CN101227899A - 高载药量制剂和剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有(R)－2－(2－氟－4－联苯)丙酸作为活性药物成分的高载药量制剂。

Description

高载药量制剂和剂型

相关专利申请的交叉引用

本申请依据35 U.S.C.§119(e)要求2005年7月22日提交的美国临时申请60/701,710和2005年8月8日提交的美国临时申请60/706,344的优先权，这两篇申请的全文都通过引用的方式纳入本说明书。

技术领域

本发明涉及药物制剂和剂型，特别是具有高载药量的药物制剂。

背景技术

药学和医学界所面对的一个特别困难的问题是患者对给药方案的顺应性。对给药方案缺乏顺从性可能是灾难性的。一般来讲，根据特定治疗试剂的药物代谢动力学和药效学行为以及疾病的性质，必须在靶组织内达到药物浓度分布以产生疗效。通过使患者依从给药方案来达到有效的药物浓度分布，所述给药方案被证明会在受控临床试验中产生临床相关效果。

对指定给药方案的不顺应(不顺从)会产生消极的临床结果。缺乏顺应性会导致靶组织中药物水平较低且由于药物没有到达抑制浓度所以疾病可能会“逃脱”它的作用。例如，对指定的用于抗逆转录病毒药疗法的治疗方案的不顺应已经导致了会在整个种群中传播的抗药性HIV毒株(Boden et al.JAMA 282：1135-1141(1999))。事实上，当顺应性从95％下降到70％时，病毒载量承受能力会显著下降(Patersonet al.Ann.Int.Med.133：21-30(2000))，导致患者出现更多的问题。

药学/医学界已经将药物开发临床试验都集中于单次给药方案上以促进顺应性。由于患者将不会或可能不会顺应所需的给药方案，所以现在通常不使用要求复杂给药方案的药物。关于顺应性和片剂大小如何影响药物开发的一个令人感兴趣的实例是蛋白酶抑制剂安泼那韦(amprenavir)和膦沙那韦(fosamprenavir)的故事。

安泼那韦于1999年被FDA批准为HIV蛋白酶抑制剂，但从来没有得到广泛的应用，因为人们发现它的有效性远远低于茚地那韦(indinavir)。事实上，由于高片剂负担以及它对顺应性的潜在作用，现在的指导准则不推荐使用安泼那韦(针对HIV感染治疗的临床实践小组，由Department of Health and Human Service召集。成人及青少年HIV感染者中抗反转录病毒试剂的使用准则。参见www.Aidsinfo.nih.gov)。最近，膦沙那韦被FDA批准用于治疗HIV-1。膦沙那韦是安泼那韦的前药，它具有改善的溶解度和口服生物利用度，使得可以比安泼那韦小而且少的片剂进行每日一或两次给药，并使得患者对膦沙那韦给药方案的接受度增加且可预期较高的顺应性和临床效力。

建立可接受的给药方案的一个具体问题是当需要将大量药物递送给患者时：对于患者能够吞服的片剂大小有限制，且患者需要服用的片剂越多他们出错的可能性越大，导致不顺应。需要可用于递送大量药物的制剂，同时具有可控制的片剂(药片)负担和可接受的片剂大小。

药物片剂的制剂通常包括将活性药物成分(API；药物)与一种或多种无活性成分(即赋形剂)混合。通常用比API多的赋形剂(按重量计)来配置低剂量的片剂(例如，每剂药含量低于50mg)以方便进行制造过程(例如压实)，而仍形成容易让患者吞服的小片剂。由于所述赋形剂在片剂总重中占有很大比例，所以很容易调整片剂的加工和可制造性而不需考虑药物试剂的性质。

相反，对于高剂量药物，API的性质强烈地影响着片剂的特征。如果这些性质不符合商业化生产的要求，那么配方设计师要面对的是要么生产较大的片剂(加入赋形剂来解决制造问题)要么要求给予许多片剂，每片都含有较低比例的API，这两者都对患者的顺应性有负面影响。

需要高载药量的含有(R)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸的剂型，其中所述药物在总剂型重量中占有较高比例以提供能促进患者对常见给药方案的顺应性的剂型大小。

发明内容

本发明涉及含有(R)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸作为活性药物成分的高载药量制剂。本发明人已发现了可生产每片含有200mg或更多API、优良的机械性质和溶出曲线以及合乎治疗需要的药物代谢分布的含(R)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸的片剂的(R)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸制剂。本发明的高载药量制剂使得可生产含有55％或更多(按重量计)(R)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸的片剂。本发明的组合物也具有合乎需要的制造特征。所述高载药量制剂适用于需要给予高水平(R)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸的病症，如阿耳茨海默病。

在第一个实施方案中，本发明提供了含有与一种或多种可药用赋形剂混合的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸或其可药用盐的药物组合物，其中(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的重量占所述单位剂型总重的55％或更多。在本实施方案的一些方面中，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸可以占所述单位剂型总重的57％或更多、60％或更多或者63％或更多。在本实施方案的一些方面中，所述单位剂型含有约200mg、200mg或更多、300mg、300mg或更多、400mg、400mg或更多、500mg、500mg或更多、600mg、600mg或更多、700mg、700mg或更多、800mg或者800mg或更多的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。在本实施方案的一个方面中，所述(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸制剂含有崩解剂的成分(例如微晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠)。在本发明的另一个方面中，所述(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸制剂含有粘合剂的成分(例如羟丙基甲基纤维素)。在本发明的另一个方面中，所述(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸制剂含有稀释剂的成分(例如乳糖)。在本发明的另一个方面中，所述(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸制剂含有助流剂的成分(例如二氧化硅胶体)。在本发明的另一个方面中，所述(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸制剂含有润滑剂的成分(例如硬脂酸镁)。任选地，本发明的这一实施方案的制剂和单位剂型可以包括包衣、着色剂、稳定剂、防腐剂和/或芳香剂。

