또는 1-메틸노닐 등이다. 이들 가운데 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 것이 바람직하며, 이소프로필 또는 프로필이 특히 바람직하다.
″아릴카르보닐″ 은 벤조일, 4-메톡시벤조일 또는 3-트리플루오로메틸벤조일 등을 의미하며, 벤조일이 바람직하다.
″아르알킬카르보닐″ 은 특히 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐, 1-나프틸메틸카르보닐 또는 2-나프틸메틸카르보닐 등을 포함하며; 벤질카르보닐이 바람직하다.
″아르알킬″ 은 특히 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸 등을 포함하며; 벤질이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 (2) 의 화합물에 있어서, 치환체의 정의는 다음과 같다 :
″C1-4알콕시카르보닐″ 은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐을 의미하며; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐이 바람직하고; 메톡시카르보닐이 더욱 바람직하다.
″C1-4알킬″ 은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸을 포함하며; 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
″C1-4알킬카르보닐″ 은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 카르보닐기를 의미하며, 예를 들어 호르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소부티릴 등을 포함하고; 아세틸 또는 프로피오닐이 바람직하다.
″C5-6시클로알킬″ 은 탄소수 5 내지 6 의 시클로알킬기를 의미하며, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함하고; 시클로헥실이 바람직하다.
″C1-4알콕시″ 는 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기를 의미하며, 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 등을 포함한다. 이들 가운데 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다.
본 발명의 화합물 (1) 은 산부가염을 형성할 수 있다. 또한, 치환체의 종류에 따라 염기와 염을 형성할 수 있다. 상기 염은 약학적으로 허용 가능한 한 한정되지 않으며, 특히 무기염, 예컨대 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 인산염, 질산염 또는 황산염 등; 유기 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 등; 및 유기 카보네이트, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 시트레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 타르트레이트, 말레에이트, 말레이트 또는 만델레이트 등을 포함한다. 염기와의 염으로서, 무기 염기와의 염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 또는 알루미늄염, 및 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민염, 에틸아민염, 라이신염 또는 오르니틴염 등이 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물을 표 1 에 나타내었다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은, 표 1 에 열거된 화합물 가운데 하기 화합물 번호로 특정되는 화합물이다 : 화합물 번호 23, 29, 30, 31, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 91, 92, 93, 115, 119, 120, 121, 156, 166, 168, 201, 205, 206, 207, 244, 245 및 246.
본 발명의 화학식 (1) 의 화합물을 합성하기 위한 대표적인 방법을 하기에 상세히 설명한다.
본 발명에 따르면, 출발 화합물 또는 중간체가 반응에 영향을 끼치는 치환체, 예컨대 히드록실, 아미노 또는 카르복실 등의 치환체를 갖는 경우에, 이러한 관능기를 적절히 보호하여 에테르화 반응을 수행하고, 이어서 보호기를 탈보호하는 것이 바람직하다. 보호기는 각각의 치환체에 통상 사용되고, 보호 및 탈보호 공정 중 다른 원소에 악영향을 끼치지 않는 것인 한 한정되지 않으며, 예를 들어 히드록실의 보호기로서 트리알킬실릴, C1-4알콕시메틸, 테트라히드록시피라닐, 아실 또는 C1-4알콕시카르보닐; 아미노의 보호기로서 C1-4알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 아실; 및 카르복실의 보호기로서 C1-4알킬을 포함한다. 탈보호 반응은 각각의 보호기에 통상적으로 실행되는 방법에 따라 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물 (1) 의 화합물의 전구체인 니트릴 가운데, X 로서 산소를 갖는 화합물을 예를 들어 하기 반응에 따라 합성할 수 있다 :
(a-1)
[식중, R1, R3, L, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에서 정의한 구조를 갖는 것을 제외하면 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 Y 를 의미하며; R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, 또는 C1-8알콕시를 의미한다].
즉, 상기 반응 (a-1) 에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 전구체인 니트릴은 염기의 존재 하에 Y1-(CH2)n-OH 로 나타내어지는 알콜을 원료인 비페닐알킬 브로미드와 혼합하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 (1) 의 전구체인 니트릴 가운데, X 로서 산소를 갖는 화합물은 예를 들어 하기 반응에 따라 합성할 수 있다 :
(a-2)
[식중, R1, R3, L, m 및 n 은 화학식 (1) 에 정의한 바와 같고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에서 정의한 구조를 갖는 것을 제외하면 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 Y 를 의미한다].
즉, 본 발명의 화합물의 전구체인 니트릴은 Y1-(CH2)n-OH 로 나타내어지는 알콜을 염기의 존재하에 원료인 3-브로모-3-요오도페닐알킬브로미드와 혼합하여 3-브로모-3-요오도페닐알킬에테르와 혼합하고, 이어서 생성되는 에테르에 모노카르보닐화 또는 모노알킬화에 의해 -L-COOMe 치환체를 도입하여 3-브로모페닐알킬에테르를 제조하고, 이어서 시아노페닐-보론산 유도체로 커플링 반응을 수행하여 제조할 수 있다.
(a-1) 및 (a-2) 반응 중 제 1 단계의 에테르화는 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르와 같은 지방족 에테르 용매, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 아프로틱 탄화수소, DMF 또는 HMPA 와 같은 아프로틱 극성 용매, 또는 이들의 혼합물 등을 사용하여 수행되며, 염기로서 산화 바륨 또는 산화 아연과 같은 산화 금속, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 금속 수산화물, 또는 수소화나트륨 등과 같은 금속 수소화물 등을 사용한다. 반응은 교반하에 0 내지 100 ℃ 에서 3 내지 72 시간 동안 수행된다. 바람직하게는 수소화나트륨을 사용하여, THF 또는 에테르와 같은 순수한 지방족 에테르 중에서, 20 내지 80 ℃ 에서 8 내지 36 시간 동안 수행된다.
에테르에 -L-COOMe 치환체를 도입하기 위한, (a-2) 반응의 제 2 단계인 반응은, 하기 반응 (i) 또는 (ii) 에 따라 수행될 수 있다 :
(i) 일산화탄소의 도입에 의한 모노카르보닐화 (L 이 결합인 경우) :
(a-1) 반응의 제 1 단계에서 수득한 에테르를 메탄올에 용해시키고, 2가 팔라듐 촉매 및 3차 아민과 같은 염기, 예컨대 트리에틸아민, 및 임의로 포스핀 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀을 첨가하고, 실온하, 또는 가열하에, 일산화탄소 분위기하에 3 내지 48 시간 동안 교반하여 요오드를 메톡시카르보닐기로 치환할 수 있다. 바람직하게는, 촉매로서 비스트리페닐포스핀팔라듐 또는 팔라듐아세테이트를, 염기로서 디이소프로필에테르아민 또는 트리부틸알미늄을 사용하여, 60 내지 80 ℃ 에서 12 내지 36 시간 동안 수행된다.
(ii) 유기 아연제를 사용한 모노알킬화 (L 이 C1-8알킬렌인 경우) :
(a-1) 반응의 제 1 단계에서 수득한 에테르 및 0 가 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 용매, 예컨대 THF 또는 DMF, 벤젠 또는 톨루엔, 또는 이들의 혼합물에 용해시키고, 이 용액에 화학식 l-Zn-L-COOMe 의 알킬 아연제를 함유한 THF 용액을 첨가하고, 실온하, 또는 가열하에, 일산화탄소 분위기하에 3 내지 48 시간 동안 교반하여 요오드를 알킬로 치환할 수 있다. 바람직하게는, 촉매로서 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을, 용매로서 THF 를 사용하여, 20 내지 80 ℃ 에서 6 내지 36 시간 동안 수행된다.
(a-2) 반응의 제 3 단계인 비페닐화는 팔라듐 촉매의 존재하에 모노할라이드를 시아노페닐 보론산과 반응시켜 수행할 수 있다. 이 반응은 통상 DMF 중에, (a-2) 반응의 제 2 단계에서 수득한 모노할라이드 및 2가 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트, 및 부가로 염기, 예컨대 트리에틸아민, 및 트리아릴포스핀을 가열하에 교반하여 목적하는 시아노비페닐 화합물을 제조한다. 바람직하게는 상기 반응은 60 내지 100 ℃ 에서 2 내지 24 시간 동안 수행된다.
또한, 본 발명의 화학식 (1) 의 화합물의 전구체인 니트릴 중, X 로서 질소를 갖는 화합물을 예를 들어 하기 반응 (b-1) 및 (b-2) 에 따라 합성할 수 있다 :
(b-1)
[식중, R1, R3, L, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미하고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에 정의한 구조를 갖는 것을 제외하고 화학식 (1) 에 정의한 치환체 Y 를 의미하고; R10은 수소 및 아릴을 제외하고 치환체 R4를 의미하며; E 는 염소, 브롬, 요오드, 아실옥시 또는 술포닐옥시와 같은 이탈기이다].
