HRP20020185A2 - Benzenamine derivatives as anti-coagulants - Google Patents

Benzenamine derivatives as anti-coagulants Download PDF

Info

Publication number
HRP20020185A2
HRP20020185A2 HR20020185A HRP20020185A HRP20020185A2 HR P20020185 A2 HRP20020185 A2 HR P20020185A2 HR 20020185 A HR20020185 A HR 20020185A HR P20020185 A HRP20020185 A HR P20020185A HR P20020185 A2 HRP20020185 A2 HR P20020185A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
amidinophenyl
oxy
piperidin
benzenamine
prop
Prior art date
Application number
HR20020185A
Other languages
English (en)
Inventor
William J Guilford
Steven T Sakata
Kenneth J Shaw
Shung Wu
Wei Xu
Zuchun Zhao
Original Assignee
Berlex Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Lab filed Critical Berlex Lab
Publication of HRP20020185A2 publication Critical patent/HRP20020185A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Ova prijava zahtijeva beneficiju U.S. Provisional Aplication No. 60/146,572, prijavljene 30. srpnja 1999, koja je ovdje uključena referencom u cjelini.
Polje izuma
Ovaj izum je usmjeren na derivate benzenamina i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji inhibiraju enzim, faktor Xa, te su stoga korisni kao antikoagulansi. Također se odnosi na farmaceutske smjese koje sadrže te derivate ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, te metode njihove upotrebe.
Pozadina izuma
Faktor Xa je član razreda enzima serin proteaze sličnih tripsinu. Vezanje faktora Xa i Va jedan na jedan s kalcijevim ionima i fosfolipidom formira kompleks protrombinaze koji prevodi protrombin u trombin. Trombin uzastopce prevodi fibrinogen u fibrin koji polimerizira kako bi dao netopivi fibrin.
U koagulacijskoj kaskadi, kompleks protrombinaze je konvergentna točka unutarnjeg (površinsko aktivirajući) i vanjskog (tkivni faktor ozljede žile) puta (Biochemistry (1991), Vol. 30, p. 10363; i Cell (1988), Vol.53, pp. 505-518). Model koagulacijske kaskade je bio dalje poboljšan otkrićem načina djelovanja inhibitora puta tkivnog faktora (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, pp. 159-161). TFPI je višedomenski cirkulirajći inhibitor serin proteaze s tri domene tipa Kunitz koji se natječe s faktorom Va za slobodni faktor Xa. Jednom formiran, binarni kompleks faktora Xa i TFPI postaje snažan inhibitor faktora VIIa i kompleksa tkivnog faktora.
Faktor Xa može biti aktiviran pomoću dva različita komleksa, kompleksom tkivni faktor-VIIa na “Xa burst” putu te kompleksom faktor IXa-VIIIa (TENaza) “sustained Xa” puta u koagulacijskoj kaskadi. Nakon ozlijede žile, “Xa burst” put je aktiviran via tkivnog faktora (TF). Poticanje koagulacijske kaskade događa se via povećane proizvodnje faktora Xa via “sustained Xa” puta. Zatiranje koagulacijske kaskade se događa formiranjem kompleksa faktor Xa-TFPI, koji ne samo da uklanja faktor Xa nego također inhibira daljnje formiranje faktora via “Xa burst” puta. Stoga je koagulacijska kaskada prirodno regulirana faktorom Xa.
Primarna prednost inhibirajućeg faktora Xa nad trombinom s ciljem sprječavanja koagulacije je žarišna uloga faktora Xa nasuprot višestrukim funkcijama trombina. Trombin ne samo da katalizira prevođenje fibrinogena u fibrin, faktora VIII u VIIIa, faktora V u Va te faktora XI u XIa nego također aktivira krvne pločice (trombocite), te je kemotaktični faktor monocita i mitogen za limfocite i stanice glatkih mišića. Trombin aktivira protein C, in vivo antikoagulans inaktivator faktora Va i VIIIa, kada je vezan na trombomodulin. U cirkulaciji, trombin je brzo inaktiviran antitrombinom III (ATIII) i heparin kofaktorom II (HCII) u reakciji koja je katalizirana heparinom ili drugim glikozaminoglikanima udruženima s proteoglikanom, dok je trombin u tkivima inaktiviran proteazom, neksinom. Trombin obavlja svoje višestruke funkcije stanične aktivacije kroz jedinstveni “sputani ligand” trombin receptor (Cell (1991), Vol. 64, p. 1057), koji zahtijeva isto anionsko mjesto vezanja i aktivno mjesto korišteno za vezanje i cijepanje fibrinogena te vezanjem trombomodulina i aktivacijom proteina C. Stoga, raznolika grupa in vivo molekularnih meta se natječe da veže trombin, a proteolitički događaji koji slijede će imati vrlo različite fiziološke posljedice ovisno o tome koji tip stanice i koji receptor, modulator, supstrat ili inhibitor veže trombin.
Objavljeni podaci s proteinima antistasinom i krpeljnim antikoagulans peptidom (TAP) pokazuje da su inhibitori faktora Xa djelotvorni antikoagulansi (Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, pp. 371-376; i Science (1990), Vol.248, pp. 593-596).
Aktivno mjesto faktora Xa može biti blokirano ili inhibitorom na bazi mehanizma ili inhibitorom koji se čvrsto veže (inhibitor koji se čvrsto veže se razlikuje od inhibitora na bazi mehanizma manjkom kovalentne veze između enzima i inhibitora). Poznata su dva tipa inhibitora na bazi mehanizma, reverzibilni i ireverzibilni, koji se razlikuju po lakoći hidrolize veze enzima i inhibitora (Thrombosis Res. (1992), Vol. 67, pp. 221-231; i Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, pp. 303-307). Niz gvanidino spojeva su primjeri inhibitora koji se čvrsto vežu (Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, pp. 339-349). Pokazalo se da su i derivati arilsulfonil-arginin-piperidin-karboksilne kiseline također inhibitori trombina koji se čvrsto vežu (Biochem. (1984), Vol. 23, pp. 85-90), kao i niz spojeva koji sadrže arilamidin, uključujući derivate 3-amidinofenilarila (Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, pp. 635-642) i bis(amidino)benzil cikloketone ((Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, pp. 545-548). Ovi spojevi, ipak, pokazuju slabu selektivnost za faktor Xa.
Srodne objave
Europska objavljena Patent Aplication 0 540 051 (Nagahara et al.) opisuje aromatske derivate amidina. Za te je derivate ustanovljeno da su sposobni pokazati jako antikoagulacijsko djelovanje kroz reverzibilnu inhibiciju faktora Xa.
Sinteza α,α’-bis(amidinobenziliden)cikloalkanona i α,α’-bis(amidinobenzil)cikloalkanona je opisano u Pharmazie (1977), Vol. 32, No. 3, pp. 141-145. Ti su spojevi objavljeni kao inhibitori serin proteaze.
U.S. Patent No. 5,451,700 (Morrisey et al.) opisuje amidino spojeve. Ustanovljeno je da su ti spojevi korisni kao selektivni amtagonisti LTB4 receptora.
U.S. Patent No. 5,612,363 (Mohan et al.) opisuje derivate N,N-di(aril) cikličke uree. Za te je spojeve ustanovljeno da su inhibitori faktora Xa, te su stoga korisni kao antikoagulansi.
U.S. Patent No. 5,633,381 (Dallas et al.) opisuje (Z,Z), (Z,E) i (E,Z) izomere supstituiranih bis(fenilmetilen)cikloketona. Ti su spojevi objavljeni kao inhibitori faktora Xa te su stoga korisni kao antikoagulansi.
PCT objavljena Patent Application WO/96/28427 (Bucham et al.) opisuje derivate benzamidina. Za te je spojeve ustanovljeno da su inhibitori faktora Xa, te su stoga korisni kao antikoagulansi.
PCT objavljena Patent Application WO/97/21437 (Arnaiz et al.) opisuje derivate benzimidazola supstituirane naftilom. Ti su spojevi objavljeni kao inhibitori faktora Xa te su stoga korisni kao antikoagulansi.
PCT objavljena Patent Application WO/97/29067 (Kochanny et al.) opisuje derivate benzamidina koji su supstituirani derivatima aminokiselina i hidroksi kiselina. Za te je spojeve ustanovljeno da su inhibitori faktora Xa, te su stoga korisni kao antikoagulansi.
U.S. Patent No. 5,869,501 (Hirayama et al.) opisuje derivate amidinonaftila i njihovu upotrebu kao inhibitore faktora Xa.
Gornje reference, objavljene patentne prijave te patenti SAD su ovdje uključeni u cjelini referencom.
Sažetak izuma
Ovaj je izum usmjeren na spojeve ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji inhibiraju humani faktor Xa, te su stoga korisni kao farmakološka sredstva za liječenje oboljenja karakteriziranih trombotskim djelovanjem.
U skladu s time, u jednom aspektu, ovaj izum pruža spojeve formule (I):
[image]
gdje:
A je -O- ili -N(R7)-;
W je -N(R4)-, -S- ili -O-;
svaki m je nezavisno 0, 1, 2, 3 ili 4;
n je 0 ili 1;
R1 je vodik, alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana alkilom, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana karboksi ili alkoksikarbonil grupom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (gdje fenilna grupa opcionalno supstituirana alkilom, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil; alkilsulfonil, arilsulfonil ili dialkilaminosulfonil;
R2 je -[C(R7)2]m-, -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)- ili -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-;
ili je R2
[image]
R3 je -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;
R4 je vodik, alkil, alkilkarbonil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminosulfonil, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil ili -C(NH)CH3.
svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil;
R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi (gdje je arilna grupa opcionalno supstituirana alkilom, halo ili alkoksi);
svaki R7 i R8 je nezavisno vodik, alkil, aril ili aralkil; i
svaki R9 je alkil ili aralkil;
kao pojedini stereoizomer ili njihovu mješavinu; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U slijedećem aspektu ovaj izum pruža metodu za liječenje čovjeka zahvaćenog oboljenjem karakteriziranim trombotskim djelovanjem, pri čemu ta metoda uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja formule (I) kao što je opisano gore, čovjeku kojemu je on potreban.
U slijedećem aspektu, ovaj izum pruža metodu liječenja čovjeka koji ima oboljenje ublaženo inhibicijom faktora Xa, pri čemu ta metoda uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja formule (I) kao što je opisano gore, čovjeku kojemu je on potreban.
U slijedećem aspektu, ovaj izum pruža metodu inhibiranja humanog faktora Xa in vitro davanjem spoja formule (I).
Detaljni opis izuma
Definicije
Kao što su korišteni u opisu izuma i pridodanim zahtjevima, osim ako nije drugačije naznačeno, slijedeći pojmovi imaju naznačeno značenje:
“Alkil” se odnosi na ravnolančani ili razgranati radikal ugljikovodičnog lanca koji se sastoji samo od ugljikovih i vodikovih atoma, bez nezasićenosti, koji ima od jednog do šest ugljikovih atoma, te koji je vezan na ostatak molekule jednostrukom vezom, e.g. metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izo-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil) i slično.
“Alkilkarbonil” se odnosi na radikal formule -C(O)Ra gdje je Ra alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., acetil, etilkarbonil, n-propilkarbonil i slično.
“Alkoksi” se odnosi na radikal formule -ORa gdje je Ra alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-metiletoksi (izo-propoksi, n-butoksi, n-pentoksi, 1,1-dimetiletoksi (t-butoksi) i slično.
“Alkoksikarbonil” se odnosi na radikal formule -C(O)ORa gdje je Ra alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, 1-metiletoksikarbonil (izo-propoksikarbonil), n-butoksikarbonil, n-pentoksikarbonil, 1,1-dimetiletoksikarbonil (t-butoksikarbonil) i slično.
“Alkoksikarbonilalkil” se odnosi na radikal formule -RaC(O)ORa gdje je svaki Ra nezavisno alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., metoksikarbonilmetil, 2-(etoksikarbonil)etil, (n-propoksikarbonilmetil, 1-metiletoksikarbonilmetil (izo-propoksikarbonilmetil), n-butoksikarbonilmetil, n-pentoksikarbonilmetil, 1,1-dimetiletoksikarbonilmetil (t-butoksikarbonilmetil) i slično.
“Alkoksikarbonilalkilkarbonil” se odnosi na radikal formule -C(O)RaC(O)ORa gdje je svaki Ra nezavisno alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., metoksikarbonilmetilkarbonil, 2-(etoksikarbonil)etilkarbonil, (n-propoksikarbonilmetilkarbonil, 1-metiletoksikarbonilmetilkarbonil (izo-propoksikarbonilmetilkarbonil), n-butoksikarbonilmetilkarbonil, n-pentoksikarbonilmetilkarbonil, 1,1-dimetiletoksikarbonilmetilkarbonil (t-butoksikarbonilmetil)karbonil i slično.
“Aril” se odnosi na fenil ili naftil radikal.
“Aralkil” se odnosi na radikal formule -RaRb gdje je Ra alkil radikal kao što je definirano gore, supstituiran s Rb, aril radikalom kao što je definirano gore, e.g., benzil.
“Aralkoksi” se odnosi na radikal formule -ORC gdje je RC aralkil radikal kao što je definirano gore, e.g., benziloksi, i slično.
“Amidino” se odnosi na radikal -C(NH)NH2.
“Aminokarbonil” se odnosi na radikal -C(O)NH2.
“Aminosulfonil” se odnosi na radikal -S(O)2NH2.
“Aminokarbonilalkil” se odnosi na radikal -RaC(O)NH2, gdje je Ra alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., aminokarbonilmetil, 2-(aminokarbonil)etil, i slično.
“Aminokarbonilalkilkarbonil” se odnosi na radikal -C(O)RaC(O)NH2, gdje je Ra alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., aminokarbonilmetilkarbonil, 2-(aminokarbonil)etilkarbonil, i slično.
“Alkilsulfonil” se odnosi na radikal formule -S(O)2-Ra gdje je Ra alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., metilsulfonil, etilsulfonil, t-butilsulfonil, i slično.
“Arilsulfonil” se odnosi na radikal formule -S(O)2-Rb gdje je Rb aril radikal kao što je definirano gore, e.g., fenilsulfonil ili naftilsulfonil.
“Karboksi” se odnosi na radikal -C(O)OH.
“Karboksialkil” se odnosi na radikal formule -RaC(O)OH, gdje je Ra alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., karboksimetil, 2-(karboksi)etil, 3-(karboksi)propil i slično.
“Karboksialkilkarbonil” se odnosi na radikal formule -C(O)RaC(O)OH, gdje je Ra alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., karboksimetilkarbonil, 2-(karboksi)etilkarbonil, 3-(karboksi)propilkarbonil i slično.
“Dialkilamino” se odnosi na radikal formule -N(Ra)Ra, gdje je svaki Ra nezavisno alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino i slično.
“Dialkilaminokarbonil” se odnosi na radikal formule -C(O)N(Ra)Ra, gdje je svaki Ra nezavisno alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., dimetilaminokarbonil, metiletilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, dipropilaminokarbonil, etilpropilaminokarbonil i slično.
“Dialkilaminosulfonil” se odnosi na radikal formule -S(O)2-N(Ra)Ra, gdje je svaki Ra nezavisno alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., dimetilaminosulfonil, metiletilaminosulfonil, dietilaminosulfonil, dipropilaminosulfonil, etilpropilaminosulfonil i slično.
