WO2007021033A1

WO2007021033A1 - 複数の薬物保持部位がある錠剤

Info

Publication number: WO2007021033A1
Application number: PCT/JP2006/316660
Authority: WO
Inventors: Masahiko Narasaki; Tomoya Akutagawa; Reiko Oku
Original assignee: Teijin Pharma Limited
Priority date: 2005-08-18
Filing date: 2006-08-18
Publication date: 2007-02-22
Also published as: US20090155361A1; EP1915988A1; CA2619745A1; EP1915988A4

Abstract

Ａ層とＢ層とからなる二層錠、またはＡ層、Ｂ層、Ｃ層の順に三層をなしている三層錠であって、Ｂ層は医薬添加物層であり、Ａ層、Ｃ層は薬物層であってＢ層上で分断されており、Ａ層、Ｃ層の各部分はＢ層に保持されていて、それぞれ同一もしくは異なる薬物を含有している錠剤。または、一方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等な二つの断片が、他方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等でない二つの断片が得られる割線錠。または分割する割線により薬物放出制御機能が異なる断面が露出する割線錠。

Description

複数の薬物保持部位がある錠剤

技術分野

本発明は、複数の薬物保持部位をもつ医薬用の錠剤に関する。さらに詳しくは、接触を避けるべき複数の薬物であってもひとつの錠明

剤中に分離して安定的に保持できる錠剤に関する。また、本発明は分割後も接触を避けるべき複数の種類の薬物を安定的に保持している断片が得られる割線錠に関する。ま書た、本発明は一錠中に複数の種類の薬物を保持しているが、分割により一種類の薬物のみを含む断片が容易に得られる割線錠に関する。さらに、本発明は一錠でありながら分割のしかたにより異なる薬物含有量の断片が得られる割線錠、および分割部位によりその薬物放出特性が変化する割線錠に関する。

背景技術

割線錠は服用量に応じて薬剤師または患者によって分割される錠剤であり、服用量管理を最適にし、処方の際の融通性を高めるために用いられている（例えば特開平 9 一 1 0 4 6 1 9、米国特許第 5 5 2 0 9 2 9号参照）。さらに、最近では最適用量の調製と保管在庫スペースの問題から、 4分割以上が可能な製剤も考案されている。例えば、円盤状のものとしては、米国特許第 4 5 0 3 0 3 1号に 6分割錠が、米国特許第 5 7 5 6 1 2 4号に 8分割錠が開示されている。また、棒状の 4分割錠が国際公開 W O 8 9 / 0 5 6 2 4号明細書や国際公開 W O O 1 / 0 0 1 7 6号明細書に開示されている。しかし、これら従来の割線錠は、いずれも分割した各断片の薬物量が等しいものであった。また、これらは分割部位によりその特性が変化する複数の割線をもつ割線錠ではない。発明の開示

本発明の第一の目的は、同種あるいは異種の複数の薬物、例えば接触を避けるべき異種の複数の薬物を安定的に保持できる錠剤を提供することである。

本発明の第二の目的は、接触を避けるべき複数の薬物がひとつの錠剤中に分離して保持されていて、分割後も接触を避けるべき複数の薬物を安定的に保持している断片が得られる割線錠を提供することである。

本発明の第三の目的は、接触を避けるべきものであってもよい複数の薬物がひとつの錠剤中に分離して保持されているが、分割後は一種の薬物のみを含む断片が得られる割線錠を提供することである本発明のさらなる目的は、上記のいずれかの錠剤であり、分割後も口腔内もしくは食道での薬物の接触が患者の不利益になることを避ける機能が維持される被覆錠を提供することである。

本発明の第四の目的は、 2本の割線を有しており、各割線での分割によつて得られる断片中の薬物含有量の組合せが異なるよう設計された割線錠を提供することである。

本発明の第五の目的は、 2本の割線を有しており、各割線での分割によつて得られる断片の薬物放出特性が異なる割線錠を提供することである。

これらの課題は、以下に述べる本発明によって解決される。

すなわち、第一の本発明は、 A層と B層とからなる二層錠、または A層、 B層、 C層の順に三層をなしている三層錠であって、該 B層は、薬物を含んでいてもよい医薬添加物層であり、

該 A層は医薬添加物を含んでいてもよい薬物層であって、 B層上で分断されており、

該 A層の分断された各部分は B層に固着していることによ Ό保持されていて、それぞれ同一もしくは異なる薬物を含有してお Ό 、さらに C層を有する場合の該 C層も医薬添加物を含んでいてもい薬物層であって、 B層上で分断されており、

該 C層の分断された各部分は B層に固着していることにより保持されていて、それぞれ同一もしくは異なる薬物を含有している錠剤である。そして A層または C層の少なくとも一つの領域に含まれる薬物は、 A層または C層の他の領域に含まれる薬物と接触すベさでない他の薬物であってもよい。

また、第二の本発明は上記第一の本発明において、さらに B層の片面もしくは両面に一つ以上の割線があ Ό、

A層、および C層がある場合の C層の分断部位が B層上の割線のある部位もしくはその裏面の対応部位である錠剤である。

さらに第三の本発明は、 A層と B層とからなる二層錠、または A 層、 B層、 C層の順に三層をなしている三層錠であつて、

該 B層は、薬物を含んでいてもよい医薬添加物層であって、その片面もしくは両面に一つ以上の割線を有しており、

該 A層は医薬添加物を含んでいてもよい薬物層であって、 B層上の割線のある部位もしくはその裏面の対応部位によって分断されており、

該 A層の分断された各部分は B層に固着していることにより保持されていて、それぞれ同一もしくは異なる薬物を有しており、さらに C層を有する場合の該 C層も医薬添加物を含んでいてもよい薬物層であって、 B層上の割線のある部位もしくはその裏面の対応部位によって分断されており、

該 C層の分断された各部分は B層に固着していることにより保持されていて、それぞれ同一もしくは異なる薬物を含有しており、 A層または C層の少なくとも一つの領域に含まれる薬剤は、同じ層の他の領域に含まれる薬剤と同一ではなく、かつ少なくとも一つの割線に従って錠剤を分割すれば、一種類の薬物のみを含む断片が得られるよう A層または C層の薬物が配置された錠剤である。