(b-2)
[식중, R1, R3, L, m 및 n 은 화학식 (1) 에 정의한 바와 같고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미하고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에 정의한 구조를 갖는 것을 제외하고 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 Y 를 의미하고; Ar 은 아릴을 의미하며; E 는 염소, 브롬, 요오드, 아실옥시 또는 술포닐옥시와 같은 이탈기이다].
(b-1) 및 (b-2) 반응의 N-알킬화는 공지된 알킬화 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 즉, 출발 물질인 비페닐알킬브로미드는 염기로서 작용하는 무기염, 예컨대 탄산칼륨 또는 아민, 예컨대 3차 아민의 존재하에 화학식 Y1-(CH2)n-NH2의 아민과 반응하여 본 발명의 화합물인 2차 아민을 제조할 수 있다. 이 화합물은 화학식 R4-E 의 알킬화제와 반응하여 본 발명의 화합물인 3차 아민을 제조할 수 있다. 상기 반응은 통상 아민과 알킬화제를 임의 비율로 적절한 용매 내에서 혼합하고, 이어서 냉각하에, 실온하에 또는 가열하에 1 내지 96 시간 동안 교반하여 수행된다. 통상적으로, 반응은 염기로서 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 무기염, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 3차 아민을 사용하고, 용매로서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 또는 THF, 디옥산, 아세토니트릴, DMF 또는 DMSO 와 같은 반응에 영향을 끼치지 않는 용매, 또는 이들의 혼합물을 사용하여 알킬화제 : 아민의 비율 1 : 10 내지 10 : 1 로 수행된다. 바람직하게는 알킬화제 : 아민의 비율 1 : 5 내지 1 : 1 로, 실온하에, 또는 가열하에 2 내지 24 시간 동안 수행된다.
본 발명의 화학식 (1) 의 화합물의 전구체인 니트릴 가운데, X 로서 황을 갖는 화합물을 예를 들어 하기 반응 (c-1) 및 (c-2) 에 따라 합성할 수 있다 :
(c-1)
[식중, R1, R3, L, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미하고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에 정의한 구조를 갖는 것을 제외하고 화학식 (1) 에 정의한 치환체 Y 를 의미하고; E 는 염소, 브롬, 요오드, 술포네이트와 같은 이탈기이다].
(c-2)
[식중, R1, R3, L, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미하고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에 정의한 구조를 갖는 것을 제외하고 화학식 (1) 에 정의한 치환체 Y 를 의미하고; E 는 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이다].
(c-1) 및 (c-2) 반응의 티오에테르화는 공지된 티오에테르화 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 통상적으로, 수산화나트륨 또는 암모니아와 같은 염기의 존재하에 적절한 용매 중에서 알킬할라이드와 티올을 임의 비율로 혼합하고, 이를 냉각하, 실온하 또는 가열하에 30 분 내지 96 시간 동안 교반하여 수행된다. 용매로서, 반응에 작용하지 않는 화합물, 예컨대 물, 에탄올, DMF 또는 톨루엔이 사용되며, 염기로서 수산화나트늄, 암모니아 또는 탄산세슘 등이 사용된다. 반응은 알킬할라이드와 티올을 1 : 5 내지 5 : 1 의 비율로 혼합하고, 실온하, 또는 가열하에 30 분 내지 24 시간 동안 교반하여 수행된다.
또한, 생성되는 술피드는 하기 반응 (d) 와 같은 산화 반응을 가하여 화학식 (1) 의 화합물 가운데 X 로서 술폭시드 또는 술폰을 갖는 화합물을 제조할 수 있다 :
(d)
[식중, R1, R3, L, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미하고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에 정의한 구조를 갖는 것을 제외하고 화학식 (1) 에 정의한 치환체 Y 를 의미한다].
(d) 반응의 산화는 문헌 [Jikken Kagaku Kohza (The 4th Edition), 24, Organic Synthesis VI-heteroelement·metallic element compounds-, p. 350-373, Japan Chemical Association 저] 에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다. 통상적으로, 반응은 술피드 또는 술폭시드를 사용하여, 용매로서 물 또는 에탄올 등과 같은 알콜을 사용하고, 산화제로서 과산화수소, 퍼아세트산, 메타페리오드산 또는 m-클로로퍼벤조산 등을 사용하여, 냉각하, 실온하 또는 가열하에 30 분 내지 24 시간 동안 교반하여 수행된다. 바람직하게는, 술폭시드는 0 내지 20 ℃ 에서 30 내지 12 시간 동안 제조되는 반면, 술폰은 0 내지 80 ℃ 에서 1 내지 12 시간 동안 제조된다.
또한, 본 발명의 화학식 (1) 의 화합물의 전구체인 니트릴 가운데, X 로서 아미도 결합을 갖는 화합물은 예를 들어 하기 반응 (e-1) 및 (e-2) 에 따라 합성할 수 있다 :
(e-1)
[식중, R1, R3, R5, L, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미하고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에 정의한 구조를 갖는 것을 제외하고 화학식 (1) 에 정의한 치환체 Y 를 의미하고; G 는 할로겐, 아실옥시, p-니트로페녹시 또는 히드록실 등이다].
(e-2)
[식중, R1, R3, R5, L, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미하고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에 정의한 구조를 갖는 것을 제외하고 화학식 (1) 에 정의한 치환체 Y 를 의미하고; G 는 할로겐, 아실옥시, p-니트로페닐옥시 또는 히드록실 등이다].
(e-1) 및 (e-2) 반응은 공지된 아미드화 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 통상적으로, 아미드는 적절한 용매 내에서 염기의 존재하에 카르복실산의 활성 유도체를 아민 화합물과 혼합하고, 아실화를 수행하여 수득할 수 있다. 사용하기 위한 카르복실산의 활성 유도체로서, 활성 에스테르, 예컨대 산 할라이드, 혼합 산 무수물 또는 p-니트로페놀 등이 냉각하 또는 실온하에 30 분 내지 24 시간 동안 도입된다. 바람직하게는, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, THF 또는 디에틸에테르와 같은 지방족 에테르, 또는 아세토니트릴 또는 DMF 와 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매중에서, 염기로서 트리에틸아민과 같은 3차 아민을 사용하여 0 내지 20 ℃ 에서 1 내지 18 시간 동안 수행된다.
또한, 상기 아미드는 카르보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 아민 및 카르복실산의 축합 반응으로 수득할 수 있다. 이 경우, 용매로서 DMF 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소가 적합하며, 축합제로서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드 또는 디에틸포스포릴시아니드가 적합하다. 상기 반응은 통상적으로 냉각하 또는 실온하에 2 내지 48 시간 동안 수행된다.
또한, 본 발명의 화학식 (1) 의 전구체인 니트릴 가운데, X 로서 술폰아미드 구조를 갖는 화합물을, 예를 들어 하기 반응 (f-1) 또는 (f-2) 에 따라 합성할 수 있다 :
(f-1)
[식중, R1, R3, R5, L, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미하고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에 정의한 구조를 갖는 것을 제외하고 화학식 (1) 에 정의한 치환체 Y 를 의미한다].
(f-2)
[식중, R1, R3, R5, L, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미하고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에 정의한 구조를 갖는 것을 제외하고 화학식 (1) 에 정의한 치환체 Y 를 의미한다].
(f-1) 및 (f-2) 반응은 염기의 존재하에 적절한 용매 중에서 술폰산의 활성 유도체와 아민을 반응시켜 수행되어 목적하는 술폰아미드를 제조할 수 있다. 술폰산의 활성 유도체로서, 술포닐 할라이드가 바람직하며, 반응은 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, THF 또는 디에틸에테르와 같은 지방족 에테르, 아세토니트릴 또는 DMF 와 같은 용매, 또는 용매의 혼합물 중에서 염기로서 트리에틸아민과 같은 3차 아민을 사용하여 0 내지 20 ℃ 에서 1 내지 24 시간 동안 수행된다.
또한, 본 발명의 화학식 (1) 의 화합물의 전구체인 니트릴 가운데, X 로서 우레아 구조를 갖는 화합물을 예를 들어 하기 반응 (g) 에 따라 합성할 수 있다 :
(g)
[식중, R1, R3, L, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미하고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에 정의한 구조를 갖는 것을 제외하고 화학식 (1) 에 정의한 치환체 Y 를 의미한다].
즉, X 로서 우레아 구조를 갖는 화합물은 적절한 용매중에서 냉각 내지 가열하에 원료로서 아민을 이소시아네이트 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매는 DMF, THF, 디옥산, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, DMSO, 벤젠 또는 톨루엔 등일 수 있다.
상기 반응 (a-1), (a-2), (b-1), (b-2), (c-1), (c-2), (d), (e-1), (e-2), (f-1), (f-2) 및 (g) 에서 제조한 본 발명의 화합물의 전구체인 니트릴은 하기와 같은 아미딘화 반응에 의해 본 발명의 화합물인 벤즈아미딘 유도체로 전환될 수 있다 :
(h)
[식중, R1, R3, L, X, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; Y1은 Y 에 대한 치환체 Z 로서 화학식 I-3 에 정의한 구조를 갖는 것을 제외하고 화학식 (1) 에 정의한 치환체 Y 를 의미하고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미하고; R11은 C1-4알킬을 의미한다].