“Dialkilaminokarbonilalkil” se odnosi na radikal formule -RaC(O)N(Ra)Ra, gdje je svaki Ra nezavisno alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., dimetilaminokarbonilmetil, 2-(metiletilaminokarbonil)etil, dietilaminokarbonilmetil, 3-(dipropilaminokarbonil)propil, 4-(etilpropilaminokarbonil)butil i slično.
“Halo” se odnosi na bromo, kloro, jodo ili fluoro.
“Haloalkil” se odnosi na alkil radikal, kao što je definirano gore, koji je supstituiran jednim ili više halo radikalima, kao što je definirano gore, e.g., trifluorometil, difluorometil, triklorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1-fluorometil-2-fluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil, 1-bromometil-2-bromoetil i slično.
“Monoalkilamino” se odnosi na radikal formule -NHRa gdje je Ra alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., metilamino, etilamino, propilamino i slično.
“Monoalkilaminokarbonil” se odnosi na radikal formule -C(O)NHRa gdje je Ra alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, propilaminokarbonil i slično.
“Mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil” se odnosi na radikal formule -C(O)N(H)[Ra(C(O)ORa)2] gdje je svaki Ra nezavisno alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., [1,2-dietoksikarbonil)etil]aminokarbonil i slično.
“Mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil” se odnosi na radikal formule -C(O)N(H)[Ra(C(O)OH)2] gdje je Ra alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., [1,2-dikarboksi)etil]aminokarbonil i slično.
“Monoalkilaminokarbonilalkil” se odnosi na radikal formule -RaC(O)NHRa gdje je svaki Ra nezavisno alkil radikal kao što je definirano gore, e.g., metilaminokarbonilmetil, 2-(etilaminokarbonil)etil, 3-(propilaminokarbonil)propil i slično.
“Opcionalan” ili “opcionalno” znači da se slijedeći opisani događaj okolnolnosti može ali i ne mora dogoditi, te da opis uključuje slučajeve kada se rečeni događaj ili okolnost dogodi kao i one slučajeve u kojima se ne dogodi. Na primjer, “opcionalno supstituirani aril” znači da aril radikal može ali i ne mora biti supstituiran te da opis uključuje i supstituirane aril radikale i one aril radikale bez supstitucije.
“Fenilalkilidenil” se odnosi na radikal formule -ReRd gdje je Rd fenil radikal, a Re je ravnolančani ili razgranati nezasićeni divalentni radikal koji se sastoji samo od ugljikovih i vodikovih atoma te koji ima od jednog do šest ugljikovih atoma, pri čemu je nezasićenost prisutna samo kao dvostruke veze, koje dvostruke veze mogu postojati između prvog ugljikovog atoma lanca i ostatka molekule, e.g. etiliden, propiliden, n-butiliden i slično.
“Fenilkarbonil” se odnosi na radikal formule -C(O)Rd gdje je Rd fenil radikal.
“Farmaceutski prihvatljiva sol” uključuje i kisele i bazne adicijske soli.
“Farmaceutski prihvatljiva adicijska sol kiseline” se odnosi na one soli koje zadržavaju biološko djelovanje i značajke slobodnih baza, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, te koje su formirane s neorganskim kiselinama kao što je klorovodična kiselina, bromna kiselina, trifluorooctena kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvatna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, tartarna kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toulensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slično.
“Farmaceutski prihvatljiva adicijska sol baze” se odnosi na one soli koje zadržavaju biološko djelovanje i značajke slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Ove su soli pripremljene dodatkom neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli derivirane iz neorganskih baza uključuju, ali nisu time ograničene, natrijeve, kalijeve, litijeve, amonijeve, kalcijeve, magnezijeve, željezove, cinkove, bakrove, manganove, aluminijeve soli i slično. Preferirane neorganske soli su amonijeve, natrijeve, kalijeve, kalcijeve i magnezijeve soli. Soli derivirane iz organskih baza uključuju, ali nisu time ograničene, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, suptituiranih amina uključujući supstituirane amine koji se pojavljuju u prirodi, cikličke amine i bazične smole izmjenjivaće iona, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, kolin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliamin smole i slično. Organske baze koje se posebno preferiraju su izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, kolin i kafein.
“Terapeutski djelatna količina” se odnosi na količinu spoja izuma koja je, kada se daje čovjeku kojemu on treba, dovoljna za provođenje liječenja, kao što je definirano dolje, za oboljenja karakterizirana trombotskim djelovanjem. Količina spoja izuma koja čini “terapeutski djelatnu količinu” će varirati ovisno o spoju, oboljenju i njegovoj ozbiljnosti, te dobi čovjeka kojeg treba liječiti, ali može rutinski odrediti obično stručna osoba s obzirom na njeno vlastito iskustvo i ovu objavu.
“Liječiti” ili ”liječenje” kao što je ovdje korišteno pokriva liječenje oboljenja kod čovjeka, pri čemu je oboljenje karakterizirano trombotskim djelovanjem, a uključuje:
(i) sprječavanje da dođe do oboljenja čovjeka, posebno, kada takav čovjek ima predispozicije za oboljenje ali mu još nije dijagnosticirano;
(ii) inhibiranje oboljenja, i.e. zaustavljanje njegovog razvitka; ili
(iii) olakšavanje oboljenja, i.e. uzrokovanjem regresije oboljenja.
Rezultat svake od reakcija ovdje opisanih je izražen kao postotak teoretskog rezultata.
Spojevi izuma, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu imati asimetrične ugljikove atome, oksidirane sumporne atome ili kvaternizirane dušikove atome u svojoj strukturi. Spojevi izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu stoga biti pojedini stereoizomeri, racemati i mješavine enantiomera i diastereomera. Spojevi mogu također biti geometrijski izomeri. Namjera je da su svi takvi pojedini stereoizomeri, racemati i njihove mješavine, te geometrijski izomeri, unutar područja ovog izuma.
Nomenklatura ovdje korištena je modificirani oblik I.U.P.A.C. sistema gdje su spojevi izuma imenovani kao derivati benzenamina: Na primjer spoj formule (I) gdje A predstavlja -O-, W je -N(R4)-, n je 1, R1 je 2-(karboksi)etilkarbonil, R2 je -CH2-CH=CH-, R3 je -C(NH)NH2, R4 je metil, R5 je trifluorometil, a R6 je hidroksi, i.e. spoj slijedeće formule:
[image]
je ovdje imenovan kao 4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
Korisnost i davanje
A. Korisnost
Spojevi izuma su inhibitori serin proteaze, faktora Xa, te su stoga korisni kod oboljenja koja su karakterizirana trombotskim djelovanjem baziranim na ulozi faktora Xa u koagulacijskoj kaskadi (pogledaj pozadinu izuma gore). Primarna indikacija za spojeve je profilaksa dugotrajnog rizika koji slijedi infarkt miokarda. Dodatne indikacije su profilaksa tromboze dubokih vena (DVT) nakon ortopedske kirurgije ili profilaksa odabranih pacijenata nakon prolaznog ishemičnog napada. Spojevi izuma mogu također biti korisni za indikacije u kojima se redovito koristi kumadin, kao za DVT ili druge tipove kirurških intervencija kao što je usađivanje koronarne arterijske prijemosnice i perkutana transluminalna koronarna angioplastika. Spojevi su također korisni za liječenje trombotskih komplikacija povezanih s akutnom promijelocitnom leukemijom, diabetesom, multiplim mijelomima, raširenom intravaskularnom koagulacijom povezanom sa septičkim šokom, infekcijama povezanima s purpura fulminans, respiratornim stres sindromom odraslih, nestabilnom anginom, te trombotskim komplikacijama povezanim s protezama aortnog zaliska ili žila. Spojevi su također korisni za profilaksu trombotskih bolesti, posebno kod pacijenata koji imaju visoki rizik razvitka takvih bolesti.
Dodatno su spojevi izuma korisni kao in vitro i in vivo dijagnostički reagensi za selektivno inhibiranje faktora Xa bez inhibiranja ostalih komponenata koagulacijske kaskade.
B. Ispitivanje
Primarne bioanalize koje su korištene za pokazivanje inhibitornog učinka spojeva izuma na faktor Xa su jednostavne kromogenske analize koje uključuju samo serin proteazu, spoj izuma koji se ispituje, supstrat i pufer (pogledaj, e.g., Throbosis Res.(1979), Vol. 16, pp. 245-254). Na primjer, četiri tkivne humane proteaze se mogu koristiti u primarnoj bioanalizi, slobodni faktor Xa, protrombinaza, trombin (IIa) i tkivni plazminogen aktivator (tPA). Analiza za tPA se ranije uspješno koristila za pokazivanje neželjenih popratnih pojava kod inhibicije fibrinolitičkog procesa (pogledaj, e.g., J. Med. Chem. (1993), Vol.36, pp. 314-319).
Druga bioanaliza korisna za pokazivanje korisnosti spojeva izuma kod inhibiranja faktora Xa pokazuje učinak spojeva protiv slobodnog faktora Xa u citriranoj plazmi. Na primjer, antikoagulacijska učinkovitost spojeva izuma će biti ispitana upotrebom ili protrombinskog vremena (PT) ili aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT) dok će se selektivnost spojeva provjeriti analizom vremena zgrušavanja trombina (TCT). Korelacija između Ki u primarnoj analizi enzima i Ki za slobodni faktor Xa u citriranoj plazmi će zaštititi od spojeva koji međudjeluju s ili su inaktivirani od drugih komponenata plazme. Korelacija Ki uz dodatak PT-a je neophodna in vitro demonstracija da se učinak iz analize inhibicije slobodnog faktora Xa prenosi na učinak u kliničkoj analizi koagulacije. Dodatno se nastavak PT-a u citriranoj plazmi može koristiti za mjerenje trajanja djelovanja u farmakodinamičkim studijama koje će uslijediti.
Za daljnje informacije o analizama koje pokazuju djelovanje spojeva izuma, pogledaj R. Lottenberg et al., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80 pp. 341-361, i H Ohno et al., Thrombosis Research (1980), Vol. 19, pp. 579-588.
C. Opće davanje
Davanje spojeva izuma, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u čistom obliku ili u prikladnoj farmaceutskoj smjesi, može se provesti via bilo kojih od prihvaćenih načina davanja ili sredstava sa sličnom svrhom. Stoga davanje može biti, na primjer oralno, nazalno, parenteralno, aktualno, transdermalno ili rektalno, u obliku krutih, polukrutih, lipofiliziranih praškastih, ili tekućih oblika doza, kao što su na primjer tablete, supozitoriji, pilule, mekane elastične ili tvrde želatinske kapsule, prašci, otopine, suspenzije ili aerosoli ili slično, preferira se u obliku jedinične doze prikladne za jednostavno davanje određenih doza. Smjesa će sadržavati konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijent i spoj izuma kao djelatno sredstvo, te, dodatno, može sadržavati druga medicinska sredstva, farmaceutska sredstva, nosače, adjuvante, itd.
Općenito, zavisno o namjeravanom načinu davanja, farmaceutski prihvatljive smjese će sadržavati približno 1% do približno 99% mase spoj(ev)a izuma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, te 99% do 1% mase prikladnog farmaceutskog ekscipijenta. Preferira se da će smjesa biti približno 5% do 75% mase spoj(ev)a izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a ostatak prikladni farmaceutski ekscipijent.
Preferirani način davanja je oralni, uz korištenje prikladnog režima dnevne doze, koja se može prilagoditi u skladu sa stupnjem ozbiljnosti oboljenja koje se liječi. Za takvo oralno davanje, farmaceutski prihvatljiva smjesa koja sadrži spoj(eve) izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je formirana unošenjem bilo kojeg normalno korištenog ekscipijenta, kao što su, na primjer, farmaceutske kategorije manitola, laktoze, škroba, preželatiniziranog škroba, magnezijevog stearata, natrijevog saharina, talka, eterskih derivata celuloze, glukoze, želatine, saharoze, citrata, propil galata i sličnog. Takve smjese su u obliku otopina, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, prašaka, formulacija neprestanog otpuštanja i sličnog.
Preferirano će takve smjese biti u obliku kapsule, kaplete ili tablete te će stoga također sadržavati razrijeđivać kao što je laktoza, saharoza, dikalcijev fosfat i slično ; dezintegrator kao što je natrijeva kroskarmeloza (interno unakrsno vezana natrijeva carboksimetilceluloza), ili njeni derivati; lubrikant kao što je magnezijev stearat i slično; te vezivo kao što je škrob, gumi akacija, polivinilpirolidon, želatina, derivati celuloza etera, i slično.
Spojevi izuma, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu također biti formulirane u supozitorije korištenjem, na primjer, približno 0.5% do približno 50% aktivnog sastojka u nosaču koji se sporo otapa unutar tijela, e.g., polioksietilen glikoli i polietilen glikoli (PEG), e.g., PEG 1000 (96%) i PEG 4000 (4%).
Tekuće farmaceutske smjese za davanje mogu, na primjer, biti pripravljene otapanjem, dispergiranjem, etc., spoj(ev)a izuma (približno 0.5% do približno 20%), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli te opcionalno farmaceutskih adjuvanata u nosaču, kao što je, na primjer, voda, slana otopina, vodena dekstroza, glicerol, etanol i slično, čime se dobiva otopina ili suspenzija.
Ako je to željeno, farmaceutska smjesa izuma može također sadržavati manje količine dodatnih tvari kao što su sredstva za vlaženje ili emulzifikaciju, pH pufere, antioksidante, i slično, kao što je, na primjer, limunska kiselina, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat, butilirani hidroksitoulen, etc.
Aktualne metode pripravljanja takvih doza su poznate, ili će biti očite stručnjacima iz ovog područja; na primjer, pogledaj Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Smjese za davanje će, u svakom slučaju, sadržavati terapeutski djelatnu količinu spoja izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za liječenje oboljenja ublaženih inhibicijom faktora Xa u skladu s učenjem ovog izuma.
Spojevi izuma, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u terapeutski djelatnoj količini koja će varirati ovisno o raznim činiocima uključujući djelovanje određenog upotrijebljenog spoja; metaboličkoj stabilnosti i dužini djelovanja spoja; starosti, tjelesnoj masi, općem stanju zdravlja, spolu i prehrani pacijenta; načinu i vremenu davanja; brzini ekskrecije; kombinaciji lijekova; ozbiljnosti određenog oboljenja; te terapiji koja se već provodi. Općenito, terapeutski djelatna dnevna doza je od približno 0.14 mg do približno 14.3 mg /kg tjelesne mase spoja izuma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli dnevno; preferira se od približno 0.7 mg do približno 10 mg/kg tjelesne mase dnevno; a najbolje je od približno 1.4 mg do približno 7.2 mg/kg tjelesne mase dnevno. Na primjer, za davanje osobi od 70 kg, raspon doze bi bio od približno 10 mg do približno 1 gram dnevno spoja izuma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, preferira se od približno 50 mg do približno 700 mg dnevno, a najbolje je od približno 100 mg do približno 500 mg dnevno.
Preferirani aspekti
Od spojeva formule (I) kao što je opisano u Sažetku izuma, jedna preferirana grupa spojeva su oni spojevi gdje A predstavlja -O-; W je -N(R4)-; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-; a R3 je -C(NH)NH2.
Unutar te grupe spojeva više se preferiraju spojevi odabrani iz liste koja se sastoji od slijedećeg:
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
4-(N’’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(aminokarbonilmetil)-N-((N’-(3-amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)-etil)benzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(etoksikarbonilmetil)-N-((N’’-(3-amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(metil)-N-((N’-(3-amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(metil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-benziloksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; i
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin.