本発明には、上記第一ないし第三の本発明の錠剤であって、錠剤全体が被覆され、該被覆層が、口腔内もしくは食道での薬物の接触が患者の不利益になることを避ける機能を有しており、分割しても上記被覆層の機能が維持される錠剤も包含される。

さらに第四の本発明は、複数の、医薬添加物を含んでいてもよい薬物含有部と、

それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成された一つの連結部とからなり、

すべての薬物含有部は同種の薬物を含有し、

該連結部には錠剤全体を分割することができる交差した 2本の割線を有し、 4分割可能な錠剤であって、

一方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等な二つの断片が、他方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等でない二つの断片が得られる錠剤である。

さらに第五の本発明は、複数の、医薬添加物を含んでいてもよい薬物含有部と、

それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成された一つの連結部とからなり、すべての薬物含有部は同種の薬物を含有し該連結部には錠剤全体を分割することができる交差した 2本の割線を有し、 4分割可能な錠剤であって、

全体が消化管内において不溶性の被覆層、または薬物放出制御機能 (例えば速溶性、速崩壊性、腸溶性、徐放性、時限放出性など）を有する可溶性の被覆層で被覆されており、

二つある割線で分割したとき、薬物放出制御機能を異にする断面が露出するように割線が刻まれた連結部が構成されている錠剤であるこうした本発明の錠剤は、簡単な構造なので、低い製造 • コストつ上記目的を達成するとができる。図面の簡単な説明

図 1 は本発明の 3層 2分割錠の具体例を示す。 ( a) は平面図、

(b ) は側面図である

図 2は本発明の 2層 2分割錠の具体例を示す。 ( a ) は平面図、

( b ) は側面図である

図 3は本発明の 2層 2分割錠の具体例を示す。 ( a ) は平面図、

( b ) は側面図である

図 4は本発明の 3層錠の具体例を示す。側面図である

図 5は本発明の 2層 4分割錠の具体例を示す。 ( a ) は平面図、

( b ) は側面図である

図 6は本発明の 3層 4分割錠の具体例を示す。 ( a) は平面図、

( b ) は側面図である

図 7は本発明の 3層 4分割錠の具体例を示す。 ( a ) は平面図、

( b ) は側面図である

図 8は本発明の 2層 4分割錠の具体例を示す。 ( a) は平面図、

( b) は側面図である

図 9は本発明の 3層 4分割錠の具体例を示す。 ( a ) は平面図、 ( b ) は側面図である。

図 1 0は本発明の 2層錠 4種の側面図を示す。 4種の錠剤は割線の有無や位置が異なる。

図 1 1 は本発明の 3層 4分割錠の具体例を示す。（ a ) は平面図、 ( b ) は側面図である。

図 1 2は本発明の 3層 4分割錠の具体例を示す。（ a ) は平面図、 ( b ) は側面図である。

図 1 3は本発明の 2層錠 3種の側面図を示す。 3種の錠剤は割線の位置が異なる。周囲の破線は被覆層を表す。

図 1 4は本発明の 3層 2分割錠の具体例を示す。（ a ) は平面図、 ( b ) は側面図である。周囲の破線は被覆層を表す。

図 1 5は本発明の 2層 2分割錠の具体例を示す。（ a ) は平面図、 ( b ) は側面図である。周囲の破線は被覆層を表す。

図 1 6は本発明の 2層 2分割錠の具体例を示す。（ a ) は平面図、 ( b ) は側面図である。周囲の破線は被覆層を表す。

図 1 7は本発明の 3層錠の具体例を示す。側面図である。周囲の破線は被覆層を表す。

図 1 8は本発明の 2層 4分割錠の具体例を示す。（ a ) は平面図、 ( b ) は側面図である。周囲の破線は被覆層を表す。

図 1 9は本発明の 3層 4分割錠の具体例を示す。（ a ) は平面図、 ( b ) は側面図である。周囲の破線は被覆層を表す。

図 2 0は本発明の 2層 4分割錠の具体例を示す。（ a ) は平面図、 ( b ) は側面図である。周囲の破線は被覆層を表す。

図 2 1 は第四発明の具体例である。（ a ) は平面図、（b ) は側面図である。

図 2 2は第四発明の具体例である。（ a ) は平面図、（b ) は側面図である。数値の記載されている部分は薬物含有部である。図 2 3は第五発明の具体例である。（ a ) は平面図、（ b ) は側面図である。周囲の破線は被覆層を表す。発明を実施するための最良の形態

第一の本発明は、 A層と B層とからなる二層錠、または A層、 B 層、 C層の順に三層をなしている三層錠であって、

該 B層は、薬物を含んでいてもよい医薬添加物層であり、

該 A層は医薬添加物を含んでいてもよい薬物層であつて、 B層上で分断されており（以下、「分断領域」ともいう。）、

該 A層の分断された各部分は B層に固着していることにより保持されていて、それぞれ同一もしくは異なる薬物を含有しており、さらに C層を有する場合の該 C層も医薬添加物を含んでいてもよい薬物層であって、 B層上で分断されており (以下、「分断領域」ともい Ό 、

該 C層の分断された各部分は B層に固着していることにより保持されていて、それぞれ同一もしくは異なる物を含有している錠剤である。

かかる錠剤の大きさは、錠剤として服用するのに不都合でなく、上記構成を実現しうるものである限り、問題とならない。形状についても、通常の製造装置により、またはそれに手を加えた製造装置により困難なく製造できるものである限り特に限定されないが、一般的な錠剤の概念である、円盤状のものが典型例として例示できる。他に、高さの低い三ないし六角柱状のもの、直方体状のものも典型例として挙げることができるが、以下に述べるような各層の基本的機能が害されない限り、形状は特に問題とならない。

B層の形状は、基本的には上下面が平面的であることが望ましいが、 A層や C層の各分断領域を保持しうるような形態である限り、起伏や凹凸があってもよい。特に、二層錠の場合における A層と反対価の面は、保持すベき層がないから錠剤の片面として採用できるものである限り、何ら限定はない。