상기 아미딘화는 하기 (iii) 또는 (iv) 에 상세히 설명한 반응 조건에 따라 수행된다 :
(iii) 알콜 용액 중 할로겐화 수소를 사용한 이미드화를 통한 아미딘화 :
니트릴 및 알콜로부터 수득되는 이미데이트에 의한 반응은 예를 들어, 염화수소 또는 브롬화수소 등과 같은 할로겐화 수소를 함유하는 탄소수 1 내지 4 의 알콜 (R11OH) 에 알콕시메틸페닐벤조니트릴을 교반하에 용해시켜 진행된다. 이 반응은 통상 - 20 내지 30 ℃ 에서 12 내지 96 시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올 용액 중 염화수소 중에서 10 내지 +30 ℃ 에서 24 내지 72 시간 동안 수행된다. 이미데이트 및 암모니아의 반응은 히드록실아민과 같은 아민, 히드라진 또는 카르바메이트에스테르 또는 암모니아를 함유하는 메탄올 또는 에탄올과 같은 탄소수 1 내지 4 의 알콜 중에서, 또는 디에틸에테르와 같은 지방족 에테르, 또는 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 이들의 혼합물 중에서 이미데이트를 교반하여 본 발명의 화합물인 벤즈아미딘 유도체를 제조하여 수행된다. 반응은 통상적으로 - 10 내지 + 50 ℃에서 1 내지 48 시간 동안 수행된다. 바람직하게는 0 내지 30 ℃ 에서 2 내지 12 시간 동안 수행된다.
(iv) 할로겐화 수소의 직접 버블링으로 제조한 이미데이트를 통한 아미딘화 :
니트릴과 알콜의 반응은, 예를 들어 니트릴을 디에틸에테르와 같은 지방족 에테르, 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 벤젠과 같은 아프로틱 용매에 용해시키고, 등가의, 또는 과량의 탄소수 1 내지 4 의 알콜 (R11OH) 을 첨가하고, 염화수소 또는 브롬화수소와 같은 할로겐화 수소를 -30 내지 0 ℃ 에서 30 분 내지 6 시간 동안 교반하에 버블링시킨 후, 버블링을 멈추고 0 내지 50 ℃ 에서 3 내지 96 시간 동안 교반하여 진행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 염화수소를 - 10 내지 0 ℃에서 1 내지 3 시간 동안 교반하에 등가의, 또는 과량의 메탄올 또는 에탄올을 함유한 할로겐화 탄화수소 중에서 교반하고, 버블링을 멈춘 후 10 내지 40 ℃에서 8 내지 24 시간 동안 교반하여 수행된다. 생성되는 이미데이트는, 히드록실아민과 같은 아민, 히드라진 또는 카르바메이트에스테르 또는 암모니아를 함유한 메탄올 또는 에탄올과 같은 탄소수 1 내지 4 의 알콜 용매, 또는 디에틸에테르와 같은 지방족 에테르, 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 교반하여, 본 발명의 화합물인 벤즈아미딘 유도체 (1) 로 전환시킬 수 있다. 반응은 통상 - 20 내지 + 50 ℃ 에서 1 내지 4 시간 동안 수행된다. 바람직하게는 포화 암모니아 에탄올 용액 중에서 0 내지 30 ℃에서 2 내지 12 시간 동안 수행된다.
본 발명의 화학식 (1) 의 화합물 가운데, 치환체 Z 가 화학식 I-3 에 정의한 구조를 갖는 치환체 Y 를 갖는 화합물은, 상기 반응 (h) 에 의한 치환체 Y 중 2차 아미노기를 갖는 벤즈아미딘 화합물을 수득한 후, 하기 (j-1) 및 (j-2) 의 이미도일화 반응을 수행하여 제조할 수 있다 :
(j-1)
[식중, R1, R3, R6, L, W, X, Z, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미한다].
(j-2)
[식중, R1, R3, R6, L, W, X, Z, m 및 n 은 화학식 (1) 에서 정의한 바와 같고; R9는 화학식 (1) 에서 정의한 치환체 R2가운데 불소, 염소, 브롬, 히드록실 또는 보호된 히드록실, 아미노 또는 보호된 아미노, C1-8알콕시 또는 메톡시카르보닐을 의미한다].
치환체 Y 에 2차 아미노기를 갖는 벤즈아미딘 화합물을 등가의, 혹은 과량의 이미데이트와, 물, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 탄소수 1 내지 4 의 알콜, 또는 디에틸에테르와 같은 지방족 에테르, 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 DMF 또는 DMSO 와 같은 극성 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서, 염기의 존재하에 교반하에 혼합하여 진행된다. 반응은 통상 실온하에 1 내지 24 시간 동안 수행된다. 염기로서, N-메틸몰포린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 (1) 의 화합물 가운데, R2로서 카르복실을 갖는 화합물은, 상기 반응 (h), (j-1) 및 (j-2) 로 제조한 벤즈아미딘 화합물 가운데 R9으로서 메톡시카르보닐을 갖는 화합물을 에스테르 가수분해하여 제조한다. 상기 가수분해는 필요에 따라 염기성 조건, 산성 조건 또는 중성 조건하에 수행될 수 있다. 염기성 조건하의 반응에 있어서, 염기로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화바륨 등을 사용할 수 있으며, 산성 조건하의 반응에 있어서, 염산, 황산, 또는 루이스산, 예컨대 보론 트리클로리드, 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔술폰산 등이 포함되며, 중성 조건하에, 리튬 요오다이드 또는 리튬 브로미드와 같은 할로겐 이온, 티올 또는 셀레놀과 알칼리 금속염, 요오도트리메틸실란 및 에스테라제와 같은 엔자임이 포함된다. 사용하기 위한 용매로는 물, 알콜, 아세톤, 디옥산, THF, DMF, DMSO 등과 같은 극성 용매 또는 이들의 혼합물이 있다. 반응은 통상 실온하 또는 가열하에 2 내지 96 시간 동안 수행된다. 반응 온도 또는 반응 시간의 적절한 조건 등은 반응 조건에 따라 다르며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
상기 방법으로 수득한 치환체 R2인 카르복실을 갖는 화합물에 있어서, 카르복실은 하기 방법 (v), (vi) 또는 (vii) 에 따라 다른 에스테르로 전환될 수 있다 :
(v) 카르복실로부터 알콕시카르보닐로의 전환 :
카르복실은 화학식 (1) 의 화합물 가운데 치환체 R2로서 카르복실을 갖는 화합물을, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, THF 와 같은 지방족 에테르, 또는 DMF 와 같은 아프로틱 극성 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에, 등가의, 또는 과량의 알킬화제 (예를 들어 메틸아실옥시클로리드, 예컨대 메틸아세톡시클로리드 또는 메틸피발로일옥시클로리드, 또는 알릴클로리드, 또는 벤질클로리드) 와, - 10 내지 + 80 ℃ 에서 1 내지 48 시간 동안 반응시켜 알콕시카르보닐로 전환시킬 수 있다. 바람직하게는 등가의, 또는 미과량의 알킬화제를 사용하여, 디이소프로필에틸아민의 존재하에 20 내지 60 ℃ 에서 2 내지 24 시간 동안 수행된다.
(vi) 카르복실로부터 아르알콕시카르보닐로의 전환 :
카르복실은 화학식 (1) 의 화합물 가운데 치환체 R2로서 카르복실을 갖는 화합물을, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매중에서, 염화수소, 황산 또는 술폰산과 같은 산 촉매의 존재하에, 등가의, 또는 과량의 알콜, 예컨대 벤질 알콜과 반응시켜 아르알콕시카르보닐로 전환시킬 수 있다. 반응은 통상 실온, 또는 가열하에 1 내지 72 시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 등가 또는 미과량의 알콜을 사용하여 디이소프로필에틸아민의 존재하에 20 내지 60 ℃ 에서 2 내지 24 시간 동안 수행된다.
(vii) 아릴옥시카르보닐로의 카르복실의 전환 :
카르복실은 화학식 (1) 의 화합물 가운데 치환체 R2로서 카르복실을 갖는 화합물을, 디에틸에테르와 같은 지방족 에테르 용매중에, 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제의 존재하에, 등가 또는 과량의 히드록실을 갖는 방향족 화합물, 예컨대 페놀과 반응시켜 아릴옥시카르보닐로 전환시킬 수 있다. 반응은 통상 0 내지 50 ℃ 에서 1 내지 48 시간 동안 수행되며, 바람직하게는 실온에서 3 내지 24 시간 동안 수행된다.
또한, R2로서 카르복실을 갖는 화합물은 예를 들어 카르복실을 옥살릴클로리드 등으로 처리하여 산 할라이드를 제조하고, 암모니아 용액으로 반응시키는 등의 공지된 방법으로 카르바모일을 갖는 것으로 전환시킬 수 있다. 유사하게, N-메틸-N-메톡시아민을 갖는 산 할라이드에 의해 N-메틸-N-메톡시카르바모일로 전환시킬 수 있으며, 추가로 이를 다양한 알킬마그네슘 시약과 반응시켜 알킬카르보닐로 전환시킬 수 있다.
