SI20815A - Derivati benzenamina kot antikoagulanti - Google Patents

Derivati benzenamina kot antikoagulanti Download PDF

Info

Publication number
SI20815A
SI20815A SI200020032A SI200020032A SI20815A SI 20815 A SI20815 A SI 20815A SI 200020032 A SI200020032 A SI 200020032A SI 200020032 A SI200020032 A SI 200020032A SI 20815 A SI20815 A SI 20815A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
oxy
piperidin
benzenamine
prop
amidinophenyl
Prior art date
Application number
SI200020032A
Other languages
English (en)
Inventor
William J. Guilford
Steven T. Sakata
Kenneth J. Shaw
Shung Wu
Wei Xu
Zuchun Zhao
Original Assignee
Berlex Laboratories, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Laboratories, Inc. filed Critical Berlex Laboratories, Inc.
Publication of SI20815A publication Critical patent/SI20815A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)

Abstract

Ta izum se nanaša na derivate benzenamina s formulo (I): pri čemer so R1, R2, R3, R4, R5 in R6 definirani v besedilu. Te spojine se uporabljajo kot antikoagulanti.ŕ

Description

DERIVATI BENZENAMINA KOT ANTIKOAGULANTI
Ta prijava zahteva zaščito na podlagi provizorične prijave U.S. št. 60/146,572, vloženo 30. julija 1999, ki je tukaj vključena v celoti kot referenca.
Področje izuma
Pričujoči izum se nanaša na derivate benzenamina in na njihove farmacevtsko sprejemljive soli, ki inhibirajo encim, faktor Xa, zaradi česar se uporabljajo kot antikoagulanti. Nanaša se tudi na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo derivate ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli in metode za njihovo uporabo.
OZADJE IZUMA
Faktor Xa je član razreda encimov tripsinu podobne serin-proteaze. Vez ena-proti-ena faktorjev Xa in Va s kalcijevimi ioni in fosfolipidom tvori kompleks protrombinaze, ki pretvarja protrombin vtrombin. Trombin pa pretvarja fibrinogen vfibrin, ki polimerizira in tvori netopljiv fibrin.
V koagulacijski kaskadi je kompleks protrombinaze konvergentna točka intrinzične (površinsko aktivirane) in ekstrinzične (faktor tkiva žilne poškodbe) poti (Biochemistry (1991), 30. zvezek, str. 10363; in Celi (1998), 53. zvezek, str. 505-518). Model koagulacijske kaskade je bil nadalje izboljšan z odkritjem načina akcije inhibitorja poti tkivnega faktorja (tissue factor pathway inhibitor - TFPI) (Seminars in Hematology (1992), 29. zvezek, str. 159-161). TFPI je cirkulirajoči večdomenski inhibitor serinproteaze s tremi domenami Kunitzovega tipa, ki tekmuje s faktorjem Va za prosti faktor Xa. Ko je oblikovan, postane binarni kompleks faktorja Xa in TFPI močan inhibitor faktorja Vila in kompleksa tkivnega faktorja.
Faktor Xa lahko aktiviramo z dvema različnima kompleksoma, s kompleksom tkivnega faktorja Vila na Xa razpočeni poti in s kompleksom faktorja IXa-Vllla (TENaza) zadržane Xa poti v koagulacijski kaskadi. Po poškodbi žile se aktivira Xa razpočena pot prek tkivnega faktorja (TF). Regulacija navzgor po koagulacijski kaskadi se odvije prek nastanka povečanega faktorja Xa prek zadržane Xa poti. Regulacija navzdol po koagulacijski kaskadi se pojavi s tvorbo faktorja kompleksa Xa-TFPI, ki ne le odstrani faktor Xa, ampak tudi zadržuje nadaljnjo tvorbo faktorja prek Xa razpočene poti. Zato koagulacijsko kaskado naravno regulira faktor Xa.
Primarna prednost inhibicijskega faktorja Xa nad trombinom, s čimer preprečimo koagulacijo, je osrednja vloga faktorja Xa v primerjavi s številnimi funkcijami trombina. Trombin ne le katalizira pretvorbo fibrinogena v fibrin, faktorja Vlil v VIHA, faktorja V v Va in faktorja XI v Xla, ampak tudi aktivira trombocite, je monocitni kemotaktični faktor in mitogen za limfocite ter gladke mišične celice. Trombin aktivira protein C, in vivo antikoagulantni inaktivator faktorjev Va in Vlila, kadar so vezani na trombomodulin. V obtoku antitrombin lli (ATIH) in heparinski kofaktor II (HCII) hitro inaktivirata trombin v reakciji, ki jo katalizira heparin ali drugi s proteoglikanom povezani glikozaminoglikani, pri čemer se trombin v tkivih inaktivira s proteazo, neksinom. Trombin opravlja svoje številne celične aktivacijske funkcije z edinim trombinskim receptorjem s pripetim ligandom (Ce// (1991), 64. zvezek, str. 1057), ki zahteva isto anionsko vezavno mesto v fibrinogenski vezavi in cepitvi ter s trombomodulinsko vezjo in aktivacijo proteina C. Tako tekmujejo različne skupine in vivo molekularnih tarč za vezavo trombina in zato bodo imeli naknadni proteolitski dogodki zelo različne fiziološke posledice, odvisno od tega, kateri tip celice in kateri receptor, modulator, substrat ali inhibitor veže trombin. Objavljeni podatki s proteinskim antistazinom in klopovim antikoagulantskim peptidom (tičk anti-coagulant peptide - TAP) kažejo, da so inhibitorji faktorja Xa učinkoviti antikoagulanti {Thrombosis and Haemostasis (1992), 67. zvezek, str. 371-376; in Science (1990), 248. zvezek, str. 593-596).
Aktivno mesto faktorja Xa lahko blokira inhibitor na osnovi mehanizma ali tesni vezavni inhibitor (tesni vezavni inhibitor se razlikuje od inhibitorja na osnovi mehanizma po tem, da nima kovalentne vezi med encimom in inhibitorjem). Znana sta dva tipa inhibitorjev na osnovi mehanizma, reverzibilni in ireverzibilni, ki se med seboj razlikujeta po preprostosti hidrolize vezi encimskega inhibitorja {Thrombosis Res. (1992), 67. zvezek, str. 221-231), in Trends Pharmacol. Sci. (1987), 8. zvezek, str. 303-307). Vrsta guanidino spojin so primeri tesno vezavnih inhibitorjev {Thrombosis Res. (1980), 19. zvezek, str. 339-349). Derivati arilsulfonil-arginin-piperidin-karboksilne kisline so tudi prikazani kot tesno vezavni inhibitorji trombina {Biochem. (1984), 23. zvezek, str. 8590), kakor tudi vrsta spojin, ki vsebujejo arilamidin, vključno z derivati 3-amidinofenilarila {Thrombosis Res. (1983), 29. zvezek, str. 635-642) in bis(amidino)benzil cikloketoni (Thrombosis Res. (1980), 17. zvezek, str. 545-548). Vendar pa te spojine kažejo slabo selektivnost za faktor Xa.
Povezana odkritja
Evropska objavljena patentna prijava 0 540 051 (Nagahara et al.) opisuje aromatične derivate amidina. Ti derivati naj bi bili sposobni pokazati močan antikoagulantni učinek prek reverzibilne inhibicije faktorja Xa.
Sinteza a,a'-bis(amidinobenziliden)cikloalkanonov in a,a'-bis(amidinobenzil)cikloalkanonov je opisana v Pharmazie (1977), 32. zvezek, št. 3, str. 141-145. Te spojine naj bi bile inhibitorji serin-proteaze.
Patent U.S. št. 5,451,700 (Morrissey et al.) opisuje amidino spojine. Te spojine naj bi bile koristne kot selektivni LTB4 receptorski antagonisti.
Patent U.S. št. 5,612,363 (Mohan et al.) opisuje A/,A/-di(aril) ciklične derivate sečnine. Te spojine naj bi bile inhibitorji faktorja Xa, zaradi česar so koristni kot antikoagulanti. Patent U.S. št. 5,633,381 (Dallas et al.) opisuje (Z,Z), (Z,E) in (E,Z) izomere substituiranih b/s(fenilmetilen)cikloketonov. Te spojine naj bi bile inhibitorji faktorja Xa, zaradi česar so koristni kot antikoagulanti.
Objavljena PCT patentna prijava VVO/96/28427 (Buckman et al.) opisuje derivate benzamidina. Te spojine naj bi bile inhibitorji faktorja Xa, zaradi česar so koristne kot antikoagulanti.
Objavljena PCT patentna prijava WO/97/21437 (Arnaiz et al.) opisuje z naftilom substituirane derivate benzimidazola. Te spojine naj bi bile inhibitorji faktorja Xa, zaradi česar so koristne kot antikoagulatni.
Objavljena PCT patentna prijava VVO/97/29067 (Kochanny et al.) opisuje derivate benzamidina, ki jih substituirajo derivati aminokisline in derivati hidroksi kisline. Te spojine naj bi bile inhibitorji faktorja Xa, zaradi česar so koristne kot antikoagulatni. Patent U.S. št. 5,869,501 (Hirayama et al.) opisuje derivate amidinonaftila in njihovo uporabo kot inhibitorjev faktorja Xa.
Gornje reference, objavljene patentne prijave in patenti U.S. so tukaj vstavljeni v celoti zaradi reference.
POVZETEK IZUMA
Ta izum se nanaša na spojine ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli, ki inhibirajo humani faktor Xa in so zato uporabne kot farmakološka sredstva za zdravljenje obolenj, za katera je značilna trombotična aktivnost.
Skladno s tem v enem vidiku ta izum ponuja spojine s formulo (I):
pri čemer:
A je -O- ali -N(R7)-;
W je -N(R4)-, -S- ali -O-;
vsak m je neodvisno 0, 1, 2, 3 ali 4;
n je 0 ali 1;
R1 je vodik, alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR8, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo s karboksijem ali alkoksikarbonilom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), monofdialkoksikarboniljalkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil; alkilsulfonil, arilsulfonil ali dialkilaminosulfonil;
R2 je -[C(R7)2]m-, -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-, ali -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; ali R2 je
-[C(R7)(R8)]
R3 je -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;
R4 je vodik, alkil, alkilkarbonil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminosulfonil, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, ali -C(NH)CH3.
vsak R5 je neodvisno vodik, halo, haloakil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil;
R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi (pri čemer arilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem ali z alkoksijem); vsak R7 in R8 sta neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil; in vsak R9 je alkil ali aralkil;
kot enostavni stereoizomer ali njegova mešanica; ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol.
Po drugem vidiku pa ta izum ponuja postopek za zdravljenje človeka z obolenjem, za katerega je značilna trombotična aktivnost, ta postopek pa obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo (I), kot je opisana zgoraj, človeku, ki jo potrebuje. Še po dodatnem vidiku pa ta izum ponuja metodo za zdravljenje človeka z obolenjem, ki ga lajšamo z inhibicijo faktorja Xa, ta metoda pa obsega dajanje človeku, ki to potrebuje, terapevtske učinkovite količino spojine s formulo (I), kot je opisana zgoraj.
Še po dodatnem vidiku pa ta izum ponuja metodo za inhibiranje humanega faktorja Xa in vitro z uporabo spojine s formulo (I).
PODROBEN OPIS IZUMA
Definicije
Kot se uporabljajo v opisu in zahtevkih, če ni določeno drugače, imajo naslednji izrazi naslednji pomen:
Alkil se nanaša na radikal z ravno ali razvejeno ogljikovodično verigo, ki je sestavljena samo iz ogljikovih in vodikovih atomov, ne vsebuje nenasičenosti, ima od enega do šest ogljikovih atomov in je priključena na preostalo molekulo z enojno vezjo, npr. metil, etil, n-propil, l-metiletil(zzo-propil), n-butil, n-pentil, 1,1 -dimetiletil(f-butil) in podobno. Alkilkarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)Ra, pri čemer je Ra alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. acetil, etilkarbonil, n-propilkarbonil in podobno.
Alkoksi se nanaša na radikal s formulo -ORa, pri čemer je Ra alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-metiletoksi (/zo-propoksi), n-butoksi, n-pentoksi, 1,1-dimetiletoksi (f-butoksi) in podobno.
Alkoksikarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)ORa, pri čemer je Ra alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, 1-metiletoksikarbonil (/zo-propoksikarbonil), n-butoksikarbonil, n-pentoksikarbonil, 1,1-dimetiletoksikarbonil (f-butoksikarbonil), in podobno.
Alkoksikarbonilalkil se nanaša na radikal s formulo -RaC(O)ORa, kjer je vsak Ra neodvisno alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. metoksikarbonilmetil, 2(etoksikarbonil)etil, (n-propoksikarbonilmetil, 1-metiletoksikarbonilmetil (/sopropoksikarbonilmetil), n-butoksikarbonilmetil, n-pentoksikarbonilmetil, 1,1dimetiletoksikarbonilmetil (f-butoksikarbonilmetil) in podobno.
Alkoksikarbonilalkilkarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)RaC(O)ORa, kjer je vsak Ra neodvisno alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. metoksikarbonilmetilkarbonil, 2-(etoksikarbonil)etilkarbonil, npropoksikarbonilmetilkarbonil, 1-metiletoksikarbonilmetilkarbonil (/'sopropoksikarbonilmetilkarbonil), n-butoksikarbonilmetilkarbonil, npentoksikarbonilmetilkarbonil, 1,1-dimetiletoksikarbonilmetilkarbonil (fbutoksikarbonilmetil)karbonil in podobno.
Aril se nanaša na fenilni ali naftilni radikal.
Aralkil se nanaša na radikal s formulo -RaRb, pri čemer je Ra alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, substituiran z Rb, arilnim radikalom, kot je definirano zgoraj, npr. benzil.
Aralkoksi se nanaša na radikal s formulo -ORC, pri čemer je Rc aralkilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. benziloksi in podobno.
Amidino se nanaša na radikal -C(NH)NH2.
Aminokarbonil se nanaša na radikal -C(O)NH2.
Aminosulfonil se nanaša na radikal -S(O)2NH2.
Aminokarbonilalkil se nanaša na radikal -RaC(O)NH2, pri čemer je Ra alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. aminokarbonilmetil, 2-(aminokarbonil)etil in podobno.
-7Ί
Aminokarbonilalkilkarbonil se nanaša na radikal -C(O)RaC(O)NH2, pri čemer je Ra alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. aminokarbonilmetilkarbonil, 2(aminokarbonil)etilkarbonil in podobno.
Alkilsulfonil se nanaša na radikal s formulo -S(O)2-Ra, pri čemer je Ra alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. metilsulfonil, etilsulfonil, f-butilsulfonil in podobno.
Arilsulfonil se nanaša na radikal s formulo -S(O)2-Rb, pri čemer je Rb arilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. fenilsulfonil ali naftilsulfonil.
Karboksi se nanaša na radikal -C(O)OH.
Karboksialkil se nanaša na radikal s formulo -RaC(O)OH, pri čemer je Ra alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. karboksimetil, 2-(karboksi)etil, 3-(karboksi)propil in podobno.
Karboksialkilkarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)RaC(O)OH, pri čemer je Ra alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. karboksimetilkarbonil, 2-(karboksi)etilkarbonil,
3-(karboksi)propilkarbonil in podobno.
Dialkilamino se nanaša na radikal s formulo -N(Ra)Ra, pri čemer je vsak Ra neodvisno alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino in podobno.
Dialkilaminokarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)N(Ra)Ra, pri čemer je vsak Ra neodvisno alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. dimetilaminokarbonil, metiletilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, dipropilaminokarbonil, etilpropilaminokarbonil in podobno.
Dialkilaminosulfonil se nanaša na radikal s formulo -S(O)2-N(Ra)Ra, pri čemer je vsak Ra neodvisno alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. dimetilaminosulfonil, metiletilaminosulfonil, dietilaminosulfonil, dipropilaminosulfonil, etilpropilaminosulfonil in podobno.
Dialkilaminokarbonilalkil se nanaša na radikal s formulo -RaC(O)N(Ra)Ra, pri čemer je vsak Ra neodvisno alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. dimetilaminokarbonilmetil, 2-(metiletilaminokarbonil)etil, dietilaminokarbonilmetil, 3-(dipropilaminokarbonil)propil, 4(etilpropilaminokarbonil)butil in podobno.
Halo se nanaša na bromo, kloro, jodo ali fluoro.
Haloalkil se nanaša na alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, ki je substituiran z enim ali več halo radikali, kot definirano zgoraj, npr. trifluorometil, difluorometil, triklorometil,
2,2,2-trifluoroetil, 1 -fluorometil-2-fluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil,
1-bromometil-2-bromoetil in podobno.
Monoalkilamino se nanaša na radikal s formulo -NHRa, pri čemer je Ra alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. metilamino, etilamino, propilamino in podobno. Monoalkilaminokarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)NHRa, pri čemer je Ra alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, propilaminokarbonil, in podobno.
Mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)N(H)[Ra(C(O)ORa)2], pri čemer je vsak Ra neodvisno alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. [1,2-dietoksikarbonil)etil]aminokarbonil in podobno.
Mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil se nanaša na radikal s formulo
-C(O)N(H)(Ra(C(O)OH)2], pri čemer je Ra alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. [1,2dikarboksi)etil]aminokarbonil in podobno.