Slijedeća preferirana grupa spojeva među spojevima formule (I) kao što je definirano gore u Sažetku izuma, je grupa spojeva gdje A predstavlja -O-; W je -N(R4)-; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m; a R3 je -C(NH)NH2.
Unutar te grupe spojeva više se preferiraju spojevi odabrani iz liste koja se sastoji od slijedećeg:
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(N’-metilpiperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin;
4-(N’-(actil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin; i
4-(N’-(actil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin.
Slijedeća preferirana grupa spojeva među spojevima formule (I) kao što je definirano gore u Sažetku izuma, je grupa spojeva gdje A predstavlja -O-; W je -N(R4)-; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; R3 je -C(NH)NH2; a R8 je vodik.
Unutar te grupe spojeva više se preferiraju spojevi odabrani iz liste koja se sastoji od slijedećeg:
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(karboksimetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-(etoksikarbonil)propil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluoro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-acetilpiperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluoro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-N-(metoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(metoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(metil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(aminokarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-N-(aminokarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-metoksikarbonil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksikarbonil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-((1-metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(benzil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1-metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(benzil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(metoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(metoksikarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(benzil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-((1-metiletil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(aminokarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-N-(2-(metoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(aminokarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1-metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(etoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-N-(aminokarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(etoksikarbonilmetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; i
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
Slijedeća preferirana grupa spojeva među spojevima formule (I) kao što je definirano gore u Sažetku izuma, je grupa spojeva gdje A predstavlja -O-; W je -N(R4)-; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; R3 je -C(NH)NH2; a R8 je metil.
Unutar te grupe spojeva više se preferiraju spojevi odabrani iz liste koja se sastoji od slijedećeg:
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-N-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; i
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
Slijedeća preferirana grupa spojeva među spojevima formule (I) kao što je definirano gore u Sažetku izuma, je grupa spojeva gdje A predstavlja -O-; W je -N(R4)-; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; n je 1; R2 je
[image]
a R3 je -C(NH)NH2.
Unutar te grupe spojeva više se preferiraju spojevi odabrani iz liste koja se sastoji od slijedećeg:
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(karboksimetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; i
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin.
Slijedeća preferirana grupa spojeva među spojevima formule (I) kao što je definirano gore u Sažetku izuma, je grupa spojeva gdje A predstavlja -O-; W je -O- ili –S-; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; R3 je -C(NH)NH2.
Unutar te grupe spojeva više se preferiraju spojevi odabrani iz liste koja se sastoji od slijedećeg:
4-(tetrahidropiran-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; i
4-(thian-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
Od preferiranih spojeva imenovanih gore, najviše se preferiraju spojevi odabrani iz grupe koja se sastoji od slijedećeg:
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(karboksimetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; i
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
Pripravljanje spojeva izuma
Zbog praktičnosti, slijedeće reakcijske sheme su usmjerene na pripravljanje spojeva formule (I) gdje W predstavlja -N(R4)-. Jasno je, također, da su u slijedećim reakcijskim shemama kombinacije supstituenata i/ili varijabla (e.g., R5 ili R6), u prikazanim formulama, dozvoljene samo ako takva kombinacija rezultira stabilnim spojevima.
U slijedećoj reakcijskoj shemi 1 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (D), koji su intermedijeri u pripravljanju spojeva izuma, A je -O- ili -N(R7)-; m je 0 do 4, a svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ili dialkilaminokarbonil; Boc je t-butoksikarbonil; a R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil.
REAKCIJSKA SHEMA 1
[image]
Spojevi formule (A) i formule (B) su dostupni na tržištu, a mogu se i pripraviti u skladu s metodama poznatima obično stručnim osobama.
Općenito su spojevi formule (D) pripravljeni tako da se prvo spoj formule (A) tretira u aprotičnom otapalu (koje niti daje niti prima vodikove jezgre), na primjer, dimetilformamidu, bazom, kao što je natrijev hidrid, pri okolnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je puštena da se pomiješa pri okolnoj temperaturi 1-4 sata, a preferira se 2 sata. Reakcijskoj smjesi je dodan spoj formule (B) te je rezultirajuća reakcijska smjesa puštena da se pomiješa pri okolnoj temperaturi 8 do 12 sati. Spoj formule (C) izoliran je iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izolacije, kao što je ekstrakcija, koncentracija i pročišćavanje “flash” kromatografijom.
Tako nastali spoj formule (C) je tada reduciran pod standardnim hidrogenirajućim uvjetima (Pd/C) kako bi dao spoj formule (D).
U slijedećoj reakcijskoj shemi 2 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (H), koji su intermedijeri u pripravljanju spojeva izuma, m je 0 do 4, a svaki R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, araloksi (gdje je arilna grupa opcionalno supstituirana alkilnom, halo ili alkoksi grupom).
REAKCIJSKA SHEMA 2
[image]
Spojevi formule (E) i formule (F) su dostupni na tržištu, a mogu se i pripraviti u skladu s metodama poznatima stručnim osobama.
Općenito su spojevi formule (H) pripravljeni tako da se prvo spoj formule (E) tretira u polarnom otapalu, kao što je dioksan, kositrenim alkilom, kao što je heksametildikositar, u prisustvu katalizatora, kao što je trifenilfosfin paladij pri standardnim uvjetima za reakcije sparivanja. Reakcijskoj smjesi je tada dodan spoj formule (F) pod sličnim uvjetima. Spoj formule (G) izoliran je tada iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izolacije, kao što je ekstrakcija, koncentracija i pročišćavanje “flash” kromatografijom.
Spoj formule (G) je tada tretiran sredstvom za bromaciju, kao što je NBS, u prisustvu radikalnog inicijatora kao što je benzoilperoksid, u aprotičnom otapalu kao što je tetraklorometan. Rezultirajuća otopina je grijana pri refluksu približno 10 do 15 sati, pri čemu se preferira 15 sati. Otapalo je odstranjeno a spoj formule (H) je izoliran “flash” kromatografijom.
U slijedećoj reakcijskoj shemi 3 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (M), koji su intermedijeri u pripravljanju spojeva izuma, A je -O- ili -N(R7)-; m je 1 do 4, svaki R5 je vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ili dialkilaminokarbonil; a R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil.
REAKCIJSKA SHEMA 3
[image]
Spojevi formule (J) i formule (K) su dostupni na tržištu, a mogu se i pripraviti u skladu s metodama poznatima stručnim osobama.
Općenito su spojevi formule (M) pripravljeni na sličan način kao spojevi formule (D) kako je opisano gore u reakcijskoj shemi 1.
U slijedećoj reakcijskoj shemi 4 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (Q), koji su intermedijeri u pripravljanju spojeva izuma, m je 1 do 4;
svaki R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, araloksi (gdje je arilna grupa opcionalno supstituirana alkilnom, halo ili alkoksi grupom); a svaki R8 je nezavisno vodik, alkil, aril ili aralkil.
REAKCIJSKA SHEMA 4
[image]
Spojevi formule (N) su dostupni na tržištu, a mogu se i pripraviti u skladu s metodama poznatima stručnim osobama.
Općenito su spojevi formule (Q) pripravljeni tako da se prvo spoj formule (N) tretira u organskom otapalu, kao što je metilen klorid, odgovarajućim Wittig reagensom, kao što je (trifenilfosforaniliden)acetaldehid. Reakcijska smjesa je miješana pri refluksu 12 do 16 sati, a preferira se približno 16 sati. Reakcijska smjesa je tada ohlađena, a spoj formule (O) izoliran je iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izolacije, kao što je koncentracija i pročišćavanje “flash” kromatografijom.
Spoj formule (O) u organskom otapalu, kao što je metanol, je tada opcionalno tretiran sredstvom za kelatiranje, kao što je CeCl3, a reakcijska smjesa je bila miješana 30 minuta do jednog sata, preferira se približno jedan sat, pri 0°C. Tada je dodano reducirajuće sredstvo, kao što je borhidrid, a rezultirajuća smjesa je miješana dodatnih sat vremena pri 0°C. Mješavina je koncentrirana a rezultirajući talog je otopljen u lužnatoj vodenoj otopini, kao što je vodeni NaHCO3. Spoj formule (P) je izoliran iz otopine ekstrakcijom, koncentriran i pročišćen “flash” kromatografijom.
Spoj formule (P) je tada tretiran sredstvom za bromaciju, kao što je kompleks trifenifosfin brom, pri okolnoj temperaturi. Rezultirajuća otopina je miješana pri 50°C do približno 60°C, preferira se pri 60°C, približno 30 minuta do jednog sata, preferira se približno 30 minuta. Reakcijska smjesa je ohlađena do okolne temperature i koncentrirana. Spoj formule (Q) je izoliran iz reakcijske smjese mljevenjem, filtracijom i koncentracijom.
U slijedećoj reakcijskoj shemi 5 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (W), intermedijera u pripravljanju spojeva izuma, R8 je nezavisno vodik, alkil, aril ili aralkil.
REAKCIJSKA SHEMA 5
[image]
Spojevi formule (R) su dostupni na tržištu, a mogu se i pripraviti u skladu s metodama poznatima stručnim osobama.
Općenito su spojevi formule (W) pripravljeni tako da se prvo spoj formule (R) tretira u aprotičnom otapalu, kao što je metilen klorid, bazom, kao što je natrijev hidrid. Reakcijska smjesa je miješana 30 minuta do jedan sat, a preferira se približno 30 minuta, pri okolnoj temperaturi. Tada je dodano sredstvo koje daje zaštitnu grupu, kao što je 4-metoksibenzil klorid, a rezultirajuća reakcijska smjesa je miješana 8 do 20 sati, a preferira se približno 16 sati, pri okolnoj temperaturi. Mješavina je tada razrijeđena vodom, a organski sloj je izoliran ekstrakcijom. Spoj formule (S) izoliran je iz organskog sloja koncentracijom i pročišćavanjem “flash” kromatografijom.
Tako dobiveni spoj formule (S) je tada tretiran sredstvom koje sadrži cijanid, kao što je Zn(CN), u prisustvu katalizatora, kao što je Pd(PPH3)4, u organskom otapalu, kao što je dimetilformamid. Rezultirajuća reakcijska smjesa je miješana pri približno 90°C dva do četiri sata, preferira se približno tri sata, te je tada ohlađena na okolnu temperaturu i razrijeđena vodenom bazičnom otopinom, kao što je 50% NH4OH. Spoj formule (T) je izoliran iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izolacije, kao što je ekstrakcija, koncentracija i pročišćavanje “flash” kromatografijom.
Spoj formule (T) je tada tretiran na sličan način kao što je opisano gore za spojeve formule (N) kako bi se dobio spoj formule (U). Spoj formule (U) je tada tretiran na sličan način kao što je opisano gore za spojeve formule (O) kako bi se dobio spoj formule (V). Spoj formule (V) je tada tretiran na sličan način kao što je opisano gore za spojeve formule (P) kako bi se dobio spoj formule (W).
U slijedećoj reakcijskoj shemi 6 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (Y), koji su intermedijeri spojeva izuma, svaki m je nezavisno 0 do 4;
A je -O- ili -N(R7)-; svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil ili dialkilaminokarbonil; svakiR6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, araloksi (gdje je arilna grupa opcionalno supstituirana alkilnom, halo ili alkoksi grupom); Boc je t-butoksikarbonil; R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil; R8 je vodik, alkil, aril ili aralkil; a R1 je alkil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, benzil (pri čemu je fenilna grupa opcionalno supstituirana alkilnom, halo, alkoksi, araloksi, cijano grupom)
REAKCIJSKA SHEMA 6
[image]
Spojevi formule (X) mogu se pripraviti u skladu s metodama objavljenima ovdje ili se mogu pripraviti u skladu s metodama poznatima stručnim osobama.
Općenito, pripravljanje spojeva formule (Y) od spojeva formule (X) je postupak alkilacije. Na primjer, spoj formule (Y) u aprotičnom otapalu, kao što je DMF, u prisutnosti baze, kao što je K2CO3, je tretiran prikladnim alkilirajućim sredstvom, kao što je metil bromoacetat. Smjesa je miješana pri 50°C do približno 60°C, preferira se približno 55°C, četiri do osam sati, a preferira se približno šest sati. Nakon što je reakcijska smjesa ohlađena na okolnu temperaturu, spoj formule (Y) je izoliran iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izolacije, kao što je ekstrakcija, koncentracija i pročišćavanje “flash” kromatografijom.
U slijedećoj reakcijskoj shemi 6a koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (Yd), koji su intermedijeri spojeva izuma, A je -O- ili -N(R7)-; R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil; Boc je t-butoksikarbonil; PG je dušik zaštitna grupa, e.g., trifluorometilkarbonil; a R5 je nitro ili karboksi grupa.
REAKCIJSKA SHEMA 6a
[image]
Spojevi formule (Ya) i (B) su dostupni na tržištu, a mogu se i pripraviti u skladu s metodama poznatima obično stručnim osobama.
Općenito su spojevi formule (Yd) pripravljeni tako da se prvo spoj formule (Ya) tretira sredstvom koje daje prikladnu zaštitnu grupu, kao što je trifluoroocteni anhidrid, u aprotičnom otapalu, kao što je metilen klorid, u prisustvu baze, kao što je trietilamin, pri temperaturama između 0°C i okolne temperature, a preferira se 0°C. Reakcijska smjesa je miješana na toj temperaturi dva do četiri sata, a preferira se približno 3 sata. Reakcijska smjesa je tada razrijeđena i neutralizirana, a spoj formule (Yb) je tada izoliran iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izolacije, kao što je ekstrakcija, koncentracija i pročišćavanje “flash” kromatografijom.
Spoj formule (Yb) je tada tretiran spojem formule (B) pod Mitsunobu reakcijskim uvjetima, e.g., smjesi spoja formule (Yb) i spoja formule (B) u polarnom otapalu, kao što je THF, u prisustvu trifenilfosfina je dodano DEAD u kapima. Reakcijska smjesa je miješana pri okolnoj temperaturi 30 minuta do jednog sata, preferira se približno jednog sata. Spoj formule (Yc) je tada izoliran iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izolacije, kao što je koncentracija i pročišćavanje “flash” kromatografijom.
Pod uvjetima bazične hidrolize, kao što je tretiranje spoja formule (Yc) u polarnom otapalu, kao što je metanol i voda, bazom, kao što je K2CO3, od okolne temperature do 100°C, preferira se pri 50°C, jedan do 20 sati, preferira se 16 sati, dobiven je spoj formule (Yd)
U slijedećoj reakcijskoj shemi 6b koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (Yf), koji su intermedijeri u pripravljajnu spojeva izuma, A je -O- ili -N(R7)-;
R5 je alkoksikarbonil; Boc je t-butoksikarbonil; a R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil;
REAKCIJSKA SHEMA 6b
[image]
Spojevi formule (Ye) i (B) su dostupni na tržištu, a mogu se i pripraviti u skladu s metodama poznatima stručnim osobama.
Općenito su spojevi formule (Yf) pripravljeni od spojeva formule (Ye) na sličan način, i.e., pod Mitsunobu reakcijskim uvjetima kao spojevi formule (Yc) gore.
U slijedećoj reakcijskoj shemi 7 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (Ie), koji su spojevi izuma, A je -O- ili -N(R7)-; m je 0 do 4 a svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil; R1 je alkilkarbonil, alkoksikarbonil (nečitko), fenilkarbonil, karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, mono[dialkoksikarbonil]alkilamino-karbonil (nečitko), mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil ili dialkilaminosulfonil; Boc je t-butoksikarbonil; OPMB je 4-metoksibenziloksi; R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil; R8 je vodik, alkil, aril ili aralkil.