상기 방법으로 합성된 본 발명의 화합물 가운데, 치환체 A 로서 아미디노기를 갖는 화합물을 하기 방법 (ix), (x) 또는 (xi) 에 의한 다양한 카르보닐을 갖는 아미디노기를 구성하는 질소 중 전자들의 하나를 통해 도입할 수 있다.
(ix) 아미디노의 아릴옥시카르보닐화 :
아릴옥시카르보닐은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 및 물의 혼합 용매중에서, 화학식 (1) 의 화합물 가운데 치환체 A 로서 아미디노를 갖는 화합물을 페닐클로로포르메이트와 같은 등가 내지 과량의 아릴클로로포르메이트와 교반하여, 아미디노를 구성하는 질소 중 전자들의 하나를 통해 도입시킬 수 있다. 반응은 통상 - 10 내지 + 40 ℃ 에서 3 내지 48 시간 동안 수행된다. 바람직하게는 등가 또는 소과량의 아릴클로로포르메이트를 사용하여 0 내지 30 ℃ 에서 6 내지 24 시간 동안 수행된다.
(x) 아미디노의 알콕시카르보닐화 :
알콕시카르보닐은, 수산화나트륨 또는 3차 아민과 같은 금속 수소화물과 같은 염기의 존재하에, THF 또는 DMF 와 같은 순수 용매중에서, 화학식 (1) 의 화합물 가운데 치환체 A 로서 아미디노를 갖는 화합물을 등가 내지 과량의 알킬카르본산 p-니트로페닐에스테르와, - 10 내지 + 30 ℃에서 3 내지 48 시간 동안 반응시켜, 아미디노를 구성하는 질소 중 원자들의 하나를 통해 도입시킬 수 있다. 바람직하게는, 등가 내지 미과량의 알킬카르보네이트의 p-니트로페닐에스테르로, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에, -10 내지 + 40 ℃ 에서 6 내지 24 시간 동안 수행된다.
(xi) 아미디노의 아릴카르보닐화 :
아릴카르보닐은 아민과 같은 염기의 존재하에, THF, DMF 또는 피리딘과 같은 용매 또는 염화메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 이들의 혼합물 중에서, 화학식 (1) 의 화합물 가운데 치환체 A 로서 아미디노를 갖는 화합물을 등가 내지 과량의 방향족 카르복실산 클로리드, 예컨대 벤조일클로리드와, - 10 내지 + 30 ℃ 에서 1 내지 48 시간 동안 반응시켜, 아미디노를 구성하는 질소 중 전자들의 하나를 통해 도입시킬 수 있다. 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에테르아민 또는 피리딘과 같은 아민의 존재하에, 등가 내지 미과량의 방향족 카르복실산 클로리드로, - 10 내지 + 40 ℃에서 2 내지 24 시간 동안 수행된다.
또한, 화학식 (1) 의 화합물은 다른 공지된 에테르화, 아미딘화, 가수 분해, 알킬이미도일화, 아미드화 또는 에스테르화 방법, 또는 당업자가 통상 사용하는 방법의 임의의 조합으로 제조할 수 있다.
상기 제조한 알콕시메틸페닐벤즈아미딘 유도체 (1) 는 예를 들어 추출, 침전, 분별 크로마토그래피, 분별 결정 또는 재결정 등의 공지된 기술로 정제 및 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 염-형성 반응을 가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 비페닐아미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 FXa 활성의 저해 효과를 갖고, 심근 경색, 뇌 혈전, 말초 동맥 혈전 또는 심부정맥 혈전과 같은 혈전증에 대한 임상적으로 사용 가능한 예방제 및/또는 치료제로서 FXa 저해제로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 비페닐아미딘 유도체는 약학적으로 허용 가능한 담체로 약학 조성물을 구성할 수 있으며, 다양한 복용 형태로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여는 예를 들어 정맥 내, 피하, 근육 내, 경피, 직장 내, 비강 내 투여 및 점적법을 포함한다.
약학 조성물의 복용 형태는 예를 들어, 구강 투여의 경우, 정제, 알약: 미립, 분말, 용액, 현탁액, 시럽 또는 캡슐 등을 사용할 수 있다.
정제의 제조 방법으로서, 부형제, 바인더 또는 붕괴제와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 성형할 수 있다. 또한, 알약, 미립 또는 분말의 형태는 정제와 동일한 방법으로 부형제 등을 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 시럽의 형태는 글리세롤에테르, 알콜, 물 또는 식물성 오일 등을 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 캡슐의 형태는 젤라틴 등으로 제조한 캡슐에 미립, 분말 또는 용액 등을 충진하여 제조할 수 있다.
비경구 투여용 제제 가운데, 정맥내, 피하 또는 근육 내 투여의 경우, 주사제로서 투여할 수 있다. 주사제는 비페닐아미딘 유도체를, 수용성 용액, 예를 들어 생리 식염수에, 또는 유기 에스테르로 이루어진 수불용성 오일, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 식물성 오일 등에 용해시켜 제조할 수 있다.
경피 투여의 경우, 예를 들어 연고 또는 크림으로서의 투여 형태가 도입될 수 있다. 연고는 지방 및 오일 또는 바셀린 등의 혼합물에 비페닐아미딘 유도체를 사용하여 제조할 수 있으며, 크림은 비페닐아미딘 유도체를 유화제와 혼합하여 제조할 수 있다.
직장 투여의 경우, 젤라틴 연질 캡슐 등을 사용하여 좌약의 형태로 제조할 수 있다.
비강 투여의 경우, 액체 또는 분말 조성물로 이루어진 제형을 사용할 수 있다. 액체 제형의 기재로서, 물, 염 용액, 인산 완충액 또는 아세테이트 완충액 등을 사용하며, 또한, 계면활성제, 항산화제, 안정화제, 보건제 또는 점착 부여제를 함유할 수 있다. 분말 제형의 기재는 흡습 물질, 예를 들어 높은 수용성의 폴리아크릴레이트, 셀룰로스 저-알킬에테르, 폴리에틸렌글리콜 폴리비닐피롤리돈, 아밀로스 또는 풀루란 등, 또는 비-흡습성 물질, 예를 들어 셀룰로스, 전분, 단백질, 검 또는 가교화 비닐 중합체를 포함할 수 있다. 흡습 물질이 바람직하다. 이들 물질은 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 항산화제, 착색제, 보건제, 보존제 또는 방부제 등을 분말 제형에 첨가할 수 있다. 액체 또는 분말 제형은 예를 들어 스프레이 장치를 사용하여 투여할 수 있다.
점안 투여의 경우, 수성 또는 비-수성 점안액을 사용할 수 있다. 수성 점안액에 있어서, 용매로서 살균 및 정제된 물 또는 생리 식염수 등을 사용할 수 있다. 용매로서 단지 살균 및 정제된 물이 사용되는 경우, 계면활성제 또는 고분자량 점착 부여제와 같은 현탁액을 첨가하여 수성 현탁 점안액이 형성되거나, 비이온성 계면활성제와 같은 가용화제를 첨가하여 가용성 점안액을 형성할 수 있다. 비-수성 점안액의 경우, 용매로서 주사 가능한 비-수성 용매를 사용하여 비-수성 현탁 점안액을 형성할 수 있다.
점안액이 아닌 다른 수단으로 눈을 통해 투여하는 경우에 있어서, 안연고, 외용 용액, 발산제 또는 삽입제와 같은 투약 형태를 사용할 수 있다.
또한, 코나 입을 통한 흡입의 경우, 일반적으로 사용되는 약학적 부형제 및 비페닐아미딘 유도체를 함유한 용액 또는 현탁액을, 예를 들어 흡입 에어로졸 스프레이 등으로 흡입한다. 또한, 건조 분말 형태인 비페닐아미딘 유도체는 허파와 직접 접촉하는 흡입기 등을 통해 투여할 수 있다.
상기 제형에, 필요에 따라 등장제, 보건제, 보존제, 습윤제, 완충제, 유화제, 분산액 또는 안정화제 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 첨가할 수 있다.
또한, 필요에 따라, 상기 제형들은 멸균제의 첨가, 박테리아-유지 필터로 여과, 또는 가열 또는 조사 처리 등으로 멸균할 수 있다. 대안적으로, 사용하기 직전에, 적절한 무균 용액에 용해 또는 현탁시킬 수 있는 무균 고체 제형을 제조하는 것이 가능하다.
본 발명의 비페닐아미딘의 복용량은 질병의 종류, 투여 경로, 상태, 연령, 성별 또는 환자의 체중 등에 따라 달라지지만, 구강 투여의 경우, 일반적으로 약 1 내지 500 mg/일/1인, 바람직하게는 10 내지 300 mg/일/1인 이며, 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 직장내, 비강내, 점적 또는 흡입의 경우 약 0.1 내지 100 mg/일/1인, 바람직하게는 0.3 내지 30 mg/일/1인 이다.