Monoalkilaminokarbonilalkil se nanaša na radikal s formulo -RaC(O)NHRa, pri čemer je vsak Ra neodvisno alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. metilaminokarbonilmetil, 2(etilaminokarbonil)etil, 3-(propilaminokarbonil)propil in podobno.
Po izbiri pomeni, da se naslednji opisani potek okoliščin lahko pojavi ali ne in da opis vključuje primere, kjer se omenjeni dogodek ali okoliščina pojavi, in primere, kjer se ne. Na primer po izbiri substituirani aril pomeni, da je lahko radikal arila substituiran ali ne in da opis vključuje tako substituirane radikale arila kot radikale arila, ki nimajo substitucije.
Fenilalkiiidenil se nanaša na radikal s formulo -ReRd, pri čemer je Rd fenilni radikal, Re pa je nenasičeni bivalentni radikal z ravno ali razvejeno verigo, ki je sestavljen samo iz ogljikovih in vodikovih atomov, ki ima od enega do šest ogljikovih atomov, pri čemer je nenasičenost prisotna samo kot dvojne vezi in pri čemer lahko med prvim ogljikom v verigi in preostalo molekulo obstaja dvojna vez, npr. etiliden, propiliden, n-butiliden in podobno.
Fenilkarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)Rd, pri čemer je Rd fenilni radikal. Farmacevtsko sprejemljiva sol vključuje kislinske ali bazične adicijske soli. Farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol se nanaša na tiste soli, ki ohranijo biološko učinkovitost in lastnosti prostih baz, ki niso biološko ali drugače neželene in jih tvorimo z anorganskimi kislinami, kot so klorovodikova kislina, bromovodikova kislina, žveplena kislina, dušikova kislina, fosforna kislina in podobno ter organske kisline, kot so ocetna kislina, trifluoroocetna kislina, propionska kislina, glikolna kislina, pirogrozdova kislina, oksalna kislina, maleinska kislina, malonična kislina, jantarna kislina, fumarjeva kislina, vinska kislina, citronska kislina, benzojska kislina, cimetova kislina, mandljeva kislina, metansulfonska kislina, etansulfonska kislina, ptoluensulfonska kislina, salicilna kislina in podobno.
Farmacevtsko sprejemljiva bazična adicijska sol se nanaša na tiste soli, ki ohranijo biološko učinkovitost in lastnosti prostih kislin, ki niso biološko ali drugače nezaželene. Te soli pripravljamo z dodajanjem anorganske baze ali organske baze k prosti kislini. Soli, dobljene iz anorganskih baz, vključujejo, a ne omejujoče: natrijeve, kalijeve, litijeve, amonijeve, kalcijeve, magnezijeve, železove, cinkove, bakrove, manganove, aluminijeve soli in podobno. Prednost imajo anorganske soli, kot so amonijeva, natrijeva, kalijeva, kalcijeva in magnezijeva sol. Soli, dobljene iz organskih baz vključujejo, vendar ne omejujoče, soli primarnih, sekundarnih in terciarnih aminov, substutuiranih aminov, ki vključujejo substituirane amine, ki se pojavljajo v naravi, ciklične amine ter bazične ionsko izmenjevalne smole, kot so izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin,
2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purin, piperazin, piperidin, /V-etilpiperidin, poliaminske smole in podobno. Še posebno zaželene organske baze so izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin in kafein.
Terapevtsko učinkovita količina se nanaša na tako količino spojine v smislu izuma, ki - kadar jo damo človeku, ki jo potrebuje - je zadostna za učinkovito zdravljenje, kot je definirano spodaj, za obolenja, za katera je značilna trombotična aktivnost. Količina spojine v smislu izuma, ki predstavlja terapevtsko učinkovito količino, se bo spreminjala glede na spojino, stanje obolenja in njegovo resnost ter na starost pacienta, lahko pa jo določimo rutinsko z običajno spretnostjo, na osnovi lastnega znanja in tega razkritja.
Zdravljenje, kot se uporablja tukaj, pokriva zdravljenje obolenja na človeku, za čigar zdravstveno stanje je značilna trombotična aktivnost in vključuje:
(i) preprečevanje obolenja od pojava na človeku, še posebno kadar je tak človek nagnjen k obolenju, a še ni dobil diagnoze, da to obolenje ima;
(ii) inhibiranje obolenja, se pravi ustavitev njegovega razvoja; ali
-1010 (iii) lajšanje obolenja, se pravi povzročanje regresije obolenja.
Rezultat vsake od opisanih reakcij je izražen kot odstotek teoretičnega rezultata.
Spojine v smislu izuma, ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli, imajo lahko v svoji strukturi asimetrične ogljikove atome, oksidirane žveplove atome ali kvarternizirane dušikove atome. Spojine v smislu izuma in njihove farmacevtsko sprejemljive soli lahko torej obstajajo kot enostavni stereoizomeri, racemati in kot mešanice enantiomerov in diastereomerov. Spojine lahko obstajajo tudi kot geometrični izomeri. Vse take enostavne stereoizomere, racemate in njihove mešanice ter geometrične izomere štejemo v obseg tega izuma.
Tukaj uporabljena nomenklatura je prikrojena oblika iz sistema I.U.P.A.C., kjer so spojine v smislu izuma imenovane kot derivati benzenamina. Na primer spojina s formulo (I), pri čemer A je -0-, W je -N(R4)-, n je 1, R1 je 2-(karboksi)etilkarbonil, R2 je -CH2-CH=CH-, R3 je -C(NH)NH2, R4 je metil, R5 je trifluorometil in R6 je hidroksi, se pravi spojina z naslednjo formulo:
CF·
C(O)OH se tukaj imenuje 4-(A/'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
Koristnost in dajanje
A. Koristnost
Spojine v smislu izuma so inhibitorji serin-proteaze, faktorja Xa in so zato koristni pri obolenjih, za katera je značilna trombotična aktivnost, ki temelji na vlogi faktorja Xa v koagulacijski kaskadi (glej Ozadje izuma zgoraj). Primarna indikacija za spojine je preprečevanje dolgotrajnega tveganja po srčnem infarktu. Dodatne indikacije so preprečevanje globoke venske tromboze - DVT, ki nastopi po ortopedskem kirurškem posegu ali preprečevanju izbranih pacientov po prehodnem ishemičnem napadu. Spojine v smislu izuma so lahko koristne tudi za indikacije, pri kateri se trenutno uporablja kumadin, tako kot za DVT ali druge tipe kirurškega posega, kot sta aortno-11π koronarni obvod, in perkutana transluminalna angioplastika koronarnih arterij. Spojine so koristne tudi pri zdravljenju trombotičnih zapletov, povezanih z akutno promielocitno levkemijo, diabetesom, multiplo mielomazo, razpršeno intravaskularno koagulacijo, ki je povezana s septičnim šokom, infekcijo zaradi purpure fulminanas, sindromom respiratorne nevarnosti pri odraslih, nestabilno angino in trombozo povezano z aortno zaklopko ali protezo. Spojine so uporabne tudi za preprečevanje tromboze, še posebno pri pacientih, pri katerih obstaja visoka nevarnost za razvijanje take bolezni.
Poleg tega se spojine v smislu izuma uporabljajo tudi kot diagnostični reagenti in vitro in in vivo za selektivno inhibiranje faktorja Xa brez inhibiranja drugih komponent koagulacijske kaskade.
B. Testiranje
Primarni bio poskusi, ki so se uporabljali za prikaz inhibitomega učinka spojin v smislu izuma na faktorju Xa, so preprosti kromogenski poskusi, ki vključujejo samo serinproteazo, spojino v smislu izuma, ki jo je treba testirati, substrat in pufer (glej, npr. Thrombosis Res. (1979), 16. zvezek, str. 245-254). V primarnem bio poskusu se lahko uporabljajo, na primer, štiri tkivne humane serin-proteaze, prosti faktor Xa, protrombinaza, trombin (lla) in tkivni plazminogeni aktivator (tissue plasminogen activator - tPA) . Poskus na tPA je bil uspešno opravljen v preteklosti, da bi prikazali neželene stranske učinke inhibicije fibrinolitičnega procesa (glej npr. J. Med. Chem (1993), 36. zvezek, str. 314-319).
Drugi bio poskus, ki je koristen za prikaz uporabnosti spojin v smislu izuma pri inhibiranju faktorja Xa, prikazuje moč spojin proti prostemu faktorju Xa v citrirani plazmi. Antikoagulacijski učinek spojin v smislu izuma bomo spremljali bodisi z merjenjem protrombinskega časa (PT) ali aktiviranega delnega tromboplastinskega časa (aPTA). Selektivnost učinkovin bomo spremljali z merjenjem časa strjevanja trombina (TCT). S korelacijo med K, v primarni encimski analizi in Kj prostega faktorja Xa v citrirani plazmi bomo spremljali spojine, ki vstopajo v reakcijo z ostalimi komponentami plazme, ali pa jih le-te inaktivirajo. Korelacija K, z ekstenzijo PT je potrebna in vitro demonstracija, ki kaže, da se moč inhibicije prostega faktorja Xa odraža v kliničnih preiskavah strjevanja krvi. Poleg tega se lahko ekstenzija PT v citrirani plazmi uporablja za merjenje trajanja akcije v naslednjih farmakodinamičnih študijah.
-1212
Za dodatno informacijo na poskusih, da bi prikazali aktivnost spojin v smislu izuma, glej R. Lottenberg et al., Methods in Enzymology (1981), 80. zvezek, str. 341-361, in H. Ohno et al., Thrombosis Research (1980), 19. zvezek, str. 579-588.
C. Splošno dajanje
Dajanje spojin v smislu izuma, ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, v čisti obliki ali v ustreznem farmacevtskem pripravku, je mogoče izvesti po kateremkoli sprejetem načinu dajanja ali sredstvih za dajanje podobnih snovi. Dajanje je tako lahko, na primer, peroralno, nazalno, parenteralno, lokalno, transdermalno ali rektalno v obliki trdnega, poltrdnega, liofiliziranega praška ali tekočine, kot so na primer tablete, supozitoriji, pilule, mehke elastične in trde želatinaste kapsule, praški, raztopine, suspenzije ali aerosoli in podobno, po možnosti v dozirni obliki, primerni za preprosto dajanje natančnih odmerkov. Pripravki bodo vključevali običajno farmacevtsko nosilno učinkovino ali ekscipient in spojino v smislu izuma kot edino ali neko aktivno sredstvo in, poleg tega, lahko vključuje druga medicinska sredstva, farmacevtska sredstva, nosilne učinkovine, adjuvanse, itd.
Na splošno bodo glede na nameravani način dajanja farmacevtsko sprejemljivi pripravki vsebovali okoli 1 mas.% do okoli 99 mas.% spojine (spojin) v smislu izuma ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol in 99 mas.% do 1 mas.% primernega farmacevtskega ekscipienta. Prednostno bo pripravek vseboval okrog 5 mas.% do 75 mas.% spojine (spojin) v smislu izuma, ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol, preostanek pa bodo ustrezni farmacevtski ekscipienti.
Prednostni način dajanja je peroralen z uporabo ustreznega dnevnega režima odmerjanja, ki ga je mogoče prilagoditi glede na stopnjo obolenja, ki ga zdravimo. Za tako peroralno dajanje oblikujemo farmacevtsko sprejemljiv pripravek, ki vsebuje spojino (spojine) v smislu izuma ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol, s primešanjem kateregakoli običajno uporabljenega ekscipienta, kot na primer farmacevtske kvalitete manitola, laktoze, škroba, vnaprej želatiniranega škroba, magnezijevega stearata, natrijevega saharina, smukca, derivatov celuloznih etrov, glukoze, želatine, sukroze, citrata, propil galata in podobno. Take pripravke lahko pripravimo v obliki raztopin, suspenzij, tablet, pilul, kapsul, praškov, formulacij s podaljšanim sproščanjem in podobno.
-1313
Prednostno bodo taki pripravki v obliki kapsule, kaplete ali tablete in bodo zato vsebovale razredčilo, kot so laktoza, sukroza, dikalcijev fosfat in podobno; dezintegrant kot je natrijeva kroskarmeloza ali njeni derivati; mazivo kot je magnezijev stearat in podobno; in vezivo, kot so škrob, gumiarabikum, polivinilpirolidon, želatina, derivati celuloznega etra in podobno.
Spojine v smislu izuma, ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli, lahko pripravimo tudi v obliki supozitorija z uporabo na primer 0,5% do okrog 50% aktivne sestavine, ki je vključena v nosilno učinkovino, ki se počasi raztaplja v telesu, npr. polioksietilen glikoli in polietilen glikoli (PEG), npr. PEG 1000 (96%) in PEG 4000 (4%).
Tekoče farmacevtske pripravke za dajanje lahko na primer pripravimo z raztapljanjem, pršenjem, itd. spojine (spojin) v smislu izuma (okrog 0,5% do okrog 20%), ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli in poljubnih farmacevtskih adjuvansov v nosilni učinkovini, kot so na primer voda, fiziološka raztopina soli, vodna dekstroza, glicerol, etanol in podobno, da bi dobili raztopino ali suspenzijo.
Po želji lahko farmacevtski pripravek v smislu izuma vsebuje manjše količine pomožnih snovi, kot so vlažilna ali emulzijska sredstva, pH pufrska sredstva, antioksidanti in podobno, kot so na primer citronska kislina, sorbitan monolavreat, trietanolamin oleat, butiliran hidroksitoluen, itd.
Dejanske metode pripravljanja takih oblik za doziranje so poznane in bodo strokovnjaku očitne; na primer glej Remingtoris Pharmaceutical Sciences, 18. izdaja, (Mačk Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Pripravek za dajanje bo v vsakem primeru vseboval terapevtsko učinkovito količino spojine v smislu izuma ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol za zdravljenje obolenja, ki ga lajšamo z inhibicijo faktorja Xa v skladu z doktrino tega izuma.
Spojine v smislu izuma ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli dajemo v terapevtsko učinkoviti količini, ki se bo spreminjala v odvisnosti od različnih dejavnikov vključno z aktivnostjo specifične uporabljene spojine; metabolično stabilnostjo in dolžino delovanja spojine; s starostjo, telesno težo, splošnim zdravstvenim stanjem, spolom in prehrano pacienta; z načinom in časom dajanja; s stopnjo izločanja; kombinacijo z zdravilom; stanjem določenega obolenja; in terapijo, ki jo pacient ima. Na splošno znaša terapevtsko učinkovit dnevni odmerek od okrog 0,14 mg do okrog 14,3 mg/kg telesne teže spojine v smislu izuma, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli na dan; prednostno od 0,7 mg do okrog 10 mg/kg telesne teže na dan; in še najbolj zaželeno okrog 1,4 mg
-1414 do okrog 7,2 mg/kg telesne teže na dan. Na primer pri odmerjanju 70-kilogramski osebi bi se dnevni odmerek raztezal od okrog 10 mg do okrog 1,0 grama spojine v smislu izuma ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, prednostno od okrog 50 mg do okrog 700 mg na dan in najbolj zaželeno od okrog 100 do 500 mg na dan.
Prednostni izvedbeni primeri
Izmed spojin s formulo (I), kot je opisano v povzetku izuma, so prednostna skupina spojin tiste spojine, pri katerih je A -O-; W je -N(R4)-; vsak m je neodvisno 0, 1 ali 2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-; R3 pa je -C(NH)NH2.
Iz te skupine spojin bolj želene spojine izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo:
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/\/-(A/ '-(3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-A/-(/V'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-44l)oksi-A/-(/V-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(/V-(acetil)piperidin-4-il)oksi-/V- (/V'-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(/\T-(14minoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(aminokarbonilrnetil)-/\/-((/V'-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
4-(Λ/”-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/\/-(1-(/\/-(3-amidinofeniI)aminokarbonil)etil)benzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(etoksikarbonilmetil)-/V-((/\/-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/\/-(metil)-A/-((/V'-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(etoksikarbonilmetil)-/\/-(/V-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
4-(Λ/-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(metil)-/V-(A/'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(A/'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(/V'-(6-hidroksi-3-1515 amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/(A/'-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V(A/'-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(A/-(metil)piperidin-4-il)oksi-/V-(/\/-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(/V-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(/\/-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(/V-(metil)piperidin-4-il)oksi-/\/-(1-metiletil)-A/-(A/-(6-benziloksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(A/-(metil)piperidin-4-il)oksi-/V-(1-metiletil)-A/-(A/-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(/V’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-tnfluorometil-A/-('1-metitetil)-/\/-(/\/-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; in 4-(/V-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(/V-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin.
Druga prednostna skupina spojin spojin s formulo (I), kot je definirana zgoraj v Povzetku izuma, je skupina spojin, pri čemer je A -O-; W je -N(R4)-; vsak m je neodvisno 0, 1 ali 2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m-; in R3 je -C(NH)NH2.
Iz te skupine spojin so bolj prednostne spojine tiste spojine, izbrane iz naslednjega seznama:
4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(/V’-metilpiperidin-4-il)oksi-A/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperiin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-A/-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin; 4-(A/'-(1-iminoetil )piperidin-4-il )oksi-/V-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1il)benzenamin;
-1616
4-(/V'-(aktil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-A/-(2metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin; in
4-(A/-(aktil)piperidin-44l)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(2-metil3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin.
Druga prednostna skupina spojin spojin s formulo (I), kot je definirana zgoraj v Povzetku izuma, je skupina spojin, pri čemer je A -O-; W is -N(R4)-; vsak m je neodvisno 0, 1 ali 2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; R3je C(NH)NH2; in R8 je vodik.