REAKCIJSKA SHEMA 7
[image]
Spojevi formule (D) i (U) mogu se pripraviti ovdje objavljenim metodama ili metodama poznatima stručnim osobama.
Općenito, spojevi formule (Ie) su pripravljeni tako da se prvo reagira spoj formule (D) pod uvjetima reduktivne aminacije kako bi se dobio spoj formule (Z). Na primjer, smjesi spoja formule (D) i formule (Z) u polarnom otapalu, na primjer metanolu, je dodana slaba kiselina, kao što je octena kiselina. Reakcijska smjesa je miješana pri okolnoj temperaturi 15 minuta do jednog sata, preferira se jedan sat, te je tada dodano reducirajuće sredstvo, kao što je NaCNBH3, a reakcijska smjesa je miješana pri okolnoj temperaturi 30 minuta do jednog sata, preferira se jedan sat. Reakcijska smjesa je koncentrirana a talog je uzet u slabu bazu, kao što je NaHCO3. Spoj formule (Z) je izoliran iz reakcijske smjese standardnim izolacijskim tehnikama, kao što je ekstrakcija, koncentracija i pročišćavanje “flash” kromatografijom.
Spoj formule (Z) u aprotičnom otapalu, kao što je metilen klorid, je tretiran acilirajućim sredstvom, kao što je 4-kloro-4-oksobutirat, u prisustvu baze, kao što je piridin, pri 0°C. Reziltirajuća otopina je zagrijana na okolnu temperaturu 30 minuta do jednog sata, preferira se 30 minuta. Spoj formule (AA) je tada izoliran iz reakcijske smjese.
Spoj formule (AA) je otopljen u bezvodnom alkanolu, preferira se u etanolu, te je tada otopini dodana bezvodna mineralna kiselina, preferira se HCl, kroz vrijeme dovoljno da zasiti kiselinu u otopinu, pri tome održavajući temperature reakcije na približno -78°C. Nakon što je zasićivanje potpuno, reakcijska posuda je zapečaćena, a reakcijska smjesa ostavljena da se zagrije na okolnu temperaturu te miješana između 12 i 24 sata, preferira se približno 16 sati. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, a rezultirajući talog otopljen u svježem bezvodnom alkanolu, preferira se u etanolu te je tada tretiran bezvodnim amonijakom (plin) pri temperaturama između okolne temperature i približno 100°C približno jedan do približno 48 sati, preferira se približno 60°C i približno dva sata. Spoj formule (Ie) je tada izoliran iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izolacije, na primjer uklanjanjem otapala u vakuumu i pročišćavanjem tekućom kromatografijom visoke izvedbe (HPLC). Za vrijeme tog zadnjeg koraka, spojevi formule (AA) bilo koji zaštićeni kisikov ili dušikov supstituent je odzaštićen.
Alternativno, spojevi formule (D) se mogu reagirati sa spojevima formule (Q) pod standardnim alkilirajućim uvjetima kako bi se dobili odgovarajući analozi spojeva formule (Z), koji se tada mogu reagirati na sličan način kao što je gore opisano za spojeve formule (Z) i formule (AA) kako bi se dobili spojevi izuma.
Alternativno, spojevi formule (D) se mogu reagirati sa spojevima formule (H) pod standardnim alkilirajućim uvjetima kako bi se dobili odgovarajući analozi spojeva formule (Z), koji se tada mogu reagirati na sličan način kao što je gore opisano za spojeve formule (Z) i formule (AA) kako bi se dobili spojevi izuma.
Alternativno, spojevi formule (I) gdje R2 predstavlja -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH- (kao što je pokazano gore kod spojeva formule (Ie)), mogu se tretirati pod hidrogenirajućim uvjetima (e.g., Pd/C) kako bi se dobili spojevi formule (I) gdje R2 predstavlja -[C(R7)2]m- (zasićeno).
U slijedećoj reakcijskoj shemi 8 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (If), koji su spojevi izuma, A je -O- ili -N(R7)-; m je 0 do 4 a svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil; R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil; a R8 je vodik, alkil, aril ili aralkil.
REAKCIJSKA SHEMA 8
[image]
Spojevi formule (Ie) su pripravljeni u skladu s objavljenim metodama.
Općenito, spojevi formule (If) su pripravljeni tretiranjem spojeva formule (Ie) pod bazičnim hidrolitičkim uvjetima, kao što je dodavanje LiOH otopini spoja formule (Ie) u polarnom otapalu, kao što je etanol/voda, te tada miješanjem reakcijske smjese pri okolnoj temperaturi do približno 100°C, preferira se pri okolnoj temperaturi, dva do četiri sata, preferira se približno 4 sata. Spoj formule (If) je izoliran iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izolacije, kao što je neutralizacija smjese dodavanjem kiseline, koncentracijom i odvajanjem pomoću HPLC.
U slijedećoj reakcijskoj shemi 9 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (Ig), koji su spojevi izuma, A je -O- ili -N(R7)-; R1 je alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana slijedećim grupama: alkil, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalikl, karboksialkil, aminokarbonilalikl, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana karboksi ili alkoksikarbonil grupom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana s alkil, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7 grupom), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil ili dialkilaminosulfonil; m je 0 do 4 a svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil; svaki R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil; svaki R8 je vodik, alkil, aril ili aralkil, a svaki R9 je alkil ili aralkil:
REAKCIJSKA SHEMA 9
[image]
Spojevi formule (If) su pripravljeni u skladu s ovdje objavljenim metodama.
Općenito, spojevi formule (Ig) su pripravljeni od spojeva formule (If) tako da se prvo tretira spoj formule (If) etil acetimidatom u polarnom otapalu, kao što je etanol, u prisustvu baze, kao što je trietilamin. Reakcijska smjesa je miješana pri okolnoj temperaturi dva do četiri sata, preferira se približno 4 sata. Smjesa je tada zakiseljena i koncentrirana, a spoj formule (Ig) je izoliran iz koncentrata pomoću HPLC.
U slijedećoj reakcijskoj shemi 10 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (Ib), koji su spojevi izuma, A je -O- ili -N(R7)-; R1 je alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana slijedećim grupama: alkil, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalikl, karboksialkil, aminokarbonilalikl, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana karboksi ili alkoksikarbonil grupom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana s alkil, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7 grupom), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil ili dialkilaminosulfonil; m je 0 do 4 a svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil; svaki R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil; R8 je vodik, alkil, aril ili aralkil, a svaki R9 je alkil ili aralkil:
REAKCIJSKA SHEMA 10
[image]
Spojevi formule (Ia) su pripravljeni ovdje objavljenim metodama.
Općenito, spojevi formule (Ib) su pripravljeni tako da se prvo tretira spoj formule (Ia) u polarnom otapalu, kao što je etanol, s opcionalno dušikom supstituiranim fenil karbamatom u prisustvu baze, kao što je trietilamin. Reakcijska smjesa je miješana pri okolnoj temperaturi dva do četiri sata, preferira se približno 3 sata, zakiseljena slabom kiselinom i pročišćena pomoću HPLC kako bi se pribavio spoj formule (Ib).
U slijedećoj reakcijskoj shemi 11 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (Id), koji su spojevi izuma, A je -O- ili -N(R7)-; R1 je alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana slijedećim grupama: alkil, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalikl, karboksialkil, aminokarbonilalikl, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana karboksi ili alkoksikarbonil grupom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana s alkil, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7 grupom), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil ili dialkilaminosulfonil; m je 0 do 4 a svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil; svaki R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil; R8 je vodik, alkil, aril ili aralkil, a svaki R9 je alkil ili aralkil:
REAKCIJSKA SHEMA 11
[image]
Spojevi formule (Ic) su pripravljeni ovdje objavljenim metodama.
Općenito, spojevi formule (Id) su pripravljeni tretiranjem spoja formule (Ic) u aprotičnom otapalu, kao što je acetonitril, acilirajućim sredstvom, kao što je acetil klorid, pri okolnoj temperaturi. Rezultirajuća smjesa je miješana pri okolnoj temperaturi jedan do četiri sata, preferira se 2 sata. Reakcijskoj je smjesi dodana baza, kao što je LiOH u vodi te je smjesa miješana pri okolnoj temperaturi jedan do tri sata, preferira se 2 sata. Reakcijska smjesa je neutralizirana dodavanjem kiseline, koncentrirana i pročišćena pomoću HPLC kako bi se pribavio spoj formule (Id).
U reakcijskoj shemi 12 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (EE), koji su intermedijeri u pripravljanju spojeva izuma, svaki R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil:
REAKCIJSKA SHEMA 12
[image]
Spojevi formule (BB) su dostupni na tržištu, a mogu se i pripraviti u skladu s metodama poznatima stručnim osobama.
Općenito su spojevi formule (EE) pripravljeni tako da se prvo spoj formule (BB) u aprotičnom otapalu, kao što je smjesa dimetilformamida i acetonitrila, tretira sredstvom koje daje zaštitnu grupu, kao što je benzil bromid, u prisustvu baze, kao što je kalijev karbonat. Reakcijska smjesa je zagrijana na temperature između okolne temperature i 100°C, a preferira se približno 60°C, tri do šest sati, a preferira se približno 4 sata. Spoj formule (CC) je izoliran iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izolacije, kao što je ekstrakcija, koncentracija i rekristalizacija.
Spoj formule (CC) je tada tretiran reducirajćim sredstvom, kao što je kositrov klorid, pod standardnim redukcijskim uvjetima, kako bi se dobio spoj formule (DD).
Spoj formule (DD) je tada tretiran acilirajućim sredstvom kao što je koroacetilklorid (op. prev.: vjerojatno treba stajati kloroacetilklorid), u prisustvu bezvodne baze u polarnom otapalu, kao što je aceton pod atmosferom dušika, kako bi se pribavio spoj formule (EE).
U slijedećoj reakcijskoj shemi 13 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (HH), koji su intermedijeri u pripravljanju spojeva izuma, A je -O- ili -N(R7)-; m je 0 do 4 a svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil; a Boc je t-butoksikarbonil.
REAKCIJSKA SHEMA 13
[image]
Spojevi formule (B) i formule (FF) su dostupni na tržištu, a mogu biti i pripravljeni u skladu s metodama poznatima stručnim osobama.
Općenito, spojevi formule (HH) su pripravljeni na sličan način kao i spojevi formule (D) opisani gore.
U slijedećoj reakcijskoj shemi 14 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (Ih) koji su spojevi izuma, A je -O- ili -N(R7)-; m je 0 do 4; svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil; Boc je t-butoksikarbonil; a svaki R7 je nezavisno vodik, alkil, aril ili aralkil:
REAKCIJSKA SHEMA 14
[image]
Spojevi formule (EE) i formule (HH) mogu se pripraviti u skladu s ovdje objavljenim metodama ili se mogu pripraviti u skladu s metodama poznatima stručnim osobama.
Općenito su spojevi formule (Ih) pripravljeni tako da se prvo spoj formule (HH) tretira, u aprotičnom otapalu, kao što je dimetilformamid, te u prisustvu baze, kao što je kalijev karbonat, i natrijev jodid, spojem formule (EE). Reakcijska smjesa je zagrijana na približno 80°C četiri do šest sati, a preferira se približno 5.5 sata. Smjesa se pusti da se ohladi te se tada prelije na ledenu vodu. Spoj formule (II) je izoliran iz rezultirajuće guste otopine standardnim tehnikama izolacije, kao što je ekstrakcija, koncentracija i “flash” kromatografija.
Tako dobiven spoj formule (II) je tada tretiran pod sličnim uvjetima kao spoj formule (AA) kako bi dao odgovarajući spoj formule (Ih).
U slijedećoj reakcijskoj shemi 15 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (Ii), koji su spojevi izuma, X je O ili NH; A je -O- ili -N(R7)-; m je 0 do 4; svaki R5 je vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoaliklaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil; a svaki R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil:
REAKCIJSKA SHEMA 15
[image]
Spojevi formule (Ih) su pripravljeni ovdje objavljenim metodama.
Općenito, spojevi formule (Ii) su pripravljeni sličnim metodama kao što su one opisane gore za spojeve formule (Ig).
U slijedećoj reakcijskoj shemi 16 koja prikazuje pripravljanje spojeva formule (Ij), koji su spojevi izuma, X je O ili NH; A je -O- ili -N(R7)-; m je 0 do 4; svaki R5 je vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoaliklaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil; a svaki R7 je vodik, alkil, aril ili aralkil:
REAKCIJSKA SHEMA 16
[image]
Spojevi formule (Ii) su pripravljeni ovdje objavljenim metodama.
Općenito, spojevi formule (Ij) su pripravljeni standardnim hidrogenirajućim uvjetima. Alternativno, umjesto da se tretira gornji spoj formule (AA) ili formule (II) bezvodnim amonijakom (plin), spojevi se mogu tretirati spojem formule NH2OR9 kako bi pribavili odgovarajući spoj formule (I) gdje R3 predstavlja -C(NH)N(H)OR9.
Spojevi izuma koji sadrže alkoksikarbonilnu grupu mogu se pripraviti od odgovarajućih aktiviranih kiselina, kao što je halogenid kiseline tehnikama poznatima obično stručnim osobama.
Spojevi formule izuma koji sadrže aminokarbonilnu grupu, monoaliklaminokarbonilnu grupu, ili dialkilaminokarbonilnu grupu mogu se također hidrolizirati pod kiselim uvjetima kako bi se pripravili odgovarajući spojevi izuma koji sadrže -C(O)OH grupu.
Spojevi izuma koji sadrže karboksi grupu ili alkoksikarbonilnu grupu mogu također biti amidirani pod standardnim amidacijskim uvjetima kako bi se dobili odgovarajući spojevi izuma koji sadrže aminokarbonilnu grupu, monoaliklaminokarbonilnu grupu, ili dialkilaminokarbonilnu grupu.
Spojevi izuma koji sadrže nitro grupu mogu također biti reducirani pod standardnim uvjetima kako bi se dobili odgovarajući spojevi izuma koji sadrže amino grupu, koji se također mogu tretirati odgovarajućim alkilirajućim sredstvima ili acilirajućim sredstvima kako bi se pribavili odgovarajući spojevi izuma koji sadrže monoaliklamino grupu, ili dialkilamino grupu.
Spojevi izuma mogu se također dalje tretirati prikladnim halogenidima kiselina, preferira se klorid kiseline, ili prikladnim anhidridom kiseline ili ekvivalentom kako bi dobili spojeve izuma gdje R3 predstavlja -C(NH)N(H)C(O)R7 gdje je R7 vodik, alkil, aril ili aralkil.
Alternativno se spojevi izuma mogu dalje tretirati spojem formule Cl-C(O)-OR9 ili njegovim funkcionalnim ekvivalentom kako bi dobili spojeve izuma gdje R3 predstavlja -C(NH)N(H)C(O)OR9.
Alternativno se spojevi izuma mogu dalje tretirati spojem formule R9-S(O)2-imidazol (gdje je R9 definiran gore u sažetku izuma) u polarnom otapalu, kao što je metilen klorid, pri okolnoj temperaturi kako bi pribavili spojeve izuma gdje R9 predstavlja -C(NH)N(H)S(O)2R9 gdje je R9 definiran gore u sažetku izuma.