본 발명의 비페닐아미딘이 예방제로서 사용되는 경우, 각각의 조건에 따라 공지된 방법에 따라 투여될 수 있다.
구현예
하기의 제조예, 구현예 및 실험예로써 본 발명을 예시하나, 이들 예들에 의해 본 발명의 범위가 제한되지 않는다.
제조예 1 :
메틸 3-아미노-5-히드록시메틸벤조에이트 :
85 g 의 3-니트로-5-메톡시카르보닐벤조산을 질소 기류하에 200 ml 의 THF 에 용해시키고, 43.4 ml 의 보란 디메틸술피드 착체를 냉각 및 교반하에 첨가한다. 18 시간 동안 교반한 후, 200 ml 의 물을 첨가하고, 이어서 96 g 의 탄산칼륨을 첨가한다. 이를 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 염 용액으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조하고, 생성되는 고체를 800 ml 의 에틸아세테이트에 용해시키고, 750 mg 의 10 % Pd/C 를 첨가한 후, 수소 기류하에 교반을 계속한다. 반응이 종결된 후, 여과하고, 여과물을 농축하여 64 g 의 표제 화합물을 수득한다.
제조예 2 :
메틸 5-히드록시메틸-3-요오도벤조에이트 :
제조예 1 에서 수득한 34.3 g 의 화합물을 200 ml 의 THF 에 용해시키고, 75 g 의 요오드화수소산을 냉각 및 교반하에 첨가한다. 13.73 g 의 아질산나트륨을 함유하는 100 ml 의 용액을 첨가한다. 0 ℃ 에서 40 분 동안 교반한 후, 34.6 g 의 요오드화칼륨을 함유하는 용액 150 ml 를 첨가한다. 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 300 ml 의 물을 첨가하고 농축시킨다. 이를 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 염 용액으로 세척한다. 황산나트륨으로 건조한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 23.1 g (42 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
제조예 3 :
디히드록시-(3-시아노페닐)보란 :
20 g 의 3-브로모벤조니트릴을 100 ml 의 무수 THF 에 용해시키고, 질소 대기하에 37.6 ml 의 트리이소프로폭시보란을 첨가한다. 이 용액을 - 78 ℃ 로 냉각시키고, 98.3 ml 의 1.6 M n-부틸리튬 헥산용액을 30 분간 교반하에 적가한다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, 220 ml 의 4 M 황산을 첨가한다. 이 용액을 가열하에 하룻밤 동안 환류하고, 다시 0 ℃ 로 냉각시킨다. 340 ml 의 5 M 수산화나트륨을 첨가하고, 200 ml 의 디에틸에테르로 추출한다. 수성층을 제거하고, pH 가 2 가 될 때까지 6 M 염산을 첨가한다. 300 ml 의 에틸아세테이트로 2 회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거한다. 생성되는 조 생성물을 DMF-물로 재결정하여 침상의 담황색 결정으로서 11.6 g (72 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
제조예 4 :
메틸 3-(3-시아노페닐)-5-(히드록시메틸)벤조에이트 :
상기 제조예 2 에서 수득한 3.08 g 의 화합물을 질소 기류하에 500 ml 의 건조 THF 에 용해시키고, 이 용액에 제조예 3 에서 수득한 화합물 2.32 g, 탄산칼륨 2.18 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 456 mg 을 첨가하고, 90 ℃ 로 가열하에 하룻밤 동안 교반한다. 물을 첨가하여 반응을 켄치하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 제거한다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 2.05 g (73 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
제조예 4 와 동일한 방법에 따라, 표 2 에 열거된 제조예 5 - 10 의 화합물을 합성하였다.
제조예 11 :
메틸 3-(3-시아노페닐)-5-(브로모메틸)벤조에이트 :
상기 제조예 4 에서 수득한 화합물 1.0 g 에, 20 ml 의 디에틸에테르를 첨가하여 현탁액을 제조하고, 이어서, 0.5 ml 의 인산트리브로미드를 서서히 적가한다. 반응 용액을 실온하에 19 시간 동안 교반하고 추출한다. 유기층을 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 진공하에 제거하여 담황색 고체인 표제 화합물을 수득한다 (1.2 g, 98 %).
제조예 12 :
메틸 3-(3-시아노페닐)-5-(아미노메틸)벤조에이트 :
상기 제조예 11 에서 수득한 화합물 1.1 g 을 33 ml 의 DMF 에 용해시키고, 325 mg 의 소듐아지드를 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 80 ml 의 물 및 120 ml 의 에틸아세테이트를 첨가하여 유기 물질을 추출하고, 수성층을 100 ml 의 에틸아세테이트로 2 회 추출한다. 추출물을 포화 염 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 용액으로 건조한 후, 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물로서 담황색 유상의 메틸 3-(3-시아노페닐)-5-(아지도메틸)벤조에이트를 수득한다.
GC-MS(M-N2) = 264
상기 수득한 메틸 3-(3-시아노페닐)-5-(아지도메틸)벤조에이트를 플라스크에 넣고, 66 ml 의 에탄올에 용해시키고, 1.1 g 의 팔라듐-바륨 카보네이트를 첨가한 후, 플라스크 내의 공기를 수소로 대체한다. 실온하에 6 시간 동안 교반을 계속하고, 촉매를 셀라이트-여과하고, 여과물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 794 mg 의 표제 화합물을 수득한다 (2 단계의 수율 : 90 %).
GC-MS(M-H) = 265
제조예 13 :
메틸 3-(3-시아노페닐)-5-[((N-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸)아미노메틸)벤조에이트 :
상기 제조예 12 에서 수득한 화합물 5.5 g 을 150 ml 의 건조 THF 에 용해시킨다. 상기 용액에 7.92 g 의 4-아미노메틸-(N-t-부톡시카르보닐)피페리딘을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 이 용액을 0.5 M 중황산칼륨 용액에 부어서 반응을 켄치하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 제거하여 10 g 의 표제 화합물을 수득한다 (중황산칼륨염, 정량적).
제조예 13 과 동일한 방법에 따라, 표 2 에 열거된 제조예 14 의 화합물을 합성하였다.
제조예 15 :
메틸 3-(3-시아노페닐)-5-[((N-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)아미노메틸)벤조에이트 :
상기 제조예 12 에서 수득한 53 mg 의 화합물을 2.0 ml 의 클로로포름에 용해시킨다. 이 용액에 57 mg 의 (N-t-부톡시카르보닐)이소니페코트산, 27 mg 의 HOBt 및 48 mg 의 EDCI 염산을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 이 반응 용액을 고체상 추출을 위한 양이온 교환 수지 컬럼 SCX, 및 고체상 추출을 위한 음이온 교환 수지 컬럼 SAX (Barian 사 제조) 를 가하고, 불순물을 제거하며 메탄올로 추출한다. 추출물을 농축시켜 100 mg 의 표제 화합물을 정량적으로 수득한다.
MS(M + 1) = 478
제조예 15 와 동일한 방법에 따라, 표 2 에 열거된 제조예 16 - 22 의 화합물을 합성하였다.
제조예 23 :
메틸 3-(3-시아노페닐)-5-[N-[(N-t-부톡시카르보닐피페리딘)-4-일메틸]-N-메틸아미노메틸]벤조에이트 :
상기 제조예 13 의 화합물 464 g 을 13 ml 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 276 mg 의 탄산칼륨 및 94 ㎕ 의 메틸요오다이드를 첨가하고, 6 시간 동안 교반한 후, 추출을 수행한다. 유기층을 염 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후, 진공하에 용매를 제거하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 289 mg 의 표제 화합물을 수득한다 (수율 : 61 %).
제조예 23 과 동일한 방법에 따라, 표 2 에 열거된 제조예 24 - 27 의 화합물을 합성하였다.
제조예 28 :
메틸 3-(3-시아노페닐)-5-[N-[(N-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸]-N-아세틸아미노메틸]벤조에이트 :
상기 제조예 13 의 화합물 464 g 을 10 ml 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 277 ㎕ 의 트리에틸아민을 첨가한다. 92 ㎕ 의 아세틸클로리드를 첨가하고 2 시간 동안 교반한다. 생성 용액을 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 진공하에 제거하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 349 mg 의 표제 화합물을 수득한다 (수율 : 69 %).
제조예 28 과 동일한 방법에 따라, 표 2 에 열거된 제조예 29 - 32 의 화합물을 합성하였다.