Iz te skupine spojin so bolj prednostne tiste spojine, ki jih izberemo iz seznama, ki obsega:
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-A/-(karboksimetil)-/\/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1-il)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/\/-(2-(etoksikarbonil)propil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)pipendin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-/V-(etoksikarbonilmetil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-1717 il)benzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluoro-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-acetilpiperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamin;
4-(Λ/-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluoro-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(1-metiletil)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2--en1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-/V-(metoksikarbonilrnetil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(metoksikarbonilmetil)-A/-(3(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(metil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(aminokarbonilmetil)-/\/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-/V-(aminokarbonilfTietiI)-A/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/ '-(1 -iminoetil)pipendin-4-il)oksi-3-nitro-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-metoksikarbonil-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
-1818
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksikarbonil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2en-1 -il)benzenamin;
4-(/V'-(14minoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-acetil-/V-(3-(6-hidiOksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/ '-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-((1-metiletil)karbonil)-/V-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/\/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-44l)oksi-3-trifluorometil·/V-(benzίl)-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)pιΌp2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((1-metiletil)karbonil)-/\/-(3(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/,-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-W-(2-(karboksi)efflkarboTnl)-/V-(3-(fi-bidro1<si-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(Λ/'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(benzil)-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/\/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-acetil-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3(6-hidroksi-3-amidinofeni!)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(acetiI)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(metoksikarbonil)etilkarbonil)-A/(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(AZ-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-acetil-A/-(3-(6-hidroksi-3-1919 amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(metoksikarbonil)-/V-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-44l)oksi-3-trifluorometil-/V-(benzil)-A/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/\/-((1-metiletil)karbonil)-A/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(aminokarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofeni!)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-A/-(2(metoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(2-(aminokarbonil)etilkarbonil)-/\/-(3(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(Λ/-(πβίϊΐ5υΙίοηΐΙ)ρΐρ6πύΐη-4-ϊΙ^3ϊ-34π1ΊυοΐΌΓηθίΐΙ-Λ/-(3-(6-Ι'^κ^3ΐ-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(metilsuifonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((1-metiletil)karbonil)-A/-(3(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-;V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenarriine;
4-(A/'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(etoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-A/-(aminokarbonilmetil)-/\/-(3-(3-2020 amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(etoksikarbonilmetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((1,2di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V-('1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((1,2di(karboksi)etil)aminokarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop2-en-1 -il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(3-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(1,2di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prOp-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((3,4-di(karboksi)feniI)karbonil)-/V-(3(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
-2121
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-A/(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-l-il)benzenamin;
4-(/V'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifIuorometil-/V-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-tritluorometil-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-A/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamin; in
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)/V-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
Še ena prednostna skupina spojin s formulo (I), kot je definirana zgoraj v Povzetku izuma, je skupina spojin, pri čemer je A is -O-; W is N(R4)-; vsak m je neodvisno 0, 1 ali 2; n jes 1; R2 je -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; R3je C(NH)NH2; in R8 je metil.
Iz te skupine spojin so bolj prednostne spojine tiste spojine, ki jih izberemo iz seznama, ki ga sestavljajo:
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-/V-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/\/-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2en-1 -il)benzenamin;
4-(A/'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1iljbenzenamin;
-2222
4-(/V'-(1-iminoetii)piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop2- en-1 -il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(2-metil-3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(2-metil3- (6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(Λ/'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(2-rnetil3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; in
4-(/V'-(karboksimetii)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
Še naslednja prednostna skupina spojin s formulo (I), kot je definirana zgoraj v Povzetku izuma, je skupina spojin, pri čemer je A -O-; W je N(R4)-; vsak m je neodvisno 0,1 ali 2; n je 1; R2 je
in R3je -C(NH)NH2.
Iz te skupine spojin so bolj prednostne tiste spojine, izbrane iz naslednjega seznama, ki ga sestavljajo:
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksi-/\/-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/\/-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/\/-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/V-(etoksikarbonilmetil)-/V-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-A/-(etoksikarbonilmetil)-/\/-(3(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(karboksimetil)-/V-(3-(3-2323 amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(etoksikarbonilmetil)-/V-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/\/-(3-(3-amidinofenil)benzil)A/-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; in
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)-/\/-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin.
Še ena prednostna skupina spojin spojin s formulo (I), kot je definirana zgoraj v Povzetku izuma, je skupina spojin, pri čemer je A -O-; W je O- ali -S-; vsak m je neodvisno 0, 1 ali 2; n je 1; R2 je-[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; in R3je C(NH)NH2.
Iz te skupine spojin so bolj prednostne tiste spojine, ki jih izberemo iz naslednjega seznama, ki ga sestavljajo:
4-(tetrahidropiran-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamin; in
4-(tian-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin.
Od zgoraj omenjenih prednostnih spojin so najbolj prednostne tiste, ki jih izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo:
4-(Λ/'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-A/-(karboksimetil)-A/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(i-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-A/-(2-(karboksi)eti!karbonil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etil karbonil)-/V-(3-(6hidroksi-3-amidinopheny!)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(Λ/'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((1,2di(karboksi)etil)aminokarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-2424 il)benzenamin;
4-(A/-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/(3-(6-hidroksi-3-amidinophenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(Λ/'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/(2-metil-3-(6-hydroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin, in
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V(A/-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin.
Priprava spojin v smislu izuma
Zaradi pripravnosti so naslednje reakcijske sheme naravnane na pripravo spojin s formulo (I), kjer je W -N(R4)-. Razume se, da so v naslednjih reakcijskih shemah dovoljene kombinacije substituent in/ali variabel (npr. R5 ali R6) na prikazanih formulah samo, če so rezultat takih kombinacij stabilne spojine.
Na naslednji reakcijski shemi 1, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (D), ki so intermediati v pripravi spojin v smislu izuma, je A -0-, ali -N(R7)-; m je O do 4 in vsak R5 je neodvisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil; Boc je ί-butoksikarbonil; R7 je vodik, alkil, aril ali aralkil.
-2525
REAKCIJSKA SHEMA 1
Spojine s formulo (A) in formulo (B) so komercialno dostopne, mogoče pa jih je pripraviti po postopkih, ki jih strokovnjaki poznajo.
Na splošno velja, da spojine s formulo (D) pripravimo tako, da najprej obdelamo spojino s formulo (A) v aprotičnem topilu, na primer dimetilformamidu, z bazo, na primer natrijevim hidridom, pri sobni temperaturi. Reakcijsko mešanico mešamo pri sobni temperaturi 1-4 ure, prednostno 2 uri. Potem k reakcijski mešanici dodamo spojino s formulo (B), dobljeno reakcijsko mešanico pa mešamo pri sobni temperaturi od 8 do 12 ur. Spojino s formulo (C) ločimo iz reakcijske mešanice s standardnimi tehnikami ločevanja, kot so ekstrakcija, koncentracija in čiščenje s flash kromatografijo.
Tako dobljeno spojino s formulo (C) potem reduciramo v standardnih pogojih hidrogeniranja (Pd/C), da dobimo spojino s formulo (D).
V naslednji reakcijski shemi 2, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (H), ki so intermediati v pripravi spojin v smislu izuma, je m 0 do 4; in vsak R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi (pri čemer arilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem ali z alkoksijem).
-2626
REAKCIJSKA SHEMA 2
Spojine s formulo (E) in formulo (F) so komercialno dostopne, lahko pa jih pripravimo tudi po metodah, ki so strokovnjakom znane.
Na splošno velja, da spojine s formulo (H) pripravimo tako, da najprej obdelamo spojino s formulo (E) v polarnem topilu, kot je dioksan, z alkil kositrom, kot na primer heksametilditin, v prisotnosti katalizatorja, kot je trifenilfosfin paladij v standardnih reakcijskih pogojih spajanja. Spojino s formulo (F) potem dodamo v reakcijsko mešanico v podobnih pogojih. Spojino s formulo (G) potem ločimo iz reakcijske mešanice s standardnimi tehnikami ločevanja, kot so ekstrakcija, koncentracija in čiščenje s flash kromatografijo.
Spojino s formulo (G) potem obdelamo z brominirnim sredstvom, kot je NBS, v prisotnosti iniciatorja radikalov, kot je benzoilperoksid, v aprotičnem topilu, kot je tetraklorometan. Dobljeno raztopino refluktiramo okrog 10 do 15 ur, prednostno okrog 15 ur. Topilo odstranimo, spojino s formulo (H) pa ločimo s flash kromatografijo.
V naslednji reakcijski shemi 3, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (M), ki so intermediati v pripravi spojin v smislu izuma, je A -O- ali -N(R7)-; m je 1 do 4, vsak R5 je vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonii, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil; R7 je vodik, alkil, aril ali aralkil.
-2727
REAKCIJSKA SHEMA 3
Me
I
Spojine s formulo (J) in formulo (K) so komercialno dostopne, lahko pa jih pripravimo tudi po metodah, ki so strokovnjakom znane.
Na splošno velja, da spojine s formulo (M) pripravimo na podoben način kot spojine s formulo (D), kot je opisano zgoraj v reakcijski shemi 1.
Na naslednji reakcijski shemi 4, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (Q), ki so intermediati v pripravi spojin v smislu izuma, je m 1 do 4;
vsak R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi (pri čemer arilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem ali z alkoksijem); R8 pa je neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil.
-2828
REAKCIJSKA SHEMA 4
C(O)H
(P) (Q)
Spojine s formulo (N) so komercialno dostopne, lahko pa jih pripravimo tudi po metodah, ki so strokovnjakom znane.
Na splošno velja, da spojine s formulo (Q) pripravimo tako, da najprej obdelamo spojino s formulo (N) v organskem topilu, kot je metilen klorid, z ustreznim VVittigovim reagentom, kot je (trifenilfosforaniliden)acetaldehid. Reakcijsko mešanico refluktiramo 12 do 16 ur, prednostno okoli 16 ur. Reakcijsko mešanico potem ohladimo, spojino s formulo (O) potem ločimo iz reakcijske mešanice s standardnimi tehnikami ločevanja, kot sta koncentracija in flash kromatografija.
Spojino s formulo (O) v organskem topilu, kot je metanol, potem po izbiri obdelamo s kelacijskim sredstvom, kot je CeCI3, rekacijsko mešanico pa mešamo od 30 minut do 1 ure, prednostno 1 uro pri 0°C. Potem dodamo reducirno sredstvo, kot je natrijev borohidrid, dobljeno mešanico pa mešamo še eno uro pri 0°C. Mešanico koncentriramo, dobljeni ostanek raztopimo v vodni bazični raztopini, kot je vodni NaHCO3. Spojino s formulo (P) ločimo iz raztopine z ekstrakcijo, koncentracijo in čiščenjem s flash kromatografijo.
Spojino s formulo (P) potem obdelamo z bromirnim sredstvom, kot je trifenilfosfin bromov kompleks, pri sobni temperaturi. Dobljeno raztopino mešamo pri 50°C do okrog 60°C okrog 30 minut do 1 ure, prednostno kakih 30 minut. Reakcijsko mešanico ohladimo na sobno temperaturo in koncentriramo. Spojino s formulo (Q) ločimo iz reakcijske mešanice s trituracijo, filtracijo in koncentracijo.
-2929
V naslednji reakcijski shemi 5, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (W), ki so intermediati v pripravi spojin v smislu izuma, je R8 neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil.
REAKCIJSKA SHEMA 5
V
(W)
OCH·,
Spojine s formulo (R) so komercialno dostopne, lahko pa jih pripravimo tudi po metodah, ki so strokovnjakom znane.
Na splošno velja, da spojine s formulo (W) pripravimo tako, da najprej obdelamo spojino s formulo (R) v aprotičnem topilu, kot je na primer metilen klorid, z bazo, kot je na primer natrijev hidrid. Reakcijsko mešanico mešamo 30 minut do ene ure, prednostno okrog 30 minut, pri sobni temperaturi. Potem dodamo sredstvo, ki zagotavlja zaščitno skupino, kot je 4-metoksibenzil klorid, in dobljeno mešanico mešamo okrog 8 do 20 ur, prednostno 16 ur, pri sobni temperaturi. Mešanico potem razredčimo z vodo, organski
-3030 sloj pa ločimo z ekstrakcijo. Spojino s formulo (S) smo ločili od organskega sloja s koncentracijo in čiščenjem s flash kromatografijo.
Tako dobljeno spojino s formulo (S) potem obdelamo s sredstvom, ki vsebuje cianid, kot je Zn(CN)2, v prisotnosti katalizatorja, kot je Pd(PPH3)4, v organskem topilu, kot je dimetilformamid. Dobljeno reakcijsko mešanico mešamo pri okrog 90°C 2 do 4 ure, prednostno okrog 3 ure, potem pa jo ohladimo na sobno temperaturo in razredčimo z vodno bazično raztopino, kot je 50-odstotni NH4OH. Spojino s formulo (T) ločimo iz reakcijske mešanice s standardnimi tehnikami ločevanja, kot so ekstrakcija, koncentracija in čiščenje s flash kromatografijo.
Spojino s formulo (T) potem obdelamo na podoben način, kot je opisano zgoraj za spojine s formulo (N), da dobimo spojino s formulo (U). Spojino s formulo (U) potem obdelamo na podoben način, kot je opisano zgoraj za spojine s formulo (O), da dobimo spojino s formulo (V). Spojino s formulo (V) potem obdelamo na podoben način, kot je opisano zgoraj za spojine s formulo (P), da dobimo spojino s formulo (W).
V naslednji reakcijski shemi 6, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (Y), ki so intermediati spojin v smislu izuma, je vsak m neodvisno 0 do 4;
A je -O- ali -N(R7)-; vsak R5 je neodvisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil; vsak R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi (pri čemer arilno skupino po izbiri substituiramo z arilom, s halojem ali z alkoksijem); Boc je f-butoksikarbonil; R7 je vodik, alkil, aril ali aralkil; R8 je vodik, alkil, aril ali aralkil; in R1 je alkil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, benzil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, s cianom).
-3131
REAKCIJSKA SHEMA 6
Spojine s formulo (X) lahko pripravimo po tukaj opisanih metodah, lahko pa jih pripravimo tudi po metodah, ki so strokovnjakom znane.
Na splošno velja, da je priprava spojin s formulo (Y) iz spojin s formulo (X) alkilacijski postopek. Na primer: spojino s formulo (Y) v aprotičnem topilu, kot je DMF, v prisotnosti baze, kot je K2CO3, obdelamo z ustreznim alkilacijskim sredstvom, kot je metil bromoacetat. Mešanico mešamo pri 50°C do 60°C, prednostno pri 55°C 4 do 8 ur, prednostno okrog 6 ur. Ko reakcijsko mešanico ohladimo na sobno temperaturo, spojino s formulo (Y) ločimo iz reakcijske mešanice s standardnimi tehnikami ločevanja, kot so ekstrakcija, koncentracija in čiščenje s flash kromatografijo.
V naslednji reakcijski shemi 6a, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (Yd), ki so intermediati spojin v smislu izuma, je A -O- ali N(R7)-; R7 je vodik, alkil, aril ali aralkil; Boc je f-butoksikarbonil; PG je dušikova zaščitna skupina, npr. trifluorometilkarbonil; R5 pa je nitro ali karboksi.
-3232
REAKCIJSKA SHEMA 6a
Spojine s formulo (Ya) in (B) so komercialno dostopne, lahko pa jih pripravimo tudi po metodah, ki so strokovnjakom znane.
Na splošno velja, da spojine s formulo (Yd) pripravimo tako, da najprej obdelamo spojino s formulo (Ya) z ustreznim sredstvom, ki zagotavlja zaščitno skupino, kot je trifluoroocetni anhidrid, v aprotičnem topilu, kot je metilen klorid, v prisotnosti baze, denimo trietilamin, pri temperaturah med 0°C in sobno temperaturo, prednostno pri 0°C. Reakcijsko mešanico mešamo pri tej temperaturi 2 do 4 ure, prednostno okrog 3 ure. Reakcijsko mešanico potem razredčimo in nevtraliziramo, spojino s formulo (Yb) pa potem ločimo iz reakcijske mešanice s standardnimi tehnikami ločevanja, kot so ekstrakcija, koncentracija in čiščenje s flash kromatografijo.
Spojino s formulo (Yb) potem obdelamo s spojino s formulo (B) v pogojih Mitsunobujeve reakcije, se pravi da mešanici spojine s formulo (Yb) in spojine s formulo (B) v polarnem topilu, kot je THF, v prisotnosti trifenilfosfina, po kapljicah dodamo DEAD. Reakcijsko mešanico mešamo pri sobni temperaturi od 30 minut do 1 ure, prednostno okrog 1 ure. Spojino s formulo (Yc) potem ločimo iz reakcijske mešanice s standardnimi tehnikami ločevanja, kot sta koncentracija in čiščenje s flash kromatografijo.
-3333
V bazičnih hidroliznih pogojih, kot je obdelava spojine s formulo (Yc) v polarnem topilu, kot na primer metanol in voda, z bazo, kot je K2CO3, od sobne temperature do 100°C, prednostno pri 50° od 1 ure do 20 ur, prednostno 16 ur, se tvori spojina s formulo (Yd).
V naslednji reakcijski shemi 6b, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (Yf), ki so intermediati v pripravi spojin v smislu izuma je A -O- ali -N(R7)-;
R5 je alkoksikarbonil; Boc je f-butoksikarbonil; R7 pa je vodik, alkil, aril ali aralkil.
NH,
REAKCIJSKA SHEMA 6b
Spojine s formulo (Ye) in (B) so komercialno dostopne, lahko pa jih pripravimo tudi po metodah, ki so strokovnjakom znane.
Na splošno velja, da spojine s formulo (Yf) pripravimo iz spojin s formulo (Ye) in spojin s formulo (B) na podoben način, se pravi v pogojih Mitsunobujeve reakcije, kot spojine s formulo (Yc) zgoraj.
V naslednji reakcijski shemi 7, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (le), ki so spojine v smislu izuma, je A -O- ali -N(R7)-; m je 0 do 4 in vsak R5 je neodvisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil; R1 je alkilkarbonil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil, karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, mono[dialkoksikarbonil]alkilamino-karbonil, mono[dikarboksi]aikilaminokarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil ali dialkilaminosulfonil; Boc je f-butoksikarbonil; OPMB je 4metoksibenziloksi; R7 je vodik, alkil, aril ali aralkil; R8 pa je vodik, alkil, aril ali aralkil.
-3434
REAKCIJSKA SHEMA 7
Spojine s formulo (D) in (E) lahko pripravimo po metodah, ki so opisane v tem opisu ali po metodah, ki so strokovnjakom znane.
Na splošno velja, da spojine s formulo (le) pripravimo tako, da najprej reagiramo spojino s formulo (D) v pogojih redukcijske aminacije, da dobimo spojino s formulo (Z). Na primer mešanici spojine s formulo (D) in formulo (Z) v polarnem topilu, recimo metanolu, dodamo blago kislino, kot na primer ocetno kislino. Reakcijsko mešanico mešamo pri sobni temperaturi 15 minut do 1 ure, prednostno 1 uro, potem pa dodamo reducirno sredstvo, kot na primer NaCNBH3 in reakcijsko mešanico mešamo pri sobni temperaturi 30 minut do 1 ure, prednostno 1 uro. Reakcijsko mešanico koncentriramo, preostanek pa damo v blago bazo, recimo NaHCO3. Spojino s formulo (Z) ločimo iz reakcijske
-3535 mešanice s standardnimi tehnikami ločevanja, kot so ekstrakcija, koncentracija in čiščenje s flash kromatografijo.
Spojino s formulo (Z) v aprotičnem topilu, kot na primer metilen kloridu, obdelamo z acilacijskim sredstvom, kot je na primer 4-kloro-4-oksobutirat, v prisotnosti baze, kot je piridin, pri 0°C. Dobljeno raztopino segrevamo na sobno temperaturo 30 minut do 1 uro, prednostno 30 minut. Spojino s formulo (AA) potem ločimo iz reakcijske mešanice. Spojino s formulo (AA) raztopimo v brezvodnem alkanolu, prednostno etanolu, potem pa raztopini dodajamo brezvodno mineralno kislino, prednostno HCI, dovolj časa, da saturiramo kislino v raztopino, medtem ko ohranjamo reakcijske temperature pri okrog -78°C. Po končani saturaciji reakcijsko posodo tesno zapremo in reakcijsko mešanico segrejemo na sobno temperaturo in mešamo od 12 do 24 ur, prednostno okrog 16 ur. Topilo odstranimo v vakuumu, dobljeni preostanek raztopimo v svežem brezvodnem alkanolu, prednostno etanolu, in potem obdelamo z brezvodnim amonijakom (plin) pri temperaturah, ki se gibljejo med sobno temperaturo in okrog 100°C od 1 ure do okrog 48 ur, prednostno pri okrog 60°C okoli 2 uri. Spojino s formulo (le) potem ločimo iz reakcijske mešanice s standardnimi tehnikami ločevanja, na primer z odstranitvijo topila v vakuumu in s čiščenjem s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC). V tem zadnjem koraku spojinam s formulo (AA) odstranimo zaščito vsaki zaščiteni kisikovi ali dušikovi substituenti.
Alternativno lahko spojine s formulo (D) reagiramo s spojinami s formulo (Q) v standardnih alkilacijskih pogojih, da dobimo ustrezne analoge spojin s formulo (Z), ki jih lahko potem reagiramo na podoben način, kot je opisano zgoraj za spojine s formulo (Z) in s formulo (AA), da dobimo spojine v smislu izuma.
Alternativno lahko spojine s formulo (D) reagiramo s spojinami s formulo (H) v standardnih alkilacijskih pogojih, da dobimo ustrezne analoge spojin s formulo (Z), ki jih lahko potem reagiramo na podoben način, kot je opisano zgoraj za spojine s formulo (Z) in s formulo (AA), da dobimo spojine v smislu izuma.
Alternativno lahko spojine s formulo (I), kjer je R2 -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH- (kot je prikazano zgoraj s spojinami s formulo (le)), obdelamo v pogojih hidrogeniranja (npr. Pd/C), da dobimo spojine s formulo (I), kjer je R2 -[C(R7)2jm- (nasičena).
V naslednji reakcijski shemi 8, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (If), ki so spojine v smislu izuma je A -O- ali -N(R7)-; m je od 0 do 4 in vsak R5 je neodvisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonii, amino, monoalkilamino,
-3636 dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil; R7 je vodik, alkil, aril ali aralkil; in R8 je vodik, alkil, aril ali aralkil.
REAKCIJSKA SHEMA 8
HN
NH (le)
C(O)OEt
(If)
Spojine s formulo (le) pripravimo v skladu z opisanimi metodami.
Na splošno velja, da spojine s formulo (If) pripravimo tako, da obdelamo spojine s formulo (le) v pogojih bazične hidrolize, tako da na primer dodamo LiOH k raztopini spojine s formulo (le) v polarnem topilu, kot je etanol/voda, potem pa reakcijsko mešanico mešamo pri sobni temperaturi do okrog 100°C, prednostno pri sobni temperaturi, 2 do 4 ure, prednostno okrog 4 ure. Spojino s formulo (If) ločimo iz reakcijske mešanice s standardnimi tehnikami ločevanja, kot so na primer nevtralizacija mešanice z dodatkom kisline, koncentracija in ločevanje s HPLC.
V naslednji reakcijski shemi 9, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (Ig), ki so spojine v smislu izuma je A -O- ali -N(R7)-; R1 je alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem,
-3737
-C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9,
-C(NH)N(H)S(O)2R9 ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo s karboksijem ali z alkoksikarbonilom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil; alkilsulfonil, arilsulfonil ali dialkilaminosulfonil; m je od 0 do 4 in vsak R5 je neodvisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil; vsak R7 je vodik, alkil, aril ali aralkil; R8 je vodik, alkil, aril ali aralkil, in vsak R9 je alkil ali aralkil:
REAKCIJSKA SHEMA 9
-3838
Spojine s formulo (If) pripravimo po tukaj opisanih metodah.
Na splošno velja, da spojine s formulo (Ig) pripravimo iz spojin s formulo (If), tako da najprej obdelamo spojino s formulo (If) z etil acetimidatom v polarnem topilu, kot je etanol, v prisotnosti baze, na primer trietilamina. Reakcijsko mešanico mešamo pri sobni temperaturi od 2 do 4 ur, prednostno okrog 4 ure. Mešanico potem nakisamo in koncentriramo, spojino s formulo (Ig) pa ločimo iz koncentrata s HPLC.
V naslednji reakcijski shemi 10, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (Ib), ki so spojine v smislu izuma, je A -O- ali -N(R7)-; R1 je alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo s karboksijem ali z alkoksikarbonilom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil;
alkilsulfonil, arilsulfonil ali dialkilaminosulfonil; m je od 0 do 4 in vsak R5 je neodvisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil; vsak R7 je vodik, alkil, aril ali aralkil; vsak R8 je vodik, alkil, aril ali aralkil, in vsak R9 je alkil ali aralkil:
-3939
REAKCIJSKA SHEMA 10
Spojine s formulo (la) pripravimo po tukaj opisanih metodah.
Na splošno velja, da spojine s formulo (Ib) pripravimo tako, da najprej obdelamo spojino s formulo (la) v polarnem topilu, kot je metanol, s fenil karbamatom, v katerem je dušik po izbiri substituiran, v prisotnosti baze, na primer trietilamina. Reakcijsko mešanico mešamo pri sobni temperaturi od 2 do 4 ure, prednostno okrog 3 ure, nakisamo z blago kislino in očistimo na HPLC, da dobimo spojino s formulo (Ib).
V naslednji reakcijski shemi 11, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (Id), ki so spojine v smislu izuma, je A -O- ali -N(R7)-; R1 je alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo s karboksijem ali z alkoksikarbonilom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9,
-4040
-C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil;
alkilsulfonil, arilsulfonil ali dialkilaminosulfonil; m je od 0 do 4 in vsak R5 je neodvisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonii, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil; vsak R7 je vodik, alkil, aril ali aralkil; R8 je vodik, alkil, aril ali aralkil, in vsak R9 je alkil ali aralkil:
REAKCIJSKA SHEMA 11
Spojine s formulo (lc) pripravimo po tukaj opisanih metodah.
Na splošno velja, da spojine s formulo (Id) pripravimo tako, da obdelamo spojino s formulo (lc) v aprotičnem topilu, kot je na primer acetonitril, z acilacijskim sredstvom, kot je na primer acetil klorid, pri sobni temperaturi. Dobljeno mešanico mešamo pri sobni temperaturi od 1 ure do 4 ure, prednostno okrog 2 uri. V reakcijsko mešanico dodamo bazo, kot je npr. LiOH v vodi, ter mešanico mešamo pri sobni temperaturi 1 do 3 ure,
-4141 prednostno okoli 2 uri. Reakcijsko mešanico nevtraliziramo z dodatkom kisline, jo koncentriramo in očistimo s HPLC, da dobimo spojino s formulo (Id).
V reakcijski shemi 12, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (EE), ki so intermediati v pripravi spojin v smislu izuma, je vsak R7 neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil:
REAKCIJSKA SHEMA 12
Spojine s formulo (BB) so komercialno dostopne, lahko pa jih pripravimo tudi po metodah, ki so strokovnjakom znane.
Na splošno velja, da spojine s formulo (EE) pripravimo tako, da najprej obdelamo spojino s formulo (BB) v aprotičnem topilu, kot je mešanica dimetilformamida in acetonitrila, s sredstvom, ki zagotavlja zaščitno skupino, kot je benzil bromid, v prisotnosti baze, kot na primer kalijev karbonat. Reakcijsko mešanico segrevamo pri temperaturah med sobno temperaturo in 100°C, prednostno pri okrog 60°C, okrog 3 do 6 ur, prednostno okoli 4 ure. Spojino s formulo (CC) ločimo iz reakcijske mešanice s standardnimi tehnikami ločevanja, kot so ekstrakcija, koncentracija in rekristalizacija. Spojino s formulo (CC) potem obdelamo z reducirnim sredstvom, kot je kositrov klorid, v standardnih reducimih pogojih, da dobimo spojino s formulo (DD).
-4242
Spojino s formulo (DD) potem obdelamo z acilacijskim sredstvom, kot je na primer koroacetilklorid, v prisotnosti brezvodne baze v polarnem topilu, recimo acetonu, v dušikovi atmosferi, da dobimo spojino s formulo (EE).
V naslednji reakcijski shemi 13, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (HH), ki so intermediati v pripravi spojin v smislu izuma, je A -O- ali -N(R7)-; m je 0 do 4 in vsak R5 je neodvisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil; in Boc je f-butoksikarbonil:
REAKCIJSKA SHEMA 13
Spojine s formulo (B) in formulo (FF) so komercialno dostopne, lahko pa jih pripravimo tudi po metodah, ki so strokovnjakom znane.
Na splošno velja, da spojine s formulo (HH) pripravimo na podoben način kot spojine s formulo (D), kot je opisano zgoraj.
V naslednji reakcijski shemi 14, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (Ih), ki so spojine v smislu izuma, je A -O- ali -N(R7)-; m je 0 do 4 in vsak R5 je neodvisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil; Boc je tbutoksikarbonil; in vsak R7 je neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil:
-4343
REAKCIJSKA SHEMA 14
Spojine s formulo (EE) in (HH) lahko pripravimo po metodah, ki so opisane v tem opisu ali po metodah, ki so strokovnjakom znane.
Na splošno velja, da spojine s formulo (Ih) pripravimo tako, da najprej obdelamo spojino s formulo (HH) v aprotičnem topilu, kot je dimetil formamid, in v prisotnosti baze, kot na primer kalijevega karbonata, in natrijevega jodida s spojino s formulo (EE). Reakcijsko mešanico segrevamo do okrog 80°C 4 do 6 ur, prednostno okrog 5,5 ur. Mešanico ohladimo in potem zlijemo na ledeno vodo. Spojino s formulo (II) smo ločili iz preostale brozge s standardnimi tehnikami ločevanja, kot so ekstrakcija, koncentracija in čiščenje s flash kromatografijo.
Tako dobljeno spojino s formulo (II) potem obdelamo v podobnih pogojih kot spojino s formulo (AA), da dobimo ustrezno spojino s formulo (Ih).
V naslednji reakcijski shemi 15, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (Ii), ki so spojine v smislu izuma, je X O ali NH; A je -O- ali -N(R7)-; m je 0 do 4 in vsak R5 je neodvisno
-4444 vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil; in vsak R7 je neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil:
REAKCIJSKA SHEMA 15
Spojine s formulo (Ih) pripravimo po tukaj opisanih metodah.
Na splošno velja, da spojine s formulo (Ii) pripravimo po podobnih metodah, kot so opisane zgoraj za spojine s formulo (Ig).
V naslednji reakcijski shemi 16, ki prikazuje pripravo spojin s formulo (Ij), ki so spojine v smislu izuma, je X O ali NH; A je -O- ali -N(R7)-; m je 0 do 4 in vsak R5 je neodvisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil; in vsak R7 je neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil:
-4545
REAKCIJSKA SHEMA 16
Spojine s formulo (Ii) pripravimo po tukaj opisanih metodah.
Na splošno velja, da spojine s formulo (Ij) pripravimo v standardnih pogojih hidrogenacije. Alternativno lahko, namesto da obdelamo gornje spojine s formulo (AA) ali formulo (II) z brezvodnim amoniakom (plin), spojine obdelamo s spojino s formulo NH2OR9, da dobimo ustrezno spojino s formulo (I), kjer je R3 -C(NH)N(H)OR9.
Spojine v smislu izuma, ki vsebujejo alkoksikarbonilno skupino lahko pripravimo iz ustrezne aktivirane kisline, kot je kislinski halid, s tehnikami, ki so strokovnjakom poznane.
Spojine v smislu izuma, ki vsebujejo aminokarbonilno skupino, monoalkilaminokarbonilno skupino ali dialkilaminokarbonilno skupino lahko tudi hidroliziramo v kislih pogojih, da pripravimo ustrezne spojine v smislu izuma, ki vsebujejo skupino -C(O)OH.
Spojine v smislu izuma, ki vsebujejo karboksi skupino ali alkoksikarbonilno skupino lahko tudi amidiramo v standardnih amidacijskih pogojih, da dobimo ustrezne spojine v smislu izuma, ki vsebujejo aminokarbonilno skupino, monoalkilaminokarbonilno skupino ali dialkilaminokarbonilno skupino.
Spojine v smislu izuma, ki vsebujejo nitro skupino, lahko tudi reduciramo v standardnih pogojih, da dobimo ustrezne spojine v smislu izuma, ki vsebujejo amino skupino, ki jo
-4646 lahko tudi obdelamo z ustreznimi alkilacijskimi sredstvi ali acilacijskimi sredstvi, da dobimo ustrezne spojine v smislu izuma, ki vsebujejo monoalkilamino skupino ali dialkilamino skupino.
Spojine v smislu izuma lahko nadalje obdelamo z ustreznim kislinskim halidom, prednostno kislinskim kloridom, ali z ustreznim kislinskim anhidridom ali ekvivalentom, da dobimo spojine v smislu izuma, kjer je R3 -C(NH)N(H)C(O)R7, kjer je R7 vodik, alkil, aril ali aralkil.
Alternativno lahko spojine v smislu izuma nadalje obdelamo s spojino s formulo CI-C(O)-OR9 ali njenim funkcionalnim ekvivalentom, da dobimo spojine v smislu izuma, kjer je R3 -C(NH)N(H)C(O)OR9
Alternativno lahko spojine v smislu izuma nadalje obdelamo s spojinami s formulo R9S(O2)-imidazol (kjer je R9 definiran zgoraj v Povzetku izuma) v polarnem topilu, kot je metilen klorid, pri sobni temperaturi, da dobimo spojine v smislu izuma, kjer je R9 -C(NH)N(H)S(O)2R9, kjer je R9 definiran zgoraj v Povzetku izuma.
Alternativno lahko spojine v smislu izuma nadalje obdelamo z ustreznim A/-R7substituiranim fenilkarbamatom v polarnem topilu, prednostno metilen kloridu, pri sobni temperaturi, okrog 6 do 24 ur, prednostno okoli 12 ur, da dobimo spojine v smislu izuma, kjer je R3 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7, kjer je R7 definiran zgoraj v Povzetku izuma. Vse spojine v smislu izuma, kot so bile pripravljene zgoraj, ki obstajajo v prosti bazični ali kislinski obliki, lahko pretvorimo v njihove farmacevtsko sprejemljive soli, tako da jih obdelamo z ustrezno anorgansko ali organsko bazo ali kislino. Soli spojin, pripravljenih, kot opisano zgoraj, lahko pretvorimo v njihovo prosto bazično ali kislinsko obliko s standardnimi tehnikami.
Naslednje specifične priprave in primeri so navedeni kot vodilo, ki je v pomoč v prakticiranju izuma in niso namenjeni temu, da bi omejevali obseg izuma.
-4747
PRIPRAVA 1 (Spojine s formulo (D))
A. 4-hidroksi-/V-(f-butoksikarbonil)piperidinu (10,0 g) v DMF smo dodali NaH (2,2 g) pri sobni temperaturi. Reakcijsko mešanico smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Dodali smo 4-fluoro-3-trifluorometil-1-nitrobenzen (5,3 ml) in reakcijsko mešanico mešali prek noči pri sobni temperaturi. Reakcijsko mešanico smo razredčili z vodo in ekstrahirali z etilacetatom. Organski sloj smo oprali z vodnim NaHCO3 in vodnim HCI, posušili nad natrijevim sulfatom, koncentrirali in očistili na koloni silika gela (heksan/etilacetat, gradient), da smo dobili spojino s formulo (C), 4-(A/-(fbutoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-1-nitrobenzen z dobitkom 80%.
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (C).
C. 4-(/V-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-1-nitrobenzen smo raztopili v metanolu v prisotnosti Pd/C. Raztopino smo 1 uro hidrogenirali pri 50 psi, dokler ni bil vnos vodika zaključen. Katalizator smo odfiltrirali, filtrat pa koncentrirali, da smo dobili 4-[(/V-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi]-3-trifluorometilbenzenamin, >95%.
D. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (D).
PRIPRAVA 2
Spojine s formulo (H)
A. Mešanico 3-bromobenzonitrila (910 mg), Pd(Ph3P)4 (290 mg), (Me3Sn)2 (1,64 g) in dioksana (20 ml) smo neprodušno zaprli v atmosferi argona v tlačni cevi. Cev smo potem segrevali pri 100-110°C 3 ure ob mešanju in še nadaljnjih 15 ur pri 80°C. Reakcijski mešanici smo dodali 1-bromo-3-metilbenzen (940 mg), Pd(PPh3)4 (290 mg) in dioksan (5 ml) pod argonom. Zatesnjeno cev smo ob mešanju 2 dni segrevali pri 135140°C. Katalizator smo odfiltrirali in filtrat zlili v vodo ter ekstrahirali z etilacetatom (3X). Organski sloj smo oprali s slanico, posušili nad Mg2SO4, koncentrirali in očistili na koloni silika gela (etilacetat/heksan, 1:3), da smo dobili 0,64 g 3-(3-cianofenil)-1-metilbenzena.
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (G).
C. Mešanico 3-(3-cianobenzen)-1-metilbenzena (0,73 g), NBS (0,712 g) in benzoilperoksida (92 mg) v CCI4 smo 15 ur segrevali pri refluksu. Po odstranitvi topila smo surov produkt ločili na koloni silika gela (etilacetat/heksan=1:3), da smo dobili 3-(3cianofenil)-1-(bromometil)benzen (0,6 g).
D. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (H).
-4848
PRIPRAVA 3
Spojine s formulo (M)
A. 4-hidroksi-/V-metilpiperidinu (13,0 g) v DMF smo dodali NaH (4,2 g) pri sobni temperaturi. Reakcijsko mešanico smo 3 ure mešali pri sobni temperaturi. Pri -10°C smo dodali 4-fluoro-3-trifluorometil-1-nitrobenzen (22 g) in reakcijo mešali pri sobni temperaturi prek noči. Reakcijo smo razredčili z vodo in ekstrahirali z etilacetatom. Organski sloj smo oprali s slanico, posušili nad natrijevim sulfatom, koncentrirali in očistili na koloni silika gela (heksan/etilacetat).
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (L).
C. 4-(/V-metilpiperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-1-nitrobenzen smo raztopili v metanolu v prisotnosti Pd/C. Raztopino smo 1 uro hidrogenirali pri 50 psi, dokler ni bil vnos vodika zaključen. Katalizator smo odfiltrirali in filtrat koncentrirali, da smo dobili 4(N-metilpiperidin-4-il)oksi-3-trifluorometilbenzenamin, 95%.
D. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (M).
PRIPRAVA 4 (Spojine s formulo (Q))
A. Mešanico 3-cianobenzaldehida (2,0 g) in (trifenilfosforaniliden)acetaldehida (5,0 g) v 100 ml CH2CI2 smo 16 ur mešali pri refluksu. Reakcijo smo potem ohladili, koncentrirali in očistili na koloni silika gela (etilacetat/heksan=3/7), da smo dobili 2,2 g 3ciano-1-(2-formiletenil)benzen kot rumeno olje.
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (O).
C. 3-ciano-1-(2-formiletenil)benzenu (1 g) v 30 ml MeOH smo dodali CeCI3 (1,88 g) in dobljeno raztopino mešali 30 minut ter jo ohladili na 0°C. Raztopini smo potem dodali NaBH4 (0,29 g). Dobljeno raztopino smo mešali 1 uro pri 0°C in jo koncentrirali. Ostanek smo pobrali v 100 ml nasičenega vodnega NaHCO3 in ekstrahirali z etilacetatom (3X). Organski sloj smo posušili, koncentrirali in očistili na koloni silika gela (etilacetat/heksan, 1:4) ter dobili 0,73 g 3-ciano-1-(3-hidroksiprop-2-en-1il)benzen.
D. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (P).
E. Suspenziji Ph3P (1,0 g) v 40 ml MeCN pri 0°C smo dodali brom (0,6 g) in mešanico mešali pri 0°C 15 minut in jo potem segreli na sobno temperaturo. Suspenziji Br2PPh3 smo potem po kapljicah dodali 3-ciano-1-(3-hidroksiprop-2-en-1il)benzen (0,5
-4949
g) v 10 ml MeCN. Dobljeno raztopino smo mešali 30 minut pri 60°C, jo ohladili na sobno temperaturo in koncentrirali. Preostanek smo triturirali z 10-odstotnim heksanom v etilacetatu. Mešanico smo filtrirali skozi podlogo iz silika gela in filtrat koncentrirali, da smo dobili 0,71 g 3-ciano-1-(3-brornoprop-2-en-1il)benzen kot rumeno olje.
F. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (Q),
PRIPRAVA 5 (Spojine s formulo (W))
A. 3-bromo-6-hidroibenzaldehidu (5 g) v 100 ml CH2CI2 smo dodali NaH (1,0 g) in ga potem mešali 30 minut pri sobni temperaturi. Gornji raztopini smo dodali 4metoksibenzil klorid (4,29 g) in nadaljevali z mešanjem nadaljnjih 16 ur pri sobni temperaturi. Reakcijo smo razredčili s 100 ml vode in vodni sloj ekstrahirali z etilacetatom (3X). Organski sloj smo posušili, koncentrirali in očistili na koloni silika gela (etilacetat/heksan, 3:7), da smo dobili 3-bromo-6-((4-metoksibenzil)oksi)benzaldehid (6,7 g) kot belo trdo snov.
B. Mešanico 3-bromo-6-((4-metoksibenzil)oksi)benzaldehid (4 g), Zn(CN)2 (1 g) in Pd(PPh3)4 (4,32 g) v 40 ml DMF smo mešali 3 ure pri 90°C, jo ohladili na sobno temperaturo in razredčili s 100 ml 50-odstotnega NH4OH. Vodni sloj smo ekstrahirali z etilacetatom (3X). Organski sloj smo posušili, koncentrirali in očistili na koloni silika gela (etilacetat/heksan, 1:4), da smo dobili 2,8 g 3-ciano-6-((4metoksibenzil)oksi)benzaldehid kot rumeno trdno snov.
C. Mešanico 3-ciano-6-((4-metoksibenzil)oksi)benzaldehida (2,8 g) in (trifenilfosforaniliden)acetaldehida (3,5 g) v 40 ml CH2CL2 smo mešali 16 ur pri refluksu. Raztopino smo ohladili na sobno temperaturo, jo koncentrirali in očistili na koloni silika gela (etilacetat/heksan/CH2CI2, 1:8:3), da smo dobili 3-ciano-6-((4-metoksibenzil)oksi)1-(2-formiletenil)benzen (2,8 g) kot rumeno trdno snov.
D. 3-ciano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1-(2-formiletenil)benzenu (2,30 g) v 100 ml raztopine CH2CI2/MeOH/H2O (2:7:1) smo dodali NaBH4 (0,29 g) pri 0°C. Dobljeni preostanek smo razredčili s 100 ml nasičenega vodnega NaHCO3 in ekstrahirali z etilacetatom (3X). Organski sloj smo posušili, koncentrirali, da smo dobili 3-cian0-6-((4metoksibenzil)oksi)-1 -(3-hidroksiprop-2-en-1 -il)benzen (92,3 g) kot rumeno trdno snov.
E. Suspenziji Ph3P (2,4 g) v 30 ml MeCN pri 0°C smo dodali brom (1,5 g) in mešanico mešali 15 minut pri 0°C, potem pa smo jo segreli na sobno temperaturo.
-5050
Suspenziji Br2PPh3 smo potem po kapljicah dodali 3-ciano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1(3-hidroksiprop-2-en-1-il)benzen (2,3 g) v 20 ml MeCN. Dobljeno raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 1 uro, jo ohladili na sobno temperaturo in koncentrirali. Preostanek smo očistili na koloni silika gela (etilacetat/heksan, 1:9), da smo dobili 3-ciano-6-((4metoksibenzil(oksi)-1-(3-bromoprop-2-en-1-il)benzen (0,81 g) kot rumeno olje.
PRIPRAVA 6 (Spojine s formulo (Y))
A. 4-(/V'-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-/V-(3-(3-cianofenil)prop-2-en-1il)benzenaminu (0,39 g) in K2CO3 (0,56 g) v DMF smo dodali metilbromoacetat. Mešanico smo mešali pri 55°C 6 ur. Reakcijo smo ohladili, razredčili z vodo in ekstrahirali z etilacetatom (3X). Organski sloj smo koncentrirali in očistili na koloni silika gela, da smo dobili 4-(/V'-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-/V(metoksikarbonilmetil)-/V-3-(3-cianofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin (0,15 g).
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (Y).
PRIPRAVA 6a (Spojine s formulo (Yd))
A. 4-hidroksi-3-nitrobenzenaminu (10,0 g) v metilen kloridu (60 ml) smo dodali trietilamin (27 ml) in trifluoroocetni anhidrid (10,9 ml) pri 0°C. Reakcijo smo mešali pri 0°C tri ure. Reakcijo smo razredčili z vodo, nakisali in ekstrahirali z etilacetatom. Organski sloj smo posušili, koncentrirali in očistili na koloni silika gela (etilacetat/heksan, 1:1), da smo dobili 4-hidroksi-3-nitro-/\/-(trifluorometilkarbonil)benzenamin (10,0 g).
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (Yb).
C. 4-hidroksi-3-nitro-N-(trifluorometilkarbonil)benzenaminu (10,0 g), trifenilfosfinu (22,1 g) in 4-hidroksi-/V-(f-butoksikarbonil)piperidinu (17,0 g) v THF (30 ml) smo po kapljicah dodali DEAD (13,5 ml). Reakcijo smo mešali 1 uro pri sobni temperaturi, jo koncentrirali in očistili na koloni silika gela (etilacetat/heksan, gradient), da smo dobili 4(/V’-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-A/-(trifluorometilkarbonil)benzenamin.
D. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (Yc).
E. 4-(/V'-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-/V-5151 (trifluorometilkarbonil)benzenaminu v metanolu (150 ml) in vodi (150 ml) smo dodali K2CO3 (6,0 g) in reakcijo prek noči segreli na 50°C. Reakcijo smo ekstrahirali z etilacetatom. Ekstrakt smo posušili, koncentrirali in očistili na koloni silika gela (etilacetat/heksan), da smo dobili 4-(/V'-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3nitrobenzenamin (11,0 g).
F. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (Yd).
PRIPRAVA 6b (Spojine s formulo (Yf))
A. 4-hidroksi-2-(metoksikarbonil)benzenaminu (6,8 g), trifenilfosfinu (14,2 g) in 4hidroksi-/V-(f-butoksikarbonil)piperidinu (9,06 g) v THF (200 ml) smo po kapljicah dodali DEAD (9,51 g) pri sobni temperaturi. Reakcijo smo mešali pri sobni temperaturi prek noči, koncentrirali in ponovno raztopili v etru. Sloj etra smo oprali z vodno raztopino 0,5 N NaOH, z vodo in s slanico. Potem smo jo koncentrirali in očistili na koloni silika gela (etilacetat/heksan, gradient), da smo dobili 4-(/V'-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-2(metoksikarbonil)benzenamin (7,31 g).
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (Yf).
PRIPRAVA 7 (Spojine s formulo (EE))
A. Raztopino 3-nitro-4-hidroksibenzonitrila (10 g, 61 mmol) v mešanici 40 ml dimetilformamida in 100 ml acetonitrila smo mešali, ko smo dodali brezvodni kalijev karbonat (10,1 g, 73,2 mmol) in benzilbromid (10,4 g, 61 mmol). Reakcijo smo segrevali pri 60°C 4 ure. Reakcijo smo filtrirali in trdno snov oprali z etilacetatom. Filtrat smo oprali z vodo. Organske sloje smo oprali z vodo in slanico, posušili in koncentrirali. Trdno snov smo rekristalizirali iz acetona/heksana, da smo dobili 14 g (90%) 3-nitro-4(benziloksi)benzonitrila kot belo trdno snov.
B. Raztopino 3-nitro-4-(benziloksi)benzonitrila (14 g, 55 mmol) v 300 ml etilacetata smo mešali, ko smo dodali kositrov klorid (61 g, 270 mmol). Reakcijo smo segrevali pri refluksu za vsega skupaj 5 ur. Reakcijo smo ohladili in zlili v ledeno vodo, ki je vsebovala 68 g kalijevega bikarbonata. Reakcijo smo filtrirali skozi celit. Vodni sloj smo
-5252 oprali z etilacetatom (2X). Kombinirane organske sloje smo oprali z vodo (2X) in s slanico, posušili in koncentrirali, da smo dobili 12,5 g produkta. Produkt smo očistili s flash kromatografijo na silika gelu z uporabo stopenjskega gradienta 20, 40 in 50% etilacetata v heksanu in dobili 7,3 g 3-amino-4-(benziloksi)benzonitrila; NMR (CDCI3, TMS) δ 5,16 (s, 2), 6,84 (d, 1), 6,91 (s, 1), 7,04 (d, 1), 7,43 (m, 5) ppm.
C. Suspenzijo 3-amino-4-(benziloksi)benzonitrila (7 g, 31,2 mmol) in anhidridnega kalijevega karbonata (8,6 g, 62,4 mmol) v 50 ml acetona smo mešali pod dušikovo atmosfero, ko smo postopoma dodajali kloroacetilklorid (2,6 ml, 33 mmol). Reakcijo smo mešali prek noči. Reakcijo smo zlili v ledeno vodo in tekočino nevtralizirali s 6 N klorovodikovo kislino. Dobljeno trdno snov smo ločili s filtracijo, oprali z vodo in posušili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 3-((klorometil)karbonilamino)-4(benziloksi)benzonitril (8,3 g) kot belo trdno snov; NMR (CDCb, TMS) δ 4,22 (s, 2), 5,23 (s, 2),7,03 (d, 1),7,43 (m, 7), 8,73 (d, 1).
PRIPRAVA 8 (Spojine s formulo (HH))
A. Suspenzijo s heksanom opranega kalijevega hidrida (3 g, 75 mmol) v dimetilformamidu (80 ml) smo mešali, ko smo po kapljicah dodali /V-(f-butoksikarbonil)4-hidroksipiperidin (10 g, 50 mmol) v dimetilformamidu (10 ml). Za sprožitev reakcije smo uporabili blago segrevanje, toda reakcijo je bilo potrebno ohladiti v ledeni kopeli, da smo lahko nadzirali reakcijsko stopnjo. Približno 30 minut po končanem dodajanju smo naenkrat dodali trden 4-fluoro-1-nitrobenzen (7,4 g, 52 mmol). Reakcijo smo mešali okoli 3 ure. Reakcijo smo zlili na ledeno vodo. pH dobljene tekočine smo prilagodili nevtralnosti z 1 N klorovodikove kisline. Dobljeno trdno snov smo ločili s filtriranjem, oprali z vodo in posušili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili 16 g 4-(N-(tbutoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-1-nitrobenzena, NMR (CDCI3, TMS) δ 1,45 (s, 9), 1,72 (m, 2), 1,98 (m, 2), 3,38 (m, 2), 3,68 (m, 2), 4,62 (m, 1), 6,98 (m, 2), 8,19 (m, 2).
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (GG).
C. Suspenzijo 4-(/V-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-1-nitrobenzena (15,1 g, 46,8 mmol) v absolutnem etanolu (500 ml) in metanolu (200 ml) smo očistili z dušikom, obdelali z 10-odstotnim paladijem na ogljiku (1,2 g, 50 mas. % vode) in dali na Parrov hidrogenator pod 43 psi plina vodika. Katalizator smo odstranili s filtriranjem. Z
-5353 odstranitvijo topila pod zmanjšanim tlakom smo po sušenju dobili trdno snov. S čiščenjem s flash kromatografijo na silika gelu z uporabo stopenjskega gradienta 50 do 85% etilacetata v heksanu smo dobili 11,7 g 4-(/\/-(f-butoksikarbonil)piperidin-4il)oksibenzenamina, NMR (CDCI3, TMS) δ 1,45 (s, 9), 1,72 (m, 2), 1,86 (m, 2), 3,25 (m, 2), 3,68 (m, 2), 4,25 (m, 1), 6,63 (m, 2), 6,76 (m, 2).
D. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (HH).
PRIMER 1 (Spojine s formulamo (le))
A. Mešanici 4-[(/V-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi]-3-trifluorometil-benzenamina (4,9 g) in 3-ciano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1-(2-formiletenil)benzena (4 g) v MeOH (80 ml) smo dodali ocetno kislino (0,73 g). Dobljeno raztopino smo 15 minut mešali pri sobni temperaturi, potem pa dodali NaCNBH3. Dobljeno raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 1 uro in koncentrirali. Preostanek smo pobrali v 100 ml vodnega NaHCO3 in ekstrahirali z etilacetatom (3X). Organski sloj smo posušili, koncentrirali in očistili na koloni silika gela (etilacetat/heksan, 3:7), da smo dobili 5,7 g 4-(/V'-(fbutoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-((4-metoksibenzil)oksi)-3cianofenil)prop-2-en-1-iI)benzenamin kot rumeno olje.
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (Z).
C. 4-(/V'-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(6-((4metoksibenzil)oksi)-3-cianofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminu (1,39 g) v 20 ml CH2CI2 smo dodali etil 4-kloro-4-oksobutirat (0,43 g) in piridin (1 ml) pri 0°C. Dobljeno raztopino smo ogrevali na sobno temperaturo 30 minut, potem pa smo jo razredčili s 100 ml CH2CI2. Organski sloj smo oprali z nasičenim bakrovim sulfatom, posušili in koncentrirali, da smo dobili 4-(/V-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/\/-(3-(6-((4-metoksibenzil)oksi)-3-cianofenil)prop-2-en-1il)benzenamin kot modro trdno snov.
D. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (AA).
E. 4-(A/'-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6-((4-metoksibenzil)oksi)-3-cianofenil)prop-2-en-1il)benzenaminu (5,2 g) v 80 ml etanola smo v mehurčkih dodali plin HCI pri -78°C, dokler ni bila raztopina nasičena. Raztopino smo segreli na sobno temperaturo in jo mešali 16 ur. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in preostanek pobrali v 80
-5454 ml etanola. Amonijev plin smo v mehurčkih dodajali v raztopino 4 minute pri -78°C. Dobljeno raztopino smo mešali pri 60°C 1,5 ure in koncentrirali. Dobljeni preostanek smo ločili na HPLC (MeCN/H2O, gradient), da smo po koncentraciji dobili 4-(piperidin-4il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6-(hidroksi)-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
F. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (le).
PRIMER 2 (Spojine s formulo (lf))
A. 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6(hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminu (2,0 g) v 100 ml etanola/H2O (50/50) smo dodali LiOH (0,56 g) pri sobni temperaturi in dobljeno raztopino mešali pri sobni temperaturi 4 ure. Reakcijo smo nakisali s trifluoroocetno kislino, jo koncentrirali, ločili na HPLC (CH3CN/H2O, gradient) in posušili z zamrznitvijo, da smo dobili 4(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(6-(hidroksi)-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (lf).
PRIMER 3 (Spojine s formulo (Ig))
A. 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etiIkarbonil)-7V-(3-(6-(hidroksi)3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminu (2,5 g) in etilacetimidatu (2 g) v etanolu (100 ml) smo dodali trietilamin in raztopino mešali pri sobni temperaturi 4 ure. Raztopino smo nakisali s trifluoroocetno kislino, jo koncentrirali, ločili na HPLC (CH3CN/H2O, gradient) in posušili z zamrznitvijo, da smo dobili 4-(/V'-(1 -imonoetil)piperidin-4-il)oksi-3trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/-(3-(6-(hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin.
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (Ig).
-5555
PRIMER 4 (Spojine s formulo (Ib))
A. 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-(hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminu (75 mg) v MeOH smo dodali fenilkarbamat (37 g) in Et3N (0,073 ml). Reakcijsko mešanico smo mešali pri sobni temperaturi 3 ure, jo nakisali s trifluoroocetno kislino in očistili na HPLC (10-40% acetonitril v vodi z 0,1-odstotno trifluoroocetno kislino). Ustrezen vrh smo zbrali in posušili z zamrznitvijo, da smo dobili 4-(/V'-(aminokarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(6-(hidroksi)-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (Ib).
PRIMER 5 (Spojine s formulo (Id))
A. Raztopini 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(6(hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamina (400 g) v 100 ml CH3CN smo dodali acetilklorid (500 g) in Et3N (1,28 g) pri sobni temperaturi. Dobljeno raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Potem smo reakcijski mešanici dodali LiOH (500 mg) v vodi (1,0 ml) in dobljeno reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Z nakisanjem s trifluoroocetno kislino, s koncentracijo in očiščenjem na HPLC (H2O/CH3CN, gradient) ter sušenjem z zamrznitvijo smo dobili 4-(/V'-(acetil)piperidin-4il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/-(3-(6-(hidroksi)-3-amidinofenil)prop2-en-1-il)benzenamin.
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (Id).
PRIMER 6 (Spojine s formulo (Ih))
A. Raztopino 4-(A/-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksibenzenamina (0,6 g, 2,0 mmol) v dimetil formamidu (25 ml) smo obdelali z anhidridnim kalijevim karbonatom (0,56 g, 4,1 mmol), natrijevim jodidom (0,61 g, 4,1 mmol) in 3((klorometil)karbonilamino)-4-(benziloksi)benzonitrilom (0,65 g, 2,15 mmol) in jo
-5656 segrevali pri 80°C 5,5 ur. Reakcijo smo ohladili in zlili na ledeno vodo. Suspenzijo smo estrahirali z etilacetatom (3X). Kombinirane organske sloje smo oprali z vodo (2X) in slanico, posušili in koncentrirali. S čiščenjem s flash kromatografijo na silika gelu z uporabo stopenjskega gradienta 20 in 50% etilacetata v heksanu, smo po koncentraciji dobili 1 g 4-(/V-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-/V-(/V'-(6-benziloksi-3cianofenil)aminokarbonil)metilbenzenamina, NMR (CDCb, TMS) δ 1,45 (s, 9), 1,66 (m, 2), 1,82 (m, 2), 3,25 (m, 2), 3,68 (m, 2), 3,82 (d, 2), 4,25 (m, 1), 4,35 (m, 1), 5,02 (s, 2), 6,53 (m, 2), 6,8 (m, 2), 6,9 (d, 1), 7,12 (m, 2), 7,28 (m, 4), 8,02 (s, 1), 9,58 (s, 1).
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (II).
C. Raztopino 4-(/V'-(f-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-A/-(A/'-(6-benziloksi-3cianofenil)aminokarbonil)metilbenzenamina (1 g, 1,8 mmol) v absolutnem etanolu (120 ml) in metilen kloridu (20 ml) smo dali pod atmosfero dušika, ohladili na suhem ledu/2propanolski kopeli in obdelovali s plinom vodikovim kloridom, dokler nismo dobili nasičene raztopine. Stekleničko smo neprodušno zaprli s septumom in pustili, da se prek noči segreje na sobno temperaturo. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Preostanek smo raztopili v absolutnem etanolu, obdelali z amonijevim plinom in segrevali pri refluksu okoli 4 ure. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. S čiščenjem s pripravljalno HPLC z uporabo 15-55% gradienta acetonitrila (0,1 trifluoroocetna kislina) v vodi (0,1-odstotna trifluoroocetna kislina) smo dobili okrog 3 g 4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(/V'-(6-benziloksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamina, NMR (DMSO, TMS) δ 1,76 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,52 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
D. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (Ih).
PRIMER 7 (Spojine s formulo (Ii))
A. Raztopino 4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(/V'-(6-benziloksi-3-cianofenil)aminokarbonil)metilbenzenamina (0,3 g, 6,3 mmol) v etanolu (25 ml) in trietilaminu (5 ml) smo obdelali z etilacetimidathidrokloridom (2 g, 16 mmol) in prek noči mešali pri sobni temperaturi. Reakcijo smo zaključili z analizo HPLC [15-55% gradient acetonitrila (0,1% trifluoroocetna kislina) in vode (0,1% trifluoroocetna kislina)]. Topilo smo odstranili pod
-5757 zmanjšanim tlakom. Dodali in odvzeli smo metanol, da smo dobili mešanico spojin s formulo (Ii), 4-(A/'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(/V-(6-benziloksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin in 4-(/V-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V(A/'-(6-benziloksi-3-amidinofenil)-aminokarbonil)metilbenzenamin.
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (Ii).
PRIMER 8 (Spojine s formulo (lj))
A. Mešanico spojin s formulo (Ii), 4-(A/-(acetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(/V'-(6-benziloksi3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamina in 4-(Λ/-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksiA/-(A/-(6-benziloksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamina (0,3 g, 5,8 mmol) v mešanici absolutnega etanola (100 ml) in ocetne kisline (5 ml) smo razplinili z dušikom in obdelali z 10-odstotnim paladijem na ogljiku (0,3 g, 50 mas. % vode). Reakcijo smo dali na Parrov hidrogenator pod 43 psi plina vodika za okoli 2 uri. Katalizator smo odstranili s filtriranjem in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. S čiščenjem s pripravljalno HPLC z uporabo 15-55% gradienta acetonitrila (0,1-odstotna trifluoroocetna kislina) in vode (0,1-odstotna trifluoroocetna kislina) smo dobili 0,2 g spojine s formulo (lj), kjer je X NH, t.j. 4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/\/-(/V-(6hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin NMR (DMSO, TMS) δ 1,68 (m, 2), 1,95 (m, 2), 2,23 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,72 (m, 2), 3,82 (s, 2), 4,41 (m, 1), 6,57 (d, 2), 6,82 (d, 2), 7,02 (d, 1), 7,38 (d, 1), 8,56 (s, 1), 8,60 (s, 1), 8,8 (m, 2), 9,12 (s, 3), 9,21 (s, 1), 11,3 (m, 1) ppm, Anal. (C22H28N6O3-H2O-3,5C2HF3O2) in 0,04 g spojine s formulo (lj), kjer je X O, tj. 4-(/V-(acetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(/\/'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin NMR (DMSO, TMS) δ 1,48 (m, 2), 1,82 (m, 2), 2,01 (s, 3), 3,2 (m, 2), 3,65 (m, 4), 4,38 (m, 1), 6,57 (d, 2), 6,82 (d, 2), 7,02 (d, 1), 7,38 (d, 1), 8,60 (m, 4), 9,1 (s, 3), 9,42 (s, 1), 9,21 (s, 1), 11,2 (s, 1) ppm, Anal. (C22H27N5O4-1I5H2O-2,1C2HF3O2).
B. Na podoben način pripravimo druge spojine s formulo (lj).
-5858
PRIMER 9
Po postopkih, podobnih tistim, ki so opisani zgoraj v primerih 1-8, smo pripravili naslednje spojine v smislu izuma:
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(/V'-(3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(piperidin-4-il )oksi-/V-(/V'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(Λ/-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(/\/-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(/V”-(acetil) piperidin-4-il)oksi-/\/- (/V-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(aminokarbonilmetil)-A/-((/\/-(3amidinofenii)amino)karbonil)metilbenzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(1-(/V-(3-amidinofenil)aminokarbonil)etil)benzenamin;
4-(/V'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/\/-(etoksikarbonilmetil)-W-((A/-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(metil)-N-((/V'-(3amidinofenii)amino)karbonil)metilbenzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(etoksikarbonilmetil)-A/-(A/'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
4-(N-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/\/-(metil)-/V-(/V'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(/V'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(/V''-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(/\/'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonii)metilbenzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(/V-(3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(A/''-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(/V'-(6hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(/V-(metil)piperidin-4-il)oksi-/V-(N'(6-hidroksi-3-5959 amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(/V-(metil) piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(A/-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(A/'-(metil)piperidin-4-il)oksi-/V-(1-metiletil)-/\/-(/V-(6-benziloksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metiibenzenamin;
4-(/V”-(metil)piperidin-44l)oksi-N-(1-metiletil)-/V-(A/'-(6-hidiOksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; 4-(/V'-(metil)piperidin-4-ii)oksi-3-trifluorometil-/V-(1 -metiletil)-/V-(A/-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(A/-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(A/’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(/V'-metilpiperidin-4-ii)oksi-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(ΛΖ-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/41-iminoetil)piperidin-44l)oksi-3-nitro-/V-(karboksimetii)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/\/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetii)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-6060 il)benzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/\/-(2-(etoksikarbonil)propil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-A/-(etoksikarbonilmetil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluoro-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-acetilpiperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluoro-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenarnine;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(1-metiletil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(3-(6-hidrc>ksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-/V-(metoksikarbonilmetil)-/\/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(metoksikarbonilmetil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(metil)-A/-(3-(3amidinofeni!)prop-2-en-1-il)benzenamin;
-6161
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(aminokarbonifiTietil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-A/-(aminokarbonilmetil)-/\/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(3-(3-amidinofenif)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamin;
4-(/V-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidnofenil)prop-2-en1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-acetil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(Λ/'-(1 -iminoetil )piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-((1-metiletil)karbonil)-/V-(3-(6-hidroksi3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oks:-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(benzil)-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((1-metiletil)karbonil)-/V-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V41-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)--/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenii)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(benzil)-A/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/\/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenii)prop-2-en-1-il)benzenamin;
-6262
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-acetil-/\/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1 il)benzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(metoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-acetil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(metoksikarbonil)-/V-(3-(6-hidiOksi3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetii)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(benzil)-A/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(Af-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(2-(karboksi)etiikarbonil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(Λ/'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-((1 -metiletil)karbonil)-A/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(aminokarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop~2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-/V-(2(metoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(aminokarbonil)etilkarbonil)-/\/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenarnine;
4-(/V'-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-34rifluorometil-/V-((1-metiletil)karbonil)-/V-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(Λ/'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-ii)benzenamin;
-6363
4-(A/'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(etoksikarbonit)etilkarbonil)-/\/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(acetiI)pipendin-4-il)oksi-3-trif!uorometil-/\/-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-A/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(etoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-/V- (aminokarbonilmetil)-/\/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V-(etoksikarbonilmetii)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-ii)oksi-3-trifluorometil-/V-((1,2di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometii-A/-((1,2di(karboksi)etil)aminokarbonil)-A/-(3-(3-amidinofenil)piOp-2-en-1il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/’(3-(3-amidinofenil)prop-2 en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil )piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/\/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-((1,2di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
-6464
4-(/V'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)-/V(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometii-/\/-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)-/V(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-/\/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-A/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4- (A/'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(/V'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifiuorometil-/\/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/-(3(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((3,4 di(karboksi)fenil)karbonil)-/V (3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-34rifluorometil-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-/\/(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-A/-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-A/-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
-6565
4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(2-metil-3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(Λ/'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(2-metil-3(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(2-metil-3(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(A/'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarboniI)-/\/-(2metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofeni!)prop-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1il)benzenamin;
4-(A/-(aktil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-W-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(2-metil3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin;
4-(A/'(aktii)piperidin4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(2-metil-3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/\/'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksi-/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarboni!)-/V-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/\/-(etoksikarbonilmetil)-/\/-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/\/-(etoksikarbonilmetil)-/\/-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
-6666
4-(Λ/ '-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(karboksimetil)-/V-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(Λ/'-(1 -iminoetil)piperidin-4-ii)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(3amidinofenii)benzil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(W'-(1-iminoetil)piperdin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(etoksikarbonilmetil)-/\/-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/\/-(3-(3-amidinofenil)benzil)-A/-(3(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/\/-(3-(3-amidinofenil)benzil)-/\/-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(tetrahidropiran-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
4-(tian-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil )prop-2-en-1il)benzenamin.
PRIMER 10
Ta primer prikazuje pripravo reprezentativnih farmacevtskih zmesi za peroralno dajanje, ki vsebujejo spojino v smislu izuma ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol:
Sestavine % m./m
spojina v smislu izuma 20,0%
laktoza 79,5%
magnezijev stearat 0,5%
Gornje sestavine zmešamo in razdelimo v želatinaste kapsule s trdim ovojem, od katerih vsebuje vsaka 100 mg, ena kapsula bi zadostovala približno za celotni dnevni odmerek.
Sestavine % m./m
spojina v smislu izuma 20,0%
magnezijev stearat 0,9%
škrob 8,6%
laktoza 69,6%
PVP (polivinilpirolidin) 0,9%
-6767
Gornje sestavine, z izjemo magnezijevega stearata, zmešamo in granuliramo z vodo kot granulacijsko tekočino. Zmes potem posušimo, zmešamo z magnezijevim stearatom in oblikujemo v tablete z ustreznim strojem za izdelavo tablet.
C. Sestavine spojina v smislu izuma 0,1 g propilen glikol 20,0 g polietilen glikol 400 20,0 g polisorbat 80 1,0 g voda q.s. 100 ml
Spojino v smislu izuma raztopino v propilen glikolu, polietilen glikolu 400 in polisorbatu 80. Potem ob mešanju dodamo zadostno količino vode, da dobimo 100 ml raztopine, ki jo filtriramo in ustekleničimo.
D. Sestavine % m./m.
spojina v smislu izuma 20,0% arašidovo olje 78,0% span 60 2,0%
Gornje sestavine stalimo, zmešamo in napolnimo v mehke elastične kapsule.
E. Sestavine % m./m.
spojina v smislu izuma 1,0 % metil ali karboksimetil celuloza 2,0 %
0,9-odstotna fiziološka raztopina q.s. 100 ml
Spojino v smislu izuma raztopimo v raztopini celuloze/fiziološke raztopine, filtriramo in ustekleničimo za uporabo.
PRIMERU
Ta primer prikazuje pripravo reprezentativnih farmacevtskih zmesi za parenteralno dajanje, ki vsebujejo spojino v smislu izuma ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol:
Sestavine
spojina v smislu izuma 0,02 g
propilen glikol 20,0 g
polietilen glikol 400 20,0 g
polisorbat 80 1,0 g
-6868
0,9-odstotna fiziološka raztopina q.s. 100 ml
Spojino v smislu izuma raztopimo v propilen glikolu, polietilen glikolu 400 in polisorbatu 80. Potem ob mešanju dodamo zadostno količino 0,9% fiziološke raztopine, da dobimo 100 ml I.V. raztopine, ki jo filtriramo skozi filter z membrano 0,2 m in embaliramo v sterilnih pogojih.
PRIMER 12
Ta primer prikazuje pripravo reprezentativnih farmacevtskih zmesi v obliki supozitorija, ki vsebujejo spojino v smislu izuma ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol:
Sestavine % m./m
spojina v smislu izuma 1,0%
polietilen glikol 1000 74,5%
polietilen glikol 4000 24,5%
Sestavine stalimo in zmešamo nad parno kopeljo in zlijemo v modele, ki vsebujejo skupno 2,5 g.
PRIMER 13
Ta primer prikazuje pripravo reprezentativnih farmacevtskih zmesi za vdihavanje, ki vsebujejo spojino v smislu izuma ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol:
Sestavine % m./m.
mikronizirana spojina v smislu izuma 1,0% mikronizirana laktoza 99,0%
Sestavine zmeljemo, zmešamo in embaliramo v aparat za vpihovanje, opremljen z dozirno pumpico.
PRIMER 14
Ta primer prikazuje pripravo reprezentativne farmacevtske zmesi v razpršilu, ki vsebuje spojino v smislu izuma ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol:
Sestavine % m./m.
spojina v smislu izuma 0,005% voda 89,995% etanol 10,000%
-6969
Spojino v smislu izuma raztopimo v etanolu in zmešamo z vodo. Zmes potem embaliramo v razpršilo, opremljeno z dozirno pumpico.
PRIMER 15
Ta primer prikazuje pripravo reprezentativne farmacevtske zmesi v obliki aerosolov, ki vsebujejo spojino v smislu izuma ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol:
Sestavine % m./m
spojina v smislu izuma 0,10%
poganjalno sredstvo 11/12 98,90%
oljna kislina 1,00%
Raztopino v smislu izuma razpršimo v oljni kislini in poganjalnih sredstvih. Dobljeno mešanico potem zlijemo v aerosolsko posodo, opremljeno z merilnim valjem.
PRIMER 16 (Poskus in vitro za faktor Xa in trombin)
S tem poskusom prikazujemo aktivnost spojin v smislu izuma na faktor Xa, trombin in tkivni plazminogeni aktivator. Aktivnosti smo določili kot začetno stopnjo cepljenja peptid p-nitroanilida z encimom. Produkt cepitve, p-nitroanilin, absorbira pri 405 nm z molarnim ekstinkcijskim koeficientom 9920 M'1cm'1.
Reagenti in raztopine:
Dimetil sulfoksid (DMSO) (Bakerjeva analizirana kvaliteta).
Testni pufer:
mM Tris HCI, 150 mM NaCI, 2,5 mM CaCI2, in 0,1-odstotni polietilen glikol 6000, pH 7,5.
Encimi (Enzyme Research Lab.):
1. Osnovna raztopina človeškega faktorja Xa: 0,281 mg/ml v testnem pufru shranjena pri -80°C (delovna raztopina (2Χ): 106 ng/ml ali 2 nM v poskusnem pufru, pripravi pred uporabo).
2. Osnovna raztopina človeškega trombina: koncentracija, kot jo določa dobavitelj, shranjena pri -80°C (delovna raztopina (2Χ): 1200 ng/ml ali 32 nM v testnem pufru, pripravi pred uporabo).
3. Osnovna raztopina tkivnega plazminogenega aktivatorja (tPA) (dve verigi, Sigma ali American Diagnostica Inc.): koncentracija, kot jo določa dobavitelj, shranjena pri
-7070
-80°C (delovna raztopina (2Χ): 1361 ng/ml ali 20 nM v testnem pufru, pripravi pred uporabo).
Kromogenski substrati (Pharmacia Hepar Inc.):
1. Osnovna raztopina S2222 (poskus FXa); 6 mM v deionizirani H2O, hrani pri 4°C (delovna raztopina (4Χ): 656 μΜ v testnem pufru).
2. Osnovna raztopina S2302 (trombinski poskus): 10 mM v deionizirani H2O, hrani pri 4°C (delovna raztopina (4Χ): 1200 μΜ v testnem pufru).
3. Osnovna raztopina S2288 (poskus tPA): 10 mM v deionizirani H2O, hrani pri 4°C (delovna raztopina (4Χ): 1484 μΜ v testnem pufru za Sigma tPA ali 1120 μΜ za American Diagnostica tPA).
Osnovna raztopina spojine s standardnim inhibitorjem:
mM v DMSO, shranjenem pri -20°C.
Osnovne raztopine testnih spojin (spojine v smislu izuma):
mM v DMSO, shranjenem pri -20°C.
Testni postopek:
Poskuse smo opravili na mikrotitrskih ploščah s 96 vdolbinami s skupno prostornino 200 μΙ. Testne komponente so imele končno koncentracijo 50 mM Tris HCI, 150 mM NaCI, 2,5 mM CaCI2, 0,1-odstotni polietilen glikol 6000, pH 7,5, v odsotnosti ali prisotnosti standardnega inhibitorja ali testnih spojin in encima ter substrata v naslednjih koncentracijah: (1) 1 nM faktor Xa (0,1 nM ali 0,2 nM faktor Xa za spojine s KXa v nizkem pikomolarnem razponu) in 164 μΜ S2222; (2) 16 nM trombin in 300 μΜ S2302; in (3) 10 nM tPA in 371 μΜ ali 280 μΜ S2288. Koncentracije standardne inhibitorske spojine v poskusu so znašale od 5 μΜ do 0,021 μΜ v razredčenju 1 proti 3. Koncentracije testnih spojin v poskusu so bile tipično od 10 μΜ do 0,041 μΜ v redčenju 1 proti 3. Pri močnih testnih spojinah smo koncentracije, ki smo jih uporabljali v poskusu s faktorjem Xa, nadalje razredčili 100-kratno (100 nM do 0,41 nM) ali 1000-kratno (10 nM do 0,041 nM). Vse uporabljene koncentracije substrata so enake njihovim vrednostim Km v sedanjih testnih pogojih. Poskuse smo opravljali pri sobni temperaturi. Prvi korak v poskusu je bila priprava 10 mM osnovnih raztopin testne spojine v DMSO (za močne testne spojine smo 10 mM osnovnih spojin dalje razredčili do 0,1 ali 0,01 μΜ za poskus s faktorjem Xa), sledila je priprava delovnih raztopin testne spojine (4X) s
-7171 serijskimi razredčenji 10 mM osnovnih raztopin z Biomekom 1000 v ploščah s 96 vdolbinami takole:
(a) Pripravili smo 40 μΜ delovne raztopine, tako da smo razredčili 10 mM osnove 1 proti 250 v poskusnem pufru v 2 korakih: 1 proti 100 in 1 proti 2,5.
(b) Izdelali smo dodatnih pet serijskih razredčitev (1:3) 40 μΜ raztopine (600 μΙ za vsako koncentracijo). V poskusu smo uporabili skupaj šest razredčenih raztopin testne spojine.
Standardna inhibitorska spojina (5 mM osnove) ali DMSO (kontrolna) je šla preko istih korakov razredčitve, kot so bili opisani zgoraj za testne spojine.
Naslednji korak v poskusu je bil, da smo pripravili 50 μΙ_ delovnih spojin testne spojine (4X) (od 40 μΜ do 0,164 μΜ) v paralelki na mikrotitrske plošče z Biomekom. K temu smo dodali 100 μι. encimske delovne raztopine (2X) z Biomekom. Dobljene raztopine smo inkubirali pri sobni temperaturi 10 minut.
K raztopinam smo dodali 50 μΙ_ substratne delovne raztopine (4X) z Biomekom.
Kinetiko encimov smo merili pri 405 nm v 10-sekundnih intervalih, in sicer pet minut v ploščnem čitalniku THERMOmax pri sobni temperaturi. Kadar smo potrebovali nižjo koncentracijo faktorja Xa v poskusu faktorja Xa, smo merili kinetiko encimov petnajst minut (0,2 nM faktor Xa) ali trideset minut (0,1 nM faktor Xa) pri sobni temperaturi. Izračun K, testnih spojin:
Začetne mere encimov smo izračunali kot mOD/min na osnovi odčitavanj prvih dveh minut. Vrednosti IC50 smo določili s prilagoditvijo podatkov enačbi log-logit (linearna) ali Morrisonovi enačbi (nelinearna) s preglednico v EXCELU. Vrednosti K, smo potem dobili tako, da smo delili IC50 z 2. Rutinsko smo vrednosti K, (faktor Xa) manjše od 3 nM izračunali iz Morrisonove enačbe.
Spojine v smislu izuma so pri tem poskusu prikazale selektivno zmožnost inhibiranja človeškega faktorja Xa in človeškega trombina.
PRIMER 17 (poskus in vitro za človeško protrombinazo)
S tem poskusom smo prikazali zmožnost spojin v smislu izuma za inhibiranje protrombinaze. Protrombinaza (PTaza) katalizira aktiviranje protrombina in da fragment 1,2 plus trombin z meizotrombinom kot intermediatom. Ta poskus je test končne točke. Aktivnost protrombinaze merimo z aktivnostjo trombina (enega od reakcijskih
-7272 produktov) ali s količino trombina oblikovanega/čas na osnovi trombinske standardne krivulje (nM proti mOD/min). Za določitev IC50 (PTaza) spojin v smislu izuma smo izrazili aktivnost PTaze s trombinsko aktivnostjo (mOD/min).
Materiali:
Encimi:
1. Delovna raztopina človeškega faktorja Va (Haematologic Technologies Inc., Cat HCVA-0110): 1,0 mg/ml v 50-odstotnem glicerolu, 2 mM CaCl2, shranjena pri -20°C.
2. Delovna raztopina človeškega faktorja Xa (Enzyme Res. Lab. cat# HFXa1011):
0,281 mg/ml v poskusnem pufru (brez BSA), shranjena pri
-80°C.
3. Delovna raztopina človeškega protrombina (Fll) (Enzyme Res. Lab. cat# ΗΡ1002): Razredčeni Fll na 4,85 mg/ml v poskusnem pufru (brez BSA), shranjena pri -80°C.
Fosfolipidni (PCPS) mehurčki:
PCPS mehurčke (80%PC, 20%PS) smo pripravili z modificiranjem metode, o kateri je poročal Barenholz et al., Biochemistry (1977), zvezek 16, str. 2806-2810.
Fosfatidil serin (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat#840032):
mg/ml očiščene možganovine v kloroformu, shranjeno pri -20°C v atmosferi dušika ali argona.
Fosfatidil holin (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat#850457):
mg/ml v kloroformu, sintetični 160-18:1 palmitoil-oleoil, shranjen pri -20°C v atmosferi dušika ali argona.
Delovna raztopina Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., Cat# 238L, 50 pmolov, shranjena pri sobni temperaturi): razredčena 50 μπιοίον v 10 ml dH2O.
BSA (Sigma Chem Co., Cat# A-7888, FractionV, stopnja RIA).
Testni pufer: 50 mM TrisHCI, pH 7,5, 150 mM NaCI, 2,5 mM CaCI2, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05% BSA (Sigma, Fr. V, stopnja RIA).
Za poskus na eni plošči pripravimo naslednje delovne raztopine:
1. Kompleks protrombinaze:
(a) 100 μΜ PCPS (27,5 μί osnove PCPS (4,36 mM) razredčen do končnih 1200 pL s puskusnim pufrom.
(b) 25 nM človeškega faktorja Va: 5,08 pL osnove (1 mg/ml) smo razredčili do končnih 1200 pL s poskusnim pufrom.
-7373 (c) 5 pM človeškega faktorja Xa: razredčimo osnovo faktorja Xa (0,281 mg/ml) 1:1.220.000 s poskusnim pufrom. Pripravimo vsaj 1200 μΙ_.
Zmešamo enake prostornine (1100 μι) vsake sestavine v vrstnem redu PCPS, Va in Xa. Uporabimo takoj ali pa shranimo v ledu (pred uporabo segrejemo na sobno temperaturo).
2. 6 μΜ človeškega protrombina (Fll): razredčimo 124 μΐ_ osnove Fll (4,85 mg/ml) do končnih 1400 μΙ_ s testnim pufrom.
3. 20 mM EDTA/testni pufer: 0,8 ml 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 ml testnega pufra.
4. 0,2 mM pufra Spectrozymov TH/EDTA: 0,44 ml osnove SPTH (5 mM) plus 10,56 ml 20 mM EDTA/testni pufer.
5. Testne spojine (spojine v smislu izuma):
Pripravimo delovno raztopino (5X) iz 10 mM osnove (DMSO) in izdelamo serijo 1:3 razredčenja. Spojine smo testirali pri 6 koncentracijah v paralelki.
Pogoji in postopek poskusa:
Reakcijo s protrombinazo smo opravili v končnih 50 μί mešanice, ki je vsebovala PTazo (20 μΐ_ PCPS, 5 nM hFVa in 1 pM hFXa), 1,2 μΜ človeškega faktorja II in različne koncentracije testnih spojin (5 μΜ do 0,021 μΜ ali nižje koncentracije). Reakcijo smo pričeli z dodatkom PTaze in inkubirali 6 minut pri sobni temperaturi. Reakcijo smo ustavili z dodatkom EDTA/pufer do končnih 10 mM. Aktivnost trombina (produkt) smo potem merili v prisotnosti 0,1 mM Spectrozyme-TH kot substrata pri 405 nm 5 minut (v 10-sekundnih intervalih) pri sobni temperaturi na mikročitalniku THER0max. Reakcije smo opravljali na mikrotitrskih ploščah s 96 vdolbinami.
V prvem koraku poskusa smo dodali 10 pL razredčene testne spojine (5X) ali pufra na plošče v paralelki. Potem smo v vsako vdolbino dodali 10 μΙ_ protrombina (hFII) (5X). Potem smo dodali 30 μΙ_ PTaze v vsako vdolbino in mešali okrog 30 sekund. Plošče smo potem inkubirali pri sobni temperaturi 6 minut.
V naslednjem koraku smo dodali 50 μι 20 mM EDTA (v poskusnem pufru) v vsako vdolbino, da bi ustavili reakcijo. Dobljene raztopine smo potem mešali okrog 10 sekund. Potem smo v vsako vdolbino dodali 100 μΙ_ 0,2 mM spectrozyma. Stopnjo trombinske reakcije smo potem merili pri 405 nm 5 minut v 10-sekundnih intervalih na mikroploščnem čitalniku Molecular Devices.
-7474
Izračuni:
Trombinska reakcijska stopnja je bila izražena kot mOD/min z uporabo OD odčitavanj iz petminutne reakcije. Vrednosti IC50 smo izračunali s programom, prilagojenim za krivuljo log-logit.
Spojine v smislu izuma so izkazale zmožnost inhibiranja pro-trombinaze, ko smo jih testirali v tem poskusu.
PRIMER 18 (poskus in vivo)
Naslednji poskus prikazuje zmožnost spojin, da delujejo kot antikoagulanti.
Podganjim samcem (250-330 g) smo dali anestezijo z natrijevim pentobarbitalom (90 mg/kg, i.p.) in jih pripravili za operacijo. Za merjenje krvnega tlaka smo kanulirali levo koronarno arterijo, ki smo jo uporabili tudi za jemanje krvnih vzorcev, da bi spremljali spremenljivke strjevanja krvi (protrombinski čas (PT) in aktivirani delni tromboplastinski čas (aPTT). Kanulirali smo veno na repu za dovajanje testnih spojin (se pravi spojin v smislu izuma in standardov) in tromboplastinsko infuzijo. Trebušna votlina je bila odprta skozi srednji dostop. Spodnja vena kava je bila osamljena 2-3 cm distalno pod ledvičnimi venami. Vsi venski dotoki na tem 2-3 cm segmentu so bili podvezani.
Po vsaki operaciji smo dali živalim dovolj časa, da so se stabilizirale, preden smo pričeli eksperiment. Testne spojine smo vbrizgali kot intravensko hipno injekcijo (t=0). Tri minute kasneje (t=3) smo začeli s 5-minutno infuzijo tromboplastina. Po dveh minutah infuzije (t=5) smo trebušno veno kavo podvezah na proksimalnem in distalnem koncu. Žilo smo pustili na svojem mestu 60 minut, potem pa smo jo odstranili iz živali, špranjo odprli, strdek (če je bil prisoten) pazljivo odstranili in stehtali. Statistično analizo rezultatov smo opravili s pomočjo testa Wilcoxin-matched-pairs.
Spojine v smislu izuma, ko smo jih testirali v tem poskusu, so pokazale zmožnost inhibiranja strjevanja krvi.
*****
Ker smo pričujoči izum opisali glede na njegove specifične izvedbene primere, morajo strokovnjaki razumeti, da je mogoče opraviti različne spremembe in da je mogoče nadomestiti ekvivalente, ne da bi se oddaljili od bistva in obsega izuma. Poleg tega je mogoče opraviti mnogo sprememb, da bi se prilagodili določeni situaciji, materialu, sestavi snovi, postopku, koraku ali korakom postopka, cilju, duhu in obsegu pričujočega izuma. Vse take spremembe štejejo v okvir priloženih zahtevkov.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo (I):
    R3 (I) pri čemer:
    A je -O- ali -N(R7)-;
    Wje -N(R4)-, -S- ali -O-;
    vsak m je neodvisno 0, 1, 2, 3 ali 4;
    n je 0 ali 1;
    R1 je vodik, alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR8, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo s karboksijem ali alkoksikarbonilom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil; alkilsulfonil, arilsulfonil ali dialkilaminosulfonil:
    R2 je -[C(R7)2]m-, -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-, ali -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; ali R2 je
    R3 je -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;
    -7676
    R4 je vodik, alkil, alkilkarbonil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminosulfonil, alkoksikarbonii, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, ali -C(NH)CH3.
    vsak R5 je neodvisno vodik, halo, haloakil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonii, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil;
    R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi (pri čemer arilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem ali z alkoksijem); vsak R7 in R8 sta neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil; in vsak R9 je alkil ali aralkil;
    kot enostavni stereoizomer ali njegova mešanica; ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, pri čemer:
    A je -O-;
    Wje -N(R4)-;
    vsak m je neodvisno 0, 1 ali 2;
    nje 1;
    R2je -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8); in
    R3je -C(NH)NH2.
  3. 3. Spojina po zahtevku 2, ki jo izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo:
  4. 4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(/V-(3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-A/-(/V-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
    4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(/\/'-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
    4-(A/-(acetil)piperidin-4-il)oksi-/\/- (/\/'-(6-hidroksi-3-amidinofeni!)aminokarbonil)metilbenzenamin;
    4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(aminokarbonilmetil)-/\/-((/\/-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
    4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/\/-(1-(/V-(3-amidinofenil)aminokarbonil)-7777 etil)benzenamin;
    4-(/\/-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(etoksikarbonilmetil)-/\/-((/\/'-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
    4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(metil)-A/-((A/'-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
    4-(Af-(1-iminoetil)piperidin-44l)oksi-A/-(etoksikarbonilmetil)-A/-(/V-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
    4-(Λ/-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(metil)-A/-(A/'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(A/-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
    4-(Λ/-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(A/-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
    4-(Af-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/(/V'-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
    4-(ΛΓ-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometiI-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/(/V'-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
    4-(/V’-(metil)piperidin-4-il)oksi-/V-(/V-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
    4-(A/-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(A/'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
    4-(A/-(metil)pipendin-4-il)oksi-/V-(1-metiletil)-A/-(A/-(6-benziioksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
    4-(A/-(metil)piperidin-4-il)oksi-/V-(1-metiletil)-A/-(/V'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
    4-(/\/-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(1-metiletil)-A/-(A/'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; in 4-(/V-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(/V-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin.
    4. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je:
    A je -O-;
    Wje -N(R4)-;
    -7878 vsak m je neodvisno 0, 1 ali 2;
    n je 1;
    R2 je -[C(R7)2]m-; in
    R3 je -C(NH)NH2.
  5. 5. Spojina po zahtevku 4, ki jo izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo: 4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin; 4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
    4-(/V'-metilpiperidin-4-il)oksi-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamin;
    4-(/V -(1-iminoetil)piperiin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin; 4-(/V-(1-iminoetil )piperidin-4-il )oksi-/V-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1il)benzenamin;
    4-(A/'-(aktil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(2metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin; in
    4-(/V'-(aktil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/-(2-metil3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin.
  6. 6. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je:
    A je -O-;
    Wje -N(R4)-;
    vsak m je neodvisno 0,1 ali 2;
    nje 1;
    R2je -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-;
    R3je -C(NH)NH2; in
    R8 je vodik.
    -7979
  7. 7. Spojina po zahtevku 6, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo: 4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-/V-(karboksimetil)-A/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1-il)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(2-(etoksikarbonil)propil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)pipendin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-A/-(etoksikarbonilmetil)-/\/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluoro-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(A/'-acetilpiperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamin;
    4-(A/’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-8080 il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluoro-/V-(3-(3-amidinofenil)piOp-2-en-1il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(1-metiletil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamin;
    4-(A/-(1-iminoetiI)piperidin-4-il)oksi-/\/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1 il)benzenamin;
    4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-/V-(metoksikarbonilmetil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(l-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(metoksikarbonilmetil)-/V-(3(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(metil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/-(1-irninoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(aminokarbonilmetil)-A/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-/V-(aminokarbonilmetil)-A/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)pipendin-4-il)oksi-3-nitro-/\/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-metoksikarbonil-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(3-(3-amidinoferiil)piOp-2-en-1il)benzenamin;
    4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksikarbonil-/\/-(3-(3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamin;
    4-(/V-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-acetil-/\/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    -8181
    4-(Λ/'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-((1 -metiletil)karbonil)-A/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometii-/\/-(benzil)-/\/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(14minoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((1-metiletil)karbonil)-A/-(3(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(benzil)-/\/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-acetil-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamin;
    4-(Λ/'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etiIkarbonil)-/V-(3(6-hidroksi-3-amidinofeni!)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(2-(metoksikarbonil)etilkarbonii)-A/(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/\/'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-acetil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(metoksikarbonil)-A/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(benzil)-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/\/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/\/-((1-metiietil)karbonil)-A/-(3-(3-8282 amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V-(aminokarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofeni!)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-A/-(2(metoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(A/-(1-iminoetiI)pipendin-4-il)oksi-3-karboksi-/\/-(2-(aminokarbonil)etilkarbonil)-A/-(3(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(metilsuifonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((1-metiletil)karbonil)-/V-(3(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-W-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(/V-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenarriine;
    4-(/V-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-A/-(3(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(/V'-(etoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-A/-(aminokarbonilmetil)-/V-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(etoksikarbonilmetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((1,2di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-((1,2-8383 di(karboksi)etil)aminokarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenii)prop2-en-1 -il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(3-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(1,2di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(/V-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(A/'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/\/(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-/V-(3(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(A/'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-/V(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/V'-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(A/-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-8484 (3-(3-amidinofenil)prop-2-en-l-il)benzenamin;
    4-(/V'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-tritluorometil-A/-(3-(3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-/\/-(3-(3 amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamin; in
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1A/-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
  8. 8. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je:
    A je -O-;
    Wje -N(R4)-;
    vsak m je neodvisno 0, 1 ali 2;
    nje 1;
    R2je -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-;
    R3je -C(NH)NH2; in
    R8 je metil.
  9. 9. Spojina po zahtevku 8, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo: 4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-/\/-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en
    1- il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-/\/-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamin;
    4-(W'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-A/-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetii)piperidin-4-il)oksi-/V-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop2- en-1 -il)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(2-metil-3-(3-8585 amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(/\/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-A/-(2-metil3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
    4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-A/-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V-(2-metil3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamin; in
    4-(A/'-(karboksimetii)piperidin4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(2-(karboksi)etilkarbonil)-/V(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
  10. 10. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je.
    A je -O-;
    Wje -N(R4)-;
    vsak m je neodvisno 0, 1 ali 2;
    nje 1;
    R3je -C(NH)NH2.
  11. 11. Spojina po zahtevku 12, ki jo izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo:
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(/V'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksi-/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(A/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/\/-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/\/-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/V-(etoksikarbonilmetil)-/\/-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
    4-(A/-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/V-(etoksikarbonilmetil)-/V-(3-8686 (3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
    4-(/V^-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(karboksimetil)-W-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
    4-(/V'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
    4-(piperidin-44l)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
    4-(N '-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-/\/-(etoksikarbonilmetil)-A/-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin;
    4-(/V-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-/\/-(3-(3-amidinofenil)benzil)/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; in
    4-(/\/'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-/V-(3-(3-amidinofenil)benzil)-/V-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamin.
  12. 12. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je:
    A je -O-;
    W je -O- ali -S-;
    vsak m je neodvisno 0, 1 ali 2;
    nje 1;
    R2 je-[C(R7)2Jnr[C(R8)]=CH-; in
    R3 je -C(NH)NH2.
  13. 13. Spojina po zahtevku 14, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo: 4-(tetrahidropiran-4-il)oksi-3-trifluorometil-/V-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamin; in
    4-(tian-4-il)oksi-3-trifluorometil-A/-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1ii)benzenamin.
  14. 14. Farmacevtski pripravek, ki je koristen pri zdravljenju pacienta z obolenjem, za katerega je značilna trombotična aktivnost, pripravek pa vsebuje terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo (I):
    -8787
    A je -O- ali -N(R7)-;
    Wje -N(R4)-, -S- ali -O-;
    vsak m je neodvisno 0,1,2, 3 ali 4;
    n je 0 ali 1;
    R1 je vodik, alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR8, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonii, fenilkarbonil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo s karboksijem ali alkoksikarbonilom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil; alkilsulfonil, arilsulfonil ali dialkilaminosulfonil;
    R2 je -[C(R7)2]m-, -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-, ali -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; ali R2 je
    -[C(R7)(R8)]
    R3 je -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;
    R4 je vodik, alkil, alkilkarbonil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminosulfonil, alkoksikarbonii, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, ali -C(NH)CH3.
    -8888 vsak R5 je neodvisno vodik, halo, haloakil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil;
    R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi (pri čemer arilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem ali z alkoksijem); vsak R7 in R8 sta neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil; in vsak R9 je alkil ali aralkil;
    kot enostavni stereoizomer ali njegova mešanica; ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient.
  15. 15. Spojina s formulo (I):
    pri čemer:
    A je -O- ali -N(R7)-;
    Wje -N(R4)-, -S- ali -O-;
    vsak m je neodvisno 0, 1, 2, 3 ali 4;
    n je 0 ali 1;
    R1 je vodik, alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR8, -C(NH)N(H)C(O)R9, C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo s karboksijem ali alkoksikarbonilom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (pri čemer fenilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem, z alkoksijem, aralkoksijem, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil,
    -8989 mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil; alkilsulfonil, arilsulfonil ali dialkilaminosulfonil;
    R2 je -[C(R7)2]m-, -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-, ali -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; ali R2 je
    -[C(R7)(R8)]H^^
    R3 je -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ali -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;
    R4je vodik, alkil, alkilkarbonil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminosulfonil, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, ali -C(NH)CH3.
    vsak R5 je neodvisno vodik, halo, haloakil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ali dialkilaminokarbonil;
    R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi (pri čemer arilno skupino po izbiri substituiramo z alkilom, s halojem ali z alkoksijem); vsak R7 in R8 sta neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil; in vsak R9 je alkil ali aralkil;
    kot enostavni stereoizomer ali njegova mešanica; ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol, za uporabo kot zdravilo za zdravljenje pacienta z obolenjem, za katero je značilna trombotična aktivnost, z dajanjem terapevtsko učinkovite količine.
SI200020032A 1999-07-30 2000-07-27 Derivati benzenamina kot antikoagulanti SI20815A (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14657299P 1999-07-30 1999-07-30
US09/624,519 US6350761B1 (en) 1999-07-30 2000-07-24 Benzenamine derivatives as anti-coagulants
PCT/US2000/020390 WO2001009093A1 (en) 1999-07-30 2000-07-27 Benzenamine derivatives as anti-coagulants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20815A true SI20815A (sl) 2002-08-31

Family

ID=26844067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200020032A SI20815A (sl) 1999-07-30 2000-07-27 Derivati benzenamina kot antikoagulanti

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6350761B1 (sl)
EP (1) EP1200405A1 (sl)
JP (1) JP2003506353A (sl)
KR (1) KR20020068494A (sl)
CN (1) CN1367777A (sl)
AU (1) AU766820B2 (sl)
BR (1) BR0013292A (sl)
CA (1) CA2380029A1 (sl)
CZ (1) CZ2002346A3 (sl)
EE (1) EE200200050A (sl)
HK (1) HK1049482A1 (sl)
HR (1) HRP20020185A2 (sl)
HU (1) HUP0202234A3 (sl)
IL (2) IL147746A0 (sl)
LT (1) LT4972B (sl)
LV (1) LV12844B (sl)
MX (1) MXPA02001065A (sl)
NO (1) NO20020457L (sl)
NZ (1) NZ516804A (sl)
PL (1) PL357871A1 (sl)
SI (1) SI20815A (sl)
SK (1) SK1252002A3 (sl)
WO (1) WO2001009093A1 (sl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0813525B9 (en) 1995-03-10 2004-02-04 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
AU2004203154B2 (en) * 1999-10-28 2006-06-01 Sankyo Company, Limited Benzamidine derivatives
WO2001030756A1 (fr) * 1999-10-28 2001-05-03 Sankyo Company, Limited Derives de benzamidine
WO2001056989A2 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
DE10110325A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-05 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 2
WO2002081448A1 (fr) * 2001-04-05 2002-10-17 Sankyo Company, Limited Derive benzamidine
PT1569912E (pt) 2002-12-03 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia
EP2046739B1 (en) * 2006-07-24 2015-08-26 UCB Biopharma SPRL Substituted aniline derivatives
MX2010006045A (es) * 2007-12-12 2010-06-23 Amgen Inc Inhibidores de transportador de glicina-1.
EP2602248A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB824908A (en) 1958-06-03 1959-12-09 May & Baker Ltd Improvements in or relating to triazine derivatives
JPS5922697B2 (ja) 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
JPS58150559A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Sumitomo Chem Co Ltd オキシムエ−テル誘導体、その製造法およびそれを有効成分として含有する殺虫剤
US4594092A (en) * 1982-12-20 1986-06-10 American Cyanamid Company Substituted nitro and cyanoguanidines and their use of increasing crop yields
JP3280040B2 (ja) 1990-03-26 2002-04-30 武田薬品工業株式会社 アミノベンゼン化合物
EP0518818A3 (en) 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
DE69321344D1 (de) 1992-02-14 1998-11-05 Corvas Int Inc Inhibitoren der thrombose
DE4213919A1 (de) 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL106324A (en) 1992-07-17 1998-09-24 Shell Int Research Transformed pyrimidine compounds, their preparation and use as pesticides
AU675981B2 (en) 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
DE69324041D1 (de) 1992-12-15 1999-04-22 Corvas Int Inc NEUE INHIBITOREN VON FAKTOR Xa
US5332822A (en) 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
WO1994017817A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
US5633381A (en) 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
MX9704059A (es) * 1994-12-02 1997-08-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de amidinonaftilo novedoso o sal del mismo.
US6004981A (en) 1996-03-08 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
EP0813525B9 (en) 1995-03-10 2004-02-04 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US5721214A (en) 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5994375A (en) 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP1007037A4 (en) 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
CA2294240A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Trelia Joyce Craft Antithrombotic agents
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO1999037643A1 (fr) 1998-01-26 1999-07-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques a fusion benzenique ou sels de ceux-ci
CN1305470A (zh) 1998-04-10 2001-07-25 日本烟草产业株式会社 脒化合物
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02001065A (es) 2002-10-31
CA2380029A1 (en) 2001-02-08
LV12844B (en) 2002-11-20
LT4972B (lt) 2002-11-25
EP1200405A1 (en) 2002-05-02
BR0013292A (pt) 2002-04-02
JP2003506353A (ja) 2003-02-18
IL147746A0 (en) 2002-08-14
US6350761B1 (en) 2002-02-26
IL147746A (en) 2007-02-11
SK1252002A3 (en) 2002-08-06
NO20020457L (no) 2002-03-27
WO2001009093A1 (en) 2001-02-08
HUP0202234A3 (en) 2005-02-28
KR20020068494A (ko) 2002-08-27
WO2001009093A8 (en) 2005-11-10
EE200200050A (et) 2003-04-15
NZ516804A (en) 2003-08-29
PL357871A1 (en) 2004-07-26
HK1049482A1 (zh) 2003-05-16
CN1367777A (zh) 2002-09-04
HUP0202234A2 (en) 2002-10-28
HRP20020185A2 (en) 2004-02-29
AU6380500A (en) 2001-02-19
CZ2002346A3 (cs) 2002-06-12
AU766820B2 (en) 2003-10-23
NO20020457D0 (no) 2002-01-29
LT2002009A (en) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6262088B1 (en) Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
SI20637A (sl) Aril- in heterociklil-substituirani pirimidinski derivati kot antikoagulanti
US5849759A (en) Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5994375A (en) Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
SI20815A (sl) Derivati benzenamina kot antikoagulanti
BG106363A (bg) Бензенаминови производни като анти-коагуланти

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20050602