Alternativno se spojevi izuma mogu dalje tretirati prikladnim N-R7 supstituiranim fenilkarbamatom u polarnom otapalu, preferira se metilen klorid, pri okolnoj temperaturi približno šest do 24 sata, preferira se približno 12 sati, kako bi pribavili spojeve izuma gdje R3 predstavlja -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7 gdje je R7 definiran gore u sažetku izuma.
Svi spojevi izuma kako su pripravljeni gore koji postoje u obliku slobodne kiseline ili baze mogu se prevesti u njihove farmaceutski prihvatljive soli tretiranjem s prikladnim neorganskim ili organskim bazama ili kiselinama. Soli gore pripremljenih spojeva mogu se prevesti u njihov oblik slobodne baze ili kiseline standardnim tehnikama.
Slijedeća određena pripravljanja i primjeri su pruženi kao vodić za pomoć u primjeni izuma, te im nije namjera ograničenje područja izuma.
PRIPRAVLJANJE 1
(spojevi formule (D))
A. 4-Hidroksi-N-(t-butoksikarbonil)piperidinu (10.0 g) u DMF je bilo dodano NaH (2.2 g) pri okolnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je miješana pri okolnoj temperaturi dva sata. 4-Fluoro-3-trifluorometil-1-nitrobenzen (5.3 mL) je bio dodan a reakcijska smjesa je miješana preko noći pri okolnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom te ekstrahirana etil acetatom. Organski sloj je bio opran vodenim NaHCO3 i vodenim HCl, sušen nad natrijevim sulfatom, koncentriran i pročišćen na stupcu silika gela (heksan/etil acetat, gradijent) kako bi se pribavio spoj formule (C) 4-(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-1-nitrobenzen s 80%-tnim prinosom.
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (C).
C. 4-(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-1-nitrobenzen je bio otopljen u metanolu u prisustvu Pd/C. Otopina je bila hidrogenizirana pri 50 psi jedan sat dok unos vodika nije bio završen. Katalizator je bio odfiltriran, a filtrat je bio koncentriran kako bi se pribavio 4-[(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi]-3-trifluorometilbenzenamin, >95%.
D. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (D).
PRIPRAVLJANJE 2
(spojevi formule (H))
A. Smjesa 3-bromobenzonitrila (910 mg), Pd(Ph3P)4 (290 mg), (Me3Sn)2 (1.64 g) i dioksana (20 mL) je bila zapečaćena pod argonom u cijevi pod tlakom. Cijev je tada bila zagrijana na 100-110°C tri sata uz miješanje te slijedećih 15 sati pri 80°C. Reakcijskoj smjesi je bio dodan 1-bromo-3-metilbenzen (940 mg), Pd(PPh3)4 (290 mg) i dioksan (5 mL) pod argonom. Zapečaćena cijev je bila grijana na 135-1140°C uz miješanje dva dana. Katalizator je bio odfiltriran, a filtrat je bio preliven u vodu i ekstrahiran etil acetatom (3X). Organski sloj je bio opran rasolom, sušen nad Mg2SO4, koncentriran i pročišćen na stupcu silika gela (etil acetat/heksan, 1:3) kako bi se pribavilo 0.64 g 3-(3-cijanofenil)-1-metilbenzen.
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (G).
C. Smjesa 3-(3-cijanobenzen)-1-metilbenzena (0.73 g), NBS (0.712 g) i benzoilperoksida (92 mg) u CCl4 je bila grijana pri refluksu 15 sati. Nakon uklanjanja otapala sirovi je proizvod odvojen na stupcu silika gela (etil acetat/heksan=1:3) kako bi se pribavio 3-(3-cijanofenil)-1-(bromometil)benzen (0.6 g).
D. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (H).
PRIPRAVLJANJE 3
(spojevi formule (M))
A. 4-Hidroksi-N-metilpiperidinu (13.0 g) u DMF-u je bilo dodano NaH (4.2 g) pri okolnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je bila miješana pri okolnoj temperaturi tri sata. 4-Fluoro-3-trifluorometil-1-nitrobenzen (22 g) je bio dodan pri -10°C a reakcija je miješana preko noći pri okolnoj temperaturi. Reakcija je razrijeđena vodom te ekstrahirana etil acetatom. Organski sloj je bio opran rasolom, sušen nad natrijevim sulfatom, koncentriran i pročišćen na stupcu silika gela (heksan/etil acetat).
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (L).
C. 4-(N-metilpiperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-1-nitrobenzen je bio otopljen u metanolu u prisustvu Pd/C. Otopina je bila hidrogenizirana pri 50 psi jedan sat dok unos vodika nije bio završen. Katalizator je bio odfiltriran, a filtrat je bio koncentriran kako bi se pribavio 4-(N-metilpiperidin-4-il)oksi-3-trifluorometilbenzenamin, >95%.
D. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (M).
PRIPRAVLJANJE 4
(spojevi formule (Q))
A. Smjesa 3-cijanobenzaldehida (2.0 g) i (trifenilfosforaniliden)acetaldehida (5.0 g) u 100 mL CH2Cl2 je bila miješana pri refluksu 16 sati. Reakcija je ohlađena, koncentrirana i pročišćena na stupcu silika gela (etil acetat/heksan=3/7) kako bi se pribavilo 2.2 g 3-cijano-1-(2-formiletenil)benzena kao žuto ulje.
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (O).
C. 3-Cijano-1-(2-formiletenil)benzenu (1 g) u 30 mL Me OH je bilo dodano CeCL3 (1.88 g) a rezultirajuća otopina je bila miješana 30 minuta te ohlađena na 0°C. Otopini je tada bilo dodano NaBH4 (0.29 g). Rezultirajuća otopina je bila miješana jedan sat pri 0°C i koncentrirana. Talog je bio uzet u 100 mL zasićenog vodenog NaHCO3 i ekstrahiran etil acetatom (3X). Organski sloj je bio sušen, koncentriran i pročišćen na stupcu silika gela (etil acetat/heksan, 1:4) kako bi dao 0.73 g 3-cijano-1-(3-hidroksiprop-2-en-1il)benzena.
D. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (P).
E. Suspenziji Ph3P (1.0 g) u 40 mL MeCN pri 0°C je bio dodan brom (0.6 g) te je smjesa bila miješana pri 0°C 15 minuta, a tada je bila zagrijana do okolne temperature. Suspenziji Br2PPh3 je tada bio dodan 3-cijano-1-(3-hidroksiprop-2-en-1il)benzen (0.5 g) u 10 mL MeCN u kapima. Rezultirajuća otopina je bila miješana pri 60°C 30 minuta, ohlađena na okolnu temperaturu i koncentrirana. Talog je smrvljen s 10% heksana u etil acetatu. Smjesa je filtrirana kroz jastučić silika gela a filtrat je koncentriran kako bi se pribavilo 0.71 g 3-cijano-1-(3-bromoprop-2-en-1il)benzena kao žuto ulje.
F. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Q).
PRIPRAVLJANJE 5
(spojevi formule (W))
A. 3-Bromo-6-hidrobenzaldehidu (5 g) u 100 mL CH2Cl2 je bilo dodano NaH (1.0 g) te je bilo miješano 30 minuta pri okolnoj temperaturi. 4-Metoksibenzil klorid (4.29 g) je bio dodan gornjoj otopini, a miješanje je bilo nastavljeno 16 sati pri okolnoj temperaturi. Reakcija je bila razrijeđena sa 100 mL vode, a vodeni sloj je bio ekstrahiran etil acetatom (3X). Organski sloj je bio sušen, koncentriran i pročišćen na stupcu silika gela (etil acetat/heksan, 3:7) kako bi se pribavio 3-bromo-6-((4-metoksibenzil)oksi)benzaldehid (6.7 g) kao bijela krutina.
B. Smjesa 3-bromo-6-((4-metoksibenzil)oksi)benzaldehida (4 g), Zn(CN)2 (1 g) i Pd(PPh3)4 (4.32 g) u 40 mL DMF-a je bila miješana pri 90°C tri sata, ohlađena na okolnu temperaturu i razrijeđena sa 100 mL 50%-nog NH4OH. Vodeni sloj je bio ekstrahiran etil acetatom (3X). Organski sloj je bio sušen, koncentriran i pročišćen na stupcu silika gela (etil acetat/heksan, 1:4) kako bi se pribavilo 2.8 g 3-cijano-6-((4-metoksibenzil)oksi)benzaldehida kao žuto ulje.
C. Smjesa 3-cijano-6-((4-metoksibenzil)oksi)benzaldehida (2.8 g) i (trifenilfosforaniliden)acealdehida (3.5 g) u 40 mL CH2Cl2 je bila miješana pri refluksu 16 sati. Otopina je bila ohlađena na okolnu temperaturu, koncentrirana i pročišćena na stupcu silika gela (etil acetat/heksan/CH2Cl2, 1:8:3) kako bi dala 3-cijano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1-(formiletenil)benzena (2.8 g) kao žutu krutinu.
D. 3-Cijano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1-(formiletenil)benzenu (2.30 g) u 100 mL otopine CH2Cl2/MeOH/H2O (2:7:1) je bilo dodano NaBH4 (0.29 g) pri 0°C. Rezultirajuća otopina je bila miješana pri 0°C jedan sat i koncentrirana. Rezultirajući talog je bio otopljen sa 100 mL zasićenog vodenog NaHCO3 i ekstrahiran etil acetatom (3X). Organski sloj je bio sušen, koncentriran kako bi se pribavio 3-cijano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1-(3-hidroksiprop-2-en-1-il)benzen kao žuta krutina.
E. Suspenziji Ph3P (2.4 g) u 30 mL MeCN pri 0°C je bio dodan brom (1.5 g) te je smjesa bila miješana pri 0°C 15 minuta, a tada je bila zagrijana do okolne temperature. Suspenziji Br2PPh3 je tada bio dodan 3-cijano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1-(3-hidroksiprop-2-en-1-il)benzen (2.3 g) u 20 mL MeCN u kapima. Rezultirajuća otopina je bila miješana pri okolnoj temperaturi jedan sat, ohlađena na okolnu temperaturu i koncentrirana. Talog je pročišćen na stupcu silika gela (etil acetat/heksan, 1:9) kako bi se pribavio 3-cijano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1-(3-bromoprop-2-en-1-il)benzen kao žuto ulje.
PRIPRAVLJANJE 6
(spojevi formule (Y))
A. 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3-cijanofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminu (0.39 g) i K2CO3 (0.56 g) u DMF-u je bio dodan metil bromoacetat. Smjesa je bila miješana pri 55°C šest sati. Reakcija je bila ohlađena, razrijeđena vodom i ekstrahirana etil acetatom (3X). Organski sloj je bio koncentriran i pročišćen na stupcu silika gela kako bi se pribavio 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(metoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-cijanofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin (0.15 g).
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Y).
PRIPRAVLJANJE 6a
(spojevi formule (Yd))
A. 4-Hidroksi-3-nitrobenzenaminu (10.0 g) u metilen kloridu (60 mL) je bio dodan trietilamin (27 mL) i trifluoroocteni anhidrid (10.9 mL) pri 0°C. Reakcija je bila miješana pri 0°C tri sata. Reakcija je bila razrijeđena vodom, zakiseljena i ekstrahirana etil acetatom. Organski sloj je bio sušen, koncentriran i pročišćen na stupcu silika gela (etil acetat/heksan, 1:1) kako bi se pribavio 4-hidroksi-3-nitro-N-(trifluorometilkarbonil)benzenamin (10.0 g).
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Yb).
C. 4-Hidroksi-3-nitro-N-(trifluorometilkarbonil)benzenaminu (10.0 g), trifenilfosfinu (22.1 g) i 4-hidroksi-N-(t-butoksikarbonil)piperidinu (17.0 g) u THF-u (30 mL) je bilo dodano DEAD (13.5 mL) u kapima. Reakcija je bila miješana pri okolnoj temperaturi jedan sat, koncentrirana i pročišćena na stupcu silika gela (etil acetat/heksan, gradijent) kako bi se pribavio 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(trifluorometilkarbonil)benzenamin.
D. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Yc).
E. 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(trifluorometilkarbonil)benzenaminu u metanolu (150 mL) i vodi (150 mL) je bilo dodano K2CO3 (6.0 g), te je reakcija bila grijana do 50°C preko noći. Reakcija je bila ekstrahirana etil acetatom. Ekstrakt je sušen, koncentriran i pročišćen na stupcu silika gela (etil acetat/heksan) kako bi se pribavio 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitrobenzenamin (11.0 g).
F. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Yd).
PRIPRAVLJANJE 6b
(spojevi formule (Yf))
A. 4-Hidroksi-2-(metoksikarbonil)benzenaminu (6.8 g), trifenilfosfinu (14.2 g) i 4-hidroksi-N-(t-butoksikarbonil)piperidinu (9.06 g) u THF-u (200 mL) je bilo dodano DEAD (9.51 g) u kapima pri okolnoj temperaturi. Reakcija je bila miješana pri okolnoj temperaturi preko noći, koncentrirana i ponovno otopljena u eteru. Eterski sloj je bio opran s 0.5 N vodenom otopinom NaOH, vodom i rasolom. Tada je bio koncentriran i pročišćen na stupcu silika gela (etil acetat/heksan, gradijent) kako bi se pribavio 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-2-(metoksikarbonil)benzenamin (7.31 g).
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Yf).
PRIPRAVLJANJE 7
(spojevi formule (EE))
A. Otopina 3-nitro-4-hidroksibenzonitrila (10 g, 61 mmol) u smjesi 40 mL dimetilformamida i 100 mL acetonitrila je bila miješana dok su bezvodni kalijev karbonat (10.1 g, 73.2 mmol) i benzil bromid (10.4 g, 61 mmol) bili dodani. Reakcija je bila grijana na 60°C približno četiri sata. Reakcija je bila filtrirana, a krutina je bila oprana etil acetatom. Filtrat je bio opran vodom. Organski su slojevi bili oprani vodom i salamurom, sušeni i koncentrirani. Krutina je bila rekristalizirana iz aceton/heksana kako bi dala 14 g (90%) 3-nitro-4-(benziloksi)benzonitrila kao bijelu krutinu.
B. Otopina 3-nitro-4-(benziloksi)benzonitrila (14 g, 55 mmol) u 300 mL etil acetata je bila miješana dok je kositrov klorid (61 g, 270 mmol) bio dodan. Reakcija je bila grijana pri refluksu ukupno pet sati. Reakcija je bila puštena da se ohladi te je prelivena u ledenu vodu koja sadržava 68 g kalijevog bikarbonata. Reakcija je bila filtrirana kroz celit. Vodeni sloj je bio opran etil acetatom (2X). Kombinirani organski slojevi su bili oprani vodom (2X) i salamurom, sušeni i koncentrirani kako bi dali 12.5 g proizvoda. Pročišćavanje proizvoda “flash” kromatografijom na silika gelu upotrebom postepenog gradijenta od 20, 40 i 50% etil acetata u heksanu dalo je 7.3 g (90%) 3-amino-4-(benziloksi)benzonitrila; NMR (CDCl3, TMS) δ 5.16 (s, 2), 6.84 (d,1), 6.91 (s, 1), 7.04 (d, 1), 7.43 (m, 5) ppm.