A層や C層は、活性成分たる薬物のみで構成されていても、医楽添加物を含んでいてもよいが、本発明錠剤の一部をなすものであり

、一定の形状を保つ固形のものでなければならない。なお医薬添加物が含まれる場合に、当該薬物は均一に分散しているとが望ましい。

B層に含まれる医薬添加物や A層や C層が含んでいてもよい医薬添加物は製薬学的に許容されるものであり、錠剤の形状を安定に保つことを妨げないものである限り、特に限定されない。体的には、苦みや刺激等のマスキングのためには、例えば、結晶セルロース、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファ一化デンプン、デンプン、エリスリトール、マンニトール、ソルビト一ル、トレハロース、軽質無水珪酸またはこれらの混合物や造粒物が用いられ、さらに製造性、成形性、製剤機能を向上させる目的で、滑沢剤、崩壊剤、流動化剤などを含んでもよい。腸溶機能の維持または発現のためには、メタァクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、力ルポキシメチルェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはこれらの混合物に可塑剤が添加されたものが用いられ、徐放機能の維持または発現のためには、ヒドロキシェチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシビ二ルポリマーまたはこれらの混合物に可塑剤が添加されたものが用いられる。また、分割後の光安定性の維持を目的として、酸化チタンなどを上記

B層の成分に加えてもよい。

A層や C層は、 B層上で分断されている。その分断の幅は、隣接する分断領域との接触が実質的に避けられる程度以上であればよい。すなわち、接触すべきでない複数の薬物が、保存中や P T Pシー卜から取り出すときに、または服用のために手にとったときに互いに接触しない程度以上である。 A層や C層は分断されているが、各分断領域はいずれも B層に固着していることにより B層に保持されていて剥離することはない。

一方、 A層や C層の各分断領域における B層との接合面以外の部分の形状は、製造に支障がない限り、全く自由といってよい。例えば直方体状や半球状である。各分断領域の形状は同一である必要はない。また A層と C層の分断領域の形状は一致する必要はない。

さらに、図面に即して本発明錠剤の具体的形態を説明するが、これはあくまでも例示である。図 1 には、 B層の形状が円盤状で、 A 層および C層の分断領域の形状は半円柱状である 3層錠が示されている。図 2の錠剤は、それに対応する 2層錠である。図 3には、 B 層の形状が正四角柱状で、 A層の分断領域の形状が直方体状である 2層錠が示されている。図 4には図 3 と類似する形状の 3層状が示されているが、 A層および C層の分断部分の形状が、 B層上の割線と一体化した形状になっている点に特徴がある。図 5には、図 3の 2分割 2層錠に対応する 4分割 2層錠が示されている。ここでは、 A層の 4つの分断領域は同一形状の正方形柱となっている。図 6 には、それに対応する 3層状が示されている。図 7には、図 6の錠剤における A層および C層の分断領域が半球状のものが示されている。なお、図 1から図 7まではいずれも割線錠が示されているが、それらに対応する割線のない錠剤も第一の本発明の範囲である。 A層の薬物と、 B層が薬物を含む場合の薬物と、 C層がある場合の C層の薬物はそれぞれ異なっていてもよい。かかる活性成分たる薬物は、通常の製造方法で本発明の錠剤となしうるものである限り、特に限定はないが、例えば中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、循環器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官用薬、血液，体液用薬、代謝性医薬品、痛風治療薬、腫瘍用薬、アレルギー用薬、気管支拡張剤、抗生物質、抗細菌薬、抗ウィルス薬、創傷治癒物質、鎮痙剤、抗コリン作用剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗コレステロール血剤、抗脂質剤、食欲抑制剤、興奮剤、凝血剤、制酸剤、化学療法剤、栄養補給剤、診断薬、麻薬，覚醒剤、鎮痛剤、鎮咳剤、喀痰剤等から選ばれる 1種または 2種以上の活性成分が挙げられる。さらに具体的には、例えば、ァスコルビン酸、ァセトアミノフェン、ェテンザミド、塩酸アンプ口キソ一ル、アレンドロネ一ト、フエブキソス夕ット、塩酸クレンブテロール、ィコサベント酸ェチル、夕カルシトール、ピコスルフアート、アルファカルシドール、国際公開 W〇 9 9 / 2 6 9 1 8号記載の化合物、国際公開 W〇 0 1 / 5 3 2 9 1記載の化合物、国際公開 W 0 9 9 / 2 5 6 8 6号記載の化合物およびこれらの塩および/または水和物からなる群から選ばれる 1種または 2種以上の活性成分が挙げられる。ここで、 A層の薬物と B層が薬物を含む場合の B層の薬物、あるいは C層がある場合の C層の薬物と B層が薬物を含む場合の B層の薬物は、相互に接触しても不都合を生じない組合せであることが望ましい。なお、典型的には、 B層は薬物を含まない。

一方、第一の本発明には A層または C層の少なくとも一つの分断領域に含まれる薬物が、 A層または C層の他の領域に含まれる薬物と接触すべきでない他の薬物である実施態様がある。

これを図 8の錠剤について説明する。仮に、薬物 Pと薬物 Qが接触すべきでないものとする。図 8の錠剤では A層の二つの分断領域に薬物 pが配置され、他の二つの分断領域に薬物 Qが配置されている。すなわち、これらの薬物は錠剤中に分離されて安定的に保持されている。 3層錠である図 9の錠剤の右半分では、薬物 Pと薬物 Q が B層を隔てて A層と C層の対応する分断領域に位置しており、同様な効果を奏している。

ここで、接触すべきでない薬物の組合せとしては、例えばコディンとアスピリン、トリメタジオンとエトトインがある。その理由はそれぞれ、エステル転移反応、湿潤 · 液化、という不都合を生じるからである。また、これ以外のも加水分解や酸化を受けやすい薬物は、酸性薬物や塩基性薬物に触媒されることにより変質する。加水分解されやすい薬物としては、塩酸プロ力イン、ヮルフアリン、ベンジルペニシリン、フエノバルビタール、ジァゼパムなどがあり、酸化されやすいものとしては、ェピネフリン、ァスコルビン酸、トコフエロール、カプトリル、スルピリンなどがある。