제조예 33 :
메틸 3-(3-시아노페닐)-5-[N-[(N-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸]-N-트리플루오로아세틸아미노메틸]벤조에이트 :
질소 대기하에, 상기 제조예 13 의 화합물 2.0 g 을 20 ml 의 건조 DMF 에 용해시키고, 이 용액을 0 ℃ 로 냉각시킨다. 교반하에, 1.38 ml 의 트리에틸아민을 첨가하고, 0.70 ml 의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가한다. 실온하에 5 시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸아세테이트를 첨가한다. 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 묽은 염산 및 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 제거한다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.46 g (78 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
MS(M + 1) = 560
제조예 34 :
메틸 3-(3-시아노페닐)-5-[2-[(4-t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]-에톡시]메틸]벤조에이트 :
24 g 의 수소화나트륨 (오일 중 60 %) 을 2.0 ml 의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 후, 154 mg 의 1-t-부톡시카르보닐-4-(2-히드록시에틸)피페라진을 함유한 2.0 ml 의 디메틸포름아미드 용액을 첨가하고, 10 분 동안 교반한다. - 30 ℃ 로 냉각한 후, 2.0 ml 의 디메틸포름아미드에 용해된 제조예 11 의 화합물 143 mg 을 첨가하고, - 30 ℃ 내지 실온하에 4 시간 동안 교반한다. 생성물을 수성 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 취합한 유기층을 포화 염 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 진공하에 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 21 mg (수율 : 10 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
제조예 35 :
메틸 3-(3-시아노페닐)-5-[(1-아세틸피페리딘-4-일)-메톡시메틸]벤조에이트 :
제조예 9 의 화합물 400 mg 을 20 ml 의 메탄올에 용해시키고, 2 N 염산 20 ml 를 빙냉 및 교반하에 첨가한다. 0 ℃내지 실온하에 7 시간 동안 교반한 후 농축하여 메틸 3-(3-시아노페닐)-5-(피페리딘-4-일메톡시메틸)벤조에이트의 조 생성물을 수득한다. 상기 생성물을 20 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 3.0 ml 의 트리에틸아민을 첨가한다. 460 ㎕ 의 아세틸클로리드를 교반 및 냉각하에 첨가하고, 0 ℃ 내지 실온하에 18 시간 동안 교반하고, 포화 황화수소칼륨 용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로, 이어서 포화 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 진공하에 제거한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 260 mg (수율 : 74 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
제조예 36 :
메틸 3-(3-시아노페닐)-5-((1-(t-부톡시카르보닐메틸)-4-피페리딜)-메톡시메틸)벤조에이트 :
질소 대기하에 제조예 37 에서 수득한 메틸 3-(3-시아노페닐)-5-(피페리딘-4-일메톡시메틸)벤조에이트 100 mg 을 5 ml 의 건조 에탄올에 용해시키고, 56 mg 의 탄산칼륨 및 69 ㎕ 의 t-부틸브로모아세테이트를 첨가하고, 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 10 mg (7.6 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
제조예 37 :
메틸 3-(3-시아노페닐)-5-((2,2,2-트리플루오로-N-((1-(2-히드록시에틸)(4-피페리딜))메틸)아세틸아미노)메틸)벤조에이트 :
제조예 35 에서 수득한 화합물에, 5 ml 의 트리플루오로아세트산을 0 ℃ 에서 첨가하고, 30 분 동안 교반한다. 용매를 제거한다. 질소 대기하에, 상기 용액에 20 ml 의 건조 메탄올을 첨가하고, 300 mg 의 탄산칼륨 및 250 ㎕ 의 2-브로모에탄올을 첨가하고, 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 220 mg (71 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
MS(M + H) = 504
제조예 38 :
3-(3-시아노페닐)-5-[2-(N-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-메톡시메틸]벤조산 :
제조예 9 의 화합물 1.43 g 을 20 ml 의 메탄올에 용해시키고, 2 ml 의 물을 첨가한다. 1.54 ml 의 4 N 수산화리튬 용액을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 산성화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.03 g (수율 : 74 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
제조예 39 :
3-(3-시아노페닐)-5-[2-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메톡시메틸]벤조산 디메틸아미드 :
제조예 38 의 화합물 300 mg 을 10 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 116 ㎕ 의 옥살릴클로리드를, 이어서 135 ㎕ 의 피페리딘을 0 ℃ 에서 첨가하고 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. 이 반응 용액에 40 % 의 디메틸아민 용액을 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 제거한다. 생성되는 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 268 mg (수율 : 84 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
제조예 40 :
1-아세틸-3-(3-시아노페닐)-5-[2-(N-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메톡시메틸]벤젠 :
제조예 38 의 화합물 291 mg 을 10 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 116 ㎕ 의 옥살릴클로리드를, 이어서 135 ㎕ 의 피페리딘을 0 ℃ 에서 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서 76 mg 의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거한다. 생성되는 조 생성물을 10 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 질소 대기하에 0 ℃ 에서 2.29 ml 의 브롬화메틸마그네슘을 첨가한다. 0 ℃에서 40 분 동안 교반한 후, 묽은 염산 용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 진공하에 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 190 mg (수율 : 65 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
실시예 1
메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-[(4-피페리디닐)메톡시메틸]-5-벤조에이트·염 :
제조예 9 의 화합물 6.0 g 을 60 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 3.0 ml 의 메탄올을 첨가한다. 교반 및 빙냉하에 염산 가스를 용액에 버블링한다. 0 ℃ 에서 30 분 동안, 이어서 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 건조 고형으로 농축시킨다. 30 ml 의 포화 암모니아-에탄올 용액을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 농축시킨다. 생성되는 조 생성물을 HP-20 컬럼 크로마토그래피 (30 g, 용출액 : 물-메탄올) 를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (4.89 g, 수율 : 99 %) 을 수득한다.
분리 및 정제를 위해 HP-20 컬럼 크로마토그래피 대신 HPLC (ODS, 용출액 : 물-메탄올) 를 사용한 것을 제외하면 상기 실시예 1 과 동일한 반응에 따라, 표 3 에 열거된 실시예 2 - 40 의 화합물을 합성하였다.
실시예 41
메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-[(1-아세토이미도일-4-피페리디닐)메톡시메틸]벤조에이트·염 :
실시예 1 의 화합물 4.79 g 및 에틸아세토이미데이트·모노히드로클로리드 3.10 g 에, 50 ml 의 에탄올을 첨가한다. 5.25 ml 의 트리에탄올아민을 교반 및 빙냉하에 적가한다. 0 ℃에서 실온으로 승온시키고, 36 시간 동안 교반한 후, 생성물을 농축하여 건조 고형을 형성시킨다. HPLC (ODS, 용출액 : 물-메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (4.37 g, 수율 : 82 %) 을 수득한다.
상기 실시예 41 과 동일한 반응에 따라, 표 3 에 열거된 실시예 42 - 57 의 화합물을 합성하였다.
또한, 에틸아세토이미데이트·모노히드로클로리드 대신 에틸프로피온이미데이트·모노히드로클로리드를 사용한 것을 제외하면 상기와 동일한 반응을 사용하여 표 3 에 열거된 실시예 58 - 59 의 화합물을 합성하였다.
또한, 에틸아세토이미데이트·모노히드로클로리드 대신 에틸히드록시아세토이미데이트·모노히드로클로리드를 사용한 것을 제외하면 상기와 동일한 반응을 사용하여 표 3 에 열거된 실시예 60 의 화합물을 합성하였다.
실시예 61
3-(3-아미디노페닐)-5-[(1-아세토이미도일-4-피페리디닐)메톡시메틸]벤조산·히드로클로리드 :
실시예 41 의 화합물 2.71 g 을 27 ml 의 2 N 염산에 용해시키고, 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후, 농축하여 건조 고형을 형성하고, HPLC (ODS, 용출액 : 물-메탄올) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (2.00 g, 수율 : 76 %) 을 수득한다.
상기 실시예 61 과 동일한 반응에 따라, 표 3 에 열거된 실시예 62 - 68, 70 및 72 - 83 의 화합물을 합성하였다.
실시예 69
3-(3-아미디노페닐)-5-[[(4-피페리딜)메틸]아미노메틸]페닐카르보닐아미노아세트산·염 :
실시예 68 의 화합물 73 mg 을 5 ml 의 DMF 에 용해시키고, 이 용액에 38 mg 의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드, 20 mg 의 글리신 및 50 mg 의 트리에틸아민을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 제거하고 HPLC (ODS, 용출액 : 물-메탄올) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 수율 : 30 %) 을 수득한다.
상기 실시예 69 와 동일한 반응에 따라, 표 3 에 열거된 실시예 71 의 화합물을 합성하였다.
실험 1
(1) 활성화 혈액 응고 인자 X (FXa) 의 저해 활성의 측정 :
표본으로서, 분석 대상 물질을 물 또는 적정 농도의 유기 용매 (DMSO, 에탄올 또는 에탄올) 가 첨가된 물에 용해시킨다. 단계적으로 물로 희석된 70 ㎕ 의 표본에, 90 ㎕ 의 100 mM 트리스 버퍼 (pH 8.4), 50 mU/ml 의 인간의 FXa 를 함유하는 20 ㎕ 의 50 mM 트리스 버퍼 (pH 8.4) 및 2 mM 기질 (Daiichi Chemical S-2765) 를 첨가하고, 30 분 동안 배양한 후, 50 ㎕ 의 50 % 아세트산을 첨가하고, 흡광도 (A405) 를 측정한다. 블랭크로서, FXa 대신 트리스 버퍼를 첨가하고, 대조로서, 표본 대신 물을 첨가하였다. 50 % 저해 활성 (IC50) 을 FXa 저해 활성의 지수로서 측정하였다. 본 발명의 화합물의 인간의 FXa 의 저해 활성을 표 4 에 열거하였다.