C. Gusta otopina 3-amino-4-(benziloksi)benzonitrila (7 g, 31.2 mmol) i bezvodnog kalijevog karbonata (8.6 g, 62.4 mmol) u 50 mL acetona je bila miješana pod dušikom dok je kloroacetilklorid (2.6 mL, 33 mmol) bio dodan u dijelovima. Reakcija je bila miješana preko noći. Reakcija je bila prelivena u ledenu vodu te je tekućina bila neutralizirana s 6 N klorovodičnom kiselinom. Rezultirajuća krutina je bila izolirana filtracijom, oprana vodom, te sušena pod smanjenim tlakom kako bi dala 3-((klorometil)karbonilamino)-4-(benziloksi)benzonitril (8.3 g) kao bijelu krutinu; NMR (CDCl3, TMS) δ 4.22 (s, 2), 5.23 (s, 2), 7.03 (d, 1), 7.43 (m, 7), 8.73 (d, 1).
PRIPRAVLJANJE 8
(spojevi formule (HH))
A. Gusta otopina heksanom opranog natrijevog hidrida (3 g, 75 mmol) u dimetil formamidu (80 mL) je bila miješana dok je otopina N-(t-butoksikarbonil)-4-hidroksipiperidina (10 g, 50 mmol) u dimetil formamidu (10 mL) bila dodana u kapima. Lagano zagrijavanje je bilo upotrijebljeno za započinjanje reakcije, ali je reakciju trebalo ohladiti u ledenoj kupki kako bi se kontrolirala brzina reakcije. Približno 30 minuta nakon što je završeno dodavanje, odmah je dodan kruti 4-fluoro-1-nitrobenzen (7.4 g, 52 mmol). Reakcija je bila miješana približno tri sata. Reakcija je bila prelivena u ledenu vodu. Ph rezultirajuće tekućine je bio podešen do neutralnog pomoću 1 N klorovodične kiseline. Rezultirajuća krutina je bila izolirana filtracijom, oprana vodom, te sušena pod smanjenim tlakom kako bi dala 16 g 4-(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-1-nitrobenzena, NMR (CDCl3, TMS) δ 1.45 (s, 9), 1.72 (m, 2), 1.98 (m, 2), 3.38 (m, 2), 3.68 (m, 2), 4.62 (m, 1), 6.98 (m, 2), 8.19 (m, 2).
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (GG).
C. Gusta otopina 4-(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-1-nitrobenzena(15.1 g, 46.8 mmol) u apsolutnom etanolu (500 mL) i metanolu (200 mL) je bila razbistrena (engl: purged) dušikom, tretirana 10%-tnim paladijem na ugljiku (1.2 g, 50% mase voda) te postavljena na Parr Hidrogenator pod 43 psi plina vodika. Katalizator je bio uklonjen filtracijom. Uklanjanje otapala pod smanjenim tlakom dalo je nakon sušenja krutinu. Pročišćavanje “flash” silika gel kromatografijom uz upotrebu postupno rastućeg gradijenta od 50% do 85% etil acetata u heksanu dalo je 11.7 g 4-(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksibenzenamina, NMR (CDCl3, TMS) δ 1.45 (s, 9), 1.7 (m, 2), 1.86 (m, 2), 3.25 (m, 2), 3.68 (m, 2), 4.25 (m, 1), 6.63 (m, 2), 6.76 (m, 2).
D. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (HH).
PRIMJER 1
(Spojevi formule (Ie))
A. Smjesi 4-[(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi]-3-trifluorometil-benzenamina (4.9 g) i 3-cijano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1-(2-formiletenil)benzena (4 g) u MeOH (80 mL) je bila dodana octena kiselina (0.73 g). Rezultirajuća otopina je bila miješana pri okolnoj temperaturi 15 minuta te je tada bilo dodano NaCNBH3. Rezultirajuća otopina je bila miješana pri okolnoj temperaturi jedan sat i koncentrirana. Talog je bio uzet u 100 mL vodene NaHCO3 i ekstrahiran etil acetatom (3X). Organski sloj je bio sušen, koncentriran i pročišćen na stupcu silika gela (etil acetat/heksan, 3:7) kako bi se pribavilo 5.7 g 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-((4-metoksibenzil)oksi)-3-cijanofenil)prop-2-en-1-il)benzenamina kao žutog ulja.
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Z).
C. 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-((4-metoksibenzil)oksi)-3-cijanofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminu (1.39 g) u 20 mL CH2Cl2 je bio dodan etil 4-kloro-4-oksobutirat (0.43 g) i piridin (1 mL) pri 0°C. Rezultirajuća otopina je bila puštena da se zagrije na okolnu temperaturu 30 minuta te je tada bila razrijeđena sa 100 mL CH2Cl2. Organski sloj je bio opran zasićenim bakrovim sulfatom, sušen i koncentriran kako bi se pribavio 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-((4-metoksibenzil)oksi)-3-cijanofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin kao plava krutina.
D. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (AA).
E. 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-((4-metoksibenzil)oksi)-3-cijanofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminu (5.2 g) u 80 mL etanola je bila uvođena u mjehurićima plinovita HCl pri -78°C dok otopina nije bila zasićena. Otopina je bila puštena da se zagrije do okolne temperature i miješana 16 sati. Otapalo je bilo uklonjeno pod smanjenim tlakom, a talog je bio uzet u 80 mL etanola. Amonijak u plinu je bio uvođen u mjehurićima u otopinu 4 minute pri -78°C. Rezultirajuća otopina je bila miješana pri 60°C 1.5 sat i koncentrirana. Rezultirajući talog je bio odvojen na HPLC (MeCN/H2O, gradijent) kako bi se pribavio 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin nakon koncentracije.
F. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Ie).
PRIMJER 2
(Spojevi formule (If))
A. 4-(Piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminu (2 .0 g) u 100 mL etanol/H2O (50/50) je bilo dodano LiOH (O.56 g) pri okolnoj temperaturi, a rezultirajuća otopina je bila miješana pri okolnoj temperaturi 4 sata. Reakcija je bila zakiseljena trifluorooctenom kiselinom, koncentrirana, odvojena na HPLC (CH3CN/H2O, gradijent) te zamrznuto osušena kako bi se pribavio 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (If).
PRIMJER 3
(Spojevi formule (Ig))
A. 4-(Piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminu (2.5 g) i etil acetimadatu (2 g) u etanolu (100 mL) je bio dodan trietilamin te je otopina bila miješana pri okolnoj temperaturi 4 sata. Otopina je bila zakiseljena trifluorooctenom kiselinom, koncentrirana, odvojena na HPLC (CH3CN/H2O, gradijent) te zamrznuto osušena kako bi se pribavio 4-(N'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Ig).
PRIMJER 4
(Spojevi formule (Ib))
A. 4-(Piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminu (75 mg) u MeOH je bio dodan fenil karbamat (37 mg) i Et3N (0.073 mL). Reakcijska smjesa je bila miješana pri okolnoj temperaturi 3 sata, zakiseljena trifluorooctenom kiselinom i pročišćena na HPLC (10-40% acetonitrila u vodi s 0.1% trifluorooctene kiseline). Odgovarajući vršni nalaz (engl.:peak) je prikupljen i zamrznuto osušen kako bi se pribavio 4-(N'-(aminokarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Ib).
PRIMJER 5
(Spojevi formule (Id))
A. Otopini 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamina (400 mg) u 100 mL CH3CN je bio dodan acetil klorid (500 mg) i Et3N (1.28 g) pri okolnoj temperaturi. Rezultirajuća otopina je bila miješana pri okolnoj temperaturi 2 sata. Tada je reakcijskoj smjesi bio dodan LiOH (500 mg) u vodi (1.0 mL), a rezultirajuća reakcijska smjesa je bila miješana pri okolnoj temperaturi 2 sata. Zakiseljavanje trifluorooctenom kiselinom, koncentriranje, pročišćavanje na HPLC (H2O/CH3CN, gradijent) i zamrznuto sušenje pribavilo je 4-(N'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Id).
PRIMJER 6
(Spojevi formule (Ih))
A. Otopina 4-(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksibenzenamina (0.6 g, 2.0 mmol) u dimetil formamidu (25 mL) je bila tretirana bezvodnim kalijevim karbonatom (0.56 g, 4.1 mmol), natrijevim jodidom (0.62 g, 4.1 mmol) i 3-((klorometil)karbonilamino)-4-(benziloksi)benzonitrilom (0.65 g, 2.15 mmol) te je bila grijana na 80°C 5.5 sati. Reakcija je puštena da se ohladi te zatim prelivena na ledenu vodu. Gusta otopina je bila ekstrahirana etil acetatom (3X). Kombinirani organski slojevi su bili oprani vodom (2X) i rasolom, sušeni i koncentrirani. Pročišćavanje «flash» kromatografijom na silika gelu upotrebom postupno rastućeg gradijenta od 20 i 50% etil acetata u heksanu dalo je, nakon koncentracije, 1 g 4-(N''-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-N-(N'-(6-benziloksi-3-cijanofenil)aminokarbonil)metilbenzenamina, NMR (CDCl3, TMS) δ 1.45 (s, 9), 1.66 (m, 2), 1.82 (m, 2), 3.25 (m, 2), 3.68 (m, 2), 3.82 (d, 2), 4.25 (m, 1), 4.35 (m, 1), 5.02 (s, 2), 6.53 (m, 2), 6.8 (m, 2), 6.9 (d, 1), 7.12 (m, 2), 7.28 (m, 4), 8.02 (s, 1), 9.58 (s, 1).
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (II).
C. Otopina 4-(N''-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-N-(N'-(6-benziloksi-3-cijanofenil)aminokarbonil)metilbenzenamina (1 g, 1.8 mmol) u apsolutnom etanolu (120 ml) i metilen kloridu (20 mL) je bila stavljena pod atmosferu dušika, ohlađena u kupelji suhi led/2-propanol i tretirana plinovitim vodikovim kloridom do postignuća zasićenja otopine. Tikvica je bila zapečaćena pregradom (septum) i puštena da se zagrije do okolne temperature preko noći. Otapalo je bilo uklonjeno pod smanjenim tlakom. Talog je bio otopljen u apsolutnom etanolu, tretiran plinovitim amonijakom i zagrijan na refluks približno 4 sata. Otapalo je bilo uklonjeno pod smanjenim tlakom. Pročišćavanje preparativnom HPLC upotrebom 15-55% gradijenta acetonitrila (0.1% trifluorooctena kiselina) u vodi (0.1% trifluorooctena kiselina) dalo je približno 0.3 g 4-(piperidin-4-il)oksi-N-(N'-(6-benziloksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamina, NMR (DMSO, TMS) δ 1.76 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.53 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.52 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).
D. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Ih).
PRIMJER 7
(Spojevi formule (Ii))
A. Otopina 4-(piperidin-4-il)oksi-N-(N'-(6-benziloksi-3-cijanofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamina (0.3 g, 6.3 mmol) u etanolu (25 ml) i trietilaminu (5 mL) je bila tretirana etil acetimidat hidrokloridom (2 g, 16 mmol) i miješana preko noći pri okolnoj temperaturi. Reakcija je bila kompletirana HPLC analizom [15-55% gradijent acetonitrila (0.1% trifluorooctena kiselina) i vode (0.1% trifluorooctena kiselina)]. Otapalo je bilo uklonjeno pod smanjenim tlakom. Metanol je bio dodan i uklonjen kako bi se dobila smjesa spojeva formule (Ii), 4-(N''-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N'-(6-benziloksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamina i 4-(N''-(1-iminioetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N'-(6-benziloksi-3-amidinofenil)-aminokarbonil)metilbenzenamina.
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Ii).
PRIMJER 8
(Spojevi formule (Ij))
A. Smjesa spojeva formule (Ii), 4-(N''-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N'-(6-benziloksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin i 4-(N''-(1-iminioetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N'-(6-benziloksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin (0.3 g, 5.8 mmol) u smjesi apsolutnog etanola (100 mL) i octene kiseline (5 mL) je bila odplinjena (engl.: degassed) dušikom i tretirana 10%-tnim paladijem na ugljiku (0.3 g, 50% vode u masi). Reakcija je bila postavljena na Parr hidrogenator pod 43 psi plinovitog vodika približno 2 sata. Katalizator je bio uklonjen filtracijom, a otapalo je bilo uklonjeno pod smanjenim tlakom. Pročišćavanje preparativnom HPLC upotrebom 15-55% gradijenta acetonitrila (0.1% trifluorooctena kiselina) i vode (0.1% trifluorooctena kiselina) dalo je 0.2 g spoja formule (Ij) gdje X predstavlja NH, i.e., 4-(N''-(1-iminioetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N'-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin, NMR (DMSO, TMS) δ 1.68 (m, 2), 1.95 (m, 2), 2.23 (s, 3), 3.5 (m, 2), 3.72 (m, 2), 3.82 (s, 2), 4.41 (m, 1), 6.57 (d, 2), 6.82 (d, 2), 7.02 (d, 1), 7.38 (d, 1), 8.56 (s, 1), 8.60 (s, 1), 8.8 (m, 2), 9.12 (s, 3), 9.21 (s, 1), 11.3 (m, 1)ppm, što odgovara (C22H28N6O3-H2O-3.5C2HF3O2) i 0.04 g spoja formule (Ij) gdje X predstavlja O, i.e., 4-(N''-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N'-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin, NMR (DMSO, TMS) δ 1.48 (m, 2), 1.82 (m, 2), 2.01 (s, 3), 3.2 (m, 2), 3.65 (m, 4), 4.38 (m, 1), 6.57 (d, 2), 6.82 (d, 2), 7.02 (d, 1), 7.38 (d, 1), 8.60 (m, 4), 9.1 (s, 3), 9.42 (s, 1), 9.21 (s, 1), 11.2 (s, 1)ppm, što odgovara (C22H27N5O4-1.5H2O-2.1C2HF3O2).
B. Na sličan način su pripravljeni ostali spojevi formule (Ij).
PRIMJER 9
Metodama sličnima onima opisanima gore u primjerima 1-8, bili su pripravljeni slijedeći spojevi izuma:
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
4-(N’’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(aminokarbonilmetil)-N-((N’-(3-amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)-etil)benzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(etoksikarbonilmetil)-N-((N’’-(3-amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(metil)-N-((N’-(3-amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(metil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-benziloksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; i
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(N’-metilpiperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(karboksimetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-(etoksikarbonil)propil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluoro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-acetilpiperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluoro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-N-(metoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(metoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(metil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(aminokarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-N-(aminokarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-((1-metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(benzil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1-metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(benzil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(metoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(metoksikarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(benzil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-((1-metiletil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(aminokarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-N-(2-(metoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(aminokarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1-metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(etoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-N-(aminokarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(etoksikarbonilmetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-N-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin;
4-(N’-(actil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin;
4-(N’-(actil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(karboksimetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin;
4-(tetrahidropiran-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin;
4-(thian-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
PRIMJER 10
Ovaj primjer objašnjava pripravljanje reprezentativnih farmaceutskih smjesa za oralno davanje koje sadrže spoj izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol:
A. Sastojci maseni postotak
Spoj izuma 20.0%
Laktoza 79.5%
Magnezijev stearat 0.5%
Gornji su sastojci pomiješani i razdijeljeni u gelatinske kapsule čvrste ovojnice, od kojih svaka sadrži 100 mg, pri čemu jedna kapsula odgovara približno ukupnoj dnevnoj dozi.
B. Sastojci maseni postotak
Spoj izuma 20.0%
Magnezijev stearat 0.9%
Škrob 8.6%
Laktoza 69.6%
PVP (polivinilpirolidin) 0.9%
Gornji su sastojci, uz iznimku magnezijevog stearata kombinirani i granulirani pomoću vode kao tekućine za granuliranje. Formulacija je tada sušena, pomiješana s magnezijevim stearatom i oblikovana u tablete pomoću odgovarajućeg stroja za oblikovanje tableta.