かかる第一の本発明の構成により、配合性の悪い 2種類以上の薬物を相互に接触することなく 1錠中に配合できるという効果が得られる。第二の本発明は上記第一の本発明において、さらに B層の片面もしくは両面に一つ以上の割線があり、 A層、および C層がある場合の C層の分断部位が B層上の割線のある部位もしくはその裏面の対応部位である割線錠である。

ここで、錠剤の大きさや形状はこの場合であっても基本的に第一発明について前述した通りであるが、大きさが割線錠として分割するのに不適当なほど小さくなく、厚みについても分割を妨げるほどでない必要がある。 B層の形状や、 A層や C層の各分断領域における B層との接合面以外の部分の形状も第一発明について前述した通りであるが、いずれも割線部位のみでの切断に支障があるものであつてはならない。

第二の本発明においては、 B層の片面もしくは両面には一つ以上の割線がつけてある。割線は割溝と表現されることもあるが、本明細書では割溝も含めて「割線」と総称する。錠剤に割線をつけること、およびその一般的形状は既にこの分野の技術常識となっている。したがって、患者や薬剤師らが錠剤全体を困難なく分割できるものである限り本発明における割線の形状は特に限定されず、当業者であれば技術常識に基づき容易に形成することができる。具体的には上記特許文献中に開示された割線の形状を例示することができる。なお、複数の割線を有する錠剤の場合には、分割を意図した割線のみで分割できるように構成する必要があるが、これも当'業者にとつて格別の困難はない。

A層や C層は、 B層上の割線のある部位もしくはその裏面の対応部位によって分断されている。「その裏面の対応部位」とは、 B層上のある割線が片面にのみ刻まれている場合において、 B層上の当該割線のない面における対応部位を意味する。

図 1 0の左上には割線のない 2層錠が、左下には A層が割線のある部位によって分断されている 2層錠が、右上には A層が割線のある部位の裏面の対応部位によって分断されている 2層錠が、右下には B層の両面に割線があり、 A層がその部位で分断されている 2層錠が示されている。

なお、 A層や C層の分断領域は、 B層上、割線よつて区切られる領域（割線が片面のみにある場合における割線のない面の対応部位によって区切られる領域を含む）すべてに存在しなくてもよい。第二の本発明における分断の幅は、前述した第一の本発明のそれでは必ずしも十分ではない。錠剤を割線部位で分割すると必ずしも一定の割れ方とはならず、若干のばらつきが生ずるのを避けられない。したがって、 A層や C層の分断領域は、割線の機能の妨げにならないのみならず、分割のばらつきの影響を受けない程度に割線のある部位もしくはその裏面の対応部位から離れている必要がある。

「 B層上の割線のある部位もしくはその裏面の対応部位によって分断」とは、そのために十分な幅をもって分断されていることを意味する。このことが、分割時に薬物量のばらつきを生ぜず、正確に分割できる効果につながる。

かかる第二の本発明によれば、分割することにより、分割前の錠剤が保持していた複数の薬物のうち一部を保持する断片を与える割線錠が得られる。

特に一組以上の接触すべきでない 2種の薬物が、各組とも B層を隔てて A層と C層の対応する分断領域に位置している三層の割線錠を作成すれば、分割後も、接触すべきでない 2種の薬物が、 B層を隔てて A層と C層の対応する分断領域に位置している状態が維持される。すなわち、分割後の断片中でもそれらの接触すべきでない 2 種の薬物が安定的に保持される効果を奏するのである。

これを図 1 1 の錠剤について説明する。仮に、薬物 Pと薬物 Qが接触すべきものでなく、薬物 Rと薬物 Sも接触すべきものでないとする。図 1 1 の錠剤では、 2組の接触すべきでない 2種の薬物が、各組とも B層を隔てて A層と C層の対応する分断領域に位置しており、分割後もその状態が維持される。なお、図 1 1の錠剤では、薬物 Pは二つの分断領域に存在しているが、いずれも同一の層（A層 ) に位置している。

一方、第二の本発明における他の実施態様は、接触すべきでない各組の 2種の薬物がいずれも同じ層に位置している割線錠である。この場合には、 A層や C層における薬物の配置と割線との位置関係により、分割すると接触すべきでない 2種の薬物が異なる断片に分離される割線錠が得られる。この中には、 C層の分断領域のすべてにおいて、 B層を隔てて対応する A層の薬物と同一の薬物を含有している三層の割線錠が含まれる。典型的には、第二発明における接触すべきでない 2種の薬物の組数は一組であり、なかでも錠剤中にかかる一組の薬物以外の薬物を含まない割線錠がさらに典型的である。このような割線錠は、処方の際の融通性を高める効果がある。その一例が図 1 2に示される錠剤である。この錠剤では、薬物 P と薬物 Qはいずれも同じ層（A層および C層）に位置している。そして、 C層の分断領域のすべてにおいて、 B層を隔てて対応する A 層の薬物と同一の薬物が配置されている。この錠剤では接触すべきでない 2種の薬物の組数は一組である。そして、 A層および C層には接触すべきでない薬物以外の薬物を含まない。この錠剤を図面上で上下方向の割線に従って分割すると、薬物 Pのみを含む断片と、薬物 Qのみを含む断片が得られる。一方、この錠剤を図面上で左右方向の割線に従って分割すると、薬物 Pと薬物 Qのそれぞれ半量が分離されて安定的に保持されている断片が得られる。第三の本発明は A層と B層とからなる二層錠、または A層、 B層、 C層の順に三層をなしている三層錠であって、

該 A層は医薬添加物を含んでいてもよい薬物層であって、 B層上の割線のある部位もしくはその裏面の対応部位によって分断されてお Ό 、

該 A層の分断された各部分は B層に固着していることにより保持されていて、それぞれ同一もしくは異なる薬物を含有しており、さらに C層を有する場合の該 C層も医薬添加物を含んでいてもよい薬物層であって、 B層上の割線のある部位もしくはその裏面の対応部位によって分断されており、

該 C層の分断された各部分は B層に固着していることにより保持されていて、それぞれ同一もしくは異なる薬物を含有しており、

A層または C層の少なくとも一つの領域に含まれる薬剤は、同じ層の他の領域に含まれる薬剤と同一ではなく、かつ少なくとも一つの割線に従って錠剤を分割すれば、一種類の薬物のみを含む断片が得られるよう A層または C層の薬物が配置された錠剤である。

第三の本発明における、錠剤全体の大きさや形状、「A層」、「 B層」、「C層」、「医薬添加物」、「割線」、「割線のある部位もしくはその裏面の対応部位によって分断」の意義は、割線錠について前述したものと同様である。薬物については、「接触すべきでない」といった制限はないが、接触すべきでない複数の薬物を異なる分断領域、例えば同じ層の他の分断領域に含んでいてもよい。この場合には、分割前であっても配合性の悪い 2種類以上の薬物を相互に接触することなく 1錠中に配置できるという効果が加わる。

ここで、「 A層または C層の少なくとも一つの領域に含まれる薬剤は、同じ層の他の領域に含まれる薬剤と同一ではなく、かつ少なくとも一つの割線に従って錠剤を分割すれば、一種類の薬物のみを含む断片が得られるよう A層または C層の薬物が配置」することは、当業者であれば容易に定めうることである。典型的には B層は薬物を含まない。かかる薬剤は、分割前には複数種類の薬剤を同時に服用できる錠剤であるのに対し、分割後には一種類の薬物のみを含む断片が得られるなど、処方の際の融通性を高める効果を奏する。その具体例としては、前述した図 8、図 9、図 1 2の錠剤が挙げられる。

さらに、第一ないし第三の本発明の錠剤は、被覆層を有していてもよい。かかる被覆層は、例えば、口腔内もしくは食道での薬物の接触が患者の不利益になることを避ける機能を有する。かかる患者の不利益としては、例えば苦み等の不快な味や不快臭、剌激、口腔内での意図しない薬物吸収による副作用、または口腔内もしくは食道での薬物の溶解による副作用が挙げられる。このほか、被覆は不溶性、速溶性、速崩壊性、腸溶性、徐放性、時限放出性といった薬物放出制御機能の付与、水分や湿気に対する安定化、投与後に接する胃液や酵素等の生体内成分に対する安定化、あるいは光安定性の目的でも施される。

不快な味や不快臭のマスキングのためには、例えばヒドロキシプ口ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、腸溶性の付与のためには、例えばメタアクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、カルポキシメチルェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一卜サクシネー卜、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはこれらの混合物に可塑剤が添加されたものが、徐放性の付与のためには、例えばヒドロキシェチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート、カルポキシビニルポリマーまたはこれらの混合物に可塑剤が添加されたものが、水分等に対する安定化のためにはェチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、セラック、ポリビニルァセ夕一ルジェチルァミノアセテートが用いられる。また、胃液や酵素などの生体内成分に対する安定化のためにはマスキング、腸溶性、徐放性機能をもつ医薬品添加物を単独あるいは組合せて使用し、光安定性のためにはこれらのコーティング基材の中に酸化チタンなどを添加する。かかる被覆層は種類の異なるもの複数層であってもよい。

なお、被覆層を有する割線錠の場合において、被覆層のもつ効果の維持のためには、分割後も割線のある部位もしくはその裏面の対応部位近傍の B層上に被覆層が残り、 A層や C層の分断された各部分が、 B層または被覆層に接していて露出することがない程度に、割線のある部位もしくはその裏面の対応部位から離れていることが望ましい。そのような被覆状態の一例が、図 1 3に示されている。さらに、分割後に露出する B層の医薬添加物の特性は、不溶性であるか、または当該被覆層と同種の特性であることが、分割後における被覆層の効果維持のためには望ましい。

図 1 4、図 1 5、 .図 1 6、図 1 7、図 1 8、図 1 9は、それぞれ前記の図 1、図 2、図 3、図 4、図 5、図 6の錠剤の被覆錠を示す。図 2 0には前記の図 7の錠剤に対応する 2層錠の被覆錠を示す。

なお、本発明の効果に類似する効果をもつ錠剤は、いわゆる有核錠とすることでも得られる場合がある。しかしながら、本発明の錠剤と同様の効果を有する有核錠を製造するためにはより高度な製造技術を要する。また、有核錠の製造工程ではロスが多く、速度を上げられない。したがって、有核錠では高コストの問題を避けることができない。第四の本発明は、複数の、医薬添加物を含んでいてもよい薬物含有部と、

それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成された一つの連結^とからなり、

すべての薬物含有部は同種の薬物を含有し、

一方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等な二つの断片が、他方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等でない断片が得られる錠剤である。

第四の本発明錠剤の大きさ、厚み、形状も、第一の本発明錠剤について前述したこと.が、以下に述べるような各部層の基本的機能が害されない限りそのまま妥当する。

連結部の形状は、基本的には上下面が平面的であることが望ましいが、薬物含有部を保持しうるような形態である限り、そして 2本のうちの意図した割線部位のみでの切断に支障がないかぎり、起伏や凹凸があってもよい。

本発明における薬物含有部は、活性成分たる薬物のみで構成されていても、医薬添加物を含んでいてもよいが、本発明錠剤の一部をなすものであり、一定の形状を保つ固形のものでなければならない。なお、医薬添加物が含まれる場合にも、当該薬物は均一に分散していることが望ましい。薬物含有部の連結部との接合面以外の部分の形状は、製造に支障がなく、割線での分割を妨げない限り、全く自由といってよい。また複数の薬物含有部の形状は一致する必要はない。

第四の本発明における割線は交差する 2本であり、かつ、連結部は一つである。かかる 2本の割線が一つの連結部に刻まれているのであるから、必然的に連結部の形状は、 2本の帯が交差したものに近似してくる。典型的には直角に交差したものである。

複数ある薬物含有部はそれぞれ同一の形状であることが好ましく、特に錠剤全体が点対称、線対称、または面対称の形状をしていることが好ましい。したがって、第一発,明の典型的な形状は、図 2 1 に示すように、上面からみたときに四分円状となっているものである。ほかに連結部が円盤状または四角柱状であり、かかる連結部のそれぞれ外周または 4辺のところに 4つの薬物含有部が連接している形状も例示される。

かかる活性成分たる薬物は、第一の本発明について前述したことがそのまま妥当する。ここで、薬物含有部の薬物と連結部が薬物を含む場合の連結部の薬物は、相互に接触しても不都合を生じない組合せであることが望ましい。なお、典型的には、連結部は薬物を含まない。ここで、連結部に含まれる医薬添加物や薬物含有部が含んでいてもよい医薬添加物は、第一の本発明における医薬添加物について前述したことがそのまま妥当する。

第四の本発明は、連結部に 2本の割線がつけてある 4分割可能な錠剤である。「割線」の意味については前述したが、具体的には前記特許文献中に開示された割線の形状を例示することができる。例えば、連結部の形状が平面的なものであれば、割線はその両面にあつても片面のみにあってもよい。

第四の本発明では、すべての薬物含有部は同種の薬物を含有し、連結部が一つであり、かつ少なくとも一つの該薬物含有部における薬物含有量が、他の薬物含有部における薬物含有量と異なっている。したがって、各薬物含有部の形状を変えずに単位体積あたりの薬物量を変化させることで薬物含有量を変化させることが好ましい。

特に、ひとつの割線で分割すれば薬物の含有量が均等な二つの断片が、他の割線で分割すれば薬物の含有量が均等でない二つの断片、例えば薬物含有量差が 2倍、 3倍、または 4倍である断片が得られるよう、各薬物含有部の薬物含有量や配置が決められている割線錠が好ましい。

第四の本発明の具体例としては、図 2 2のような錠剤が例示できる。この例では、錠剤を分割しないと 2 O m gの用量であるが、図面の横方向の割線に従って分割すると二つの 1 0 m gの断片が得られる。一方、図面の縦方向の割線に従って分割すると、 1 5 m gの断片および 5 m gの断片が得られる。さらに、この 1 5 mgの断片を 2分割すると二つの 7. 5 m gの断片が得られ、 5 m gの断片を分割すると二つの 2. 5 m gの断片が得られる。すなわち、複数の断片を組合わせて用いることも考えると、一つの錠剤でありながら、 2 0 m g、 1 7. 5 m g、 1 5 m g、 1 2. 5 m g、 1 0 m g、 7. 5 m g、 5 m g、および 2 , 5 m gの 8通りの用量の服用が可能なのである。

さらに、第四の本発明の錠剤は、被覆層を有していてもよい。かかる被覆層については、第一ないし第三の本発明錠剤の被服層について前述したことがそのまま妥当する。なお、被覆層を有する場合には、分割後も被覆層のもつ効果を維持するため、分割後も連結部上に被覆層が残り、薬物含有部が露出することがないよう連結部の幅を決めることが望ましい。第五の本発明は、複数の、医薬添加物を含んでいてもよい薬物含有部と、

全体が生体の消化管内において不溶性の被覆層、または薬物放出制御機能を有する可溶性の被覆層で被覆されており、

二つある割線で分割したとき、薬物放出制御機能を異にする断面が露出するように割線が刻まれた連結部が構成されている錠剤であるかかる連結部断面の薬物放出制御機能としては、例えば、不溶性

、速溶性、速崩壊性、腸溶性、徐放性、時限放出性などが挙げられる。第五の本発明の例としては、例えば、一つの割線に従つて錠剤を分割すれば速溶性または速崩壊性断面が露出し、他の割線に従つて錠剤を分割すれば、徐放性、腸溶性、または時限放出性の断面が露出する錠剤である。

第五の本発明における錠剤全体の大きさや形状、薬物含有部、連結部、割線の形状も第一の本発明のそれと同様であり、同様なものを好ましいものとして挙げることができる。

ところで、第五の本発明では、例えば一つの割線に従って錠剤を分割すれば速溶性または速崩壊性断面が露出し、他の割線に従って錠剤を分割すれば、徐放性、腸溶性、または時限放出性の断面が露出するよう連結部が構成されているのであるが、二つの割線が交差する部位の近傍においては、製造上の観点から厳密にこれに従わなくてもよい。すなわち、二つの割線の交差部位近傍は、この例では, 徐放性または腸溶性の材料を用いればよい。つまり、速溶性、速崩壌性、または時限放出性の部分は割線が交差する部位で分断されていてもよい。これでも第五の本発明のもつ、分割する割線を選択することにより、得られる断片の薬剤放出特性を変化させられる効果は実質的に奏されるからである。

なお、連結部を速溶性とするためには、例えば乳糖、結晶セル口ース、部分アルファ一化デンプ,ン、デンプン、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、クロスカルメロ一スナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等を少なくとも一つ以上含む混合物または造粒物が用いられ、崩壊性を与えるためには、上記添加物の崩壊剤のデンプン類、クルスカルメロースナ

21

I トリウム、カルメロ一スカルシウム、クロスボビドン、部分アルファー化デンプン、デンプンゃ易溶性の多糖類であるマンニトール、エリスリトールなどの含有量を増やせばよい。

第五の本発明において、複数の薬物含有部が含有する薬物の量は異なっていてもよいが、同一であるものが一般的である。

第五の本発明の一例である図 2 3の錠剤は、図 2 1 の錠剤と同様な形状であるが、上述した第五の本発明の機能を発現しうる限り、この形状に限定されない。例えば、図 2 3の錠剤において、薬物含有部の外周部の円弧部分が直線状になつたものが挙げられる。実施例

次に、本発明を実施例を用いて説明するが、本発明はこれらによつて限定されるものではない。実施例 1 ： (多層錠法）上層充填 → 下層充填 → 圧縮成型

打錠機（畑鐡ェ製 HT— A P 6 S S— U) に楕円型杵臼（富士薬品機械製 F— J 0 3 9 2— 1上杵割線入り）を装着した。この臼にダイラクトーズ R (フロイント製）にステアリン酸マグネシゥム 0. 5 %を混合したものを 8 O m g充填し、上層にダイラクトーズ R (フロイント製）に H P C— Lと青色 1号で着色した粉体を 3 O m g充填した。これを、与圧杵先間隔 1. 5 6 mm 本圧杵先間隔 1. 3 5から 1. 4 0 mmで圧縮成型することによ.!）特殊割線杵の割線部分で主薬層が分断された錠剤が得られた。実施例 2 ： (多層錠法）上層充填 → 下層充填 → 圧縮成型

打錠機（畑鐵ェ製 HT— A P 6 S S— U) に楕円型杵臼（富士薬品機械製 F— J 0 3 9 2— 1上杵割線入り）を装着した。この臼にダイラクトーズ R (フロイント製) にステアリン酸マグネシゥム 0. 5 %を混合したものを 8 O m g充填し、上層にダイラクトーズ R (フロイント製）とァスコルピン酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムを混合した粉体を 3 O m g充填した。これを、与圧杵先間隔 1. 5 6 mm 本圧杵先間隔 1. 3 5から 1. 4 0 mmで圧縮成型することにより特殊割線杵の割線部分で主薬層が分断された錠剤が得られた。実施例 3

ァスコルビン酸ナトリウム、乳糖、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースからなる顆粒と乳糖、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースからなる顆粒に、それぞれクロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを混合し打錠用粉体とした。

打錠機（畑鐡ェ製 HT— A P 6 S S— U) に特殊オーバル錠杵臼（富士薬品機械製上杵 F— J 0 3 7 5 下杵 F— J 0 3 7 4 ) を装着した。この臼の下層に、フエブキッスタツトを含まない打錠用粉体を 1 2 O m g充填し、さらに上層にフエブキソス夕ットを含む打錠用粉体を 3 0 m g充填し、圧縮成型することにより特殊割線杵の割線部分で主薬層が分断された錠剤が得られた。実施例 4

フエブキソス夕ッ卜、乳糖、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースからなる顆粒と乳糖、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースからなる顆粒に、それぞれクロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを混合し打錠用粉体とした。打錠機（畑鐵ェ製 HT— A P 6 S S— U) に特殊オーバル錠杵臼（富士薬品機械製上杵 F— J 0 3 7 5 下杵 F— J 0 3 7 4 ) を装着した。この臼の下層に、フエプキソス夕ッ卜を含まない打錠用粉体を 1 2 O m g充填し、さらに上層にフエブキソス夕ットを含む打錠用粉体を 3 0 m g充填し、圧縮成型することにより特殊割線杵の割線部分で主薬層が分断された錠剤が得られた。実施例 5 ： (多層錠法）上層充填 → 下層充填 → 圧縮成型 → コ一ティング

打錠機（畑鉄工製 HT— A P 6 S S U) に楕円型杵臼（富士薬品機械製 F— J 0 3 9 2 — 1上杵割線入り）を装着した。この臼にダイラクトーズ R (フロイン卜製）にステアリン酸マグネシウム 0. 5 %を混合したものを 8 O m g充填し、上層にダイラク卜ーズ R (フロイント製）に H P C— Lと青色 1号で着色した粉体を 3 0 m g充填した。これを、与圧杵先間隔 1. 5 6 mm 本圧杵先間隔 1. 3 5から 1. 4 0 mmで圧縮成型することにより特殊割線杵の割線部分で上層が分断された錠剤が得られた。

この錠剤を、コーティング機（ハイコー夕一ミニフロイント製 ) を用いてフィルムコーティングを行った。運転条件は、吸気 6 8 から 7 4 ° ( 、排気温度 4 4から 5 0 ° (：、ノン回転数 2 0から 3 0 r p m、アトマイズエア一 6 0 NL/m i n、パターンエア一 3 O N L /m i nで、コーティング液（ 6 %H P M C T C— 5 0. 1 2 % P E G 6 0 0 0 P水溶液）を 2 3 3 g噴霧後、乾燥した。実施例 6 ： (多層錠法）上層充填 → 下層充填 ― 圧縮成型 → コ一ティング

打錠機（畑鉄工製 HT— A P 6 S S U) に楕円型杵臼（富士薬品機械製 F— J 0 3 9 2— 1上杵割線入り）を装着した。この臼にダイラクトーズ R (フロイント製) にステアリン酸マグネシウム 0. 5 %を混合したものを 8 O m g充填し、上層にダイラクト一ズ R (フロイント製）とァスコルビン酸ナトリウムとステアリン酸マグネシゥムを混合した粉体を 3 O m g充填した。これを、与圧杵先間隔 1. 5 6 mm 本圧杵先間隔 1. 3 5から 1. 4 0 mmで圧縮成型することにより特殊割線杵の割線部分で上層が分断された錠剤が得られた。

この錠剤を、コーティング機（ハイコー夕一ミニフロイント製 ) を用いてフィルムコーティングを行った。運転条件は、吸気 6 8 から 7 4 °C、排気温度 4 4から 5 0 ° ( 、ノ°ン回転数 2 0から 3 0 r p m、アトマイズエア一 6 O N LZm i n、パターンエアー 3 O N L /m i nで、コーティング液（ 6 %H P MC T C - 5 0. 1 2 % P E G 6 0 0 0 P水溶液）を 2 3 3 g噴霧後、乾燥した。実施例 7 ： (小型錠充填法 1 ) 下層充填 → 小型錠充填 → 圧縮成型

打錠機（畑鐡工製 HT— A P 6 S S— U) に 1 0 mm平型杵臼 (上下割線入り）を装着した。この臼に、夕'イラクトーズ R (フロイン卜製）に 0. 5 %ステアリン酸マグネシウムを混合したものを 1 0 O m g充填し下層とした。この下層にフエブキソス夕ットを 2 . 5 m g、 5. 0 m g含有する直径 3 mm、重量 2 5 m gの R錠を、割線を挟むように二つずつ充填し、圧縮成型した。実施例 8 ：小型錠充填法 1 ) 下層充填 ― 小型錠充填 → 圧縮成型打錠機（畑鐡ェ製 HT— A P 6 S— U) に 1 O mm平型杵臼 (上下割線入り）を装着した。この臼に、ダイラクトーズ R (フロイント製）に 0. 5 %ステアリン酸マグネシウムを混合したものを 1 0 0 m g充填し下層とした。この下層にァスコルビン酸を 5. 0 m g、 1 0. 0 m g含有する直径 3 mm、重量 2 5 m gの R錠を、割線を挟むように二つずつ充填し、圧縮成型した。実施例 9 ：小型錠充填法 1 ) 下層充填 → 小型錠充填 → 圧縮成型打錠機（畑鐡ェ製 HT— A P 6 S S— U) に 1 0 mm平型杵臼 (上下割線入り）を装着した。この臼に、ダイラクト一ズ R (フロイント製）に 0. 5 %ステアリン酸マグネシウムを混合したものを 1 0 0 m g充填し下層とした。この下層に 3 — （アミジノフエニル ) 一 5 — [ ( { [ 1 一 (イミノエチル) ( 4ーピペリジル) ] メチル} ァミノ）メチル] 安息香酸 2塩酸塩 3水和物を 5. 0 m g、 1 0. O m g含有する直径 3 mm、重量 2 5 m gの R錠を、割線を挟むように二つずつ充填し、圧縮成型した。産業上の利用分野

本発明は、医薬品製造のために利用される。

Claims

1 • A層と B層とからなる二層錠、ま'たは A層、 B層、 C層の順に三層をなしている三層錠であつて、

該 B層は、薬物を含んでいてもよい医薬添加物層であり、

該 A層は医薬添加物を含んでいてもよい薬物層であつて、 B層上で請

分断されており、

該 A層の分断された各部分は B層に固着していることにより保持されていて、それぞれ同一もしくはの異なる薬物を含有しており、さらに C層を有する場合の該 C層も医薬添加物を含んでいてもよい薬物層であって、 B層上で分断されており、

囲

該 C層の分断された各部分は B層に固着していることにより保持されていて、それぞれ同一もしくは異なる薬物を含有している錠剤。

2 A層または C層の少なくとも一つの領域に含まれる薬物は、

A層または C層の他の領域に含まれる薬物と接触すべきでない他の薬物である請求項 1 に記載の錠剤

3 B層の片面もしくは両面に一つ以上の割線があり、

A厣、および C層がある場合の C層の分断部位が B層上の割線のある部位もしくはその裏面の対応部位である請求項 1 または 2 に記載の錠剤。

4 . 一組以上の接触すべきでない 2種の薬物が、各組とも B層を隔てて A層と C層の対応する分断領域に位置している三層錠である請求項 3に記載の錠剤。

5 . 接触すべきでない 2種の薬物の一方がすべて同一の層に位置している請求項 4に記載の錠剤。

6 . 接触すべきでない各組の 2種の薬物がいずれも同じ層に位置している請求項 3 に記載の錠剤。

7 . C層の分断領域のすべてにおいて、 B層を隔てて対応する A 層の薬物と同一の薬物を含有している三層錠である請求項 6 に記載の錠剤。

8 . 錠剤中の接触すべきでない 2種の薬物が一組である請求項 2 から 7のいずれかに記載の錠剤。

9 . A層および C層には接触すべきでない薬物以外の薬物を含まない請求項 8に記載の錠剤。

1 0 . A層と B層とからなる二層錠、または A層、 B層、 C層の順に三層をなしている三層錠であって、

該 A層は医薬添加物を含んでいてもよい薬物層であって、 B層上の割線のある部位もしくはその裏面の対応部位によって分断されてお Ό、

該 C層の分断された各部分は B層に固着していることにより保持されていて、それぞれ同一も'しくは異なる薬物を含有しており、 A層または C層の少なくとも一つの領域に含まれる薬剤は、同じ層の他の領域に含まれる薬剤と同一ではなく、かつ少なくとも一つの割線に従って錠剤を分割すれば、一種類の薬物のみを含む断片が得られるよう A層または C層の薬物が配置された錠剤。

1 1 . A層または C層の少なくとも一つの領域に含まれる薬物は、同じ層の他の領域に含まれる薬物と接触すべきでない他の薬物である請求項 1 0に記載の錠剤。

1 2 . 一回の分割操作で一種類の薬物のみを含む断片が得られる、請求項 1 0または 1 1 に記載の錠剤。

1 3 . B層に薬物を含まない請求項 1から 1 2のいずれかに記載の錠剤。

1 4 . 全体が一つ以上の被覆層により被覆された請求項 1から 1 3のいずれかに記載の錠剤。

1 5 . 被覆層が、口腔内もしくは食道での薬物の接触が患者の不利益になることを避ける機能を有する、請求項 1 4に記載の錠剤。

1 6 . 口腔内もしくは食道での薬物の接触による患者の不利益が、苦み、刺激、口腔内での意図しない薬物吸収による副作用、または口腔内もしくは食道での薬物の溶解による副作用である請求項 1 5に記載の錠剤。

1 7 . 複数の、医薬添加物を含んでいてもよい薬物含有部と、それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成された一つの連結部とからなり、すべての薬物含有部は同種の薬物を含有し該連結部には錠剤全体を分割することができる交差した 2本の割線を有し、 4分割可能な錠剤であって、

一方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等な二つの断片が、他方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等でない二つの断片が得られる錠剤。

1 8 . —方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等な二つの断片が、他方の割線で分割すれば薬物の含有量差が 2倍、 3倍、または 4倍である二つの断片が得られる請求項 1 7に記載の錠剤。

1 9 . 全体が被覆層で被覆された請求項 1 7または 1 8に記載の錠剤。

2 0 . 被覆層が、口腔内もしくは食道での薬物の接触が患者の不利益になることを避ける機能を有する、請求項 1 9に記載の錠剤。

2 1 . 被覆層が何らかの薬物放出制御機能を有する、請求項 1 9 に記載の錠剤。

2 2 . 薬物放出制御機能が、速溶性、速崩壊性、腸溶性、徐放性、または時限放出性である請求項 2 1 に記載の錠剤。

2 3 . 複数の、医薬添加物を含んでいてもよい薬物含有部と、それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成された一つの連結部とからなり、すべての薬物含有部は同種の薬物を含有し該連結部には錠剤全体を分割することができる交差した 2本の割線を有し、 4分割可能な錠剤であって、

全体が消化管内において不溶性の被覆層、または薬物放出制御機能を有する可溶性の被覆層で被覆されており、

二つある割線で分割したとき、薬物放出制御機能を異にする断面が露出するように割線が刻まれた連結部が構成されている錠剤。