(2) 트롬빈 저해 활성의 측정 :
물로 단계적으로 희석한 70 ㎕ 의 표본에, 90 ㎕ 의 100 mM 트리스 버퍼 (pH 8.4), 1 U/ml 의 인간의 트롬빈을 함유한 20 ㎕ 의 50 mM 트리스 버퍼 (pH 8.4) 및 2 mM 기질 (Daiichi Chemical S-2238) 을 첨가하고, 30 분 동안 배양한 후, 50 ㎕ 의 50 % 아세트산을 첨가하고, 흡광도 (A405) 를 측정하였다. 블랭크로서, 트롬빈 대신 트리스 버퍼를 첨가하고, 대조로서, 표본 대신 물을 첨가하였다. 50 % 저해 활성 (IC50) 을 FXa 저해 활성의 지수로서 측정하였다. 본 발명의 화합물의 인간의 트롬빈의 저해 활성을 표 4 에 열거하였다.
(3) 항응고 작용 (APTT) 측정 :
정상 인간 플라스마 (Ci-Trol (등록상표), DADE 사 제조) 100 ㎕ 에, 100 ㎕ 의 표본을 첨가하고, 37 ℃ 에서 1 분 동안 배양하였다. 이 용액에 37 ℃ 에서 유지한 100 ㎕ 의 APTT 시약 (DADE 사 제조) 을 첨가하고, 37 ℃ 에서 2 분 동안 배양한 후, 100 ㎕ 의 25 mM 염화칼슘 용액을 첨가하고, 응고 측정 장치 (AMELUNG 사 제조) 를 사용하여 응고 시간을 측정한다. 분석물 대신 생리 식염수를 첨가한 경우의 응고 시간을 대조로서 사용하고, 상기 응고 시간의 2 배 연장에 상응하는 표본의 농도 (CT2) 를 계산하고, 이 값을 항응고 작용의 지수로서 사용하였다. 본 발명의 화합물의 인간의 APTT 연장 활성을 표 4 에 열거하였다.
(4) 아세틸콜린 에스테라제 (AChE) 저해 작용의 측정
분석 대상물을 표본으로서 증류수에 용해시킨다. 단계적으로 희석된 50 ㎕ 의 표본에, 인간의 아세틸콜린 에스테라제 (Sigma 사 제조, C-5400) 을 0.1 U/ ml 로 증류수에 용해시킨 50 ㎕ 의 엔자임 용액을 첨가한다. 이 용액에, 5,5'-디티오비스 (Nacarai Tesque 사 제조, 141-01) 를 인산 완충액 (0.1 M NaH2PO4-Na2HPO4, pH 7.0) 에 0.5 mM 로 용해시켜 제조한 용액 50 ㎕ 를 첨가하여 혼합하고, 아세틸티오콜린 요오다이드 (Wako 사 제조, 017-09313) 를 3 mM 로 인산 완충액에 용해시킨 용액 50 ㎕ 와 실온에서 반응시킨다. 대조로서, 분석 물질 대신 증류수를 첨가하고, 시간 경과에 따른 흡광도 (A450) 를 측정하였다. 블랭크로서 엔자임 용액 대신 인산 완충액을 첨가하고, 50 % 저해 활성 (IC50) 을 측정하였다.
본 발명의 화합물의 인간의 AChE 저해 활성을 표 4 에 열거하였다.
(5) 생물학적 이용능 (BA) 의 측정 :
분석 물질을 증류수 (구강 투여의 경우 10 mg/kg) 또는 생리 식염수 (정맥내 투여의 경우 3 mg/kg) 에 용해시켜 투여용 용액을 제조한다. 이 용액을 굶긴 ICR 쥐 (수컷, 6 주령) 에 투여하고, 5 분 (정맥 투여군에만), 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간 및 4 시간째에 에테르 마취하에 심장으로부터 모든 혈액을 추출하고, 원심 분리 (3,500 rpm, 30 분, 4 ℃) 로 플라즈마를 분리하여 표본 (n = 4) 을 제조한다. 상기 FXa 저해 활성 측정법을 사용하여, 분석 대상물의 측정 곡선을 미리 준비하고, 표본중 분석 물질의 농도를 측정한다. 플라즈마 - 시간 곡선 (AUC) 의 농도의 하부 영역을 계산하고, 하기 식에 따라 쥐의 생물학적 이용능 (BA) 을 계산한다 :
BA (%) = (AUC po)/(AUC iv) ×(Dose iv)/(Dose po) ×100
쥐에 있어서의 본 발명의 화합물의 생물학적 이용능을 표 4 에 열거하였다.
본 발명의 비페닐아미딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 FXa 저해 활성을 갖고, 심근 경색, 뇌 혈전, 말초 동맥 혈전 또는 심부정맥 혈전과 같은 혈전색전증에 대한 임상적으로 사용 가능한 FXa 저해제로서 예방제 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
Fxa 저해 활성IC50(μM) 트롬빈 제해 활성IC50(μM) APTTCT2(μM) AChE 저해 활성IC50(μM) 쥐 BA(%)
실시예 61 의 화합물 0.063 〉1000 0.76 49 10
실시예 70 의 화합물 0.19 〉1000 2.0 140 11
실시예 72 의 화합물 1.2 〉1000 11 〉250 13
실시예 73 의 화합물 1.7 〉1000 13 〉250 측정하지 않음
실시예 74 의 화합물 0.59 〉1000 5.4 150 13
실시예 81 의 화합물 0.21 820 2.8 130 7
실시예 82 의 화합물 0.13 〉1000 1.9 170 11
실시예 83 의 화합물 0.16 〉1000 1.9 760 12

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (1) 의 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    [화학식 1]
    [식중,
    R1은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, C1-8알킬기 또는 C1-8알콕시기이고;
    L 은 직접 결합 또는 C1-4알킬렌기이며;
    R2는 불소 원자; 염소 원자; 브롬 원자; 히드록실기; 아미노기; C1-8알콕시기; 카르복실기; C1-8알콕시카르보닐기; 아릴옥시카르보닐기; 아르알콕시카르보닐기; 카르바모일기 (카르바모일기를 형성하는 질소 원자는 모노- 또는 디-C1-8알킬기로 치환될 수 있거나, 아미노산 중 질소 원자일 수 있다); C1-8알킬카르보닐기; C1-8알킬술페닐기; C1-8알킬술피닐기; C1-8알킬술포닐기; 모노- 또는 디-C1-8알킬아미노기; 모노- 또는 디-C1-8알킬아미노술포닐기; 술포기; 포스포노기; 비스(히드록시카르보닐)메틸기; 비스(알콕시카르보닐)메틸기; 또는 5-테트라졸릴기이고;
    R3은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, 카르복실기 또는 C1-8알콕시카르보닐기이며;
    X 는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-CO-NH-, -N(R4)-, -CO-N(R5)-, -N(R5)-CO-, -N(R5)-SO2-, -SO2-N(R5)- 중 어느 하나이며,
    (R4는 수소 원자, C1-10알킬기, C1-10알킬카르보닐기, C1-10알킬술포닐기, C3-8시클로알킬기 또는 아릴기이고,
    R5는 수소 원자, C1-10알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 아릴기이며,
    R4및 R5중 알킬기는 아릴기, 히드록실기, 아미노기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C1-8알콕시기, 카르복실기, C1-8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 5-테트라졸릴기로 치환될 수 있다);
    Y 는 C4-8시클로알킬기 (C4-8시클로알킬 중 메틸렌기는 카르보닐기로 대체될 수 있거나, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, 카르바모일기, C1-8알콕시카르보닐기, 카르복실기, 아미노알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기로 치환될 수 있다); 또는 하기 화학식 I-1 또는 I-2 의 5 내지 8원 고리이고 :
    [화학식 I-1]
    [화학식 I-2]
    (상기 화학식 I-1 및 I-2 의 각각의 시클릭계에서, 메틸렌기는 카르보닐기로 대체될 수 있고, 사이클은 불포화 결합을 가질 수 있으며,
    R6는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, C1-8알킬기 또는 C1-8알콕시기이고,
    W 는 C-H, 또는 질소 원자이며 (단, 사이클이 5원 고리인 경우 W 는 질소 원자가 아니다),
    Z 는 수소 원자; C1-10알킬기 (알킬기는, 히드록실기 (Z 가 C1알킬기인 경우 제외), 아미노기, C1-8알콕시기 (Z 가 C1알킬기인 경우 제외), 카르복실기, C1-8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 아르알콕시카르보닐기로 치환될 수 있다); C1-8알킬카르보닐기; 아릴카르보닐기; 아르알킬카르보닐기; 아미디노기; 또는 하기 화학식 I-3 의 기이다 :
    [화학식 I-3]
    (상기식 I-3 에서, R7은 C1-8알킬기 (알킬기는 히드록실기 또는 C1-8알콕시기로 치환될 수 있다); 아르알킬기; 또는 아릴기이다));
    m 은 1 내지 3 의 정수이며;
    n 은 0 내지 3 의 정수이다 (단, n 이 0 내지 1 인 경우 W 는 질소 원자가 아니다)].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (1) 의 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 :
    R1은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기이고;
    L 은 직접 결합 또는 C1-4알킬렌기이며;
    R2는 불소 원자; 염소 원자; 브롬 원자; 히드록실기; 아미노기; C1-8알콕시기; 카르복실기; C1-8알콕시카르보닐기; 아릴옥시카르보닐기; 아르알콕시카르보닐기; 카르바모일기 (카르바모일기 중 질소 원자는 모노- 또는 디-C1-8알킬기로 치환될 수 있거나 아미노산 중 질소 원자일 수 있다); C1-8알킬카르보닐기; C1-8알킬술페닐기; C1-8알킬술피닐기; C1-8알킬술포닐기; 모노- 또는 디-C1-8알킬아미노기; 모노 또는 디-C1-8알킬아미노술포닐기; 술포기; 포스포노기; 비스(히드록시카르보닐)메틸기; 비스(알콕시카르보닐)메틸기; 또는 5-테트라졸릴기이고;
    R3은 수소 원자이며;
    X 는 -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-N(R5)-, -N(R5)-CO-, -N(R5)SO2- 또는 -SO2-N(R5)- 중 어느 하나이며,
    (R4는 수소 원자, C1-10알킬기, C1-10알킬카르보닐기 또는 C1-10알킬술포닐기이고,
    R5는 수소 원자 또는 C1-10알킬기이며,
    R4및 R5중 알킬기는 아릴기, 히드록실기, 아미노기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C1-8알콕시기, 카르복실기, C1-8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 5-테트라졸릴기로 치환될 수 있다);
    Y 는 C4-8시클로알킬기 (C4-8시클로알킬기를 구성하는 메틸렌기는 카르보닐기로 대체될 수 있거나, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, 카르바모일기, C1-8알콕시카르보닐기, 카르복실기, 아미노알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기로 치환될 수 있다); 또는 하기 화학식 II-1 의 5 내지 8원 고리이고 :
    [화학식 II-1]
    (상기 화학식 II-1 의 시클릭계에서, 메틸렌기는 카르보닐기로 대체될 수 있고,
    R6는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 아미노기, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기이고,
    W 는 C-H, 또는 질소 원자이며 (단, 사이클이 5원 고리인 경우 W 는 질소 원자가 아니다),
    Z 는 수소 원자; C1-10알킬기 (알킬기는, 히드록실기 (Z 가 C1알킬기인 경우 제외), 아미노기, C1-8알콕시기 (Z 가 C1알킬기인 경우 제외), 카르복실기, C1-8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 아르알콕시카르보닐기로 치환될 수 있다); C1-8알킬카르보닐기; 아릴카르보닐기; 아르알킬카르보닐기; 아미디노기; 또는 하기 화학식 II-2 의 기이고 :
    [화학식 II-2]
    (상기식 II-2 에서, R7은 C1-8알킬기 (알킬기는 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있다); 아르알킬기; 또는 아릴기이다));
    m 은 1 내지 3 의 정수이며;
    n 은 0 내지 3 의 정수이다 (단, n 이 0 내지 1 인 경우 W 는 질소 원자가 아니다).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (2) 의 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 :
    [화학식 2]
    [식중, L 은 결합 또는 C1-4알킬렌기이고;
    R2는 카르복실기; C1-4알콕시카르보닐기; 아르알콕시카르보닐기; 카르바모일기 (카르바모일기를 구성하는 질소 원자는 모노- 또는 디-C1-4알킬기로 치환되거나 아미노산 중 질소 원자일 수 있다); 또는 C1-4알킬카르보닐기이고;
    X 는 -O-, -N(R4)-, 또는 -NH-CO- 이며,
    (R4는 수소 원자, C1-10알킬기, C1-10알킬카르보닐기 또는 C1-10알킬술포닐기이다 (알킬기는 히드록실기, 아미노기, 불소 원자, 카르복실기 또는 C1-8알콕시카르보닐기로 임의 치환될 수 있다));
    Y 는 C5-6시클로알킬기 (C5-6시클로알킬기를 구성하는 메틸렌기는 카르바모일기, C1-4알콕시기 또는 카르복실기로 치환될 수 있다); 또는 하기 화학식 III-1 의 5 내지 6 원 고리이며;
    [화학식 III-1]
    [상기식 III-1 에서,
    W 는 C-H, 또는 질소 원자이고 (단, 사이클이 5 원 고리인 경우 W 는 질소 원자가 아니다),
    Z 는 수소 원자; C1-4알킬기 (알킬기는, 히드록실기 (Z 가 C1알킬기인 경우 제외), 아미노기, 카르복실기 또는 C1-4알콕시카르보닐기로 치환될 수 있다); C1-4알킬카르보닐기; 아미디노기; 또는 하기 화학식 III-2 의 기이다 :
    [화학식 III-2]
    [식중, R7은 C1-4알킬기이다 (알킬기는 히드록실기로 치환될 수 있다)]];
    n 은 0 내지 2 의 정수이다 (단, n 이 0 내지 1 의 정수인 경우 W 는 질소 원자가 아니다)].
  4. 제 3 항에 있어서, 화학식 (2) 의 X 가 -O-, 또는 -N(R4)- (R4는 수소 원자, C1-10알킬기, C1-10알킬카르보닐기 또는 C1-10알킬술포닐기 (알킬기는 히드록실기, 아미노기, 불소 원자, 카르복실기 또는 C1-8알콕시카르보닐기로 임의 치환될 수 있다) 이다) 인 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  5. 제 3 항에 있어서, 화학식 (2) 의 X 가 -NH-CO- 인 것을 특징으로 하는 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    L 은 결합이고;
    R2는 카르복실기 또는 메톡시카르보닐기이며;
    X 는 -O- 또는 -N(R4)- (R4는 수소 원자, 메틸기 또는 2-히드록시에틸기이다) 이고;
    Y 는 하기 화학식 중 어느 하나이며 :
    n 은 1 인 화학식 (2) 의 비페닐아미딘 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  7. 생체 내에서 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 생성하는 전구 약물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 1 종 이상 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 혈액 응고 저해제.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 1 종 이상 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 혈전 또는 색전 예방제.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 비페닐아미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 1 종 이상 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 혈전 또는 색전 치료제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ504324A (en) * 1997-11-20 2002-02-01 Teijin Ltd Biphenylamidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof; which can be useful as anticoagulant inhibitors, and thrombus or embolus preventing agents
AU773156B2 (en) * 1999-01-28 2004-05-20 Teijin Limited Release-regulating preparations
US6538137B1 (en) * 1999-05-17 2003-03-25 Teijin Limited Cyanobiphenyl derivatives
WO2001056989A2 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6316475B1 (en) * 2000-11-17 2001-11-13 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
EP1361213A4 (en) * 2001-01-26 2004-06-09 Teijin Ltd METHOD FOR THE PRODUCTION OF CYANOPHENYLBENEOIC ACID DERIVATIVES
CN1489575A (zh) * 2001-01-29 2004-04-14 ������������ʽ���� 苯甲脒衍生物及其制备方法
AR035425A1 (es) * 2001-01-30 2004-05-26 Teijin Ltd Cristal de diclorhidrato del acido 3-(3-amidinofenil)-5-[({[1-(iminoetil)-4-piperidil]metil}amino)metil]benzoico y proceso para prepararlo
JPWO2002060448A1 (ja) * 2001-01-30 2004-05-27 帝人株式会社 医薬組成物
JPWO2003040086A1 (ja) * 2001-11-09 2005-03-03 キッセイ薬品工業株式会社 ５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体
EP1460059A4 (en) 2001-11-30 2005-01-05 Teijin Ltd PROCESS FOR PRODUCING 5- (3-CYANOPHENYL) -3-FORMYLBENZOIC ACID COMPOUND
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
US9028867B2 (en) 2005-08-18 2015-05-12 Teijin Pharma Limited Formulation having accurate dose-dividing function
CA2619745A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Teijin Pharma Limited Tablet with multiple drug-containing sections
PE20070698A1 (es) 2005-11-14 2007-08-17 Teijin Pharma Ltd Comprimido de disgregacion rapida intraoral que contiene hidrocloruro de ambroxol
WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4102024A1 (de) 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE59303178D1 (de) 1992-04-28 1996-08-14 Thomae Gmbh Dr K Tritiumarkierte Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten, deren Verwendung und Verfahren zur ihrer Herstellung
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH101467A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビフェニルアミジン誘導体
NZ504324A (en) * 1997-11-20 2002-02-01 Teijin Ltd Biphenylamidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof; which can be useful as anticoagulant inhibitors, and thrombus or embolus preventing agents

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