C. Sastojci
Spoj izuma 0.1 g
Propilen glikol 20.0 g
Polietilen glikol 400 20.0 g
Polisorbat 80 1.0 g
Voda q.s 100 mL
Spoj izuma je otopljen u propilen glikolu, polietilen glikolu 400 i polisorbatu 80. Dovoljna količina vode je tada dodana uz miješanje kako bi se dobilo 100 mL otopine koja je filtrirana i flaširana.
D. Sastojci maseni postotak
Spoj izuma 20.0%
Ulje kikirikija 78.0%
Span 60 2.0%
Gornji su sastojci rastaljeni, pomiješani te napunjeni u mekane elastične kapsule.
E. Sastojci maseni postotak
Spoj izuma 1.0%
Metil ili karboksimetil celuloza 2.0%
0.9% slana otopina q.s. 100 mL
Spoj izuma je otopljen u celuloza/slanoj otopini, filtriran i flaširan za upotrebu.
PRIMJER 11
Ovaj primjer objašnjava pripravljanje reprezentativne farmaceutske formulacije za parenteralno davanje koja sadrži spoj izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol:
Sastojci
Spoj izuma 0.02 g
Propilen glikol 20.0 g
Polietilen glikol 400 20.0 g
Polisorbat 80 1.0 g
0.9% Slana otopina q.s 100 mL
Spoj izuma je otopljen u propilen glikolu, polietilen glikolu 400 i polisorbatu 80. Dovoljna količina 0.9% slane otopine je tada dodana uz miješanje kako bi se dobilo 100 mL I.V. otopine koja je filtrirana kroz 0.2 m membranski filter i spakirana pod sterilnim uvjetima.
PRIMJER 12
Ovaj primjer objašnjava pripravljanje reprezentativne farmaceutske smjese u obliku supozitorija koja sadrži spoj izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol:
Sastojci maseni postotak
Spoj izuma 1.0%
Polietilen glikol 1000 74.5%
Polietilen glikol 4000 24.5%
Sastojci su zajedno rastaljeni i pomiješani na parnoj kupelji te uliveni u kalupe koji sadrže 2.5 g ukupne mase.
PRIMJER 13
Ovaj primjer objašnjava pripravljanje reprezentativne farmaceutske formulacije za upuhivanje koja sadrži spoj izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol:
Sastojci maseni postotak
Mikronizirani spoj izuma 1.0%
Mikronizirana laktoza 99.0%
Sastojci su samljeveni, pomiješani i spakirani u upuhivač opremljen pumpom za doziranje.
PRIMJER 14
Ovaj primjer objašnjava pripravljanje reprezentativne farmaceutske formulacije u obliku maglica koja sadrži spoj izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol:
Sastojci maseni postotak
Spoj izuma 0.005%
Voda 89.995%
Etanol 10.000%
Spoj izuma je otopljen u etanolu i pomiješan s vodom. Formulacija je tada spakirana u napravu za stvaranje maglice opremljenu pumpom za doziranje.
PRIMJER 15
Ovaj primjer objašnjava pripravljanje reprezentativne farmaceutske formulacije u obliku aerosola koja sadrži spoj izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol:
Sastojci maseni postotak
Spoj izuma 0.10%
Propelant 11/12 (punilo) 98.90%
Oleinska kiselina 1.00%
Spoj izuma je dispergiran u oleinskoj kiselini i punilu. Rezultirajuća smjesa je tada prelivena u spremnik aerosola opremljen mjernim ventilom.
PRIMJER 16
(in vitro analiza za Faktor Xa i trombin)
Ova analiza pokazuje djelovanje spojeva izuma na faktor Xa, trombin i tkivni plazminogen aktivator. Djelovanja su bila određena kao početna brzina vezanja peptid p-nitroanilida enzimom. Proizvod vezanja, p-nitroanilin, apsorbira pri 405 nm uz molarni koeficijent ekstinkcije od 9920 M-1cm-1.
Reagenti i otopine:
Dimetil sulfoksid (DMSO) (Baker analizirana kategorija (engl.: Baker analyzed grade)).
Analitički pufer:
50 mM TrisHCl, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2, i
0.1% polietilen glikol 6000, pH 7.5.
Enzimi (Enzyme Research Lab.):
1. Osnovna otopina humanog faktora Xa: 0.281 mg/mL u analitičkom puferu, uskladišteno pri -80°C (radna otopina (2X): 106 ng/mL ili 2 nM u analitičkom puferu, pripravi prije upotrebe).
2. Osnovna otopina humanog trombina: Koncentracije kako su specificirane od strane dobavljača, uskladišteno pri -80°C (radna otopina (2X): 1200 ng/mL ili 32 nM u analitičkom puferu, pripravi prije upotrebe).
3. Osnovna otopina humanog tkivnog plazminogen aktivatora (tPA)(dva lanca, Sigma ili American Diagnostica Inc.): Koncentracije kako su specificirane od strane dobavljača, uskladišteno pri -80°C (radna otopina (2X): 1361 ng/mL ili 20 nM u analitičkom puferu, pripravi prije upotrebe).
Kromogeni supstrati (Pharmacia Hepar Inc.):
1. Osnovna otopina S2222 (fXa analiza): 6 mM u deioniziranoj H2O, skladišti pri 4°C (radna otopina (4X): 656 μM u analitičkom puferu).
2. Osnovna otopina S2302 (trombin analiza): 10 mM u deioniziranoj H2O, uskladišteno pri 4°C (radna otopina (4X): 1200 μM u analitičkom puferu).
3. Osnovna otopina S2288 (tPA analiza): 10 mM u deioniziranoj H2O, uskladišteno pri 4°C (radna otopina (4X): 1484 μM u analitičkom puferu za Sigma tPA, ili 1120 μM za American Diagnostica tPA).
Osnovna otopina standardnog inhibitorskog spoja:
5 mM u DMSO, uskladišteno pri -20°C.
Osnovne otopine test spojeva (spojevi izuma):
10 mM u DMSO, uskladišteno pri -20°C.
Postupak analize:
Analize su bile izvedene u mikrotitar posudama sa 96 bazena u ukupnom volumenu od 200 μl. Sastojci analize su bili u konačnoj koncentraciji od 50 mM Tris HCl, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2, 0.1% polietilen glikola 6000, pH 7.5, u odsutnosti ili prisustvu standardnog inhibitora ili test spojeva te enzima i supstrata pri slijedećim koncentracijama: (1) 1 nM faktora Xa (0.1 nM ili 0.2 nM faktora Xa za spojeve s KiXa u niskom pikomolarnom opsegu) i 164 μM S2222; (2) 16 nM trombina i 300 μM S2302; i (3) 10 nM tPA i 371 μM ili 280 μM S2288. Koncentracije standardnog inhibitorskog spoja u analizi su bile od 5 μM do 0.021 μM u razrijeđenju 1 naprema 3. Koncentracija test spojeva u analizi su tipično bile od 10 μM do 0.041 μM u razrijeđenju 1 naprema 3. Za snažne test spojeve, koncentracije korištene u analizi faktora Xa su bile dalje razrijeđene 100 puta (100 nM do 0.41 nM) ili 1000 puta (10 nM do 0.041 nM). Sve korištene koncentracije supstrata jednake su njihovim Km vrijednostima pod trenutnim uvjetima analize. Analize su bile izvedene pri okolnoj temperaturi.
Prvi korak u analizi je bilo pripravljanje osnovne otopine 10mM test spoja u DMSO (za snažne test spojeve, osnovne otopine 10mM su dalje razrijeđene do 0.1 ili 0.01 μM za faktor Xa analizu), nakon čega slijedi pripravljanje radnih otopina test spoja (4X) serijskim razrijeđenjima osnovne otopine 10 mM s Biomek 1000 u posudama s 96 bazena kako slijedi:
(a) Pripravi radnu otopinu 40 μM razrijeđujući 1 naprema 250 10mM osnovu u analitičkom puferu u dva koraka: 1 naprema 100, i 1 naprema 2.5.
(b) Napravi slijedećih pet serijskih razrijeđenja (1:3) 40 μM otopine (600 μL za svaku koncentraciju). Ukupno je u analizi bilo korišteno šest razrijeđenih otopina test spoja.
Standardni inhibitorski spoj (5 mM osnova) ili DMSO (kontrola) prošli su kroz iste korake razrijeđenja koji su opisani gore za test spojeve.
Slijedeći korak u analizi bilo je razdijeliti 50 μL radne otopine test spoja (4X) (od 40μM do 0.164 μM) u duplikatu na mikrotitar posude s Biomek-om. Tome je bilo dodano 100 μL radne otopine enzima (2X) s Biomek-om. Rezultirajuće otopine su bile inkubirane pri okolnoj temperaturi 10 minuta.
Otopini je bilo dodano 50 μL radne otopine supstrata (4X) s Biomek-om.
Kinetike enzima su bile mjerene pri 450 nm u intervalima od 10 sekundi, pet minuta u THERMOmax čitaču za posude pri okolnoj temperaturi. Kada je u faktor Xa analizi bila potrebna niža koncentracija faktora Xa, kinetike enzima su bile mjerene 15 minuta (0.2 nM faktora Xa) ili 30 minuta (0.1 nM faktora Xa) pri okolnoj temperaturi.
Izračun Ki test spojeva:
Početne brzine enzima bile su izračunate kao mOD/min bazirane na prve dvije minute očitanja. IC50 vrijednosti su bile određene unošenjem podataka u log-logit jednadžbu (linearno) ili Morrison jednadžbu (nelinearno) pomoću EXCEL tablice. Ki vrijednosti su bile dobivene djeljenjem IC50 s dva. Rutinski, Ki(faktor Xa) vrijednosti manje od 3 nM su bile izračunate iz Morrison jednadžbe.
Spojevi izuma, kada su testirani ovom analizom, pokazali su selektivnu sposobnost inhibiranja humanog faktora Xa i humanog trombina.
PRIMJER 17
(in vitro analiza za humanu protrombinazu)
Ova analiza pokazuje sposobnost spojeva izuma da inhibiraju protrombinazu. Protrombinaza (PTaza) katalizira aktivaciju protrombina kako bi se dobio fragment 1.2 povrh trombina uz meizotrombin kao intermedijer. Ova analiza je analiza krajnje točke. Djelovanje protrombinaze je mjereno aktivnošću trombina (jedan od produkata reakcije) ili količinom trombina formiranog u određenom vremenu što je bazirano na standardnoj krivulji trombina (nM vs mOD/min). Za određivanje IC50(PTaza) spojeva izuma, djelovanje PTaze je bilo izraženo djelovanjem trombina (mOD/min).
Materijali:
Enzimi:
1. Radna otopina humanog faktora Va (Haematologic Technologies Inc., Cat# HCVA-0110): 1.0 mg/mL u 50%-tnom glicerolu, 2 nM CaCl2, uskladišteno pri -20°C.
2. Radna otopina humanog faktora Xa (Enzyme Res. Lab cat# HFXa 1011): 0.281 mg/mL u analitičkom puferu (bez BSA), uskladišteno pri -80°C.
3. Radna otopina humanog protrombina (FII)(Enzyme Res. Lab Cat# HP 1002): razrijeđena FII do 4.85 mg/mL u analitičkom puferu (bez BSA), uskladišteno pri -80°C.
Fosfolipidne (PCPS) vezikule:
PCPS vezikule (80% PC, 20% PS) su bile pripravljene modifikacijom metode objavljene u Barenholz et al., Biochemistry (1997), Vol.16, pp. 2806-2810.
Fosfatidil serin (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat#840032):
10 mg/mL u kloroformu, pročišćen iz mozga, uskladišten pri -20°C pod dušikom ili argonom.
Fosfatidil kolin (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat#850457):
50 mg/mL u kloroformu, sintetički 16:0-18:1 Palmitoil-Oleoil, uskladišten pri -20°C pod dušikom ili argonom.
Radna otopina spektrozim-TH (American Diagnostica Inc., Cat# 238L, 50 μmol, uskladišteno pri okolnoj temperaturi): Otopljenih 50 μmol u 10 mL dH2O.
BSA (Sigma Chem Co., Cat# A-7888, FractionV, RIA kategorija)
Analitički pufer: 50 mM TrisHCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2, i 0.1% PEG 6000 (BDH), 0.05% BSA (Sigma, Fr.V, RIA kategorija).
Za analizu u jednoj posudi pripravi slijedeće radne otopine:
1. Kompleks protrombinaze:
(a) 100 μM PCPS (27.5 μL PCPS osnove (4.36 mM) razrijeđeno do ukupno 1200μL analitičkim puferom.
(b) 25 nM Humanog faktora Va: 5.08 L Va osnove (1 mg/mL) je bilo razrijeđeno do ukupno 1200 μL analitičkim puferom.
(c) 5 pM Humanog faktora Xa: Razrijedi faktor Xa osnovu (0.281 mg/mL) 1:1,220,000 analitičkim puferom. Pripravi najmanje 1200 μL.
Udruži jednake volumene (1100 μL) svake komponente i to redom: PCPS, Va i Xa.
Upotrijebi odmah ili uskladišti u ledu (dovedi do okolne temperature prije upotrebe).
2. 6 nM Humanog protrombina (FII): razrijedi 124 μL FII osnove (4.85 mg/mL) do ukupno 1400 μL analitičkim puferom.
3. 20 mM EDTA/analitički pufer: 0.8 mL 0.5 M EDTA (pH 8.5) povrh 19.2 mL analitičkog pufera.
4. 0.2 mM Spektrozim-TH/EDTA pufer: 0.44 mL SPTH osnove (5 mM) povrh 10.56 mL 20 mM EDTA/analitičkog pufera.
5. Test spojevi (spojevi izuma):
Pripravi radnu otopinu (5X) od 10 mM osnove (DMSO) te napravi seriju 1:3 razrijeđenja. Spojevi su bili analizirani pri šest koncentracija u duplikatu.
Uvjeti analize i postupak:
Reakcija protrombinaze je bila izvedena u konačno 50 μL smjese koja sadrži PTazu (20 μM PCPS, 5 nM hFVa i 1 pM hFXa), 1.2 μM humanog faktora II i različite koncentracije test spojeva (5 μM do 0.021 μM ili niži koncentracijski raspon). Reakcija je bila počela dodavanjem PTaze te inkubirana šest minuta pri okolnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena dodavanjem EDTA/pufera do konačnih 10 mM. Djelovanje trombina (produkta) je tada bilo mjereno u prisustvu 0.1 mM Spectrozim-TH kao supstrata pri 405 nm pet minuta (intervali od 10 sekundi) pri okolnoj temperaturi u THEROmax čitaču za mikroposude. Reakcija je bila izvedena u mikrotitarskim posudama sa 96 bazena.
U prvom koraku analize, 10 μL razrijeđenog test spoja (5X) ili pufer je bilo dodano posudama u duplikatu. Tada je bilo dodano 10 μL protrombina (hFII) (5X) svakom bazenu. Slijedećih 30 μL PTaze je bilo dodano svakom bazenu, miješaj oko 30 sekundi. Posude su tada bile inkubirane pri okolnoj temperaturi šest minuta.
