WO1999026918A1 - Derives de biphenylamidine - Google Patents

Description

明細書 ピフエ二ルアミ ジン誘導体 技術分野

本発明は式 （ 1 ) で示される新規な選択的な活性化血液凝固第 X 因子 （以下 「 F X a」 と略す） 抑制剤に関する ものである。

背景技術

抗凝固療法は、 心筋梗塞、 脳血栓症、 末梢動脈血栓症、 深部静脈 血栓症等の血栓塞栓性疾患に対して、 内科的治療 · 予防法と して重 要な役割を担っている。

特に慢性の血栓症の予防に於いては、 長期投与可能な安全かつ適 切な経口抗凝固剤が必要である。 しかし、 現状では、 抗凝固能のコ ン ト ロールが難しいヮリレフ ァ リ ンカ リ ゥムが存在するだけであ り 、 よ り使いやすい抗凝固剤が求められている。

抗 ト ロ ンピン剤は、 従来から抗凝固剤と して開発が進め られてい るが、 例えば、 ヒルジンに見られるよう な副作用 と して出血傾向を きたす危険性がある こ とが知られていた。 血液凝固カスケ一 ドで ト ロ ンピンの上流に位置する F X a の抑制は、 機構的に ト ロ ンビンの 抑制よ り効率的であ り 、 かつ F X a抑制剤に於いては、 このよ う な 副作用が弱く 、 臨床的に望ま しいこ とが明 らかになつてきた。

F X a阻害活性を示すピフエニルアミ ジン化合物が、 第 1 7 回メ ディ シナルケミス 卜 リ一シンポジウム、 第 6 回医薬化学部会年会要 旨集， 1 8 4 — 1 8 5 ， 1 9 9 7 に記載されている。 しかし、 本発 明化合物は、 S 1 ポケッ ト と相互作用するであろ う ビフ エニルア ミ ジン構造とァ リール結合サイ 卜 と相互作用するであろ う環状構造と の結合にヘテロ原子を活用 している点、 また リ ンカーベ ンゼン環上 にカルボキシル基等の置換基を有する点で構造上、 明瞭に異なる新 規な化合物である。

また、 環状イ ミ ノ 誘導体 （特開平 4 — 2 6 4 0 6 8 号公報） は、 ビフ エニルア ミ ジン誘導体を開示 しているが、 本発明は、 ベ ンジル 位でヘテロ原子による結合を して いる点で明瞭に こ となる。

そこで、 本発明の 目 的は、 臨床応用可能な F X a抑制剤 とな り 得 る新規化合物を提供する こ とであ る 。 発明の開示

そこで本発明者 ら は、 上記目 的 を達成するため鋭意検討を重ねた 結果、 下記 1 か ら 1 0 を見出 し本発明 を完成する に至っ た。

1 . 下記式 （ 1 )

- - - ( 1 )

[式 （ 1 ) 中、

R ¹ は、 水素原子、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 ニ ト ロ基、 C i s アルキル基、 または、 C ₁ 〜 ₈ アルコ キシ基を表し、

L は、 直接結合、 または C i ~ ₄ アルキ レ ン基を表し、

R ² は、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 C i 〜 ₈ アルコ キ シ基、 カ ルボキ シル基、 C i ~ ₈ アルコ キ シカルボ ニル基、 ァ リ ールォキ シカルボ二ル基、 ァ ラルコキシカルボニル基 力ルバモイ ル基 （力ルバモイ ル基 を構成する窒素原子は、 モ ノ ー若 し く は、 ジ — C i〜 ₈ アルキル基で置換されていても よ く 、 またはァ ミ ノ 酸の窒素原子で も よ い） 、 C i ~ ₈ アルキルカルボニル基、 C _L ~ ₈ アルキルスルフ エ ニル基、 C 〜 ₈ アルキルスルフ ィ ニル基、 C t ~ ₈ アルキルスルホニル基、 モ ノ ー若 く はジー C i ~ ₈ アルキルァ ミ ノ 基、 モ ノ ー若 く はジ 一 C i ^ s アルキルア ミ ノ スルホニル基、 ス ルホ基、 ホス ホ ノ基、 ビス （ ヒ ド ロ キ シカルボニル） メ チル基、 ピ ス （アルコ キシカルボニル） メ チル基、 また は 5 —テ ト ラ ゾリ ル基 を表し、

R ³ は、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 ニ ト ロ基、 C i ^ s アルキル基、 C i s アルコ キ シ基、 カルボキシル基、 または C i ~ ₈ アルコ キ シカルボ二ル基を表 し、 Xは、 式 ：

- O - , - S - , 一 S O — ， — S 0 ₂ — ， - N H - C O - N H - , — N ( R ⁴ ) 一， - C 0 - ( R ⁵ ) 一 ， — N ( R ⁵ ) — C O — , - N ( R ⁵ ) - S 0 ₂ —， ― S 0 ₂ - N ( R ⁵ ) —，

(式中、

R ⁴ は、 水素原子、 C i t 。 アルキル基 C ~ i 。 アルキルカ ル ボニル基、 C i〜 i 。 アルキルスルホニル基 C ._Ί ~ ₈ シク ロ アルキル 基、 またはァ リ ール基を表 し、

R ⁵ は、 水素'原子、 C i ^ i 。 アルキル基 C ~ ₈ シク ロ アルキル 基、 ァ リ ール基 （上記、 R ⁴及び R ⁵ のアルキル基は、 ァ リ 一ル基、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C i S アル コキシ基、 カルボキ シル基、 C ~ ₈ アル コ キ シカルボニル基、 ァ リ ールォキシカルボニル基、 ァ ラル コ キ シカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 または 5 -テ ト ラ ゾ リ ル基によ っ て置換さ れて いて も よ い） を表す。 ） を表 し、

Y は、 C ₄ ~ ₈ シク ロ アルキル基 （該 C ₄ ~ ₈ シク ロ アルキル基を 構成する メ チ レ ン基はカルボニル基によ り 置き換え られていて も よ く 、 また、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ基、

C i 〜 ₈ アルキル基、 C ェ ~ ₈ アルコ キ シ基、 力ルバモイ ル基、 C i ~

₈ アルコ キシカルボニル基、 カ ルボキ シル基、 ア ミ ノ アルキル基、 モ ノ 一 またはジ— アルキルア ミ ノ 基、 モノ — またはジ — アルキルァ ミ ノ アルキル基によ っ て置換されていても よ い） 、 下記式 I — 1 、 または、 I 一 2 ：

[ I - 1 ] [ I - 2 ]

(式 I — 1 および I — 2 中、

各々 の環系において、 メ チ レ ン基はカルボニル基によ り 置き換え られていても よ く 、 また環内 に不飽和結合を有 して も よ く 、

R ⁶ は、 水素原子、 フ ッ 素原子 、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ基、 ニ ト ロ基、 C i ^^ s アルキル基、 または C i ^ s アルコ キ シ基を表し、

Wは、 C — H、 または、 窒素原子 （ただし、 5 員環の と きは、 W は窒素原子ではない。 ) を表 し 、

Z は、 水素原子、 C ！ 〜 i 。 アルキル基 （そのアルキル基は、 水酸 基 （ただ し、 の場合を除 く 。 ） 、 ア ミ ノ 基、 C i ^ s アルコ キ シ 基 （ただし、 C t の場合を除 く 。 ） 、 カルボキシル基、 C ~ ₈ アル コキシカルボニル基、 ァ リ ールォキ シカルボニル基、 ァ ラルコキ シ カルボニル基で置換されて いて も よ い。 ） 、 C i S アルキルカルボ ニル基、 ァ リ ールカルボニル基、 ァ ラルキルカルボニル基、 ア ミ ジ ノ 基、 または、 下記式 I 一 3

(式 I — 3 中、

R ⁷ は、 C ェ 〜 ₈ ァリレキル基 （そのアルキル基は水酸基または C i 〜 ₈ アルコキシ基によ っ て置換されて いて も よ い） 、 ァ ラルキル基、 又はァ リ ール基を表す。 ） である基を表す。 ）

であ る 5 8員環基を表 し、

mは、 1 3 の整数を表 し

n は、 0 3 の整数 （ただ し、 nが 0 1 の と き Wは窒素原子で はな い。 ） を表す。 ]

で表される ピ フ エ二ルア ミ ジン誘導体またはその薬学的に許容され る塩。

2 . 上記式 （ 1 ) において、

R ¹ は、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 じ アルキル基、 または、 C i ~ ₄ アルコキシ基を表 し、

L は、 直接結合、 又は C _t ~ ₄ アルキ レ ン基を表 し、

R ² は、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 C 〜 ₈ アルコ キ シ基、 カ リレポキ シル基、 C i ~ ₈ アルコ キ シカ ルボ ニル基、 ァ リ ールォキシカルボニル基、 ァ ラルコキシカルボニル基、 力 ルバモイ ル基 （力ルバモイ ル基を構成する窒素原子は、 モ ノ ー若 し く は、 ジ — C i ^ sアルキル基で置換されていても よ く 、 またはァ ミ ノ 酸の窒素原子で も よ い） 、 c ,〜 ₈ アルキルカルボニル基、 c _t 〜 ₈ アルキルスルフ エ ニル基、 C , 〜 ₈ アルキルスルフ ィ ニル基、 C 〜 ₈ ア ルキルス ルホニル基、 モ ノ ー 若 く はジ — C i〜 ₈ アルキルァ ミ ノ 基、 モ ノ ー若 く はジ一 C i ~ ₈ アルキルア ミ ノ スルホニル基、 ス ルホ基、 ホスホ ノ基、 ビス （ ヒ ド ロキシカ ルボニル） メ チル基、 ビ ス （アルコ キシカルボニル） メ チル基、 または 5 — テ ト ラ ゾ リ ル基 を表し、

R ³は、 水素原子を表 し、

Xは、 式 ： -

— 0 — , — S - ， - N ( R ) ― , - C 0 - N ( R ⁵ ) ― , - N ( R ⁵ ) — C O—， - N ( R ⁵ ) - S 0 ₂ - , - S 0 ₂ - ( R ⁵ ) (式中、

R ⁴ は、 水素原子、 C ~ 。 アルキル基、 C i ~ ェ 。 アルキルカ ル ボニル基、 または C i ~ i 。 アルキルスルホ二ル基を表 し、

R ⁵ は、 水素原子、 または C i ~ 。 アルキル基 （上記、 R ⁴及び R ⁵ のアルキル基は、 ァ リ ール基、 水酸基、 ア ミ ノ基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C i ^^ s アルコ キ シ基、 カルボキ シル基、 C ~ ₈ アルコキシカルボニル基、 ールォキシカルボニル基、 ァ ラ ルコ キ シカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 又は 5 -テ ト ラ ゾ リ ル基 によ っ て置換されていても よ い） を表す。 ）

を表 し、

Yは、 C ₄ ~ ₈ シク ロ アルキル基 （ 該 C ₄〜 ₈ シク ロ アルキル基を 構成する メ チレン基はカルボニル基によ り 置き換え ら れていて も よ く 、 また、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 C 〜 ₈ アルキル基、 C i ~ ₈ アルコ キ シ基、 力 ルバモイ ル基、 C i〜

₈ アルコキシカルボニル基、 カ ルボキ シル基、 ア ミ ノ アルキル基、 モ ノ — またはジ— アルキルア ミ ノ 基、 モ ノ — またはジー アルキルァ ミ ノ アルキル基によっ て置換されて いて も よ い） 、

下記式 I 1 — 1 -W

5-8 N-

[ I I - 1 ]

(式 I I — 1 中、

上記環系 において、 メ チ レ ン基はカ ルボニル基によ り 置き換え ら れていて も よ く 、

R ⁶ は、 水素原子、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ基、 C t ~ ₄ アルキル基、 また は C _t ~ ₄ アルコキシ基を表 し、

Wは、 C — H、 また は、 窒素原子 （ただ し、 5員環の と きは、 W は窒素原子ではな い。 ） を表 し、

Z は、 水素原子、 C i ~ i 。 アルキル基 （そのアルキル基は、 水酸 基 （ただ し 、 C i の場合を除 く 。 ） 、 ア ミ ノ 基、 C i ^ sアルコ キ シ 基 （ただ し、 C の場合を除 く 。 ） 、 カルボキシル基、 C i〜 ₈ アル コキシカルボニル基、 ァ リ ールォキ シカルボニル基、 ァ ラルコキシ カルボニル基で置換さ れていて も よ い。 ） 、 C i ^ sアルキルカルボ ニル基、 ァ リ ールカ ルボ二ル基、 ァ ラルキルカルボ二ル基、 ア ミ ジ ノ基、 または、 下記式 I I — 2

(式 I I — 2 中、

R ⁷ は、 C i ~ ₈ ア ルキル基 （その アルキル基は水酸基または C i ~ ₄ アルコキシ基によっ て置換されていて も よ い） 、 ァ ラルキル基、 またはァ リ ール基を表す。 ） であ る基を表す。 ）

である 5 ~ 8員環基を表 し 、

mは、 1 〜 3 の整数を表 し 、

nは、 0 ~ 3 の整数 （ただ し 、 n が 0 〜 1 の と き Wは窒素原子で はない。 ） を表す。

である前記 ピフ エ二ルア ミ ジ ン誘導体またはその薬学的 に許容さ れ る ia。

3 . 下記式 （ 2 )

— X——（CH₂)_n——丫

• · · ( 2 )

[式 （ 2 ) 中、

Lは、 結合、 または、 C i ~ ₄ アルキ レ ンを表し、

R ² は、 カルボキシル基、 C ェ 〜 ₄ アルコ キシカルボニル基、 ァ ラ ルコキシカルボニル基、 力ルバモイ ル基 （力ルバモイ ル基を構成す る窒素原子は、 モノ 一若 し く はジ— C アルキル基で置換されて いて も よ く 、 またはア ミ ノ酸の窆素原子でも よい。 ） 、 または

~ ₄ アルキルカルボ二ル基を表 し、

Xは、 一 O— ， 一 N ( R ⁴ ) 一 ， または— N H— C O— ,

( こ こで、

R ⁴ は、 水素原子、 C ₁ ~ ₁ 。 アルキル基、 C ₁ ~ ₁ 。 アルキルカ ル ポニル基、 または C i ~ i 。 アルキルスルホニル基 （そのアルキル基 は、 水酸基、 ア ミ ノ基、 フ ッ 素原子、 カルボキシル基、 または C ！ ~ ₈ アルコ キシカ ルボニル基 に よ っ て置換さ れて いて も よ い） であ る。 ）

を表 し、

Yは、 c ₅~₆ シク ロ アルキル基 （ c ₅~₆ シク ロ アルキル基 を構 成するメチレン基は、 力ルバモイル基、 C 〜 ₄アルコキシ基、 また は、 カルボキシル基によっ て置換されていてもよい） 、 または、 下 記式 m - 1

[ π - 1 ]

(式 m — 1 中、

Wは、 C 一 H、 または窒素原子 （ただし、 5員環のときは Wは窒 素原子ではない。 ） を表し、

Z は、 水素原子、 C i〜 ₄アルキル基 （そのアルキル基は、 水酸基 (ただし、 C i の場合を除く 。 ） 、 ア ミ ノ基、 カルボキシル基、 ま たは C i ~ ₄アルコキシカルポニル基で置換されていてもよい） 、 c i ~ ₄アルキルカルボニル基、 アミ ジノ基、 または下記式 m — 2

R' NH

[ m - 2 ]

(式 m — 2 中、

R ⁷は、 c 〜 ₄アルキル基 （そのアルキル基は水酸基によって置 換されていてもよい） ） を表す。 ） である 5 〜 8員環基を表し、 n は、 0 〜 2 の整数 （ただし、 n が 0 〜 1 のとき Wは窒素原子で はない。 ） を表す。 ]

で表される前記ピフエエルアミ ジン誘導体またはその薬学的に許容 される塩。

4 . 上記式 （ 2 ) において、

Xは、 — 0—または— N ( R ⁴ ) 一 ( こ こで、

R ⁴ は、 水素原子、 C i i 。 アルキル基、 C ₁ 〜 ₁ 。 アルキルカ ル ボニル基、 または C i 〜 i 。 アルキルスルホニル基 （そのアルキル基 は、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 フ ッ 素原子、 カルボキ シル基、 またはじ 丄 ~ ₈ アルコ キ シカルボニル基に よ っ て置換されていて も よ い） であ る基を表す。 ）

であ る前記 ビフ エニルア ミ ジン誘導体またはその薬学的 に許容さ れ る塩。

5 . 上記式 （ 2 ) において、

Xが— N H — C 〇 一 であ る前記 ビフ エニルア ミ ジ ン誘導体また は その薬学的に許容される塩。

6 . 上記式 （ 2 ) において、

L は結合を表 し、

R ² は、 力ルポキシル基またはメ ト キシカルボ二ル基を表 し、 X は、 — O — または一 N ( R ⁴ ) 一

( こ こで、 R ⁴ は、 水素原子、 メ チル基または 2 — ヒ ド ロ キ シェチ ル基を表す。 ） を表わ し、

Yは、 式

を表わ し、

n は 1 を表す、

前記 ビ フ エ二ルア ミ ジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。 7 . 生体内で、 前 1 乃至 6 いずれか 1 項記載の ビフ エ 二ルア ミ ジ ン誘導体またはその薬学的に許容 される塩を生成するその プロ ド ラ ッ グ体。 8 . 少な く と も前 1 乃至 7 いずれ力、 1 項記載の ビフ エ 二ルア ミ ジ ン誘導体またはその薬学的に許容 される塩と薬学的に許容される担 体とか らなる血液凝固抑制剤。

9 . 少な く と も前 1 乃至 7 いずれか 1 項記載の ピフ エ 二ルァ ミ ジ ン誘導体またはその薬学的に許容 される塩 と薬学的に許容される担 体とか らなる血栓または塞栓の予防剤。

1 0 . 少な く と も前 1 乃至 7 いずれか 1 項記載の ビフ エ二ルア ミ ジ ン誘導体またはその薬学的に許容 される塩と薬学的に許容される担 体とか らなる血栓または塞栓の治療剤。

発明 を実施するための最良の形態

以下、 本発明につ いて詳細 に説明する。

本発明の式 （ 1 ) の化合物の置換基に対する上記の定義において、 r C i ^ s アルキル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 8 個を有する直鎖 または分枝状の炭素鎖を意味 し 、 例 えば、 メ チル基、 ェチル基、 プ 口 ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 ブチル基、 イ ソ ブチル基、 t e r t — ブチル基、 ペンチル基、 ネオペ ンチル基、 イ ソ ペ ンチル基、 1 ， 2 ー ジメチルプロ ピル基、 へキ シル基、 イ ソ へキ シル基、 1 ， 1 — ジ メテルブチル基、 2 ， 2 — ジメ チルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2 —ェチルブチル基、 イ ソ へプチル基、 ォク チル基、 またはイ ソ ォ ク テル基等を表わ し、 中で も炭素数 1 乃至 4 個の も のが好ま し く 、 メチル基、 ェチル基が特に好ま し い。

r C i ^ s アルコキシ基」 と は、 炭素数 1 乃至 8 個を有する アルコ キシ基を意味 し、 具体的にはメ ト キ シ基、 エ ト キ シ基、 プロ ポキ シ 基、 イ ソ プロポキシ基、 ブ ト キ シ基、 イ ソ ブ ト キシ基、 s e c — ブ トキシ基、 t e r t — ブ ト キ シ基、 ペ ンチルォキ シ基、 ネオペ ンチ ルォキシ基、 t e r t — ペ ンチルォキ シ基、 2 — メ チルブ ト キシ基、 へキシルォキシ基、 イ ソ へキ シルォキ シ基、 ヘプチルォキ シ基、 ィ ソ ヘプチルォキシ基、 ォク チルォキシ基、 イ ソォク チルォキシ基等 であ り 、 中でも炭素数 1 乃至 4 個の も のが好ま し く 、 メ ト キシ基、 エ ト キシ基が最 も好ま し い。

「 C i ~ ₄ アルキ レ ン」 と は、 炭素数 1 乃至 4個を有する直鎖状の アルキ レ ン を意味 し、 メ チ レ ン、 エチ レ ン、 プロ ピ レ ン、 ブチ レ ン であ る。

「 C i ~ ₈ アルコキシカルポニル基」 と は、 メ ト キシカルボニル基 エ ト キシカルボニル基、 プロポキ シカルボニル基、 イ ソ プロポキ シ カルボ二ル基、 ブ ト キシカルボニル基、 イ ソ ブ トキシカルポニル基 . s e c _ ブ ト キシカルボ二ル基、 t e r t — ブ トキシカルボニル基 . ペンチルォキシカルボニル基、 ィ ソペンチルォキシカルボニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 へキシルォキシカルボニル基、 ヘプチルォキシカルボニル基、 ォク チルォキシ力ルポ二ル基等を意 味し、 好ま し く は、 メ トキシカルボニル基、 エ トキ シカルボニル基 . t e r t — ブ ト キシカ ルボニル基であ り 、 さ ら に好ま し く はメ ト キ シカルボニル基である。

「ァ リ ールォキシカルボ二ル基」 と は、 フ エ ノ キシカルボニル基 . ナフチルォキシカルボニル基、 4 — メ チルフ エ ノ キシカルボニル基， 3 — ク ロ ロ フ エ ノ キシカルボニル基、 または 4 — メ ト キシフ エ ノ キ シカルボ二ル基等を意味 し、 好ま し く はフ エ ノ キシカルボニル基で ある。

「ァ ラルコキシカルボニル基」 と は、 ベンジルォキシカルボニル 基、 4 — メ ト キシベ ンジルォキシカルボニル基、 3 — ト リ フルォ ロ メ チルベ ンジルォキシカルボ二ル基等を意味 し、 好ま し く はべ ンジ ルォキシカルボニル基である。

「ア ミ ノ 酸」 とは、 天然、 及び、 非天然の市販のア ミ ノ 酸を意味 し、 好ま し く はグ リ シ ン、 ァ ラニ ン、 ]3 — ァ ラニンであ り 、 さ ら に 好ま し く はグ リ シ ンであ る 。

r C i ^ s アルキルカ ルボニル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 8 個を 有する直鎖 または分枝状の炭素鎖 を持つカルボ二ル基を表わ し、 例 えばホルミ ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチ リ ル基、 イ ソ プチ リ ル基、 バ レ リ ル基、 イ ソ ノ レ リ ル基、 ピノ ロイ ル基、 へキサ ノ ィ ル基、 ヘプタ ノ ィ ル基、 ォク タ ノ ィ ル基等を意味 し、 好ま し く は炭素数 1 乃至 4個の も のであ り 、 さ ら に好 ま し く はァセチル基、 プロ ピオニル基である。

「 C ₁ 〜 ₈ アルキルスルフ エニル基」 と は、 炭素数 1 乃至 8 個を有 するアルキルスルフ エ 二ル基 を意味 し、 具体的にはメ チルチオ基、 ェチルチオ基、 プチルチオ基、 イ ソ プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基、 へプチルチオ基、 ォク チルチオ基等を表 し、 好ま し く はメチルチオ基であ る。

「 C i ~ ₈ アルキルスルフ ィ ニル基」 と は、 炭素数 1 乃至 8 個を有 するアルキルスルフ ィ ニル基を意味 し、 具体的には、 メ チルスルフ ィ ニル基、 ェチルスルフ ィ エル基、 ブチルスルフ ィ ニル基、 へキ シ ルスルフ ィ エル基、 ォク チルスル フ ィ 二ル基等を表 し、 好ま し く は メチルスルフ ィ エル基であ る 。

「。 ^ 8 アルキルスルホニル基」 と は、 炭素数 1 乃至 8 個を有す るアルキルスルホ二ル基を意味 し 、 具体的にはメ チルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プチルスルホニル基、 へキシルスルホニル基、 ォクチルスルホニル基等であ り 、 好 ま し く はメ チルスルホニル基で ある。

「モノ 一若 し く はジ一 C i ^ s アルキルア ミ ノ 基」 と は、 メ チルァ ミ ノ基、 ジメ チルァ ミ ノ 基、 ェチルァ ミ ノ 基、 プロ ピルア ミ ノ 基、 ジェチルァ ミ ノ基、 イ ソ プロ ピルア ミ ノ 基、 ジイ ソ プロ ピルア ミ ノ 基、 ジ ブチル ァ ミ ノ 基、 プチルァ ミ ノ 基、 イ ソ プチルァ ミ ノ 基、 s e c — プチルァ ミ ノ 基、 t e r t — ブチルァ ミ ノ 基、 ペンチルァ ミ ノ基、 へキ シルァ ミ ノ 基、 ヘプチルァ ミ ノ 基、 ォク チルァ ミ ノ 基 等を意味 し 、 好ま し く はメ チルァ ミ ノ 基、 ジメ チルァ ミ ノ基、 ェチ ルァ ミ ノ基、 ジェチルァ ミ ノ基、 プロ ピルア ミ ノ基であ り 、 さ ら に 好ま し く はメ チルァ ミ ノ基、 ジメ チルァ ミ ノ基である。

「モ ノ 一若 し く はジー C i ^ s アルキリレア ミ ノ スルホニル基」 と は 具体的にはメ チルア ミ ノ スルホニル基、 ジメ チルア ミ ノ スルホニル 基、 ェチルア ミ ノ スルホニル基、 プロ ピルア ミ ノ スルホニル基、 ジ ェチルア ミ ノ スルホニル基、 イ ソ プロ ピルア ミ ノ スルホニル基、 ジ イ ソ プロ ピルア ミ ノ スルホニル基、 ジブチルア ミ ノ スルホニル基、 ブチルア ミ ノ スルホニル基、 イ ソ ブチルア ミ ノ スルホニル基、 S e c — ブチルア ミ ノ スルホニル基、 t e r t — ブチルア ミ ノ スルホ ニル基、 ペ ンチルア ミ ノ スルホニル基、 へキシルア ミ ノ スルホニル 基、 ヘプチルア ミ ノ スルホニル基、 ォク チルア ミ ノ スルホニル基等 を意味し、 好 し く はメチルア ミ ノ スルホニル基、 ジメ チルァ ミ ノ スルホニル基、 ェチルア ミ ノ スルホニル基、 ジェチルア ミ ノ スルホ ニル基、 プロ ピルア ミ ノ スルホニル基であ り 、 さ ら に好ま し く はメ チルア ミ ノ スルホニル基、 ジメ チルア ミ ノ スルホニル基である。

「ビス （アルコ キシカルボニル） メ チル基」 とは、 具体的には ビ ス （メ ト キ シカルボニル） メ チル基、 ビス （エ トキシカルボニル） メ チル基等 を表 し、 好ま し く は ビス （メ トキシカルボニル） メ チル 基である。

r C i ^ i 。 アルキル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 1 0 個を有する 直鎖、 または分枝状の炭素鎖を意味 し、 例えばメ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 ブチル基、 イ ソ ブチル基、 t e r t — ブチル基、 ペ ンチル基、 ネオペ ンチル基、 イ ソ ペンチル基、 1 , 2 — ジメチルプロ ピル基、 へキ シル基、 イ ソ へキシル基、 1 , 1 一 ジメ チルブチル基、 2 , 2 — ジメ チルブチル基、 1 —ェチルブチル 基、 2 —ェチルブチル基、 ヘプチル基、 イ ソ へプチル基、 1 ー メ チ ルへキシル、 2 — メチルへキシル、 ォク チル基、 2 — ェチルへキ シ ル基、 ノ ニル基、 デシル基、 又は 1 一 メ チルノ ニル基等 を表わ し 、 中でも炭素数 1 乃至 4個の も のが好ま し く 、 メ チル基、 ェチル基が 特に好ま し い。

r C i ^ i 。 アルキルカルボニル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 1 0 個を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を持つカルボ二ル基を表わ し 、 例 えばホルミ ル基、 ァセチル基、 プロ ピオ二オル基、 プチ リ ル基、 イ ソ プチ リ ル基、 ゾ レ リ ル基、 イ ソノ レ リ ル基、 ピノ ロ イ ル基、 へ キサノ ィ ル基、 ヘプタ ノ ィル基、 ォク タ ノ ィ ル基、 ノ ナ ノ ィ ル基、 デカ ノ ィ ル基等を意味 し、 好ま し く は炭素数 1 乃至 4 個の も のであ り 、 さ ら に好ま し く は、 ァセチル基、 プロ ピオニル基であ る。

r C i ^ i 。 アルキルスルホニル基」 と は、 炭素数 1 乃至 1 0 個 を 有する アルキルスルホ二ル基を意味 し、 具体的にはメ チルスルホニ ル基、 ェチルスルホニル基、 プロ ピルスルホニル基、 イ ソ プロ ピル スルホニル基、 プチルスルホニル基、 イ ソ プチルスルホニル基、 ぺ ンチルスルホニル基、 イ ソペンチルスルホニル基、 ネオペ ンチルス ルホニル基、 へキシルスルホニル基、 へプチルスルホニル基、 ォク チルスルホニル基、 ノ ニルスルホニル基、 デシルスルホニル基等 を 表 し、 中でも、 炭素数 1 乃至 4個の も のが好ま し く 、 メ チルスルホ ニル基、 ェチルスルホニル基が特に好ま し い。

「 0 ₃ ~ ₈ シク ロ アルキル基」 とは、 炭素数 3 乃至 8 個 を有する シ ク ロ アルキル基を意味 し、 具体的には、 シク ロ プロ ピル基、 シク ロ ブチル基、 シク ロペンチル基、 シ ク ロ へキ シル基、 シク ロ へプチル 基、 シク ロォクチル基であ り 、 好ま し く はシク ロ プロ ピル基であ る。 「ァ リ ール基」 と しては、 具体的には、 フ エ ニル基、 ナ フチル基等 の炭化水素環ァ リ ール基、 ピ リ ジル基、 フ リ ル基等のへテ ロア リ ー ルを意味 し、 好ま し く はフ エニル基であ る。

「 C ₄〜 ₈ シク ロ アルキル基」 と は、 炭素数 4 乃至 8 個を有する シ ク ロ アルキル基を意味 し 、 具体的には、 シク ロ ブチル基、 シク ロべ ンチル基、 シク ロ へキ シル基、 シク ロ へプチリレ基、 シク ロォク チル 基であ り 、 好ま し く はシク ロペ ンチル基、 シク ロへキシル基である， 「ァ ミ ノ アルキル基」 と は、 ア ミ ノ 基を有する炭素数 1 乃至 8 個 の直鎖状アルキル基を意味 し、 具体的には、 8 -ア ミ ノ ォク チル基、 6 -ァ ミ ノ へキシル基、 4 -ア ミ ノ ブチル基、 2 -ア ミ ノ エチル基、 ア ミ ノ メ チル基であ り 、 好 ま し く は 2 -ア ミ ノ エチル基、 ア ミ ノ メ チル基である。

「モ ノ 一若 し く はジー アルキルア ミ ノ基」 とは、 メ チルァ ミ ノ基 , ジメ チルァ ミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ 基、 プロ ピルア ミ ノ基、 ジェチル ア ミ ノ 基、 イ ソ プロ ピルア ミ ノ 基、 ジイ ソ プロ ピルア ミ ノ基、 ジブ チルァ ミ ノ 基、 プチルァ ミ ノ 基、 イ ソ プチルァ ミ ノ 基、 s e c — プチルァ ミ ノ 基、 t e r t _ プチルァ ミ ノ基等、 好ま し く はメ チル ア ミ ノ基、 ジメ チルァ ミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ基、 ジェチルァ ミ ノ基、 イ ソ プロ ピルア ミ ノ基、 ジイ ソ プロ ピルア ミ ノ基であ り 、 さ ら に好 ま し く はェチルァ ミ ノ 基、 ジェチルァ ミ ノ基、 イ ソ プロ ピルア ミ ノ 基である。

「モ ノ —若 し く はジ — アルキルア ミ ノ アルキル基」 とは、 具体的 にはメ チルア ミ ノ エチル基、 ジメ チルア ミ ノ エチル基、 ェチルア ミ ノ エチル基、 メ チルァ ミ ノ プロ ピル基、 ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル基、 ェチルァ ミ ノ プロ ピル基、 ジェチルァ ミ ノ プロ ピル基、 メ チルア ミ ノ ブチル基、 ジメ チルア ミ ノ ブテル基等を意味 し、 好ま し く は、 メ チルア ミ ノ エチル基、 ジメ チルア ミ ノ エチル基、 ェチルア ミ ノ エチ ル基であ る。 Z と して窒素原子 に結合する F C i ^ i 。 アルキル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 1 0 個 を有する直鎖 または分枝状の炭素鎖を意味 し、 例えばメ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 ブチル 基、 イ ソ ブチル基、 t e r t — ブチル基、 ペ ンチル基、 ネオペンチ ル基、 イ ソ ペンチル基、 1 ， 2 — ジメ チルプロ ピル基、 へキシル基 イ ソ へキシル基、 1 ， 1 ー ジメ テルブチル基、 2 , 2 — ジメ チルブ チル基、 1 一ェチルブチル基、 2 — ェチルブチル基、 ヘプチル基、 イ ソ へプチル基、 1 ー メ チルへキ シル、 2 — メ チルへキシル、 ォク チル基、 2 —ェチルへキシル基、 ノ ニル基、 デシル基、 又は、 1 一 メチルノ エル基等を表わ し、 中で も炭素数 1 乃至 4 個の も のが好ま し く 、 イ ソ プロ ピル基、 プロ ピル基が特に好ま し い。

「ァ リ ールカルボ二ル基」 と しては、 ベ ン ゾィ ル基、 4 — メ ト キ シベンゾィ ル基、 3 — ト リ フルォ ロ メ チルベ ンゾィ ル基等を意味 し . 好ま し く はベンゾィ ル基である。

「ァ ラルキルカルボニル基」 と は、 具体的には、 ベンジルカルボ ニル基、 フ エネチルカルボニル基、 フ エニルプロ ピルカルボニル基 .

1 一ナフチルメ チルカ ルボニル基、 2 —ナフ チルメ チルカルボニル 基等が挙げら れ、 好ま し く はべ ンジルカルボニル基である。

「ァ ラルキル基」 と は、 具体的には、 ベンジル基、 フエネチル基 , フ エニルプロ ピル基、 1 — ナ フチルメ チル基、 2 —ナフチルメ チル 基等が挙げられ、 好ま し く はべ ンジル基である。

また、 本発明 の式 （ 2 ) の化合物の置換基に対する上記の定義に おいて、

「 C ！ ~ ₄ アルコ キ シカルボニル基」 と は、 メ ト キシカルボニル基 エ ト キシカ ルボニル基、 プロ ボキ シカルボニル基、 イ ソ プロボキ シ カルボニル基、 ブ ト キシカルボニル基、 イ ソ ブ トキシカルボニル基、 s e c — ブ ト キ シカ ルボニル基、 t e r t 一 ブ ト キシカルボニル基 を意味 し、 好ま し く は、 メ ト キ シカルボニル基、 エ ト キ シカ ルボ二 ル基、 t e r t — ブ ト キシカリレポニル基であ り 、 さ ら に好ま し く は メ トキ シカルボニル基である。

「 C _t ~ ₄ アルキル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 4 個を有する直鎖 または分枝状の炭素鎖を意味 し、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 プ 口 ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 ブチル基、 イ ソ ブチル基、 t e r t — ブチル基であ り 、 メチル基、 ェチル基が好ま し い。

r C i ^ a アルキルカルボニル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 4 個を 有する直鎖または分枝状の炭素鎖 を持つカルボ二ル基を表わ し、 例 えばホルミ ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチ リ ル基、 イ ソ プチ リ ル基等を意味 し、 好ま し く はァセチル基、 プロ ピオニル基で ある。

「 C ₅〜 ₆ シク ロ アルキル基」 とは、 炭素数 5 乃至 6 個を有する シ ク ロ アルキル基を意味 し、 シク ロ ペ ンチル基、 シク ロへキシル基で あ り 、 好ま し く はシク ロへキシル基であ る。

r C i ^ アルコキシ基」 と は、 炭素数 1 乃至 4 個を有する アルコ キシ基を意味し、 具体的にはメ ト キシ基、 エ ト キシ基、 プロポキ シ 基、 イ ソ プロポキシ基、 ブ トキシ基、 イ ソ ブ ト キシ基、 s e c — ブ トキシ基、 t e r t — ブ ト キシ基であ り 、 中でも メ ト キ シ基、 エ ト キシ基が好ま しい。

本発明化合物 （ 1 ) は酸付加塩を形成する場合がある 。 また、 置 換基の種類によっ ては塩基と の塩を形成する場合も あ る。 こ のよ う な塩は医薬的に許容できる塩であれば特に限定されな いが、 具体的 には塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨ ウ化水素酸塩、 リ ン酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩等の鉱酸塩類 ； メ タ ンスルホ ン酸塩、 2 — ヒ ド ロ キシェタ ン スルホ ン酸塩、 p - ト ルエ ン スルホ ン酸塩等の有機スルホ ン酸塩 ； 並びに酢酸塩、 ト リ フ ルォロ酢酸塩、 プロ ピオ ン酸塩、 シユ ウ酸塩、 クェン酸塩、 マロ ン酸塩、 コノ \ク酸塩、 グルタル酸塩、 アジピン酸 塩、 酒石酸塩、 マ レイ ン酸塩、 リ ンゴ酸塩、 マンデル酸塩等の有機 カルボン酸塩類が酸付加塩と して含まれ、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム 塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 アルミ ニウム塩等の無機塩基 との塩や、 メチルァミ ン塩、 ェチルァミ ン塩、 リ ジン塩、 オルニチ ン塩等の有機塩基との塩が、 塩基との塩と して挙げられる。

本発明の化合物の好ま しい化合物を表 1 に示す。

更に好ま しい化合物は、 表 1 に示した化合物のう ち、 以下の化合 物番号のものである。

化合物番号 ； 2 3 、 2 9 3 0 、 3 1 、 5 3 、 5 4 、 5 7 、 5 8 、 5 9 、 6 0 、 9 1 、 9 2 9 3 、 1 1 5 、 1 1 9 、 1 2 0 、 1 2 1 1 5 6 、 1 6 6 、 1 6 8 2 0 1 、 2 0 5 、 2 0 6 、 2 0 7 、 2 4 4 、 2 4 5 、 2 4 6

以下に式 （ 1 ) で表される本発明化合物の代表的な合成法を説明 する。

本発明においては、 原料化合物または反応中間体が、 反応に影響 し う る水酸基、 アミ ノ基、 カルボキシル基などの置換基を有する場 合、 かかる官能基を適宜保護してェ一テル化の反応を行い、 しかる 後に該保護基を脱離せしめる こ とが望ましい。 保護基と しては、 そ れぞれの置換基に対して通常用い られる保護基であって、 保護、 脱 保護の工程で他の部分に悪影響を及ぼさない置換基であればと く に 制限はなく 、 たとえば水酸基の保護基と しては、 ト リ アルキルシ リ ル基、 C i ~ ₄アルコキシメチル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ピラエル基、 ァシ ル基、 C ェ ~ ₄アルコキシカルボニル基などが挙げられ、 ァミ ノ基の 保護基と しては、 C , ~ ₄アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシ カルボニル基、 ァシル基などが挙げられ、 カルボキシル基の保護基 と しては、 C i ~ ₄アルキル基などが挙げられる。 脱保護反応はそれ ぞれの保護基に対して通常行われる方法に従って行う こ とができる 式 （ 1 ) で表される本発明化合物の前駆体である二 ト リ ル体のう ち、 X と して酸素原子を持つ化合物は、 たとえば下記反応式 （ a — 1 ) に示される反応によって合成できる。

( a - 1 )

[反応式中、 R R ³、 し、 m、 n は式 （ 1 ) における定義と等 し く 、 Y ¹は式 （ 1 ) で定義される置換基 Yのう ち、 Y上の置換基 Z と して式 I ― 3で示される構造を持つものを除く置換基を意味し R ⁸は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （また はその保護体） 、 アミ ノ基 （またはその保護体） 、 C i ^^ sアルコキ シ基を意味する。 ]

すなわち、 上記反応式 （ a — 1 ) で示されるよ う に、 原料である ビフエニルアルキルブロミ ド体に対 し、 塩基存在.下、 Y ¹ — ( C H ₂ ) _n — 0 Hで表されるアルコール類を混合する こ と によ り 本発明 化合物の前駆体である二 ト リル体を製造する。

また、 式 （ 1 ) で表される本発明化合物の前駆体である二 ト リル 体のう ち、 Xとして酸素原子を持つ化合物は、 たとえば下記反応式 ( a — 2 ) に示される反応によって合成できる。

( a - 2 )

[反応式中、 R ¹ , R ³ 、 し 、 m、 n は式 （ 1 ) にお ける定義と等 し く 、 Y ¹ は式 （ 1 ) で定義される置換基の う ち 、 Y上の置換基 Z と して式 I 一 3 で示 される構造を持つ も の を除 く 置換基を意味す る。 ]

すなわち 、 原料であ る 3 — プロ モ ー 3 — ョ 一 ド フ エニルアルキル ブロ ミ ド に対 し、 塩基存在下、 Y ¹ — ( C H ₂ ) _n — O Hで表される アルコール類を混合する こ と によ り 3 — プロモ ー 3 — ョ ー ド フ エ二 ルアルキルェ一テル体 と し、 こ う して得 られたエーテル体にモノ 力 ルポニル化も し く はモ ノ アルキル化を行っ て置換基— L — C O O M e を導入して 3 — ブロ モフ エニルアルキルエーテル体と し、 次いで シァ ノ フ エニルボ ロ ン酸誘導体 と のカ ツ プリ ング反応を行 う こ と に よっ て本発明化合物の前駆体であ る二 ト リ ル体が合成される。

反応式 （ a — l ) お よび （ a — 2 ) の第一段階で示される るエー テル化反応は、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジェチルエーテルな どの脂肪 族エーテル類、 ベンゼン、 ト ルエンな どの非プロ ト ン性炭化水素類、 D M F 、 H M P Aな どの非プロ ト ン性極性溶媒、 またはそれら の混 合溶媒な どを用 いて行われ、 塩基 と しては、 酸化バ リ ウム、 酸化亜 鉛な どの金属酸化物、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムな どの金 属水酸化物、 水素化ナ ト リ ゥ ムな どの金属水素化物な どが用 い ら れ る。 反応は通常、 0 〜 1 0 0 でで 3 〜 7 2 時間攪拌 して進行する。 好ま し く は T H Fやエーテルな どの無水脂肪族エーテル類中、 水素 化ナ ト リ ウム を用 いて、 2 0 - 8 0 で にて 8 〜 3 6 時間行われる。 反応式 （ a _ 2 ) の第二段階であるエーテル体への置換基一 L 一 C O O M e の導入反応は以下の （ i ) 、 （ i i ) の反応 によ っ て行 う こ とができる。

( i ) 一酸化炭素導入によるモ ノ カルボニル化反応 （ Lが結合を 表す場合） ： 反応式 （ a — 1 ) の第一段階で得 られるエーテル体を メ タ ノ ールに溶か し、 2価のパ ラ ジウム触媒 と ト リ ェチルァ ミ ンな どの 3級ァ ミ ンなどの塩基、 さ ら に場合によ っ ては ト リ フ エニルホ ス フ イ ンな どのホス フ ィ ン配位子を加え、 一酸化炭素雰囲気下、 室 温ない し加熱下で 3 〜 4 8時間攪拌する こ と によ り 、 ヨ ウ素原子が メ トキシカルボニル基に変換でき る。 好ま し く は、 触媒 と して塩化 ピス ト リ フ エニルホス フ ィ ンパ ラ ジウムや酢酸パ ラ ジウ ム、 塩基 と してジイ ソ プロ ピルェチルア ミ ンゃ ト リ ブチルアルミ ニウム を用 い .

6 0 〜 8 0 °Cにて 1 2 〜 3 6 時間行われる。

( i i ) 有機亜鉛試薬を用 いるモ ノ アルキル化反応 （ L力 S C ェ ~ ₄ アルキ レ ンを表す場合） ： 反応式 （ a — 1 ) の第一段階で得 られる エーテル体とテ ト ラキス ト リ フ エ ニルホス フ ィ ンパ ラ ジウムな どの 0価パラ ジウム触媒を T H Fや D M F、 ベ ンゼン、 ト ルエ ンな どの 溶媒またはそれら の混合溶媒に溶解させ、 こ の溶液に I 一 Z n - L — C O O M e で表されるアルキル亜鉛反応剤 の T H F溶液を加え、 一酸化炭素雰囲気下、 室温ない し加熱下で 3 〜 4 8 時間攪拌する こ と によ り 、 ヨ ウ素がアルキル基に変換でき る 。 好ま し く は、 触媒 と してテ ト ラキス ト リ フ エニルホス フ ィ ンパ ラ ジウム 、 溶媒 と して T H Fを用 い、 2 0 ~ 8 0 °Cにて 6 ~ 3 6 時間行われる。

反応式 （ a — 2 ) の第三段階であ る ビ フ エ ニル化反応は、 パ ラ ジ ゥム触媒存在下、 モ ノ ハ ロゲン体に シァ ノ フ エ二ルポ ロ ン酸を作用 させる こ と によっ て合成でき る。 反応は通常、 反応式 （ a — 2 ) の 第二段階で得 られるモ ノ ハ ロゲン体と酢酸パ ラ ジウムな どの 2価パ ラ ジウム触媒、 さ ら に ト リ ェチルァ ミ ンな どの塩基 と ト リ ァ リ ール ホスフィ ン類を D M F 中加熱攪拌する こ とによ り進行し、 目的のシ ァ ノ ビフエニル体が製造される。 好ま し く は、 6 0 〜 1 0 0 °Cにお いて 2 〜 2 4時間行われる。

また、 式 （ 1 ) で表される本発明化合物化合物の前駆体である二 ト リル体のう ち、 Xと して窒素原子を持つ化合物は、 たとえば、 下 記反応式 （ b — 1 ) または （ b — 2 ) で示される反応によって合成 できる。

( b - 1 )

[反応式中、 R R ³ 、 L、 m、 n は式 （ 1 ) における定義と等 し く 、 R ⁹は式 （ 1 ) で定義される置換基 R ²のうち、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 アミ ノ基 （ま たはその保護体） 、 C ₁〜 ₈アルコキシ基、 メ トキシカルボ二ル基を 意味し、 Y ¹ は式 （ 1 ) で定義される置換基のうち、 Y上の置換基 Z と して式 I ― 3 で示される構造を持つものを除く置換基を意味し R ^{1 (}}は式 （ 1 ) で定義される置換基 R ⁴のう ち水素原子、 ァ リ ール 基を除く置換基を意味し、 Eは塩素、 臭素、 ヨ ウ素、 ァシロキシ基. スルホニルォキシ基などの脱離基を意味する ] (CH₂) 一 (CH₂)„— Y¹

( b - 2 )

[反応式中、 R ¹ 、 R ³、 し 、 m 、 n は式 （ 1 ) にお ける定義と等 し く 、 R ⁹ は式 （ 1 ) で定義される置換基 R ² の う ち 、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ア ミ ノ基 （ま たはその保護体） 、 C ~ ₈ アルコ キ シ基、 メ ト キシカルボ二ル基を 意味し、 Y ¹ は式 （ 1 ) で定義される置換基の う ち 、 Y上の置換基 Z と して式 I 一 3 で示される構造を持つ も のを除 く 置換基を意味 し A r はァ リ ール基を意味 し、 E は塩素、 臭素、 ヨ ウ素、 ァシ ロキシ 基、 スルホニルォキシ基な どの脱離基を意味する。 ]

反応式 （ b — 1 ) 、 ( b - 2 ) で示 される N — アルキル化反応は 周知のアルキル化反応条件を用 いて行 う こ とができる。 すなわち 、 原料の ピフ エ二ルアルキルブロ ミ ド に対 し、 塩基と して作用する炭 酸カ リ ウムな どの無機塩や 3 級ア ミ ン類な どのア ミ ン類存在下、 Y ¹ — ( C H ₂ ) _n— N H ₂ で表される ア ミ ン類を反応 させる こ と によ り 、 本発明化合物であ る 2 級ア ミ ン体を製造 し、 こ の化合物に対 し て R ⁴ — E で表される アルキル化剤 を反応 させる こ と によっ て、 本 発明化合物にである 3 級ア ミ ン体を製造する こ とができ る。 反応は 通常、 適当 な溶媒中、 アルキル化剤 と ア ミ ンを任意の比で混合 し、 冷却ない し室温ない し加熱下、 1 〜 9 6 時間攪拌 して行われる。 反 応は通常、 塩基 と しては炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウムな どの無機 塩ゃ ト リ エチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ンな どの有機 3級ア ミ ン類を用 い、 溶媒と してはメ タ ノ ール、 エタ ノ ールな どのアルコール類、 ベ ンゼ ン、 トルエ ンな どの炭化水素類、 あ る いは T H F 、 ジォキサン、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 D M F 、 D M S 〇 な どの反応に影響 しな い溶媒類、 も し く はそれら の混合溶媒が用 い、 アルキル化剤とアミ ン体の比を 1 ： 1 0 〜 1 0 ： 1 に して行われる。 好まし く はアルキル化剤とァ ミ ン体の比を 1 ： 5 ~ 1 ： 1 に して、 室温ないし加熱下、 2 ~ 2 4 時間行われる。

また、 式 （ 1 ) で表される本発明化合物化合物の前駆体である二 ト リ ル体の う ち、 X と して硫黄原子を持つ化合物は、 た とえば、 下 記反応式 （ c 一 1 ) または （ c — 2 ) で示される反応によって合成 できる。

( C 一 1 )

[反応式中、 R ¹ , R ³ 、 L、 m、 n は式 （ 1 ) における定義と等 し く 、 R ⁹は式 （ 1 ) で定義される置換基 R ²のうち、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ア ミ ノ基 （ま たはその保護体） 、 C i ^ gアルコキシ基、 メ トキシカルボ二ル基を 意味し、 Y ¹は式 （ 1 ) で定義される置換基の う ち、 Y上の置換基 Z と して式 I ― 3 で示される構造を持つものを除く 置換基を意味し . E は塩素、 臭素、 ヨ ウ素、 スルホナー ト な どの脱離基 を意味す る。 ]

( c — 2 )

[反応式中、 R R ³ 、 L 、 m、 n は式 （ 1 ) における定義と等 し く 、 R ⁹ は式 （ 1 ) で定義さ れる置換基 R ² の う ち 、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ア ミ ノ 基 （ま たはその保護体） 、 C t sアルコキシ基、 メ ト キ シカルボ二ル基を 意味 し、 Y ¹ は式 （ 1 ) で定義される置換基の う ち 、 Y上の置換基 Z と して式 I — 3 で示される構造を持つ も の を除 く 置換基を意味 し Eは塩素、 臭素、 ヨ ウ素、 スルホナ一 ト な どの脱離基を意味す る。 ]

反応式 （ c 一 1 ) および （ c 一 2 ) で示されるチォエーテル化反 応は周知の反応条件において行われる。 通常、 適当な溶媒中、 水酸 ィヒナ ト リ ウムやア ンモニアな どの塩基存在下、 八 ロゲン化アルキル 類とチオール類を任意の比で混合 し、 冷却ない し室温ない し加熱下、 3 0分〜 9 6 時間攪拌 して行 う 。 溶媒と しては水、 エタ ノ ール、 D M F、 トルエンな どの反応に悪影響を与えない も のが用 い られ、 塩 基と しては、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 ア ンモニア 、 炭酸セシ ウムな どが 用 い られる。 反応は好ま し く は、 ハ ロゲン化アルキル類 とチオール 類を 1 ： 5〜 5 ： 1 の比で混合 し 、 室温ない し加熱下、 3 0分〜 2 4時間攪拌 して行う 。

また、 こ う して得 ら れるスルフ ィ ド体に下記反応式 （ d ) で'示 さ れるよ う な酸化反応を施す こ と によ り 、 式 （ 1 ) で表される化合物 の う ち、 Xと してスルホキシ ドゃスルホ ンを有する化合物が合成で さる

( d )

[反応式中、 R ¹ , R ³ 、 L 、 m、 n は式 （ 1 ) における定義と等 しく 、 R ⁹は式 （ 1 ) で定義される置換基 R ²のう ち、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 アミ ノ基 （ま たはその保護体） 、 C i ^ sアルコキシ基、 メ トキシカルボ二ル基を 意味し、 Y ¹は式 （ 1 ) で定義される置換基の う ち、 Y上の置換基 Z と して式 I ― 3 で示される構造を持つ ものを除く 置換基を意味す る。 ]

反応式 （ d ) で表される酸化反応は、 日本化学会編， 実験化学講 座 （第 4版） ， 2 4 ， 有機合成 V I -へテロ元素 · 典型金属化合物 ― , p . 3 5 0 - 3 7 3 に記載の方法で行う こ とができる。 反応 は通常、 スルフィ ドも し く はスルホキシ ドを、 水、 メタ ノールなど のアルコール類を溶媒に用 い、 酸化剤と して過酸化水素、 過酢酸、 メタ過ヨウ素酸塩、 m—ク ロ 口過安息香酸などを用い、 冷却ないし 室温ないし加熱下 3 0 分〜 2 4時間攪拌して行う。 好ま しく は、 ス ルホキシ ドは 0 ~ 2 0 °Cにて 3 0 ~ 1 2 時間で製造され、 スルホン は 0〜 8 0でにて 1 〜 1 2 時間で製造される。

また、 式 （ 1 ) で表される本発明化合物化合物の前駆体である二 ト リル体のうち、 Xと してアミ ド結合を有する化合物は、 たとえば、 下記反応式 （ e — 1 ) または （ e — 2 ) で示される反応によって合 成できる。

( e [反応式中、 R ¹ R ³ 、 R ⁵ 、 し 、 m、 n は式 （ 1 ) における定義 と等 し く 、 R ⁹ は式 （ 1 ) で定義さ れる置換基 R ²'の う ち 、 フ ッ 素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ァ ミ ノ 基 （またはその保護体） 、 C L S アルコキシ基、 メ ト キシカルボ二 ル基を意味 し、 Y ¹ は式 （ 1 ) で定義される置換基の う ち 、 Y上の 置換基 Z と して式 I 一 3 で示 される構造を持つ も のを除 く 置換基を 意味 し、 G はハ ロゲン、 ァ シ ロキ シ基、 p — ニ ト ロ フ エ ノ キシ基、 水酸基な どの基を意味する。 ]

( e - 2 )

[反応式中、 R ¹ R ³ 、 R ⁵ 、 L 、 m、 n は式 （ 1 ) における定 義と等 し く 、 R ⁹ は式 （ 1 ) で定義さ れる置換基 R ² の う ち 、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ア ミ ノ基 （またはその保護体） 、 C i ^ s アルコキシ基、 メ トキシカルボ 二ル基を意味し、 Y ¹ は式 （ 1 ) で定義される置換基の う ち 、 Y上 の置換基 Z と して式 I 一 3 で示 される構造を持つ も のを除く 置換基 を意味し、 Gはハ ロゲ ン、 ァ シ ロ キシ基、 p —ニ ト ロ フ エ ノ キシ基 . 水酸基な どの基を意味する。 ]

上記反応式 （ e — 1 ) また は （ e — 2 ) の反応は周知のア ミ ド化 反応の条件を用 い る こ と によ り 行 う こ とができる。 通常、 塩基の存 在下、 カルボ ン酸の活性誘導体 と ア ミ ン化合物を適当な溶媒中混合 し、 ァ シル化を行 う こ と によ り ア ミ ド体を得る こ とができ る。 用 い るカルボ ン酸の活性誘導体 と しては、 酸ハ ライ ド 、 混合酸無水物、 p —二 ト ロ フ エ ノ ールな どの活性エス テル類な どが用 い られ、 冷却 な い し室温下にお いて 3 0 分〜 2 4 時間行われる。 好ま し く は塩基 と して ト リ ェチルァ ミ ンな どの 3 級ア ミ ン類を用 い、 ジク ロ ロ メ 夕 ンな どのハ ロゲン化炭化水素類、 T H Fやジェチルェ一テルな どの 脂肪族エーテル類、 ァセ ト ニ ト リ ル、 D M F な どの溶媒またはそれ ら の混合溶媒中、 0 〜 2 0 にて 1 〜 1 8 時間行ゎれる。

また、 こ のよ う なア ミ ド体はカ ルポジイ ミ ド類な どの縮合剤存在 下、 ア ミ ン類とカルボ ン酸の縮合反応によっ ても得る こ とができる < こ の場合、 溶媒と しては D M Fやク ロ 口ホルムなどのハ ロゲン化炭 化水素類が適 してお り 、 縮合剤 と しては、 N , N — ジシク ロ へキシ ゾレカ ルポ ジイ ミ ドゃ 1 — ェチル 一 （ 3 — ( N ， N — ジ メ チソレア ミ ノ ） プロ ピル） カルポジイ ミ ドゃカルボニルジイ ミ ダゾ一ル、 ジ フ ェニルホス ホ リ ルアジ ドゃジェチルホスホ リ ルシア二 ドが好適であ る。 反応は通常、 冷却ない し室温下で 2 ~ 4 8 時間行われる。

また、 式 （ 1 ) で表される本発明化合物の前駆体であ る二 ト リ ル 体の う ち 、 X と してスルホ ンア ミ ド構造を有する化合物は、 た と え ば、 下記反応式 （ f — 1 ) または （ f — 2 ) で示される反応によ つ て合成でき る。

( f - 1 )

[反応式中、 R ¹ R ³ 、 R ⁵ 、 L 、 m、 n は式 （ 1 ) における定義 と等 し く 、 R ⁹ は式 （ 1 ) で定義される置換基 R ² の う ち 、 フ ッ 素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ァ ミ ノ 基 （またはその保護体） 、 C i S アルコキシ基、 メ ト キシカルボ二 ル基を意味 し、 Y ¹ は式 （ 1 ) で定義される 置換基の う ち 、 Y上の 置換基 Z と して式 I 一 3 で示される構造を持つ ものを除く 置換基を 意味する。 ]

( 卜 2 )

[反応式中、 R R ³ , R ⁵、 し、 m、 nは式 （ 1 ) における定義 と等し く 、 R ⁹は式 （ 1 ) で定義される置換基 R ²のう ち、 フ ッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ァミ ノ 基 （またはその保護体） 、 c i〜 ₈アルコキシ基、 メ トキシ.カルボ二 ル基を意味し、 Y ¹は式 （ 1 ) で定義される置換基のう ち、 Y上の 置換基 Z と して式 I 一 3 で示される構造を持つものを除く 置換基を 意味する。 ]

反応反応式 （ f 一 1 ) および （ f 一 2 ) で表される反応は塩基の 存在下、 適当な溶媒中、 ァミ ンとスルホン酸の活性誘導体を反応さ せて行い、 目的のスルホンアミ ド体を取得できる。 スルホン酸の活 性誘導体と してはスルホニルハライ ドが好適であ り 、 塩基と して ト リ エチルァ ミ ンなどの 3級アミ ン類を用い、 ジク ロ ロメ タ ンなどの ハロゲン化炭化水素類、 T H Fやジェチルェ一テルなどの脂肪族ェ 一テル類、 ァセ トニ ト リル、 D M Fなどの溶媒またはそれらの混合 溶媒中、 0〜 2 0 °Cにて 1 ~ 2 4時間行われる。

また、 式 （ 1 ) で表される本発明化合物の前駆体である二 ト リ ル 体のう ち、 Xと してゥ レア構造を有する化合物は、 たとえば、 下記 反応式 （ g ) で示される反応によって合成できる。

[反応式中、 R R ³、 し、 m、 n は式 （ 1 ) における定義と等 し く 、 R ⁹は式 （ 1 ) で定義される置換基 R ²のう ち、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 アミ ノ基 （ま たはその保護体） 、 C i ~ ₈ アルコキシ基、 メ トキシカルボ二ル基を 意味し、 Y ¹ は式 （ 1 ) で定義される置換基のう ち、 Y上の置換基 Z と して式 I 一 3 で示される構造を持つものを除く 置換基を意味す る。 ]

すなわち、 Xと してゥ レア構造をもつ化合物は、 原料のァミ ンと ィ ソ シアナ一 ト誘導体とを適当な溶媒中冷却ないし加熱下反応させ る こ とによ り製造できる。 こ の反応で用いる溶媒は D M F、 T H F、 ジォキサン、 ジク ロ ロエタ ン、 ク ロ 口ホルム、 ァセ トニ ト リル、 D M S 0、 ベンゼン、 トルエンなどである。

以上、 上記反応式 （ a — 1 ) 、 （ a — 2 ) 、 （ b — 1 ) 、 ( - 2 ) 、 （ c 一 1 ) 、 （ c — 2 ) 、 （ d ) 、 （ e - 1 ) 、 （ e — 2 ) 、 ( f — 1 ). 、 （ f — 2 ) 、 （ g ) で示される反応によって製造され る、 本発明化合物の前駆体である二 ト リル体は、 下記反応式 （ h )

(CH_:)-X-(CH₂)-Y¹ ( h )

[反応式中、 R ¹ 、 R ³ 、 L 、 X、 m、 n は式 （ 1 ') における定義 と等 し く 、 Y ¹ は式 （ 1 ) で定義さ れる置換基 Yの う ち 、 Y上の置 換基 Z と して式 I 一 3 で示される構造を持つ も の を除 く 置換基を意 味 し、 R ⁹ は式 （ 1 ) で定義される置換基 R ² の う ち 、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ア ミ ノ基 （ま たはその保護体） 、 C t〜 ₈ アルコ キシ基、 メ ト キシカルボ二ル基を 意味し、 R ^{1 1} は C i ^ アルキル基を意味する。 ]

に示すよ う なア ミ ジ ノ 化反応を施す こ と によ り 、 本発明化合物であ るべンズア ミ ジン誘導体へ と変換でき る。 こ のア ミ ジノ 化反応は以 下の （ i i i ) または （ i v ) に示すよ う な反応条件によ り行われ る。

( i i i ) ハ ロゲン化水素のアルコ ール溶液を用 いたイ ミ ダー ト ィヒを経るア ミ ジノ化反応 ： 二 ト リ リレ体と アルコール類か らイ ミ ダ一 ト を得る反応は、 た と えば、 アルコ キ シメ チルフ エ二ルペンゾニ ト リ ル体を塩化水素、 臭化水素な ど のハ ロゲン化水素を含有する炭素 数 1 〜 4 のアルコール類 （ R i i O H ) に溶解 して撹拌する こ と に よ り進行する。 反応は通常、 — 2 0 - 3 0 °Cにて 1 2 〜 9 6時間行 われる。 好ま し く は塩化水素のメ タ ノ ールも し く はエタ ノ ール溶液 中、 一 1 0 〜十 3 0 °Cで 2 4 〜 7 2 時間行われる。 イ ミ ダー ト と ァ ンモエアの反応は、 ィ ミ ダー ト を ア ンモニア または ヒ ド ロキシルァ ミ ン、 ヒ ド ラ ジン、 力 ルバミ ン酸エス テルな どのア ミ ン類を含むメ 夕 ノ ール、 エタ ノ ールな どの炭素数 1 ~ 4 の アルコール類、 または ジェチルエーテルな どの脂肪族エーテル類、 またはジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルムな どのハ ロゲン化炭化水素類、 も し く はそれ ら の混合 溶媒中で撹拌する こ と によ り 進行 し 、 本発明化合物であるべ ンズァ ミ ジン誘導体 I が生成する。 反応 は通常、 — 1 0 〜 + 5 0 °Cの温度 で 1 ~ 4 8 時間行われる。 好ま し く はメ タ ノ ールまたはエタ ノ ール 中、 0 ~ 3 0 °C にて 2 〜 1 2 時間行われる。

( i V ) ハ ロゲン化水素を直接吹き込みなが ら調整したイ ミ ダー ト を経る ア ミ ジ ノ化反応 ： 二 ト リ ル体と アルコールの反応は、 た と えば、 二 ト リ ル体を、 ジェチルェ一テルな どの脂肪族エーテル類、 も し く はク ロ 口ホルムな どのハ ロゲン化炭化水素類、 も し く はベ ン ゼンな どの非プロ ト ン性溶媒に溶解 し、 当量 も し く は過剰の炭素数 1 ~ 4 のアルコ ール類 （ R ^{1 1} 0 H ) を加えて撹拌 しなが ら 、 — 3 0 ~ 0 °C にて塩化水素や臭化水素のハ ロゲン化水素を 3 0 分〜 6 時 間吹き込み、 その後吹き込みを止め、 0 〜 5 0 で にて 3 〜 9 6 時間 撹拌する こ と によ り 進行する。 好ま し く は、 当量 も し く は過剰のメ タ ノ ールも し く はエタ ノ ールを含むハ ロゲン化炭化水素類中撹拌 し なが ら 、 — 1 0 〜 0 °C にて、 1 〜 3 時間塩化水素を吹き込み、 その 後吹き込みを止め、 1 0 〜 4 0 にて 8 ~ 2 4 時間撹拌する。 こ の よ う に して得 られたイ ミ ダー ト は、 ア ンモニア、 または ヒ ド ロキ シ ルァ ミ ン、 ヒ ド ラ ジン、 力ルバミ ン酸エステルな どのア ミ ン類を含 むメ タ ノ ール、 エタ ノ ールな どの炭素数 1 〜 4 のアルコ ール溶媒、 またはジェチルェ一テルな どの脂肪族ェ一テル溶媒、 またはク 口 口 ホルムな どのハ ロゲン化炭化水素溶媒、 も し く はそれ ら の混合溶媒 中で撹拌する こ と によ り 、 本発明化合物であるべンズア ミ ジン誘導 体 I に変換できる。 反応は通常、 一 2 0 〜十 5 0 °Cの温度で 1 〜 4 8 時間行われる。 好ま し く は飽和 ア ンモニアエタ ノ ール中、 0 〜 3 0 °C にて 2 〜 1 2 時間行われる。

式 （ 1 ) で表される本発明化合物の う ち、 置換基 Yが式 I — 3 で 表される構造の置換基 Z を有する化合物は、 上記反応式 （ h ) に よ り 示される反応によ り 、 置換基 Y 中に 2 級ア ミ ノ 基を有するベ ンズ ア ミ ジン化合物を製造 した後、 下記式 （ j — 1 ) および （ j 一 2 ) に示されるィ ミ ドイル化反応を行って製造する こ とができる

( j - 1 )

[反応式中、 R R ³ 、 R ⁶、 し 、 W、 X、 Z 、 m、 nは式 （ 1 ) における定義と等し く 、 R ⁹ は式 （ 1 ) で定義される置換基 R ²の う ち、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護 体） 、 アミ ノ基 （またはその保護体） 、 C i Sアルコキシ基、 メ ト キシカルボ二ル基を意味する。 ]

( j - 2 )

[反応式中 R ¹ 、 R R , L 、 W、 X 、 Z 、 m ri は式 ( 1 ) における定義と等し く 、 R ⁹は式 （ 1 ) で定義される置換基 R ²のう ち、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはそ の保護体） 、 アミ ノ基 （またはその保護体） 、 C ₁〜 ₈アルコキシ基 メ トキシカルボ二ル基を意味する。 ]

このイ ミ ドイル化反応は、 置換基 Y中に 2級アミ ノ基を有するベ ンズアミ ジン化合物と当量も し く は過剰のイ ミ ダー ト類を、 水、 あ るいはメタ ノ ール、 エタ ノールなどの炭素数 1 〜 4 のアルコール類. あるいはジェチルェ.一テルなどの脂肪族エーテル類、 ク ロロホルム な どのハロゲン化炭化水素類、 D M F， D M S Oなどの極性溶媒、 も しく はこれ ら の混合溶媒中、 塩基存在下で混合、 撹拌する ことに よ り進行する。 反応は通常、 室温にて 1 〜 2 4時間行う。 用 いる塩 基と しては、 N — メ チルモルホ リ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ジイ ソ プ 口 ピルェチルァ ミ ン、 水酸化ナ ト リ ウ ム 、 水酸化カ リ ウムな どが挙 げられる。

また、 式 （ 1 ) で示 される化合物の う ち 、 R ² と してカ ルボキ シ ル基を有する化合物につ いては、 上記反応式 （ h ) 、 （ j — 1 ) お よび （ j 一 2 ) によっ て製造される べ ンズア ミ ジ ン化合物の う ち 、 R ⁹ と してメ ト キ シカ ルボ二ル基を も つ化合物のエステル加水分解 によっ て製造される。 こ の加水分解反応は、 必要に応 じ 、 塩基性条 件下、 酸性条件下、 あ る いは中性条件下に行 う こ とができる。 塩基 性条件下の反応では、 用 いる塩基 と し ては水酸化ナ ト リ ウム、 水酸 ィ匕カ リ ウム、 水酸化 リ チウム、 水酸化バ リ ウム等が挙げられ、 酸性 条件下では塩酸、 硫酸、 三塩化ホウ素な どのルイ ス酸、 ト リ フルォ 口酢酸、 p — トルエンスルホ ン酸等が挙げら れ、 中性条件下ではョ ゥ化リ チウム、 臭化 リ チウムな どのハ ロゲンイ オ ン、 チオールおよ びセ レ ノ ールのアルカ リ 金属塩、 ョ ー ド ト リ メ チルシラ ン、 および エステラーゼな どの酵素が挙げ ら れる 。 反応に用 いる溶媒 と しては、 水、 アルコール、 アセ ト ン、 ジォキサ ン、 T H F 、 D M F , D M S 〇などの極性溶媒、 も し く はそれ ら の混合溶媒が用 い ら れる。 反応 は通常、 室温または加温下で 2 〜 9 6 時間'行 う 。 反応温度や反応時 間などの好適な条件は用 いる反応条件によ っ て異な り 、 常法によ り 適宜選択 して行う 。

こ のよ う に して得 ら れた、 置換基 R ² と してカルボキシル基を有 する化合物については、 以下の （ V ) 、 （ V i ) 、 （ V i i ) に示 す方法によ っ て、 カルボキシル基 を他のエス テル体に変換する こ と ができる。

( V ) カ ルボキ シル基の アル コ キ シカ ルボニル基への変換 ： 式 ( 1 ) で表わされる化合物の う ち 、 置換基 R ² と してカルボキ シル 基を有する化合物 と 、 当量 も し く は過剰のアルキル化剤 （た と えば ァセ ト キシ塩化メ チル、 ピノ ロイ ロ キ シ塩化メチルな どのァ シ ロキ シ塩化メ チル類、 または塩化ァ リ ル類、 または塩化べンジル類） を ジク ロ ロ メ タ ンな どのハ ロゲ ン化炭化水素類または T H F な どの脂 肪族エーテル類または D M F な どの非 プロ ト ン性極性溶媒 も し く は それ ら の混合溶媒中、 ト リ エチルア ミ ンゃジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン等の 3 級ァ ミ ン類存在下、 一 1 0 〜 十 8 0 °Cにおいて、 1 〜 4 8 時間反応 させる こ と によ り 、 カ ルボキ シル基をアルコ キ シカルボ ニル基へ変換する こ と ができ る。 好ま し く は、 当量〜小過剰のアル キル化剤 を用 い、 ジイ ソ プ ロ ピルェチルァ ミ ン存在下、 2 0 〜 6 0 °C にて 2 〜 2 4 時間行われる 。

( V i ) 力ルポキシル基のァ ラルコ キシカルボニル基への変換 ： 式 （ 1 ) で表わ さ れる化合物の う ち 、 置換基 R ² と してカルボキシ ル基を有する化合物 と 、 当量 も し く は過剰のベンジルアルコールな どのアルコール類を、 ジク ロ ロ メ タ ンな どのハ ロゲン化炭化水素類 を溶媒と して、 塩化水素、 硫酸、 スルホ ン酸な どの酸触媒存在下反 応させる と 、 カルボキ シル基を ァ ラルコキシカルボニル基へ変換す る こ とができ る。 反応は通常、 室温 または加熱下で 1 〜 7 2 時間行 われる。 好ま し く は、 当量〜小過剰のアルコール類を用 い、 ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン存在下、 2 0 〜 6 0 で にて 2 〜 2 4 時間行ゎ れる。

( V i i ) カルボキ シル基のァ リ ールォキシカルボニル基への変 換 ： 式 （ 1 ) で表わ さ れる化合物 の う ち 、 置換基 R ² と してカルボ キシル基を有する化合物 と、 当量 も し く は過剰のフ エ ノ ールな どの 水酸基を有する芳香族化合物を、 ジェテルエ一テルな どの脂肪族ェ —テル類を溶媒と して、 ジシク ロ へキシルカルポジイ ミ ドな どの縮 合剤存在下反応 さ せる と 、 カルボキ シル基をァ リ ールォキシカルボ ニル基へ変換する こ とができる。 反応は通常、 0 〜 5 0度。 Cにて 1 〜 4 8時間行われる。 好ま し く は、 室温にて 3 〜 2 4時間行われる また、 R ² と してカルボキシル基を有する化合物は、 周知の手法、 たとえばカルボキシル基をォキサリ ルク ロ リ ドなどによって酸ハラ イ ドと し、 アンモニア水を反応させる こ とで、 力ルバモイル基に変 換する こ と もできる。 同様に酸ハ ライ ド と N —メチル一 N —メ トキ シァミ ンと反応させる こ とによ り 、 N —メチル一 N —メ トキシカル バモイル基に変換でき、 これはさ ら に種々のアルキルマグネシウム 反応剤と反応して、 アルキルカルボニル基へと変換できる。

上記のよう な手法によって合成される本発明化合物のうち、 置換 基 Aと してアミ ジノ基を有する化合物については、 以下の （ i x ) .

( X ) 、 ( X i ) に示す方法によって、 アミ ジノ基を構成する窒素 電子の一方に種々のカルボ二ル基を導入する ことができる。

( i X ) ア ミ ジ ノ 基の ァ リ ールォキ シカ ルボニル化反応 ： 式 ( 1 ) で表される化合物のう ち置換基 Aと してアミ ジノ基を有する ィ匕合物に対 して、 当量も し く は過剰のク ロ 口ぎ酸フエニルなどのク ロ ロぎ酸ァ リ ール類を、 水酸化ナ ト リ ウムや水酸化カ リ ウムなどの 塩基存在下、 水とジク ロ ロメ タ ンなどのハロゲン化炭化水素の混合 溶媒中で攪拌する こ と によ り 、 ア ミ ジノ基を構成する窒素電子の一 方にァリ ールォキシカルボ二ル基を導入する こ とができる。 反応は 通常、 — 1 0 〜 + 4 0 °Cにおいて 3 〜 4 8時間行われる。 好まし く は、 当量も し く は小過剰のク ロ 口ぎ酸ァ リールを用い、 0 〜 3 0 °C において、 6 〜 2 4時間行われる。

( X ) アミ ジノ基のアルコキシカルボニル化反応 ： 式 （ 1 ) で表 される化合物のう ち、 置換基 Aと してアミ ジノ基を有する化合物に 対して、 当量〜過剰のアルキル炭酸 P —二 ト ロフエニルエステルを、 T H Fや D M Fなどの無水溶媒中、 水素化ナ ト リ ウムなどの金属水 素化物や 3 級ァ ミ ン類な どの塩基存在下、 一 1 0 〜 十 3 0 °C にお い て、 3 〜 4 8 時間反応 させる こ と によ り 、 ア ミ ジ ノ基を構成する窒 素電子の一方にアルコ キシカルボ二ル基を導入する こ とができる。 好ま し く は、 当量〜小過剰のアルキル炭酸類の p —二 ト 口 フ エニル エステルを 、 ト リ ェチルア ミ ンゃジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ンな ど の 3 級ァ ミ ン類存在下、 — 1 0 〜 + 4 0 °C にて 6 〜 2 4 時間行われ る。

( X i ) ア ミ ジノ基のァ リ ールカルボニル化反応 ： 式 （ 1 ) で表 される化合物の う ち、 置換基 A と してア ミ ジ ノ基を有する化合物 に 対 して、 当量〜過剰のベ ンゾイ ルク ロ リ ドな どの芳香族カルボ ン酸 塩化物を、 塩化メチレ ン等のハ ロゲン化炭化水素類も し く は T H F 、 D M F 、 ピ リ ジン等の溶媒も し く はそれ ら の混合溶媒中、 ア ミ ン類 な どの塩基存在下、 — 1 0 ~ + 3 0 °C において、 1 〜 4 8 時間反応 させる こ と によ り 、 ア ミ ジ ノ基を構成する窒素電子の一方にァ リ 一 ルカルボ二ル基を導入する こ とができる。 好ま し く は、 当量〜小過 剰の芳香族カルボン酸塩化物を用 い、 ト リ エチルア ミ ンゃジイ ソ プ 口 ピルェチルァ ミ ンや ピ リ ジンな どのア ミ ン類存在下、 一 1 0 〜 十 4 0 °C にて 2 〜 2 4 時間行われる。

なお、 式 （ 1 ) で示される化合物はその他公知のエーテル化、 ァ ミ ジ ノィヒ、 加水分解、 アルキルイ ミ ドイ ル化、 ア ミ ド化、 エステル ィ匕な ど、 当業者が通常採用 し う る工程を任意に組み合わせる こ と に よ り 製造する こ とができる。

以上のよ う に して製造される アルコキシメ チルフ エ二ルペ ンズァ ミ ジ ン誘導体 I は周知の方法、 た とえば、 抽出、 沈殿、 分画 ク ロマ ト グラ フ ィ ー、 分別結晶化、 再結晶等によ り 、 単離、 精製する こ と ができ る。 また、 本発明化合物の薬学的に許容される塩は、 通常の 造塩反応を施す こ と によ り 製造できる。 本発明のビフエ二ルアミ ジン誘導体およびその薬学的に許容され る塩は、. F X a活性を抑制する効果があ り 、 F X a抑制剤と して、 心筋梗塞、 脳血栓症、 抹消動脈血栓症、 深部静脈血栓症等の血栓塞 栓性疾患に対して臨床応用可能な予防剤および/または治療剤と し て使用する こ とが可能である。

また、 本発明の ビフ ヱニルアミ ジン誘導体は、 製薬学的に許容さ れる担体とか らなる医薬組成物と し、 該医薬組成物を種々の剤型に 成型して経口あるいは非経口によって投与する こ とができる。 非経 口投与と しては、 例えば、 静脈、 皮下、 筋肉、 経皮、 直腸、 経鼻、 点眼内への投与が挙げられる。

該医薬組成物の剤型と しては、 以下のよう なものが挙げられる。 例えば、 経口投与剤の場合は、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 シロ ッ プ剤、 カプセル剤等の剤型が挙げられる。

こ こで、 錠剤の成型方法と しては、 賦形剤、 結合剤 .. 崩壊剤等の 製薬学的に許容される担体を用 いて通常の方法によ り成型する こ と ができる。 丸剤、 顆粒剤、 散剤も錠剤の場合と同様に陚形剤等を用 いて通常の方法によ り成型する こ とができる。 液剤、 懸濁剤、 シロ ップ剤の成型方法は、 グリセ リ ンエステル類、 アルコール類、 水、 植物油等を用いて通常の方法によ り成型する ことができる。 カプセ ル剤の成型方法は、 顆粒剤、 散剤、 あるいは液剤等を、 ゼラチン等 のカプセルに充填する こ とによって成型する こ とができる。

非経口投与剤のう ち、 静脈、 皮下、 筋肉内投与の場合には、 注射 剤と して投与する こ とができる。 注射剤と しては、 ビフエニルアミ ジン誘導体を、 例えば生理食塩水など水溶性液剤に溶解する場合、 あるいは、 例えばプロ ピ レ ングリ コール、 ポリエチレングリ コール、 植物油等の有機エステルか らなる非水溶性液剤に溶解する場合等が 挙げられる。 経皮投与の場合には、 例えば軟膏剤、 ク リ ーム剤などの剤型と し て用 いる こ とができる。 軟膏剤は、 ビフエニルアミ ジン誘導体を油

J3旨類、 ワセ リ ン等と混合して用いて、 ク リ ーム剤はピフエニルアミ ジン誘導体を乳化剤と混合して成型する こ とができる。

直腸投与の場合には、 ゼラチンソ フ トカプセルなどを用いて坐剤 とする こ とができる。

経鼻投与の場合には、 液状または粉末状の組成物からなる製剤と して用いる こ とができる。 液状剤の基剤と しては、 水、 食塩水、 リ ン酸緩衝液、 酢酸緩衝液等が用い られ、 更に、 界面活性剤、 酸化防 止剤、 安定剤、 保存剤、 粘性付与剤を含んでいてもよい。 粉末状剤 の基剤と しては、 例えば、 水易溶性のポリ アク リル酸塩類、 セル口 —ス低級アルキルエーテル類、 ポリエチレングリ コールポリ ピニル ピロ リ ドン、 アミ ロース、 プルラ ン等の水吸収性のもの、 あるいは 例えば、 セルロース類、 澱粉類、 タ ンパク類、 ガム類、 架橋ピニル 重合体類等の水難溶性ものが挙げられ、 水吸収性のものが好ま しい , また、 これら を混合して用 いてもよい。 さ ら に粉末状剤には、 酸化 防止剤、 着色剤、 保存剤、 防腐剤、 矯腐剤等を添加してもよい。 か かる液状剤、 粉末状剤は、 例えばスプレー器具等を用いて投与する こ とができる。

点眼内投与の場合は、 水性あるいは非水性の点眼剤と して使用す る こ とができる。 水性点眼剤と しては、 溶剤に滅菌精製水、 生理食 塩水等を用いる こ とができる。 溶剤と して滅菌精製水のみを用いた 場合、 界面活性剤、 高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼 液と して用いる こ とができ、 また、 非イオン性界面活性剤等の可溶 化剤を加えて可溶化点眼液と して用いる こともできる。 非水性点眼 剤と しては、 溶剤に注射用非水性溶剤を用いる こ とができ、 非水性 懸濁点眼液と して用 いる こ とができる。 点眼剤以外の方法で眼に投与する場合と しては、 眼軟膏剤、 塗布 液剤、 散布剤、 イ ンサー ト剤等の剤型とする こ とができる。

また、 鼻、 口等から吸入する場合においては、 ビフエニルアミ ジ ン誘導体と一般的に用 い られる製薬陚形剤との溶液または懸濁液と して、 例えば、 吸入用エアゾルスプレ一等を用 いて吸入される。 ま た、 乾燥粉末状と した ビフエニルアミ ジン誘導体を、 肺と直接接触 させる吸入器等を用いて投与する こ とができる。

これら種々の製剤には、 必要に応じて、 等張化剤、 保存剤、 防腐 剤、 湿潤剤、 緩衝剤、 乳化剤、 分散剤、 安定剤等の製薬学的の許容 される担体を添加する こ とができる。

また、 これら種々の製剤には、 必要に応じて、 殺菌剤の配合、 バ クテリ ア保留フィルターを用いた濾過、 加熱、 照射等の処置を行い 無菌化する ことができる。 あるいは、 無菌の固形製剤を製造し、 使 用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁 して使用する こ と もで きる。

本発明のピフエ二ルアミ ジン誘導体の投与量は、 疾患の種類、 投 与経路、 患者の症状、 年齢、 性別、 体重等によ り異なるが、 一般的 に、 経口投与では l ~ 5 0 0 m g /日 /人程度であ り 、 好ま し く は 1 0 〜 3 0 0 m g /日 /人である。 静脈、 皮下、 筋肉、 経皮、 直腸、 経 鼻、 点眼、 吸入などの非経口的投与では、 0 . 1 ~ 1 0 0 m g /日 / 人程度であ り、 好ましく は 0 . 3 〜 3 0 m g /日 /人である。

また、 本発明のピフエ二ルアミ ジン誘導体を予防剤と して用いる 場合には、 各症状に応じて、 予め公知の方法に従い投与する こ とが できる。

実施例

本発明を以下に製造例、 実施例及び試験例によって具体的に説明 する。 しかし、 本発明の範囲がこれら の実施例によっていかなる意 味において も制限される も のではない。

[製造例 1]

3 ー ァ ミ ノ — 5 — ヒ ド ロキシメ チル安息香酸メチルエステル

3 —二 ト ロ — 5 — メ ト キシカルボニル安息香酸 8 5 g を窒素気流 下で T H F 2 0 0 m 1 に溶か し、 氷冷攪拌 しなが ら ボ ラ ンジメ チル スルフ イ ド錯体 4 3 . 4 m 1 を加えた。 1 8 時間攪拌 した後、 2 0 0 m l の水を加え炭酸カ リ ウム 9 6 g を加えた。 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層 を食塩水で洗浄 した。 硫酸マ グネ シウムで乾燥 した後、 得 られた固体を酢酸ェチル 8 0 0 m l に溶か し、 1 0 % P d Z C 7 5 0 m g を加え、 水素気流下で攪拌 した。 反応終了後、 濾過を行つ た後に濾液を濃縮し、 表題の化合物 6 4 g を得た。

1 H — N M R ( 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃ ) : 6 2 . 3 0 ( s ， 1 H ) , 3 . 8 9 ( s ， 3 H ) , 4 . 6 4 ( s ， 1 H ) , 6 . 8 9 ( s , 1 H ) , 7 . 2 6 ( s ， 1 H ) , 7 . 3 9 ( s , 1 H ) . [製造例 2 ]

5 — ヒ ド ロキシメ チルー 3 — ョ ー ド安息香酸メ チルエステル

製造例 1 で得た化合物 3 4 . 3 g を T H F 2 0 0 m 1 に溶か し、 氷冷攪拌しなが ら ヨ ウ化水素酸 7 5 g を加えた。 攪拌 しなが ら亜硝 酸ナ ト リ ウム 1 3 . 7 3 g の 1 0 0 m l 水溶液を加えた。 0 °Cで 4 0 分間攪拌 した後、 ヨ ウ化カ リ ウ ム 3 4 . 6 g の 1 5 0 m 1 水溶液 を加えた。 4 0 °Cで 2 時間攪拌 し た後、 3 0 0 m 1 の水を加えて濃 縮 した。 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層 を.食塩水で洗浄 した。 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 した後、 シ リ カ ゲルカ ラム ク ロマ ドグラ フ ィ 一で精 製し、 表題の化合物 2 3 . 1 g ( 4 2 % ) を得た。

1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃ ) ： δ 1 8 1 ( t H， J = 5 . 6 H z ) , 3 . 9 2 ( s , 3 H ) ， 4 7 2 ( d

H , J = 5 . 6 H z ) ， 7 . 9 3 ( s , 1 H ) ， 7 9 8 ( s

H ) , 8 . 2 9 ( s ， 1 H ) .

[製造例 3 ]

ジ ヒ ド ロキシ一 （ 3 — シァ ノ フ エニル） ボ ラ ン C 、B(〇H)₃

3 — ブロ モベンゾニ ト リ ル 2 0 g を乾燥 T H F 1 0 0 m l に溶か し、 窒素雰囲気下で、 ト リ イ ソ プロポキ シボ ラ ン 3 7 . 6 m l を加 えた。 こ の溶液を 一 7 8 °Cに冷却 し、 撹拌 しな力 Sら 、 1 . 6 M n — ブチル リ チウムへキサン溶液 9 8 . 3 m 1 を約 3 0分間で滴下 した , 室温で 3 0 分撹拌 した後、 0 °Cに冷却 し、 4 M硫酸を 2 2 0 m 1 加 えた。 こ の溶液を一晩、 加熱環流 したのち に再び 0 °Cに冷却 し、 5 M水酸化ナ ト リ ウム水溶液 3 4 0 m 1 を加え、 ジェチルエーテル 2 0 0 m l で抽出 した。 水層 を分け、 6 M塩酸を p H 2 になる まで加 えた。 酢酸ェチル 3 0 0 m 1 で 2 回抽出 し、 硫酸マグネ シウムで乾 燥 した後、 溶媒を留去 した。 得 ら れた粗生成物を D M F —水か ら再 結晶 し、 表題の化合物 1 1 . 6 g ( 7 2 % ) を針状の淡黄色結晶 と して得た。

1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , D M S O - d ₆ ) : 5 7 . 6 〜 8 . 3 (m， 4 H ) , 8 . 5 ( b r s ， 2 H ) .

[製造例 4 ]

3 — （ 3 — シァ ノ フ エ ニル） — 5 — （ ヒ ド ロキシメ チル） 安息香酸 メ チルエステル

製造例 2 で得た化合物 3 . 0 8 g を、 窒素気流下、 乾燥 D M F 5 0 m 1 に溶解 し、 こ の溶液に製造例 3 で得た化合物 2 . 3 2 g、 炭 酸カ リ ウム 2 . 1 8 gおよびテ ト ラキス （ ト リ フ エニルフ ォ ス フ ィ ン） パ ラ ジウム 4 5 6 m g を加え、 9 0 °Cでー晚、 加熱撹拌 した。 水を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出 し、 硫酸マ グネシウ ム で乾燥 した後、 溶媒を留去 した。 シ リ カゲルカ ラムク ロ マ ト グラ フ ィ 一で精製し、 表題の化合物を 2 . 0 5 g ( 7 3 % ) 、 無色結晶 と して得た。

1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , C D C ） : 5 2 . 1 ( b r s , l H ) ， 3 . 9 6 ( s ， 3 H ) , 4 . 8 4 ( d 2 H , J = 3 H z ) , 7 . 5 ~ 8 . 2 (m, 7 H ) .

製造例 4 と同様の方法に従い、 表 2 に示す製造例 5 〜 1 0 の化合 物を合成した。

[製造例 1 1 ]

3 — （ 3 — シァ ノ フ エニル） 一 5 — (プロモメ チル） 安息香酸メ チ ルエステル

製造例 4 で得 られた化合物 1 . 0 g にジェチルエーテル 2 0 m 1 を加えて懸濁液と した後に三臭化 リ ン 0 . 5 m 1 をゆつ く り 滴下 し た。 反応液は室温下 1 9 時間攪拌 した後に、 抽出 を行っ た。 有機層 4δ

は飽和食塩水で洗浄 し 、 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した後 、 減圧下溶 媒を留去する と、 表題の化合物が淡黄色の固体と して得 ら れた （ 1

2 g , 9 8 % ) 。

1 H - N M R ( 2 7 0 M H z C D C 1 3 ) : (5 3 . 9 7 ( s ， 3 H) ， 4. 5 8 ( s , 2 H ) 7 . 5 〜 7 . 9 ( m , 5 H ) ， 8 . 1 〜 8 . 2 (m, 2 H ) .

[製造例 1 2 ]

3 — （ 3 — シァ ノ フ エ ニル） (ア ミ ノ メ チル） 安息香酸メ チ ルエステル

製造例 1 1 で得 ら れた化合物 1 . 1 g を D M F 3 3 m l に溶か し アジ化ナ ト リ ウム 3 2 5 m g をゆ つ く り 加えた。 反応液を室温下 2 時間攪拌した後、 水 8 0 m L、 酢酸ェチル 1 2 O m L を加えて有機 物を抽出 し、 水層を酢酸ェチル 1 0 O m L にて 2 回抽出 した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ゥム水溶液にて乾燥後、 減圧下溶媒を留去 して、 淡黄色油状の 3 _ ( 3 — シァ ノ フ エニル） - 5 - (ア ジ ド メチル） 安息香酸メ チルエステルを粗生成物 と して 得た。 G C — M S ( i - N ₂ ) = 2 6 4

こ う して得た 3 — ( 3 — シ ァ ノ フ エ ニル） 一 5 — （ア ジ ド メ チ ル） 安息香酸メ チルエステルを フ ラ ス コ に入れ、 エタ ノ ール 6 6 m Lに溶解させ、 パ ラ ジウ ム —炭酸バ リ ウ ム 1 . 1 g を加えた後、 フ ラス コ内を水素で置換 した。 こ の ま ま室温にて 6 時間攪拌 し、 触媒 をセライ ト ろ過 し、 ろ液を濃縮 した後、 シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一にて精製 し 、 表題の 目 的物 7 9 4 m g を得た （ 2段階の 収率 9 0 % ) 。

G C — M S ( M - H ) 2 6 5

[製造例 1 3 ]

3 — ( 3 — シァ ノ フ エ ル） — 5 — [ ( ( N — t — ブ ト キ シカルボ ニル） ピぺ リ ジン一 4 ィ ルメ チル） ア ミ ノ メ チル ] 安息香酸メ チ ルエステル

製造例 1 2 で得た化合物 5 . 5 g を乾燥 T H F 1 5 O m l に溶解 した。 こ の溶液に 4 — ア ミ ノ メ チル一 （ N — t — ブ ト キ シカルボ二 ル） ピぺ リ ジ ン 7 . 9 2 g を加え、 室温で終夜撹拌 した。 反応液を 0 . 5 M硫酸水素カ リ ウム水溶液に注いで反応を停止 し、 酢酸ェチ ルで抽出 した。 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥 した の ち に溶媒 を留去 し 、 表題の化合物 1 0 g (硫酸水素カ リ ウム塩、 定量的） を得た。

1 H — N M R ( 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ 1 . 0 〜 1 . 3 ( m , 2 H ) ， 1 . 4 3 ( s , 9 H ) ， 1 . 7 〜 2 . 0 ( m , 3 H ) 2 . 6 〜 2 . 8 ( m， 4 H ) , 3 . 9 5 ( s ， 3 H ) , 4 . 0 - 4 . 2 ( b r s ， 4 H ) ， 7 . 5 〜 7 . 7 ( m , 2 H ) ， 7 . 9 〜 8 . 0 ( m， 2 H ) ， 8 . 2 0 ( s ， 2 H ) .

製造例 1 3 と同様の方法に従い、 表 2 に示す製造例 1 4 の化合物 を 合成した。

[製造例 1 5 ]

3 - ( 3 — シァ ノ フ エニル） 一 5 — [ ( ( N — t — ブ ト キシカルボ ニル） ピぺ リ ジン — 4 一カルボニル） ア ミ ノ メ チル ] 安息香酸メ チ ルエステル

製造例 1 2 で得た化合物 5 3 m g を ク ロ 口 ホルム 2 . 0 m 1 に溶 解した。 こ の溶液に （ N — t — ブ ト キシカルボニル） イ ソ 二ペコ チ ン酸 5 7 m g 、 H 〇 B t 2 7 m g 、 E D C I 塩酸塩 4 8 m g を力 Πえ . 室温で終夜撹拌 した。 反応液をバ リ ア ン社製固相抽出用陽イ オン交 換樹脂カ ラム S C Xな ら び固相抽出用陰イ オ ン交換樹脂カ ラム S A X に供 し、 不純物を除きなが ら メ タ ノ ールで抽出 した。 抽出液を 濃縮し、 定量的に表題の化合物 1 0 0 m g を得た。

M S ( M + 1 ) = 4 7 8

製造例 1 5 と同様の方法に従い、 表 2 に示す製造例 1 6 〜 2 2 まで の化合物を合成した。

[製造例 2 3 ]

3 — ( 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 5 — { N - [ ( N — t — ブ ト キシカ ルポ二ルビペ リ ジン） 一 4 — ィ ルメ チル ] — N — メ チルア ミ ノ メ チ ル } 安息香酸メ チルエステル

製造例 1 3 の化合物 4 6 4 m g を ジメ チルホルムア ミ ド 1 3 m l に溶解 し、 炭酸カ リ ウ ム 2 7 6 m g およびョ ウイヒメチル 9 4 1 を 加え、 6 時間撹拌 した のち 、 抽出 を行っ た。 有機層を食塩水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去 し、 シ リ カゲル ク ロマ ト グラ フ ィ ーにて精製 し 、 表題の化合物 2 8 9 m g (収率 6 1 % ) を得た。

1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ I . 0 〜 1 . 9 (m， 5 H ) , 1 . 4 9 ( s , 9 H ) 2 . 2 2 ( s ， 3 H ) 2 . 2 〜 2 . 3 (m， 2 H ) ， 2 . 5 〜 2 8 ( m， 2 Ή ) ， 2 . 7 0

( t ， 2 H , J = 1 2 . 0 H z ) ， 3 5 7 ( s , 2 H ) , 3 . 9 6 ( s ， 3 H ) , 4 . 0 ~ 4 . 2 ( m 2 H ) ， 4 . 6 4 ( s , 1 H ) ， 4 . 7 2 ( s , 1 H ) ， 7 . 5 7 . 7 ( m , 2 H ) , 7 .

7 2 ( s , 1 H ) , 7 . 8 5 ( d ， 1 H , J = 7 . 6 H z ) ， 8 . 0 1 ( s ， 1 H ) , 8 . 1 2 ( s , 1 H ) .

製造例 2 3 と同様の方法に従い、 表 2 に示す製造例 2 4 〜 2 7 まで の化合物を合成した。

[製造例 2 8 ]

3 - ( 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 5 — { N - [ ( N— t — ブ トキシカ ルポニル） ピぺ リ ジ ン 一 4 —ィ ルメ チル ] 一 N— ァセチルア ミ ノ メ チル } 安息香酸メ チルエステル

製造例 1 3 の化合物 4 6 4 m g を ジク ロ ロ メ タ ン 1 0 m l に溶 力 し、 ト リ ェチルァ ミ ン 2 7 7 1 を加えた。 ァセチルク ロ リ ド 9 2 1 を加え 2 時間撹拌 した。 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液上に あけ酢酸ェチルで抽出 した。 有機層 を食塩水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 した。 減圧下溶媒 を留去 した後、 シ リ カ ゲルク ロマ 卜 グ ラ フ ィ 一 に て精製 し 、 表題 の化合物 3 4 9 m g (収率 6 9 % ) を得た。

1 H— N M R ( 2 7 0 H z , C D C 1 ₃ ) : 5 1 . 0 〜 2 . 0 (m， 5 H ) , 1 . 4 5 & 1 . 4 6 ( s , 9 H ) , 2 . 1 5 & 2 . 2 1 ( s ， 3 H ) ， 2 . 5 〜 2 . 8 ( m， 2 H ) ， 3 . 2 ~ 3 . 3 ( m , 2 H ) , 3 . 9 6 & 3 . 9 7 ( s ， 3 H ) , 4. 0 ~ 4 . 3 (m， 2 H ) , 4 . 6 4 & 4 . 7 2 ( s , 2 H ) , 7 . 4 〜 8 . 0 (m， 6 H ) , 8 . 1 〜 8 . 2 (m , 1 H ) .

製造例 2 8 と同様の方法 に従い、 表 2 に示す製造例 2 9 〜 3 2 までの化合物を合成した。

[製造例 3 3 ]

3 - ( 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 5 — { N - [ ( N— t — ブ ト キシ 力ルポニル ピペ リ ジ ン 一 4 —ィ ル） メ チル ] 一 N— ト リ フルォ ロ ァセチルァ ミ ノ メチル } 安息香酸メ チルエステル

窒素雰囲気下、 製造例 1 3 の化合物 2 . 0 g を、 乾燥 D M F 2 0 m 1 に溶か し、 こ の溶液を 0 °Cに冷却 した。 撹拌しなが ら 、 ト リ ェ チルァ ミ ン 1 . 3 8 m l を加え、 さ ら に ト リ フルォロ酢酸無水物 0 7 0 m 1 を加えた。 室温下 5 時間撹拌 した後、 水と酢酸ェチルを加 えた。 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層 を希塩酸 重曹水で洗浄 した後 硫酸マグネ シウムで乾燥 し、 溶媒を留去 した シ リ カゲルカ ラム ク 口マ ト グラ フ ィ 一で精製し、 表題 の化合物 1 4 6 g ( 7 8 ) を 得た。

M S ( M + 1 ) = 5 6 0

[製造例 3 4 ]

3 — （ 3 — シァ ノ フ エ二リレ） 一 5 — { 2 - [ ( 4 — t — ブ トキシカ ルポニル） ピぺ ラ ジン — 1 —ィ ル ] — エ ト キシ ] メチル } 安息香酸 メ チル

水素化ナ ト リ ウム （ 6 0 % i n o i 1 ) 2 4 m g を ジメ チルホ ルム ア ミ ド 2 . 0 m 1 に懸濁 した後、 1 一 t— ブ ト キ シカルボニル — 4 — ( 2 — ヒ ド ロキシェチル） ピぺ ラ ジン 1 5 4 m g の ジメ チル ホルムア ミ ド 2 . 0 m 1 溶液を加え、 1 0分間攪拌 した。 — 3 0 °C に冷却 した後、 製造例 1 1 の化合物 1 4 3 m g を ジメチルホルム ァ ミ ド 2 . 0 m 1 に溶か して加え、 一 3 0 °C〜室温で 4時間攪拌 した , 飽和塩化ア ンモニゥム水溶液上にあ け、 酢酸ェチルで抽出 した。 有 機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄 し硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去 した後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で 精製し、 表題の化合物 2 l m g (収率 1 0 % ) を得た。

1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃ ) ： δ 1 . 4 5 ( s ， 9 H ) ， 2 . 4〜 2 . 5 (m， 4 H ) ， 2 . 6 6 ( t , 2 H， j = 5 . 9 H z ) , 3 . 4〜 3 . 5 (m， 4 H ) , 3 . 6 6 ( t , 2 H， j = 5 . 8 H z ) , 3 . 9 7 ( s ， 3 H ) ， 4 . 6 5 ( s , 2 H ) , 7 . 5 〜 8 . 2 (m, 7 H )

[製造例 3 5 ]

3 — ( 3 — シァ ノ フ エニル） 一 5 — [ ( 1 ー ァセチルピペ リ ジ ン 一

4 —ィ ル） メ トキシメ チル ] 安息香酸メ チル

製造例 9 の化合物 4 0 O m g を メ タ ノ ール 2 0 m 1 に溶解 し、 氷 冷攪拌 しながら 2 N塩酸 2 0 m 1 を加えた。 0 °C〜室温で 7時間攪 拌した後、 濃縮し、 3 — ( 3 — シァ ノ フ エニル） 一 5 — ( ピベ リ ジ ン— 4 一ィ ルメ トキシメ チル） 安息香酸メ チルの粗生成物を得た。 こ の ものをジク ロ ロ メ タ ン 2 0 m l に溶解 し、 ト リ ェチルァ ミ ン 3 . 0 m 1 を加えた。 氷冷攪拌 しなが ら塩化ァセチル 4 6 0 a 1 を加え， 0 °C〜室温で 1 8 時間攪拌 し、 飽和硫酸水素カ リ ウ ム水溶液上にあ け酢酸ェテルで抽出 した。 有機層 を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を 留去 した後、 シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製し、 表題 の化合物 2 6 0 m g (収率 7 4 % ) を得た。

1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃ ) : δ 1 . 0 〜 1 . 3

( m， 2 Η ) , 1 . 7 〜 2 . 0 ( m , 3 Η ) , 2 . 0 9 ( s ， 3 Η ) , 2 . 5 6 ( t d , 1 Η , J = 1 2 . 8 ， 2 . 9 H z ) , 3 . 0 6 ( t d , 1 H , J = 1 3 . 2 , 2 . 0 H z ) , 3 . 2 〜 3 . 5 ( m , 2 H ) ， 3 . 8 3 ( b r d , 1 H， J = 1 3 . 5 H z ) , 3 . 9 7 ( s , 3 H ) , 4 . 6 5 ( s ， 2 H ) ， 4 . 5 〜 4 . 8 ( m， 1 H ) , 7 . 5 8 ( t ， 1 H， J = 7 . 8 H z ) ， 7 . 6 〜 7 . 8

( m， 1 H ) ， 7 . 7 2 ( s ， 1 H ) , 7 . 8 5 ( d ， 1 H， J = 7 . 9 H z ) ， 7 . 9 0 ( s ， 1 H ) ， 8 . 0 3 ( s ， 1 H ) , 8 . 1 7 ( s , 1 H )

[製造例 3 6 ]

3 — ( 3 — シァ ノ フ エニル） 一 5 — ( ( 1 — ( t 一 ブ ト キシカルボ ニルメ チル） 一 4 ー ピペ リ ジル） メ ト キ シメ チル） 安息香酸メ チル エステル

窒素雰囲気下で、 製造例 3 7 と 同様 に して得た 3 — （ 3 — シァ ノ フ エニル） 一 5 — （ピペ リ ジン 一 4 一 ィ ルメ ト キシメ チル） 安息香 酸メチル 1 O O m g を乾燥エタ ノ ール 5 m l に溶か し、 炭酸力 リ ウ ム 5 6 m g と ブ ロ ム酢酸 t — ブチルエス テル 6 9 1 を力 [] え、 6 0 °Cで終夜攪拌 した。 溶媒を留去 し、 シ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 して、 表題の化合物 1 0 m g ( 7 . 6 % ) を得た。

1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃ ) ： δ 1 . 2 〜 1 . 4

( m , 2 H ) ， 1 . 4 6 ( s ， 9 H ) , 1 . 6 〜 1 . 8 ( m , 3 H ) , 2 . 1 7 ( d ， J = 1 1 H z , 2 H ) ,

2 . 9 6 ( d， J = 9 H z , 2 H ) , 3 . 1 1 ( s ， 2 H ) , 3 . 3 8 ( d , J = 6 . 3 H z ) ， 3 . 9 6 ( s : 3 H ) ， 4 . 6 0

( s ， 2 H ) , 7 . 5 〜 7 . 9 ( m， 5 H ) .. 8 . 0 3 ( s ， 1 H ) , 8 . 1 5 ( s , 1 H )

[製造例 3 7 ] '

3 — ( 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 5 — ( ( 2 ， 2 2 — ト リ フルォ ロ 一 N — ( ( 1 — ( 2 — ヒ ド ロキシェチル） （ 4 ー ピペ リ ジル） ) メ チル） ァセチルァ ミ ノ ） メ チル） 安息香酸メ チルエステル

製造例 3 5 で得た化合物 3 4 5 m g に ト リ フルォロ酢酸 5 m 1 を 0 °Cで加え、 3 0 分攪拌 した。 溶媒を留去 した。 窒素雰囲気下で、 これに乾燥メ タ ノ ールを 2 0 m l 加え、 炭酸カ リ ウム 3 0 O m g と 2 — ブロモエタ ノ ール 2 5 0 1 をカ卩え、 6 0 °Cで終夜攪拌した。 溶媒を留去 し、 シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製して、 表題の 化合物 2 2 0 m g ( 7 1 ) を得た。

M S ( M + H ) = 5 0 4

[製造例 3 8 ]

3 — ( 3 — シァ ノ フ エニル） — 5 — [ 2 — ( N — t — ブ トキシカ ルポ二ル ビペ リ ジン 一 4 —ィ ル） メ ト キシメチル ] 安息香酸

製造例 9 の化合物 1 . 4 3 g を メ タ ノ ール 2 0 m 1 に溶解し、 水

2 m 1 を加えた。 4 N水酸化 リ チウム水溶、液 1 . 5 4 m 1 をカ卩え、 室温で 3 時間撹拌 した。 飽和塩化ア ンモニゥム水溶液を加え酸性 に した後、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 硫 酸マグネシ ウムで乾燥 したのち に溶媒を留去 し、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ ーに よ り 精製 し、 表題の化合物 1 . 0 3 g (収率 7 4 % ) を得た。

1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , C D C 1 3 ) ： δ 1 . 0 1 . 3 ( m , 2 Η ) , 1 . 4 6 ( s , 9 Η ) , 1 . 7 2 . 0 ( m 3 Η ) ， 2 . 5 6 ( t d 1 Η , J = 1 2 . 8 2 . 9 H z ) , 3 .

0 5 ( t d 1 Η , J = 1 3 . 2 2 . 0 H z ) , 3 . 2 3 . 5

( m , 2 Η ) , 3 . 8 3 ( b r d , 1 Η , J = 1 3 . 5 H z ) , 4 .

6 5 ( s , 2 Η ) ， 4 . 6 4 . 8 ( m , 1 Η ) , 7 . 6 0 ( t , 1 Η J = 7 . 8 Η ζ ) ， 7 . 6 7 . 8 ( m , 1 Η ) 7 . 7 4

( s , 1 Η ) ， 7 . 8 5 ( d , 1 Η J = 7 . 9 Η ζ ) ， 7 . 9 0 ( s , 1 Η ) , 8 . 0 3 ( s , 1 Η ) , 8 . 1 6 ( s 1 Η )

[製造例 3 9 ]

3 — （ 3 — シァ ノ フ エニル） 一 5 — [ 2 ― ( 1 — t — ブ ト キシカ ル ボニル ビペ リ ジン— 4 一ィ ル） メ トキ シメ チル] 安息香酸ジメ チル ア ミ ド

製造例 3 8 の化合物 3 0 O m g をジク ロ ロ メ タ ン 1 0 m l に溶解 し、 0 °Cで塩化ォキザ リ ル 1 1 ら ！ X 1 を加えたのち に ピ リ ジ ン 1 3 5 1 を加え、 0 °Cで 1 時間撹拌 した。 反応溶液に 4 0 % ジメ チル ァ ミ ン水溶液を滴下 し、 室温で 1 時間撹拌 した。 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層 を飽和食塩水 で洗浄 し、 硫酸マグネ シウムで乾燥 した後、 溶媒を留去 した。 得 ら れた粗生成物を シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーによ り 精製 し 表題の化合物 2 6 8 m g (収率 8 4 % ) を得た。

1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃ ) : 5 1 . 0 〜 1 . 3 ( m , 2 H ) , 1 . 4 6 ( s ， 9 Η ) ， 1 . 7 〜 2 . 0 ( m , 3 Η ) , 2 . 5 6 ( t d ， 1 Η , J = 1 2 . 8 2 . 9 H z ) ， 3 . 0 ( b r s , 4 Η ) , 3 . 1 4 ( s ， 3 Η ) 3 . 2 〜 3 . 5 ( m

2 Η ) , 3 . 8 3 ( b r d 1 Η , J = 1 3 5 H z ) , 4 . 6 5

( s , 2 Η ) , 4 . 6 〜 4 9 ( m , 1 Η ) 7 . 6 0 ( t , 1 Η J = 7 . 8 Η ζ ) ， 7 6 〜 7 . 8 ( m , 1 Η ) , 7 . 7 4 ( s ， 1 Η ) , 7 . 8 6 ( d 1 Η , J = 7 . 8 H z ) ， 7 . 9 2 ( s ， 1 Η ) , 8 . 0 4 ( s 1 H ) ， 8 . 1 7 ( s , 1 H ) .

[製造例 4 0 ]

1 ー ァセチル一 3 — （ 3 — シァ ノ フ エ ル） 一 5 - [ 2 - ( - t 一 ブ ト キシカルボ二ル ビペ リ ジン一 4 ィ ル） メ ト キシメ チル ] ベ ンゼン

製造例 3 8 の化合物 2 9 l m g をジク ロ ロ メ タ ン 1 0 m l に溶解 し、 0 °Cで塩化ォキザ リ ル 1 1 6 / 1 を加えたのち に ピ リ ジン 1 3 5 / 1 を加え、 0 °Cで 1 時間撹拌 した。 次に、 N , 0 — ジメ チル ヒ ド ロキシルァ ミ ン塩酸塩 7 6 m g を加え、 室温で 1 時間撹拌 した。 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マ グネシウムで乾燥 した後、 溶媒 を留去 した。 得 ら れた粗生成物 をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 O m l に溶 解 し、 窒素雰囲気下、 0 °Cでメ チルマ グネ シウム プロ ミ ド 2 . 2 9 m 1 を加えた。 0 °Cで 4 0分間撹拌 したのち に希塩酸水溶液を加え . 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去 したのち にシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ ーに よ り 精製し、 表題の化合物 1 9 0 m g (収率 6 5 % ) を得た。

1 H — N M R ( 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃ ) ： δ 1 0 〜 1 . 3 (m , 2 H ) ， 1 . 4 6 ( s ， 9 H ) ， 1 . 7 〜 2 0 ( m , 3 H ) ， 2 . 0 9 ( s ， 3 H ) , 2 . 5 6 ( t d， 1 H J = 1 2 . 8 , 2 . 9 H z ) ， 3 . 0 6 ( t d ， 1 H , J = 1 3 2 , 2 . 0 H z ) , 3 . 2 〜 3 . 5 (m， 2 H ) , 3 . 8 3 ( b d , 1 H ,

J = 5 H z ) 4 6 5 ( s 2 H ) 4 . 5 4 . ,7 ( m

1 H ) ， 7 . 6 0 ( t ， 1 H , J = 7 9 H z ) , 7 6 〜 7 . 8

(m， 1 H ) ， 7 . 7 0 ( s ， 1 H ) 7 . 8 5 ( d 1 H , J =

7 . 9 H z ) , 7 . 9 0 ( s ， 1 H ) 8 . 0 2 ( s 1 H ) , 8

1 6 ( s ， 1 H ) .

[実施例 1 ]

3 — ( 3 — ア ミ ジ ノ フ エニル） — 5 — [ ( 4 — ピベ リ ジニル） メ ト キシメチル ] 一 5 —安息香酸メ チル · 塩

製造例 9 の化合物 6 . 0 g を ジク ロ ロ メ タ ン 6 0 m l に溶解 し メ タ ノ ール 3 . O m l を加えた。 氷冷攪拌 しなが ら塩酸ガス を 3 0 分間吹き込んだ。 0 でで 3 0 分間， 室温で 2 0 時間攪拌 した後、 濃 縮乾固 した。 飽和 ア ンモニア —エタ ノ ール溶液 3 0 m l を加え、 室 温で 5 時間攪拌 した後 に濃縮 した。 得 られた粗生成物を H P — 2 0 カ ラムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 3 0 g 、 溶出溶媒 ： 水一 メ タ ノ ール） を用 いて精製を行い、 表題の化合物 （ 4 . 8 9 g 、 収率 9 9 % ) を 得た。

1 H — N M R ( 2 7 0 M H z , D M S O - d ₆ ) : 6 1 . 3 1 . 5 ( m， 2 H ) ， 1 . 7 2 . 0 ( m， 3 H ) , 2 . 7 2 . 9 ( m， 2 H ) , 3 . 2 3 . 3 ( m， 2 H ) 3 . 3 8 ( d , 2 H , J = 6 . 3 H z ) ， 3 . 9 1 ( s ， 3 H ) 4 . 6 4 ( s ， 2 H ) , 7 . 6 9 ( t ， 1 H , J = 7 . 9 H z ) 7 . 8 6 ( cl , 1 H , J = 7 . 9 H z ) , 7 . 9 9 ( s ， 1 H ) 8 . 0 2 ( s , 1 H ) , 8 . 0 7 (d, 1 H, J= 7 . 6 Hz) ， 8 1 5 ( s ， 1 H ) , 8 . 2 8

( s , 1 H ) , 8 . 5 5 & 8 8 5 ( b r s , 1 H ) , 9 1 9 & 9 . 5 2 ( s , 2 H ) .

実施例 1 と 同様の反応 を行 う が、 H P — 2 0 カ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ 一 の代わ り に H P L C ( O D S 、 溶出溶媒 ： 水 — メ タ ノ ー ル） を用 いて分取精製を行い、 表 3 に示す実施例 2 〜 4 0 の化合物 を合成した。

[実施例 4 1 ]

3 — ( 3 — ア ミ ジ ノ フ エニル） 一 5 — [ ( 1 — ァセ トイ ミ ドイ ル 一 4 ー ピベ リ ジニル） メ ト キシメチル ] 安息香酸メチル ， 塩

実施例 1 の化合物 4 . 7 9 g およびェチルァセ ト イ ミ デー ト 塩酸塩 3 . 1 0 g にエタ ノール 5 0 m 1 を加えた。 氷冷攪拌しなが ら ト リ エチルァミ ン 5 . 2 5 m 1 を滴下した。 0 °Cか ら室温まで昇 温し、 3 6 時間攪拌したのちに濃縮乾固 した。 H P L C (〇 D S 、 溶出溶媒 ： 水一メタ ノ ール） を用 いて分取精製を行い、 表題の化合 物 （ 4 . 3 7 g、 収率 8 2 % ) を得た。

1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , D i S O - d ₆ ) δ 1 . 1 〜 1 . 4 ( m , 2 H ) , 1 . Ί 〜 2 . 1 ( m , 3 Η ) ， 2 . 5 0 ( s , 3 Η ) , 3 . 0 ~ 3 . 5 ( m , 4 Η ) , 3 . 8 〜 4 . 0 ( m , 1 Η ) ， 3 . 9 1 ( s , 3 Η ) , 4 . 0 〜 4 , 2 ( m , 1 H ) , 4 . 6 4 ( s , 2 H ) , 7 . 7 4 ( t ， l H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 8 7

( d , 1 Η , J = 7 . 6 Η ζ ) , 8 . 0 0 ( s ， 1 H ) , 8 . 0 3

( s ， 1 Η ) , 8 . 0 7 ( d , 1 Η , J = 7 . 6 H z ) , 8 . 1 6

( s ， 1 Η ) 8 . 2 8 ( s , 1 Η ) , 8 . 6 4 & 9 . 2 0 ( b r s 1 Η ) ， 9 . 2 5 & 9 . 5 4 ( b r s ， 2 H ) .

実施例 4 1 と同様の反応を行い、 表 3 に示す実施例 4 2 〜 5 7 の 化合物を合成した。

また、 ェチルァセ トイ ミ デー ト · 一塩酸塩の代わ り にェチルプロ ピオンイ ミ デー ト · 一塩酸塩を用 いて同様の反応を行い、 表 3 に示す実施例 5 8 および 5 9 の化合物を合成した。

また、 ェチルァセ トイ ミ デー ト · 一塩酸塩の代わ り にェチルヒ ド ロキシァセ トイ ミ デー ト · 一塩酸塩を用いて同様の反応を行い、 表 3 に示す実施例 6 0 の化合物を合成した。

[実施例 6 1 ]

3 — ( 3 —アミ ジノ フ エ二ル） - 5- [ (1-ァセ トイ ミ ドイル- 4-ピベ リ ジ二 ル）メ トキシメチル]安息香酸 · 塩酸塩

実施例 4 1 の化合物 2 . 7 l g を 2 N塩酸 2 7 m l に溶解 し、 7 0 °Cで 2 4.時間攪拌 したのち に濃縮乾固 し、 H P L C ( 0 D S 、 溶 出溶媒 ： 水 一 メ タ ノ ール） を用 いて分取精製を行い、 表題の化合物 ( 2 . 0 0 g 、 収率 7 6 % ) を得た。

1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , D M S O — d ₆ ) δ 1 . 2 〜 ； L .

6 ( m， 2 H ) , 1 . 9 ~ 2 . 2 ( m , 3 H ) ， 2 . 3 1 ( s , 3 H ) , 3 . 0 〜 3 . 4 ( m， 2 H ) , 3 . 4 7 ( d、 2 H , J = 5 . 9 H z ) , 3 . 9 〜 4 . 1 ( m , 2 H ) , 4 . 6 5 ( s , 2 H ) , 7 . 6 〜 7 . 8 ( m， 3 H ) ， 8 . 0 〜 8 . 1 ( m , 2 H ) , 8 . 1 0 ( s ， 1 H ) ， 8 . 2 4 ( s ， 1 H ) .

実施例 6 1 と同様の反応を行い、 表 3 に示す実施例 6 2 〜 6 8 、

7 0 及び、 7 2 〜 8 3 の化合物 を合成 した。

[実施例 6 9 ]

3 - ( 3 -ア ミ ジノ フ エ二ル） - 5 - ( [ (4-ピベ リ ジニル） メ チル] ア ミ ノ メ チル 1フ エニルカルボニルア ミ ノ 酢酸 · 塩

実施例 6 8 の化合物 7 3 m g を D M F 5 m 1 に溶か し、 こ の溶液 に 1 — ( 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） 一 3 —ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 3 8 m g 、 グ リ シ ン 2 0 m g 、 さ ら に ト リ ェチルァ ミ ン 5 O m g を加 えてー晚室温で攪拌 し た。 溶媒 を留去 し 、 H P L C ( O D S 、 溶出溶媒 ： 水— メ タ ノ ール） を用 いて分取精製を行い、 表題の化合物 （ 2 5 m g 、 収率 3 0 % ) を得た。 実施例 6 9 と同様の反応を行い、 表 3 に示す実施例 7 1 の化合物 を合成した。

[実験例 1 ]

( 1 ) 活性化血液凝固第 X因子 （ F X a ) 阻害作用 の測定 検体を水ある いは適当な濃度の有機溶媒 （ D M S Oあ る いはエタ ノ ールある いはメ タ ノ ール） を加えた水に溶解 して検体 と した。 水 で段階希釈 した検体 7 0 β 1 に 1 0 O mM ト リ ス緩衝液 （p H 8 . 4 ) 9 0 1 、 5 0 m U/m l ヒ ト F X a 5 0 m M ト リ ス緩衝液 (p H 8 . 4 ) 溶液 2 0 1 、 2 m M基質 （第一化学 S - 2 7 6 5 ) を添加 し、 3 0 分間イ ンキュ ベー ト した後 5 0 %酢酸 5 0 1 を加えて吸光度 （A 4 0 5 ) を測定 した。 F X a の代わ り に ト リ ス 緩衝液を加えたもの を ブラ ンク と し、 検体の代わ り に水を加えた も の を コ ン ト ロ ール と した。 5 0 %阻害活性 （ I C 5 0 ) を求め、 F X a阻害作用 の指標 と した。 本発明化合物の ヒ ト F X a 阻害活性 を表 4 に示 した。

( 2 ) ト ロ ン ビン阻害作用 の測定

水で段階希釈 した検体 7 0 I 1 に 1 0 O mM ト リ ス緩衝液 （p H 8 . 4 ) 9 0 1 、 1 UZm l ヒ ト ト ロ ン ピ ン 5 0 mM ト リ ス緩衝 液 （P H 8 . 4 ) 溶液 2 0 1 、 2 m M基質 （第一化学 S - 2 2 3 8 ) を添力 [] し、 3 0 分間イ ンキュ ベー ト した後 5 0 %酢酸 5 0 1 を加えて吸光度 （A 4 0 5 ) を測定 した。 ト ロ ン ピ ンの代わ り に ト リ ス緩衝液を加えた も のをブラ ンク と し、 検体の代わ り に水を加え た ものをコ ン ト ロールと した。 5 0 %阻害活性 （ I C ₅ 。） を求め、 ト ロ ン ピン阻害作用 の指標 と した。 本発明化合物の ヒ ト ト ロ ン ビ ン 阻害活性を表 4 に示 した。

( 3 ) 抗血液凝固作用 （ A P T T ) の測定

D A D E社製正常 ヒ ト血漿 （サイ ト ロール） 1 0 0 β 1 に検体 1 0 0 1 を力 Qえ、 3 7 °Cで 1 分間イ ンキュベー ト した。 これに 3 7 °Cに保温 した A P T T試薬 （ D A D E社製） 1 0 Q ιχ 1 を加え、 3 7 °Cで 2 分間イ ンキュベー ト後 2 5 m M塩化カルシウム溶液 1 0 0 1 を加えてァメルング社製凝固測定装置を用いて凝固時間を測 定した。 検体の代わ り に生理食塩水を加えた場合の凝固時間をコ ン ト ロールと し、 これを 2倍に延長する検体濃度 （ C T 2 ) を求め、 これを抗血液凝固作用の指標と した。 本発明化合物のヒ ト A Ρ Τ Τ 延長活性を表 4 に示した。

( 4 ) アセチルコ リ ンエステラーゼ （ A C h E ) 阻害活性の測定 被験物質を蒸留水で溶解し検体と した。 段階希釈した検体 50 ^ L に、 ヒ トアセチルコ リ ンエステラーゼ （シグマ社製、 C- 5400 ) を蒸 留水で 0. lU/mL濃度に溶解した酵素溶液 50 Lを加えた。 これに、 5, 5'-ジチォビス （ナカ ライテスク社製、 141-01) を り ん酸緩衝液 ( 0. 1M aH₂P0₄-Na₂HP0₄ pH7. 0) で 0. 5mMに溶解した溶液 50 μ Lを 加えて混和 した後、 よう化ァセチルチオコ リ ン （和光社製、 0 Π- 09313) を り ん酸緩衝液で 3mMに溶解した溶液 50 Lを、 室温にて 反応させた。 被験物質の代わ り に蒸留水を添加したものをコ ン ト 口 ールと して、 経時的に吸光度 （A405 ) を測定し、 酵素溶液の代わ り に り ん酸緩衝液を添加したものをブラ ンク と して、 50%阻害活性値 ( IC50) を求めた。

本発明化合物のヒ ト A C h E阻害活性を表 4 に示した。

( 5 ) ノ ィオアべイ ラ ピリ ティ （ B A ) の測定

被験物質を蒸留水 （経口投与用 ； 10mg/kg ) または生理食塩水 (静脈内投与用 ； 3mg/k_g) に溶解して、 投与液を調製した。 絶食 した ICR マウス （ォス、 6 週齢） に投与液を投与し、 投与後、 5 分 (静脈内投与群のみ） 、 1 5分、 3 0 分、 1 時間、 2時間、 4時間 後にエーテル麻酔下で心臓か ら全血を採血し、 遠心 （3, 5()0rpni、 30 分、 4 °C ) にて血漿 を分離 し 、 検体と した （ n = 4 ) 。 上記の F X a 阻害活性測定法 を用 い、 被験物質の検量線を予め作成 し、 検体中 の 被験物 質 の濃 度 を 測 定 し た 。 血 漿 中 濃 度 一 時 間 曲線下 面積 ( AUC) を求め、 下記式か ら 、 マ ウ ス のバイ オア ベイ ラ ビ リ テ ィ ( B A ) を求めた。

BA(%)= (AUC po) I (AUC ιν) x (Dose iv) I (Dose po) x 100 本発明化合物のマ ウス のバイ オアベ ラ ピ リ ティ を表 4 に示 した。 産業上の利用可能性

本発明 の ピフ エ二ルア ミ ジ ン誘導体またはその薬学的に許容され る塩は F X a 活性 を抑制する効果があ り 、 F X a 抑制剤 と して、 心 筋梗塞、 脳血栓症、 末梢動脈血栓症、 深部静脈血栓症等の血栓塞栓 性疾患に対 して臨床応用可能な予防剤 または治療剤 と して使用する こ とが可能であ る。

9 rS0/86df/XDd

69

ZS0/86df/13d 8169 66 OAV

0L

rS0/86df/XDd 8I69Z/66 OAV

ZS0/86df/XDd 8I69Z/66 O/W

Q ポロ α し U2ir -I ilしリ- u 0 ^fc. - NH im口 -CO2H -NHCO- 0 - N

^-OH 1 ホロ口 一 CO2H -NHCO- 0 -< N 2 ホロ口 一 C〇2H -NHCO- 1 O

3 ホロ口 -CO2H -NHCO- 1 C。₂H 4 □ -CO2H -NHCO- 1 ― )-Me

08

0ZS0/86df/I3d 8169Z/66 O

IS

60ZS0/86df/X3d

88

0rS0/86df/IDd 8169 66 OAV

^8ZS0/86df/X3d

98

rS0/86df/I3d 8I69Z/66 OAV

Z6

rS0/86Jf/13d 8Ι69Γ/66 O

86

K0/86df/IDcI 81692/66 O

95

表 4

FX a トロンビン ΑΡΤΤ AC h E マウス 阻害作用 阻害作用 CT 2 (μΜ) 阻害作用 B A IC₅₀ (μΜ) IC₅₀ (μΜ) IC₅₀ (μΜ) (%) 実施例 61 0.063 > 1000 0.76 49 10 の化合物

実施例 70 0.19 > 1000 2.0 140 11 の化合物

実施例 72 1.2 > 1000 11 〉250 13 の化合物

実施例 73 1.7 > 1000 13 〉250 D の化合物

実施例 74 0.59 > 1000 5.4 150 13 の化合物

実施例 81 0.21 820 2.8 130 7 の化合物

実施例 82 0.13 > 1000 1.9 170 11 の化合物

実施例 83 0.16 > 1000 1.9 760 12 の化合物

Claims

請求の範囲 下記式 （ 1 ) · · · ( 1 ) [式 （ 1 ) 中、 R 1 は、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 ニ ト ロ 基、 C L S ァ ノレキノレ基、 ま たは、 C i s ァ ノレ コ キシ基を表 し、 L は、 直接結合、 または C i ア ルキ レ ン基を表 し、 R 2 は、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、C i 〜 8 アルコ キ シ基、 カルボキ シノレ基、 C 〜 8 ァノレコ キ シカ ノレボ ニル基、 ァ リ ールォキシカルボニル基、 ァ ラルコ キシ力ノレボニル基. 力ルバモイル基 （力ルバモイル基を構成する窒素原子は、 モ ノ ー若 し く は、 ジ一 C i〜 8 アルキル基で置換されていて も よ く 、 またはァ ミ ノ 酸の窒素原子で も よ い） 、 C i 〜 8 ァノレキルカルボニル基、 〜 8 ア ル キ ノレ ス ノレ フ エ 二 ノレ基、 C 〜 8 ア ル キ ノレ ス ノレ フ イ エ ノレ基、 C i 〜 8 アルキルス ノレホ ニル基、 モ ノ 一若 く はジー C L 〜 8 ァ ノレキノレア ミ ノ 基、 モノ ー若 く はジ一 C i ^ s ァノレキルア ミ ノ スルホニル基、 ス ノレホ基、 ホ スホ ノ 基、 ビス （ ヒ ド ロ キ シカ ノレボニノレ） メ チノレ基、 ビ ス （アルコ キシカルボニル） メ チル基、 ま たは 5 —テ ト ラ ゾ リ ノレ基 を表 し、 R 3 は、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 ニ ト ロ 基、 C i 〜 8 アルキノレ基、 C s ァノレコ キ シ基、 カルボキシル基、 または c i 〜 8 アルコ キシカルボ二ル基を表 し、 X は、 式 ： 一 O —， 一 S —， 一 S O —， 一 S 0 2 —， - N H - C O - N H - , 一 N ( R ) 一， 一 C O — N ( R 5 ) ― , 一 N ( R 5 ) 一 C O —， - N ( R 5 ) 一 S 0 2 —， 一 S 0 2 — N ( R 5 ) ―， (式中、 R 4 は、 水素原子、 C 〜 i 。 アルキノレ基、 C i ! o アルキノレカ ノレ ボニル基、 C i ~ i 。アルキノレスルホニノレ基、 C 3 , シ ク ロ アノレキノレ 基、 またはァ リ 一ル基を表 し、 R 5 は、 水素原子、 C i 〜 。 ァノレキル基、 C 3 シク ロ ア ノレキノレ 基、 ァ リ ール基 （上記、 R 4及び R 5 のアルキル基は、 ァ リ 一ル基、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C 1〜 8 アル コ キシ基、 カルボキシル基、 C i 〜 8 アルコ キシカルボニル基、 ァ リ ー ルォキシカルボ二 ノレ基、 ァラノレコ キシカルボニ ル基、 カ ノレバモイ ノレ基、 ま たは 5-テ ト ラ ゾ リ ノレ基に よ っ て置換 さ れていて も よ い） を表す。 ） を表 し、 Y は、 C 4〜 8 シク ロ アノレキル基 （該 C 4〜 8 シク ロ アノレキル基を 構成する メ チ レン基はカ ルボニル基に よ り 置き換え られていて も よ く 、 また、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、8 アルキル基、 C i〜 8 7ノレコ キ シ基、 カノレ ノ モイ ル基、 C i〜 8 アルコ キシカルボニル基、 カノレボキ シル基、 ア ミ ノ アルキル基、 モ ノ ーま たはジ一アルキルア ミ ノ 基、 モ ノ 一 またはジ一 アルキルァ ミ ノ アルキル基に よ っ て置換されていて も よ い） 、 下記式 1 — 1 、 ま たは、 I — 2 ：

[ I - 1 ] [ I — 2 ]

(式 I 一 1 および I 一 2 中、

各々 の環系において、 メ チ レン基はカルボニル基によ り 置き換え られていて も よ く 、 また環内に不飽和結合を有 して も よ く 、

R ⁶ は、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 ニ ト ロ 基、 C i ^ s アルキル基、 ま たは C ₁ 〜 ₈ ァノレコ キ シ基を表 し、

Wは、 C 一 H、 または、 窒素原子 （ただ し、 5 員環の と き は、 W は窒素原子ではない。 ） を表 し、

Z は、 水素原子、 C i i 。 アルキル基 （そのアルキル基は、 水酸 基 （ただ し、 C i の場合を除く 。 ） 、 ア ミ ノ 基、 。 8 アルコ キ シ 基 （ただ し、 C の場合を除く 。 ） 、 カルボキシル基、 C ~ ₈ ァノレ コ キシカノレボニノレ基、 ァ リ ールォキシカルボニル基、 ァ ラノレコ キシ カルボニル基で置換されていて も よ い。 ） 、 C ~ ₈ アルキルカルボ ニ ル基、 ァ リ 一 ノレ力ノレボニル基、 ァラルキルカルボニ ル基、 ア ミ ジ ノ 基、 または、 下記式 I — 3

[ I 一 3 ]

(式 I 一 3 中、

R ⁷ は、 C i 〜 ₈ ァノレキル基 （そのアルキル基は水酸基ま たは C

〜 ₈ ア ルコ キ シ基に よ っ て置換されていて も よ い） 、 ァ ラルキル基 又はァ リ 一ル基を表す。 ） である基を表す。 ） である 5 8 員環基を表 し、

mは、 1 3 の整数を表 し、

n は、 0 3 の整数 （ただ し、 n が 0 1 の と き Wは窒素原子で はない。 ） を表す。 ]

で表 される ビフ ユ ニル ァ ミ ジン誘導体またはその薬学的に許容され る塩。

2 . 上記式 （ 1 ) において、

R ¹ は、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 C i ァノレキル基、 ま たは、 C i〜 ₄ ァノレコ キシ基を表 し、

L は、 直接結合、 又は（： ェ ア ル キ レ ン基を表 し、

R ² は、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 C ノレコ キ シ基、 カルボキ シル基、 C ₈ アルコ キシカ ノレボ ニル基、 ァ リ ールォキシカルボニル基、 ァラルコ キシカルボニル基、 力ルバモ イ ル基 （力ルバモ イ ル基を構成する窒素原子は、 モ ノ ー若 し く は、 ジー C i〜 ₈ アルキル基で置換 されていて も よ く 、 またはァ ミ ノ 酸の窒素原子で も よ い） 、 C i〜 ₈ ァノレキノレカ ノレポ二ノレ基、 ~ ₈ ア ル キ ノレ ス ノレフ エ ニ ル基、 C ノレ キノレ ス ノレフ ィ ニノレ基、 C 〜 ₈ ァ ノレ キ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ基、 モ ノ 一若 く はジー C i ~ ₈ ア ル キ ル ァ ミ ノ 基、 モ ノ 一若 く はジ一 C ₁〜 ₈ アルキルア ミ ノ スノレホニル基、 ス ルホ基、 ホ スホ ノ 基、 ビス （ ヒ ド ロ キシカルボニル） メ チル基、 ビ ス （アルコ キシカルボニル） メ チル基、 または 5 —テ ト ラ ゾ リ ノレ基 を表 し、

R ³ は、 水素原子を表 し、

X は、 式 ：

— O — — S — N ( R ) — C O — N ( R ⁵ ) — N ( R ⁵ ) — C O — N ( R ⁵ ) S 0 ₂ — - S O ₂ - N ( R ⁵ ) (式中、

R ⁴ は、 水素原子、 じ ！ 〜 丄 。 ア ル キ ノレ基 、 。 ァ ノレ キノレ カ ル ボニル基、 ま たは。 ！ ^ ！ 。アルキルスルホ二ル基を表 し、

R ⁵ は、 水素原子、 ま た は C i ~ 。 アルキル基 （上記、 R ⁴及び R ⁵ のアルキル基は、 ァ リ 一ル基、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C i s アルコ キ シ基、 カ ルボキ シル基、 C i ~ ₈ ァノレコ キ シ力ノレボニル基、 ァ リ ールォキシカノレボニノレ基、 ァ ラ ノレコ キシカルボニル基、 力 ルバモイ ル基、 又は 5-テ ト ラ ゾ リ ル基 によ っ て置換 されていて も よ い） を表す。 ）

を表 し、

Y は、 c ₄〜 ₈ シク ロ アルキル基 （ 該 c ₄ ~ ₈ シク ロ アルキノレ基を 構成する メ チ レン基はカルボニル基に よ り 置き換え られていて も よ く 、 また、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、

C ₁ 〜 ₈ ァ ノレ キ ノレ基、 ₈ ア ル コ キ シ基、 カ ノレノく モ イ ノレ基、 C i 〜

₈ アルコ キ シカルボニル基、 カノレボキ シル基、 ア ミ ノ アルキル基、 モノ 一またはジ一 アルキルア ミ ノ 基、 モ ノ 一 またはジーアルキルァ ミ ノ アルキル基に よ っ て置換 されていて も よい） 、

下記式 I I 一 1

[ I I — 1 ]

(式 I I 一 1 中、

上記環系 において、 メ チ レ ン基はカ ルボニル基によ り 置き換え ら れていて も よ く 、

R ⁶ は、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 C i ~ ₄ ァノレキル基、 ま たは じ 丄 〜 ₄ ァノレコ キ シ基を表 し、 Wは、 C 一 H、 ま たは、 窒素原子 （ただ し、 5 員環の と き は、 W は窒素原子ではない。 ） を表 し、

Z は、 水素原子、 C i i 。 アルキル基 （そのアルキル基は、 水酸 基 （ただ し、 の場合を除く 。 ) 、 ア ミ ノ 基、 C i s アルコ キ シ 基 （ただ し、 c i の場合を除く 。 ） 、 カルボキシル基、 c i 〜 ₈ アル コ キシカノレボニノレ基、 ァ リ 一ノレォキ シカノレボニノレ基、 ァ ラノレコ キシ カルボニル基で置換されていて も よ い。 ） 、 C i S アルキルカルボ ニル基、 ァ リ ールカルボニル基、 ァ ラノレキルカルボニル基、 ア ミ ジ ノ 基、 または、 下記式 I I 一 2

(式 I I — 2 中、

R ⁷ は、 C 〜 ₈ アルキル基 （そのアルキル基は水酸基ま たは C 〜 ₄ アルコ キシ基によ っ て置換されていて も よ い） 、 ァ ラルキル基、 またはァ リ ール基を表す。 ） であ る基を表す。 ）

である 5 8 員環基を表 し、

mは、 1 3 の整数を表 し、

n は、 0 3 の整数 （ただ し、 n が 0 1 の と き Wは窒素原子で はない。 ） を表す。

である請求の範囲第 1 項記載の ビフ ェニルァ ミ ジン誘導体またはそ の薬学的に許容される塩。

3 .

CH X— ( CH₂)_n——Y • · · ( 2 )

[式 （ 2 ) 中、

L は、 結合、 または、 C i〜 ₄ アルキ レンを表 し、

R ² は、 カルボキシル基、 C 〜 ₄ アルコ キシカルボニル基、 ァ ラ ノレコ キシカ ノレ ボ ニノレ基、 カ ノレノ モ イ ノレ基 （カ ノレバモ イ ル基を構成す る窒素原子は、 モ ノ 一若 し く はジー C i 〜 ₄ アルキル基で置換されて いて も よ く 、 ま たはア ミ ノ 酸の窒素原子で も よ い。 ） 、 ま たは C i

〜 ₄ アルキノレカルボ二ル基を表 し、

X は、 ー 〇 一， 一 N ( R ⁴ ) ―， ま たは一 N H — C O —，

(こ こ で、

R ⁴ は、 水素原子、 C i i 。 アルキノレ基、 。 アルキルカル ボニル基、 または C 〜 i 。アルキルスルホニル基 （そのアルキル基 は、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 フ ッ素原子、 カルボキシル基、 ま たは C ~ ₈ アルコ キシカルボニル基に よ っ て置換 されていて も よ い） であ る。 ）

を表 し、

Y は、 C ₅〜 ₆ シク ロ アルキル基 （ C ₅〜 ₆ シク ロ アルキル基を構 成する メ チ レン基は、 力ルバモイ ル基、 C i 〜 ₄アルコ キシ基、 また は、 カルボキシル基によ っ て置換されていて も よい） 、 または、 下 記式 m— 1

[ m - 1 ]

(式 III— 1 中、

Wは、 C — H、 または窒素原子 （ただ し、 5 員環の と き は Wは窒 素原子ではない。 ） を表 し、

Z は、 水素原子、 C アルキル基 （そのアルキル基は、 水酸基 (ただ し、 C i の場合を除く 。 ） 、 ア ミ ノ 基、 カ ルボキ シル基、 ま たは C 〜 ₄ アルコ キシカルボニル基で置換されていて も よい） 、 C i〜 ₄ アルキルカルボニル基、 ア ミ ジノ 基、 または下記式 m— 2

[ m - 2 ]

(式 m — 2 中、

R ⁷ は、 C 〜 ₄ ァ ノレキル基 （そのア ルキル基は水酸基に よ っ て置 換されていて も よい） ） を表す。 ） であ る 5 〜 8 員環基を表 し、 n は、 0 〜 2 の整数 （ただし、 n が 0 〜 1 の と き Wは窒素原子で はない。 ） を表す。 ] - で表 される請求の範囲第 1 項または第 2 項記載の ビフ エ ニルァ ミ ジ ン誘導体ま たはその薬学的に許容される塩。

4 . 上記式 （ 2 ) において、

X は、 一 O —または一 N ( R ⁴ ) 一

(こ こ で、

R ⁴ は、 水素原子、 C ! ^ i 。 アルキノレ基、 。 アルキルカ ル ボニル基、 または C i ~ i 。ァノレキルスルホニル基 （そのアルキル基 は、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 フ ッ素原子、 カルボキシル基、 ま たは C 丄

〜 ₈ アルコ キシカルボニル基に よ っ て置換 されていて も よ い） であ る基を表す。 ）

であ る請求の範囲第 3 項記載の ビフ エ二ルア ミ ジン誘導体ま たはそ の薬学的に許容 される塩。

5 . 上記式 （ 2 ) において、 Xがー N H— C O — であ る請求の範囲第 3 項記載の ビフ エニルァ ミ ジン誘導体ま たはその薬学的に許容される塩。

6 . 上記式 （ 2 ) において、

L は結合を表 し、

R ² は、 カルボキシル基ま たはメ ト キシカルボ二ル基を表 し、 X は、 一 O —または一 N ( R ) 一

(こ こ で、 R ⁴ は、 水素原子、 メ チル基ま たは 2 — ヒ ド ロ キシェチ ル基を表す. ) を表わ し、

Y は、 式

を表わ し、

n は 1 を表す、

請求の範囲第 3 項または第 4 項記載の ビ フ ヱ ニルァ ミ ジン誘導体ま たはその薬学的に許容される塩。

7 . 生体内で、 請求の範囲第 1 項及至第 6 項のいずれか 1 項記載 の ビフ エニルア ミ ジン誘導体またはその薬学的に許容 される塩を生 成するそのプロ ドラ ッ グ体。

8 . 少な く と も請求の範囲第 1 項及至第 7 項のいずれか 1 項記載 の ビフ エ ニルア ミ ジン誘導体ま たはその薬学的に許容 される塩と 薬 学的に許容される担体と から な る血液凝固抑制剤。

9 . 少な く と も請求の範囲第 1 項及至第 7 項のいずれか 1 項記載 の ビフ エ ニルア ミ ジン誘導体ま たはそ の薬学的に許容 される塩と 薬 学的に許容'される担体と から な る血栓ま たは塞栓の予防剤。

1 0 . 少な く と も請求の範囲第 1 項及至第 7 項のいずれか 1 項記載 の ビフ エニルア ミ ジン誘導体ま たはそ の薬学的に許容される塩と 薬 学的に許容される担体と か ら な る血栓ま たは塞栓の治療剤。