SK1252002A3 - Benzenamine derivatives and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Description

Benzénamínové deriváty a· farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuj e

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka benzénaminových derivátov a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré inhibujú enzým, faktor Xa, a sú preto vhodné ako antikoagulanty. Vynález sa týka aj farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto deriváty alebo ich farmaceutický prijateľných solí a spôsobov ich použitia.

Doterajší stav techniky

Faktor Xa je členom enzýmov triedy serínových proteáz podobných trypsínu. Vzájomná väzba faktorov Xa a Va s iónmi vápnika a fosfolipidom tvorí protrombinázový komplex, ktorý prevádza protrombín na trombín. Trombín potom prevádza fibrinogén na fibrín, ktorý polymerizuje, pričom vzniká nerozpustný fibrín.

V koagulačnej kaskáde je protrombinázový komplex konvergenčným miestom vnútornej (povrchovo aktivovanej) a vonkajšej (poškodenie cievy - tkanivový faktor) dráhy (Biochemistry 30, 10363 (1991) a Celí 53, 505-518 (1988)). Model koagulačnej kaskády sa ďalej zdokonalil po zistení spôsobu pôsobenia inhibítora dráhy tkanivového faktora (TFPI) (Seminars in Hematology 29, 159-161 (1992)). TFPI je inhibítorom obehovej multidoménovej serínovej proteázy s tromi doménami Kunitzovho typu, ktoré súťažia s faktorom Va o voľný faktor Xa. Akonáhle binárny komplex faktora Xa a TFPI vznikne, stáva sa účinným inhibítorom faktora Vila a komplexu tkanivového faktora.

Faktor Xa sa môže aktivovať dvoma rôznymi komplexmi, komplexom tkanivový faktor-faktor Vila pri dráhe „Xa výron a komplexom faktor IXa-faktor VlIIa (TENáza) pri dráhe „trvalého

Xa koagulačnej kaskády. Po poškodení cievy sa dráha „Xa výron aktivuje prostredníctvom tkanivového faktora (TF). K aktivácii koagulačnej kaskády dochádza prostredníctvom zvýšenia produkcie faktora Xa pomocou dráhy „trvalého Xa. K potlačeniu koagulačnej kaskády dochádza pri vzniku komplexu faktor Xa-TFPI, ktorý nielen odstraňuje faktor Xa, ale aj inhibuje ďalší vznik faktora prostredníctvom dráhy „Xa výron. Preto je koagulačná kaskáda prirodzene regulovaná faktorom Xa.

Primárnou výhodou inhibície faktora Xa oproti inhibícii trombínu s cieľom dosiahnuť prevenciu zrážania krvi je kľúčová úloha faktora Xa na rozdiel od viacnásobnej funkcie trombínu. Trombín nielen katalyzuje konverziu fibrinogénu na fibrín, faktora VII na faktor VlIIa, faktora V na faktor Va a faktora IX na faktor IXa, ale aj aktivuje krvné doštičky, je chemotaktickým faktorom monocytov a mitogénom lymfocytov a buniek hladkej svaloviny. Trombín aktivuje proteín C, in vivo antikoagulačný dezaktivátor faktorov Va a VlIIa, keď sa viaže na trombomodulín. V obehovom systéme sa trombín rýchlo dezaktivuje antitrombínom III (ATIII) a kofaktorom heparínu II (HCII) pri reakcii, ktorá je katalyzovaná heparínom alebo inými glykózaminoglykánmi asociovanými s proteoglykánom, zatiaľ čo trombín v tkanivách sa dezaktivuje proteázou, nexínom. Trombín uskutočňuje svoju viacnásobnú celulárnu aktivačnú funkciu prostredníctvom zvláštneho receptora „koncového ligandu trombínu (Celí 64, 1057 (1991)), ktorý vyžaduje rovnaké aniónové väzbové miesto a aktívne miesto, ako sa využíva pri väzbe a štiepení fibrinogénu a väzbe trombomodulínu a aktivácii proteínu C. Teda rôzne skupiny in vivo molekulárnych cieľov súťažia o väzbu na trombín a následná proteolýza bude mať veľmi rozdielne fyziologické následky v závislosti od toho, aký typ buniek a aký receptor, modulátor, substrát- alebo inhibítor sa viažu na trombín.

Zverejnené údaje s proteínmi antistatínom a antikoagulačným peptidom kliešťa (TAP) demonštrujú, že inhibítory faktora Xa sú účinnými antikoagulantami (Thrombosis and Haemostasis 67, 371-376 (1992) a Science 248, 593-596 (1990)).

Aktívne miesto faktora Xa sa môže blokovať buď inhibítorom mechanizmu alebo pevnou väzbou inhibítora (pevná väzba príkladom, pevne 339-349 '1980).

inhibitora sa líši od inhibície mechanizmu neprítomnosťou kovalentnej väzby medzi enzýmom a inhibítorom). Sú známe dva typy inhibítorov mechanizmu, reverzibilný a ireverzibilný, ktoré sa líšia ľahkosťou hydrolýzy väzby enzým-inhibítor (Thrcmbosis Res. 67, 221-231 (1992) a Trends Phramacol. Sci. 8, 303-307 (1987)). Skupina guanidínových zlúčenín je viazaných inhibítorov (Thrombosis Res. 19,

Ukázalo sa, že aj arylsulfonyl-arginín-piperidín-karbczvlové deriváty sú pevne viazanými inhibítormi trombínu (Biochem. 23, 85-90 (1984)), rovnako ako skupina zlúčenín obsahujúcich arylamidínovú skupinu, vrátane 3-amidinofenylarylových derivátov (Thrombosis Res. 29, 635-642 (1983)) a bis (amidino) te.nzylcykloketónov (Thrombosis Res. 17, 545-548 (1980)). Tieto zlúčeniny však majú zlú selektivitu voči faktoru Xa.

Podobné publikácie

Zverejnená Európska patentová prihláška 0 540 051 (Nacahara a kol.) opisuje aromatické amídínové deriváty. O týchto derivátoch sa uvádza, že majú silný antikoagulačný účinok prostredníctvom vratnej inhibície faktora Xa.

Syntéza a, a'-bis(3-amidinobenzylidén)cykloalkanóncv a a,a'-bis(amidincbenzyl)cykloalkanónov sa opisuje v Pharmazie 32 (3), 141-145 (1977). Uvádza sa tu, že tieto zlúčeniny sú inhibítormi serínovej proteázy.

U.S. patent 5,451,700 (Morrissey a kol.) opisuje amídínové zlúčeniny. Tieto zlúčeniny sú využiteľné ako selektívne antagcnisty receptora LTB-.

U.S. patent 5,612,363 (Mohan a koľ.) opisuje N,N-di(aryl)cyklické deriváty močoviny. Tieto zlúčeniny sú inhibítormi faktora Xa, a sú teda využiteľné ako antikoagulanty.

U.S. patent 5,633,381 (Dallas a kol.) opisuje (Z,Z), (Z,E) a (E,Z) izoméry substituovaných bis(fenylmetylén)cykloketónov. Tieto zlúčeniny sú inhibítormi faktora Xa a sú teda vhodné ako antikoagulanty.

Zverejnená PCT patentová prihláška WO 96/28427 (Buckman a kol.) opisuje benzamidínové deriváty. Tieto zlúčeniny sú inhibítormi faktora Xa a sú teda vhodné ako antikoagulanty.

Zverejnená PCT patentová prihláška WO 97/21437 (Amaiz a kol.) opisuje naftylovou skupinou substituované deriváty benzimidazolu. Tieto zlúčeniny sú inhibítormi fakrora Xa a sú teda vhodné ako antikoagulanty.

Zverejnená PCT patentová prihláška WO 97/29067 (Kochanny a kol.) opisuje benzamidínové deriváty, ktoré sú substituované derivátmi aminokyselín a hydroxykyselín. Tieto zlúčeniny sú inhibítormi faktora Xa a sú teda vhodné ako antikoagulanty.

U.S. patent 5,869,501 (Hirayama a kol.) opisuje amidinonaftylové deriváty a ich použitie ako inhibítorov faktora Xa.

Uvedené zverejnené patentové prihlášky a U.S. patenty sa tu uverejňujú formou odkazov.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré inhibujú humánny faktor Xa a sú preto vhodné ako farmaceutické činidlá na liečenie ochorení alebo stavov, ktoré sa vyznačujú trombotickou aktivitou.

V jednom aspekte teda predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca ±

kde

A je skupina -O- alebo skupina -N (?' )-;

W je skupina -N (R⁴)-, skupina -S- alebo skupina -0-;

každé m je nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4;

n je 0 alebo 1;

R* je atóm vodíka, alkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, fenylalylidenylová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupincu, arylalkoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH₂, skupinou -C (NH) N (H)-OR⁷, skupinou -C (NH) N (H) C (0) OR⁹, skupinou -C(NH)N(H)C(O)R⁹, skupinou -C (NH) N (H) S (O) ;R⁹ alebo skupinou -C(NH)N(H)C(O)N(H)R') , alkoxykarbonylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina, aminokarbonylalkylová skupina, moncalkylaminokarbonylalkylová skupina, dialkylaminokarbonylalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylkarbonviová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou), karboxyaikylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylkarbonyiová skupina, aminokarbonylalkylkarbonylová skupina, benzylová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, arylalkoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH2, skupinou -C (NH) N (H) OR⁷, skupinou -C (NH)-N (K) C )0) OR⁹, skupinou -C(NH)N(H)C(0)R⁹, skupinou -C(NH)N(H)-S(O)~R⁹ alebo skupinou -C(NH)N(H)C(0)N(H)R⁷) , mono(dialkoxykarbcnyl)alkylaminokarbonylová skupina, mono(dikarboxv)alkylaminokarbcnylová skupina, alkylsulfcnylová skupina, arylsulfonylová skupina alebo dialkylaminosulfonylová skupina;

R² je skupina -[C(R)2]m, skupina - [C (R⁷) 2]m^-C (0)-N (R³) - alebo skupina - [C (R) ?]m[C (R³) ]=CH-;

alebo R^ je skupina

-[C(R⁷) (R⁹) 1

R² je skupina -C(NH)NH2, skupina -C (NH) N (H) OR⁷, skupina -C(NH)-N (H) C (O) OR⁹, skupina -C(NH)N(H)C(O)R⁹, skupina -C(NH)N (H)S (O) 2R⁹ alebo skupina -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁷;

R⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, aminosulfonylová skupina, aikoxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina alebo skupina -C(NH)CH₃;

každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydrcxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbcnylová skupina, aminoskupina, monoalkylamincskupina, diaikyiaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina;

R° je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou);

každá skupina R⁷ a R⁸ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina; a každá skupina R⁹ je alkylová skupina alebo arylalkylová skupina;

ako jeden izomér alebo ich zmes; alebo ich farmaceutický prijatelné soli.

V inom aspekte sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia človeka, ktorý trpí ochorením alebo stavom charakterizovaným trombotickou aktivitou, kedy tento spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva už opísanej zlúčeniny všeobecného vzorca I pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.

V inom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia človeka trpiaceho ochorením alebo stavom, ktoré sa dajú zmierniť inhibíciou faktora Xa, kedy tento spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva už opísanej zlúčeniny všeobecného vzorca I pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.

V inom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob inhibície humánneho faktora Xa in vitro podávaním zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Podrobný opis vynálezu

Definície

Ak sa neuvádza inak, majú termíny uvedené v opise a pripojených patentových nárokoch nasledovné významy:

„Alkylová skupina znamená priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci iba atómy uhlíka a atómy vodíka, neobsahujúci žiadne nenasýtenie, obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka a ktorý napríklad skupina, n-butylová sa viaže na zvyšok metylová skupina, molekuly jednoduchou väzbou, etylová skupina, n-prcpylová

1-metyletylová skupina (izoprcpylová skupina), skupina, n-pentylová skupina, i,1-dimetyietylová skupina (terc-butylová skupina) a podobne, „Alkylkarbonylová skupina je skupina všeobecného vzorca -C(O)R^a, kde R^a je alkylové skupina, ako sa už definovala, napríklad acetylová skupina, etylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina a podobne.

„Alkoxyskupina je skupina všeobecného vzorca -0R^a, kde R° je alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, 1-metyietoxyskupina (izopropoxyskupina), n-butoxyskupina, n-pentoxyskupina, 1,1-dimetyletoxyskupina (terc-butoxyskupina) a podobne.

„Alkoxykarbonyiová skupina je skupina všeobecného vzorca -C(O)OR^a, kde R^a je alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, 1-metyletoxykarbonylová skupina (izopropoxykarbonylová skupina), n-butoxykarbonylová skupina, n-pentoxykarbonylová skupina, 1,1-dimetyletoxykarbonylová skupina (terc-butoxykarbonylová skupina) a podobne.

„Alkoxykarbonylalkvlová skupina je skupina všeobecného vzorca -R^aC(O)OR^a, kde každá skupina R^a je nezávisle alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad metoxykarbonylmetylová skupina, 2-(etoxykarbcnyi)etylové skupina, n-propoxykarbcnylmezyiová skupina, i-metyietoxykarbonylmetylová skupina (izopropoxykarbonylmetylová skupina), n-butoxykarbonylmetylová skupina, n-pentoxykarbonylmetylová skupina, 1,1-dimetyletoxykarbonylmetylová skupina (terc-butoxykarbonylmetylová skupina a podobne.

,Alkoxykarbonylalkylkarbonylová skupina' je skupina každá skupina R^a je definovala, napríklad 2- (etoxykarbonyl)etylvšeobecného vzorca -C (0) R^aC (O) 0R^a, kde nezávisle alkylová skupina, ako sa už metoxykarbonylmetylkarbonylová skupina, karbonylová skupina, n-propoxykarbonylmetylkarbonyiová skupina, 1-metyletoxykarbonylmetylkarbonyiová skupina (izopropoxykarbonylmetylkarbonylová skupina), n-butoxykarbonylmetylkarbonyiová skupina, n-pentoxykarbonylmetylkarbonylová skupina, 1,1-dimetyletoxykarbonylmetylkarbonylová skupina (terc-butoxykarbonylmetylkarbonyiová skupina) a podobne.

„Arylová skupina je fenylová skupina alebo naftylová skupina.

„Arylalkylová skupina je skupina všeobecného vzorca -R^aR°, kde R^a je alkylová skupina, ako sa už definovala, substituovaná skupinou R^b, čo je arylová skupina, ako sa už definovala, napríklad benzylová skupina.

„Arylalkoxyskupina je skupina všeobecného vzorca -0R^c, kde R· je arylalkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad be.nzyloxyskupina a podobne.

„Amidinoskupina je skupina -C(NH)NH2.

„Aminokarbonylová skupina je skupina -C(0)NH2.

„Aminosulfonylová skupina je skupina -S(O)₂NH₂.

„Aminokarbonylalkylová skupina je skupina vzorca -R^aC(O)NH₂, kde R^a je alkylová skupina, definovala, napríklad aminokarbonylmetylová

2-(aminokarbonyl)etylová skupina a podobne.

všeobecného ako sa už skupina, „Aminokarbonylalkylkarbonylová skupina je skupina všeobecného vzorca -C (0) R^aC (O) NH₂, kde R^a je alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad aminokarbonyímetylkarbcr.ylová skupina, 2-(aminokarbonyl)etylkarbonylová skupina a podobne.

„Alkylsulfonylová skupina je skupina všeobecného vzorca -S(O)₂R^a, kde R^a je alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad metylsulfonylová skupina, etylsulfonylová skupina, terc-butylsuífonylová skupina a podobne.

„Ärylsulfonylová skupina je skupina všeobecného vzorca -S(O)₂R^b, kde R^b je arylová skupina, ako sa už definovala, napríklad fenylsulfonylová skupina alebo naftylsulfonylová s kupina.

„Karboxylová skupina je skupina -C(O)OH.

„Karboxyalkylová skupina je skupina všeobecného vzorca -R^aC(O)CH, kde R^ä je alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad karboxymetylová skupina, 2-(karboxy)etylová skupina,

3-(karboxy)propylová skupina a podobne.

„Karboxyalkyikarbonylová skupina je skupina všeobecného vzorca -C(0)R^aC(0)OH, kde R^a je alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad karboxymetylkarbonylová skupina, 2-(karboxy)-etylkarbonylová skupina, 3-(karboxy)propy1karbonylová skupina a podobne.

„Dialkylaminoskupina je skupina všeobecného vzorca -N(R^a)R^a, kde každá skupina R^a je nezávisle alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad dimetyíaminoskupina, metyletylaminoskupina, dietylaminoskupina, dipropylaminoskupina, etylpropylaminoskupina a podobne.

„Dialkylaminokarbonylová skupina je skupina všeobecného vzorca -C (O) N (R^a) R^a, kde každá skupina R^a je nezávisle alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad dimetylaminckarbonylová skupina, metyletylaminokarbonylová skupina, dietylaminokarbonylová skupina, dipropylaminokarbonylová skupina, etylpropylaminokarbonylová skupina a podobne.

„Dialkylaminosulfonvlová skupina je skupina všeobecného vzorca -S (O) ₂N (R^a) R^a, kde každá skupina R^a je nezávisle alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad dimetylaminosulfonylová skupina, metyletylaminosulfonylová skupina, dietylaminosulfonylová skupina, dipropylaminosulfonylcvá skupina, etylprcpylaminosulfonylová skupina a podobne.

„Dialkylaminokarbonylalkylová skupina je skupina všeobecného vzorca -R^aC (O) N (R^a) R^a, kde každá skupina R^a je nezávisle alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad dimetylaminokarbonylmetylová skupina, 2-(metyletylaminokarbonyl)etylová skupina, dietylaminokarbonylmetylová skupina,

3-(dipropylaminokarbonyl)propylová skupina, 4-(etyipropyiaminckarbonyl)butylová skupina a podobne.

„Atóm halogénu je atóm brómu, chlóru, jódu alebo fluóru.

„Halcgénaikyiová skupina je alkylová skupina definovala, ktorá je substituovaná jedným aleb ktoré sa už definovali, s kupina, skupina, atómami halogénu, trifluórmetylová trichlórmetylová difluórmetylová 2,2,2-trifluóretylová a k o sa u z viacerými napríklad skupina, skupina,

1-fluórmetyl-2-fluóretylová skupina, 3-bróm-2-fluórprcpylová skupina, l-brómmetyl-2-brómetylová skupina, apcdobne.

„Monoalkyiaminoskupina -NHR^a, kde R^a je alkylová napríklad metyiamincskupina, pina a podobne.

je skupina vší skupina, ako sa etylaminos kupina, obecného vzorca už definovala, propylaminos ku„Monoalkylaminokarbonylová skupina je skupina všeobecného vzorca -C(O)NHR^a, kde R^a je alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad metylaminokarbonylová skupina, etylaminokarbonylmetylová skupina, propylaminokarbonylová skupina a podobne.

„Mono(dialkoxykarbonyl)alkylaminokarbonylová skupina je skupina všeobecného vzorca -C(0)N(H)(R^a[C(0)0R^a] ₂}, kde každá skupina R° je nezávisle alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad [1,2-(dietoxykarbonyl)etyl]aminokarbonylová skupina a podobne.

Mono(dikarboxy)alkylaminokarbonylová skupina je skupina všeobecného vzorca -C (0) N (H) {R^a [C (0) OH] ₂}, kde R^a je alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad [1,2-(dikarboxy)etyl]-aminokarbonylová skupina a podobne.

Monoalkylaminokarbonylalkylová skupina je skupina všeobecného vzorca -R^aC(O)NHR^a, kde každá skupina R^a je nezávisle alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad metylaminckarbonylmetylová skupina, 2-(etylaminckarbonyl)etylová skupina, 3-(propylaminokarbonyl)propylová skupina a podobne.

Termíny prípadný alebo prípadne znamenajú, že následne opisovaná skutočnosť alebo okolnosť sa môže alebo nemusí vyskytovať a že opis zahŕňa prípady, kedy sa uvedená skutočnosť alebo okolnosť vyskytuje a prípady, kedy sa nevyskytuje. Napríklad prípadne substituovaná arylová skupina znamená., že arylová skupina môže alebo nemusí byť substituovaná a že opis zahŕňa tak substituované arylové skupiny, ako aj arylovú skupinu, ktorá neobsahuje žiadnu substitúciu.

Fenylalkylider.ylová skupina je skupina všeobecného vzorca -R^eR^d, kde R^d je fenylová skupina a R^e je priama alebo rozvetvená nenasýtená divalentná skupina obsahujúca iba atómy uhlíka a atómy vodíka, obsahujúca i až 6 atómov uhlíka, kde nenasýtenie je prítomné iba ako dvojité väzby a kde dvojitá väzba sa môže vyskytovať medzi prvým atómom uhlíka reťazca a zvyškom molekuly, napríklad etylidéncvá skupina, propylidénová skupina, n-butylidénová skupina a podobne.

Fenylkarbonylová skupina je skupina všeobecného vzorca -C(O)R^d, kde R^d je fenylové skupina.

„Farmaceutický prijateľná soľ je tak kyslá, ako aj bázická adičná soľ.

„Farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ zahŕňa soli, ktoré zachovávajú biologickú účinnosť a vlastnosti voľnej bázy, ktoré nie sú biologicky alebo inak nežiaduce a ktoré vznikajú s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodiková, kyselina bromovodiková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne, a s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina propionova, šťaveľová, jantárová, citrónová, mandľová, kyselina kyselina kyselina kyselina maleínová, fumarová, benzoová, kyselina malónová, kyselina kyselina vínna, kyselina kyselina škoricová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a podobne.

„Farmaceutický prijatelné bázické adičné soli sú soli, ktoré zachovávajú biologickú účinnosť a vlastnosti vzlných kyselín, ktoré nie sú biologicky ani inak závadné. Tieto soli sa pripravia adíciou anorganickej bázy alebo organickej bázy na voľnú kyselinu. Soli odvodené od anorganických báz zahŕňajú soli sodíka, draslíka, lítia, amoniaku, vápnika, horčíka, železa, zinku, medi, mangánu, hliníka a podobne, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. Vhodnými anorganickými sólami sú soli amoniaku, sodíka, draslíka, vápnika a horčíka. Soli odvodené od organických báz zahŕňajú soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, substituovaných amínov vrátane prírodných substituovaných amínov, cyklických amínov a bázických ióncvc výmenných živíc, ako je izopropylamín, trimetylamin, dietylamin, trietylamín, tripropylamín, etanolamín, 2-dimetylamincetanoi, 2-dietylaminoezanol, dicyklohexylamín, lyzín, arginín, histidín, kofeín, prokaín, hydrabamín, cholín, betaín, etyléndiamín, glukózamín, Nmetylglukamín, teobromín, puríny, piperazín, piperidín,

N-etylpiperidín, polyamínové živice a podobne, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. Obzvlášť výhodnými organickými bázami sú izopropylamín, dietylamín, etanolamín, trimetylamín, dicyklohexylamín, cholín a kofeín.

„Terapeuticky účinné množstvo znamená také množstvo zlúčeniny pódia predkladaného vynálezu, ktoré keď sa podáva pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje, je dostatočné na to, aby došlo k liečeniu, ktoré sa definuje v ďalšej časti opisu, ochorenia alebo stavu vyznačujúceho sa trombotickou aktivitou. Množstvo zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, ktoré tvorí „terapeuticky účinné množstvo sa bude meniť v závislosti od zlúčeniny, ochorenia alebo stavu ich závažnosti veku človeka, ktorý sa má liečiť, ale odborník pracujúci v tejto oblasti ho môže určiť rutinným vedomostí a tohto opisu.

spôsobom pomocou svojich „Liečenie alebo „liečba zahŕňa pódia predkladaného vynálezu liečenie ochorenia alebo stavu človeka, ktoré sa vyznačuje trombotickou aktivitou a zahŕňa:

(i) prevenciu ochorenia alebo stavu vyskytujúceho sa u človeka, najmä keď je tento človek predisponovaný na ochorenie alebo stav, ale ešte sa u neho toto ochorenie alebo stav nediagnostikovali;

(ii) inhibíciu ochorenia alebo stavu, t vývoja; alebo j eho (iii) úlavu od ochorenia alebo stavu, t. j. potlačenie ochorenia alebo stavu.

Výťažok každej reakcie opísanej ďalej percentuálna hodnoca ceoretického výťažku.

je vyjadrený ako

Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateiné soli môžu vo svojej štruktúre obsahovať asymetrické atómy uhlíka, oxidované atómy síry alebo kvarternizované atómy dusíka. Zlúčeniny podlá predkladaného preto zmesi j ako :méry, : zsahu soli vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli môžu existovať ako jednotlivé stereoizoméry, racemáty a ako enantiomérov a diastereomérov. Zlúčeniny môžu existovať a oeometrické izoméry. Všetky tieto jednotlivé stereoiz; racemáty a ich zmesi a geometrické izoméry sú súčasťou r:

predkladaného vynálezu.

Nomenklatúra používaná podlá vynálezu je odvodená od IUPAC systému, pričom sa zlúčeniny podlá vynálezu pomenúvajú ako benzénamíncvé deriváty; napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je -0-; W je skupina -N(R⁴)-; n je 1; R¹ je 2-(karboxy)-etyikarbonylová skupina; R² je skupina -CH2-CH=CH-; R³ je skupina -C(NH)NH₂; R⁴ je metylová skupina; R⁵ je trifluórmetylová skupina a R³ je hydroxylová skupina, t. j. zlúčenina vzorca

H_qC

je tu pomenovaná ako 4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidincfenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín.

Použitie a podávanie

A. Použitie

Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú inhibítormi serínovej proteázy, faktora Xa, a sú preto vhodné na liečenie ochorení alebo stavov vyznačujúcich sa trombotíckou aktivitou založenou na úlohe faktora Xa v koagulačnej kaskáde (pozri už uvedený doterajší stav techniky). Primárnou indikáciou na použitie zlúčenín je profylaxia dlhodobého ohrozenia po infarkte myokardu. Ďalšími indikáciami sú profylaxia hlbokej žilovej trombózy (DVT) po ortopedických operáciách alebo profylaxia vybraných pacientov po prechodnom ischemickom záchvate. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť vhodné aj pri indikáciách, pri ktorých sa v súčasnosti používa coumadin, ako je DVT alebo ďalšie typy chirurgických zákrokov, ako je bypass srdcovej tepny a perkutánna transluminálna koronárna angioplastika. Zlúčeniny sú vhodné aj na liečenie trombotických komplikácií spojených s akútnou promyelotickou leukémiou, diabetom, mnohonásobným myelómom, roztrúsenou vnútrocievnou koaguláciou spojenou so septickým šokom, infekciou spojenou s fulminantnou purpurou, syndrómom dýchacieho stresu dospelých, nestabilnou angínou a trombotickými komplikáciami spojenými so srdcovou chlopňou alebo vaskulárnou protézou. Zlúčeniny sú vhodné aj na profylaxiu trombotických ochorení, najmä u pacientov, ktorí sú ohrození vývojom takéhoto ochorenia.

Ďalej sú zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu vhodné ako tak in vitro, ako aj in vivo diagnostické činidlá na selektívnu inhibíciu faktora Xa bez toho, aby došlo k inhibícii iných zložiek koagulačnej kaskády.

B. Testovanie

Primárne biologické testy používané na demonštráciu inhibičnej aktivity zlúčenín podlá predkladaného vynálezu vzhľadom na faktor Xa sú jednoduché chromogénne testy zahŕňajúce iba serínovú proteázu, zlúčeninu podlá predkladaného vynálezu, ktorá sa má testovať, substrát a pufor (pozri napríklad Thrombosis Res. 16, 245-254 (1979)). Napríklad sa môžu pri primárnych biologických testoch použiť štyri tkanivové humánne serínové proteázy, voľný faktor Xa, protrombináza, trombín (Ha) a aktivátor tkanivového plazminogénu (tPA). Testy s tPa sa v minulosti úspešne používali na demonštráciu nežiaducich vedľajších účinkov na inhibíciu fibrinolytického procesu (pozri napríklad J. Med. Chem. 36, 314-319 (1993)).

Iné biologické testy vhodné na demonštráciu využiteľnosti zlúčenín podlá predkladaného vynálezu pri inhibícii faktora Xa naznačujú účinnosť zlúčenín proti voľnému faktoru Xa v citrátovanej plazme. . Napríklad antikoagulačná účinnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa bude testovať pomocou buď protrombínového času (PT) alebo aktivovaného čiastočného tromboplastínového času (aPTT), zatiaľ čo selektivita zlúčenín sa porovnáva s testom času zrážania trombínu (TCT). Korelácia Ki pri primárnom enzýmovom teste s Ki voľného faktora Xa v citrátovanej plazme vytriedi zlúčeniny, ktoré interagujú alebo sú inaktivované inou zložkou plazmy. Korelácia Ki s predĺžením PT je potrebná pre in vitro dôkaz, že účinnosť pri teste inhibície volného faktora Xa sa prenáša na účinnosť pri klinických koagulačných testoch. Okrem toho predĺženie PT u citrátovanej plazmy sa môže použiť na meranie trvania pôsobenia pri následných farmakodynamických štúdiách.

Ďalšie informácie o testovaní aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa dajú nájsť v R. Lottenberg a kol., Methods in Enzymology 80, 341-361 (1981)a H. Ohno a kol., Thrombosis Res. 19, 579-588 (1980).

C. Všeobecné podávanie

Podávanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí v čistej forme alebo vo forme vhodných farmaceutických kompozícií sa môže uskutočňovať prostredníctvom akéhokoľvek prijatelného spôsobu podávania alebo pomocou činidiel slúžiacich na podobné účely. Podávanie teda môže byť orálne, nasálne, parenterálne, topické, transdermálne alebo rektálne vo forme tuhých, polotuhých, lyofilizovaných práškov alebo kvapalných dávkovacích foriem, ako sú napríklad tablety, čapíky, pilulky, mäkké pružné a tvrdé želatínové tobolky, prášky, roztoky, suspenzie alebo aerosóly a podobne, výhodne vo forme dávkovacích jednotiek na jednoduché podávanie presných dávok. Kompozície budú obsahovať bežné farmaceutické nosiče alebo prísady a zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu ako aktívnu látku, a ďalej môžu obsahovať iné liečebné činidlá, farmaceutické činidlá, nosiče, adjuvans a tak ďalej.

Vo všeobecnosti, v závislosti od plánovaného spôsobu podávania, bude farmaceutický prijateľná kompozícia obsahovať 1 % až 99 % hmotnostných zlúčenín(y) podlá predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí a 99 % až 1 % hmotnostné vhodnej farmaceutickej prísady. Výhodne bude kompozícia obsahovať 5 až 75 % hmotnostných zlúčenín(y) pódia predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijatelných solí a zvyšok budú tvoriť vhodné farmaceutické prísady.

Výhodným spôsobom podávania je orálne podávanie, pričom sa použije vhodný denný dávkovací režim, ktorý sa môže upraviť podlá stupňa závažnosti ochorenia alebo stavu, ktorý sa má liečiť. Na takéto orálne podávanie sa farmaceutický prijateľná kompozícia obsahujúca zlúčeninu(y) podľa vynálezu alebo ich farmaceuticky prijateľné soli pripraví zmiešaním akýchkoľvek zvyčajných prísad, ako je napríklad manitol s farmaceutickou čistotou, laktóza, škrob, želatinizovaný škrob, stearát horečnatý, sacharín sodný, mastenec, deriváty éteru celulózy, glukóza, želatína, sacharóza, citrát, propylgalát a podobne. Tieto kompozície sú vo forme roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, toboliek, práškov, prostriedkov s predĺženým uvoľňovaním a podobne.

Výhodne sú tieto kompozície v forme toboliek, kapliet alebo tabliet, a preto budú obsahovať riedidlá, ako je laktóza, sacharóza, hydroge.nfosŕorečnan rozvoľňovadlá, ako je podobne, vápenatý a pcaoone, kroskarmelózy alebo jej je stearát horečnatý a škrob, arabská guma,

i sodná	soľ
činidlá,	ako
), ako	je

polyvinylpyrolidón,. želatína, deriváty éteru celulózy a podobne.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijatelné soli sa môžu formulovať aj do formy čapíkov, pričom sa použije napríklad 0,5 % až 50 % aktívnej látky uloženej v nosiči, ktorý sa pomaly v tele rozpúšťa, ako sú napríklad polyoxyetylénglykoly a polyetylénglykoly (PEG), napríklad PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).

Kvapalné farmaceutické kompozície sa môžu napríklad pripraviť rozpustením, dispergovaním a tak ďalej, zlúčenín(y) podlá predkladaného vynálezu (asi 0,5 % až 20 %) alebo ich farmaceutický prijateľných solí a prípadných farmaceutických prísad v nosiči, ako je napríklad voda, fyziologický roztok, vodná dextróza, glycerol, a podobne, pričom vznikne roztok alebo suspenzia.

Ak je to vhodné, farmaceutická kompozícia podľa predkladaného vynálezu môže obsahovať aj malé množstvo pomocných látok, ako sú zvlhčovacie alebo emulgačné činidlá, pH pufrujúce látky, antioxidanty a podobne, ako je napríklad kyselina citrónová, sorbitan monolaurát, oleát trietanolamínu, butylovaný hydroxytoluén a tak ďalej.

Vhodné spôsoby prípravy takýchto dávkovacích foriem sú známe alebo budú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti zrejmé (pozri napríklad Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 1990) . Podávané kompozície budú v každom prípade obsahovať terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na liečenie ochorenia alebo stavu, ktorý sa dá zmierniť inhibíciou faktora Xa podľa opisu predkladaného vynálezu.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický'prijatelné soli sa podávajú v terapeuticky účinnom množstve, ktoré sa bude meniť v závislosti od rôznych faktorov, vrátane aktivity špecifickej použitej zlúčeniny, metabolickej stability a dĺžky pôsobenia zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a diéty pacienta, spôsobu a času podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie s inými liekmi, závažnosti konkrétneho ochorenia alebo stavu a pacienta, ktorý sa má liečiť. Vo všeobecnosti sa terapeuticky účinná denná dávka pohybuje medzi 0,14 mg až 14,3 mg/kg telesnej hmotnosti za deň zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, výhodne 0,7 mg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, a najvýhodnejšie 1,4 mg až 7,2 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Napríklad pri podávaní 70 kg osobe sa bude dávka pohybovať medzi 10 mg až 1,0 g za deň zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, výhodne 50 mg až 700 mg za deň a najvýhodnejšie 100 mg až Ξ00 mg za deň.

Výhodné uskutočnenia

Zo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa opisujú v časti

týkajúcej	sa	podstaty	vynálezu, je výhodná	jedna skupina
zlúčenín,	kde	A je -Ο-	; W je skupina -N (R4)	každé m je
nezávisle	0,	Ι alebo	2; n je 1; R2	je skupina
[C (R7) 2 ]mC (0) -N	(R8)-; a R3	je skupina -C(NH)NH2.

Z tejto skupiny zlúčenín sú najvýhodnejšie zlúčeniny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:

4-[N' ' - (1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[N'-(3-amidinoíenyl)-aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-N-[N' - (6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl] metylbenzénamín;

4-[N'' -(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[N'-(6-hydroxy-3-amiiinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

—[N''-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4- [N''-(1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-N-(aminokarbonylmetyl)-N-([N'-(3-amidinofenyl)amino]karbonyl}metylbenzénamín;

4- [N' ’-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-(1-[N'-(3-amidinofenyl)-aminokarbonyl]etylJbenzénamín;

4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-(etoxykarbonylmetyl,-N-{[N'-(3-amidinofenyl)amino]karbonyl}metylbenzénamín;

4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-(metyl)-N-{[Ν'-(3-amidinofenyl)amino]karbonyl}metylbenzénamín;

4- [N' ' -(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-(etoxykarbonylmetyl)-N-[N ' -(6-hydroxy-3-amidinoíenyl) aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N'' - (1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-(metyl)-N-[N'-(6-hydroxy-3-amídinofenyl) aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl) aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl) aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(1-iminoetyl)piperic-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy ) etylkarbonyl]-N-[N'-(3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metyibenzénamín;

4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy! etylkarbonyl]-N-[Ν'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl ]-metylbenzénamín;

4-[N''-(metyl)piperid-4-yl]oxy-N-[Ν'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-aminokarbonyl] metylbenzénamín;

4-[N''-(metyl)piperid--)1]oxy-3-trifluórmetyl-N-(N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(metyl)piperid-4-yl]oxy-N-(1-metyletyl)-[N'-(6-benzyioxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4- [N ' ' - (metyl) piperid-4-yl] oxy-N - (1-metyletyl) -N- [N' - (6-hydroxy-3-arnidinofenyl) aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(metyl)piperid-4-yl]cxy-3-trifluórmetyl-N-(1-metyletyl)-N-[N'-(6-hydroxv-3-a~idincfenyl) -aminokarbonyl]metylbenzénamín; a

4- [N''-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-1rifluórmetyl-N-[N'-(6-hydroxv-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín.

Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú definované v časti týkajúcej sa podstaty vynálezu, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je -O-; W je skupina -N(R⁴)-; každé m je nezávisle 0, 1 alebo 2; n je 1; R² je skupina ~[C(R7) 2]m; a R³ je -C(NH)NH2.

Z tejto skupiny zlúčenín sú výhodnejšie zlúčeniny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:

4-(piperid-4-yl)oxy-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)propyl]-benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)propyl]benzénamín;

4-(N'-metylpiperid-4-yl)oxy-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-propyl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)propyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)propyl]benzénamín;

4- (piperid-4-yl) oxy-N- [2-mety 1-3- (6-hydroxy-3-amidinofenyli -prop-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbonyl)etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-1-yl]benzénamín; a

4-[N'-(acetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3-(6-hvdroxy-3-amidinofenyl)prop-1-yl]benzénamín.

Ďalšou skupinou výhodných zlúčenín všeobecného vzcrza I, ktoré sú definované v časti týkajúcej sa podstaty vynálezu, sú zlúčeniny, kde A je -O-; W je skupina -N (R⁴)-; každé m je nezávisle 0, 1 alebo 2; n je 1; R² je s kúpina

- [C (R⁷) 2] m-[C (R^a) ]=CH-; R³ je skupina -C(NH)NH2; a R⁸ je atóm vodíka.

Z tejto skupiny zlúčenín sú výhodnejšie zlúčeniny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:

4-[N'-(1-lminoetyí)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[ 3- (3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[3-(3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N-(karboxymetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3 - (3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yí]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-etoxykarbonyl-N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-etoxykarbonyl-N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-l-ylj-N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-fluór-N-[3-(3-amidincfenyl)prop-2-en-l-yl1benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[2-(etoxykarbonyl)propyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-(etcxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]-N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-etoxykarbonyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidincfenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yi)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3,5-difluór-N-[3-(3-amidino fenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(N'-acetylpiperid-4-y1)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(o-hydroxy-3-amidincfenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(o-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-ylj benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(δ-benzyloxy-3-amidino fenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-N-[ 3- (6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-{1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3,5-difluór-N-[3-(3-amidino fenyl)prop-2-en-l-yi]benzénamín;

4- [N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-(1-metyletyl)-N-[3-(3-ami dinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yi]benzénamín;

4-[Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-fluór-N-(metoxykarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidincfenyl)prop-2-en-l-yi]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl) piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-(metoxykarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(l-iminoetvl) piperid-4-y1]oxy-3-trifiuórmetyl-N-(metyl)-N-[3-(3-amidincfenyl;prop-2-en-l-ylJ benzénamín;

4- [N' -(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-1rifluórmetyl-N-(aminokar bonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofeny1)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4- [N ' -(1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-3-fluór-N-(aminokarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yi]benzénamín;

4-(N' -(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N-[2 - (karboxy)etyl karbonyl]—N— [3 — (3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamin;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-karboxy-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamin;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-metcxykärbonyl-N-[3-(3-amidinofenyl)prop -2-en-1-yl]benzénamin;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[3-(3-amidinofenyl )prop-2-en-i-yl]benzénamin;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-metoxykarbonyl-N-i 3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamin;

4-[N'-(metyl)piperid-4-ylj cxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydrcxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamin;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-acetyi-N -[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamin;

4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]cxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl] [3- (6-hydroxy-3-amidinoŕenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[(1-metyletyl) -karbonyl]-N-[-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl (benzén amm ;

4-[N'-(1-ímínoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[2 - (karboxy)-etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yi]-benzénamin;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-(benzyl)-N-[3-(6-hydroxy -3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamin;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-i-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N- [ (1-mety etyl)karbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yi]-benzénamin;

4- [N ' -(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]

-N- [3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl·)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-(benzyl)-N - [ 3 - (6-hydroxy-3-amidi no ŕer.yl) prop-2-en-l-yl· ] benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbonyl)eoylkar bonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl] -N-[3-(β-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-triflucrmetyl-N-acetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2 — íkarboxy)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl ] -N- [ 3 - (6-hydr oxy-3-amid inc-f enyl) prop-2-en-l-yl ] -benzénamín;

4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(metoxykarbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-acetyl-N-(3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-(metcxykarbonyl)-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenylprop-2-en-l-yl]benzónami n;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-(benzyl)-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-karboxy-N-[(1-metyletyl)-karbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(N'-(aminokarbonyl·)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(metoxykarbonyl)-N-[2-(me toxykarbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidincfenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)píperíd-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[2-(aminokarbonyl) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl) prop-2-en-i-yl]benzénamín;

4-[N'-(metylsulfonyl)piperid-4-yl]cxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(metylsulfonyljpiperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[(1-metyletyi)karbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(enoxy karbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbonyl) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prcp-2-en l-yl]benzénamín;

4-[N'- í acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbonyl) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en 1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxy karbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en -1-yl]benzénamín;

4-[Ν'-(etoxykarbonyl·)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N- [3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(nitro)-N-(aminokarbonylmetyl) -N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(etoxykarbonylmetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2 -(etoxykarbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-3-trifluórmety1-1-([1,2-di-(etoxykarbonyl)etyl]aminokarbonyl}—N—[3—(3-amidinofenyl)prop-2 -en-l-yl]benzénamín;

4- [N' - (1-iminoetyl) p i per id-4 -yl 1 oxy-3-trif luórmetyl-ľľ- ( [ 1, 2-di-(karboxy)etyl]aminokarbonyl}-N- [3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl|oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[2 —(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy.-etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidincfenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{ [ 1,2-di(ezoxy karbonyl)etyl]aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trífluórmetyl-N-{[3,4-dí(enoxy karbonyl)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yi]-benzénamín;

4-ΓN'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[3-(β-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-vl]benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trífluórmetyl-N-{[1,2-di(karboxy ) etyl ] aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]ben zénamín;

4-[N ' -(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di-(karboxy)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[1,2-di(karboxy) etyl ] aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-ylj -benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di(karboxy) fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín ;

4-ĹN'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di-(etoxykarbonyl)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidincfenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(metyl)piperid-4-yli oxy-3-trifluórmetyl-N-([3,4-di(karboxy) fenyl]karbonyl-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di(etoxykarbonyl)fenyl]karbonyl-N-[3-(3-amidinofenyl)przp-2-en-l-yij -benzénamín;

4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karb oxy)etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-y1]benzénamín;

4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di -(karboxy)fenyl]karbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trífluórmetyl-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop -2-en-l-yl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-y1]benzénamín; a

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-benzyloxy-3-amidino fenyl)prop-2-en-l-yl]-N-[3-(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín.

Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú definované v časti týkajúcej sa podstaty vynálezu, sú zlúčeniny, kde A je -O-; nezávisle 0, 1 alebo

- [C (R⁷) ₂] m[C (R^á) ]=CK-; R³ je skupina.

W je skupina -N (R⁴)-; každé m je

2;

je

R je skuoina skupina -C(NH)NH_ľ;

a R⁸ je metylová

Z tejto skupiny zlúčenín sú výhodnejšie zlúčeniny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(nitro)-N-[2-mety1-3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yljbenzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-N-[2-metyl-3-(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl] oxy-N-[2-mety1-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)pioerid-4-yl]oxy-N-[2-metyl-3-(6-benzylcxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoery1)piperid-4-yl] oxy-3-karboxy-N-[2 - (karboxyl -etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-ylj oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)etyl karbonyl]-N-[2-metvl-3-(3-amidinofenyi)prop-2-en-l-yl]benzénamín; a

4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín.

Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú definované v časti týkajúcej sa podstaty vynálezu, sú zlúčeniny, kde A je -O-; N je skupina -N (R⁴)-; každé m je nezávisle 0, 1 alebo 2; n je 1; ?? je skupina

a R³ je skupina -C(NH)NH2.

Z týchto zlúčenín sú výhodnejšie zlúčeniny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]cxy-3-nitro-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-[Ν'-(acetyl)piperid-4-yi]oxy-3-metoxy-N-[3-(3-amidinofenyl·)-benzyl]benzénamín;

4- [N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]cxy-N-[3-(3-amidinofenyl)-benzyl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)-benzyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-ylj oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yllcxy-3-karboxy-N-[3-(3-amidinofenyl )benzyl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl) oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-(etoxykarbonylmetyl) -N— [ 3 —(3-amidincfenyl)benzyl]benzénamín;

4- [N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]cxy-3-(etoxykarbonyl)-N-(etoxykarbonylmetyl·) -N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-(karboxymetyl)—N—[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(3-amidinofenyl) benzyl]benzénamín;

4-(piperid-4-y1)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl] benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-i 3-amidinofenyl)benzyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín; a

4- [N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-karboxy-N-[3-(3-amidinofenyl) benzyl] -N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín.

Inou výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I definovaných v časti týkajúcej sa podstaty vynálezu, sú zlúčeniny, kde A je -0-; W je -0- alebo -S-; každé m je nezávisle 0, 1 alebo 2; n je 1; R² je skupina — [ C (R⁷) 2 ] m [ C (R⁸) ] =CH —; a R³ je skupina -C(NH)NH2.

Z tejto skupiny zlúčenín sú výhodnejšie zlúčeniny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:

4-(tetrahydropyran-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín; a

4-(tieň-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3 —(6-hydroxy-3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]benzénamín.

Z týchto výhodných zlúčenín sú najvýhodnejšie zlúčeniny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N-(karboxymetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-nitro-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N- [3- (3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(metyl·)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

4-[Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-i-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[1,2-di-(karboxy)etyl]aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karb oxy)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-i-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di-(karboxy)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetvi-N-[2-(karb oxy)etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-y1]benzénamín;

4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karb oxy)etylkarbonyl]-N-[2-mety1-3-(6-hvdroxy-3-amidincfenyl)prop-2 -en-l-yl]benzénamín;

—[N'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{ [3,4-di -(karboxy)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-y1]-benzénamín; a

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-triflučrmetyi-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[N'-(3-amidinofenyl)aminckarbonyl]metyibenzénamín.

Príprava zlúčenín podľa predkladaného vynálezu

Ďalej sa uvádzajú reakčné schémy týkajúce sa prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde W je skupina -N(R⁴)-. Rozumie sa, že v nasledovných reakčných schémach sú prípustné iba také kombinácie substituentov a/alebo premenných (napríklad R⁵ alebo R⁶) v uvedených vzorcoch, ktoré vedú k stabilným zlúčeninám.

V nasledovnej reakčnej schéme 1 zobrazujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca D, ktoré sú medziproduktami pri príprave zlúčenín podlá predkladaného vynálezu, A je -O- alebo skupina -N(R⁷)-; m je 0 až 4 a každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylamínokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina; Boe je terc-butoxykarbonylová skupina; a R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 1 (A)

R⁵)

(C)

(D)

Zlúčeniny všeobecného vzorca A a všeobecného vzorca B sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť pomocou bežných postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca D pripravia najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca A v aprotickom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide, s bázou, ako je hydrid sodný, pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti počas 1 až 4 hodín, výhodne počas 2 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca B a vznikajúca zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti počas 8 až 12 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca C sa izoluje z reakčnej zmesi pomocou štandardných izolačných postupov, ako je extrakcia, odparenie a čistenie pomocou veľmi rýchlej chromatografie.

Takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca C sa potom redukuje použitím bežných hydrogenačných podmienok (paládium na uhlí), pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca D.

V nasledovnej reakčnej schéme 2 zobrazujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca H, ktoré sú medziproduktami pri príprave zlúčenín podlá predkladaného vynálezu, je m 0 až 4; a každá skupina R⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou).

Reakčná schéma 2

v

(H)

Zlúčeniny všeobecného vzorca E a všeobecného vzorca F sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť pomocou postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca H pripravia najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca E v polárnom rozpúšťadle, ako je dioxán, s alkylcínom, ako je hexametyldicín, v prítomnosti katalyzátora, ako je trifenylfosfínpaládium, použitím podmienok, ktoré sú štandardné pre kondenzačnú reakciu. Zlúčeniny všeobecného vzorca E sa potom pridajú k reakčnej zmesi, pričom sa použijú podobné podmienky. Zlúčeniny všeobecného vzorca G sa potom izolujú z reakčnej zmesi pomocou bežných izolačných postupov, ako je extrakcia, odparenie a čistenie pomocou veľmi rýchlej chromatografie.

Zlúčenina všeobecného vzorca G potom reaguje s bromačným činidlom, ako je NBS, v prítomnosti radikálového iniciátora, ako je benzoylperoxid, v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrachlórmetán. Vznikajúci roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 10 až 15 hodín, výhodne počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zlúčenina všeobecného vzorca H sa izoluje pomocou veľmi rýchlej chromatografie.

V nasledovnej reakčnej schéme 3 znázorňujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca M, ktoré sú medziproduktami pri príprave zlúčenín podlá vynálezu je A skupina -O- alebo skupina -N(R⁷)-; m je 1 až 4; každá skupina R⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkyiaminokarbonyiová skupina alebo dialkylaminokarbcnylové skupina; a R je atóm vodíka, alkylová skupina, arviová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 3

Me

(M)

Zlúčeniny všeobecného vzorca J a všeobecného vzorca K sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podlá postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca M pripravia podobným spôsobom ako zlúčeniny všeobecného vzorca D, ktoré sú opísané v reakčnej schéme 1.

V nasledovnej reakčnej schéme 4 znázorňujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca Q, ktoré sú medziproduktami pri príprave zlúčenín podlá vynálezu, je m 1 až 4; každá skupina R⁶ je atóm vodíka alkylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou); a R³ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 4

Zlúčeniny všeobecného vzorca N sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podía postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca Q pripravia najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca N v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, s vhodným Wirrigovým činidlom, ako je (trifenylfcsforanylidén)acetaldehyd. Reakčná zmes sa mieša počas 12 až 16 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom, výhodne počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí a zlúčenina všeobecného vzorca 0 sa izoluje z reakčnej zmesi pomocou bežných izolačných postupov, ako je odparenie a čistenie pomocou veľmi rýchlej chromatografie.

Zlúčenina všeobecného vzorca 0 v organickom rozpúšťadle, ako je metanol, potom reaguje prípadne s cheiatačným činidlom, ako je chlorid ceritý, a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút až 1 hodiny, výhodne počas asi 1 hodiny, pri replote 0 °C. Potom sa pridá redukčné činidlo, ako je borohydrid sodný, a vznikajúca zmes sa mieša počas ďalšej hodiny pri teplote 0 ’C. Zmes sa odparí a vznikajúci zvyšok sa rozpustí vc vodnom ako je vodný roztok hydrogenuhličitanu roztoku,

Zlúčenina všeobecného vzorca P sa izoluje z roztoku bázickom sodného.

extrakciou, odparením a chromatografie.

čistením pomocou veľmi rvchle'

Zlúčenina všeobecného vzorca P potom reaguje s bromačným činidlom, ako je komplex trifenylfosfínbromidu, pri oeplote miestnosti. Získaný roztok sa mieša pri teplote 50 až 50 ’C, výhodne pri teplote 60 ’C, počas 30 minút až 1 hodiny, výhodne počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa.

V nasledovnej reakčnej schéme 5 zlúčenín všeobecného vzorca W, ktoré znázorňujúcej prípravu sú medziproduktami pri príprave zlúčenín podľa vynálezu, je R³ nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylové skupina.

Reakčná schéma 5

(U) (V)

(W)

Zlúčeniny všeobecného vzorca R sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podlá postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca W pripravia najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca R v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, s bázou, ako je hydrid sodný. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút až 1 hodiny, výhodne počas asi 30 minút, pri teplote miestnosti. Potom sa pridá činidlo poskytujúce ochrannú skupinu, ako je 4-metoxybenzylchlorid, a získaná reakčná zmes sa mieša počas 8 až 20 hodín, výhodne počas 16 hodín, pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zriedi vodou a organická vrstva sa izoluje extrakciou. Zlúčenina všeobecného vzorca S sa izoluje z organickej vrstvy odparením a čistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca S potom reaguje s činidlom obsahujúcim kyanid, ako je kyanid zinočnatý, v prítomnosti katalyzátora, ako je Pd(PPh3)₄, v organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. Získaná reakčná zmes sa mieša pri teplote 90 °C počas 2 až 4 hodín, výhodne počas asi 3 hodín, a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa alkalickým vodným roztokom, ako je 50 % roztok hydroxidu amónneho. Zlúčenina všeobecného vzorca sa T izoluje z reakčnej zmesi pomocou bežných postupov, odparení a čistení pomocou velmi rýchlej chromatografie.

Zlúčenina všeobecného vzorca T potom reaguje podobným spôsobom, ako sa opisuje pre zlúčeniny všeobecného vzorca N, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca U. Zlúčenina všeobecného vzorca U potom reaguje podobným spôsobom, ako sa opisuje pre zlúčeninu všeobecného vzorca O, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca V. Zlúčenina všeobecného vzorca V potom reaguje podobným spôsobom, ako sa opisuje pre zlúčeninu všeobecného vzorca P, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca W.

V nasledovnej reakčnej schéme 6 znázorňujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca Y, ktoré sú medziproduktami pri príprave zlúčenín podlá predkladaného vynálezu, je každé m nezávisle 0 až 4; A je -O- alebo skupina -N (R⁷)-; každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina; každá skupina R⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou); Boe je terc-butoxykarbonylová skupina; R⁷ je atóm vodíka, alkylové skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina; R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina; a R¹ je alkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, karboxyalkýlová skupina, aminokarbonylalkylová skupina, monoalkyiaminokarbonylaikylová skupina, dialkylaminokarbcnylalkylová skupina, benzylová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, arylalkoxyskupinou, kyanoskupinou).

Reakčná schéma 6

Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa môžu spôsobov opísaných podľa vynálezu alebo sa pomocou postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim známe.

pripraviť pódia môžu pripraviť v tejto oblasti

Vo všeobecnosti sa príprava zlúčenín všeobecného vzorca Y zo zlúčenín všeobecného vzorca X uskutočňuje pomocou alkylácie.

Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca X v aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, reaguje s vhodným alkylačným činidlom, ako je metylbrómacetát. Zmes sa potom mieša pri teplote 50 až 60 ’C, výhodne pri teplote 55 ’C, počas 4 až 8 hodín, výhodne počas 6 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa zlúčenina všeobecného vzorca Y izoluje z reakčnej zmesi pomocou bežných izolačných postupov, ako je extrakcia, odparenie a čistenie pomocou velmi rýchlej chromatografie.

V nasledovnej reakčnej schéme 6a zobrazujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca Yd, ktoré sú medziproduktami pri príprave zlúčenín pódia predkladaného vynálezu, je A skupina -O- alebo skupina -N (R⁷)-; R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina; Boe je terc-butoxykarbonylová skupina; PG je skupina chrániaca atóm dusíka, napríklad trifluórmetylkarbonylová skupina; a R⁵ je nitroskupina alebo karboxylová skupina.

Reakčná schéma 6a

(Yc)

Zlúčeniny všeobecného vzorca Ya a B sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca Yb pripravia najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Ya s vhodným činidlom poskytujúcim ochrannú skupinu, ako je anhydrid kyseliny trifluóroctovej, v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, pri teplote 0 °C až teplote miestnosti, výhodne pri teplote 0 °C. reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 2 až 4 hodín, výhodne počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi a neutralizuje sa a zlúčenina všeobecného vzorca Yb sa potom izoluje z reakčnej zmesi pomocou štandardných izolačných postupov, ako je extrakcia, odparenie a čistenie pomocou veľmi rýchlej chromatografie.

Zlúčenina všeobecného vzorca Yb potom reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca B použitím podmienok Mitsunobuho reakcie, t. j. k zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca Yb a zlúčeniny všeobecného vzorca B v polárnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti trifenylfosfínu, sa prikvapká DEAD. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút až 1 hodiny, výhodne počas 1 hodiny. Zlúčenina všeobecného vzorca Yc sa potom izoluje z reakčnej zmesi pomocou štandardných izolačných postupov, ako je odparenie a čistenie pomocou veľmi rýchlej chromatografie.

Použitím podmienok bázickej hydrolýzy, ako je spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca Yc v polárnom rozpúšťadle, ako je metanol a voda, bázou, akc je uhličitan draselný, pri teplote miestnosti až pri teplote 100 ^cC, výhodne pri teplote 50 °C, počas 1 až 20 hodín, výhodne počas 16 hodín, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca Yd.

V nasledovnej reakčnej schéme 6b zobrazujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca Yf, ktoré sú medziproduktami pri príprave zlúčenín pódia vynálezu, je A skupina -O- alebo skupina

-N(R⁷)-; R⁵ je alkoxykarbonylová skupina; Boe je terc-butoxykarbonylová skupina; a R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 6b

(Ye) (B) (Yf)

Zlúčeniny všeobecného vzorca Ye a všeobecného vzorca B sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť pomocou známych postupov.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca Yf pripravia zo zlúčenín vzorca Ye a vzorca B podobným spôsobom ako zlúčeniny všeobecného vzorca Yc, t. j. pomocou Mitsunobuho reakcie.

V nasledovnej reakčnej schéme 7 zobrazujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca Ie, ktoré sú zlúčeninami podlá vynálezu, je A skupina -0- alebo skupina -N(R⁷)-; m je 0 až 4 a každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina; R¹ je alkyikarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, karboxyalkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylkarbonylová skupina, aminokarbonylalkylkarbonylová skupina, mono(dialkoxykarbonyl)alkylaminokarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina alebo dialkylaminosulfonylová skupina; Boe je terc-butoxykarbonylová skupina, OPMB je 4-metoxybenzyloxyskupina; R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina; a R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 7

HN.

(Ie)

Zlúčeniny všeobecného vzorca D a všeobecného vzorca U sa môžu pripraviť pomocou spôsobov opísaných podľa vynálezu alebo pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.

Vo všeobecnosti sa pripravia najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca zlúčeniny všeobecného vzorca

Ie

D použitím podmienok redukčnej aminácie, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca Z. Napríklad k zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca D a zlúčeniny všeobecného vzorca U v polárnom rozpúšťadle, napríklad v metanole, sa pridá slabá kyselina, ako je kyselina octová. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút až 1 hodiny, výhodne počas 1 hodiny a potom sa pridá redukčné činidlo, ako je NaCNBH3, a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút až 1 hodiny, výhodne počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prevedie do roztoku miernej bázy, ako je hydrogénuhličitan sodný. Zlúčenina všeobecného vzorca Z sa izoluje z reakčnej zmesi pomocou štandardných izolačných postupov, ako je extrakcia, odparenie a čistenie pomocou veľmi rýchlej chromatografie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca Z v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, reagujú s acylačným činidlom, ako je 4-chlór-4-oxobutyrát, v prítomnosti bázy, ako je pyridín, pri teplote 0 °C. Získaný roztok sa zohrieva na teplotu miestnosti počas 30 minút až 1 hodiny, výhodne počas 30 minút. Zlúčenina všeobecného vzorca AA sa potom izoluje z reakčnej zmesi.

Zlúčenina všeobecného vzorca AA sa rozpustí v bezvodom alkanole, výhodne etanole, a potom sa k roztoku v priebehu času dostatočného na to, aby sa teplota reakčnej zmesi udržala pri teplote -78 °C a roztok sa nasýtil kyselinou, pridá bezvodá minerálna kyselina, výhodne kyselina chlorovodíková. Keď sa dokončí sýtenie, reakčná nádoba sa uzavrie a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 12 až 24 hodín, výhodne počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získaný zvyšok sa rozpustí v čerstvom, bezvodom alkanole, výhodne etanole, a potom reaguje s bezvodým plynným amoniakom pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou asi 100 °C počas 1 až 48 hodín, výhodne pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca Ie sa potom izoluje z reakčnej zmesi pomocou bežných izolačných techník, napríklad pomocou odstránenia rozpúšťadla vo vákuu a čistenia pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC). V priebehu tohto posledného kroku sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca AA chránenej na ktoromkoľvek atóme kyslíka alebo dusíka odstráni ochranná skupina.

Alternatívne zlúčenina všeobecného vzorca D môže reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca Q použitím štandardných alkylačných podmienok, pričom vzniknú zodpovedajúce analógy zlúčeniny všeobecného vzorca Z, ktoré môžu reagovať podobným spôsobom, ako sa opisuje pre zlúčeniny všeobecného vzorca Z a zlúčeniny všeobecného vzorca AA, pričom vzniknú zlúčeniny podlá vynálezu.

Alternatívne môžu zlúčeniny všeobecného vzorca D reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca H použitím štandardných alkylačných podmienok, pričom sa získajú zodpovedajúce Analógy zlúčenín všeobecného vzorca Z, ktoré môžu reagovať podobným spôsobom, ako sa opisuje pre zlúčeniny všeobecného vzorca Z a zlúčeniny všeobecného vzorca AA, pričom sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu.

Alternatívne môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² je skupina - [C (R⁷) 2Í^m[C (R⁸) ]=CH- (ako sa ilustruje pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca Ie) reagovať použitím hydrogenačných podmienok (napríklad paládium na uhlí), pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² je skupina -[C(R⁷)2lm (nasýtená).

V nasledovnej reakčnej zlúčenín všeobecného vzorca zobrazujúcej prípravu sú zlúčeninami podľa schéme 8 lf, ktoré vynálezu, je A skupina -0- alebo skupina -N(R')-; m je 0 až 4 a každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina; R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 8

HN

If)

Zlúčeniny opísaných podlá všeobecného vynálezu.

vzorca Ie sa pripravia podľa postupov

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca If pripravia reakciou zlúčenín všeobecného vzorca Ie použitím podmienok bázickej hydrolýzy, ako je pridanie hydroxidu lítnehc k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca Ie v polárnom rozpúšťadle, ako je zmes etanolu a vody, a potom miešaním reakčnej zmesi pri teplote miestnosti až pri teplote 110 ’C, výhodne pri teplote miestnosti, počas 2 až 4 hodín, výhodne počas 4 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca If sa izoluje z reakčnej zmesi pomocou štandardných izolačných postupov, akc je neutralizácia zmesi pridaním kyseliny, odparenie a izolácia pomocou HPLC.

V nasledovnej reakčnej schéme 9 zobrazujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca Ig, ktoré sú zlúčeninami podlá vynálezu, je Ά skupina -0- alebo skupina -N (R⁷)-; R¹ je alkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, fenylalylidenylová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, arylalkoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH2, skupinou -C (NH) N (H) OR⁷, skupinou C (NH) N (H) C (0) OR⁹, skupinou -C (NH) N (H) C (0) R⁹, skupinou C(NH)N(H)S (O)2R⁹ alebo skupinou -C(NH)N(H)C(0)N(H)R⁷) , alkoxykarbonyíalkylová skupina, karboxyalkylová skupina, aminokarbonylalkylová skupina, monoalkylaminokarbonylalkylová skupina, dialkylaminokarbonylalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou), karboxyalkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylkarbonylová skupina, aminokarbonylalkylkarbonylová skupina, benzylová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, arylalkoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH₂, skupinou -C (NH) N (H) OR⁷, skupinou -C (NH) N (H) C (0) OR⁹, skupinou

-C(NH)N(H)C(0)R⁹, skupinou -C (NH) N (H) S (0) ₂R⁹ alebo skupinou

-C(NH)N(H)C(0)N(H)R⁷) , mono(dialkoxykarbonyl)alkylaminokarbonylová skupina, mono(dikarboxy)alkylaminokarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina alebo dialkylaminosulfonylová skupina; m je 0 až 4 a každá skupina R^; je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, .dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina; každá skupina R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina; R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina; a každá skupina R⁹ je alkylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 9

HN

(If)

dg)

Zlúčeniny všeobecného vzorca If sa pripravia pomocou postupov opísaných podľa vynálezu.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca Ig pripravia zo zlúčenín všeobecného vzorca If najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca If s etylacetamidátom v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 až 4 hodín, výhodne počas 4 hodín. Zmes sa potom okyslí a odparí sa a zlúčenina všeobecného vzorca Ig sa izoluje z koncentrátu pomocou HPLC.

V nasledovnej reakčnej schéme 10 znázorňujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca Ib, ktoré sú zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu, je A skupina -O- alebo skupina -N (R⁷)-;

R¹ je alkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, fenylalylidenylová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, arylalkoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH₂, skupinou -C(NH)N(H)OR⁷, skupinou -C(NH)N(H)C(0)OR⁹, skupinou C(NH)N(H)C (0) R⁹, skupinou -C(NH)-N(H)S (0) ₂R⁹ alebo skupinou -C (NH) N(H)C(0)N(H)R') , alkoxykarbonylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina, aminckarbonylalkylová skupina, monoalkyiaminokarbonylalkylová skupina, dialkylaminokarbonylalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou), karboxyalkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylkarbonylová skupina, aminokarbonylalkylkarbonylová skupina, benzylová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, arylalkoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH₂, skupinou -C (NH) N (H) OR⁷, skupinou -C (NH)-N (H) C (0) OR⁹, skupinou -C(NH)N(H)C(0)R⁹, skupinou -C (NH) N (H) S (0) ₂R⁹ alebo skupinou -C(NH)N(H)C(0)N(H)R⁷) , mono(dialkoxykarbonyl)alkylaminokarbonylová skupina, mono(dikarbcxy)alkylaminokarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina alebo dialkyiaminosulfonylová skupina; m je 0 až 4 a každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina; každá skupina R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina; R³ je atóm vodíka, alkylové skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina, a každá skupina R⁹ je alkylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 10

(lb)

Zlúčeniny všeobecného vzorca la postupu opísaného podlá vynálezu.

sa pripravia pomocou

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca lb pripravia najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca la v polárnom rozpúšťadle, ako je metanol, s fenylkarbamátom prípadne substituovaným na atóme dusíka, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 až 4 hodín, výhodne počas 3 hodín, okyslí sa slabou kyselinou a čistí sa pomocou HPLC, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca lb.

V nasledovnej reakčnej schéme 11 zobrazujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca Id, ktoré sú zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu, je A skupina -O- alebo skupina -N (R')-;

R¹ je alkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, fenylalylidenylová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, arylaikoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH₂, skupinou -C (NH) N (H) OR⁷, skupinou -C (NH) N (H) C (0) OR⁹, skupinou

C(NH)N(H)C(0)R⁹, skupinou -C (NH)-N (H) S (0) ₂R⁹ alebo skupinou -C(NH)N(H)C(0)N (H) R⁷) , alkcxykarbonylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina, aminokarbonylalkylová skupina, monoalkylaminokarbonylalkylová skupina, dialkylaminokarbonylalkvlová skupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylkarbonvlová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou), karboxyalkyikarbonylová skupina, alkoxykarbonylaikylkarbonylová skupina, aminokarbonylalkylkarbonylová skupina, benzylová skupina (kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, aryialkoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH₂, skupinou -C (NH) N (H) OR⁷, skupinou -C (NH)-N (H) C (0) OR⁹, skupinou -C(NH)N(H)C(0)R⁹, skupinou -C (NH)N(H)-S (0) ₂R⁹ alebo skupinou -C(NH)N(H)C(0)N(H)R⁷) , mono(dialkoxykarbonyl)alkylaminokarbonylová skupina, mono(dikarboxy)alkylaminokarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, ärylsulfonylová skupina alebo dialkylaminosulfonylová skupina; m je 0 až 4 a každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylové skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbcnylová skupina, monoalkvlaminokartOnylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina; každá skupina R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylcvá skupina; R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina; a každá skupina R⁹ je alkylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 11

H N

(Ic)

(Id)

Zlúčeniny všeobecného vzorca Ic sa pripravia podlá posrupov opísaných podlá vynálezu.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca Id pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Ic v aprotickom rozpúšťadle, ako je acetonitril, s acylačným činidlom, ako je acetylchlorid, pri teplote miestnosti. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 až 4 hodín, výhodne počas 2 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá báza, ako je hydroxid lítny, a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 až 3 hodín, výhodne počas 2 hodín. Reakčná zmes sa neutralizuje pridaním kyseliny, odparí sa a čistí sa pomocou HPLC, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca Id.

V reakčnej schéme 12 znázorňujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca EE, ktoré sú medziproduktami pri príprave zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, je každá skupina R⁷ nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 12

(BB) (CC)

(DD) (EE)

Zlúčeniny všeobecného vzorca BB sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca pripravia najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

EE

BB a

v aprotickom rozpúšťadle, ako je zmes dimetylformamidu acetonitrilu, s činidlom poskytujúcim ochrannú skupinu, ako je benzylbromid, v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu medzi teplotou miestnosti a teplotou 100 ”C, výhodne na teplotu okolo 60 °C, počas 3 až hodín, výhodne počas 4 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca CC sa potom izoluje z reakčnej zmesi pomocou bežných izolačných techník, ako je extrakcia, odparenie a rekryštalizácia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca CC potom reagujú s redukčným činidlom, ako je chlorid cínatý, pričom sa použijú štandardné podmienky na redukciu, a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca DD.

Zlúčenina všeobecného vzorca DD potom reaguje s acylačným činidlom, ako je chlóracetylchlorid, v prítomnosti bezvodej bázy v polárnom rozpúšťadle, ako je acetón, v dusíkovej atmosfére, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca EE.

V nasledovnej reakčnej schéme 13 zobrazujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca HH, ktoré sú medziproduktami pri príprave zlúčenín podlá vynálezu, je A skupina -0- alebo skupina -N(R⁷)-; m je 0 až 4 a každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina; a Boe je terc-butoxykarbonylová skupina.

Reakčná schéma 13 .N,

AH

Boe' (B)

R⁵)

FF)

NOBoe

N0Boe' .N.

A ^S^R5)m \/^ (HH)

Zlúčeniny všeobecného vzorca B a všeobecného vzorca FF sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podlá postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca HH pripravia podobným spôsobom, ako už opísané zlúčeniny všeobecného vzorca D.

V nasledovnej reakčnej schéme 14 zobrazujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú zlúčeninami podlá vynálezu, je A skupina -0- alebo skupina -N (R⁷)-; m je 0 až 4; každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina; Boe je terc-butoxy58 karbonylová skupina; a každá skupina R⁷ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 14

(Ih)

Zlúčeniny všeobecného vzorca EE a zlúčeniny všeobecného vzorca HH sa môžu pripraviť podlá spôsobov opísaných podlá vynálezu alebo sa môžu pripraviť pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca Ih pripravia najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca HH v aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, a jodidu sodného, so zlúčeninou všeobecného vzorca EE. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 4 až 6 hodín, výhodne počas 5,5 hodiny. Zmes sa ochladí a potom sa naleje do ladovej vody. Zlúčenina všeobecného vzorca II sa potom zo vznikajúcej suspenzie izoluje pomocou zvyčajných postupov, ako je extrakcia, odparenie a čistenie pomocou velmi rýchlej chromatografie.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca II sa potom spracuje použitím podobných podmienok, ako pri zlúčenine všeobecného vzorca ΆΆ, pričom sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca If.

V nasledovnej schéme 15 zobrazujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca Ii, ktoré sú zlúčeninami podlá vynálezu, je X atóm kyslíka alebo skupina NH; A je -O- alebo skupina -N (R·”)-; m je 0 až 4; každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina; a každá skupina R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 15

Zlúčeniny všeobecného vzorca Ih sa pripravia pomocou postupov opísaných podlá vynálezu.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca Ii pripravia pomocou podobných postupov, zlúčeniny všeobecného vzorca Ig.

ako sa opísalo pre

V nasledovnej reakčnej schéme 16 zobrazujúcej prípravu zlúčenín všeobecného vzorca Ij, ktoré sú zlúčeninami podlá vynálezu, je X atóm kyslíka alebo skupina NH; A je skupina -0alebo -N (R⁷)-; m je 0 až 4; každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkyl61 aminokarbonylová skupina; a každá skupina R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Reakčná schéma 16

Zlúčeniny všeobecného vzorca Ii sa pripravia podľa postupov opísaných podlá vynálezu.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca Ij pripravia použitím štandardných hydrogenačných podmienok. Alternatívne miesto reakcie zlúčenín všeobecného vzorca AA alebo všeobecného vzorca II s bezvodým plynným amoniakom, môžu zlúčeniny reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca NH2OR⁹, pričom sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R³ je skupina -C (NH)N(H)OR⁹.

Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúce alkoxykarbonylovú skupinu sa .môžu pripraviť zo zodpovedajúcich aktivovaných kyselín, ako sú halogenidy kyselín, pomocou postupov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.

Zlúčeniny podlá vynálezu obsahujúce aminokarbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú skupinu alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu sa tiež môžu hydrolyzovať použitím mierne kyslých podmienok, pričom sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny podlá vynálezu obsahujúce skupinu C(O)OH.

Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúce karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu sa tiež môžu amidovať použitím štandardných podmienok na amidáciu, pričom sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny podlá vynálezu obsahujúce aminokarbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú skupinu alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu.

Zlúčeniny podlá vynálezu obsahujúce nitroskupinu sa môžu tiež redukovať použitím štandardných podmienok na redukciu, pričom sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúce aminoskupinu, ktoré tiež môžu reagovať s vhodným alkylačným činidlom alebo acylačným činidlom, pričom sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúce monoalkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu.

Zlúčeniny podľa vynálezu ďalej môžu reagovať s vhodným halogenidom kyseliny, výhodne s chloridom kyseliny alebo s vhodným anhydridom kyseliny alebo jeho ekvivalentom, pričom sa získajú zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, kde R³ je skupina -C(NH)N(H)C(0)R⁷, kde R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina.

Alternatívne môžu zlúčeniny podľa vynálezu ďalej reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca C1-C(O)-OR⁹ alebo jej funkčným ekvivalentom, pričom sa získajú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, kde R³ je skupina -C(NH)N(H)C(0)OR⁹.

Alternatívne môžu zlúčeniny podlá vynálezu ďalej reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R⁹-S (0) ₂-imidazol (kde R⁹ sa definuje v časti týkajúcej sa podstaty vynálezu) v polárnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote miestnosti, pričom sa získajú zlúčeniny podlá vynálezu, kde R⁵ je skupina -C(NH)-N(H)S(0)?R⁹, kde R⁹ sa definuje v časti týkajúcej sa podstaty vynálezu. Alternatívne môžu zlúčeniny podlá vynálezu ďalej reagovať s vhodným N-R⁷ substituovaným fenylkarbamátom v polárnom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne, pri teplote miestnosti počas 6 až 24 hodín, výhodne počas 12 hodín, pričom sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu, kde R³ je skupina -C(NH)N(H)C(0)N(H)R⁷, kde R⁷ sa definuje v časti týkajúcej sa podstaty vynálezu.

Všetky zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sa pripravia podlá opísaných postupov a ktoré existujú vo forme voľnej bázy alebo voľnej kyseliny sa môžu previesť na ich farmaceutický prijateľné soli reakciou s vhodnými anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami. Soli takto pripravených zlúčenín sa môžu previesť do formy voľnej bázy alebo voľnej kyseliny pomocou zvyčajných postupov.

Nasledovné konkrétne prípravy a príklady sú určené ako sprievodcovia praktickou časťou podľa predkladaného vynálezu a nie sú určené na obmedzenie rozsahu podľa predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1

Zlúčeniny všeobecného vzorca D

A. K 10,0 g 4-hydroxy-N-(terc-butoxykarbonyl)piperidínu v dimetylformamide sa pri teplote miestnosti pridá 2,2 g hydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri zeplote miestnosti. Pridá sa 5,3 ml 4-fluór-3-trifluórmetyl64

-1-nitrobenzénu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vysuší sa nad síranom sodným, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (gradient hexán/etylacetát, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca C, 4-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]-oxy-3-trifluórmetyi-l-nitrobenzén, vo výťažku 80 %.

B. Podobným spôsobom sa pripravia ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca C.

C. 4-[N-(terc-Butoxykarbonyi)piperid-4-yl]oxy-3-triflucrmetyl-1-nitrobenzén sa rozpustí v metanole v prítomnosti paládia na uhlí. Roztok sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 345 kPa, až kým sa neskončí absorpcia vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí, pričom sa získa 4-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperid—4—yl]oxy-3-trifluórmetylbenzénamín vo výťažku 95 %.

D. Podobným spôsobom sa pripravia aj ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca D.

Príprava 2

Zlúčeniny všeobecného vzorca H

A. Zmes 910 mg 3-brómbenzonitrilu, 290 mg Pd(PPh₃)₄, 1,64 g (Me₃Sn)₂ a 20 ml dioxánu sa uzavrie v argónovej atmosfére v tlakovej skúmavke. Skúmavka sa potom zohrieva na teplotu 100 až 110 °C počas 3 hodín za miešania a počas ďalších 15 hodín na teplotu 80 °C. K reakčnej zmesi sa pod argónom pridá 940 mg l-bróm-3-metyibenzénu, 290 mg Pd(PPh₃)₄ a 5 ml dioxánu. Uzavretá skúmavka sa zohrieva na teplotu 135 až 140 °C za miešania počas 2 dní. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa naleje do vody a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán, 1:3), pričom sa získa 0,64 g 3-(3-kyanofenyl)-1-metylbenzénu.

B. Podobným spôsobom sa pripravia ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca G.

C. Zmes 0,73 g 3-(3-kyanofenyl)-1-metylbenzénu, 0,713 g NBS a 92 mg benzoylperoxidu v tetrachlórmetáne sa zohrieva počas 15 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po odstránení rozpúšťadla sa surový produkt izoluje pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán, 1:3), pričom sa získa 0,6 g 3-(3-kyanofenykl)-1-(brómmetyl)benzénu.

D. Podobným spôsobom sa pripravia ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca H.

Príprava 3

Zlúčeniny všeobecného vzorca M

A. K 13,0 g 4-hydroxy-N-metylpiperidínu v dimetylformamide sa pri teplote miestnosti pridá 4,2 g hydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Pri teplote -10 °C sa pridá 22 g 4-fluór-3-trifluórmetyl-l-nitrobenzénu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší sa nad síranom sodným, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (hexán/etylacetát) .

B. Podobným spôsobom sa pripravia ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca L.

C. 4-(N-metylpiperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-l-nitrobenzén sa rozpustí v metanole v prítomnosti paládia na uhlí. Roztok sa hyarogenuje pri tlaku vodíka 345 kPa počas 1 hodiny, až kým sa neukončí absorpcia vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí, pričom sa získa 4-(N-metylpiperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetylbenzénamín vo výťažku > 95 %.

D. Podobným spôsobom sa pripravia ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca M.

Príprava 4

Zlúčeniny všeobecného vzorca Q

Ά.. . Zmes 2,0 g 3-kyanobenzaldehydu a 5,0 g (trifenylfoscranylidén)acetaldehydu v 100 ml dichlórmetánu sa mieša počas 16 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (etyiacetát/hexán, 3 : 7), pričom sa získa

2,2 g 3-kyano-l-(2-formyletenyl)benzénu vo forme žltého oleja.

B. Podobným spôsobom sa pripravia ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca O.

C. K 1 g 3-kyano-l-(2-formyletenyl)benzénu v 30 ml metanolu sa pridá 1,88 g chloridu ceritého a vznikajúci roztok sa mieša počas 30 minút a ochladí sa na teplotu 0 ’C. K roztoku sa potom pridá 0,29 g borohydridu sodného. Vznikajúci roztok sa' mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (etyiacetát/hexán, 1:4), pričom sa získa 0,73 g 3-kyano-l-(3-hydroxyprop-2-en-l-yl)benzénu.

D. Podobným spôsobom sa pripravia ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca P.

E. K suspenzii 1,0 g Ph3P v 40 ml acetonitrilu sa pri teplote 0 °C pridá 0,6 g brómu a potom sa zmes mieša počas 15 minút pri teplote 0 °C a zohreje sa na teplotu miestnosti. K suspenzii Br?PPh3 sa potom prikvapká 0,5 g 3-kyano-l-(3-hydroxyprop-2-en67

-1-yl)benzénu v 10 ml acetonitrilu. Získaný roztok sa mieša počas 30 minút pri teplote 60 ’C, ochladí sa na teplotu miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa trituruje 10 % roztokom hexánu v etylacetáte. Zmes sa prefiltruje cez stĺpec silikagélu a filtrát sa odparí, pričom sa získa 0,71 g 3-kyano-1-(3-brómprop-2-en-l-yl)-benzénu vo forme žltého oleja.

F. Podobným spôsobom sa pripravia ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca Q.

Príprava 5

Zlúčeniny všeobecného vzorca W

A. K 5 g 3-bróm-6-hydroxybenzaldehydu v 100 ml dichlórmetánu sa pridá 1,0 g hydrídu sodného a zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. K tomuto roztoku sa pridá 4,29 g 4-metoxybenzylchloridu a v miešaní sa pokračuje počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml vody a vodná vrstva sa trikrát extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a prečistí sa pomocou chromatografíe na stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán, 3:7), pričom sa získa 6,7 g 3-bróm-6-[(4-metoxybenzyl)oxy]benzaldehydu vo forme bielej tuhej látky.

B. Zmes 4 g 3-bróm-6-[(4-metoxybenzyl)oxy]benzaldehydu, 1 g kyanidu zinočnatého a 4,32 g Pd(PPh₃)4 v 40 ml dimetylformamidu sa mieša počas 3 hodín pri teplote 90 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a zriedi sa 100 ml 50 % roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán, 1:4), pričom sa získa 2,8 g 3-kyano-6-[(4-metoxybenzyl)oxy]benzaldehydu vo forme žltej tuhej látky.

C. Zmes 2,8 g 3-kyano-6-[(4-metoxybenzyl)oxy]benzaldehydu a

3,5 g (trifenylfosforanylidén)acetaldehydu v 40 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán/dichlórmetán, 1:8:3), pričom sa získa 2,8 g 3-kyano-6-[(4-metoxybenzyl)oxy]-1-(2-formyletenyl)benzénu vo forme žltej tuhej látky.

D. K 2,30 g 3-kyano-6-[(4-metoxybenzyl)oxy]-1-(2-formyletenyl)benzénu v 100 ml roztoku dichlórmetán/metanol/voda (2:7:1) sa pri teplote 0 °C pridá 0,29 g NaBH;. Získaný roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a odparí sa. Získaný zvyšok sa zriedi 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a odparí sa, pričom sa získa 92,3 mg 3-kyano-6-[4-metoxybenzyl)cxy]-1-(3-hydroxyprop-2-en-l-vl)benzénu vo forme žltej tuhej látky.

E. K suspenzii 2,4 g Ph;P v 30 ml acetonitrilu sa pri teplote 0 °C pridá 1,5 g brómu a zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote 0 °C a zohreje sa na teplotu miestnosti. K suspenzii Br₂PPh3 sa potom prikvapká 2,3 g 3-kyano-6-[4-metoxybenzyl)oxy]-1-(3-hydroxyprop-2-en-l-yl)benzénu v 20 ml acetonitrilu. Získaný roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán, 1:9), pričom sa získa 0,81 g 3-kyano-6-[(4-metoxybenzyl)oxy]-I-(3-brómprop-2-en-l-yl)benzénu vo forme žltého oleja.

Príprava 6

Zlúčeniny všeobecného vzorca Y

A. K 0,39 g 4-[N'-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N-[3-(3-kyanofenyl)prop-2-en-l-yi]benzénamíuu a 0,56 g uhličitanu draselného v dimetylformamide sa pridá metylbrómacetát. Reakčná zmes sa mieša počas 6 hodín pri teplote ’C. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Organická vrstva sa odparí a prečistí sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa získa 0,15 g 4-[N'-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N-(metoxykarbonylmetyl)-N-[3-(3-kyanofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamínu.

B. Podobným spôsobom sa pripravia ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca Y.

Príprava 6a

Zlúčeniny všeobecného vzorca Yd

A. K 10,0 g 4-hydroxy-3-nitrobenzénamínu v 60 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 27 ml trietylamínu a 10,9 ml anhydridu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa zriedi vodou, okyslí sa a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán, 1:1), pričom sa získa 10,0 g 4-hydroxy-3-nitro-N-(trifluórmetylkarbonyl)benzénamínu.

B. Podobným spôsobom sa pripravia ostatné všeobecného vzorca Yb.

zlúčeniny

C. K 10,0 g 4-hvdroxy-3-nitro-N-(trifluórmetylkarbonyi)benzénamínu, 22,1 g trifenylfosfinu a 17,0 g 4-hydroxy-N-(terc-butoxykarbonyl)piperidínu v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti prikvapká 9,51 g DEAD. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, odparí sa a znovu sa rozpustí v éteri. Éterová vrstva sa premyje 0,5 N vodným roztokom hydroxidu sodného, vodou a solankou. Potom sa odparí a prečistí sa pomocou chromatografie na silikagéli (gradient etylacetát/hexán), pričom sa získa 7,31 g 4-[N'-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]cxy-3-nitro-N-(trifluórmetvlkarbonyl)-benzénamínu.

aj ďalšie zlúčeniny

D. Podobným spôsobom sa pripravia všeobecného vzorca Yc.

E. K 4-[N'-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N- (trif luórmetylkarbonyl) benzénamínu v 150 ml metanolu a 150 ml vody sa pridá 6,0 g uhličitanu draselného a reakčná zmes sa zohrieva cez noc na teplotu 50 ’C. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán) , pričom sa získa 11,0 g 4-[N'-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]oxy-3-nitrobenzénamínu.

F. Podobným spôsobom sa získajú aj ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca Yd.

Príprava 6b

Zlúčeniny všeobecného vzorca Yf

A. K 6,8 g 4-hydroxy-2-(metoxykarbonyl)benzénamínu, 14,2 g trifenylfosfínu a 9,06 g 4-hydroxy-N-(terc-butoxykarbonyl)piperidínu v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti prikvapká 9,51 g DEAD Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, odparí sa a znovu sa rozpustí v éteri. Éterová vrstva sa premyje 0,5 N vodným roztokom hydroxidu sodného, vodou a solankou. Potom sa cdparí a prečistí sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (gradient etylacetát/hexán), pričom sa získa 7,31 g 4-[N'-(-erc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]oxy-2-(metoxykarbonyl )benzénamínu.

B. Podobným spôsobom sa pripravia aj ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca Yf.

Príprava 7

Zlúčeniny všeobecného vzorca EE

A. Roztok 10,0 g (61 mmol) 3-nitro-4-hydroxybenzonitrilu v zmesi so 40 ml dimetylformamidu a 100 ml acetonitrilu sa za miešania pridá k roztoku 10,1 g (73,1 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 10,4 ml (61 mmol) benzylbromidu. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote látka sa premyje etylacetátom. selankou, vysuší sa a odparí sa. zo zmesi acetón/hexán, prič 3-nitro-4-(benzyloxy)benzonitrilu

C, prefiltruje sa a tuhá Filtrát sa premyje vedou a Tuhá látka sa prekryštaiizuj e >m sa získa 14 g (90 %) vo forme bielej tuhej látky.

B. K miešajúcemu sa roztoku 14 g (55 mmol) 3-nitro-4-(benzyloxy) benzonitrilu v 300 ml etylacetátu sa pridá 61 g (270 mmol) chloridu cínatého. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom celkovo počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a naleje sa do ľadovej vody obsahujúcej 68 g hydrogénuhličitanu draselného. Reakčná zmes sa prefiltruje cez kremelinu. Vodná vrstva sa dvakrát premyje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú dvakrát vodou a solankou, vysušia sa a odparia sa, pričom sa získa 12,5 g produktu. Produkt sa prečistí pomocou velmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa použije gradient 20, 40 a 50 % etylacetátu v hexáne, a získa sa 7,3 g 3-amino-4-(benzyloxy)benzonitrilu; NMR (CDClj, TMS): δ 5,16 (s,

2H), 6,84 (d, 1H), 6,91 (s, 1x4), 7,04 (d, 1H) , 7,43 (m, 5H) ppm.

C. Suspenzia 7 g (31,2 mmol) 3-amino-4-(benzyloxy)benzonitrilu a 8,6 g (62,4 mmol) bezvodého uhličitanu draselného v 50 ml acetónu sa mieša v dusíkovej atmosfére a potom sa po častiach pridá 2,6 ml (33 mmol) chlóracetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a roztok sa neutralizuje 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vznikajúca tuhá látka sa potom izoluje filtráciou, premyje sa vodou a vysuší sa pri zníženom tlaku, pričom sa získa 8,3 g 3-[(chlórmetyl)karbonylamino]-4-(benzyloxy)benzonitrilu vo forme bielej tuhej látky; NMR (CDC1₃, TMS): δ 4,22 (s, 2H) , 5,23 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,43 (m, 7H), 8,73 (d, 1H) ppm.

Príprava 8

Zlúčeniny všeobecného vzorca HH

A. K miešajúcej sa suspenzii 3 g (75 mmol) hydridu sodného premytého hexánom v 80 ml dimetylformamidu sa prikvapká roztok 10 g (50 mmol) N-(terc-butoxykarbonyl) -4-hydroxypiperidínu v 10 ml dimetylformamidu. Aby došlo k zahájeniu reakcie, použije sa slabé zohriatie, ale inak je potrebné reakciu chladiť vo vodnom kúpeli, aby prebiehala kontrolovaným spôsobom. Asi 30 minút po ukončení pridávania sa naraz pridá 7,4 g (52 mmol) 4-fluór-l-nítrobenzénu. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín. pH roztoku sa potom upraví na neutrálne pomocou pridania 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Vznikajúca tuhá látka sa izoluje pomocou filtrácie, premyje sa vodou a vysuší sa pri zníženom tlaku, pričom sa získa 16 g 4-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]oxy-l-nitrobenzénu; NMR (CDCI3, TMS): δ 1,45 (s, 9H) , 1,72 (m, 2H), 1,98 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 3,68 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H; , 6,98 (m, 2H), 8,19 (m, 2H) ppm.

B. Podobným spôsobom sa pripravia aj ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca GG.

C. Suspenzia 15,1 g (46,8 mmol) 4-[N-(terc-butoxykarbonyl)-piperid-4-yl]oxy-l-nitrobenzénu v 500 ml absolútneho etanolu a 200 ml metanolu sa prepláchne dusíkom, pridá sa 1,2 g 10 % paládia na uhlí (50 % hmotnostných vody) a umiestni sa do Parrovho hydrogenátora pri tlaku vodíka 296 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a po vysušení sa získa tuhá látka. Po prečistení pomocou velmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa použije gradient 50 až 85 % etylacetátu v hexáne, sa získa 11,7 g 4-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]oxybenzénamínu; NMR (CDC1₃, TMS): δ 1,45 (s, 9H) , 1,7 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 3,68 (m, 2H) , 4,25 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,76 (m, 2H) ppm.

C. Podobným spôsobom sa pripravia aj ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca HH.

Príklad 1

Zlúčeniny všeobecného vzorca Ie

A. K zmesi 4,9 g 4-{[N-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]-oxy}-3-trifluórmetylbenzénamínu a 4 g 3-kyano-6-[(4-metoxybenzyl)oxy]-i-(2-formyletenyl)benzénu v 80 ml metanolu sa pridá 0,73 g kyseliny octovej. Vznikajúci roztok sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá NaCNBH₃. Vznikajúci roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do 100 ml vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán, 3:7), pričom sa získa 5,7 g 4-[N'-(terc-butoxykarbcnyi)piperid-4-yl-3-trifluórmetyl-N-(3-{6-[(4-metoxybenzyl)oxy]-3-kyanofenyi}-prop-2-en-l-yl)benzénamínu vo forme žltého oleja.

B. Podobným spôsobom sa pripravia aj ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca Z.

C. K 1,39 g 4-[N'-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yi-3-trifluórmetyl-N-(3-{6-[(4-metoxybenzyl)oxy]-3-kyanofenyi}prcp-2-en-l-yl)benzénamínu v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 0,43 g etyl-4-chlór-4-oxobutyrátu a 1 ml pyridínu. Vznikajúci roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti v priebehu 30 minút a potom sa zriedi 100 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom síranu meďnatého, vysuší sa a odparí sa, pričom sa získa 4-[N'-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbo74 nyl) etylkarbonyl]-N-(3-{6-[(4-metoxybenzyl)oxy]-3-kyanofenyl}prop-2-en-l-yl)benzénamínu vo forme modrej tuhej látky.

D. Podobným spôsobom sa pripravia ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca AA.

E. K 5,2 g 4-[N'-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N- [2-(etoxykabonyl)etylkarbonyl]-N-(3-{6-[(4-metoxybenzyl) oxy]-3-kyancfenyl}prop-2-en-l-yl)benzénamínu v 80 ml etanolu sa pri teplote -78 °C zavádza plynný chlorovodík až do nasýtenia roztoku. Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prevedie do 80 ml etanolu. Do roztoku sa pri teplote -78 °C zavádza počas 4 minút plynný amoniak. Vznikajúci roztok sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote 60 °C a odparí sa. Získaný zvyšok sa prečistí pomocou HPLC (gradient metanol/voda) a po odparení sa získa 4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbonyl)etylkarbonyl]-N-Γ 3 —(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín.

F. Podobným spôsobom sa pripravia aj ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca le.

Príklad 2

Zlúčeniny všeobecného vzorca If

A. K 2,0 g získa 4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[2- (etoxykarbonyl)etylkarbonyl]-N—[3-(6-hydroxy-3-amidincfenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamínu v 100 ml zmesi etanolu a vody (50/50) sa pri teplote miestnosti pridá 0,56 g hydroxidu lítneho a získaný roztok sa mieša pri replote miestnosti počas 4 hodín. Reakčná zmes sa okyslí kyselinou trifluóroctovou, odparí sa, prečistí sa pomocou HPLC (gradient acetonitril/voda) a vysuší sa za zmrazenia, pričom sa získa 4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N- [2- (karboxy)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín.

B. Podobným spôsobom sa pripravia aj ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca lf.

Príklad 3

Zlúčeniny všeobecného vzorca lg

A. K 2,5 g 4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-karboxy) etylkarbonyl]-N—[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamínu a 2 g etylacetimidátu v 100 ml etanolu sa pridá trietylamín a roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Roztok sa okyslí kyselinou trifluóroctovou, odparí sa, prečistí sa pomocou HPLC (gradient acetonitril/voda) a vysuší sa za zmrazenia, pričom sa získa 4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín.

B. Podobným spôsobom sa pripravia aj ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca lg.

Príklad 4

Zlúčeniny všeobecného vzorca Ib

A. K 75 mg 4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamínu v metanole sa pridá 37 mg fenylkarbamátu a 0,073 ml trietylamínu. Reakčné zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, okyslí sa kyselinou trifluóroctovou a prečistí sa pomocou HPLC (10 až 40 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyseliny trifluórcctovej). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a vysušia sa za zmrazenia, pričom sa získa 4- [N' -(aminokarbonyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmety1-N- [ 3-(β-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín

B. Podobným spôsobom sa pripravia aj ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca Ib.

7' 6

Príklad 6

Zlúčeniny všeobecného vzorca Ih

A. Roztok 0,6 g (2,0 mmol) 4-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]oxybenzénamínu v 25 ml dimetylformamidu reaguje s 0,56 g (4,1 mmol) bezvodého uhličitanu draselného, 0,61 g (4,1 mmol) jodidu sodného a 0,65 g (2,15 mmol) 3-[(chlórmetyl)karbonylamino]-4-(benzyloxy)benzonitrilu a zohrieva sa počas

5,5 hodiny na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a naleje sa do ľadovej vody. Suspenzia sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa dvakrát premyjú vedou a soľankou, vysušia sa a odparia sa. Po prečistení pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa použije gradient zmesi 20 až 50 % etylacetátu v hexáne sa po odparení získa 1 g 4-[N''-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]oxy-N-[N'-(6-benzvioxy-3-kyanofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín; NMR (CDC1₃, TMS): δ 1,45 (s, 9H), 1,66 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,68 (m,

2H), 3,82 (d, 2H) , 4,25 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 5,02 (s, 2H) ,

6,53 (m, 2H), 6,8 (m, 2H) , 6,9 (d, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,28 (m,

4H), 8,02 (s, 1H), 9,58 (s, 1H) ppm.

B. Podcbr.ým spôsobom sa pripravia aj ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca II.

C. Roztok 1 g 4-[N''-(terc-butoxykarbonyl)piperid-4-yl]oxy-N-[N'-(6-benzyloxy-3-kyanofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamínu v 120 ml absolútneho etanolu a 20 ml dichlórmetánu sa umiestni do dusíkovej atmosféry, ochladí sa v kúpeli obsahujúcom suchý ľad a 2-prcpanol a reaguje s plynným chlorovodíkom, až kým sa nedosiahne nasýtenie. Banka sa uzatvorí šeptom a nechá sa cez noc zohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v absolútnom etanole, reaguje s plynným amoniakom a zohrieva sa počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Po prečistení pomocou HPLC, pričom sa použije gradient 15 až 55 % acetonitrilu (0,1 % kyseliny trif luóroctovej) sa získa 0,3 g 4-(piperid-4-yl)oxy-N-[N' - (6-benzyloxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl ] metylbenzénamínu; NMR (DMSO, TMS): δ 1,76 (m, 2H) ,

1,95	(m,	2H) ,	3,05	(m,	2H) ,	3,22	(m, 2H),	3,82	(s,	2H), 4,41 (m,
1H) ,	5,22	(s,	2H) ,	6, 53	(d,	2H) ,	6,82 (d,	2H) ,	7,1	(m, 2H), 7,32
(m,	5H) ,	7,52	(m,	1H) ,	8, 60	(S,	1H), 9,02	(s,	1H) ,	9,21 (s, 1H)

ppm.

D. Podobným spôsobom sa pripravia aj ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca Ih.

Príklad 7

Zlúčeniny všeobecného vzorca Ii

A. Roztok 0,3 g (6,3 mmol) 4-(piperid-4-yl)oxy-N-[N'-(6-benzyloxy-3-kyanofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamínu v 25 ml etanolu a 5 ml trietylamínu reaguje s 2 g (16 mmol) hydrochloridu etylacetimidátu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Ukončenie reakcie sa deteguje pomocou HPLC analýzy (gradient 15 až 55 % acetonitrilu (0,1 % kyseliny trifluóroctovej) vo vode (0,1 % kyseliny trifluóroctovej) . Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Pridá sa metanol a odparí sa, pričom sa získa zmes zlúčeniny všeobecného vzorca Ii,

4-[N''-(acetyl)piperid-4-yl]-oxy-N-[N'-(6-benzyloxy-3-amidinof enyl)aminokarbonyl]metylbenzénamínu a 4-[N''-(l-iminoetyl)piperid-4-yl]-oxy-N-[N'-(S-benzyloxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamínu.

B. Podobným spôsobom sa pripravia aj ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca Ii.

Príklad 8

Zlúčeniny všeobecného vzorca Ij

A. 0,3 g (5,8 mmol) zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca Ii, 4-[N''-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[N'-(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamínu a 4-[N''-(1-imincetyl)piperid-4-yl]-oxy-N-[N'-(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl· ] metylbenzénamínu v zmesi so 100 ml absolútneho etanolu a 5 ml kyseliny octovej sa odplyní dusíkom a reaguje s 0,3 g 10 % paládia na uhlí (50 % hmotnostných vody). Reakčná zmes sa umiestni do Parrovho hydrogenátora pri tlaku vodíka 296 kPa na 2 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Po prečistení pomocou HPLC, pričom sa použije gradient 15 až 55 % acetonitrilu (0,1 % kyseliny trifluóroctovej) vo vode (0,1 % kyseliny trifluóroctovej) sa získa 0,2 g zlúčeniny všeobecného vzorca Ij, kde X je NH, t. j. 4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamínu; NMR (DMSO, TMS): δ 1,68 (m, 2H), 1,95 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 3,5 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,02 (d, 1H) ,

7,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,8 (m, 2H) , 9,12 (s,

3H), 9,21 (s, 1H), 11,3 (m, 1H) ppm; elementárna analýza (C22H28N6O3. H₂0.3,5 CHF3O2) , 0,04 g zlúčeniny Ij, kde X je O, t. j. 4-[N' '-(acetyl)piperid-4-yl]-oxy-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidincfenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamínu; NMR (DMSO, TMS): δ 1,48 (m,

2H) ,	1,82	(m,	2H) ,	2,01 (s,	3H), 3,2	(m,	2H) ,	3, 65	(m, 4H), 4,38
(m,	1H) ,	6, 57	(d,	2H) , 6,82	(d, 2H),	7,02	(d,	1H) ,	7,38 (d, 1H),
8,60	(m,	4H) ,	9,1	(s, 3H),	9,42 (s,	1H) ,	9,21	(s,	1H), 11,2 (s,

1H) ppm; elementárna analýza (C22H2-N5O4.1,5 H₂O.2,1 C2HF3O2) .

B. Podobným spôsobom sa pripravia aj ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca Ij.

Príklad 9

Podobnými spôsobmi, ako sa opísalo v príkladoch 1 až 8, sa pripravia aj nasledovné zlúčeniny podlá vynálezu:

4-[N''-(l-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[Ν'-(3-amidinofenyl)-aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-N-[N'-(β-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl] metylbenzénamín;

4-[N''-(l-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidino fenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(acetyl)piperid-4-y1]oxy-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(l-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-(aminokarbonylmetyl)-N-{[Ν'-(3-amidinofenyl)amino]karbonyl[metylbenzénamín;

4-[N''-(l-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-(1-[N'-(3-amidinofenyl)-aminokarbonyl]etyl}benzénamín;

4-[N''-(l-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-(etoxykarbonylmetyl)-N-{[Ν'-(3-amidinofenyl)amino]karbonyl}metylbenzénamín;

4-[N''-(l-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-(metyl)-N-{[Ν'-(3-amidinofenyl) amino]karbonylJmetylbenzénamín;

4-[N''-(l-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-(etoxykarbonylmetyl)-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(l-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-(metyl)-N-[N'-(6-hydroxy -3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-(piperid-4-y1)oxy-3-trifluórmetyl-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl) aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(l-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-karboxy-N-[N'-(6-hydroxy -3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(l-iminoetyl)piperid-4-yl]cxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[Ν'-(3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylben zénamín;

4-[Ν''-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl ]-metylbenzénamín;

4-[N''-(metyl)piperid-4-yl]oxy-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl) aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(metyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(metyl)piperid-4-yi]oxy-N-(1-metyletyl)-[N'-(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(metyl)piperid-4-yl]oxy-N-(1-metyletyl)-N-[N'-(6-r.ydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-(1-metyleryi)-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4-[N''-(metyl·)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyi-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

4- (piperid-4-yl)oxy-N-[3-(β-hydroxy-3-amidinofenyl)propyl]-benzénamín;

4- [N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2 - ; karboxy) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyi)propyl]benzénamín ;

4- (N'-metylpiperid-4-yl)oxy-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl;-propyl]benzénamín;

4- (piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyi-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenví)propyl]benzénamín;

- [N'-(i-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3 - (c-hydroxy-3-amidinofenyl)propyl]benzénamín;

4- [Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1 ] oxy-N-[3-(3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1] oxy-N-[3-(3-amidinofenyl)-prop-2-en-1-y1]-N—[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yi]benzénamín;

4-[N'-(l-iminoetvl)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N-(karboxymetvl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1] oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-1-y1]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl] -N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl] oxy-3-fluór-N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-1-y 1] benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1] oxy-N-[2-(etoxykarbonyl)propyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yi]benzénamín;

4- (piperid-4-yl) oxy-3- (etoxykarbonyl) -N- [3- (3-amidinofer.yl·) -prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl·)-prop-2-en-l-yl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-y1]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1 ] oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-(eroxykarbonyImetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-y1]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1 ] oxy-3,5-difluór-N-[3-(3-amidinofenyl )prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4- (N'-acetylpiperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydr oxy- 3 -amidino f enyl )prop-2-en-l-yl]benzénamín;

-(piperid-4-yl)oxy-3-1rífluórmetyl-N-[3-(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-y1)oxy-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en—1—yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3,5-difluór-N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-(1-metyletyl)-N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-fluór-N-(metoxykarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-(metoxykarbonylmetyl)-N-(3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-3-trifluórmetyl-N-(metyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-(aminokarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-fluór-N-(aminokarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prcp-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-karboxy-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en—1—yl]benzénamin;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-(metoxykarbonyl) -N-[3-(3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamin;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-(3 —(3-amidinoŕenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamin;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(metoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamin;

4-[N'-(metyi)piperid-4-yl]cxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamin;

4-[Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl] oxy-3-trifluórmetyl-N-acetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamin;

4-[N'-(metyl)piperid-4-ylj oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamin;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl] oxy-3-karboxy-N-í(1-metyletyl)-karbonyl]-N-[-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl] oxy-3-karboxy-N-(2-(karboxy.-etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamin;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-(benzyl)-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-i-y1]benzénamin;

4-[N'-(1-iminoetyl)pipsrid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[(1-metyl etyl)karbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamin;

4- [N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl] oxy-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]

-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]benzénamin;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-(benzyl)-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbonyl)etylkarbonyl·] -N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-i-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-acetyl-N-[3 —(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4- [N'- (acetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yi]-benzénamín;

4-[N'-(metyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(metoxykarbcnyl)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-acetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-y1]benzénamín;

- í N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-(metoxykarbonyl) -N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-3-trifluórmetyl-N-(benzyl)-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-i-yl]benzénamín;

—[N' — (1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-y1]benzénamín;

4-[N'- v1-imincetyl)piperid-4-yí]oxy-3-karboxy-N-[(1-metyletyl)-karbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(aminokarbonyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(metoxykarbonyl)-N-[2-(me toxykarbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(β-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-karboxy-N-[2-(aminokarbonyl) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yi]benzénamín;

4-[N'-(metylsulfonyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(metylsulfonyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[(1-metyletyl)karbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxy karbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl1benzénamín;

4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(ezoxykarbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(β-hydroxy-3-amidinofenyl;prop-2-en 1-yl]benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbonyl) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl; prop-2-en 1-yl]benzénamín;

4-[N'-(i-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxy karbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en -1-yl]benzénamín;

4-[N'-(etoxykarbonyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hvdroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(nitro)-N-(aminokarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(etoxykarbonylmetyl)piperid-4-yl·]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2 -(etoxykarbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[1,2-di-(etoxykarbonyl)etyl]aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2 -en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{ [1,2-di-(karboxy)etyl]aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl|oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinoíenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyí)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy;-etylkarbonyl·]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl·)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy -etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[Ν'-(acetyl)piperid-4-yi]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[1,2-di(etoxy karbonyl)etyl]aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyi-N-{[3,4-di(ecoxy karbonyl)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

4-[N'-(karbcxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyi-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4- [N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[1,2-di(karboxy) etyl]aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]ben zénamín;

4-[Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di-(karboxy)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yi]-benzénamín;

4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[1,2-di(karboxy) etyl]aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-bi(karboxy) fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di-(etoxykarbonyl)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di(karboxy) fenyl]karbonyl-N - [3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-í-yl]benzénamín;

4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di(etoxykarbonyl) fenyl]karbonvl-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karb oxy)etylkarbonyl]-N- [3-(3-amidincfenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín ;

4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di -(karboxy)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

4-[Ν'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-'3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yi]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop -2-en-l-yl]-N-[3-(3-amidinofenyl)orop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-benzyloxy-3-amidino fenyl)prop-2-en-1-yl]-N-[3-(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yi]benzénamín.

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(nitro)-N-[2-metyl-3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-prop-2-en-1-y1]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-N-[2-metyl-3-(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-N-[2-mety1-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[2-metyl-3-(6-benzyloxy-3 -amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]—N—[2— -mety1-3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3—karboxy-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en -1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2- (karb oxy)etylkarbonyl]-N-[2-mety1-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2 -en-l-yl]benzénamín;

4- (piperid-4-yl)oxy-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-prop-1-yl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[2-mety1-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-l-yl]benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbo nyl)etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidincfenyl)-prop-i-y1]benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[2-mety1-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-l-yl]benzénamín;

—[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-[N'-(acetyl)piperid-4-y1]oxy-3-metoxy-N-[3-(3-amidinofenyl)-benzyl]benzénamín;

4- [N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[3-(3-amidinofenyl)-benzyl]benzénamín;

4- (piperid-4-yl)oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)-benzyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(etoxykarbonyl)—N—[3—(3— -amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[3-(3-amidinofe nyl)benzyl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-N- [3 - (3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-(etoxykarbonvlmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-(karboxymetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(3-ami dinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl] benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-3-karboxy-N-[3-(3-amidinofenyl) benzyl] -N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

4-(tetrahydropyran-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín; a

4-(tien-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinoíenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín.

Príklad 10

Tento príklad ilustruje prípravu reprezentatívnych farmaceutických kompozícií na orálne podávanie obsahujúcich zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú sol:

A. Zložky % hmotn./hmotn.

Zlúčenina podľa vynálezu 20,0 %

Laktóza 79,5 %

Stearát horečnatý 0,5 %

Uvedené zložky sa zmiešajú a naplnia sa do obalov zvrdých želatínových toboliek, kedy každá obsahuje 100 mg a jedna tobolka je približne celkovou dennou dávkou.

B. Zložky % hmotn./hmotn.

Zlúčenina podľa vynálezu Stearát horečnatý

20,0 % 0,9%

Škrob	8,6	O. 0
Laktóza	69, 6	Q, 0
PVP (polyvinylpyrolidón)	0,9	%
Uvedené zložky okrem stearátu	horečnatého sa	zmiešajú a
granulujú sa použitím vody ako	granulačnej	kvapaliny.

Prostriedok sa potom vysuší, zmieša sa so stearátom horečnatým a formuje sa pomocou vhodného tabletovacieho zariadenia do tabliet.

C. Zložky

Zlúčenina podľa vynálezu 0,1 g

Propylénglykol 20,0 g

Polyetylénglykol 400 20,0 g

Polysorbát 80 1/0 g

Voda q. s. 100 ml

Zlúčenina podía vynálezu sa rozpustí v propylénglykole, polyetylénglykole a polysorbáte 80. Potom sa za miešania pridá dostatočné množstvo vody na prípravu 100 ml roztoku, ktorý sa prefiltruje a plní sa do nádob.

D. Zložky % hmotn./hmotn.

Zlúčenina podľa vynálezu 20,0 %

Arašidový olej 78,0 %

Span 60 2,0%

Uvedené zložky sa roztavia, zmiešajú sa a plnia sa do mäkkých pružných toboliek.

E. Zložky % hmotn./hmotn.

1,0 %

2,0 %

Zlúčenina podľa vynálezu Metyl- alebo karboxymetylcelulóza 0,9 % salin

q. s. 100 ml

Zlúčenina podlá vynálezu sa rozpustí v roztoku celulózy a salinu, prefiltruje sa a plní sa do nádob na použitie.

Príklad 11

Tento príklad ilustruje prípravu reprezentatívnych farmaceutických prostriedkov na parenterálne podávanie obsahujúcich zlúčeninu podlá vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú sol:

Zložky % hmotn./hmotn.

Zlúčenina podlá vynálezu Propylénglykol Polyetylénglykol 400 Polysorbát 80 0,9 % roztok salinu

0,02 g 20,0 g 20,0 g

1,0 g

q. s. 100 ml

Zlúčenina podlá vynálezu sa rozpustí v propylénglvkole, polyetylénglykole 400 a polysorbáte 80. Potom sa za miešania pridá dostatočné množstvo 0,9 % roztoku salinu, aby sa získalo 100 ml i. v. roztoku, ktorý sa prefiltruje cez 0,2 μ membránový filter a balí sa v sterilných podmienkach.

Príklad 12

Tento príklad ilustruje prípravu reprezentatívnej farmaceutickej kompozície vo forme čapíku obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú sol:

Zložky % hmotn./hmotn.

Zlúčenina podľa vynálezu 1,0 %

Polyetylénglykol 1000 74,5 %

Polyetylénglykol 4000 24,5 %

Zložky sa spolu tavia a premiešajú sa na parnom kúpeli a nalejú sa do foriem s celkovou hmotnosťou 2,5 g.

Príklad 13

Tento príklad ilustruje spôsob prípravy reprezentatívneho farmaceutického prostriedku na insufláciu obsahujúceho zlúčeninu podlá vynálezu alebo jej farmaceutický prijatelnú sol:

Zložky	% hmotn./hmotn.
Zlúčenina podlá vynálezu	1,0	o 0
Mikronizovaná laktóza	99,0	%
Zložky sa zomelú,	zmiešajú sa a	balia	sa do

insuflátora opatreného dávkovacou pumpou.

Príklad 14

Tento príklad ilustruje spôsob prípravy reprezentatívneho farmaceutického prostriedku v nebulizovanej forme obsahujúceho zlúčeninu podlá vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ:

Zložky % hmorn./hmotn.

Zlúčenina podľa vynálezu Voda

Etanol

0,005 % 89,995 % 10,000 %

Zlúčenina podľa vynálezu sa rozpustí v etanole a zmieša sa s vodou. Prostriedok sa potom balí do nebulizéra opatreného dávkovacou pumpou.

Príklad 15

Tento príklad ilustruje spôsob prípravy reprezentatívneho farmaceutického prostriedku vo forme aerosólu obsahujúceho zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ:

Zložky % hmotn./hmotn.

Zlúčenina podľa vynálezu

0,10 %

Propelant 11/12 Kyselina olejová

98,90 % 1,00 %

Zlúčenina podlá vynálezu sa disperguje v kyseline olejovej a propelantoch. Získaná zmes sa potom naleje do nádobky na aerosól opatrenej dávkovacím ventilom.

Príklad 16

In vitro test faktora Xa a trombínu

Tento test demonštruje aktivitu zlúčenín podlá vynálezu vzhladom na faktor Xa, trombín a aktivátor tkanivového počiatočná rýchlosť Produkt štiepenia, plazminogénu. Aktivity sa určili ako štiepenia p-nitroanilidu peptidu enzýmom, p-nitroanilín, absorbuje pri 405 nm s molárnym extinkčným koeficientom 9920 m'¹, cm'¹.

Činidlá a roztoky:

Dimetylsulfoxid (DMSO) (analytická kvalita Baker)

Testový pufor:

mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, polyetyléngiykolu 6000, pH 7,5.

Enzýmy (Enzýme Research Lab.):

2,5 mM CaCi₂

0,1 %

1. Zásobný roztok humánneho faktora Xa: 0,281 mg/ml v testovom pufri, skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2 x): 106 ng/ml alebo 2 nM v testovom pufri, pripravené pred použitím).

2. Zásobný roztok humánneho trombínu: Koncentrácia uvedená výrobcom, skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2 x) 1200 ng/ml alebo 32 nM v testovom pufri, pripravené pred použitím).

humánneho tkanivového Sigma alebo American Koncentrácia uvedená výrobcom, skladované (pracovný roztok (2 x): 1361 ng/ml alebo

3. Zásobný roztok aktivátora plazminogénu (tPA) (dva reťazce, Diagnostica, Inc.):

pri teplote -80 °C nM v testovom pufri, pripravené pred použitím)

Chromogénne substráty (Pharmacia Hepar, Inc.):

1. Zásobný roztok S2222 (FXa test): 6 mM roztok v deiónizovanej vode, skladované pri teplote 4 °C (pracovný roztok (4 x): 656 μΜ v testovom pufri).

2. Zásobný roztok S2302 (trombínový test): 10 mM roztok v deiónizovanej vode, skladované pri teplote 4 °C (pracovný roztok (4 x): 1200 μΜ v testovom pufri).

3. Zásobný roztok S2288 (tPA test): 10 mM roztok v deiónizovanej vode, skladované pri teplote 4 °C (pracovný roztok (4 x) : 1484 μΜ v testovom pufri pre Sigma tPA alebo 1120 μΜ pre American Diagnostica tPA).

Zásobný roztok štandardnej inhibičnej zlúčeniny: 5 mM v DMSO, skladované pri teplote -20 °C.

Zásobné roztoky testovaných zlúčenín (zlúčeniny podlá vynálezu): 10 mM v DMSO, skladované pri teplote -20 °C.

Postup testu:

Testy sa uskutočňujú v 96-jamkových mikrotitračných doštičkách v celkovom objeme 200 μΐ. Zložky testu majú konečnú koncentráciu 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl?, 0,1 % cclyetylénglykolu 6000, pH 7,5, v neprítomnosti alebo prítomnosti štandardného inhibítora alebo testovaných zlúčenín a enzýmu a substrátu v nasledovných koncentráciách: (1) 1 nM faktora Xa (0,1 nM alebo 0,2 nM faktora Xa pre zlúčeniny s Kj.Xa v malých pikomolárnych množstvách) a 164 μΜ S2222; (2) 16 nM trombínu a 300 μΜ S2302; a (3) 10 nM tPA a 371 μΜ alebo 280 μΜ S2288. Koncentrácie štandardnej inhibičnej zlúčeniny pri teste sú 5 μΜ až 0,021 μΜ v 1 až 3 zriedeniach. Koncentrácie testovaných zlúčenín pri teste sú typicky 10 μΜ až 0,041 μΜ v 1 až 3 zriedeniach. Pri účinných testovaných zlúčeninách sa koncentrácie použité pri teste faktora Xa ďalej zriedili stokrát (100 nM až 0,41 nM) alebo tisíckrát (10 nM až 0,041 nM). Všetky použité koncentrácie substrátu zodpovedajú hodnotám Kí v podmienkach použitých pri teste. Testy sa uskutočňujú pri teplote miestnosti.

Prvým krokom pri príprave testu je príprava 10 mM zásobného roztoku testovaných zlúčenín v DMSO (pri účinných zlúčeninách sa pri teste faktora Xa 10 mM zásobné roztoky ďalej zriedili na 0,1 μΜ až 0,01 μΜ), potom nasleduje príprava pracovných roztokov testovaných zlúčenín (4 x) pomocou sériového zriedenia 10 mM zásobných roztokov Biomek 1000 v 96-jamkových doštičkách nasledovným spôsobom:

(a) Pripraví sa 40 μΜ zásobný roztok zriedením 10 mM roztoku 1 až 250 v testovom pufri v dvoch krokoch: 1 až 100 a 1 až 2,5.

(b) Pripraví sa ďalších päť sériových zriedení (1:3) 40 μΜ roztoku (600 μΐ pre každú koncentráciu). Pri teste sa použije celkom šesť roztokov testovaných zlúčenín.

Štandardná inhibičná zlúčenina (5 mM roztok) alebo DMSO (kontrola) prejdú rovnakými riediacimi krokmi, ako sa opísalo pre testované zlúčeniny.

Nasledovným krokom pri teste je rozdelenie 50 μΐ pracovného roztoku testovanej zlúčeniny (4 x) (40 μΜ až 0,164 μΜ), v dvojnásobnom uskutočnení, do mikrotitračných doštičiek s Biomek. K týmto roztokom sa pridá 100 μΐ pracovného roztoku enzýmu (2 x) s Biomek. Získané roztoky sa inkubujú počas 10 minút pri teplote miestnosti.

K roztokom sa pridá 50 μΐ pracovného roztoku substrátu (4 x) .

Kinetika enzýmov sa meria pri 405 nm v 10 sekundových intervaloch počas 5 minút na zariadení pre vyhodnocovanie mikrotitračných doštičiek THERMOmax pri teplote miestnosti. Keď je potrebná nižšia koncentrácia faktora Xa, kinetika enzýmov sa meria počas 15 minút (0,2 nM faktora Xa) alebo počas 30 minút (0,1 nM faktora Xa) pri teplote miestnosti.

Výpočet Κχ pre testované zlúčeniny:

Počiatočné hodnoty pre enzýmy sa vypočítajú ako m.CD/min vzhľadom na prvé dve minúty záznamu. Hodnoty IC₅₀ sa určia dosadením údajov do rovnice log-logit (lineárna) alebo Morrisonovej rovnice (nelineárna) pomocou EXCELu. Hodnoty Kí sa potom získajú delením hodnoty IC₅₀ dvoma. Bežne sa hodnoty Kí (faktor Xa) nižšie než 3 nM vypočítajú pomocou Morrisonovej rovnice.

Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu testujú pomocou tohto testu, vyznačujú sa selektívnou schopnosťou inhibovať humánny faktor Xa a humánny trombín.

Príklad 17 ...............

In vitro test humánnej protrombinázy

Tento test demonštruje schopnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu inhibovať protrombinázu. Protrcmbináza (PTáza) katalyzuje aktiváciu protrombínu, pričom sa získa fragment 1,2 a trombín s mezotrombínom ako medziproduktom. Tento test je koncovým bodom testu. Aktivita protrombinázy sa meria pomocou aktivity trombínu (jeden z reakčných produktov) alebo pomocou množstva vznikajúceho trombínu/čas podľa štandardnej krivky trombínu (nM oproti mOD/min). Na určenie IC50 (PTáza) zlúčenín podlá predkladaného vynálezu sa aktivita PTázy vyjadrí ako aktivita trombínu (mOD/min).

Materiály:

Enzýmy:

1. Pracovný roztok humánneho faktora Va (Haematologic

Technologies, Inc., kat. # HCVA-0110): 1,0 mg/ml v 50 % glycerole, 2 nM CaCl₂, skladované pri teplote -20 °C.

2. Pracovný roztok humánneho faktora Xa (Enzýme Res. Lab., kat. # HP1002): zriedený Eli na 4,85 mg/ml v testovom pufri (bez BSA), skladované pri teplote -80 °C.

Fosfolipidová (PCPS) vezikula:

PCPS vezikula (80 % PC, 20 % PS) sa pripraví modifikáciou spôsobu opísaného v Barenholz a kol., Biochemistry 16, 2806-2810 (1977) .

Fosfatidylserín (Avanti Polar Lipids, Inc., kat. # 840032):

mg/ml v chloroforme, čistené z mozgového tkaniva, skladované pri teplote -20 °C pod dusíkom alebo argónom.

Fosfatidylcholín (Avanti Polar Lipids, Inc., kat. # 850457):

mg/ml v chloroforme, syntetický 16 : 0 až 18 : 1 palmitoyl-oleyl, skladované pri teplote -20 °C pod dusíkom alebo argónom.

Pracovný roztok Spectrozyme-TH (American Diagnostica, Inc., kat. #238L, 50 μπιοί, skladované pri teplote miestnosti) : 50 μπιοί sa rozpustí v 10 ml dH₂O.

BSA (Sigma Chem. Co., kat. # A-7888, Fraction V, RIA gráde).

Testový pufor: 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl₂,

0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 % BSA (Sigma, Fraction V, RIA gráde):

Pre test na jednej doštičke sa pripravia nasledovné pracovné roztoky:

1. Komplex protrombinázy:

(a) 100 μΜ PCPS (27,5 ml zásobného roztoku PCPS (4,36 mM) zriedeného na konečných 1200 μΐ testovým pufrom.

(b) 25 nM humánneho faktora Va: 5,08 ml zásobného roztoku faktora Va (1 mg/ml) sa zriedi na konečných 1200 μΐ testovým pufrom.

(c) 5 pM humánneho faktora Xa: Zásobný roztok faktora Xa (0,281 mg/ml) sa zriedi 1 : 1,220,000 testovým pufrom. Pripraví sa najmenej 1200 μΐ.

Zmiešajú sa rovnaké objemy (1100 μΐ) každej zložky v poradí

PCPS,	Va a	Xa. Roztoky	sa okamžite	použijú alebo sa	s kladuj ú	na
lade	(pred	použitím sa	zohrejú na teplotu miestnosti)	•
2.	6 μΜ	humánneho	prctrombínu	(FII) : zriedi	sa 124	μΐ
zásobného	FII (4,85	mg/ml) na	konečných 1400	μΐ pomocou

testového pufra.

3. 20 mM EDTA/testcvý pufor: 0,8 ml 0,5 M EDTA (pH 8,5) a

19,2 ml testového pufra.

4. 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufor: 0,44 ml zásobného SPTH (5 mM) a 10,56 ml 20 mM EDTA/testový pufor.

5. Testované zlúčeniny (zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu):

Pripravia sa pracovné roztoky (3 x) z 10 mM zásobného roztoku (DMSO) a pripraví sa séria zriedení 1:3. Zlúčeniny sa testujú pri šiestich koncentráciách v dvojnásobnom uskutočnení.

Podmienky a postup testu:

100

Reakcia protrombinázy sa uskutočňuje v konečných 50 μΐ zmesi obsahujúcej PTázu (20 mM PCPS, 5 nM hFVa a 1 pM hFXa),

1,2 μΜ humánneho faktora II a rôzne koncentrácie testovaných zlúčenín (5 μΜ až 0,021 μΜ alebo nižšie rozsahy koncentrácií). Reakcia sa zaháji pridaním PTázy a inkubuje sa počas 6 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí pridaním EDTA/testový pufor do konečnej koncentrácie 10 mM. Aktivita trombínu (produkt) sa potom meria v prítomnosti 0,1 mM Spectrozyme-TH ako substrátu pri 405 nm počas 5 minút (10 sekundové intervaly) pri teplote miestnosti v zariadení na vyhodnocovanie mikrotitračných doštičiek THERMOmax. Reakcia sa uskutočňuje v 96-jamkových mikrotitračných doštičkách.

V prvom kroku testu sa 10 μΐ testovanej zlúčeniny (5 x) alebo pufra pridá do mikrotitračnej doštičky v

dvojnásobnom	uskutočnení.	Potom	sa	do	každej	j amky	pridá	10 μΐ
protrombínu	(hFI) (5 x).	Potom	sa	do	každej	j amky	pridá	30 μΐ
PTázy a zmes sa mieša	počas	30	sekúnd.	Doštičky sa	potom

inkubujú počas 6 minút pri teplote miestnosti.

V ďalšom kroku sa s cieľom ukončiť reakciu do každej jamky pridá 50 μΐ 20 mM EDTA (v testovom pufri) . Získané roztoky sa potom miešajú asi počas 10 sekúnd. Potom sa do každej jamky pridá 100 μΐ 0,2 mM Spectrozymu-TH. Rýchlosť reakcie trombínu sa potom meria pri 405 nm počas 5 minút v 10 sekundových intervaloch v zariadení na vyhodnocovanie mikrotitračných doštičiek Molecular Devices.

Rýchlosť reakcie trombínu sa vyjadrí ako mOD/min použitím OD odpočtu z päťminútovej reakcie. Hodnoty ΙΟ₅₀ sa vypočítajú pomocou programu krivky log-logit.

Zlúčeniny pódia vynálezu sa vyznačujú pri tomto teste schopnosťou inhibovať protrombinázu.

101

Príklad 18

In vivo test

Nasledovný test demonštruje schopnosť zlúčenín pôsobiť ako antikoagulanty.

čiastočný aktivovaný žila sa kanyiuje s j. zlúčeniny podlá

Samce potkanov (250 až 200 g) sa anestetizujú sodnou solou pentobarbitalu (90 mg/kg, i. p.) a pripravia sa na operáciu. Ľavá krčná tepna sa kanyiuje s cielom merať krvný tlak, ako aj odoberať krvné vzorky, aby sa mohlo monitorovať premenné zrážanie krvi (protrombínový čas (PT) a tromboplastínový čas (aPTT)). Chvostová cielom podávať testované zlúčeniny (t.

predkladaného vynálezu a štandardy) a infúziu tromboplastínu. Brucho sa otvorí pomocou stredového rezu a brušná dutá žila sa izoluje 2 až 3 cm distálne od renálnej žily. Všetky vetvenia žíl v tomto 2 až 3 cm segmente brušnej dutej žily sa podviažu. Po dokončení všetkých chirurgických zákrokov sa zviera nechá pred začiatkom pokusu stabilizovať. Zlúčeniny sa podávajú ako vnútrožilový bolus (t = 0) . ?o 3 minútach (t = 3) sa zaháji päťminútová infúzia tromboplastínu. Po 2 minútach infúzie (t = 2) sa brušná dutá žila podviaže tak na proximálnom, ako aj na distálnom konci. Cieva sa potom nechá na pokoji počas 60 minút, potom sa zvieraťu vyberie, otvorí sa rozrezaním, zrazenina (ak sa vyskytuje) sa opatrne vyberie a odváži sa. Uskutoční sa štatistická analýza výsledkov, pričom sa použije test „Wilccxin-matched-pairs.Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu testované pri tomto teste sa vyznačujú schopnosťou inhibovať zrážanie krvi.

Aj keď sa predkladaný vynález opísal pomocou konkrétnych uskutočnení, rozumie sa, že odborník pracujúci v tejto oblasti môže uskutočniť rôzne zmeny a ekvivalentné uskutočnenia bez toho, aby sa prekročil rámec myšlienky predkladaného vynálezu. Okrem toho sa môže uskutočniť vela modifikácií konkrétnych situácií, materiálov, zloženia látok, spôsobov, krokov spôsobov

102 alebo krokov bez toho, aby sa prekročil rámec predkladaného vynálezu. Všetky tieto modifikácie sú súčasťou vynálezu tak, ako sa opisuje pomocou pripojených patentových nárokov.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1.

   Zlúčenina všeobecného vzorca I ^l2' n 'D kde

   A je skupina -O- alebo skupina -N (R⁷)-;

   W je skupina -N (R )-, skupina -S- alebo skupina -O-;

   každé m je nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4;

   n je 0 alebo 1;

   R¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, fenylalylidenylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, arylalkoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH2, skupinou -O(NH)-N(H)-OR⁷, skupinou -C (NH) N (H) C (O) OR⁹,, skupinou -C (NH) N (H C (O)-R⁹, skupinou -C(NH)N(H)S(O)2R⁹ alebo skupinou -C(NH)N(H.C(O)-N(H)R⁷, alkoxykarbonylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina, aminokarbonylalkylová skupina, monoalkyiaminokarbonylaikylová skupina, dialkylaminokarbonylalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou, karboxvalkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylkarbonylová skupina, aminokarbonylalkylkarbonylová skupina, benzylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkcxyskupinou, arylalkoxyskupinou, skupinou

   -C (NH) NH₂,

   -C (NH) N (H) OR⁷, skupinou -C (NH)-N (H) C (O) OR⁹, skupinou sxuoinou

   104

   -C(NH)N(H)C(O)R⁹, skupinou -C (NH) N (H)-S (O) ₂R⁹ alebo skupinou -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁷) , mono(dialkoxykarbonyl)alkylaminokarbonylová skupina, mono(dikarboxy)alkylaminokarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina alebo dialkylaminosulfonylová skupina;

   R² je skupina -[C(R⁷)2]m, skupina - [C (R⁷) 2]_m-C (O)-N (R⁸) - alebo skupina - [C (R⁷) ₂]_m[C (R³) ]=CK-; alebo R² je skupina

   R³ je skupina -C(NH)NH2, skupina -C (NH) N (H) OR⁷, skupina -C(NH)-N(H)C(O)OR⁹, skupina -C(NH)N(H)C(O)R⁹, skupina -C(NH)N(H)-S (O)2R⁹ alebo skupina -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁷;

   R⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina alebo skupina -C(NH)CH₃;

   každá skupina R³ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonyiová skupina, aminoskupina, monoaikylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbcnylová skupina;

   R° je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina, kde arylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou;

   105 každá skupina R⁷ a R⁸ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina; a každá skupina R⁹ je alkylová skupina alebo arylalkylová skupina;

   ako jednotlivý stereoizomér alebo ich zmes; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
2. 2. Zlúčenina podía nároku 1, kde

   A je skupina -O-;

   W je skupina - N (R⁴) - ;

   každé m je nezávisle 0, 1 alebo 2;

   n je 1;

   R² je skupina - [C (R⁷) ₂]_mC (O)-N (R⁸)-; a

   R³ je skupina -Ο(ΝΗ)ΝΗ₂.
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
4. 4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-[N'-(3-amidinofenyl)-aminokarbonyl]metylbenzénamín;

   4-(piperid-4-y1)oxy-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl] metylbenzénamín;

   4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

   4- [N''-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl) aminokarbonyl]metylbenzénamín;

   4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-(aminokarbcnylmetyl)-N-{[N'-(3-amidinofenyl)amino]karbonyl}metylbenzénamín;

   106

   4-[N''-(1-iminoetyl)piperič-4-yl]oxy-N-(1-[N'-(3-amidinofenyl)-aminokarbonyl]etyl)benzénamín;

   4-[N' ' - (1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-(etoxykarbonylmetyl)-N-{[Ν'-(3-amidinofenyl)amino]karbonyl}metylbenzénamín;

   4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-(metyl)-N-{[Ν'-(3-amidinofenyl)amino]karbonylJmetylbenzénamín;

   4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-(etoxykarbonylmetyl)-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

   4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-(metyl)-N-[N'-(6-hydroxy -3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl) aminokarbonyl]metylbenzénamín;

   4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[N'-(6-hydroxy -3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

   4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N-[N'-(3-amidinofenyl)aminokarbonyl]-metylbenzénamín;

   4-[N''-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl·] metylbenzénamín;

   4-[N''-(metyl)piperid-4-yl]oxy-N-[N'-(6-hydroxy-3-amidinofenyl·) aminokarbonyl]metylbenzénamín;

   4-[N''-(metyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[N'-(6-hydroxy -3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

   4-[N''-(metyl)piperid-4-yl]oxy-N-(1-metyletyl)-N-[N'-(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

   4-[N''-(metyl)piperid-4-yl]oxy-N-(1-metyletyl)-N-[N'-(6-hydroxy -3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín;

   107

   4-[N''-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-(1-metyletyl) -N-[ N' — (6-hydroxy-3-amidinofenyl)aminokarbony1]metylbenzénamín a

   4 -[N''-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[N'-(6-hydrox -3-amidinofenyl)aminokarbonyl]metylbenzénamín.

   4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde

   A je -C-;

   W je skupina -N (R⁴)-;

   každé m je nezávisle 0, 1 alebo 2;

   n je 1;

   R² je skupina -[C(R⁷)₂]_m; a

   R³ je skupina -C(NH)NH₂.
5. 5. Zlúčenina podlá nároku 4 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí

   4-(piperid-4-yl)oxy-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)propyl]-benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)propyl]benzénamín;

   4-(N'-metylpiperid-4-yl)oxy-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-propyl]benzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)propyl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hy droxy-3-amidinofenyl)propyl]benzénamín;

   108

   4-(piperid-4-yl)oxy-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)— -prop-l-yl]benzénamín;

   4 -[N'-(l-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(acetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbo nyl)etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-prop-l-yl]benzénamín; a

   4 -[N'-(acetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[2-mety1-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-1-yl]benzénamín.
6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde

   A je -0-;

   W je skupina -N (R⁴)-;

   každé m je nezávisle 0, 1 alebo 2;

   n je 1;

   R² je skupina - [C (R⁷) ₂]_m- [C (R⁸) ] =CH-;

   R³ je skupina -C(NH)NH₂; a

   R⁸ je atóm vodíka.
7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:

   4-[N'-(l-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(l-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-[3-(3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(l-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[3-(3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín

   109

   4 — [N' — (1-iminoetyl) piperid-4-y 1 ] oxy-3-nitro-N- (karboxymetyl) -N- [3- (3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl] benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3 - (3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4- [Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-yij oxy-3-etoxykarbonyl-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-etoxykarbonyl-N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]-N-[3-(3-amidinofenyl·)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-fluór-N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl·)piperid-4-y1]oxy-N-[2-(etoxykarbonyl)propy1]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-etoxykarbonyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl·)piperid-4-y1]oxy-3, 5-difluór-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4- (N'-acetylpiperid-4-yl)cxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   110

   4-(piperid-4-y1)oxy-3-trífluórmetyl-N-[3-(6-benzyloxy-3-amidino fenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3,5-difluór-N-[3-(3-amidino fenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyí)piperid-4-y1]oxy-N-(1-metyletyl)-N-[3-(3-ami dinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-fluór-N-(metoxykarbonylmetyl)-N- [3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-(metcxykarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trífluórmetyl-N-(metyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-(aminokar bonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-fluór-N-(aminokarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4 —[N' — (1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-nitro-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl] -N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-(piperíd-4-yl)oxy-3-karboxy-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-metoxykarbonyl-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   111

   4 —[N' — (1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-karboxy-N-[3-(3-amidinofenyl) prop-2-en-1-y1]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-metoxykarbonyl-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-y1]benzénamín;

   4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3 - (6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1loxy-3-trifluórmetyl-N-acetyi-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yi]benzénamín;

   4 —[N' — (metyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl][3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4 —[N' — (1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-karboxy-N-[(1-metyletyl)-karbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4 -[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karbcxy-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yi]-benzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-(benzyl)-N-[3-(6-hydrcxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[(1-metyletyl) karbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yi]-benzénamín;

   4- [N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-y1]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-(benzyl)-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbonyl)etylkarbonyl· ]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-y1]benzénamín;

   112

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl] -N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-acetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-3-trifluórmetyi-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[3-(β-hydroxy-3-amidinofenyl·)-prop-2-en-1-yl]benzénamín;

   4-[N'-(acetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trífluórmetyl-N-[2-(karboxy)-erylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

   4-[N'-(metyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(metoxykarbonyl) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(metyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-acetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yi]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-(metoxykarbonyl )-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-i-y1]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-(benzyl) -N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[Ν' -(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[(1-metyletyl) -karbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(aminokarbonyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3- ( 6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   113

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3 - (metoxykarbonyl)-N-[2-(me t oxy karbonyl) etyl karbonyl].-N- [3 - (6-hydroxy-3-amidino f enyl) prop-2-en-1-yl]benzénamín;

   4-[Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-karboxy-N-[2-(aminokarbonyl) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-i-yl]benzénamín;

   4-[N'-(metylsulfonyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(metylsulfonyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[(I-metyletyl ) karbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxy karbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yi]benzénamín;

   4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbonyl )etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en 1-yl]benzénamín;

   4-(N'-(acetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbonyl) etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en 1-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxy karbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prcp-2-en -1-yl]benzénamín;

   4-[N'-(etoxykarbonyl)piperid-4-yl] oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4- [N ' -(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-(nitro)-N-(aminokarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

   114

   4-[N ' -(etoxykarbonylmetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(etoxykarbonyl)etylkarbonyl]-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{ [ 1,2-di-(etoxykarbonyl)etyl)aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[1,2-di-(karboxy)etyl]aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

   4-(piperid-4-yl|oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l—yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N- [3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

   4-[N'-(acetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-([1,2-di(etoxy karbonyl)etyl]aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(acetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-([3,4-di(etoxy karbonyl)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yi]-benzénamín;

   4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[3-(β-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

   4-[N'-(acetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[1,2-di(karboxy) etyl]aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]ben zénamín;

   115

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di-(karboxy)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

   4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[1,2-di(karboxy ) etyl ] aminokarbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

   4-[N'-(acetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trífluórmetyl-N-{[3,4-di(karboxy) fenyl]karbonyl}—N—[3 —(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzén amín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-([3,4-di-(etoxykarbonyl)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín;

   4-[N'-(metyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-{[3,4-di(karboxy) fenyl]karbonyl-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(metyl)piperid-4-vi]oxy-3-trifluórmetyl-N-([3,4-di(etoxykarbonyl)fenyl]karbonyl-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

   4-ľN'-(karboxymetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karboxy) etylkarbonyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-y1]oxy-3-trifluórmetyl-N-([3,4-di - íkarboxy)fenyl]karbonyl}-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín;

   4-:N'-(karboxymetyl)piperid-4-yi]oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-i-yl]benzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-(eroxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)prop

   -2-en-l-yl]-N-[3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín; a

   116

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]-N-[3—(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín.
8. 8. Zlúčenina podlá nároku 1, kde

   A je -0-;

   W je skupina -N (R^{4 *})-;

   každé m je nezávisle 0, 1 alebo 2;

   n je 1;

   R² je skupina - [C (R⁷) ₂] _m[C (R⁸) ] =CH-;

   R³ je skupina -C(NH)NH2; a

   R⁸ je metylová skupina.
9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(nitro)-N-[2-mety1-3-'3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-(piperid-4-yl)oxy-N-[2-mety1-3-(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)-prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[2-mety1-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prcp-2-en-l-yl]benzénamín;

   4- [N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-N-[2-mety1-3-(6-benzyloxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín;

   117

   4-(piperid-4-yl)oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3- (3-amidinofenyl) p.rop-2-en-l-yl] benzénamín;

   4- [N ' - (1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en -1-yl]benzénamín;

   4-[Ν'-(1-iminoetyl)piperid-4-y1]oxy-3-karboxy-N-[2-(karboxy)-etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3-(3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]-benzénamín; a

   4-[N'-(karboxymetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyl-N-[2-(karb oxy)etylkarbonyl]-N-[2-metyl-3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2 -en-1-yl]benzénamín.
10. 10. Zlúčenina podlá nároku 1, kde

    A je -O-;

    W je skupina -N (R⁴)-;

    každé m je nezávisle 0, 1 alebo 2;

    n je 1;

    R² je skupina a R³ je skupina -C(NH)NH₂.
11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí

    4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-nitro-N-[3-(3-amidinofenyl) benzyl]benzénamín;

    4-[N'-(acetyl)piperid-4-yl]oxy-3-metoxy-N-[3-(3-amidinofenyl)-benzyl]benzénamín;

    118

    4-[N ' -(1-iminoetyl)piperid-4-yl] oxy-N-[3-(3-amidinofenyl)-benzyl]benzénamín;

    4-(piperid-4-vl)oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyi)-benzyl]benzénamín;

    4- [N' -(1-iminoetyl)piperid-4-yl] oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl) benzyl]benzénamín;

    4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[3-(3-amidinofe nyl)benzyl]benzénamín;

    4-(piperid-4-yl)oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

    4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-(ezoxykarbonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

    4-[N'-(1-iminoetyl·)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-(karboxymetyl·)-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

    4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl] oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(3-ami dinofenyl)benzyl]benzénamín;

    4-(piperid-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(3-amidincfenyl)benzyl] benzénamín;

    4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yl]oxy-3-trifluórmetyi-N-(etoxykar bonylmetyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín;

    4-[N'-(1-iminoetyl)piperid-4-yi]oxy-3-(etoxykarbonyl)-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)benzyl]benzénamín; a

    4-[N'-(1-iminoetyl·)piperid-4-yl]oxy-3-karboxy-N-[3-(3-amidinofe nyl)benzyl] -N-[3-(3-amidincfenyl)benzyl]benzénamín.
12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, kde

    A je -0-;

    119

    W je -O- alebo -S-;

    každé m je nezávisle 0, 1 alebo 2;

    n je 1;

    R² je skupina - [C (R⁷) ₂]_ra[C (R⁸) ] =CH-; a

    R^J je skupina -C(NH)NH?.
13. 13. Zlúčenina podlá nároku 12 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:

    4-(tetrahydropyran-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-1-yl]benzénamín; a

    4-(tien-4-yl)oxy-3-trifluórmetyl-N-[3-(6-hydroxy-3-amidinofenyl)prop-2-en-l-yl]benzénamín.
14. 14. Farmaceutická kompozícia na použitie pri liečení človeka trpiaceho ochorením charakterizovaným trombotickou aktivitou, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I kde

    A je -O- alebo skupina -N (R⁷)-;

    W je skupina -N(R⁴)-, skupina -S- alebo skupina -O-;

    každé m je nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4;

    n je 0 alebo 1;

    R¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, fenylalylidenylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne

    120 substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, aryialkoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH₂, skupinou -C(NH)-N(H)-OR⁷, skupinou -C (NH) N (H) C (O) OR⁹, skupinou -C (NH) N (H) C (O)-R⁹, skupinou -C (NH) N (H) S (O) 2R⁹ alebo skupinou -C (NH) N (H) C (O) -N(H)R⁷, alkoxykarbonylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina, aminokarbonylalkylcvá skupina, monoalkylaminokarbonylalkylová skupina, dialkylaminokarbcnylalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou, karboxyalkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylkarbonylová skupina, aminokarbonylalkylkarbcnylcvá skupina, benzylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, aryialkoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH2, skupinou -C (NH) N (H) OR⁷, skupinou -C (NH)-N (H) C (O) OR⁹, skupinou

    -C(NH)N(H)C(O)R⁹, skupinou -C(NH)N(H)-S(O)₂R⁹ alebo skupinou -C(NH)N(H)C(O)N(H)R') , mono(dialkoxykarbonyl)alkylaminokarbonylová skupina, mono(dikarboxy)alkylaminokarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arvlsulfonylová skupina alebo dialkylaminosulfonylová skupina;

    R² je skupina - [C(R⁷)2]m, skupina - [C (R⁷) 2]n;-C (O) -N (R⁸) - alebo skupina - [C (R⁷) ₂]m[C (R⁸) ] =CH-;

    alebo R je skupina

    R^: je skupina -C(NH)NH:, skupina -C (NH) N (H) OR⁷, skupina -C(NH)-N (H) C (O) OR⁹, skupina -C (NH) N (H) C (O) R⁹, skupina -C (NH · N (K)-Ξ (O) 2R⁹ alebo skupina -C (NH) N (H) C (O) N (H) R⁷;

    R⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina, díalkylaminokarbonylová skupina, aminosulfonylová skupina, alko121 xykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina alebo skupina -C(NH)CH₃;

    každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonyiová skupina, aminoskupina, monoaikylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina;

    R^c je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina, kde arylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou;

    každá skupina R⁷ a R⁸ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina; a každá skupina R⁹ je alkylová skupina alebo arylalkylová skupina;

    ako jednotlivý stereoizomér alebo ich zmes; alebo ich farmaceutický prijateľná sol a farmaceutický prijateľný nosič.
15. 15. Spôsob liečenia človeka trpiaceho ochorením/stavom charakterizovaným trombotickou aktivitou zahŕňajúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I kde

    A je skupina -0- alebo skupina -N (R⁷)-;

    W je skupina -N(R⁴)-, skupina -S- alebo skupina -0-;

    každé m je nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4;

    122 n je O alebo 1;

    R¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, fenylalylidenylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, arylalkoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH2, skupinou -C(NH)-N(H)-OR⁷, skupinou -C (NR) N (H) C (0) OR⁹, skupinou -C(NH)N(H)C(O)-R⁹, skupinou -C (NH)N(H)S (0)2R⁹ alebo skupinou -C (NH) N (H) C (0)-N(H)R', alkoxykarbonylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina, aminokarbonylalkylová skupina, monoalkylaminokarbonylalkylové skupina, dialkylaminokarbonylalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkcxykarbonylovou skupinou, karboxyalkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylkarbonylová skupina, aminokarbonylalkylkarbcnylová skupina, benzylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou, arylalkoxyskupinou, skupinou -C(NH)NH2, skupinou -C(NH)N(H)OR⁷, skupinou -C(NH)-N(H)C(0)OR⁹, skupinou -C(NH)N(H)C(0)R⁹, skupinou -C(NH)N (H)-S (0) 2R⁹ alebo skupinou -C(NH)N(H)C(0)N(H)R⁷) , mono(dialkoxykarbonyl)alkylaminokarbonylová skupina, mono(dikarboxy)alkylaminokarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina alebo dialkylaminosulfonylová skupina;

    R² je skupina - [C (R⁷) 2]ffi/ skupina - [C (R⁷) 2]_m-C (0)-N (R⁸) - alebo skupina - (C (R⁷) ₂]_m[C (R⁵) ] =CE-;

    alebo R² je skupina

    R^J je skupina -C(NH)NH2/ skupina -C (NH) N (H) OR', skupina -C(NH)-N (H) C (0) OR⁹, skupina -C (NH) N (H) C (0) R⁹, skupina -C (NH) N (H)-S (0) 2R^? alebo skupina -C(NH)N(H)C(0)N(H)R⁷;

    123

    R⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina alebo skupina -C(NH)CH₃;

    každá skupina R⁵ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina alebo dialkylaminokarbonylová skupina;

    R⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina, kde arylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou;

    každá skupina R⁷ a R⁸ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina; a každá skupina R⁹ je alkylová skupina alebo arylalkylová skupina;

    ako jednotlivého stereoizoméru alebo ich zmesi; alebo ich farmaceutický prijateľnej soli človeku, ktorý takúto liečbu potrebuje.