U slijedećem koraku, 50 μL 20 mM EDTA (u analitičkom puferu) je bilo dodano svakom bazenu kako bi se reakcija zaustavila. Rezultirajuća je otopina tada bila miješana oko 10 sekundi. Tada je svakom bazenu bilo dodano 100 μL 0.2 mM spektrozima. Brzina reakcije trombina je tada bila mjerena pri 405 nm 5 minuta u intervalima od 10 sekundi u Molecular Devices čitaču za mikroposude.
Izračuni:
Brzina reakcije trombina je bila izražena kao mOD/min korištenjem OD očitanja iz petominutne reakcije. IC50 vrijednosti su bile izračunate pomoću programa za log-logit krivulju.
Spojevi izuma su u ovoj analizi pokazali sposobnost inhibiranja protrombinaze.
PRIMJER 18
(in vivo analiza)
Slijedeća analiza pokazuje sposobnost spojeva da djeluju kao antikoagulansi.
Muški štakori (250-330 g) su bili anestezirani natrijevim pentobarbitalom (90 mg/kg, i. p.) te pripremljeni za operaciju. Lijeva karotidna arterija je bila kanulirana zbog mjerenja krvnog tlaka kao i zbog uzimanja uzoraka krvi kako bi se pratile varijable zgrušavanja (protrombinsko vrijeme (PT) i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT)). Repna vena je bila kanulirana sa svrhom davanja test spojeva (i.e., spojevi izuma i standardi) i infuzije tromboplastina. Abdomen je bio otvoren via izrezivanja po središnjoj crti, a abdominalna vena cava je bila izolirana 2-3 cm distalno od renalne vene. Sve venske grane u tom 2-3 cm dugom segmentu abdominalne vena cava su bile povezane. Nakon svih operacija, životinje su bile puštene da se stabiliziranju prije početka eksperimenta. Test spojevi su bili davani kao intravenozni bolus (t=0). Tri minute kasnije (t=3), počela je petominutna infuzija tromboplastina. Nakon dvije minute infuzije (t=5), abdominalna vena cava je bila povezana i na proksimalnom i na distalnom kraju. Žila je bila ostavljena na mjestu 60 minuta, nakon čega je bila izrezana iz životinje, prorezana, a ugrušak (ako ga je bilo) je bio pažljivo uklonjen te izvagan. Statistička analiza rezultata je bila izvedena pomoću Wilcoxin testa za označeno rangiranje sparivanja (Wilcoxin matched-pairs signed rank test).
Spojevi izuma su, kada su testirani ovom analizom, pokazali sposobnost inhibiranja zgrušavanja krvi.
Ovaj je izum bio opisan u odnosu na njegove specifične aspekte, a stručnjaci trebaju shvatiti da se mogu učiniti razne promjene, a ekvivalenti mogu biti zamijenjeni bez udaljavanja od pravog duha i područja izuma. Dodatno se mogu učiniti razne modifikacije kako bi se prilagodila određena situacija, materijal, sastav tvari, postupak, korak postupka ili njegovi koraci cilju, duhu i području ovog izuma. Namjera je da takve modifikacije budu unutar područja zahtjeva koji su ovdje pridodani.
Podnosi se zahtjev za:

Claims (15)

1. Spoj formule (I): [image] koji je naznačen time da: A je -O- ili -N(R7)-; W je -N(R4)-, -S- ili -O-; svaki m je nezavisno 0,1,2,3 ili 4; n je 0 ili 1; R1 je vodik, alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana alkilom, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR8, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana karboksi ili alkoksikarbonilom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (gdje fenilna grupa opcionalno supstituirana alkilom, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil; alkilsulfonil, arilsulfonil ili dialkilaminosulfonil; R2 je -[C(R7)2]m-, -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)- ili -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; ili je R2 [image] R3 je -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7; R4 je vodik, alkil, alkilkarbonil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminosulfonil, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil ili -C(NH)CH3. svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil; R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi (gdje je arilna grupa opcionalno supstituirana alkilom, halo ili alkoksi); svaki R7 i R8 je nezavisno vodik, alkil, aril ili aralkil; i svaki R9 je alkil ili aralkil; kao pojedini stereoizomer ili njihovu mješavinu; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol.
2. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da: A je -O-; W je -N(R4)-; svaki m je nezavisno 0,1 ili2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-; I R3 je -C(NH)NH2.
3. Spoj zahtjeva 2 koji je naznačen time da je odabran iz grupe koja se sastoji od slijedećeg: 4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; 4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin; 4-(N’’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin; 4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(aminokarbonilmetil)-N-((N’-(3-amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin; 4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)-etil)benzenamin; 4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(etoksikarbonilmetil)-N-((N’’-(3-amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin; 4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(metil)-N-((N’-(3-amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamin; 4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin; 4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(metil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)-metilbenzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; 4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; 4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; 4-(N’’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; 4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; 4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; 4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-benziloksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; 4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; 4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin; i 4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamin.
4. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da A je -O-; W je -N(R4)-; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m; i R3 je -C(NH)NH2.
5. Spoj zahtjeva 4 koji je naznačen time da je odabran iz grupe koja se sastoji od slijedećeg: 4-(piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin; 4-(N’-metilpiperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin; 4-(N’-(actil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin; i 4-(N’-(actil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1-il)benzenamin.
6. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da A je -O-; W je -N(R4)-; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; R3 je -C(NH)NH2; i R8 je vodik.
7. Spoj zahtjeva 6 koji je naznačen time da je odabran iz grupe koja se sastoji od slijedećeg: 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-(etoksikarbonil)propil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluoro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-acetilpiperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluoro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-N-(metoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(metoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(metil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(aminokarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluoro-N-(aminokarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-metoksikarbonil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksikarbonil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-((1-metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(benzil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1-metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(benzil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(metoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(metoksikarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(benzil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-((1-metiletil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(aminokarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-N-(2-(metoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(aminokarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1-metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(etoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-N-(aminokarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(etoksikarbonilmetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((1,2-di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-((3,4-di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3,4-di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(3-amidinofenil) 4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil prop-2-en-1-il)benzenamin;)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; i 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
8. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da A je -O-; W je -N(R4)-; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; R3 je -C(NH)NH2; i R8 je metil.
9. Spoj zahtjeva 8 koji je naznačen time da je odabran iz grupe koja se sastoji od slijedećeg: 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-N-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; i 4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
10. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da A je -O-; W je -N(R4)-; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; n je 1; R2 je [image] a R3 je -C(NH)NH2.
11. Spoj zahtjeva 12 koji je naznačen time da je odabran iz grupe koja se sastoji od slijedećeg: 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(karboksimetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin; i 4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamin.
12. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da A je -O-; W je -O- ili -S-; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; n je 1; R2 je -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; i R3 je -C(NH)NH2.
13. Spoj zahtjeva 14 koji je naznačen time da je odabran iz grupe koja se sastoji od slijedećeg: 4-(tetrahidropiran-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin; i 4-(thian-4-il)oksi-3-trifluorometil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamin.
14. Farmaceutsku smjesu koja je naznačena time da je korisna u liječenju čovjeka koji ima oboljenje karakterizirano trombotskim djelovanjem, pri čemu ta smjesa sadrži terapeutski djelatnu količinu spoja formule (I): [image] gdje: A je -O- ili -N(R7)-; W je -N(R4)-, -S- ili -O-; svaki m je nezavisno 0,1,2,3 ili 4; n je 0 ili 1; R1 je vodik, alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana alkilom, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana karboksi ili alkoksikarbonilom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (gdje fenilna grupa opcionalno supstituirana alkilom, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil; alkilsulfonil, arilsulfonil ili dialkilaminosulfonil; R2 je -[C(R7)2]m-, -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)- ili -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; ili je R2 [image] R3 je -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7; R4 je vodik, alkil, alkilkarbonil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminosulfonil, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil ili -C(NH)CH3. svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil; R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi (gdje je arilna grupa opcionalno supstituirana alkilom, halo ili alkoksi); svaki R7 i R8 je nezavisno vodik, alkil, aril ili aralkil; i svaki R9 je alkil ili aralkil; kao pojedini stereoizomer ili njihovu mješavinu; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
15. Metodu koja je naznačena time da služi liječenju čovjeka koji ima oboljenje karakterizirano trombotskim djelovanjem, pri čemu ta metoda uključuje davanje čovjeku kojem je to potrebno terapeutski djelatne količine spoja formule (I): [image] gdje: A je -O- ili -N(R7)-; W je -N(R4)-, -S- ili -O-; svaki m je nezavisno 0,1,2,3 ili 4; n je 0 ili 1; R1 je vodik, alkil, alkilkarbonil, fenilalilidenil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana alkilom, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoksikarbonil, fenilkarbonil (gdje je fenilna grupa opcionalno supstituirana karboksi ili alkoksikarbonilom), karboksialkilkarbonil, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzil (gdje fenilna grupa opcionalno supstituirana alkilom, halo, alkoksi, aralkoksi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9,-C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonil, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonil; alkilsulfonil, arilsulfonil ili dialkilaminosulfonil; R2 je -[C(R7)2]m-, -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)- ili -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; ili je R2 [image] R3 je -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9, ili -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7; R4 je vodik, alkil, alkilkarbonil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminosulfonil, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil ili -C(NH)CH3. svaki R5 je nezavisno vodik, alkil, halo, haloalkil, nitro, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, ili dialkilaminokarbonil; R6 je vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi (gdje je arilna grupa opcionalno supstituirana alkilom, halo ili alkoksi); svaki R7 i R8 je nezavisno vodik, alkil, aril ili aralkil; i svaki R9 je alkil ili aralkil; kao pojedini stereoizomer ili njihovu mješavinu; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol.
HR20020185A 1999-07-30 2002-02-28 Benzenamine derivatives as anti-coagulants HRP20020185A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14657299P 1999-07-30 1999-07-30
US09/624,519 US6350761B1 (en) 1999-07-30 2000-07-24 Benzenamine derivatives as anti-coagulants
PCT/US2000/020390 WO2001009093A1 (en) 1999-07-30 2000-07-27 Benzenamine derivatives as anti-coagulants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020185A2 true HRP20020185A2 (en) 2004-02-29

Family

ID=26844067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020185A HRP20020185A2 (en) 1999-07-30 2002-02-28 Benzenamine derivatives as anti-coagulants

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6350761B1 (hr)
EP (1) EP1200405A1 (hr)
JP (1) JP2003506353A (hr)
KR (1) KR20020068494A (hr)
CN (1) CN1367777A (hr)
AU (1) AU766820B2 (hr)
BR (1) BR0013292A (hr)
CA (1) CA2380029A1 (hr)
CZ (1) CZ2002346A3 (hr)
EE (1) EE200200050A (hr)
HK (1) HK1049482A1 (hr)
HR (1) HRP20020185A2 (hr)
HU (1) HUP0202234A3 (hr)
IL (2) IL147746A0 (hr)
LT (1) LT4972B (hr)
LV (1) LV12844B (hr)
MX (1) MXPA02001065A (hr)
NO (1) NO20020457L (hr)
NZ (1) NZ516804A (hr)
PL (1) PL357871A1 (hr)
SI (1) SI20815A (hr)
SK (1) SK1252002A3 (hr)
WO (1) WO2001009093A1 (hr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996028427A1 (en) 1995-03-10 1996-09-19 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
PL354619A1 (en) * 1999-10-28 2004-02-09 Sankyo Company, Limited Benzamidine derivatives
AU2004203154B2 (en) * 1999-10-28 2006-06-01 Sankyo Company, Limited Benzamidine derivatives
WO2001056989A2 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
DE10110325A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-05 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 2
CN1610666A (zh) * 2001-04-05 2005-04-27 三共株式会社 苄脒衍生物
PT1569912E (pt) 2002-12-03 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia
WO2008012524A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Ucb Pharma S.A. Substituted aniline derivatives
US8258306B2 (en) * 2007-12-12 2012-09-04 Amgen Inc. Glycine transporter-1 inhibitors
EP2602248A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB824908A (en) 1958-06-03 1959-12-09 May & Baker Ltd Improvements in or relating to triazine derivatives
JPS5922697B2 (ja) 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
JPS58150559A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Sumitomo Chem Co Ltd オキシムエ−テル誘導体、その製造法およびそれを有効成分として含有する殺虫剤
US4594092A (en) * 1982-12-20 1986-06-10 American Cyanamid Company Substituted nitro and cyanoguanidines and their use of increasing crop yields
JP3280040B2 (ja) 1990-03-26 2002-04-30 武田薬品工業株式会社 アミノベンゼン化合物
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
ATE171709T1 (de) 1992-02-14 1998-10-15 Corvas Int Inc Inhibitoren der thrombose
DE4213919A1 (de) 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL106324A (en) 1992-07-17 1998-09-24 Shell Int Research Transformed pyrimidine compounds, their preparation and use as pesticides
AU675981B2 (en) 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
JPH08504769A (ja) 1992-12-15 1996-05-21 コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド 因子Ｘａの新規インヒビター
US5332822A (en) 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
WO1994017817A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
US5633381A (en) 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
NZ296210A (en) 1994-12-02 1998-05-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Amidinonaphthyl derivatives to inhibit activated blood coagulation factor x
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6004981A (en) 1996-03-08 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
WO1996028427A1 (en) 1995-03-10 1996-09-19 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US5721214A (en) 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5994375A (en) 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
JP2002508771A (ja) 1997-06-26 2002-03-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
US6417200B1 (en) 1997-06-26 2002-07-09 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO1999037643A1 (fr) 1998-01-26 1999-07-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques a fusion benzenique ou sels de ceux-ci
AR015269A1 (es) 1998-04-10 2001-04-18 Japan Tobacco Inc Compuesto amidinico y composicion farmaceutica, inhibidor de la coagulacion sanguinea e inhibidor del factor xa que lo comprenden
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02001065A (es) 2002-10-31
LT4972B (lt) 2002-11-25
CN1367777A (zh) 2002-09-04
HUP0202234A3 (en) 2005-02-28
IL147746A (en) 2007-02-11
NO20020457L (no) 2002-03-27
US6350761B1 (en) 2002-02-26
NZ516804A (en) 2003-08-29
PL357871A1 (en) 2004-07-26
EP1200405A1 (en) 2002-05-02
WO2001009093A8 (en) 2005-11-10
EE200200050A (et) 2003-04-15
HUP0202234A2 (en) 2002-10-28
CA2380029A1 (en) 2001-02-08
KR20020068494A (ko) 2002-08-27
SK1252002A3 (en) 2002-08-06
WO2001009093A1 (en) 2001-02-08
CZ2002346A3 (cs) 2002-06-12
SI20815A (sl) 2002-08-31
HK1049482A1 (zh) 2003-05-16
IL147746A0 (en) 2002-08-14
NO20020457D0 (no) 2002-01-29
AU6380500A (en) 2001-02-19
LV12844B (en) 2002-11-20
BR0013292A (pt) 2002-04-02
JP2003506353A (ja) 2003-02-18
AU766820B2 (en) 2003-10-23
LT2002009A (en) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5849759A (en) Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US6495574B2 (en) Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6008234A (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
EP0929547B1 (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
RO120971B1 (ro) Derivaţi de pirimidină aril şi heterociclil, substituiţi ca anticoagulanţi
IL125285A (en) History of benzamidine converted by history of amino acid and hydroxy acid and pharmaceutical preparations containing them
HRP20020185A2 (en) Benzenamine derivatives as anti-coagulants
AU700894C (en) Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anticoagulants
BG106363A (bg) Бензенаминови производни като анти-коагуланти

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20030728

Year of fee payment: 4

A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn