JP2003506353A - 抗凝血物質としてのベンゼンアミン誘導体 - Google Patents

抗凝血物質としてのベンゼンアミン誘導体

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シュー，ウェイ
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｗ、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は本明細書中で定義されている）のベンゼンアミン誘導体に向けられている。これらの化合物は抗凝血物質として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する技術分野 発明の分野 本発明は、酵素、第Ｘａ因子を阻害し、それ故抗凝血物質として有用なベンゼ
ンアミン誘導体及びそれらの製薬的に許容可能な塩に向けられている。本発明は
また、上記誘導体又はそれらの製薬的に許容可能な塩を含有する製薬組成物及び
それらの使用方法にも関する。
【０００２】 ［従来の技術］ 発明の背景 第Ｘａ因子はトリプシン様セリンプロテアーゼクラスの酵素の１つのメンバー
である。第Ｘａ因子と第Ｖａ因子がカルシウムイオン及びリン脂質と共に１対１
で結合すると、プロトロンビンをトロンビンに変換するプロトロンビナーゼ複合
体が形成される。トロンビンは、順次、フィブリノーゲンをフィブリンに変換し
、そしてこれは重合化して不溶性のフィブリンを形成する。
【０００３】 凝固カスケードにおいては、プロトロンビナーゼ複合体は、内因（表面被活性
化）系と外因（血管損傷−組織因子）系の収束点である（Biochemistry（１９９
１）、３０巻、１０３６３頁；及びCell（１９８８）、５３巻、５０５〜５１８
頁）。凝固カスケードのモデルは組織因子系凝固インヒビター（ＴＦＰＩ）の作
用モードの発見によって更に洗練されている（Seminars in Hematology（１９９
２）、２９巻、１５９〜１６１頁）。ＴＦＰＩは、３つのクニッツ（Kunitz）型
ドメインを有する循環マルチドメインセリンプロテアーゼインヒビターであり、
そしてこれは遊離の第Ｘａ因子に関して第Ｖａ因子と競合する。第Ｘａ因子とＴ
ＦＰＩの二元複合体は、一度形成されると、第ＶＩＩａ因子と組織因子の複合体
の強力なインヒビターとなる。
【０００４】 第Ｘａ因子は、凝固カスケードにおいて２つの別個の複合体、即ち、「Ｘａバ
ースト」系の組織因子−ＶＩＩ複合体及び「持続Ｘａ」系のＩＸａ−ＶＩＩＩａ
複合体（ＴＥＮアーゼ）で活性化することができる。血管損傷後には、「Ｘａバ
ースト」系が組織因子（ＴＦ）によって活性化される。凝固カスケードの上方調
節は「持続Ｘａ」系による第Ｘａ因子産生の上昇によって生起する。凝固カスケ
ードの下方調節は第Ｘａ因子−ＴＦＰＩ複合体の形成によって生起し、そしてこ
の複合体は第Ｘａ因子を除去するだけでなく、「Ｘａバースト」系による更なる
因子形成も阻害する。それ故、凝固カスケードは第Ｘａ因子によって自然に調節
される。
【０００５】 凝固を防止するためにトロンビンより第Ｘａ因子を阻害することの主要な利点
は、トロンビンが多機能であるのに対して第Ｘａ因子の役割は集中的なことであ
る。トロンビンはフィブリノーゲンからフィブリン、第ＶＩＩ因子から第ＶＩＩ
ＩＡ因子、第Ｖ因子から第Ｖａ因子、及び第ＸＩ因子から第ＸＩａ因子への変換
を触媒するだけでなく、血小板も活性化し、単球走化性因子であり、そしてリン
パ球や平滑筋細胞のマイトジェンである。トロンビンは、トロンボモジュリンと
結合したとき、プロテインＣ、即ち第Ｖａ因子及び第ＶＩＩＩａ因子のインビボ
抗凝血イナクチベーターを活性化する。循環においては、トロンビンは、ヘパリ
ン又は他のプロテオグリカン関連グリコサミノグリカンによって触媒される反応
でアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）及びヘパリン補因子ＩＩ（ＨＣＩＩ）
によって急速に不活性化され、一方組織中のトロンビンはプロテアーゼ、ネキシ
ンによって不活性化される。トロンビンは、フィブリノーゲン結合及び開裂にお
いて使用されるものと同一の陰イオン結合部位及び活性部位が必要な固有の「束
縛されたリガンド」トロンビンレセプターを介して、そしてトロンボモジュリン
結合及びプロテインＣ活性化によって、その多数の細胞活性化機能を行う（Cell
（１９９１）、６４巻、１０５７頁）。それ故、インビボ分子標的の多様な群が
トロンビンとの結合で競合するので、引き続いて起こるタンパク質分解事象は、
どの細胞型が、そしてどのレセプター、モジュレーター、基質又はインヒビター
がトロンビンと結合するのかに依存して、非常に異なる生理学的結果を有するで
あろう。
【０００６】 タンパク質アンチスタシン及びチック（tick）抗凝血ペプチド（ＴＡＰ）に関
して公表されたデータは、第Ｘａ因子インヒビターが有効な抗凝血物質であるこ
とを証明している（Thrombosis and Haemostasis（１９９２）、６７巻、３７１
〜３７６頁；及びScience（１９９０）、２４８巻、５９３〜５９６頁）。
【０００７】 第Ｘａ因子の活性部位は、メカニズムに基づくインヒビターか又は密着結合イ
ンヒビター（密着結合インヒビターは、酵素とインヒビター間に共有結合が存在
しておらず、メカニズムに基づくインヒビターと異なっている）のどちらかによ
って遮断することができる。２つのタイプのメカニズムに基づくインヒビター、
即ち可逆的又は不可逆的インヒビターが知られており、そしてこれらは酵素−イ
ンヒビター結合の加水分解の容易性によって識別される（Thrombosis Res.（１
９９２）、６７巻、２２１〜２３１頁；及びTrends Pharmacol. Sci.（１９８７
）、８巻、３０３〜３０７頁）。一連のグアニジノ化合物は密着結合インヒビタ
ーの例である（Thrombosis Res.（１９８０）、１９巻、３３９〜３４９頁）。
アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジン−カルボン酸誘導体（Biochem.（
１９８４）、２３巻、８５〜９０頁）、並びに３−アミジノフェニルアリール誘
導体（Thrombosis Res.（１９８３）、２９巻、６３５〜６４２頁）及びビス（
アミジノ）ベンジルシクロケトン（Thrombosis Res.（１９８０）、１７巻、５
４５〜５４８頁）を含んでいる一連のアリールアミジン含有化合物もまたトロン
ビンの密着結合インヒビターであることが示されている。しかしながら、これら
の化合物は第Ｘａ因子に対する選択性が乏しいことを示している。 関連開示 ヨーロッパ公開特許出願０ ５４０ ０５１（Nagahara等）は芳香族アミジン誘
導体を記載している。これらの誘導体は、第Ｘａ因子の可逆的阻害によって強い
抗凝血物質効果を示すことができると述べられている。
【０００８】 α，α’−ビス（アミジノベンジリデン）シクロアルカノン及びα，α’−ビ
ス（アミジノベンジル）シクロアルカノンの合成はファルマチー（Pharmazie）
（１９７７）、３２巻、第３号、１４１〜１４５頁中に記載されている。これら
の化合物はセリンプロテアーゼインヒビターであると開示されている。
【０００９】 米国特許第５，４５１，７００号（Morrisey等）はアミジノ化合物を記載して
いる。これらの化合物は選択的ＬＴＢ4レセプターアンタゴニストとして有用で
あると述べられている。
【００１０】 米国特許第５，６１２，３６３号（Mohan等）はＮ，Ｎ−ジ（アリール）環状
尿素誘導体を記載している。これらの化合物は第Ｘａ因子インヒビターであり、
それ故抗凝血物質として有用であると述べられている。
【００１１】 米国特許第５，６３３，３８１号（Dallas等）は置換ビス（フェニルメチレン
）シクロケトンの（Ｚ，Ｚ）、（Ｚ，Ｅ）及び（Ｅ，Ｚ）異性体を記載している
。これらの化合物は第Ｘａ因子インヒビターであり、それ故抗凝血物質として有
用であると開示されている。
【００１２】 ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ／９６／２８４２７（Buckman等）はベンズアミジン
誘導体を記載している。これらの化合物は第Ｘａ因子インヒビターであり、それ
故抗凝血物質として有用であると述べられている。
【００１３】 ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ／９７／２１４３７（Amaiz等）はナフチル置換ベン
ズイミダゾール誘導体を記載している。これらの化合物は第Ｘａ因子インヒビタ
ーであり、それ故抗凝血物質として有用であると開示されている。
【００１４】 ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ／９７／２９０６７（Kochanny等）は、アミノ酸及び
ヒドロキシ酸誘導体で置換されているベンズアミジン誘導体を記載している。こ
れらの化合物は第Ｘａ因子インヒビターであり、それ故抗凝血物質として有用で
あると述べられている。
【００１５】 米国特許第５，８６９，５０１号（Hirayama等）はアミジノナフチル誘導体及
びそれらの第Ｘａ因子インヒビターとしての使用を記載している。
【００１６】 上記参考文献、公開特許出願及び米国特許は全体を参考として本明細書に組み
入れる。 発明の要約 本発明は、ヒト第Ｘａ因子を阻害し、そしてそれ故血栓性活性によって特徴付
けられる疾病状態を治療するための薬理学的作用剤として有用である化合物又は
これらの製薬的に許容可能な塩に向けられている。
【００１７】 従って、１つの局面では、本発明は式（Ｉ）：
【００１８】
【化８】
【００１９】 （式中、 Ａは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ7）−であり； Ｗは−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｓ−又は−Ｏ−であり； ｍは各々独立して、０、１、２、３又は４であり； ｎは０又は１であり； Ｒ1は水素、アルキル、アルキルカルボニル、フェニルアリリデニル（その際
、フェニル基はアルキル、ハロ、アルコキシ、アラールコキシ、−Ｃ（ＮＨ）−
ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、又は−
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7で任意に置換されている）、アルコキ
シカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノ
アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ア
ルコキシカルボニル、フェニルカルボニル（その際、フェニル基はカルボキシ又
はアルコキシカルボニルで任意に置換されている）、カルボキシアルキルカルボ
ニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキルカ
ルボニル、ベンジル（その際、フェニル基はアルキル、ハロ、アルコキシ、アラ
ールコキシ、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（
Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、又は−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7で任意に置
換されている）、モノ［ジアルコキシカルボニル］アルキルアミノカルボニル、
モノ［ジカルボキシ］アルキルアミノカルボニル；アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル又はジアルキルアミノスルホニルであり； Ｒ2は−［Ｃ（Ｒ7）2］m−、−［Ｃ（Ｒ7）2］m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、若
しくは−［Ｃ（Ｒ7）2］m−［Ｃ（Ｒ8）］＝ＣＨ−であるか； 又はＲ2は
【００２０】
【化９】
【００２１】 であり； Ｒ3は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ
）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ
（Ｏ）2Ｒ9、又は−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7であり； Ｒ4は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルコ
キシカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又は−Ｃ
（ＮＨ）ＣＨ3であり、 Ｒ5は各々独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロ
キシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル
又はジアルキルアミノカルボニルであり； Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラールコキシ（その際、
アリール基はアルキル、ハロ又はアルコキシで任意に置換されている）であり； Ｒ7及びＲ8は各々独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり； そして Ｒ9は各々、アルキル又はアラルキルである） の化合物を単一の立体異性体若しくはその混合物として；又はその製薬的に許容
可能な塩を提供する。
【００２２】 もう１つの局面では、本発明は血栓性活性によって特徴付けられる疾病状態を
有するヒトを治療する方法を提供し、そしてこの方法は上記治療を必要としてい
るヒトに上記式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含んでいる。
【００２３】 もう１つの局面では、本発明は第Ｘａ因子を阻害することによって軽減される
疾病状態を有するヒトを治療する方法を提供し、そしてこの方法は上記治療を必
要としているヒトに上記式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含ん
でいる。
【００２４】 もう１つの局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与することによってイ
ンビトロでヒト第Ｘａ因子を阻害する方法を提供する。 発明の詳細な説明 定義 本明細書及び上記特許請求の範囲で使用するとき、これに反して特定されてい
ない限り、以下の用語は示された意味を有している： 「アルキル」とは、１から６個までの炭素原子を有しており、不飽和を含んで
いない炭素と水素原子だけからなる直鎖又は分枝炭化水素鎖基、例えば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、
ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等を言い、そしてこれは
その分子の残部と単結合で結合している。
【００２５】 「アルキルカルボニル」とは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒa（式中、Ｒaは上記で定義され
ているようなアルキル基である）の基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、
ｎ−プロピルカルボニル等を言う。
【００２６】 「アルコキシ」とは、式−ＯＲa（式中、Ｒaは上記で定義されているようなア
ルキル基である）の基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メ
チルエトキシ（イソ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，１−
ジメチルエトキシ（ｔ−ブトキシ）等を言う。
【００２７】 「アルコキシカルボニル」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲa（式中、Ｒaは上記で定義
されているようなアルキル基である）の基、例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、１−メチルエトキシカルボニル（
イソ−プロポキシカルボニル）、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカル
ボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル）等を
言う。
【００２８】 「アルコキシカルボニルアルキル」とは、式−ＲaＣ（Ｏ）ＯＲa（式中、Ｒa
は各々独立して、上記で定義されているようなアルキル基である）の基、例えば
、メトキシカルボニルメチル、２−（エトキシカルボニル）エチル、（ｎ−プロ
ポキシカルボニルメチル、１−メチルエトキシカルボニルメチル（イソ−プロポ
キシカルボニルメチル）、ｎ−ブトキシカルボニルメチル、ｎ−ペントキシカル
ボニルメチル、１，１−ジメチルエトキシカルボニルメチル（ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル）等を言う。
【００２９】 「アルコキシカルボニルアルキルカルボニル」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＲaＣ（Ｏ
）ＯＲa（式中、Ｒaは各々独立して、上記で定義されているようなアルキル基で
ある）の基、例えば、メトキシカルボニルメチルカルボニル、２−（エトキシカ
ルボニル）エチルカルボニル、（ｎ−プロポキシカルボニルメチルカルボニル、
１−メチルエトキシカルボニルメチルカルボニル（イソ−プロポキシカルボニル
メチルカルボニル）、ｎ−ブトキシカルボニルメチルカルボニル、ｎ−ペントキ
シカルボニルメチルカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニルメチルカ
ルボニル（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルボニル等を言う。
【００３０】 「アリール」とはフェニル又はナフチル基を言う。
【００３１】 「アラールキル」とは、式−ＲaＲb（式中、Ｒaは上記で定義されているよう
なアルキル基であり、上記で定義されているようなアリール基、Ｒbで置換され
ている）の基、例えば、ベンジルを言う。
【００３２】 「アラールコキシ」とは、式−ＯＲc（式中、Ｒcは上記で定義されているよう
なアラールキル基である）の基、例えば、ベンジロキシ等を言う。
【００３３】 「アミジノ」とは基−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2を言う。
【００３４】 「アミノカルボニル」とは基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を言う。
【００３５】 「アミノスルホニル」とは基−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2を言う。
【００３６】 「アミノカルボニルアルキル」とは、基−ＲaＣ（Ｏ）ＮＨ2（式中、Ｒaは上
記で定義されているようなアルキル基である）、例えば、アミノカルボニルメチ
ル、２−（アミノカルボニル）エチル等を言う。
【００３７】 「アミノカルボニルアルキルカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＲaＣ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2（式中、Ｒaは上記で定義されているようなアルキル基である）、例えば、ア
ミノカルボニルメチルカルボニル、２−（アミノカルボニル）エチルカルボニル
等を言う。
【００３８】 「アルキルスルホニル」とは、式−Ｓ（Ｏ）2−Ｒa（式中、Ｒaは上記で定義
されているようなアルキル基である）の基、例えば、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、ｔ−ブチルスルホニル等を言う。
【００３９】 「アリールスルホニル」とは、式−Ｓ（Ｏ）2−Ｒb（式中、Ｒbは上記で定義
されているようなアリール基である）の基、例えば、フェニルスルホニル又はナ
フチルスルホニルを言う。
【００４０】 ［カルボキシ］とは基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを言う。
【００４１】 「カルボキシアルキル」とは、式−ＲaＣ（Ｏ）ＯＨ（式中、Ｒaは上記で定義
されているようなアルキル基である）の基、例えば、カルボキシメチル、２−（
カルボキシ）エチル、３−（カルボキシ）プロピル等を言う。
【００４２】 「カルボキシアルキルカルボニル」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＲaＣ（Ｏ）ＯＨ（式
中、Ｒaは上記で定義されているようなアルキル基である）の基、例えば、カル
ボキシメチルカルボニル、２−（カルボキシ）エチルカルボニル、３−（カルボ
キシ）プロピルカルボニル等を言う。
【００４３】 「ジアルキルアミノ」とは、式−Ｎ（Ｒa）Ｒa（式中、Ｒaは各々独立して、
上記で定義されているようなアルキル基である）の基、例えば、ジメチルアミノ
、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルア
ミノ等を言う。
【００４４】 「ジアルキルアミノカルボニル」とは、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒa（式中、Ｒ a は各々独立して、上記で定義されているようなアルキル基である）の基、例え
ば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミ
ノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル
等を言う。
【００４５】 「ジアルキルアミノスルホニル」とは、式−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒa）Ｒa（式中
、Ｒaは各々独立して、上記で定義されているようなアルキル基である）の基、
例えば、ジメチルアミノスルホニル、メチルエチルアミノスルホニル、ジエチル
アミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル、エチルプロピルアミノスルホ
ニル等を言う。
【００４６】 「ジアルキルアミノカルボニルアルキル」とは、式−ＲaＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒ a （式中、Ｒaは各々独立して、上記で定義されているようなアルキル基である）
の基、例えば、ジメチルアミノカルボニルメチル、２−（メチルエチルアミノカ
ルボニル）エチル、ジエチルアミノカルボニルメチル、３−（ジプロピルアミノ
カルボニル）プロピル、４−（エチルプロピルアミノカルボニル）ブチル等を言
う。
【００４７】 「ハロ」とはブロモ、クロロ、ヨード又はフルオロを言う。
【００４８】 「ハロアルキル」とは、上記で定義されている１個又はそれより多くのハロ基
で置換されている上記で定義されているようなアルキル基、例えば、トリフルオ
ロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプ
ロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル等を言う。
【００４９】 「モノアルキルアミノ」とは、式−ＮＨＲa（式中、Ｒaは上記で定義されてい
るようなアルキル基である）の基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ等を言う。
【００５０】 「モノアルキルアミノカルボニル」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲa（式中、Ｒaは
上記で定義されているようなアルキル基である）の基、例えば、メチルアミノカ
ルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等を言う。
【００５１】 「モノ［ジアルコキシカルボニル］アルキルアミノカルボニル」とは、式−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｈ）［Ｒa（Ｃ（Ｏ）ＯＲa）2］（式中、Ｒaは各々独立して、上記で
定義されているようなアルキル基である）の基、例えば、［１，２−ジエトキシ
カルボニル）エチル］アミノカルボニル等を言う。
【００５２】 「モノ［ジカルボキシ］アルキルアミノカルボニル」とは、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｈ）［Ｒa（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）2］（式中、Ｒaは上記で定義されているようなアル
キル基である）の基、例えば、［１，２−ジカルボキシ）エチル］アミノカルボ
ニル等を言う。
【００５３】 「モノアルキルアミノカルボニルアルキル」とは、式−ＲaＣ（Ｏ）ＮＨＲa（
式中、Ｒaは各々独立して、上記で定義されているようなアルキル基である）の
基、例えば、メチルアミノカルボニルメチル、２−（エチルアミノカルボニル）
エチル、３−（プロピルアミノカルボニル）プロピル等を言う。
【００５４】 「任意の」又は「任意に」は、引き続いて記載されている状況の事象が生じ得
るか、又は生じ得ないことを意味し、そしてこの記載には上記事象又は状況が生
じる場合と生じない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換され
たアリール」は、このアリール基が置換されていることができるか又は置換され
ていないことができることを意味し、そしてこの記載には置換アリール基と置換
を有していないアリール基が共に含まれる。
【００５５】 「フェニルアルキリデニル」とは、式−ＲeＲd（式中、Ｒdはフェニル基であ
り、そしてＲeは、炭素と水素原子だけからなり１から６個までの炭素原子を有
する２価の直鎖又は分枝鎖不飽和基であり、その際不飽和は二重結合としてだけ
存在しそして二重結合は鎖の最初の炭素とその分子の残部間に存在することがで
き、例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデン等である）の基を言う
。
【００５６】 「フェニルカルボニル」とは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒd（式中、Ｒdはフェニル基であ
る）の基を言う。
【００５７】 「製薬的に許容可能な塩」には酸及び塩基付加塩が共に含まれる。
【００５８】 「製薬的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を
保持しており、生物学的にか又はそれ以外でも有害でなく、そして無機酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸
、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サ
リチル酸等を使用して形成されるような塩を言う。
【００５９】 「製薬的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性及び特性を
保持しており、生物学的にか又はそれ以外でも有害でないような塩を言う。これ
らの塩は無機塩基又は遊離塩基を遊離酸に付加して調製される。無機塩基から誘
導される塩にはナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、
マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が含まれるが、これ
らに限定されない。好ましい無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩には一級、二級
及び三級アミン、天然生起の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩
基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメ
チルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミ
ン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン
、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テ
オブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリア
ミン樹脂等の塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は
イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００６０】 「治療的有効量」とは、本発明の化合物を必要としているヒトに投与したとき
、血栓性活性によって特徴付けられる疾病状態の治療を、以下で特定されている
ようにして行うのに十分な本発明の化合物の量を言う。「治療的有効量」を構成
する本発明の化合物の量は、当該化合物、疾病状態及びその重篤度並びに治療を
受けるヒトの年齢に依存して変動するであろうが、当該技術分野の通常の技倆を
有する者は彼自身の知識及び本発明の開示を考慮して定型的に決定することがで
きる。
【００６１】 本明細書で使用するとき、「治療する」又は「治療」には血栓性活性によって
特徴付けられるヒトの疾病状態を治療することが含まれ、そしてこれには （ｉ）ヒトにおいて、特に、上記疾病状態になり易い傾向はあるが未だこの疾
病状態を有していると診断されていないときに、この疾病状態が生じるのを予防
するか； （ｉｉ）上記疾病状態を阻止する、即ち、上記疾病状態の発症を抑制するか；
又は （ｉｉｉ）上記疾病状態を軽減する、即ち、上記疾病状態を退行させる、 ことが含まれる。
【００６２】 本明細書に記載した各反応の収量は理論的収量のパーセントとして表される。
【００６３】 本発明の化合物又はこれらの製薬的に許容可能な塩はそれらの構造内に非対称
炭素原子、酸化された硫黄原子又は四級化窒素原子を有していることができる。
それ故、本発明の化合物及びこれらの製薬的に許容可能な塩は単一の立体異性体
、ラセミ体、並びにエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物として存
在することができる。これらの化合物は幾何異性体として存在することもできる
。このような単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物、並びに幾何異性
体は本発明の範囲内であるように意図されている。
【００６４】 本明細書で使用される命名法はＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．システムの改訂版であり
、そこでは本発明の化合物はベンゼンアミン誘導体として命名される：例えば、
Ａが−Ｏ−であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ4）−であり、ｎが１であり、Ｒ1が２−（カル
ボキシ）エチルカルボニルであり、Ｒ2が−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ3が
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、Ｒ4がメチルであり、Ｒ5がトリフルオロメチルであ
り、そしてＲ6がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物、即ち、次式：
【００６５】
【化１０】
【００６６】 の化合物は本明細書では４−（Ｎ’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ
−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ
−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イ
ル）ベンゼンアミンと命名される。 用途および投与 Ａ．用途 本発明の化合物はセリン・プロテアーゼ、ファクターＸａのインヒビターであ
り、従って、凝固カスケードにおけるファクターＸａの役割に基く血栓活性を特
徴とする病状に有用である（上記背景技術の項参照）。化合物にとっての主たる
適応は心筋梗塞後長期の危険性の予防である。さらなる適応は、成形外科手術後
の深部血管血栓症（ＤＶＴ）または一過性虚血発作後の選択された患者の予防で
ある。本発明の化合物はまた現在クマジンが使用されている適応、例えば、ＤＶ
Ｔまたは他のタイプの手術介在、例えば、冠状動脈バイパス移植および経皮経管
腔冠状血管形成などに有用である。該化合物はまた、急性前骨髄球白血病と関連
する血栓性合併症、糖尿病、多発性骨髄腫、敗血症ショックと関連する播種性脈
管内凝固、電撃性紫斑病関連感染症、成人呼吸促進症候群、不安定狭心症、およ
び大動脈弁または脈管人工装具と関連する血栓性合併症の治療に有用である。該
化合物はまた血栓性疾患の予防、特にかかる疾患を発症する危険性の高い患者に
おける予防に有用である。
【００６７】 さらに、本発明化合物は凝固カスケードの他の成分を阻害することなく、ファ
クターＸａを選択的に阻害する生体外および生体内診断試薬として有用である。 Ｂ．試験 ファクターＸａに対する本発明化合物の阻害作用を証明するために使用する一
次生物検体法は、セリン・プロテアーゼ、試験すべき本発明化合物、基質および
バッファーのみを含む単純な色素原性アッセイである（参照例：Thrombosis Res
. (1979), Vol. 16, pp. 245-254)。例えば、４種の組織ヒトセリン・プロテア
ーゼが一次生物検定に使用し得る；すなわち、遊離のファクターＸａ、プロトロ
ンビナーゼ、トロンビン（IIａ）および組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰ
Ａ）である。ｔＰＡのアッセイはフィブリン溶解性過程の阻害に望ましくない副
作用を示す前に成功裏に使用された（参照例：J. Med. Chem. (1993), Vol. 36,
pp. 314-319)。
【００６８】 本発明化合物のファクターＸａ阻害における有用性を証明するのに有用な他の
生物検定法は、クエン酸塩加血漿において遊離のファクターＸａに対する該化合
物の力価を証明することである。例えば、本発明化合物の抗凝固性効率は、プロ
トロンビン時間（ＰＴ）または活性化された部分的トロンボプラスチン時間（ａ
ＰＴＴ）を用いて試験し、一方、化合物の選択性はトロンビン凝固時間（ＴＣＴ
）アッセイによりチェックする。一次酵素アッセイにおけるＫ1とクエン酸塩加
血漿における遊離のファクターＸａのＫ1との相関は、他の血漿成分と相互作用
するか、またはそれにより不活化される化合物に対して選抜する。Ｋ1とＰＴ延
長との相関は、遊離ファクターＸａ阻害アッセイの力価が臨床的凝固アッセイの
力価に換算されるというなくてはならない生体外の証明である。さらに、クエン
酸塩加血漿におけるＰＴの延長は、引続く薬動力学的研究において作用時間の測
定に使用することができる。
【００６９】 本発明化合物の活性を証明するためのアッセイ法に関するさらなる情報につい
ては、以下を参照：R. Lottenberg et al., Methods in Enzymology (1981), Vo
l. 80, pp. 341-361, and H. Ohno et al., Thrombosis Research (1980), Vol.
19, pp. 579-588. Ｃ．一般的投与 本発明化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の投与は、純粋な形状または
適切な製薬組成物として、承認された投与形態または同様の用途に適う作用因子
を介して実施することができる。このように、投与は例えば、経口、鼻腔、非経
口、局所、経皮、または直腸経由で、固形、半固形、凍結乾燥粉末、または液状
投与形態、例えば、錠剤、坐剤、ピル、軟弾性および硬ゼラチンカプセル、散剤
、溶液、懸濁液、またはエーロゾルなどの形態で、好ましくは、正確な用量を簡
単に投与するのに適した単位投与用量の形状で実施し得る。該組成物は常套の製
薬担体または添加剤、および活性剤としての本発明化合物を含み、さらに、他の
医薬品類、製剤、担体、佐剤などを含んでもよい。
【００７０】 一般に、意図した投与様式により、医薬的に許容し得る組成物は約１％ないし
約９９％重量の本発明化合物、または医薬的に許容し得るその塩、および９９％
ないし１％重量の適切な製剤添加物を含む。好ましくは、該組成物は約５％ない
し７５％重量の本発明化合物、または医薬的に許容し得るその塩、および残余量
の適切な製剤添加物からなる。
【００７１】 好適な投与経路は経口であり、簡便な日用量処方を用いるが、その処方は治療
すべき患者の病状の重篤度に応じて調節することができる。かかる経口投与では
、本発明化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する医薬的に許容し得る
組成物は、通常採用する添加剤、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース
、デンプン、前ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・
ナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スク
ロース、クエン酸塩、没食子酸プロピルなどを含有させることにより形成させる
。かかる組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、散剤、徐放性製剤など
の形状を採る。
【００７２】 好ましくは、かかる組成物はカプセル、カプレットまたは錠剤の形状を採り、
従って、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの賦形剤；クロスカ
ルメロース・ナトリウムまたはその誘導体などの崩壊剤；ステアリン酸ナトリウ
ムなどの滑沢剤；およびデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラ
チン、セルロースエーテル誘導体なども含有する。
【００７３】 本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は坐剤に製剤化してもよく、
例えば、約０.５％ないし約５０％の活性成分を、体内で徐々に溶解する担体、
例えば、ポリオキシエチレングリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ
）、例えば、ＰＥＧ１０００（９６％）とＰＥＧ４０００（４％）、に配置して
使用する。
【００７４】 液状製剤として投与し得る組成物は、例えば、本発明化合物（約０.５％ない
し約２０％）またはその医薬的に許容し得る塩と任意の製剤佐剤とを、担体、例
えば、水、生理塩溶液、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどに
溶解または分散させるなどして、それにより溶液または懸濁液を形成させ調製す
ることができる。
【００７５】 所望により、本発明の組成物は少量の補助物質、例えば、湿潤もしくは乳化剤
、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤など、また、例えば、クエン酸、ソルビタン・モノラウ
リン酸エステル、メタノールアミン・オレイン酸エステル、ブチル化ヒドロキシ
トルエンなどを含んでもよい。
【００７６】 かかる用量形状とする実際の方法は既知であり、または当業者にとって自明で
ある；参照例：Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(Mack Publish
ing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)。投与すべき組成物はいずれにして
も治療上有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含み、本発明
の教示に従い、ファクターＸａの阻害により軽減される病状の治療に当てる。
【００７７】 本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、その治療有効量を投与す
るが、その量は種々のファクター、例えば、採用する特定化合物の活性；該化合
物の代謝安定性と作用時間の長さ；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別、お
よび食事；投与方式と時間；排泄速度；併用薬物；特定病状の重篤度；および治
療を受ける宿主により変わり得る。一般に、治療有効日用量は、本発明化合物ま
たはその医薬的に許容し得る塩として一日当り、体重１ｋｇにつき、約０.１４
ｍｇないし約１４.３ｍｇであり、好ましくは、一日当り、体重１ｋｇにつき約
０.７ｍｇないし約１０ｍｇ、そして最も好ましくは、一日当り、体重１ｋｇに
つき約１.４ｍｇないし約７.２ｍｇである。例えば、７０ｋｇのヒトに投与する
場合、投与範囲は本発明化合物またはその医薬的に許容し得る塩として一日当り
、約１０ｍｇないし１.０ｇであり、好ましくは、一日当り約５０ｍｇないし約
７００ｍｇであり、最も好ましくは、一日当り約１００ｍｇないし約５００ｍｇ
である。 （好適な態様） 発明の開示に記載した式（Ｉ）の化合物において、化合物の好適な一群は、Ａ
が−Ｏ-、Ｗが−Ｎ(Ｒ4)−、各ｍがそれぞれに、０、１または２であり、Ｒ2が
−[Ｃ(Ｒ7)2]m−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ8)−、そしてＲ3が−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2である化合物
である。
【００７８】 この群の化合物の内、より好適な化合物は以下からなる群より選択される： ４−(Ｎ"−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(Ｎ'−(３
−アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(Ｎ'−(６−ヒドロキシ−３−アミ
ジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(Ｎ'−(６
−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン
； ４−(Ｎ"−(アセチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(Ｎ'−(６−ヒドロ
キシ−３−アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(アミノカ
ルボニルメチル)−Ｎ−((Ｎ'−(３−アミジノフェニル)アミノ)カルボニル)メチ
ルベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(１−(Ｎ'
−(３−アミジノフェニル)アミノカルボニル)エチル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(エトキシ
カルボニルメチル)−Ｎ−((Ｎ'−(３−アミジノフェニル)アミノ)カルボニル)メ
チルベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(メチル)
−Ｎ−((Ｎ'−(３−アミジノフェニル)アミノ)カルボニル)メチルベンゼンアミ
ン； ４−(Ｎ"−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(エトキシ
カルボニルメチル)−Ｎ−(Ｎ'−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)アミ
ノカルボニル)メチルベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(メチル)
−Ｎ−(Ｎ'−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチ
ルベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−(Ｎ'−(
６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミ
ン； ４−(Ｎ"−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
シ−Ｎ−(Ｎ'−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)アミノカルボニル)メ
チルベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(Ｎ'−(３−アミ
ジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(Ｎ'−(６−ヒド
ロキシ−３−アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(Ｎ'−(６−ヒドロキ
シ−３−アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−(Ｎ'−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチ
ルベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(１−メチルエチル）
−Ｎ−(Ｎ'−(６−ベンジルオキシ−３−アミジノフェニル)アミノカルボニル)
メチルベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(１−メチルエチル）
−Ｎ−(Ｎ'−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチ
ルベンゼンアミン； ４−(Ｎ"−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−(１−メチルエチル）−Ｎ−(Ｎ'−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニ
ル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン；および ４−(Ｎ"−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−(Ｎ'−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチ
ルベンゼンアミン。
【００７９】 上記発明の開示の項に定義した式（Ｉ）で示される化合物の他の好適な化合物
群は、Ａが−Ｏ-、Ｗが−Ｎ(Ｒ4)−、各ｍがそれぞれに０、１または２であり、
ｎが１であり、Ｒ2が−[Ｃ(Ｒ7)2]m−、そしてＲ3が−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2である化合
物である。
【００８０】 この群の化合物の内、より好適な化合物は以下からなるリストより選択される
： ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジ
ノフェニル)プロピル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロ
キシ−３−アミジノフェニル)プロピル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−メチルピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ
−３−アミジノフェニル)プロピル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−(３−(６
−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)プロピル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)プロピル)ベン
ゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(２−メチル−３−(６−ヒドロキシ
−３−アミジノフェニル)プロパン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(２−メチ
ル−３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル) プロパン−１−イル)ベンゼ
ンアミン； ４−(Ｎ'−(アシル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−(２−(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)−Ｎ−(２−メチル−３−(
６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル) プロパン−１−イル)ベンゼンアミン
；および ４−(Ｎ'−(アシル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(２−メチル−３−(６−ヒド
ロキシ−３−アミジノフェニル)プロパン−１−イル)ベンゼンアミン。
【００８１】 上記発明の開示の項に定義した式（Ｉ）で示される化合物の他の好適な化合物
群は、Ａが−Ｏ-、Ｗが−Ｎ(Ｒ4)−、各ｍがそれぞれに、０、１または２、ｎが
１であり、Ｒ2が−[Ｃ(Ｒ7)2]m−[Ｃ(Ｒ8)]＝ＣＨ−、Ｒ3が−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2、
そしてＲ8が水素である化合物である。
【００８２】 この群の化合物の内、より好適な化合物は以下からなるリストより選択される
： ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−ニトロ−
Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(３−(３
−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(３−(３
−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェ
ニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−ニトロ−
Ｎ−(カルボキシメチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−
１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベン
ゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−エトキシ
カルボニル−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベン
ゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−エトキシ
カルボニル−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)−Ｎ
−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−フルオロ
−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン
； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(２−(エ
トキシカルボニル)プロピル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペ
ン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−(エトキシカルボニル)−Ｎ−(３−(
３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−(エトキシカルボニル)−Ｎ−(３−(
３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル) −Ｎ−(３−(３−アミジノ
フェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−エトキシ
カルボニル−Ｎ−(エトキシカルボニルメチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニ
ル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−(３−(６
−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミ
ン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３,５−ジフル
オロ−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンア
ミン； ４−(Ｎ'−アセチルピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イ
ル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペ
ン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−(３−(６
−ベンジルオキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼン
アミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジ
ノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３,５−ジフル
オロ−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンア
ミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(１−メチ
ルエチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベン
ゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(３−(６
−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミ
ン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−フルオロ
−Ｎ−(メトキシカルボニルメチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−
プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(メトキシカルボニルメチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニ
ル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(メチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン
−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(アミノカルボニルメチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル
)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−フルオロ
−Ｎ−(アミノカルボニルメチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プ
ロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−ニトロ−
Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)
−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキシ−Ｎ−(３−(３−アミジ
ノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ−(３−(３
−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
シ−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミ
ン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−メトキシ
カルボニル−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベン
ゼンアミン； ４−(Ｎ'−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イ
ル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−アセチル−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル
)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−
アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
シ−Ｎ−((１−メチルエチル)カルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−ア
ミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
シ−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３
−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−(ベンジ
ル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−
イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−((１−メチルエチル)カルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ
−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(２−(カ
ルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニ
ル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(ベンジル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニ
ル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−(２−(エ
トキシカルボニル)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジ
ノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−(２−(カ
ルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニ
ル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−アセチル
−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イ
ル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロ
キシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(アセチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチ
ル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３
−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−(２−(メトキシカルボニル)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキ
シ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−アセチル−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プ
ロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(メトキシカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミ
ジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(ベンジル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニ
ル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
シ−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニ
ル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
シ−Ｎ−((１−メチルエチル)カルボニル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)
−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(アミノカルボニル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペ
ン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−(メトキシ
カルボニル)−Ｎ−(２−(メトキシカルボニル)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(
６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンア
ミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
シ−Ｎ−(２−(アミノカルボニル)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキ
シ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペ
ン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−((１−メチルエチル)カルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ
−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(３
−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−(２−(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキ
シ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(アセチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチ
ル−Ｎ−(２−(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロ
キシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６
−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミ
ン； ４−(Ｎ'−(エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフ
ルオロメチル−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロ
ペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−(ニトロ)
−Ｎ−(アミノカルボニルメチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プ
ロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(エトキシカルボニルメチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−
トリフルオロメチル−Ｎ−(２−(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)−Ｎ−
(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベン
ゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−((１,２−ジ(エトキシカルボニル)エチル)アミノカルボニル)
−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン
； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−((１,２−ジ(カルボキシ)エチル)アミノカルボニル)−Ｎ−(３
−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキシ−Ｎ−(２−(カルボキシ
)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−
イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
ィシ−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−
３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
ィシ−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェ
ニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(アセチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチ
ル−Ｎ−((１,２−ジ(エトキシカルボニル)エチル)アミノカルボニル)−Ｎ−(３
−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(アセチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチ
ル−Ｎ−((３,４−ジ(エトキシカルボニル)フェニル)カルボニル)−Ｎ−(３−(
３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(カルボキシメチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロ
キシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(アセチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチ
ル−Ｎ−((１,２−ジ(カルボキシ)エチル)アミノカルボニル)−Ｎ−(３−(３−
アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−((３,４−ジ(カルボキシ)フェニル)カルボニル)−Ｎ−(３−(
３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−((１,２−ジ(カルボキシ)エチル)アミノカルボニル)−Ｎ−(３−(３−ア
ミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(アセチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチ
ル−Ｎ−((３,４−ジ(カルボキシ)フェニル)カルボニル)−Ｎ−(３−(３−アミ
ジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−((３,４−ジ(エトキシカルボニル)フェニル)カルボニル)−Ｎ
−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−((３,４−ジ(カルボキシ)フェニル)カルボニル)−Ｎ−(３−(３−アミジ
ノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−((３,４−ジ(エトキシカルボニル)フェニル)カルボニル)−Ｎ−(３−(３
−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(カルボキシメチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(３−アミジ
ノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(カルボキシメチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−((３,４−ジ(カルボキシ)フェニル)カルボニル)−Ｎ−(３−(
３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(カルボキシメチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベン
ゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−(エトキシカルボニル)−Ｎ−(３−(
３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフ
ェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン；および ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−(３−(６
−ベンジルオキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)−Ｎ−(
３−(６−ベンジルオキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)
ベンゼンアミン。
【００８３】 上記発明の開示の項に定義した式（Ｉ）で示される化合物の他の好適な化合物
群は、Ａが−Ｏ-、Ｗが−Ｎ(Ｒ4)−、各ｍがそれぞれに、０、１または２、ｎが
１であり、Ｒ2が−[Ｃ(Ｒ7)2]m−[Ｃ(Ｒ8)]＝ＣＨ−、Ｒ3が−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2、
そしてＲ8がメチルである化合物である。
【００８４】 この群の化合物の内、より好適な化合物は以下からなるリストより選択される
： ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−(ニトロ)
−Ｎ−(２−メチル−３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベ
ンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(２−メチル−３−(６−ヒドロキシ
−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(２−メチル−３−(６−ベンジルオ
キシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(２−メチ
ル−３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)
ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(アセチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(２−メチル−３−
(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼン
アミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(２−メチ
ル−３−(６−ベンジルオキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イ
ル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキシ−Ｎ−(２−(カルボキシ
)エチルカルボニル)−Ｎ−(２−メチル−３−(３−アミジノフェニル)−２−プ
ロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
シ−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(２−メチル−３−(６−ヒ
ドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
シ−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(２−メチル−３−(３−ア
ミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン；および ４−(Ｎ'−(カルボキシメチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(２−メチル−３
−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼ
ンアミン。
【００８５】 上記発明の開示の項に定義した式（Ｉ）で示される化合物の他の好適な化合物
群は、Ａが−Ｏ-、Ｗが−Ｎ(Ｒ4)−、各ｍがそれぞれに、０、１または２、ｎが
１であり、Ｒ2が式：
【００８６】
【化１１】
【００８７】 で示される基、そしてＲ3が−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2である化合物である。
【００８８】 この群の化合物の内、より好適な化合物は以下からなるリストより選択される
： ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−ニトロ−
Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(アセチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−メトキシ−Ｎ−(３
−(３−アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−Ｎ−(３−(３
−アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−(エトキシカルボニル)−Ｎ−(３−(
３−アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−(エトキシ
カルボニル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
シ−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−(エトキシカルボニル)−Ｎ−(エト
キシカルボニルメチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼン
アミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−(エトキシ
カルボニル)−Ｎ−(エトキシカルボニルメチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェ
ニル)ベンジル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
シ−Ｎ−(カルボキシメチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)ベンジル)ベン
ゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン； ４−(ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−(３−(３
−アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(エトキシカルボニルメチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニ
ル)ベンジル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−(エトキシ
カルボニル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)ベンジル)−Ｎ−(３−(３−ア
ミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン；および ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−カルボキ
シ−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)ベンジル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェ
ニル)ベンジル)ベンゼンアミン。
【００８９】 上記発明の開示の項に定義した式（Ｉ）で示される化合物の他の好適な化合物
群は、Ａが−Ｏ-、Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−、各ｍがそれぞれに、０、１または
２、ｎが１であり、Ｒ2が−[Ｃ(Ｒ7)2]m−[Ｃ(Ｒ8)]＝ＣＨ−、そしてＲ3が−Ｃ
(ＮＨ)ＮＨ2である化合物である。
【００９０】 この群の化合物の内、より好適な化合物は以下からなるリストより選択される
： ４−(テトラヒドロピラン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−
(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベン
ゼンアミン；および ４−(チアン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−(３−(６−ヒ
ドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン。
【００９１】 上に列記した好適な化合物の内、最も好適な化合物は以下からなる群より選択
される： ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−ニトロ−
Ｎ−(カルボキシメチル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−
１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペ
ン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−ニトロ−
Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(３−アミジノフェニル)
−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロキシ−３−
アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロ
キシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(１,２−ジ(カルボキシ)エチル)アミノカルボニル)−Ｎ−(３
−(３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(カルボキシメチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(６−ヒドロ
キシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−((３,４−ジ(カルボキシ)フェニル)カルボニル)−Ｎ−(３−(
３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(カルボキシメチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(３−(３−アミジ
ノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン； ４−(Ｎ'−(カルボキシメチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(２−メチル−３
−(６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼ
ンアミン； ４−(Ｎ'−(カルボキシメチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−((３,４−ジ(カルボキシ)フェニル)カルボニル)−Ｎ−(３−(
３−アミジノフェニル)−２−プロペン−１−イル)ベンゼンアミン；および ４−(Ｎ"−(１−イミノエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ−３−トリフル
オロメチル−Ｎ−(２−(カルボキシ)エチルカルボニル)−Ｎ−(Ｎ'−(３−アミ
ジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン。 （本発明化合物の調製） 便宜上、以下の反応工程図は、Ｗが−Ｎ(Ｒ4)−である式（Ｉ）の化合物の製
造を目的とするものである。また、以下の反応工程図において、描出した式上の
置換基および／または変数（例えば、Ｒ5またはＲ6）の組合わせは、かかる組み
合わせが安定な化合物に至らしめる場合にのみ許される。
【００９２】 式（Ｄ）の化合物は本発明化合物製造における中間体であるが、式（Ｄ）の化
合物の製造について描出する以下の反応工程図１において、Ａは−Ｏ−または−
Ｎ(Ｒ7)−であり、ｍは０ないし４であり、各Ｒ5はそれぞれに水素、アルキル、
ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボ
ニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであ
り、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ7は水素、アルキル、ア
リール、またはアラルキルである。
【００９３】
【化１２】
【００９４】 反応工程図１ 式（Ａ）および式（Ｂ）の化合物は市販品として入手し得るか、または当業者
既知の方法に従い製造することができる。
【００９５】 一般に、式（Ｄ）の化合物は、先ず非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホル
ムアミド中、式（Ａ）の化合物を塩基、例えば、水素化ナトリウムにより外界温
度で処理することにより製造する。反応混合物は外界温度で１〜４時間、好まし
くは２時間、攪拌する。該反応混合物に式Ｂの化合物を添加し、得られる反応混
合物を外界温度で８〜１２時間攪拌する。式（Ｃ）の化合物を標準的単離手法、
例えば、抽出、濃縮、およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、
反応混合物から単離する。
【００９６】 このように形成された式（Ｃ）の化合物を次いで標準的水素化条件（Ｐｄ／Ｃ
）下に還元し、式（Ｄ）の化合物を形成する。
【００９７】 下記反応工程図２は、式（Ｈ）で示される化合物の製造について描出するが、
この化合物は本発明化合物製造における中間体であって、該工程図中のｍは０な
いし４であり、そして各Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラ
ルコキシ（ただし、該アリール基はアルキル、ハロまたはアルコキシにより任意
に置換されていてもよい）である。
【００９８】
【化１３】
【００９９】 反応工程図２ 式（Ｅ）および式（Ｆ）の化合物は市販品として入手し得るか、または当業者
既知の方法に従い製造することができる。
【０１００】 一般に、式（Ｈ）の化合物は、先ず式（Ｅ）の化合物をジオキサンなどの極性
溶媒中、トリフェニルホスフィン・パラジウムなどの触媒の存在下、標準的カッ
プリング反応条件下でヘキサメチル二スズなどのアルキルスズにより処理する。
次いで、式（Ｆ）の化合物を同様の条件下で反応混合物に添加する。次いで、式
（Ｇ）の化合物を標準的単離手法、例えば、抽出、濃縮、およびフラッシュクロ
マトグラフィーによる精製により、反応混合物から単離する。
【０１０１】 次いで、式（Ｇ）の化合物を四塩化炭素などの非プロトン性溶媒中、ベンゾイ
ルペルオキシドなどのラジカル開始剤の存在下に、ＮＢＳなどの臭素化剤により
処理する。得られる溶液を約１０ないし１５時間、好ましくは約１５時間、加熱
還流する。溶媒を除去し、式（Ｈ）の化合物をフラッシュクロマトグラフィーに
より単離する。
【０１０２】 下記反応工程図３は、式（Ｍ）で示される化合物の製造について描出するが、
この化合物は本発明化合物製造における中間体であって、該工程図中のＡは−Ｏ
−または−Ｎ(Ｒ7)−であり、ｍは１ないし４であり、各Ｒ5は水素、アルキル、
ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボ
ニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであ
り、そしてＲ7は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【０１０３】
【化１４】
【０１０４】 反応工程図３ 式（Ｊ）および式（Ｋ）の化合物は市販品として入手し得るか、または当業者
既知の方法に従い製造することができる。
【０１０５】 一般に、式（Ｍ）の化合物は、上記反応工程図１に示した式（Ｄ）の化合物に
対すると同様の方法で調製する。
【０１０６】 下記反応工程図４は、式（Ｑ）で示される化合物の製造について描出するが、
この化合物は本発明化合物製造における中間体であって、該工程図中のｍは１な
いし４であり、各Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ（ただし、アリール基はアルキル、ハロまたはアルコキシにより任意に置換さ
れていてもよい）であり、そしてＲ5はそれぞれにアルキル、アリール、または
アラルキルである。
【０１０７】
【化１５】
【０１０８】 反応工程図４ 式（Ｎ）の化合物は市販品として入手し得るか、または当業者既知の方法に従
い製造することができる。
【０１０９】 一般に、式（Ｑ）の化合物は、先ず式（Ｎ）の化合物を塩化メチレンなどの有
機溶媒中、（トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒドなどの適切なウ
ィッティヒ試薬で処理することにより製造する。反応混合物を１２ないし１６時
間、好ましくは約１６時間攪拌する。次いで、反応混合物を冷却し、式（Ｏ）の
化合物を標準的単離手法、例えば、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィーに
よる精製により、反応混合物から単離する。
【０１１０】 次いで、式（Ｏ）の化合物をメタノールなどの有機溶媒中、ＣｅＣｌ3などの
キレート化剤により任意に処理し、その反応混合物を３０分ないし１時間、好ま
しくは約１時間、０℃で攪拌する。次いで、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元
剤を加え、得られる混合物をさらに１時間０℃にて攪拌する。該混合物を濃縮し
、得られる残渣を水性ＮａＨＣＯ3などの塩基性水溶液に溶解する。式（Ｐ）の
化合物を抽出、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィーにより該溶液から単離
する。
【０１１１】 次いで、式（Ｐ）の化合物をトリフェニルホスフィン・臭素複合体などの臭素
化剤により外界温度で処理する。得られる溶液を５０℃ないし約６０℃、好まし
くは６０℃にて、約３０分ないし１時間、好ましくは約３０分間、攪拌する。反
応混合物を外界温度まで冷却し、濃縮する。式（Ｑ）の化合物を磨砕、濾過、お
よび濃縮により、該反応混合物から単離する。
【０１１２】 下記反応工程図５は、式（Ｗ）で示される化合物の製造について描出するが、
この化合物は本発明化合物製造における中間体であって、該工程図中のＲ8はそ
れぞれに水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【０１１３】
【化１６】
【０１１４】 反応工程図５ 式（Ｒ）の化合物は市販品として入手し得るか、または当業者既知の方法に従
い製造することができる。
【０１１５】 一般に、式（Ｗ）の化合物は、先ず式（Ｒ）の化合物を塩化メチレンなどの非
プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基により処理することで製造する
。反応混合物は３０分ないし１時間、好ましくは約３０分間、外界温度で攪拌す
る。次いで、塩化４−メトキシベンジルなどの保護基供与試薬を添加し、得られ
る反応混合物を約８ないし２０時間、好ましくは約１６時間、外界温度で攪拌す
る。次いで、該混合物を水で希釈し、有機層を抽出により単離した。式（Ｓ）の
化合物は濃縮およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製により有機層から
単離した。
【０１１６】 次いで、このように形成された式（Ｓ）の化合物を、ジメチルホルムアミドな
どの有機溶媒中、Ｐｄ(ＰＰＨ3)4などの触媒の存在下、Ｚｎ(ＣＮ)2などの試薬
を包含するシアニドで処理する。得られる反応混合物を大よそ９０℃で２ないし
４時間、好ましくは約３時間、攪拌し、次いで外界温度に冷却し、５０％ＮＨ4
ＯＨなどの塩基性水溶液で希釈する。式（Ｔ）の化合物を標準的単離手法、例え
ば、抽出、濃縮、およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、反応
混合物から単離する。
【０１１７】 次いで、式（Ｔ）の化合物は、上記のように式（Ｎ）の化合物と同様の方法で
処理し、式（Ｕ）の化合物を形成する。次いで、式（Ｕ）の化合物は上記のよう
に式（Ｏ）の化合物と同様の方法で処理し、式（Ｖ）の化合物を形成する。次い
で、式（Ｖ）の化合物は上記のように式（Ｐ）の化合物と同様の方法で処理し、
式（Ｗ）の化合物を形成する。
【０１１８】 下記反応工程図６は、式（Ｙ）で示される化合物の製造について描出するが、
この化合物は本発明化合物製造における中間体であって、該工程図中の各ｍはそ
れぞれに０ないし４であり、Ａは−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ7)−であり、各Ｒ5はそれ
ぞれに水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキ
ルアミノカルボニルであり、各Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ（ただし、アリール基はアルキル、ハロまたはアルコキシにより
任意に置換されていてもよい）であり、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルであり
、Ｒ7は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり、Ｒ8は水素、アル
キル、アリール、またはアラルキルであり、そしてＲ1はアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノア
ルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ベン
ジル（ただし、フェニル基はアルキル、ハロ、アルコキシ、アラルコキシ、シア
ノにより任意に置換されてもよい）である。
【０１１９】
【化１７】
【０１２０】 反応工程図６ 式（Ｘ）の化合物は本明細書に開示の方法に従い製造するか、または当業者既
知の方法に従い製造することができる。
【０１２１】 一般に、式（Ｘ）の化合物から式（Ｙ）の化合物を製造するには、アルキル化
手法による。例えば、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の
存在下、ブロモ酢酸メチルなどの適切なアルキル化剤により式（Ｙ）の化合物を
処理する。この混合物を５０℃ないし６０℃、好ましくは約５５℃で４ないし８
時間、好ましくは約６時間攪拌する。反応混合物を外界温度に冷却した後、式（
Ｙ）の化合物を標準的単離手法、例えば、抽出、濃縮、およびフラッシュクロマ
トグラフィーによる精製により、反応混合物から単離する。
【０１２２】 下記反応工程図６ａは、式（Ｙｄ）で示される化合物の製造について描出する
が、この化合物は本発明化合物製造における中間体であって、該工程図中のＡは
−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ7)−であり、Ｒ7は水素、アルキル、アリール、またはアラ
ルキルであり、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルであり、ＰＧは窒素保護基、例
えば、トリフルオロメチルカルボニルであり、そしてＲ5はニトロまたはカルボ
キシである。
【０１２３】
【化１８】
【０１２４】 反応工程図６ａ 式（Ｙａ）および式（Ｂ）の化合物は市販品として入手し得るか、または当業
者既知の方法に従い製造することができる。
【０１２５】 一般に、式（Ｙｄ）の化合物は、先ず塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中
、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃ないし外界温度の温度、好ましく
は０℃で、式（Ｙａ）の化合物を無水トリフルオロ酢酸などの適切な保護基供与
試薬で処理することにより製造する。反応混合物をこの温度で２ないし４時間、
好ましくは約３時間、攪拌する。次いで、反応混合物を希釈、中和し、次いで、
式（Ｙｂ）の化合物を標準的単離手法、例えば、抽出、濃縮、およびフラッシュ
クロマトグラフィーによる精製により、反応混合物から単離する。
【０１２６】 次いで、式（Ｙｂ）の化合物をミツノブの反応条件下、式（Ｂ）の化合物で処
理する、すなわち、ＴＨＦなどの極性溶媒中、式（Ｙｂ）の化合物と式（Ｂ）の
化合物との混合物に、トリフェニルホスフィンの存在下、ＤＥＡＤを滴下する。
該混合物を外界温度で３０分ないし１時間、好ましくは約１時間、攪拌する。次
いで、式（Ｙｃ）の化合物を標準的単離手法、例えば、濃縮およびフラッシュク
ロマトグラフィーによる精製により、反応混合物から単離する。
【０１２７】 塩基性加水分解条件下に、例えば、メタノールおよび水などの極性溶媒中、外
界温度ないし１００℃、好ましくは５０℃で、１ないし２０時間、好ましくは１
６時間、Ｋ2ＣＯ3などの塩基により式（Ｙｃ）の化合物を処理するなどにより式
（Ｙｄ）の化合物を形成する。
【０１２８】 下記反応工程図６ｂは、式（Ｙｆ）で示される化合物の製造について描出する
が、この化合物は本発明化合物製造における中間体であって、該工程図中のＡは
−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ7)−であり、Ｒ5はアルコキシカルボニルであり、Ｂｏｃは
ｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ7は水素、アルキル、アリール、また
はアラルキルである。
【０１２９】
【化１９】
【０１３０】 反応工程図６ｂ 式（Ｙｅ）および式（Ｂ）の化合物は市販品として入手し得るか、または当業
者既知の方法に従い製造することができる。
【０１３１】 一般に、式（Ｙｆ）の化合物は、式（Ｙｅ）の化合物と式（Ｂ）の化合物から
、前記式（Ｙｃ）の化合物と同様の条件、すなわち、ミツノブ反応の条件下で製
造する。
【０１３２】 下記反応工程図７は、式（Ｉｅ）で示される化合物の製造について描出するが
、この化合物は本発明の化合物であって、該工程図中のＡは−Ｏ−または−Ｎ(
Ｒ7)−であり、ｍは０ないし４であり、各Ｒ5はそれぞれに水素、アルキル、ハ
ロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニ
ル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであり
、Ｒ1はアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、カ
ルボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミ
ノカルボニルアルキルカルボニル、モノ(ジアルコキシカルボニル）アルキルア
ミノカルボニル、モノ(ジカルボキシ）アルキルアミノカルボニル、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニルであり、Ｂ
ｏｃはｔ−ブトキシカルボニルであり、ＯＰＭＢは４−メトキシベンジルオキシ
であり、Ｒ7は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり、そしてＲ8 は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【０１３３】
【化２０】
【０１３４】 反応工程図７ 式（Ｄ）および（Ｕ）の化合物は本明細書に開示の方法により製造するか、ま
たは当業者既知の方法に従い製造することができる。
【０１３５】 一般に、式（Ｉｅ）の化合物は先ず式（Ｄ）の化合物を還元的アミノ化反応の
条件下に反応させ、式（Ｚ）の化合物を形成させることにより製造する。例えば
、極性溶媒、例えば、メタノール中の式（Ｄ）の化合物と式（Ｚ）の化合物の混
合物に酢酸などの緩和な酸を添加する。この反応混合物を外界温度で１５分ない
し１時間、好ましくは１時間攪拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ3などの還元剤を添
加し、反応混合物を外界温度で３０分ないし１時間、好ましくは１時間攪拌する
。反応混合物を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3などの緩和な塩基で取出す。式（Ｚ
）の化合物を標準的単離手法、例えば、抽出、濃縮、およびフラッシュクロマト
グラフィーによる精製により、反応混合物から単離する。
【０１３６】 塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下、０℃
で式（Ｚ）の化合物を４−クロロ−４−オキソ酪酸エステルなどのアシル化剤に
より処理する。得られる溶液を３０分ないし１時間、好ましくは約３０分間、外
界温度にまで加温する。次いで、式（ＡＡ）の化合物を反応混合物から単離する
。
【０１３７】 式（ＡＡ）の化合物を無水アルカノール、好ましくはエタノールに溶解し、次
いで、該溶液に無水鉱酸、好ましくはＨＣｌを、反応温度を約−７８℃に維持し
ながら酸が飽和するのに十分な時間を掛けて添加する。飽和が完結した後、反応
容器を封印し、反応混合物を外界温度に加温し、１２ないし２４時間、好ましく
は約１６時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、得られる残渣を新鮮な無水アル
カノール、好ましくはエタノールに溶解し、次いで、外界温度ないし約１００℃
の温度で約１時間ないし約４８時間、好ましくは約６０℃で約２時間、無水アン
モニア（ガス）により処理する。次いで、式（Ｉｅ）の化合物を標準的単離手法
、例えば、減圧下溶媒除去および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によ
る精製により、反応混合物から単離する。この最終工程に際し、式（ＡＡ）の化
合物の保護した酸素または窒素置換基を脱保護する。
【０１３８】 あるいは、式（Ｄ）の化合物を標準的なアルキル化条件下に式（Ｑ）の化合物
と反応させ、式（Ｚ）の化合物の対応する類似体を形成させ、これを上記式（Ｚ
）および式（ＡＡ）の化合物についてと同様の方法で反応させ、本発明の化合物
を形成させ得る。
【０１３９】 あるいは、式（Ｄ）の化合物を標準的なアルキル化条件下に式（Ｈ）の化合物
と反応させ、式（Ｚ）の化合物の対応する類似体を形成させ、これを次いで上記
式（Ｚ）および式（ＡＡ）の化合物についてと同様の方法で反応させ、本発明の
化合物を形成させ得る。
【０１４０】 あるいは、Ｒ2が−[Ｃ(Ｒ7)2]m−[Ｃ(Ｒ8)]＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物
（式（Ｉｅ）の化合物により上に図示したように）を水素化条件下（例えば、Ｐ
ｄ／Ｃ）に処理し、Ｒ2が−[Ｃ(Ｒ7)2]m−(飽和）である式（Ｉ）の化合物とす
ることができる。
【０１４１】 下記反応工程図８は、式（Ｉｆ）で示される化合物の製造について描出するが
、この化合物は本発明の化合物であって、該工程図中のＡは−Ｏ−または−Ｎ(
Ｒ7)−であり、ｍは０ないし４であり、そして各Ｒ5はそれぞれに水素、アルキ
ル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカ
ルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル
であり、Ｒ7は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり、そしてＲ8 は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【０１４２】
【化２１】
【０１４３】 反応工程図８ 式（Ｉｅ）の化合物は開示された方法に従って製造する。
【０１４４】 一般に、式（Ｉｆ）の化合物は式（Ｉｅ）の化合物を塩基性の加水分解条件に
処理すること、例えば、エタノール／水などの極性溶媒中、式（Ｉｅ）の化合物
の溶液にＬｉＯＨを添加し、次いで、外界温度ないし１００℃、好ましくは外界
温度で２ないし４時間、好ましくは約４時間、反応混合物を攪拌することにより
製造する。式（Ｉｆ）の化合物は標準的単離技法、例えば、該混合物に酸を添加
することのよる中和、濃縮およびＨＰＬＣによる分離などにより反応混合物から
単離する。
【０１４５】 下記反応工程図９は、式（Ｉｇ）で示される化合物の製造について描出するが
、この化合物は本発明の化合物であって、該工程図中のＡは−Ｏ−または−Ｎ(
Ｒ7)−であり、Ｒ1はアルキル、アルキルカルボニル、フェニルアリリデニル（
ただし、該フェニル基はアルキル、ハロ、アルコキシ、アラルコキシ、−Ｃ(Ｎ
Ｈ)−ＮＨ2、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ7、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−Ｃ(Ｎ
Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、または−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ
(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ7により任意に置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルア
ルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノ
カルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボ
ニル、フェニルカルボニル（ただし、該フェニル基はカルボキシまたはアルコキ
シカルボニルにより任意に置換されていてもよい）、カルボキシアルキルカルボ
ニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキルカ
ルボニル、ベンジル（ただし、フェニル基はアルキル、ハロ、アルコキシ、アラ
ルコキシ、−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ2、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ7、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(
Ｏ)ＯＲ9、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、または
−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ7により任意に置換されていてもよい）、モノ(
ジアルコキシカルボニル）アルキルアミノカルボニル、モノ(ジカルボキシ）ア
ルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、またはジ
アルキルアミノスルホニルであり、ｍは０ないし４であり、そして各Ｒ5はそれ
ぞれに水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキ
ルアミノカルボニルであり、各Ｒ7は水素、アルキル、アリール、またはアラル
キルであり、Ｒ8は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり、そし
て各Ｒ9はアルキルまたはアラルキルである。 （反応図式９）
【０１４６】
【化２２】
【０１４７】 化学式(Iｆ)の化合物は本明細書に開示する方法にしたがって合成される。
【０１４８】 一般的に、化学式(Iｇ)の化合物は、先ず、化学式(Iｆ)の化合物をエタノール
などの極性溶媒中にてトリエチルアミンなどの塩基の存在下でエチルアセチイミ
ダートと反応させることで化学式(Iｆ)の化合物から合成される。反応混合物を
大気温度で２乃至４時間、好ましくは約４時間撹拌する。次に、混合物を酸性に
して濃縮し、濃縮物から化学式(Iｇ)の化合物をＨＰＬＣで単離する。
【０１４９】 本発明の化合物である化学式(Iｂ)の化合物の合成方法を示す次の反応図式１
０において、Ａは-Ｏ-または-Ｎ(Ｒ7)-であり、Ｒ1はアルキル、アルキルカルボ
ニル、フェニルアルキリデニル（フェニル基がアルキル、ハロ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ2、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ7、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)
ＯＲ9、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ9または-Ｃ(ＮＨ
)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ7で任意的に置換されたもの）、アルコキシカルボニルア
ルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノ
カルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボ
ニル、フェニルカルボニル（フェニル基がカルボキシまたはアルコキシカルボニ
ルで任意的に置換されたもの）、カルボキシアルキルカルボニル、アルコキシカ
ルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキルカルボニル、ベンジル
（フェニル基がアルキル、ハロ、アルコキシ、アラルコキシ、-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ2
、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ7、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ
)Ｒ9、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、或いは‐Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ7で
任意的に置換されたもの）、モノ(ジアルコキシカルボニル)アルキルアミノカル
ボニル、モノ(ジカルボキシ)アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、
アリルスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニルであり、ｍは０乃至４、Ｒ 5 は独立的に水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アル
コキシ、カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジ
アルキルアミノカルボニルを表し、それぞれのＲ7は水素、アルキル、アリルま
たはアラルキル、それぞれのＲ8は水素、アルキル、アリルまたはアラルキル、
それぞれのＲ9はアルキルまたはアラルキルである。 （反応図式１０）
【０１５０】
【化２３】
【０１５１】 化学式(Iａ)の化合物は本明細書に開示した方法によって合成される。
【０１５２】 一般的に、化学式(Iｂ)は、最初に、化学式(Iａ)の化合物をメタノールなどの
極性溶媒中にてトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、任意的に窒素置換され
たフェニルカルバミン酸エステルで処理することによって化学式(Iｂ)の化合物
から合成される。反応混合物を大気温度で２乃至４時間、好ましくは約３時間撹
拌し、温和な酸で酸性にし、ＨＰＬＣで純化して化学式(１ｂ)の化合物が得られ
る。
【０１５３】 本発明の化合物である化学式(Iｄ)の化合物の合成方法を示す次の反応図式１
１において、Ａは-Ｏ-または-Ｎ(Ｒ7)-であり、Ｒ1はアルキル、アルキルカルボ
ニル、フェニルアルキリデニル（フェニル基がアルキル、ハロ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ2、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ7、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)
ＯＲ9、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、或いは-Ｃ(Ｎ
Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ7で任意的に置換されたもの）、アルコキシカルボニル
アルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミ
ノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アルコキシカル
ボニル、フェニルカルボニル(フェニル基がカルボキシまたはアルコキシカルボ
ニルで任意的に置換されたもの）、カルボキシアルキルカルボニル、アルコキシ
カルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキルカルボニル、ベンジ
ル（フェニル基がアルキル、ハロ、アルコキシ、アラルコキシ、-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ 2 、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ7、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(
Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、或いは‐Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ7 で任意的に置換されたもの）、モノ(ジアルコキシカルボニル)アルキルアミノカ
ルボニル、モノ(ジカルボキシ)アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル
、アリルスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニルであり、ｍは０乃至４、
Ｒ5は独立的な水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、または
ジアルキルアミノカルボニルであり、それぞれのＲ7は水素、アルキル、アリル
またはアラルキル、それぞれのＲ8は水素、アルキル、アリルまたはアラルキル
、それぞれのＲ9はアルキルまたはアラルキルである。 （反応図式１１）
【０１５４】
【化２４】
【０１５５】 化学式（Iｃ）の化合物は本明細書に開示した方法で合成される。
【０１５６】 一般的に、化学式（Iｄ）の化合物は化学式（Iｃ）の化合物をアセトニトリル
などの非プロトン性溶媒中にて大気温下、塩化アセチルなどのアセチル化剤で処
理することで合成される。得られる混合物を大気温下で約１乃至４時間、好まし
くは２時間撹拌する。塩基、例えば水に溶かしたＬｉＯＨを反応混合物に加え、
混合物を大気温度下で１乃至３時間、好ましくは２時間撹拌する。酸を加えるこ
とで反応混合物を中和、濃縮し、ＨＰＬＣで純化して化学式（Iｄ）の化合物が
得られる。
【０１５７】 本発明になる化合物合成の中間体である化学式（ＥＥ）の化合物の合成を示す
反応図式１２において、それぞれのＲ7は独立的な水素、アルキルまたはアラル
キルである。 （反応図式１２）
【０１５８】
【化２５】
【０１５９】 化学式（ＢＢ）の化合物は市販のものか、或いは当業者に周知な方法で合成さ
れたものであってもよい。
【０１６０】 一般的に、化学式（ＥＥ）の化合物は、先ず、化学式（ＢＢ）の化合物を非プ
ロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドとアセトニトリルの混合物中にて、
炭酸カリウムなどの塩基の存在下、臭化ベンジルなどの保護基供給剤で処理する
ことで合成される。反応混合物を大気温と１００℃との間の温度、好ましくは約
６０℃で約３乃至６時間、好ましくは約４時間撹拌する。化学式（ＣＣ）の化合
物を反応混合物から抽出、濃縮、再結晶などの標準的な単離方法で単離する。
【０１６１】 次に、化学式（ＣＣ）の化合物を標準的な還元条件下で塩化スズなどの還元剤
で処理して化学式（ＤＤ）の化合物を生成させる。
【０１６２】 化学式(ＤＤ)の化合物を、次に、アセトンなどの極性溶媒中の塩基無水物の存
在下、窒素雰囲気中にて塩化クロロアセチルなどのアセチル化剤で処理して化学
式(ＥＥ)の化合物が得られる。
【０１６３】 本発明になる化合物合成の中間体である化学式（ＨＨ）の化合物の合成を示す
反応図式１３において、Ａは-Ｏ-または-Ｎ(Ｒ7)-であり、ｍは０乃至４、それ
ぞれのＲ5は独立した水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
たはジアルキルアミノカルボニルを表し、Ｂｏｃは第三級ブトキシカルボニルで
ある。 (反応図式１３)
【０１６４】
【化２６】
【０１６５】 化学式（Ｂ）と化学式(ＦＦ)の化合物は市販のものか、或いは当業者に周知な
方法で合成されたものであってもよい。
【０１６６】 一般的に、化学式(ＨＨ)の化合物は上述の化学式(Ｄ)の化合物と類似な方法で
合成される。
【０１６７】 本発明の化合物である化学式(Iｈ)の化合物の合成方法を示す次の反応図式１
４において、Ａは-Ｏ-または-Ｎ(Ｒ7)-であり、ｍは０乃至４、それぞれのＲ5は
独立的な水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアル
キルアミノカルボニルを表し、Ｂｏｃは第三級ブトキシカルボニルであり、それ
ぞれのＲ7は独立的な水素、アルキル、アリルまたはアラルキルである。 (反応図式１４)
【０１６８】
【化２７】
【０１６９】 化学式(ＥＥ)及び化学式(ＨＨ)の化合物は本明細書に開示した方法により、或
いは当業者に周知な方法によって合成される。
【０１７０】 一般的に、化学式(Iｈ)の化合物は、先ず、化学式(ＨＨ)の化合物をジメチル
ホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中にて、炭酸カリウムとヨウ化ナトリウム
の存在下で、化学式(ＥＥ)の化合物と反応させることで合成される。反応混合物
を約８０℃に４乃至６時間、好ましくは約５.５時間加熱する。混合物を冷まし
てから氷水中に注入する。得られたスラリーから化学式(Iｉ)の化合物を抽出な
どの標準的な単離方法で単離、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで純化する
。
【０１７１】 次に、こうして生成された化学式(Iｉ)を化学式(ＡＡ)の化合物と類似な方法
で処理して対応する化学式(Iｈ)の化合物が生成される。
【０１７２】 本発明の化合物である化学式(Iｉ)の化合物の合成方法を示す次の反応図式１
５において、ＸはＯまたはＮＨ、Ａは-Ｏ-または-Ｎ(Ｒ7)-を表し、ｍは０乃至
４、それぞれのＲ5は独立した水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、
ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルであり、Ｒ7は水素、アルキル、アリ
ルまたはアラルキルを表す。 (反応図式１５)
【０１７３】
【化２８】
【０１７４】 化学式(Iｈ)の化合物は本明細書に開示した方法で合成される。
【０１７５】 一般的に、化学式(Iｉ)の化合物は化学式(Iｇ)につき既に説明した方法に類似
な方法で合成される。
【０１７６】 本発明の化合物である化学式(Iｊ)の化合物の合成方法を示す次の反応図式１
６において、ＸはＯまたはＮＨ、Ａは-Ｏ-または-Ｎ(Ｒ7)-を表し、ｍは０乃至
４、それぞれのＲ5は独立した水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、
ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルであり、それぞれのＲ7は水素、アル
キル、アリルまたはアラルキルを表す。 (反応図式１６)
【０１７７】
【化２９】
【０１７８】 化学式(Iｉ)の化合物は本明細書に開示した方法で合成される。
【０１７９】 一般的に、化学式(Iｊ)の化合物は標準的な水素化条件で合成される。別法と
して、上記の化学式(ＡＡ)または化学式(Iｉ)の化合物を無水アンモニア(ガス)
で処理する代わりに、この化合物を化学式ＮＨ2ＯＲ9の化合物と反応させて対応
する化学式(I)の化合物を得ることもできる。ここで、Ｒ3は-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｏ
Ｒ9を表す。
【０１８０】 アルコキシカルボニル基を含有する本発明の化合物は通常の当業者に周知な方
法で対応する活性化された酸、例えば酸ハロゲン化物から合成されこともある。
【０１８１】 アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、或いはジアルキルア
ミノカルボニル基を含有する本発明の化合物を酸性条件下で加水分解して、Ｃ(
Ｏ)ＯＨ基を含有する本発明の対応する化合物を合成することができる。
【０１８２】 カルボキシ基、或いはアルコキシカルボニル基を含有する本発明の化合物を標
準的なアミン化条件でアミン化して、アミノカルボニル基、モノアルキルアミノ
カルボニル基、或いはジアルキルアミノカルボニル基を含有する本発明の対応す
る化合物を合成することができる。
【０１８３】 ニトロ基を含有する本発明の化合物を標準的な条件で還元して、アミノ基を含
有する本発明の対応する化合物を合成することができ、その化合物を適切なアル
キル化剤またはアシル化剤で処理してモノアルキルアミノ基またはジアルキルア
ミノ基を含有する本発明の対応する化合物が得られる。
【０１８４】 本発明の化合物を適切な酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物、或いは適切な
酸無水物または等価体でさらに処理して、Ｒ3が-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ7であ
る本発明の化合物を得ることができる。化学式中、Ｒ7は水素、アルキル、アリ
ルまたはアラルキルである。
【０１８５】 別の選択肢として、本発明の化合物を化学式Ｃｌ-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ9の化合物また
はその官能等価体でさらに処理してＲ3が-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9である本
発明の化合物を得ることができる。 別の選択肢として、本発明の化合物をメチレンクロライドなどの極性溶媒中にて
、大気温度下、化学式Ｒ9-Ｓ(Ｏ)2-イミダゾール（Ｒ9は発明の開示で定義した
もの）と反応させて、Ｒ9が-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ9（Ｒ9は発明の開示で定
義したもの）である本発明の化合物が得られる。
【０１８６】 別の選択肢として、本発明の化合物を極性溶媒、好ましくはメチレンクロライ
ド中、適切にＮ-Ｒ7置換されたフェニルカルバミン酸エステルと約６乃至２４時
間、好ましくは約１２時間反応させて、Ｒ3が-Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ7
である本発明の化合物が得られる。上式中、Ｒ7は発明の開示で定義したもので
ある。
【０１８７】 遊離塩基または酸の形態で存在する上述したように合成された本発明になる化
合物は全て適切な無機または有機の塩基、或いは酸で処理することによって、薬
剤として受け入れることができるそれらの塩に変換される。上記の合成された化
合物の塩を標準的な方法で、それらの遊離した塩基または酸の形態に変換するこ
とができる。
【０１８８】 以下の特定な合成及び実施例は本発明の実施を手助けする指針として提供され
るものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０１８９】 ［合成１］ （化学式(Ｄ)の化合物） Ａ．ＤＭＦ中の４-ヒドロキシ-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン(１０.
０ｇ)にＮａＨ(２.２ｇ)を常温で加えた。反応混合物を常温で２時間撹拌した。
４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-１-ニトロベンゼン(５.３ｍL)を加え、反
応混合物を常温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液とＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥、濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン／酢酸エチル、傾斜溶出法)で純化し
て化学式(Ｃ)の化合物、４-(Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-イル)オ
キシ-３-トリフルオロメチル-１-ニトロベンゼンが収率８０％で得られた。
【０１９０】 Ｂ．類似な方法で、化学式(Ｃ)の別の化合物を合成した。
【０１９１】 Ｃ．４-(Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフル
オロメチル-１-ニトロベンゼンをＰｄ／Ｃの存在下でメタノールに溶解した。水
素の吸込みが完了するまで、溶液を５０ｐｓｉで１時間、水素化した。触媒を濾
過して除去し、濾液を濃縮して４-[(Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-
イル)オキシ]-３-トリフルオロメチルベンゼンアミンが＞９５％で得られた。
【０１９２】 Ｄ．類似な方法で化学式（Ｄ）の別の化合物を合成した。
【０１９３】 ［合成２］ （化学式(Ｈ)の化合物） Ａ．３-ブロモベンゾニトリル(９１０ｍｇ)、Ｐｄ(Ｐｈ3Ｐ)4(２９０ｍｇ)、(
Ｍｅ3Ｓｎ)2(１.６４ｇ)及びジオキサン(２０ｍL)の混合物をアルゴン下で圧力
チューブ内に封入した。次いで、チューブを１００乃至１１０℃で３時間撹拌し
ながら加熱し、８０℃でさらに１５時間加熱した。反応混合物に１-ブロモ-３-
メチルベンゼン(９４０ｍｇ)、Ｐｄ(Ｐｈ3Ｐ)4(２９０ｍｇ)及びジオキサン(５
ｍL)の混合物をアルゴン下で加えた。密封したチューブを撹拌しながら１３５乃
至１４０℃で２日間、撹拌しながら加熱した。触媒を濾過して除去し、濾液を水
中に注入し、酢酸エチル(３Ｘ)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｍｇ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥、濃縮し、シリカゲルカラム(酢酸エチル／ヘキサン、１：３)で純
化して、０.６４ｇの３-(３-シアノフェニル)-１-メチルベンゼンが得られた。
【０１９４】 Ｂ．類似な方法で化学式(Ｇ)のほかの化合物を合成した。
【０１９５】 Ｃ．３-(３-シアノフェニル)-１-メチルベンゼン(０.７３ｇ)、ＮＢＳ(０.７
１２ｇ)及びＣＣｌ4中のベンゾイルペルオキシド(９２ｍｇ)の混合物を１５時間
還流加熱した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラム(酢酸エチル／
ヘキサン＝１：３)で分離して３-(３-シアノフェニル)-１-(ブロモメチル)ベン
ゼン(０.６ｇ)が得られた。
【０１９６】 Ｄ．類似な方法で化学式(Ｈ)のほかの化合物を合成した。
【０１９７】 ［合成３］ （化学式(Ｍ)の化合物） Ａ．ＤＭＦ中の４-ヒドロキシ-Ｎ-メチルピペリジン(１３.０ｇ)にＮａＨ(４.
２ｇ)を常温で加えた。反応混合物を常温で３時間撹拌した。４-フルオロ-３-ト
リフルオロメチル-１-ニトロベンゼン(２２ｇ)を−１０℃で加え、反応物を常温
で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン／酢
酸エチル)で純化した。
【０１９８】 Ｂ．類似な方法で、化学式(Ｌ)の別の化合物を合成した。
【０１９９】 Ｃ．４-(Ｎ-メチルピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-１-ニ
トロベンゼンをＰｄ／Ｃの存在下でメタノールに溶解した。水素の吸込みが完了
するまで、溶液を５０ｐｓｉで１時間、水素化した。触媒を濾過して除去し、濾
液を濃縮して、４-(Ｎ-メチルピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチ
ルベンゼンアミンが＞９５％で得られた。
【０２００】 Ｄ．類似な方法で化学式（Ｍ）の別の化合物を合成した。
【０２０１】 ［合成４］ （化学式(Ｑ)の化合物） Ａ．３-シアノベンズアルデヒド(２.０ｇ)と(トリフェニルホスホルアニリデ
ン)アセチアルデヒド(５.０ｇ)のＣＨ2ＣＨ2１００ｍL中の混合物を１６時間、
還流撹拌した。反応物を冷却、濃縮し、シリカゲルカラム(酢酸エチル／ヘキサ
ン=３／７)で純化して、２.２ｇの３-シアノ-１-(２-ホルミルエテニル)ベンゼ
ンが黄色油として得られた。
【０２０２】 Ｂ．類似な方法で、化学式(Ｏ)の別の化合物を合成した。
【０２０３】 Ｃ．ＭｅＯＨ３０ｍL中の３-シアノ-１-(２-ホルミルエテニル)ベンゼン(１ｇ
)にＣｅＣｌ3(１.８８ｇ)を加え、得られた溶液を３０分撹拌し、０℃に冷却し
た。次に、溶液にＮａＢＨ4(０.２９g)を加えた。得られた溶液を０℃で１時間
撹拌し、濃縮した。残渣を１００ｍLのＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に取り、酢酸エ
チル(３Ｘ)で抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、シリカゲルカラム(酢酸エチル
／ヘキサン、１：４)上で純化して、０.７３ｇの３-シアノ-１-(３-ヒドロキシ
プロペン-２-１イル)ベンゼンが得られた。
【０２０４】 Ｄ．類似な方法で化学式（Ｐ）の別の化合物を合成した。
【０２０５】 Ｅ．Ｐｈ3Ｐ(１.０g)のＭｅＣＮ４０ｍＬ懸濁液中に臭素(０.６ｇ)を０℃で加
え、混合物を０℃で１５分間、撹拌してから常温に加温した。Ｂｒ2ＰＰｈ3の懸
濁物に３-シアノ-１-(３-ヒドロキシプロペン-２-１イル)ベンゼン(０.５ｇ)の
ＭｅＣＮ１０ｍLを滴下させて加えた。得られた溶液を６０℃で３０分、撹拌し
、常温に冷まして濃縮した。残渣を酢酸エチル中１０％ヘキサンで磨砕した。シ
リカゲルパッドを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮して０.７１gの３-シアノ-
１-(３-ブロモプロペン-２-１イル)ベンゼンが黄色油として得られた。
【０２０６】 Ｆ．類似な方法で化学式（Ｑ）の別の化合物を合成した。
【０２０７】 ［合成５］ （化学式(Ｗ)の化合物） Ａ．ＣＨ2ＣＨ2１００ｍL中の３-ブロモ-６-ヒドロキシベンズアルデヒド(５
ｇ)にＮａＨ(１.０ｇ)を加えてから常温で３０分撹拌した。この溶液に４-メト
キシベンジル塩化物(４.２９ｇ)を加え、常温で１６時間撹拌を続けた。反応物
を１００ｍＬの水で希釈し、水溶液層を酢酸エチル(３Ｘ)で抽出した。有機層を
乾燥、濃縮し、シリカゲルカラム(酢酸エチル／ヘキサン、３：７)で純化して、
３-ブロモ-６-((４-メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(６．７ｇ)が白
色固形物として得られた。
【０２０８】 Ｂ．３-ブロモ-６-((４-メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(４ｇ)、
Ｚｎ(ＣＮ)2(１ｇ)及びＰｄ(ＰＰｈ3)4(４.３２ｇ)のＤＭＦ４０ｍL中の混合物
を９０℃で３時間撹拌し、常温に冷却し、１００ｍLの５０％ＮＨ4ＯＨで希釈し
た。水溶液層を酢酸エチル(３Ｘ)で抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、シリカゲ
ルカラム(酢酸エチル／ヘキサン、１：４)で純化して、２.８gの３-シアノ-６-(
(４-メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒドが黄色固形物として得られた。
【０２０９】 Ｃ．３-シアノ-６-((４-メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(２.８ｇ
)と(トリフェニルホスルアニリデン)アセトアルデヒド(３.５ｇ)のＣＨ2ＣＨ2４
０ｍL中の混合物を１６時間還流撹拌した。溶液を常温に冷却し、濃縮し、シリ
カゲルカラム(酢酸エチル／ヘキサン／ＣＨ2ＣＨ2、１:８:３)で純化して、３-
シアノ-６-((４-メトキシベンジル)オキシ)-１-(２-ホルミルエテニル)ベンゼン
(２.８ｇ)が黄色固形物として得られた。
【０２１０】 Ｄ．３-シアノ-６-((４-メトキシベンジル)オキシ)-１-(２-ホルミルエテニル
)ベンゼン(２.３０ｇ)のＣＨ2ＣＨ2／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ(２:７:１)１００ｍＬ溶
液中にＮａＢＨ4（０.２９ｇ）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹
拌して、濃縮した。得られた残渣を１００ｍＬのＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で希
釈し、酢酸エチル(３Ｘ)で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して、３-シアノ-６-(
(４-メトキシベンジル)オキシ)-１-(３-ヒドロキシプロペン-２-１イル)ベンゼ
ン(９２．３ｇ)が黄色固形物として得られた。
【０２１１】 Ｅ．ＭｅＣＮ３０ｍL中のＰｈ3Ｐ(２.４ｇ)の懸濁物に臭素(１.５ｇ)を加え、
混合物を０℃で１５分間、撹拌してから常温に加温した。Ｂｒ2ＰＰｈ3の懸濁物
にＭｅＣＮ２０ｍL中の３-シアノ-６-((４メトキシベンジル)オキシ)-１-(３-ヒ
ドロキシプロペン-２-１イル)ベンゼン(２.３ｇ)を滴下させて加えた。得られた
溶液を常温で１時間、撹拌し、常温に冷却して濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ム（酢酸エチル／ヘキサン、１：９）で純化して、３-シアノ-６-((４メトキシ
ベンジル)オキシ)-１-(３-ブロモプロペン-２-１イル)ベンゼン(０．８１g)が黄
色油として得られた。
【０２１２】 ［合成６］ （化学式(Ｙ)の化合物） Ａ．ＤＭＦ中の４-(Ｎ’-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-イル)オキシ
-３-ニトロ-N-(３-(３-シアノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン(
０.３９ｇ)及びＫ2ＣＯ3(０.５６ｇ)にブロモ酢酸メチルを加えた。混合物を５
５℃で６時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈、酢酸エチル(３Ｘ)で抽出し
た。有機層を濃縮し、シリカカラムで純化して、４-(Ｎ’-(t-ブトキシカルボニ
ル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-ニトロ-Ｎ-(メトキシカルボニルメチル)-Ｎ-
(３-(３-シアノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン(０.１５ｇ)が得
られた。
【０２１３】 Ｂ．類似な方法で化学式(Ｙ)の別の化合物を合成した。
【０２１４】 ［合成６ａ］ （化学式(Ｙｄ)の化合物） Ａ．メチレンクロライド(６０ｍＬ)中の４-ヒドロキシ-３-ニトロベンゼンア
ミン(１０.０ｇ)にトリエチルアミン(２７ｍＬ)とトリフルオロ酢酸無水物(１０
.９ｍＬ)を０℃で加えた。反応物を水で希釈、酸性にして酢酸エチルで抽出した
。有機層を乾燥、濃縮し、シリカゲルカラム(酢酸エチル／ヘキサン、１：１)で
純化して、４-ヒドロキシ-３-ニトロ-Ｎ-(トリフルオロメチルカルボニル)ベン
ゼンアミン(１０.０ｇ)が得られた。
【０２１５】 Ｂ．類似な方法で化学式(Ｙｂ)の別の化合物を合成した。
【０２１６】 Ｃ．ＴＨＦ(３０ｍＬ)中の４-ヒドロキシ-３-ニトロ-Ｎ-(トリフルオロメチル
カルボニル)ベンゼンアミン(１０.０ｇ)、トリフェニルホスフィン(２２.１ｇ)
及び４-ヒドロキシ-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン(１７.０ｇ)にＤＥＡ
Ｄ(１３.５ｍＬ)を滴下させて加えた。反応物を常温で１時間撹拌し、濃縮し、
シリカゲルカラム(酢酸エチル／ヘキサン、傾斜溶出法)で純化して、４-(Ｎ’-(
ｔ-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ-３-ニトロ-Ｎ-(トリフルオ
ロメチルカルボニル)ベンゼンアミンが得られた。
【０２１７】 Ｄ．類似な方法で化学式(Ｙｃ)の別の化合物を合成した。
【０２１８】 Ｅ．メタノール(１５０ｍＬ)と水(１５０ｍＬ)中の４-(Ｎ’-(t-ブトキシカル
ボニル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-ニトロ-Ｎ-(トリフルオロメチルカルボ
ニル)ベンゼンアミンにＫ2ＣＯ3(６.０ｇ)を加え、反応物を５０℃に一晩加熱し
た。反応物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥、濃縮し、シリカゲルカラム
(酢酸エチル／ヘキサン)で純化して、４-(Ｎ’-(t-ブトキシカルボニル)ピペリ
ジン-４-イル)オキシ-３-ニトロベンゼンアミン(１１.０ｇ)が得られた。
【０２１９】 Ｆ．類似な方法で化学式(Ｙｄ)の別の化合物を合成した。
【０２２０】 ［合成６ｂ］ （化学式(Ｙｆ)の化合物） Ａ．ＴＨＦ(２００ｍＬ)中の４-ヒドロキシ-２-(メトキシカルボニル)ベンゼ
ンアミン(６.８ｇ)、トリフェニルホスフィン(１４.２ｇ)、４-ヒドロキシ-(Ｎ-
(t-ブチルカルボニル)ピペリジン(９.０６ｇ)にＤＥＡＤ(９.５１ｇ)を常温で滴
下させて加えた。反応物を常温で一晩撹拌、濃縮し、エーテルに再溶解した。エ
ーテル層を０.５ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び食塩水で洗浄した。次に濃縮して
からシリカゲルカラム(酢酸エチル／ヘキサン、傾斜溶出法)で純化して、４-(Ｎ
’-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-イル)オキシ-２-(メトキシカルボニ
ル)ベンゼンアミン(７.３１ｇ)が得られた。
【０２２１】 Ｂ．類似な方法で化学式(Ｙｆ)の別の化合物を合成した。
【０２２２】 ［合成７］ （化学式(ＥＥ)の化合物） Ａ．ジメチルホルムアミド４０ｍＬとアセトニトリル１００ｍＬの混合物中の
３-ニトロ-４-ヒドロキシベンゾニトリル(１０ｇ、６１ｍｍｏｌ)溶液に撹拌し
ながら無水炭酸カリウム(１０.１ｇ、７３.２ｍｍｏｌ)と臭化ベンジル(１０.４
ｇ、６１ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を６０℃で４時間加熱した。反応物を濾過
し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄した。有機層を水及び食塩
水で洗浄し、乾燥、濃縮した。固形物をアセトン／ヘキサンから再結晶させて、
１４ｇの９０％３-ニトロ-４-(ベンジルオキシ)ベンゾニトリルが白色固形物と
して得られた。
【０２２３】 Ｂ．酢酸エチル３００ｍＬ中の３-ニトロ-４-(ベンジルオキシ)ベンゾニトリ
ル(１４ｇ、５５ｍｍｏｌ)に撹拌しながら塩化スズ(６１ｇ、２７０ｍｍｏｌ)を
加えた。反応物を合計で５時間還流加熱した。反応物を冷ましてから６８ｇの重
炭酸カリウムを含む氷水中に注入した。反応物をセライトで濾過した。水溶液層
を酢酸エチル(２Ｘ)で洗浄した。有機層を一緒にして水(２Ｘ)及び食塩水で洗浄
し、乾燥、濃縮して、１２.５ｇの生成物が得られた。ヘキサン中の２０、４０
及び５０％酢酸エチルの段階傾斜溶出法を用いて生成物を純化し、７.３ｇの３-
アミノ-４-(ベンジルオキシ)ベンゾニトリルが得られた。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、Ｔ
ＭＳ)δ５.１６(ｓ、２)、６.８４(ｄ、１)、６.９１(s、１)、７.０４(ｄ、１)
、７.４３(ｍ、５)ｐｐｍ。
【０２２４】 Ｃ．アセトン５０ｍＬ中の３-アミノ-４-(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(７
ｇ、３１.２ｍｍｏｌ)と無水炭酸カリウム(８.６ｇ、６２.４ｍｍｏｌ)のスラリ
ーに窒素雰囲気下で撹拌しながら塩化クロロアセチル(２.６ｍL、３３ｍｍｏｌ)
を滴下させて加えた。反応物を一晩撹拌した。反応物を氷水中に注入し、液体を
６Ｎ塩酸で中和した。得られた固形物を濾過して単離し、水で洗浄、減圧下で乾
燥して、３-((クロロメチル)カルボニルアミノ)-４-(ベンジルオキシ)ベンゾニ
トリル(８.３ｇ)が白色固形物として得られた。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ)δ４
.２２(ｓ、２)、５.２３(ｓ、２)、７.０３(ｄ、１)、７.４３(ｍ、７)、８.７
３(ｄ、1）。
【０２２５】 [合成８] （化学式(ＨＨ)の化合物） Ａ．ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム(３ｇ、７５ｍｍｏｌ)のジメチルホ
ルムアミド(８０ｍＬ)スラリーを、ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中のＮ-(t-
ブトキシカルボニル)-４-ヒドロキシピペリジン(１０ｇ、５０ｍｍｏｌ)を滴下
させて加えながら撹拌した。反応を開始させるために僅かに加熱したが、反応速
度を調節するために反応物を氷浴上で冷却する必要があった。添加が完了してか
ら略３０分後に、固形の４-フルオロ-１-ニトロベンゼン(７.４ｇ、５２ｍｍｏ
ｌ)を一度に加えた。反応物を約３時間撹拌した。反応物を氷水中に注入した。
得られた液体のｐＨを１Ｎ塩酸で中性に調節した。得られた固形物を濾過して単
離し、水で洗浄、減圧下で乾燥して、１６ｇの４-(Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)
ピペリジン-４-イル)オキシ-１-ニトロベンゼンが得られた。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3
、ＴＭＳ)δ１.４５(ｓ、９)、１.７２(ｍ、２)、１.９８(ｍ、２)、３.３８(ｍ
、２)、３.６８(ｍ、２)、４.６２(ｍ、２）、６.９８(ｍ、２）、８.１９(ｍ、
２）。
【０２２６】 Ｂ．類似な方法で化学式(ＧＧ)の化合物を合成した。
【０２２７】 Ｃ．４-(Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-イル)オキシ-１-ニトロベ
ンゼン(１５.１ｇ、４６．８ｍｍｏｌ)の無水エタノール(５００ｍＬ)とメタノ
ール(２００ｍＬ)中のスラリーを窒素でパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ(１.２ｇ、水
５０％、重量比)で処理し、水素ガス４３ｐｓｉ下でパル・ハイドロゲネータ（P
arr Hydrogenator）に入れた。触媒を濾過して除去した。減圧下で溶媒を除去し
て乾燥後に固形物が得られた。ヘキサン中酢酸エチル５０、８５％の段階傾斜溶
出法を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで純化して、１１.７ｇの
４-(Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-イル)オキシベンゼンアミンが得
られた。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ)δ１.４５(ｓ、９)、１.７(ｍ、２)、１.８
６(ｍ、２)、３.２５(ｍ、２)、３.６８(ｍ、２)、４.２５(ｍ、１）、６.６３(
ｍ、２）、６.７６(ｍ、２)。
【０２２８】 Ｄ．類似な方法で化学式(ＨＨ)の別の化合物を合成した。
【０２２９】 ［実施例１］ （化学式(Ｉｅ)の化合物） Ａ．４-[(Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-イル)オキシ]-３-トリフル
オロメチル-ベンゼンアミン(４.９ｇ)と３-シアノ-６-((４-メトキシベンジル)
オキシ)-１-(２-ホルミルエテニル)ベンゼン(４ｇ)のＭｅＯＨ(８０ｍＬ)中に酢
酸(０.７３ｇ)を加えた。得られた溶液を常温で１５分間撹拌してからＮａＣＮ
ＢＨ3を加えた。得られた溶液を常温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＮａＨ
ＣＯ３水溶液１００ｍＬ中に取り、酢酸エチル(３Ｘ)で抽出した。有機層を乾燥
、濃縮し、シリカゲルカラム(酢酸エチル／ヘキサン、３.７)で純化して、５.７
ｇの４-(Ｎ’-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフル
オロメチル-Ｎ-(３-６((４-メトキシベンジル)オキシ)-３-シアノフェニル)プロ
ペン-２-１-イル)ベンゼンアミンが黄色油として得られた。
【０２３０】 Ｂ．類似な方法で化学式(Ｚ)の別の化合物を合成した。
【０２３１】 Ｃ．ＣＨ2ＣＨ2２０ｍL中の４-(Ｎ’-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-
イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(３-６((４-メトキシベンジル)オキシ)
-３-シアノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン(１.３９ｇ)にエチル
-４-クロロ-４-オキソブチラート(０.４３ｇ)とピペリジン(１ｍL)を０℃で加え
た。得られた溶液を常温に３０分間温めてから、１００ｍＬのＣＨ2ＣＨ2で希釈
した。有機層を飽和硫酸銅で洗浄、濃縮して、４-(Ｎ’-(ｔ-ブトキシカルボニ
ル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(２-(エトキシカル
ボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-((４-メトキシベンジル)オキシ)-３-シ
アノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミンが青色固形物として得られ
た。
【０２３２】 Ｄ．類似な方法で化学式(ＡＡ)の別の化合物を合成した。
【０２３３】 Ｅ．４-(Ｎ’-(ｔ-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリ
フルオロメチル-Ｎ-(２-(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-(
(４-メトキシベンジル)オキシ)-３-シアノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベン
ゼンアミン(５.２ｇ)の８０ｍLエタノール中にＨＣｌガスを−７８℃で、溶液が
飽和するまで泡立てさせた。溶液を常温まで温め、１６時間撹拌した。溶媒を減
圧下で除去し、残渣を８０ｍLのエタノール中に取った。溶液中にアンモニアガ
スを−７８℃で４分間泡立てさせた。得られた溶液を６０℃で１.５時間撹拌し
、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、傾斜溶出法)で分離、
濃縮後に、４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(２-(エ
トキシカルボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-(ヒドロキシ)-３-アミジノフ
ェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミンが得られた。
【０２３４】 Ｆ．類似な方法で化学式(Ｉｅ)の別の化合物を合成した。
【０２３５】 ［実施例２］ （化学式(Ｉｆ)の化合物） Ａ．エタノール／Ｈ2Ｏ(５０／５０)１００ｍＬ中の４-(ピペリジン-４-イル)オ
キシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(２-(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)-
Ｎ-(３-(６-(ヒドロキシ)-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼン
アミン(２.０ｇ)にＬｉＯＨ(０.５６ｇ)を常温で加え、得られた溶液を常温で４
時間撹拌した。得られた溶液をトリフルオロ酢酸で酸性にし、濃縮、ＨＰＬＣ(
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、傾斜溶出法)で分離、冷凍乾燥して、４-(ピペリジン-４-イ
ル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-
(３-(６-(ヒドロキシ)-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンア
ミンが得られた。
【０２３６】 Ｂ．類似な方法で化学式(Ｉｆ)の別の化合物を合成した。
【０２３７】 ［実施例３］ （化学式(Ｉｇ)の化合物） Ａ．エタノール(１００ｍＬ)中の４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフ
ルオロメチル-Ｎ-(２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-(ヒドロキシ
)-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン(２.５ｇ)とエチ
ルアセトイミダート(２ｇ)にトリエチルアミンを加え、溶液を常温で４時間撹拌
した。溶液をトリフルオロ酢酸で酸性にし、濃縮、ＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ
、傾斜溶出法)上で分離、冷凍乾燥して、４-(Ｎ-(１-イミノエチル)ピペリジン-
４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(２-(カルボキシ)エチルカルボニル
)-Ｎ-(３-(６-(ヒドロキシ)-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼ
ンアミンが得れれた。
【０２３８】 Ｂ．類似な方法で化学式(Ｉｇ)の別の化合物を合成した。
【０２３９】 ［実施例４］ （化学式(Ｉｂ)の化合物） Ａ．ＭｅＯＨ中の４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ
-(３-(６-(ヒドロキシ)-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンア
ミン(７５ｍｇ)にフェニルカルバミン酸エステル(３７ｍｇ)とＥｔ3Ｎ(０.０７
３ｍｌ)を加えた。反応混合物を常温で３時間撹拌し、トリフルオロ酢酸で酸性
にし、ＨＰＬＣ(０.１％トリフルオロ酢酸水溶液中１０乃至４０％アセトニトリ
ル)で純化した。対応するピークを集め、冷凍乾燥して、４-(Ｎ’-(アミノカル
ボニル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(３-(６-ヒドロ
キシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミンが得られた。
【０２４０】 Ｂ．類似な方法で化学式(Ｉｂ)の別の化合物を合成した。
【０２４１】 ［実施例５］ （化学式(Ｉｄ)の化合物） Ａ．ＣＨ3ＣＮ１００ｍＬ中の４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオ
ロメチル-Ｎ-(２-(カルボキ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-ア
ミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゾアミン(４００ｍｇ)溶液に塩化ア
セチル(５００ｍｇ)とＥｔ3Ｎ(１.２８ｇ)を常温で加えた。得られた溶液を常温
で２時間撹拌した。次に、水(１.０ｍL)中のＬｉＯＨ(５００ｍｇ)を反応混合物
に加え、得られた反応溶液混合物を常温で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸で
酸性にして濃縮し、ＨＰＬＣ(Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ、傾斜溶出法)で純化、冷凍乾燥
して、４-(Ｎ’-(アセチル)ピペリジン４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-
Ｎ-(２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフ
ェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミンが得られた。
【０２４２】 Ｂ．類似な方法で化学式(Ｉｄ)の別の化合物を合成した。
【０２４３】 ［実施例６］ （化学式(Ｉｈ)の化合物） Ａ．ジメチルホルムアミド(２５ｍL)中の４-(Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)ピペ
リジン-４-イル)オキシベンゼンアミン（０.６ｇ、２.０ｍｍｏｌ）溶液を無水
炭酸カリウム(０.５６ｇ、４.１ｍｍｏｌ)、ヨウ化ナトリウム(０.６１ｇ、４．
１ｍｍｏｌ)、３-((クロロメチル)カルボニルアミノ)-４-(ベンジルオキシ)ベン
ゾニトリル(０.６５ｇ、２.１５ｍｍｏｌ)で処理し、８０℃で５.５時間過熱し
た。反応物を冷まし、氷水中に注入した。スラリーを酢酸エチル(３Ｘ)で抽出し
た。有機層を一緒にして水(２Ｘ)、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。ヘキサン
中の２０及び５０％酢酸エチルの段階傾斜溶出法を用いるシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィで純化し、濃縮後に、１ｇの４-(Ｎ’’-(t-ブトキシカルボニ
ル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(Ｎ’-(６-ベンジルオキシ-３-シアノフェニ
ル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミンが得られた。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、Ｔ
ＭＳ)δ１.４５(ｓ、９)、１.６６(ｍ、２)、１.８２(ｍ、２)、３.２５(ｍ、２
)、３.６８(ｍ、２)、３.８２(ｄ、２)、４.２５(ｍ、１）、４.３５(ｍ、１)、
５.０２(ｓ、２)、６.５３(ｍ、２）、６.８(ｍ、２)、６.９(ｄ、１)、７.１２
(ｍ、２)、７.２８(ｍ、４)、８.０２(ｓ、１)、９.５８(ｓ、１)。
【０２４４】 Ｂ．類似な方法で化学式(Ｉｉ)の別の化合物を合成した。
【０２４５】 Ｃ．４-(Ｎ’’-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(Ｎ
’-(６-ベンジルオキシ-３-シアノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼン
アミン(１ｇ、１.８ｍｍｏｌ)の無水エタノール(１２０ｍL)とメチレンクロライ
ド(２０ｍＬ)溶液を窒素雰囲気下ので、ドライアイス／２-プロパノール浴で冷
却し、塩化水素ガスで飽和溶液が得られるまで処理した。フラスコをセプタムで
密封し、一晩常温に暖めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水エタノールに
溶解し、アンモニアガスで処理し、約４時間還流加熱した。溶媒を減圧除去した
。水(０.１％トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリル(０.１％トリフルオロ酢酸)
の１５乃至５５％傾斜溶出法を用いる調整用ＨＰＬＣで純化して、約０.３ｇの
４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(Ｎ’-(６-ベンジルオキシ-３-アミジノフ
ェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミンが得られた。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
、ＴＭＳ)δ１.７６(ｍ、２Ｈ)、１.９５(ｍ、２Ｈ)、３.０５(ｍ、２Ｈ)、３.
２２(ｍ、２Ｈ)、３.８２(ｓ、２Ｈ)、４.４１(ｍ、１Ｈ）、５.２２(ｓ、２Ｈ)
、６.５３(ｄ、２Ｈ）、６.８２(ｄ、２Ｈ)、７.１(ｍ、２Ｈ)、７.３２(ｍ、５
Ｈ)、７.５２(ｍ、１Ｈ)、８.６０(ｓ、１Ｈ)、９.０２(s、１Ｈ)、９.２１(ｓ
、１Ｈ)。
【０２４６】 Ｄ．類似な方法で化学式(Ｉｈ)の別の化合物を合成した。
【０２４７】 ［実施例７］ （化学式(Ｉｉ)の化合物） Ａ．エタノール(２５ｍL)とトリエチルアミン(５ｍL)中の４-(ピペリジン-４-
イル)オキシ-Ｎ-(Ｎ’-(６-ベンジルオキシ-３-シアノフェニル)アミノカルボニ
ル)-メチルベンゼンアミン(０.３ｇ、６.３ｍｍｏｌ)溶液をエチルアセトイミダ
ート塩酸(２ｇ、１６ｍｍｏｌ)で処理し、常温で一晩撹拌した。反応はＨＰＬＣ
分析(アセトにトリル(０.１％トリフルオロ酢酸)と水(０.１％トリフルオロ酢酸
)の１５乃至５５％傾斜溶出法)によって完結した。溶媒を減圧下で除去した。メ
タノールを加え、再度除去して化学式(Ｉｉ)の化合物、４-(Ｎ’’-(アセチル)
ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(Ｎ’-(６-ベンジルオキシ-３-アミジノフェニ
ル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミンと４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピ
ペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(Ｎ’-(６-ベンジルオキシ-３-アミジノフェニル)
-アミノカルボニル)メチルベンゼンアミンの混合物が得られた。
【０２４８】 Ｂ．類似な方法で化学式(Ｉｉ)の別の化合物を合成した。
【０２４９】 ［実施例８］ （化学式(Ｉｊ)の化合物） Ａ．化学式(Ｉｉ)の化合物、４-(Ｎ’’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキ
シ-Ｎ-(Ｎ’-(６-ベンジルオキシ-３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチ
ルベンゼンアミンと４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-
Ｎ-(Ｎ’-(６-ベンジルオキシ-３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチル
ベンゼンアミンの混合物(０.３ｇ、５.８ｍｍｏｌ)の無水エタノール(１００ｍ
Ｌ)と酢酸(５ｍL)中の混合物を窒素で脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.３ｇ、水５０
重量％)で処理した。反応物を水素４３ｐｓｉ下でパル・ハイドロゲネータ(Parr
Hydrogenator)に約２時間入れた。触媒を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去
した。水(０.１％トリフルオロ酢酸)とアセトニトリル(０.１％トリフルオロ酢
酸)の１５乃至５５％傾斜溶出法を用いる調整用ＨＰＬＣで純化して、ＸがＮＨ
である化学式(Iｊ)の化合物、すなわち４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピペリジ
ン-４-イル)オキシ-Ｎ-(Ｎ’-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)アミノカル
ボニル)-メチルベンゼンアミン、ＮＭＲ(ＤＭＳＯ、ＴＭＳ)δ１.６８(ｍ、２)
、１.９５(ｍ、２)、２.２３(s、３)、３.５(ｍ、２)、３.７２(ｍ、２)、３.８
２(ｓ、２)、４.４１(ｍ、１）、６.５７(ｄ、２）、６.８２(ｄ、２)、７.０２
(ｄ、１)、７.３８(ｄ、１)、８.５６(ｓ、１)、８.６０(s、１)、８.８(ｍ、２
)、９.１２(ｓ、３)、９.２１(s、１)、１１.３(ｍ、１)ｐｐｍ、分析値(Ｃ22Ｈ 28 Ｎ6Ｏ3-Ｈ2Ｏ-３.５Ｃ2ＨＦ3Ｏ2)が０.２ｇと、０.０４ｇのＸがＯである化学
式(Ｉｊ)の化合物、すなわち４-(Ｎ’’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキシ
-Ｎ-(Ｎ’-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベン
ゼンアミン、ＮＭＲ(ＤＭＳＯ、ＴＭＳ)δ１.４８(ｍ、２)、１.８２(ｍ、２)、
２.０１(ｓ、３)、３.２(ｍ、２)、３.６５(ｍ、４)、４.３８(ｍ、１）、６.５
７(ｄ、２）、６.８２(ｄ、２)、７.０２(ｄ、１)、７.３８(ｄ、１)、８.６０(
ｍ、４)、９.１(ｓ、３)、９.４２(ｓ、１)、９.２１(s、１)、１１.２(ｓ、１)
ｐｐｍ、分析値(Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ4-Ｈ2Ｏ-２.１Ｃ2ＨＦ3Ｏ2)が得られた。
【０２５０】 Ｂ．類似な方法で化学式(Ｉｊ)の別の化合物を合成した。
【０２５１】 ［実施例９］ 実施例１〜８に記述した方法に類似な方法で以下に記す本発明の化合物を合成
した。
【０２５２】 ４-(Ｎ’’-(イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(Ｎ’-(３-アミジ
ノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(Ｎ’-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェ
ニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(Ｎ’-(６-ヒ
ドロキシ-３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(Ｎ’-(６-ヒドロキシ
-３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(アミノカルボ
ニルメチル)-Ｎ-((Ｎ’-(３-アミジノフェニル)アミノ)カルボニル)メチルベン
ゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(１-(Ｎ’-(３
-アミジノフェニル)アミノカルボニル)エチル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(エトキシカル
ボニルメチル)-Ｎ-((Ｎ’-(３-アミジノフェニル)アミノ)カルボニル)メチルベ
ンゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(メチル)-Ｎ-(
(Ｎ’-(３-アミジノフェニル)アミノ)カルボニル)メチルベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(エトキシカル
ボニルメチル)-Ｎ-(Ｎ’-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)アミノカルボニ
ル)-メチルベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(メチル)-Ｎ-(
Ｎ’-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)-メチルベンゼン
アミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(Ｎ’-(６-ヒド
ロキシ-３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ
-(Ｎ’-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼ
ンアミン、 ４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロ
メチル-Ｎ-(２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(Ｎ’-(３-アミジノフェニ
ル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロ
メチル-Ｎ-(２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(Ｎ’-(６-ヒドロキシ-３-
アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(Ｎ’-(６-ヒドロキシ-
３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-
(Ｎ’-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼン
アミン、 ４-(Ｎ’’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(１-メチルエチル)-Ｎ-(
Ｎ’-(６-ベンジルオキシ)-３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベン
ゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(１-メチルエチル)-Ｎ-(
Ｎ’-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼン
アミン、 ４-(Ｎ’’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-
(１-メチルエチル)-Ｎ-(Ｎ’-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)アミノカル
ボニル)メチルベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-
(Ｎ’-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)アミノカルボニル)メチルベンゼン
アミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニ
ル)プロピル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-4-イル)オキシ-３-トリフルオロメチ
ル-Ｎ-(２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジ
ノフェニル)プロピル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-メチルピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミ
ジノフェニル)プロピル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(３-(６-ヒドロ
キシ-３-アミジノフェニル)プロピル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロピル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-ニトロ-Ｎ-(３-(
３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ(３-(-３-アミジ
ノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(３-(３-アミジ
ノフェニル)プロペン-２-１-イル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-
１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-ニトロ-Ｎ-(カル
ボキシメチル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンア
ミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(トリフルオロメ
チル-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(エトキシカルボ
ニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(エトキシカルボ
ニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)-Ｎ-(３-(３-アミジ
ノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-フルオロ-Ｎ-(３
-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(２-(エトキシカ
ルボニル)プロピル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベン
ゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(エトキシカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミ
ジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(エトキシカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミ
ジノフェニル)プロペン-２-１-イル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-
２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(エトキシカルボ
ニル)-Ｎ-(エトキシカルボニルメチル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン
-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(３-(６-ヒドロ
キシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３,５-ジフルオロ-
Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-アセチルピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(
３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン
、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベン
ゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(３-(６-ベンジ
ルオキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニ
ル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３,５-ジフルオロ-
Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(１-メチルエチ
ル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(３-(６-ヒドロ
キシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-フルオロ-Ｎ-(メ
トキシカルボニルメチル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)
ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(メトキシカルボニルメチル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-
２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(メチル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼ
ンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(アミノカルボニルメチル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２
-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-フルオロ-Ｎ-(ア
ミノカルボニルメチル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベ
ンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-ニトロ-Ｎ-(２-(
カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-
イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(３-アミジノフェニル)プ
ロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(メトキシカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミ
ジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(メトキシカルボ
ニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(
３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン
、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-アセチル-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-
１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(
２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニ
ル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
(１-メチルエチル)カルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)
プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニ
ル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(ベンジル)-Ｎ-(
３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン
、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-((１-メチルエチル)カルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノ
フェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(２-(カルボキシ
)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２
-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(ベンジル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２
-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(２-(エトキシカ
ルボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プ
ロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(２-(カルボキシ
)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２
-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-アセチル-Ｎ-(３
-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミ
ジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-
(２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェ
ニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(
２-(メトキシカルボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジ
ノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-ア
セチル-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベ
ンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(メトキシカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)
プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(ベンジル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２
-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２
-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
(１-メチルエチル)カルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-
イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(アミノカルボニル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベン
ゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(メトキシカルボ
ニル)-Ｎ-２-(メトキシカルボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-
３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
２-(アミノカルボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノ
フェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(メチルスルホニル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベン
ゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(メチルスルホニル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-((１-メチルエチル)カルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノ
フェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(２-(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフ
ェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(
２-(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジ
ノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-
(２-(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミ
ジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(２-(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-
３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(エトキシカルボニル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロ
メチル-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベ
ンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(ニトロ)-Ｎ-(ア
ミノカルボニルメチル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベ
ンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(エトキシカルボニルメチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフ
ルオロメチル-Ｎ-(２-(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒ
ドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-((１,２-ジ(エトキシカルボニル)エチル)アミノカルボニル)-Ｎ-(３-(
３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-((１,２-ジ(カルボキシ)エチル)アミノカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジ
ノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(２(カルボキシ)エチルカ
ルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン
、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニ
ル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２
-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-
((１,２-ジ(エトキシカルボニル)エチル)アミノカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジ
ノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-
((３,４-ジ(エトキシカルボニル)フェニル)カルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフ
ェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(カルボキシメチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-３-アミ
ジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-
((１,２-ジ(カルボキシ)エチル)アミノカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニ
ル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-((３,４-ジ(カルボキシ)フェニル)カルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフ
ェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-((
１,２-ジ(カルボキシ)エチル)アミノカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル
)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-
((３,４-ジ(カルボキシ)フェニル)カルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)
プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-((３,４-ジ(エトキシカルボニル)フェニル)カルボニル)-Ｎ-(３-(３-ア
ミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-((
３,４-ジ(カルボキシ)フェニル)カルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プ
ロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(メチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-((
３,４-ジ(エトキシカルボニル)フェニル)カルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェ
ニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(カルボキシメチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プ
ロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(カルボキシメチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-((３,４-ジ(カルボキシ)フェニル)カルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフ
ェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(カルボキシメチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(エトキシカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミ
ジノフェニル)プロペン-２-１-イル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)プロペン-
２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(３-(６-ベンジ
ルオキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)-Ｎ-(３-(６-ベンジルオ
キシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(ニトロ)-Ｎ-(２
-メチル-３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(２-メチル-３-(６-ヒドロキシ-３-アミ
ジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(２-メチル-３-(６-ベンジルオキシ-３-
アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(２-メチル-３-(
６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(２-メチル)-３-(６-ヒ
ドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(２-メチル-３-(
６-ベンジルオキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン
、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(２-(カルボキシ)エチル
カルボニル)-Ｎ-(２-メチル-３-(３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベ
ンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(２-メチル-３-(６-ヒドロキシ-３-アミ
ジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(２-メチル-３-(３-アミジノフェニル)
プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(カルボキシメチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(２-メチル-３-(６-ヒドロキ
シ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(２-メチル-３-(６-ヒドロキシ-３-アミ
ジノフェニル)プロピル-１)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(２-メチル-３-(
６-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロピル-１)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-
(２-(エトキシカルボニル)エチルカルボニル)-Ｎ-(２-メチル-３-(６-ヒドロキ
シ-３-アミジノフェニル)プロピル-１)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-
(２-(カルボキシ)エチルカルボニル)-Ｎ-(２-メチル-３-(６-ヒドロキシ-３-ア
ミジノフェニル)プロピル-１)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-ニトロ-Ｎ-(３-(
３-アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(アセチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-メトキシ-Ｎ-(３-(３-ア
ミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-Ｎ-(３-(３-アミジ
ノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(エトキシカルボニル)-Ｎ-(３-(３-アミ
ジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(エトキシカルボ
ニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
３-(３-アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(エトキシカルボニル)-Ｎ-(エトキシカル
ボニルメチル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(エトキシカルボ
ニル)-Ｎ-(エトキシカルボニルメチル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)ベンジル
)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
カルボキシメチル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン、 ４-(ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(３-(３-アミジ
ノフェニル)ベンジル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメ
チル-Ｎ-(エトキシカルボニルメチル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)ベンジル)
ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-(エトキシカルボ
ニル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)ベンジル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)
ベンジル)ベンゼンアミン、 ４-(Ｎ’-(１-イミノエチル)ピペリジン-４-イル)オキシ-３-カルボキシ-Ｎ-(
３-(３-アミジノフェニル)ベンジル)-Ｎ-(３-(３-アミジノフェニル)ベンジル)
ベンゼンアミン、 ４-(テトラヒドロピラン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(３-(６
-ヒドロキシ-３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン、 ４-(チアン-４-イル)オキシ-３-トリフルオロメチル-Ｎ-(３-(６-ヒドロキシ-
３-アミジノフェニル)プロペン-２-１-イル)ベンゼンアミン。
【０２５３】 実施例１０ 本実施例は、本発明の化合物を含有する、経口投与のための代表的な薬学的組
成物、またはその薬学的に受容される塩の調製を説明する： Ａ．成分 ％重量／重量 本発明の化合物 ２０.０％ ラクトース ７９.５％ ステアリン酸マグネシウム ０.５％ 上述の成分を混合し、そして１００ｍｇのそれぞれを含有する硬殻ゼラチンカ
プセル中に調剤し、１つのカプセルは毎日の総投薬量を近似する。
【０２５４】 Ｂ．成分 ％重量／重量 本発明の化合物 ２０．０％ ステアリン酸マグネシウム ０．９％ デンプン ８．６％ ラクトース ６９．６％ ＰＶＰ（ポリビニルピロリジン）０．９％ ステアリン酸マグネシウムを除く上述の成分を合わせ、そして水を使用して顆
粒化液体として顆粒化する。次いで、処方物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウ
ムと共に混合し、そして適切な錠剤形成器を用いて錠剤に形成する。
【０２５５】 Ｃ．成分 ％重量／重量 本発明の化合物 ０．１ｇ プロピレングリコール ２０．０ｇ ポリエチレングリコール ２０．０ｇ ポリソルベート １．０ｇ 水 十分な量１００ｍＬ 本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、お
よびポリソルベート８０中に溶解する。次いで、十分な量の水を攪拌しながら添
加して、１００ｍＬの溶液を提供し、これを濾過およびブロットする。
【０２５６】 Ｄ．成分 ％重量／重量 本発明の化合物 ２０．０％ ピーナツ油 ７８．０％ Ｓｐａｎ６０ ２．０％ 上述の成分を融解し、混合し、そして軟らかい弾性カプセル中に充填する。
【０２５７】 Ｅ．成分 ％重量／重量 本発明の化合物 １．０％ メチルまたはカルボキシメチルセルロース ２．０％ ０．９％生理食塩水 十分な量１００ｍＬ 本発明の化合物をセルロース／生理食塩水溶液中に溶解し、濾過し、そして使
用のためにブロットする。
【０２５８】 実施例１１ 本実施例は、本発明の化合物を含有する、非経口投与のための代表的な薬学的
処方物、またはその薬学的に受容される塩の調製を説明する： 成分 本発明の化合物 ０．０２ｇ プロピレングリコール ２０．０ｇ ポリエチレングリコール４００ ２０．０ｇ ポリソルベート８０ １．０ｇ ０．９％生理食塩水 十分な量１００ｍＬ 本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール ４００
、およびポリソルベート ８０中に溶解する。次いで、十分な量の０．９％生理
食塩水を攪拌しながら添加して、１００ｍＬの静脈内溶液を提供し、これを０．
２ｍメンブレンフィルターを介して濾過し、そして滅菌条件下で梱包する。
【０２５９】 実施例１２ 本実施例は、本発明の化合物を含有する、座薬形態における代表的な薬学的化
合物、またはその薬学的に受容される塩の調製を説明する： 成分 ％重量／重量 本発明の化合物 １．０％ ポリエチレングリコール１０００ ７４．５％ ポリエチレングリコール４０００ ２４．５％ 成分を共に溶解し、そしてスチームバス上で混合し、そして２．５ｇの総重量
を含有する型に注ぐ。
【０２６０】 実施例１３ 本実施例は、本発明の化合物を含有する吸入のための代表的な薬学的処方物、
またはその薬学的に受容される塩の調製を説明する： 成分 ％重量／重量 本発明の微粉化された化合物 １．０％ 微粉化されたラクトース ９９．０％ 成分を融解し、混合し、そしれ投薬ポンプを備える吸入器中に梱包する。
【０２６１】 実施例１４ 本実施例は、本発明の化合物を含有する、噴霧化形態における代表的な薬学的
組成物、またはその薬学的に受容される塩の調製を説明する。
【０２６２】 成分 ％重量／重量 本発明の化合物 ０．００５％ 水 ８９．９９５％ エタノール １０．０００％ 本発明の化合物を、エタノール中に溶解し、そして水と混ぜ合わせる。次いで
、処方物を投薬ポンプを備える噴霧器中に梱包する。
【０２６３】 実施例１５ 本実施例は、本発明の化合物を含有する、エアゾールにおける代表的な薬学的
処方物、またはその薬学的に受容される塩の調製を説明する： 成分 ％重量／重量 本発明の化合物 ０．１０％ 噴霧剤１１／１２ ９８．９０％ オレイン酸 １．００％ 本発明の化合物を、オレイン酸および噴霧剤中で分散する。次いで得られる混
合物を、計量値で調和されたエアゾール容器中に注ぐ。
【０２６４】 実施例１６ （第Ｘａ因子およびトロンビンについてのインビトロアッセイ） 本アッセイは、第Ｘａ因子、トロンビン、および組織プラスミノーゲンアクチ
ベーターに対する本発明の化合物の活性を実証する。活性は、酵素によるペプチ
ドｐ-ニトロアニリドの切断の初期速度として決定された。切断産物の、ｐ-ニト
ロアニリンは４０５ｎｍで吸光し、９２２０Ｍ-1ｃｍ-1のモル吸光計数を伴う。
【０２６５】 試薬および溶液： ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）（Ｂａｋｅｒ分析等級）。
【０２６６】 アッセイ緩衝液： ５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2
、および０．１％ポリエチレングリコール ６０００、ｐＨ７．５。
【０２６７】 酵素（酵素リサーチ研究所）： １．ヒト第Ｘａ因子ストック溶液：アッセイ緩衝液中の０．２８１ｍｇ/ｍＬ、-
８０℃で保存（作用溶液（２×）：アッセイ緩衝液中の１０６ｎｇ/ｍＬまたは
２ｎＭ、使用の前に調製する）。 ２．ヒトトロンビンストック溶液：供給者によって詳述されるような濃度、-８
０℃で保存（作用溶液（２×）：アッセイ緩衝液中の１２００ｎｇ/ｍＬまたは
３２ｎＭ、使用の前に調製する）。 ３．ヒト組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）（２本鎖、Ｓｉｇｍａ
またはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ Ｉｎｃ．）ストック溶液：
供給者によって詳述されるような濃度、-８０℃で保存（作用溶液（２×）：ア
ッセイ緩衝液中の１３６１ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎＭ、使用の前に調製 色素原性基質（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｈｅｐａｒ Ｉｎｃ．）： １．Ｓ２２２２（Ｆｘａアッセイ）ストック溶液：脱イオン水中の６ｍＭ、４℃
で保存（作用溶液（４×）：アッセイ緩衝液中の６５６μＭ）。 ２．Ｓ２３０２（トロンビンアッセイ）ストック溶液：脱イオン水中の１０ｍＭ
、４℃で保存（作用溶液（４×）：アッセイ緩衝液中の１２００μＭ）。 ３．Ｓ２２８８（ｔＰＡアッセイ）ストック溶液：脱イオン水中の１０ｍＭ、４
℃で保存（作用溶液（４×）：Ｓｉｇｍａ ｔＰＡについてアッセイ緩衝液中の
１４８４μＭ、またはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｉａｇｎｏｓｔｉｃａについて１１
２０μＭ）。
【０２６８】 標準インヒビター化合物ストック溶液： ＤＭＳＯ中の５ｍＭ、−２０℃で保存。
【０２６９】 試験化合物（本発明の化合物）ストック溶液： ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ、−２０℃で保存。アッセイ手順 アッセイを、総容量２００μｌ中で、９６ウェルマイクロタイタープレートに
おいて行った。アッセイ成分は、以下の濃度での標準インヒビターまたは試験化
合物ならびに酵素および基質の不在下または存在下で５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ
、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１％ポリエチレングリ
コール６０００、ｐＨ７．５の最終濃度にあった：（１）１ｎＭ第Ｘａ因子（低
いピコモル範囲におけるＫＸａを伴う化合物について０．１ｎＭまたは０．２ｎ
Ｍ第Ｘａ因子）および１６４μＭ Ｓ２２２２；（２）１６ｎＭトロンビンおよ
び３００μＭ Ｓ２３０２、ならびに（３）１０ｎＭ ｔＰＡおよび３７１μＭ
または２８０μＭ Ｓ２２８８。アッセイにおける標準インヒビター化合物の濃
度は、１〜３倍希釈の５μＭ〜０．０２１μＭであった。アッセイにおける試験
化合物の濃度は典型的に、１〜３倍希釈の１０μＭ〜０．０４１μＭであった。
有力な試験化合物について、第Ｘａアッセイにおいて使用された濃度はさらに、
１００倍（１００ｎＭ〜０．４１ｎＭ）または１０００倍（１０ｎＭ〜０．０４
１ｎＭ）に希釈された。使用される全ての基質濃度は、本アッセイ条件において
それらのＫm値に等しい。アッセイは、外界温度で行われた。
【０２７０】 アッセイにおける第１の工程は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ試験化合物ストック溶
液の調製（有力な試験化合物について、１０ｍＭストック溶液は、第Ｘａ因子ア
ッセイについて０．１または０．０１μＭにさらに希釈された）、続いて９６深
底ウェルプレート中のＢｉｏｍｅｋでの１０ｍＭストック溶液の連続希釈による
以下のような試験化合物作用溶液（４×）の調製であった： （ａ）２工程においてアッセイ緩衝液中で１〜２５０倍に１０ｍＭストックを希
釈することにより４０μＭ作用溶液を調製する。 （ｂ）４０μＭ溶液の別の５連続希釈物（１：３）を作製する（各濃度について
６００μＬ）。合計６つの希釈された試験化合物溶液が、アッセイにおいて使用
された。
【０２７１】 標準インヒビター化合物（５ｍＭストック）またはＤＭＳＯ（コントロール）
は、試験化合物について上記される工程と同じ希釈工程を受けた。
【０２７２】 アッセイにおける次の工程は、５０μＬの試験化合物作用溶液（４×）（４０
μＭから０．１６４μＭ）を、Ｂｉｏｍｅｋを用いて２連でマイクロタイタープ
レートに調製することであった。これに１００μＬの酵素作用溶液（２×）をＢ
ｉｏｍｅｋを用いて添加した。得られる溶液を外界温度で１０分間インキュベー
トした。
【０２７３】 溶液に、５０μＬの基質作用溶液（４×）をＢｉｏｍｅｋを用いて添加した。
【０２７４】 酵素動力学を、４０５ｎｍにて５分間にわたって１０秒間隔にて、ＴＨＥＲｍ
ａｘプレート読み取り器において外界温度で測定した。より低い濃度の第Ｘａ因
子が第Ｘａ因子アッセイにおいて必要とされる場合、酵素動力学を、１５分間（
０．２ｎＭ 第Ｘａ因子）または３０分間（０．１ｎＭ 第Ｘａ因子）、外界温
度にて測定した。
【０２７５】 試験化合物のＫの算定 酵素開始速度を、初めの２分間の読み取りに基づいてｍＯＤ／分として算定し
た。ＩＣ50値を、ＥＸＣＥＬスプレッド-シートを用いてｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ式
（線形）またはＭｏｒｒｉｓｏｎ式（非線形）にデーターを合わせることによっ
て決定した。次いで、Ｋ値をＩＣ50を２で割ることによって得た。日常的に、３
ｎＭ未満のＫ（第Ｘａ因子）値は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ式から算定される。
【０２７６】 本発明の化合物は、本アッセイにおいて試験される場合、ヒト第Ｘａ因子およ
びヒトトロンビンを阻害する選択的な能力を実証した。
【０２７７】 実施例１７ （ヒトトロンビナーゼについてのインビトロアッセイ） 本アッセイは、本発明の化合物がプロトロンビナーゼを阻害する能力を実証す
る。プロトロンビナーゼ（ＰＴアーゼ）は、プロトロンビンの活性化を触媒して
フラグメント１、２およびトロンビンを生成し、中間体としてｍｅｉｚｏｔｈｒ
ｏｍｂｉｎを伴う。本アッセイは、終点アッセイである。プロトロンビナーゼの
活性は、トロンビン（反応産物の１つ）の活性によって、またはトロンビン標準
曲線（ｎＭ対ｍＯＤ／分）に基づいた時間当たりの形成されるトロンビンの量に
よって測定される。本発明の化合物のＩＣ50（ＰＴアーゼ）の決定のために、Ｐ
Ｔアーゼをトロンビン活性によって表した（ｍＯＤ/分）。
【０２７８】 材料。
【０２７９】 酵素： １．ヒト第Ｖａ因子（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉ
ｎｃ．カタログ番号ＨＣＶＡ-０１１０）作用溶液：５０％グリセロール、２ｍ
Ｍ ＣａＣｌ2中の１．０ｍｇ/ｍＬ、-２０℃で保存。 ２．ヒト第Ｘａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓ Ｌａｂ．カタログ番号ＨＦＸａ１
０１１）作用溶液：アッセイ緩衝液（ＢＳＡ非含有）中の０．２８１ｍｇ/ｍＬ
、-８０℃にて保存。 ３．ヒトプロトロンビン（ＦＩＩ）（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓ．Ｌａｂ．、カタロ
グ番号ＨＰ１００２）作用溶液：ＦＩＩをアッセイ緩衝液中で４．８５ｍｇ/ｍ
Ｌに希釈する、-８０℃で保存。
【０２８０】 リン脂質（ＰＣＰＳ）ベシクル： ＰＣＰＳベシクル（８０％ＰＣ、２０％ＰＳ）をＢａｒｅｎｈｏｌｚら、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７７）、第１６巻、２８０６-２８１０頁によって
報告される方法の改変によって調製した。
【０２８１】 ホスファチジルセリン（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、Ｉｎｃ．
カタログ番号８４００３２）： クロロホルム中の１０ｍｇ／ｍＬ、脳から精製、窒素またはアルゴン下で−２
０℃で保存。
【０２８２】 ホスファチジルコリン（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、Ｉｎｃ．
カタログ番号８５０４５７）： クロロホルム中の５０ｍｇ／ｍＬ、合成１６：０-１８：１パルミトイル-オレ
イル、窒素またはアルゴン下で−２０℃で保存。
【０２８３】 Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ-ＴＨ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ
Ｉｎｃ．カタログ番号２３８Ｌ、５０μモル、外界温度で保存）作用溶液：１
０ｍＬ ｄＨ2Ｏ中で５０μモルを溶解する。
【０２８４】 ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．カタログ番号Ａ-７８８８、Ｆｒａｃ
ｔｉｏｎＶ、ＲＩＡ等級）。
【０２８５】 アッセイ緩衝液：５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１％ ＰＥＧ６０００（ＢＤＨ）、０．０
５％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｆｒ．Ｖ、ＲＩＡ等級）。
【０２８６】 １つのプレートアッセイについて、以下の作用溶液を調製する： １．プロトロンビナーゼ複合体 （ａ）１００μＭ ＰＣＰＳ（２７．５μＬのＰＣＰＳストック（４．３６ｍＭ
）、アッセイ緩衝液で最終１２００μＬに希釈した。 （ｂ）２５ｎＭヒト第Ｖａ因子：５．０８μＬのＶａストック（１ｍｇ/ｍＬ）
を、アッセイ緩衝液で最終１２００μＬに希釈した。 （ｃ）５ｐＭヒト第Ｘａ因子：第Ｘａ因子ストック（０．２８１ｍｇ/ｍＬ）１
、１，２２００００をアッセイ緩衝液で希釈する。少なくとも１２００μＬ調製
する。
【０２８７】 等容量（１１００μＬ）の各成分を、ＰＣＰＳ、Ｖａ、およびＸａの順に合わ
せる。即座に使用するか、または氷中で保存する（使用の前に外界温度にもたら
す）。 ２．６μＭヒトプロトロンビン（ＦＩＩ）：１２４μＬのＦｌｌストック（４．
８５ｍｇ/ｍＬ）をアッセイ緩衝液で最終１４００μＬに希釈する。 ３．２０ｍＭ ＥＤＴＡ／アッセイ緩衝液：０．８ｍＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡ（
ｐＨ８．５）＋１９．２ｍＬアッセイ緩衝液。 ４．０．２ｍＭ Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ-ＴＨ／ＥＤＴＡ緩衝液：０．４４ｍ
ＬのＳＰＴＨストック（５ｍＭ）＋１０．５６ｍＬの２０ｍＭ ＥＤＴＡ／アッ
セイ緩衝液。 ５．試験化合物（本発明の化合物）： １０ｍＭストック（ＤＭＳＯ）から作用溶液（５×）を調製し、そして１：３
の連続希釈を作製する。化合物を６つの濃度にて２連でアッセイする。
【０２８８】 アッセイ条件および手順： プロトロンビナーゼ反応を、ＰＴアーゼ（２０μＭ ＰＣＰＳ、５ｎＭ ｈＦ
Ｖａ、および１ｐＭ ｈＦＸａ）、１．２μＭヒト第ＩＩ因子、および種々の濃
度の試験化合物（５μＭ〜０．０２１μＭ以下の濃度の範囲）を含有する最終５
０μＬの混合物中で行った。反応をＰＴアーゼの添加によって開始し、そして６
分間、外界温度でインキュベートした。反応を、ＥＤＴＡ／緩衝液の最終１０ｍ
Ｍへの添加によって停止した。次いで、トロンビン（生成物）の活性を、基質と
して０．１ｍＭのＳｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ-ＴＨの存在下で、４０５ｎｍにて５
分間（１０秒間隔）、外界温度でＴＨＥＲＯｍａｘマイクロプレート読み取り器
において測定した。反応を９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて行った
。
【０２８９】 アッセイの第１工程において、１０μＬの希釈された試験化合物（５×）また
は緩衝液を、プレートに２連で添加した。次いで、１０μＬのプロトロンビン（
ｈＦＩＩ）（５×）を各ウェルに添加した。次に３０μＬ ＰＴアーゼを各ウェ
ルに添加して、約３０秒間混合した。次いで、プレートを外界温度にて６分間、
インキュベートした。
【０２９０】 次の工程において、５０μＬの２０ｍＭ ＥＤＴＡ（アッセイ緩衝液中）を、
各ウェルに添加して、反応を停止した。次いで得られる溶液を約１０秒間混合し
た。次いで、１００μＬの０．２ｍＭ Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅを各ウェルに添
加した。次いで、トロンビン反応速度を４０５ｎｍにて５分間、１０間隔で、Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓマイクロプレート読み取り器において測定し
た。
【０２９１】 算定 トロンビン反応速度を、５分間の反応からＯＤ読み取りを使用してｍＯＤ／分
として表す。ＩＣ50値を、ｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ曲線適合プログラムを用いて算定
した。
【０２９２】 本発明の化合物は、本アッセイにおいて試験された場合、プロ-トロンビナー
ゼを阻害する能力を実証した。
【０２９３】 実施例１８ （インビボアッセイ） 以下のアッセイは、抗凝固因子として作用する化合物の能力を実証する。
【０２９４】 雄性ラット（２５０〜３３０ｇ）を、ペントバルミタールナトリウム（９０ｍ
ｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、そして外科手術のために調製した。左頚動脈を血
圧の測定のために、ならびに凝固変数（プロトロンビン時間（ＰＴ）および活性
化部分トロンビン時間（ａＰＴＴ））をモニターするために血液サンプルを採取
するためにカニューレ挿入した。尾静脈を、試験化合物（すなわち、本発明の化
合物および標準）を投与する目的およびトロンボプラスチン注入のためにカニュ
ーレ挿入した。腹部を中線切開を介して開腹し、そして腹部大静脈を、腎静脈の
２〜３ｃｍ遠位について単離した。腹部大動脈のこの２〜３ｃｍセグメントにお
ける全ての静脈分岐を連結した。全ての外科手術後、動物を実験を開始する前に
安定化させた。試験化合物を静脈内ボーラスとして投与した（ｔ＝０）。３分後
（ｔ＝３）、トロンボプラスチンの５分間の注入を開始した。注入（ｔ＝５）中
の２分間、腹部大静脈を近位末端および遠位末端の両方で連結した。血管を５０
分間放置し、その後これを動物から切り出し、切り裂いて開き、血餅（もしあれ
ば）を注意深く取り出し、そして秤量した。結果に対する統計学的解析を、Ｗｉ
ｌｃｏｘｉｎ適合化対サインランク付け検定を使用して行った。
【０２９５】 本発明の化合物は、本アッセイにおいて試験された場合、血液の凝固を阻害す
る能力を実証した。
【０２９６】 本発明は、その特定の実施態様を参照して記載されたが、本発明の真の精神お
よび範囲から逸脱することなく、種々の変化がなされ得ること、および等価物が
置換され得ることが当業者によって理解されるべきである。さらに、多くの改変
が、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスの工程を、本発明の目
的、精神、および範囲に適合するためになされ得る。全てのこのような改変は、
本明細書に添付される請求の範囲内にあることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 309/10 Ｃ０７Ｄ 309/10 335/02 335/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サカタ，スティーブン ティー． アメリカ合衆国，カリフォルニア 92130， サン ディエゴ，ティンバー ブランチ ウェイ 5290 (72)発明者 シャウ，ケネス ジェイ． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94901， サン ラファエル，オークモント コート 16 (72)発明者 ウー，シュン アメリカ合衆国，ニュージャージー 08540，プリンストン，バートランド ド ライブ 24 (72)発明者 シュー，ウェイ アメリカ合衆国，カリフォルニア 94526， ダンビル，グラスゴー サークル 327 (72)発明者 チャオ，ツチュン アメリカ合衆国，カリフォルニア 94803， リッチモンド，セロ サー 5368 Ｆターム(参考） 4C023 HA03 JA02 4C054 AA02 CC01 DD01 EE01 FF05 FF30 4C062 AA22 4C086 AA01 AA02 AA03 BA07 BB01 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA54 ZC02

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ａは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ7）−であり； Ｗは−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｓ−又は−Ｏ−であり； ｍは各々独立して、０、１、２、３又は４であり； ｎは０又は１であり； Ｒ1は水素、アルキル、アルキルカルボニル、フェニルアリリデニル（その際
    、フェニル基はアルキル、ハロ、アルコキシ、アラールコキシ、−Ｃ（ＮＨ）−
    ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−
    Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、又は−
    Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7で任意に置換されている）、アルコキ
    シカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノ
    アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ア
    ルコキシカルボニル、フェニルカルボニル（その際、フェニル基はカルボキシ又
    はアルコキシカルボニルで任意に置換されている）、カルボキシアルキルカルボ
    ニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキルカ
    ルボニル、ベンジル（その際、フェニル基はアルキル、ハロ、アルコキシ、アラ
    ールコキシ、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）
    Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（
    Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、又は−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7で任意に置
    換されている）、モノ［ジアルコキシカルボニル］アルキルアミノカルボニル、
    モノ［ジカルボキシ］アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリー
    ルスルホニル又はジアルキルアミノスルホニルであり； Ｒ2は−［Ｃ（Ｒ7）2］m−、−［Ｃ（Ｒ7）2］m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、若
    しくは−［Ｃ（Ｒ7）2］m−［Ｃ（Ｒ8）］＝ＣＨ−であるか； 又はＲ2は 【化２】 であり； Ｒ3は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ
    ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ
    （Ｏ）2Ｒ9、又は−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7であり； Ｒ4は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
    ルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルコ
    キシカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又は−Ｃ
    （ＮＨ）ＣＨ3であり、 Ｒ5は各々独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロ
    キシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキル
    アミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル
    又はジアルキルアミノカルボニルであり； Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラールコキシ（その際、
    アリール基はアルキル、ハロ又はアルコキシで任意に置換されている）であり；
    Ｒ7及びＲ8は各々独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり；
    そして Ｒ9は各々、アルキル又はアラルキルである） の、単一の立体異性体若しくはその混合物としての化合物；又はその製薬的に許
    容可能な塩。
  2. 【請求項２】 Ａが−Ｏ−であり； Ｗが−Ｎ（Ｒ4）−であり； ｍが各々独立して、０、１又は２であり； ｎが１であり； Ｒ2が−［Ｃ（Ｒ7）2］m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−であり；そして Ｒ3が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2である、 請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 次の化合物からなる群から選択される請求項２に記載の化合
    物： ４−（Ｎ’’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（
    Ｎ’−（３−アミジノフェニル）アミノカルボニル）メチルベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（Ｎ’−（６−ヒドロキシ−３−
    アミジノフェニル）アミノカルボニル）メチルベンゼンアミン； ４−（Ｎ’’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（
    Ｎ’−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）アミノカルボニル）メチルベ
    ンゼンアミン； ４−（Ｎ’’−（アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（Ｎ’−（
    ６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）アミノカルボニル）メチルベンゼンア
    ミン； ４−（Ｎ’’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（
    アミノカルボニルメチル）−Ｎ−（（Ｎ’−（３−アミジノフェニル）アミノ）
    カルボニル）メチルベンゼンアミン； ４−（Ｎ’’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（
    １−（Ｎ’−（３−アミジノフェニル）アミノカルボニル）エチル）ベンゼンア
    ミン； ４−（Ｎ’’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（
    エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（（Ｎ’−（３−アミジノフェニル）アミノ
    ）カルボニル）メチルベンゼンアミン； ４−（Ｎ’’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（
    メチル）−Ｎ−（（Ｎ’−（３−アミジノフェニル）アミノ）カルボニル）メチ
    ルベンゼンアミン； ４−（Ｎ’’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（
    エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（Ｎ’−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフ
    ェニル）アミノカルボニル）メチルベンゼンアミン； ４−（Ｎ’’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（
    メチル）−Ｎ−（Ｎ’−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）アミノカル
    ボニル）メチルベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（Ｎ’
    −（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）アミノカルボニル）メチルベンゼ
    ンアミン； ４−（Ｎ’’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カ
    ルボキシ−Ｎ−（Ｎ’−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）アミノカル
    ボニル）メチルベンゼンアミン； ４−（Ｎ’’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−ト
    リフルオロメチル−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（Ｎ’
    −（３−アミジノフェニル）アミノカルボニル）メチルベンゼンアミン； ４−（Ｎ’’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−ト
    リフルオロメチル−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（Ｎ’
    −（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）アミノカルボニル）メチルベンゼ
    ンアミン； ４−（Ｎ’’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（Ｎ’−（６
    −ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）アミノカルボニル）メチルベンゼンアミ
    ン； ４−（Ｎ’’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロ
    メチル−Ｎ−（Ｎ’−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）アミノカルボ
    ニル）メチルベンゼンアミン； ４−（Ｎ’’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（１−メチル
    エチル）−Ｎ−（Ｎ’−（６−ベンジロキシ−３−アミジノフェニル）アミノカ
    ルボニル）メチルベンゼンアミン； ４−（Ｎ’’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（１−メチル
    エチル）−Ｎ−（Ｎ’−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）アミノカル
    ボニル）メチルベンゼンアミン； ４−（Ｎ’’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロ
    メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（Ｎ’−（６−ヒドロキシ−３−アミ
    ジノフェニル）アミノカルボニル）メチルベンゼンアミン；及び ４−（Ｎ’’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロ
    メチル−Ｎ−（Ｎ’−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）アミノカルボ
    ニル）メチルベンゼンアミン。
  4. 【請求項４】 Ａが−Ｏ−であり； Ｗが−Ｎ（Ｒ4）−であり； ｍが各々独立して、０、１又は２であり； ｎが１であり； Ｒ2が−［Ｃ（Ｒ7）2］m−であり；そして Ｒ3が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2である、 請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 次の化合物からなる群から選択される請求項４に記載の化合
    物： ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−ア
    ミジノフェニル）プロピル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（
    ６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロピル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−メチルピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（３−（６−ヒドロ
    キシ−３−アミジノフェニル）プロピル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−
    （６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロピル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロピ
    ル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（２−メチル−３−（６−ヒドロ
    キシ−３−アミジノフェニル）プロプ−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（２
    −メチル−３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−１−イル）
    ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（アクチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロ
    メチル−Ｎ−（２−（エトキシカルボニル）エチルカルボニル）−Ｎ−（２−メ
    チル−３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−１−イル）ベン
    ゼンアミン；及び ４−（Ｎ’−（アクチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロ
    メチル−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（２−メチル−３
    −（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−１−イル）ベンゼンアミ
    ン。
  6. 【請求項６】 Ａが−Ｏ−であり； Ｗが−Ｎ（Ｒ4）−であり； ｍが各々独立して、０、１又は２であり； ｎが１であり； Ｒ2が−［Ｃ（Ｒ7）2］m−［Ｃ（Ｒ8）］＝ＣＨ−であり； Ｒ3が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり；そして Ｒ8が水素である、 請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 次の化合物からなる群から選択される請求項６に記載の化合
    物： ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−ニト
    ロ−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼ
    ンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（３
    −（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（３
    −（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）−Ｎ−（３−（３−
    アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−ニト
    ロ−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−
    ２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−
    イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−エト
    キシカルボニル−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−
    イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−エト
    キシカルボニル−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−
    イル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベ
    ンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−フル
    オロ−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベン
    ゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（２
    −（エトキシカルボニル）プロピル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プ
    ロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（
    ３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（
    ３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）−Ｎ−（３−（３
    −アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−エト
    キシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（３−（３−アミジ
    ノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−
    （６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベン
    ゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３，５−
    ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル
    ）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチ
    ル−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−
    １−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ
    −２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−
    （６−ベンジロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベ
    ンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−ア
    ミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３，５−
    ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル
    ）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（１
    −メチルエチル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１
    −イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（３
    −（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベ
    ンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−フル
    オロ−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル
    ）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（３−（３−アミジ
    ノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ
    −２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（アミノカルボニルメチル）−Ｎ−（３−（３−アミジノ
    フェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−フル
    オロ−Ｎ−（アミノカルボニルメチル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）
    プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−ニト
    ロ−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（３−アミジノ
    フェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カルボキシ−Ｎ−（３−（３−ア
    ミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ−（３−
    （３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベ
    ンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−メト
    キシカルボニル−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−
    イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメ
    チル−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン
    −１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフ
    ェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメ
    チル−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロ
    キシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（（１−メチルエチル）カルボニル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキ
    シ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（６−ヒド
    ロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン
    ； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（ベン
    ジル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エ
    ン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（（１−メチルエチル）カルボニル）−Ｎ−（３−（６−
    ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンア
    ミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（２
    −（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミ
    ジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジ
    ノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−
    （エトキシカルボニル）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３
    −アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−
    （カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジ
    ノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−アセチ
    ル−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−
    １−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（
    ６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼ
    ンアミン； ４−（Ｎ’−（アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロ
    メチル−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（６−ヒド
    ロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン
    ； ４−（Ｎ’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメ
    チル−Ｎ−（２−（メトキシカルボニル）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（６
    −ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼン
    アミン； ４−（Ｎ’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメ
    チル−Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プ
    ロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−
    ３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジ
    ノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（３−アミ
    ジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（（１−メチルエチル）カルボニル）−Ｎ−（３−（３−アミジノ
    フェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（アミノカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ
    −２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−（メ
    トキシカルボニル）−Ｎ−（２−（メトキシカルボニル）エチルカルボニル）−
    Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−
    イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（２−（アミノカルボニル）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（６
    −ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼン
    アミン； ４−（Ｎ’−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ
    −２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（（１−メチルエチル）カルボニル）−Ｎ−（３−（６−
    ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンア
    ミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（２−（エトキシカルボニル）エチルカルボニル）−Ｎ−
    （３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン
    ； ４−（Ｎ’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメ
    チル−Ｎ−（２−（エトキシカルボニル）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（６
    −ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼン
    アミン； ４−（Ｎ’−（アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロ
    メチル−Ｎ−（２−（エトキシカルボニル）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（
    ６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼ
    ンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（２−（エトキシカルボニル）エチルカルボニル）−Ｎ−
    （３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル
    ）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−ト
    リフルオロメチル−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロ
    プ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−（ニ
    トロ）−Ｎ−（アミノカルボニルメチル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル
    ）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−
    ３−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−（エトキシカルボニル）エチルカルボニル
    ）−Ｎ−（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−
    １−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（（１，２−ジ（エトキシカルボニル）エチル）アミノカ
    ルボニル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル
    ）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（（１，２−ジ（カルボキシ）エチル）アミノカルボニル
    ）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼ
    ンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カルボキシ−Ｎ−（２−（カルボ
    キシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−
    エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（６−ヒド
    ロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン
    ； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（３−アミ
    ジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロ
    メチル−Ｎ−（（１，２−ジ（エトキシカルボニル）エチル）アミノカルボニル
    ）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼ
    ンアミン； ４−（Ｎ’−（アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロ
    メチル−Ｎ−（（３，４−ジ（エトキシカルボニル）フェニル）カルボニル）−
    Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンア
    ミン； ４−（Ｎ’−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（
    ６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼ
    ンアミン； ４−（Ｎ’−（アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロ
    メチル−Ｎ−（（１，２−ジ（カルボキシ）エチル）アミノカルボニル）−Ｎ−
    （３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン
    ； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（（３，４−ジ（カルボキシ）フェニル）カルボニル）−
    Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンア
    ミン； ４−（Ｎ’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメ
    チル−Ｎ−（（１，２−ジ（カルボキシ）エチル）アミノカルボニル）−Ｎ−（
    ３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロ
    メチル−Ｎ−（（３，４−ジ（カルボキシ）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（３
    −（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（（３，４−ジ（エトキシカルボニル）フェニル）カルボ
    ニル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベ
    ンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメ
    チル−Ｎ−（（３，４−ジ（カルボキシ）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（３−
    （３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメ
    チル−Ｎ−（（３，４−ジ（エトキシカルボニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ
    −（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミ
    ン； ４−（Ｎ’−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（３−（
    ３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（（３，４−ジ（カルボキシ）フェニル）カルボニル）−
    Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンア
    ミン； ４−（Ｎ’−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−
    イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（
    ３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）−Ｎ−（３−（３
    −アミジノフェニル）プロプ−エン−１−イル）ベンゼンアミン；及び ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−
    （６−ベンジロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）−
    Ｎ−（３−（６−ベンジルオキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−
    １−イル）ベンゼンアミン。
  8. 【請求項８】 Ａが−Ｏ−であり； Ｗが−Ｎ（Ｒ4）−であり； ｍが各々独立して、０、１又は２であり； ｎが１であり； Ｒ2が−［Ｃ（Ｒ7）2］m−［Ｃ（Ｒ8）］＝ＣＨ−であり； Ｒ3が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり：そして Ｒ8がメチルである、 請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 次の化合物からなる群から選択される請求項８に記載の化合
    物： ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−（ニ
    トロ）−Ｎ−（２−メチル−３−（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−
    １−イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（２−メチル−３−（６−ヒドロ
    キシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（２−メチル−３−（６−ベンジ
    ロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン
    ； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（２
    −メチル−３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−
    １−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（２−メチル
    −３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル
    ）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（２
    −メチル−３−（６−ベンジロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン
    −１−イル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カルボキシ−Ｎ−（２−（カルボ
    キシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（２−メチル−３−（３−アミジノフェニル）
    プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（２−メチル−３
    −（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベ
    ンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（２−メチル−３
    −（３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼンアミン；及
    び ４−（Ｎ’−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（２−（カルボキシ）エチルカルボニル）−Ｎ−（２−メ
    チル−３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−
    イル）ベンゼンアミン。
  10. 【請求項１０】 Ａが−Ｏ−であり； Ｗが−Ｎ（Ｒ4）−であり； ｍが各々独立して、０、１又は２であり； ｎが１であり； Ｒ2が 【化３】 であり； そしてＲ3が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2である、 請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 次の化合物からなる群から選択される請求項１２に記載の
    化合物： ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−ニト
    ロ−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）ベンジル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−メトキシ−Ｎ
    −（３−（３−アミジノフェニル）ベンジル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（３
    −（３−アミジノフェニル）ベンジル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（
    ３−（３−アミジノフェニル）ベンジル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−（エ
    トキシカルボニル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）ベンジル）ベンゼン
    アミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）ベンジル）ベンゼンアミン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（
    エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）ベンジル）
    ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−（エ
    トキシカルボニル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（３−（３−ア
    ミジノフェニル）ベンジル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）ベン
    ジル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）ベンジル）ベンゼンアミ
    ン； ４−（ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−
    （３−アミジノフェニル）ベンジル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−トリ
    フルオロメチル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（３−（３−アミジ
    ノフェニル）ベンジル）ベンゼンアミン； ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−（エ
    トキシカルボニル）−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）ベンジル）−Ｎ−（
    ３−（３−アミジノフェニル）ベンジル）ベンゼンアミン；及び ４−（Ｎ’−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ−３−カル
    ボキシ−Ｎ−（３−（３−アミジノフェニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（３−ア
    ミジノフェニル）ベンジル）ベンゼンアミン。
  12. 【請求項１２】 Ａが−Ｏ−であり； Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−であり； ｍが各々独立して、０、１又は２であり； ｎが１であり； Ｒ2が−［Ｃ（Ｒ7）2］m−［Ｃ（Ｒ8）］＝ＣＨ−であり；そして Ｒ3が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2である、 請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 次の化合物： ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ
    −（３−（６−ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イ
    ル）ベンゼンアミン；及び ４−（チアン−４−イル）オキシ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−（６
    −ヒドロキシ−３−アミジノフェニル）プロプ−２−エン−１−イル）ベンゼン
    アミン、 からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 血栓性活性によって特徴付けられる疾病状態を有するヒト
    を治療するのに有用な製薬組成物であって、この組成物は、式（Ｉ）： 【化４】 （式中、 Ａは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ7）−であり； Ｗは−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｓ−又は−Ｏ−であり； ｍは各々独立して、０、１、２、３又は４であり； ｎは０又は１であり； Ｒ1は水素、アルキル、アルキルカルボニル、フェニルアリリデニル（その際
    、フェニル基はアルキル、ハロ、アルコキシ、アラールコキシ、−Ｃ（ＮＨ）−
    ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−
    Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、又は−
    Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7で任意に置換されている）、アルコキ
    シカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノ
    アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ア
    ルコキシカルボニル、フェニルカルボニル（その際、フェニル基はカルボキシ又
    はアルコキシカルボニルで任意に置換されている）、カルボキシアルキルカルボ
    ニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキルカ
    ルボニル、ベンジル（その際、フェニル基はアルキル、ハロ、アルコキシ、アラ
    ールコキシ、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）
    Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（
    Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、又は−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7で任意に置
    換されている）、モノ［ジアルコキシカルボニル］アルキルアミノカルボニル、
    モノ［ジカルボキシ］アルキルアミノカルボニル；アルキルスルホニル、アリー
    ルスルホニル又はジアルキルアミノスルホニルであり； Ｒ2は−［Ｃ（Ｒ7）2］m−、−［Ｃ（Ｒ7）2］m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、若
    しくは−［Ｃ（Ｒ7）2］m−［Ｃ（Ｒ8）］＝ＣＨ−であるか； 又はＲ2は 【化５】 であり； Ｒ3は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ
    ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ
    （Ｏ）2Ｒ9、又は−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7であり； Ｒ4は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
    ルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルコ
    キシカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又は−Ｃ
    （ＮＨ）ＣＨ3であり、 Ｒ5は各々独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロ
    キシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキル
    アミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル
    又はジアルキルアミノカルボニルであり； Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラールコキシ（その際、
    アリール基はアルキル、ハロ又はアルコキシで任意に置換されている）であり；
    Ｒ7及びＲ8は各々独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり；
    そして Ｒ9は各々、アルキル又はアラールキルである） の、単一の立体異性体若しくはその混合物としての化合物；又はその製薬的に許
    容可能な塩の治療的有効量及び製薬的に許容可能な賦形剤を含んでいる組成物。
  15. 【請求項１５】 血栓性活性によって特徴付けられる疾病状態を有するヒト
    を治療する方法であって、この方法は、式（Ｉ）： 【化６】 （式中、 Ａは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ7）−であり； Ｗは−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｓ−又は−Ｏ−であり； ｍは各々独立して、０、１、２、３又は４であり； ｎは０又は１であり； Ｒ1は水素、アルキル、アルキルカルボニル、フェニルアリリデニル（その際
    、フェニル基はアルキル、ハロ、アルコキシ、アラールコキシ、−Ｃ（ＮＨ）−
    ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−
    Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、又は−
    Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7で任意に置換されている）、アルコキ
    シカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノ
    アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ア
    ルコキシカルボニル、フェニルカルボニル（その際、フェニル基はカルボキシ又
    はアルコキシカルボニルで任意に置換されている）、カルボキシアルキルカルボ
    ニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキルカ
    ルボニル、ベンジル（その際、フェニル基はアルキル、ハロ、アルコキシ、アラ
    ールコキシ、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）
    Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（
    Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、又は−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7で任意に置
    換されている）、モノ［ジアルコキシカルボニル］アルキルアミノカルボニル、
    モノ［ジカルボキシ］アルキルアミノカルボニル；アルキルスルホニル、アリー
    ルスルホニル又はジアルキルアミノスルホニルであり； Ｒ2は−［Ｃ（Ｒ7）2］m−、−［Ｃ（Ｒ7）2］m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、若
    しくは−［Ｃ（Ｒ7）2］m−［Ｃ（Ｒ8）］＝ＣＨ−であるか； 又はＲ2は 【化７】 であり； Ｒ3は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ
    ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ
    （Ｏ）2Ｒ9、又は−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7であり； Ｒ4は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
    ルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルコ
    キシカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又は−Ｃ
    （ＮＨ）ＣＨ3であり、 Ｒ5は各々独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロ
    キシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキル
    アミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル
    又はジアルキルアミノカルボニルであり； Ｒ6は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラールコキシ（その際、
    アリール基はアルキル、ハロ又はアルコキシで任意に置換されている）であり；
    Ｒ7及びＲ8は各々独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり；
    そして Ｒ9は各々、アルキル又はアラルキルである） の、単一の立体異性体若しくはその混合物としての化合物；又はその製薬的に許
    容可能な塩の治療的有効量を、上記治療を必要としているヒトに投与することを
    含んでいる。
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