本实施方案的制剂可以适合口服的单位剂型(例如片剂)的形式给出。本发明的第一实施方案进一步提供一种(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸制剂，所述制剂含有按重量计55-90％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸以及按重量计10-45％的无活性药物成分。一方面，所述制剂含有按重量计55-85％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸以及按重量计15-45％的无活性药物成分。一方面，所述制剂含有按重量计55-75％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸以及按重量计25-45％的无活性成分。一方面，所述制剂含有按重量计60-70％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸以及按重量计30-40％的无活性药物成分。

在第二个实施方案中，本发明提供了一种含有320-480mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸或其可药用盐的片剂剂型，其中所述片剂的长轴约0.6至0.8英寸且片剂的宽度约0.3至0.4英寸。在本实施方案的一个方面中，所述单位剂型的长度不超过0.82英寸、不超过0.80英寸、不超过0.77英寸、不超过0.72英寸或者不超过0.70英寸。在本实施方案的一个方面中，所述单位剂型的宽度不超过0.41英寸、不超过0.40英寸、不超过0.38英寸或者不超过0.35英寸。在本发明的一些方面中，剂型的总体积小于0.70cm³、小于0.65cm³、小于0.60cm³、小于0.55cm³、小于0.50cm³或者小于0.45cm³。在本实施方案的一些方面中，每种片剂都含有一种或多种选自崩解剂、粘合剂、稀释剂、助流剂、润滑剂、着色剂、稳定剂、防腐剂和/或芳香剂的赋形剂。在本实施方案的一些方面中，每种片剂都含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种助流剂、一种或多种润滑剂，并且如果需要的话，还可含有一种或多种任选的成分。在本实施方案的一个方面中，所述片剂单位剂型是包衣的。

在第三个实施方案中，本发明提供了一种含有按重量计55％或更多的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸或其可药用盐的片剂单位剂型，所述剂型会产生基本上类似于一种或多种的图1和图2所示溶出曲线的溶出曲线。本实施方案的单位剂型适合于口服。在一个相关的实施方案中，所述单位剂型为胶囊剂型。在该第三实施方案的一个方面中，所述单位剂型含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和一种或多种可药用的赋形剂。对于片剂剂型，所述一种或多种赋形剂可以选自崩解剂、粘合剂、稀释剂、助流剂、润滑剂、着色剂、稳定剂、防腐剂和/或芳香剂。在本实施方案的一个方面中，所述单位剂型为包衣片剂。在本实施方案的其他方面中，所述单位剂型含有足量的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和一种或多种可药用赋形剂以产生基本上类似于一种或多种的图1和图2所示溶出曲线的溶出曲线。在本实施方案的一个方面中，提供了含有320至480mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的剂型，所述剂型会产生基本上类似于一种或多种的图1和图2所示溶出曲线的溶出曲线。

在第四个实施方案中，本发明提供了一种含有约400mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸或其可药用盐的片剂单位剂型，所述片剂含有按重量计55％或更多的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。根据本实施方案，在给空腹个体口服指示剂量后(例如两片，每片含有400mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸，总计800mg API)，所述400mg的单位剂型会产生基本上类似于(生物等效)图3所示药物代谢分布的药物代谢分布。本实施方案的单位剂型适合于口服。在一个相关的实施方案中，所述单位剂型为胶囊剂型。

在该第四个实施方案的一个方面中，所述单位剂型含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和一种或多种可药用赋形剂的成分。对于片剂剂型，所述一种或多种赋形剂可以选自崩解剂、粘合剂、稀释剂、助流剂、润滑剂、着色剂、稳定剂、防腐剂和/或芳香剂。在该第四个实施方案的一个方面中，所述单位剂型为包衣片剂。在本实施方案的另一个方面中，所述单位剂型含有足量的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和一种或多种可药用赋形剂，当给空腹个体口服时，产生基本上类似于(生物等效)图3所示药物代谢分布的药物代谢分布。在本实施方案的一个方面中，提供了一种含有320至480mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的剂型，所述剂型会产生基本上类似于(生物等效)图3所示800mg BID剂量组(例如两片，每片含有约400mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸)的药物代谢分布的药物代谢分布。

一方面，当在37℃下在pH 7.2的磷酸钾缓冲液中使用转速为75rpm的USP Apparatus 2(桨式)进行测试时，根据本发明任一实施方案的单位剂型所具有的溶出曲线使得在15分钟时释放少于85、80、75、70、65或60％(重量百分比)的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。一方面，当在37℃下在pH 7.2的磷酸钾缓冲液中使用转速为75rpm的USP Apparatus 2(桨式)进行测试时，根据本发明任一实施方案的单位剂型所具有的溶出曲线使得不会在15分钟时释放少于3、5、10、15、20、30、40、50、60、70或80％(重量百分比)的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。另一方面，当在37℃下在pH 7.2的磷酸钾缓冲液中使用转速为75rpm的USP Apparatus 2(桨式)进行测试时，根据本发明任一实施方案的单位剂型所具有的溶出曲线使得在45分钟时释放超过80、85、90或95％(重量百分比)的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。另一方面，当在37℃下在pH 7.2的磷酸钾缓冲液中使用转速为75rpm的USP Apparatus 2(桨式)进行测试时，根据本发明任一实施方案的单位剂型所具有的溶出曲线使得在60分钟时释放超过70、80、90、92、94或96％(重量百分比)的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸或其可药用盐作为活性药物成分的单位剂型的组合物和方法。根据本发明这一本实施方案的一个方面，所述组合物为含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种稀释剂和一种或多种助流剂的成分的预混合组合物。在本实施方案的一些方面中，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸在所述预混合组合物中占其总重量的50-95％、60-95％或70-95％。稀释剂的量为足以使得与其他制剂成分充分混合和/或使得在制造过程中具有适当的流动性。在本实施方案的一些方面中，所述预混合组合物含有一种或多种占预混合组合物总重量1-30％、3-25％或5-20％的稀释剂。助流剂的量为足以确保粉状混合物(预混合组合物)具有适当的流动性。在本实施方案的一些方面中，所述预混合组合物含有一种或多种占预混合组合物总重量0.01-5％、0.1-5％或0.1-3％的助流剂。在本实施方案的一些方面中，任选的成分占所述预混合组合物总重量的0-20％、1-20％或1-10％。一方面，所述方法包括将R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、所述一种或多种稀释剂、所述一种或多种助流剂和所有的任选成分装入掺合机，之后混合足够长的时间以提供基本上均一的预混合组合物。然后将所述预混合组合物用于工艺的下一步骤——碾磨——中。根据本发明的一个方面，然后将所述预混合组合物碾磨通过一定尺寸的筛来产生碾磨过的组合物，所述筛的尺寸应足以减小预混合组合物中较大微粒的粒度。然后可用所述碾磨过的组合物来制成一种湿制颗粒。在一个可替代的方面中，可以将所述材料直接倒入高剪切制粒机中并且在高剪切制粒机中混合然后进行湿法制粒步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供了含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂、一种或多种湿润剂和任选地，一种或多种附加成分的湿制颗粒组合物。此外，本实施方案提供了一种用于制造所述湿制颗粒组合物的湿法制粒方法。在本实施方案的一个方面中，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸在所述湿制颗粒组合物中占其总重量的40-95％、45-95％或50-90％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种稀释剂在所述湿制颗粒组合物中占其总重量的1-30％、1-20％或5-15％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种助流剂在所述湿制颗粒组合物中占其总重量的0.01-10％、0.01-5％或0.1-5％。粘合剂的量为足以赋予所述包衣片剂单位剂型一个速释(immediate release)溶出曲线。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种粘合剂在所述湿制颗粒组合物中占其总重量的1-30％、1-20％或1-15％。湿润剂的量为足以避免形成坚硬到要求过多的压力才能形成片剂的颗粒(和/或避免形成具有斑状外观的片剂)和/或产生因过于柔软而在压制过程中造成困难的颗粒(和/或在润滑过程中崩溃)。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种湿润剂在所述湿制颗粒组合物中占其总重量的1-40％、1-25％或5-25％。在本实施方案的一些方面中，任选的成分占湿制颗粒组合物总重量的0-20％、1-20％或1-10％。根据本实施方案的一个方面，将所述粘合剂和碾磨过的组合物装入制粒机中并且干混合足够长的时间以充分混合/掺合碾磨过的组合物和粘合剂(例如提供基本上均一的混合物)，之后与湿润剂进行高剪切制粒足够长的时间以形成明显的颗粒。然后将所述湿制颗粒碾磨通过尺寸足以减小微粒中值大小的筛。然后通过适合于移除湿润剂的方法来干燥所述湿制颗粒。然后可将所述“干燥过的”湿制颗粒碾磨通过足够尺寸的筛子以产生具有合适粒度的颗粒组合物(组分)。

在另一个实施方案中，本发明提供了含有颗粒组分和一种或多种崩解剂的预压片组合物。所述预压片组合物含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂和任选地，一种或多种任选成分。在本实施方案的一个方面中，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸在所述预压片组合物中占其总重量的50-95％、55-90％或55-85％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种稀释剂在所述预压片组合物中占其总重量的1-30％、1-20％或5-15％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种粘合剂在所述预压片组合物中占其总重量的1-30％、1-20％或1-15％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种助流剂在所述压片前组合物中占其总重量的0.01-10％、0.01-5％或0.1-5％。崩解剂的量为足以产生单位剂型的速释溶出曲线。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种崩解剂在所述预压片组合物中占其总重量的1-40％、5-25％或5-20％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种任选成分在所述预压片组合物中占其总重量的1-20％、1-25％或5-25％。根据本实施方案的一个方面，将干燥后的颗粒与一种或多种崩解剂以及所有的任选/附加成分一起装入掺合机中，之后混合一段时间以提供基本上均一的混合物。

在一个实施方案中，本发明提供了含有所述预压片组合物和一种或多种润滑剂的压片组合物。因此，本实施方案涉及含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸作为API、一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂和一种或多种润滑剂的制剂以及制备该组合物的方法。本实施方案的组合物适合于压片。在本实施方案的一个方面中，存在于所述预压片组合物中的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸占所述压片组合物总重量的50-95％、55-90％或55-85％。本实施方案的一个方面中，所述一种或多种稀释剂在所述压片组合物中占其总重量的1-30％、1-20％或5-15％。本实施方案的一个方面中，所述一种或多种粘合剂在所述压片组合物中占其总重量的1-30％、1-20％或1-15％。本实施方案的一个方面中，所述一种或多种助流剂在所述压片组合物中占其总重量的0.01-10％、0.01-5％或0.1-5％。本实施方案的一个方面中，所述一种或多种崩解剂在所述压片组合物中占其总重量的1-40％、5-25％或5-20％。润滑剂的量为足以向片剂施用最小的压力来使片剂从冲模上干净地脱模。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种润滑剂的量占本实施方案的组合物总重量的0.01-10％、0.1-10％或0.1-5％。在本实施方案的某些方面中，通过将所述一种或多种润滑剂与其他组分(例如实施方案三中的组分)装入扩散掺合机并且混合足够长的时间以产生基本上均一的混合物来制备所述组合物。然后可以用适当的压力将按照本实施方案制备的组合物压制成片剂。充分压制所述组合物以产生一种片剂，所述片剂当有包衣时会产生基本上类似于一种或多种的图1和图2所示速释溶出曲线的速释溶出曲线。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸作为API的包衣片剂。用一种包衣包覆所述片剂(即根据前一实施方案制备的片剂)，使得足以产生所述包衣片剂单位剂型的速释溶出曲线和/或赋予单位剂型足够的稳定性(例如，满足美国药典(USP)标准)。根据本实施方案的一个方面，用一种适合的包衣试剂和水来制备薄膜包衣悬液。然后可使用该薄膜包衣悬液在例如有孔包衣机中包覆所述片剂以产生包衣片剂。在本实施方案的一些方面中，所述包衣占片剂总重量的0.1-15％、0.1-10％或1-7％。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种根据本发明方法生产的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸片剂单位剂型，所述剂型可产生基本上类似于一种或多种的图1和图2所示溶出曲线的溶出曲线。在本实施方案的另一个方面中，本发明提供了一种根据本发明方法生产的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸片剂单位剂型，对于给定的剂量所述剂型可产生基本上类似于图3所示药物代谢分布的药物代谢分布。

在本发明的一些方面中，制备本发明的片剂单位剂型的方法包括高剪切湿法制粒的工艺。在本发明的一个具体方面中，用于制备本发明的单位剂型的一般方案包括，生产含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种稀释剂和一种或多种助流剂的预混合组合物，将所述组合物混合足够长的时间以给出均一的预碾磨组合物。然后将所述预碾磨组合物用于工艺的下一步骤碾磨中。碾磨过的组合物接下来用来形成湿制颗粒。然后将一种或多种粘合剂和碾磨过的组合物装入制粒机中并且干混合，之后与湿润剂一起造粒以给出湿制颗粒。然后将所述湿制颗粒碾磨、干燥并再次碾磨以给出单位剂型的颗粒内部分。接下来，向所述颗粒内组分中加入一种或多种崩解剂并且在扩散掺合机中混合。接下来，通过将一种或多种润滑剂与其他组分装入所述扩散掺合机中来制备所述组合物。该组合物随后即可用压片机压片。在形成片剂后，可以对它们进行包衣以给出所述单位剂型。图4中概括示出了本发明这一方面的一个示例性方法。

在上述实施方案的一些方面中，可以使用高剪切造粒工艺来制造本发明的单位剂型，其中将(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸与一种或多种粘合剂如乳糖(例如，无水的)以及一种或多种助流剂如二氧化硅胶体预混合和预碾磨。预混合可以在圆筒混合器中进行，之后在高剪切制粒前进行碾磨以减小(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸预混合物的大颗粒的中值粒度。一旦制粒，就可以将预混合物干燥、碾磨、混合、在高速旋转压片机上压制并在有孔机内包衣。

本发明的制剂和单位剂型可用于治疗需要将高水平的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸递送到患者体内的疾病和病症。在一些方面中，本发明提供了一种使用本发明任一实施方案中的单位剂型的方法，包括鉴别出需要治疗的个体并给予所述个体治疗有效量的单位剂型。在本发明的一些方面中，所述需要治疗的个体患有神经变性疾病。在本发明的一些方面中，所述神经变性疾病选自阿耳茨海默病、痴呆、轻度认知缺损、帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病及其症状。在本发明的一些方面中，所述需要治疗的个体患有一种形式的阿耳茨海默病，选自前驱阿耳茨海默病、轻度阿耳茨海默病、轻度至中度阿耳茨海默病、中度阿耳茨海默病、中度至重度阿耳茨海默病、重度阿耳茨海默病、痴呆和/或血管性痴呆。在本发明的一些方面中，所述需要治疗的个体患有一种形式的阿耳茨海默病，即轻度阿尔茨海默病。在本实施方案的一些方面中，所述需要治疗的个体有发展阿尔茨海默病的危险或需要预防阿耳茨海默病的发作。在本发明的一些方面中，所述单位剂型为每日给药两次(例如早晨两片400mg片剂和晚上两片400mg片剂)。在本发明的一些方面中，所述单位剂型包括约320至480mg的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸或其等摩尔量的可药用盐，且每日给予所述个体两个单位剂型两次(例如早晨两个单位剂型和晚上两个单位剂型)。在本发明的一些方面中，所述需要治疗的个体患有阿耳茨海默病或需要预防阿耳茨海默病症状的发展。在本发明的一些方面中，所述需要治疗的个体患有癌症。在本发明的一些方面中，所述需要治疗的个体患有(或试图防止)选自脑、肺、肝脏、脾脏、肾脏、淋巴结、小肠、胰脏、血细胞、结肠、胃、乳房、子宫内膜、前列腺、睾丸、卵巢、皮肤、头颈癌、食管和骨髓癌的癌症。一方面，所述需要治疗的个体患有前列腺癌。普通技术人员能够鉴定出需要治疗的个体。

除非另有说明，本说明书所用的所有技术和科学术语都与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同。虽然在实施或检测本发明时可以使用与本说明书所述相似或等同的方法和材料，但是下文描述了适合的方法和材料的实例。如果发生冲突，则以本说明书包括定义为准。此外，所述材料、方法和实例仅出于示例性目的而并非意在限制。

根据下文的详述以及权利要求，本发明的其他特征和优势是显而易见的。

附图说明

图1示出了多种含(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的片剂的溶出曲线，所述片剂中含有PVP粘合剂。实验细节参见实施例3。

图2示出了多种含(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的片剂的溶出曲线，所述片剂中含有HPMC粘合剂。实验细节参见实施例3。

图3示出了有利于治疗病症的PK分布，其中整个持续期中必须将(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的浓度维持在治疗水平。这些分布是在所述个体已经接受BID给药方案(例如，800_BID是指800mg的API每日两次)一段时间的情形下获得的，所述时间足以在空腹服用给定剂量(200mg API、400mg API或800mg API)前达到稳态药物浓度。

图4为说明本发明方法的示例性流程图。

具体实施方式

本发明涉及一种含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸作为活性药物成分的高载药量药物制剂。本发明包括具有特别适用于治疗和防止阿尔茨海默病、前列腺癌以及其它病症的药学、药代动力学和治疗学特征的口服组合物。本发明的组合物是用一种或多种可药用赋形剂(无活性药物成分)配制的。本发明的药物组合物配制为适用于口服(例如片剂剂型)。本发明的含(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸组合物可用在治疗、防止(延缓疾病的一种或多种症状的发作)和预防神经变性疾病(如阿尔茨海默病)或肿瘤性疾病(如前列腺癌)的方法中。本发明人已发现了可生产每片含有200mg或更多API、优良的制造性质、机械性质、溶出曲线和合乎治疗需要的药物代谢分布的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸片剂的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的制剂。本发明的制剂使得可生产含有55％或更多(按重量计)活性药物成分的片剂。

本发明也涉及用于制备药物组合物的组合物和方法，所述药物组合物显示出一种或多种比其它含(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的组合物优良的性质。这些优良的性质包括但不限于，一种或多种下述性质：改进的生物利用度、改进的所述药物组合物的溶解度、改进的速释口服剂型的崩解时间、改进的速释口服剂型的溶出时间、降低的片剂脆碎度、增加的片剂硬度、改进的口服剂型的安全性、减少的口服剂型的水分含量和/或吸湿性、改进的组合物的润湿性、改进的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的粒度分布、改进的组合物的可压性、改进的组合物流动性、改进的最终口服剂型的化学稳定性、改进的最终口服剂型的物理稳定性、下降的片剂大小、改进的混合均一性、改进的剂量均一性、增加的湿法制粒组合物的颗粒密度、减少的湿法制粒的水需求量、减少的湿法制粒的时间和/或降低的湿法制粒混合物的干燥时间。

本发明的制剂和单位剂型含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸作为活性药物成分。(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸是氟比洛芬(flurbiprofen，(R，S)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸)的“R”对映异构体。(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸可通过拆分外消旋氟比洛芬或者通过对映选择性或对映特异性合成来获得。氟比洛芬的R-对映异构体((R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸)或所需的对映异构过量的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸可通过按照公知的方法拆分外消旋氟比洛芬来获得，也可商购获得(例如，Caymen Chemical，Ann Arbor，MI)。在Hardy等的美国专利5,599,969中公开了从外消旋化合物中拆分(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的方法，所述专利公开了用α-甲基苄胺与外消旋氟比洛芬反应以形成可分离的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的盐。Boots Co.的美国专利4,209,638公开了一种用于拆分2-芳基丙酸(包括氟比洛芬)的方法，包括在一定条件下混合外消旋体与手性有机含氮碱，之后回收并分离非对映体盐。公开了用于拆分外消旋芳基丙酸的方法的其他专利包括PAZ的美国专利4,983,765；Ethyl Corp.的美国专利5,015,764；Ethyl Corp.的美国专利5,235,100；Albemarle Corp.的美国专利5,574,183和SumitomoChemical Company的美国专利5,510,519。

本发明的口服单位剂型可以包括任何的下列无活性成分或类似性质的化合物：稀释剂例如乳糖；粘合剂例如羟丙基甲基纤维素；崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠或微晶纤维素；润滑剂例如硬脂酸镁或硬脂酸；助流剂如二氧化硅胶体；和任选的成分例如着色剂、稳定剂、防腐剂和/或芳香剂。此外，本发明的剂型可以包括其它能修饰所述计量单位的物理形式的多种材料，例如聚合物包衣(例如纤维质、甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯)、糖包衣、虫胶包衣、彩色包衣、蜡包衣或其它类型的包衣。

本发明提供了含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸占单位剂型总重量的55％或更多。本实施方案的单位剂型适合于口服(例如片剂)。在本实施方案的一些方面中，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸占单位剂型总重量的57％或更多、60％或更多或者63％或更多。在本实施方案的一些方面中，所述单位剂型含有约200mg、200mg或更多、300mg、300mg或更多、400mg、400mg或更多、800mg以及800mg或更多的游离酸形式的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸可以以游离酸或游离酸的盐的形式存在于制剂中(除非另有说明，百分比和重量通篇都是以游离酸为参照给出；盐形式的重量和百分比是根据与游离酸相同的摩尔当量计算出的)。在本实施方案的一个具体方面中，约400mg的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸游离酸存在于片剂制剂中并且占片剂总重量的65％至68％。

本发明提供一种(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物制剂，含有按重量计55％至90％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和按重量计10％至45％的无活性药物成分。所述制剂可以是适合于口服的单位剂型(例如片剂)。在本发明的一个方面中，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸制剂含有按重量计55％至85％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和按重量计15％至45％的无活性药物成分。在本发明的另一个方面中，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸制剂含有按重量计55％至75％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和25％至45％的无活性药物成分。另一方面，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸制剂含有按重量计60％至70％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和30％至40％的无活性药物成分。根据本实施方案的一个具体的方面，所述制剂含有按重量计55％至90％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、按重量计1％至20％的乳糖(按照无水乳糖计算)、按重量计1％至20％的羟丙基甲基纤维素、按重量计5％至45％的微晶纤维素以及如果需要的话，还有任选的成分。

本发明的含(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的药物制剂通常含有占单位剂型总重量55％或更多的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸，其余重量为一种或多种可药用赋形剂。本发明制剂和单位剂型中所用的赋形剂包括一种或多种选自崩解剂、粘合剂、稀释剂、助流剂和润滑剂以及任何所需的任选成分的赋形剂。因此，在本发明的一个方面中，所述单位剂型含有崩解剂(例如微晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素)作为赋形剂。所述药物制剂的崩解剂的量可以为单位剂型总重量的45％或更少、35％或更少、30％或更少或者少于25％。在本发明的另一个方面中，所述单位剂型含有粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素)作为赋形剂。所述药物制剂的粘合剂的量可以为单位剂型总重量的20％或更少、15％或更少、10％或更少或者少于8％。在本发明的另一个方面中，所述单位剂型含有稀释剂例如乳糖作为赋形剂。所述药物制剂的稀释剂的量可以为单位剂型总重量的20％或更少、17％或更少、15％或更少或者少于12％。在本发明的另一个方面中，所述单位剂型含有助流剂例如二氧化硅胶体作为赋形剂。所述药物制剂的助流剂的量可以为单位剂型总重量的7％或更少、5％或更少、3％或更少或者少于2％。在本发明的另一个方面中，所述单位剂型含有润滑剂例如硬脂酸镁作为赋形剂。所述药物制剂的润滑剂的量可以为单位剂型总重量的10％或更少、5％或更少、3％或更少或者少于2％。在本发明的另一个方面中，所述含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和一种或多种赋形剂的单位剂型是包衣的。在本发明的一个方面中，包衣(例如，Opadry Pink)重量为单位剂型总重量的0.1％至10％。一方面，包衣重量为单位剂型总重量的0.1％至8％。在本实施方案的另一个方面中，包衣重量为单位剂型总重量的0.1％至5％。

本发明也提供了一种含有320至480mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的剂型，其中单位剂型的长度不超过0.82英寸、不超过0.80英寸、不超过0.77英寸、不超过0.72英寸或不超过0.70英寸。本实施方案的制剂可以是适合于口服的单位剂型(例如片剂)。在本实施方案的一个方面中，所述单位剂型的宽度不超过0.41英寸、不超过0.40英寸、不超过0.38英寸或不超过0.35英寸。在本发明的一些方面中，所述单位剂型的总体积小于0.70cm³、小于0.65cm³、小于0.60cm³、小于0.55cm³、小于0.50cm³或小于0.45cm³。

此外，本发明还提供了一种含有按重量计55％或更多(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的单位剂型，所述剂型会产生基本上类似于一种或多种的图1和图2所示溶出曲线的溶出曲线。本实施方案的单位剂型适合于口服。为了比较溶出曲线，可以使用实施例3中公开的方法。在本实施方案的一个方面中，单位剂型含有约400mg的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸，并且具有基本上类似于图2中制剂1的溶出曲线的溶出曲线。

本发明也提供了一种含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂、一种或多种稀释剂以及如果需要的话，任选的成分的制剂。在本实施方案的一个方面中，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的量为按重量计55％至90％、崩解剂的量为按重量计5％至45％、粘合剂的量为按重量计1％至20％、稀释剂的量为按重量计1％至20％以及任意的任选成分。本实施方案的单位剂型适合于口服。

根据本发明的一个方面，所述制剂含有按重量计55％至90％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、按重量计1％至20％的乳糖、按重量计1％至20％的羟丙基甲基纤维素、按重量计5％至45％的微晶纤维素以及如果需要的话，任选的成分。根据本实施方案的另一个方面，所述制剂含有按重量计55％至85％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、按重量计3％至17％的乳糖、按重量计1％至15％的羟丙基甲基纤维素、按重量计5％至25％的微晶纤维素以及如果需要的话，任选的成分。根据本实施方案的另一个方面，所述制剂含有按重量计55％至80％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、按重量计5％至15％的乳糖、按重量计2％至10％的羟丙基甲基纤维素、按重量计10％至20％的微晶纤维素以及如果需要的话，任选的成分。根据本实施方案的另一个方面，所述制剂含有按重量计60％至70％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、按重量计8％至12％的乳糖、按重量计5％至8％的羟丙基甲基纤维素、按重量计12％至16％的微晶纤维素以及如果需要的话，任选的成分。

本发明进一步提供了一种含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、乳糖、二氧化硅胶体、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的可口服的组合物。根据本实施方案的一个具体的方面，所述制剂含有按重量计55％至90％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、按重量计1％至20％的乳糖、按重量计0.1％至7％的二氧化硅胶体、按重量计1％至20％的羟丙基甲基纤维素、按重量计5％至45％的微晶纤维素、按重量计0.1％至10％的交联羧甲基纤维素钠、按重量计0.1％至10％的硬脂酸镁以及合乎需要的任选成分。根据本实施方案的一个更具体的方面，所述制剂含有按重量计55％至85％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、按重量计3％至17％的乳糖、按重量计0.1％至5％的二氧化硅胶体、按重量计1％至15％的羟丙基甲基纤维素、按重量计5％至25％的微晶纤维素、按重量计0.1％至5％的交联羧甲基纤维素钠、按重量计0.1％至5％的硬脂酸镁以及合乎需要的任选成分。根据本实施方案的一个甚至更具体的方面，所述制剂含有按重量计55％至80％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、按重量计5％至15％的乳糖、按重量计0.1％至3％的二氧化硅胶体、按重量计2％至10％的羟丙基甲基纤维素、按重量计10％至20％的微晶纤维素、按重量计0.1％至3％的交联羧甲基纤维素钠、按重量计0.1％至3％的硬脂酸镁以及合乎需要的任选成分。根据本实施方案的另一个具体的方面，所述制剂含有按重量计60％至70％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、按重量计8％至12％的乳糖、按重量计0.5％至2％的二氧化硅胶体、按重量计5％至8％的羟丙基甲基纤维素、按重量计12％至16％的微晶纤维素、按重量计0.2％至2％的交联羧甲基纤维素钠、按重量计0.2％至2％的硬脂酸镁以及合乎需要的任选成分。

在一个实施方案中，本发明提供了一种含有按重量计55％或更多(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的单位剂型，其中所述(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸由氟比洛芬获得。在本实施方案的一个方面中，氟比洛芬是用4-溴-2-氟联苯制备的。在本实施方案的另一个方面中，单位剂型中的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸是通过对外消旋体进行手性重结晶来获得的。

本发明也涉及含有按重量计55％或更多(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸单位剂型，所述剂型会产生基本上生物等效于图3所示药物代谢分布的药物代谢分布。本文所用的基本上生物等效是指Cmax(最大血浆浓度)和AUC(曲线下面积；药物暴露)参数在参照参数的80％至125％之间。本实施方案的单位剂型适合于口服(例如片剂)。在本实施方案的一些方面中，所述单位剂型为包衣片剂。

在一个实施方案中，将本发明制剂的单次剂量(例如两片片剂，每片含有400mg API)经口腔给予空腹受试者，提供了每份剂量约25-200μg/mL的Cmax，优选每份剂量25-150μg/mL，并且更优选每份剂量30-95μg/mL。在本发明的一些方面中，将本发明制剂的单次剂量经口腔给予空腹受试者，提供了每份剂量大于25μg/mL、30μg/mL、35μg/mL、40μg/mL、45μg/mL、50μg/mL、55μg/mL或60μg/mL的Cmax。将本发明组合物的单次剂量给予空腹受试者提供了约200hr·μg/mL至约600hr·μg/mL的AUC(浓度对时间的曲线下面积；总药物暴露)。技术人员应该理解的是，药物代谢动力学参数基本上可以根据受试者(服药患者)而变化，且这些值代表了由一组受试者而非一个个体获得的参数。参见美国专利公开文本20050042284(2004年7月12日提交的Zavitz等的USSN 10/889971)，通过引用的方式将其纳入本说明书，用以描述获得这些药代动力学参数的方法。

期望的是，本发明的制剂基本上不含(S)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。一方面，所述药物组合物中(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸至少占总2-(2-氟-4-联苯)丙酸(S+R)重量的90％而(S)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸占10％或更少。另一方面，所述药物组合物中(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸至少占总2-(2-氟-4-联苯)丙酸(S+R)重量的95％而(S)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸占5％或更少。另一方面，所述药物组合物中(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸至少占总2-(2-氟-4-联苯)丙酸(S+R)重量的99％而(S)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸占1％或更少。另一方面，所述药物组合物中(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸至少占总2-(2-氟-4-联苯)丙酸(S+R)重量的99.9％而(S)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸占0.1％或更少。一方面，所述单位剂型为片剂。另一方面，所述单位剂型为胶囊。

在本发明的一个具体实施方案中，提供一种片剂剂型，含有约380mg至420mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、约50mg至70mg乳糖、约3mg至7mg二氧化硅胶体、约30mg至50mg羟丙基甲基纤维素、约70mg至105mg微晶纤维素、约1mg至5mg交联羧甲基纤维素钠、约4mg至8mg硬脂酸镁和所需的任选成分。根据本发明的一个更具体的方面，所述制剂含有约385mg至415mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、约55mg至65mg乳糖、约3.5mg至6.5mg二氧化硅胶体、约32mg至48mg羟丙基甲基纤维素、约75mg至100mg微晶纤维素、约1.5mg至4.5mg交联羧甲基纤维素钠、约4.5mg至7.5mg硬脂酸镁和所需的任选成分。根据本发明的一个甚至更具体的方面，所述制剂含有约390mg至410mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、约56mg至64mg乳糖、约4.0mg至6.5mg二氧化硅胶体、约34mg至46mg羟丙基甲基纤维素、约80mg至95mg微晶纤维素、约2.0mg至4.0mg交联羧甲基纤维素钠、约5.0mg至7.0mg硬脂酸镁和所需的任选成分。根据本发明的一个甚至更具体的方面，所述制剂含有约395mg至405mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、约56mg至64mg乳糖、约4.0mg至6.0mg二氧化硅胶体、约34mg至46mg羟丙基甲基纤维素、约82mg至93mg微晶纤维素、约2.0mg至4.0mg交联羧甲基纤维素钠、约5.0mg至7.0mg硬脂酸镁和所需的任选成分。

定义

本文所用术语“(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸”是指游离酸形式的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和摩尔当量的各种盐形式，其基本上不含(S)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。当本说明书使用术语“(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸”时，也应解释为包括其可药用的盐。在涉及可药用盐的具体量和范围时，应解释为是指等摩尔量的所述游离酸。也就是说，如果所述制剂中使用可药用盐，那么应提供的是与该特定实施方案中所具体指明的相同摩尔量的游离酸形式。

本文所用的术语“剂量”或“药量”是指个体每次所服用的或所给予的活性药物成分的量。例如在每日两次的给药方案的情况下，800mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸剂量是指例如所述个体早上服用800mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和晚上服用800mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的情况。所述800mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸剂量可分为两个或更多个剂量单位，例如，两片400 mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸片剂和两个400mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸胶囊。本文所用的术语“单位剂型”是指物理上分离的单位，如适合作为用于人类患者的单剂量的胶囊或片剂。每个单位都含有本发明所发现的预定量的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸以产生能够产生所需疗效的所需的药物代谢分布。

本文所用的短语“溶出曲线基本类似”是指，当根据实施例3中所述步骤在特定时间点进行测试时，溶出曲线在指出的API释放的±50、40、30、20、10或5％以内。

用于制备单位剂型的方法

一般而言，有三种常见的片剂制备方法：(1)湿法制粒法；(2)干法制粒法；和(3)直接压制。这些方法是本领域技术人员所熟知的。参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th and 18th Eds.MackPublishing Co.Easton，Pa.(1980 and 1990)。也可参见，U.S. Pharmacopeia XXL，U.S.Pharmacopeial Convention，Inc.Rockville，Md.(1985)。

在一个实施方案中，可以用一种高剪切湿法制粒方法来制造(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸片剂，所述方法结合了预混合和预碾磨以减小药物中大颗粒的大小。一旦制粒，则可以将材料干燥、再碾磨和混合。最终的粉末混合物可以在高速旋转压片机上被压制成片剂并且在有孔机中将所得片剂包衣。

可制备软明胶胶囊，其中胶囊包含活性药物成分和植物油或可与水混溶的非水性材料(例如聚乙二醇等)的混合物。硬明胶胶囊可以包含活性药物成分和固态粉状载体的颗粒，所述载体如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。

片剂通常是通过模塑、压制或通常已接受的片剂成型方法来制备的。因此，压制片剂通常是通过大规模的生产方法来制备的，而模制片剂通常包括小规模的操作。

口服用片剂通常是按下述方式制备的，但是也可以采用其它技术。研磨或筛分固体物质以得到所需的粒度，使粘合剂均质并悬浮于适合的溶剂中。将活性药物成分和辅剂与粘合剂溶液混合。润湿所得混合物以形成均一的悬液。所述润湿通常会导致颗粒轻度凝聚，将所得块状物轻轻压过所需尺寸的不锈钢筛。然后在受控干燥装置中干燥混合物层确定的时长以达到所需粒度和一致性。轻柔地筛分所述干燥混合物的颗粒以移除所有的粉末。向该混合物中加入崩解剂、耐磨剂和抗粘着剂。最后，使用具有适当冲头和冲模的机器将所述混合物压成片剂以获得所需的片剂大小。机器的操作参数可由技术人员来选择。

根据本发明可以制备各种片剂制剂。这些片剂制剂包括如糖包衣片剂、薄膜包衣片剂、肠包衣片剂、复压片剂、长效片剂等的片剂剂型。糖包衣片剂(SCT)是含有糖包衣的压制片剂。这类包衣可以是彩色的并且有益于遮盖带有令人不愉快的味道或气味的药物和保护易氧化的材料。薄膜包衣片剂(FCT)是用水溶性材料的薄层或薄膜包覆的压制片剂。可以使用许多具有成膜性的聚合物质。薄膜包衣能够提供与糖包衣相同的常见特征，同时又可以极大地减少包衣操作所需要的时间。肠包衣片剂也适用于本发明中。肠包衣片剂(ECT)是用会阻止在胃液中的溶出但可在肠道中崩解的物质包覆的压制片剂。肠包衣可用于含有会在胃中失活或破坏的药物的片剂、用于刺激粘膜的片剂或者可用作一种使药剂缓释的手段。

复压片剂(MCT)是利用多次压制循环制备的压制片剂，如分层片剂或压制包衣的片剂。分层片剂是通过在之前已经压成的颗粒上压制额外的片剂颗粒来制备的。所述操作可重复以产生具有二层、三层或更多层的多层片剂。通常，需要特别的压片机来制备分层片剂。例如，参见美国专利No.5,213,738，其全文通过引用的方式纳入本说明书。

压制包衣片剂是另一种形式的复压片剂。这类片剂(也称为干法包衣片剂)是通过将之前已压成的片剂装入压片机并在所述预制成的片剂外周再压制一层颗粒层来制备的。这些片剂具有压制片剂的所有优点，即切割(slotting)、拼合(monogramming)、崩解速度等，同时保留了糖包衣片剂的掩盖片心中药物味道的特点。压制包衣片剂也可用于分隔不相容的药物，此外，它们也可用来为片心提供肠包衣。这两类片剂(即分层片剂和压制包衣片剂)都可用在，例如，本发明的长效剂型的设计中。

在实际应用中，可以将(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸作为活性药物成分与常规药物复合技术的可药用载体直接混合。在制备口服剂型组合物时，可以采用任何常见的药物介质或赋形剂。这些包括，例如，口服液制剂如悬液、酏剂和溶液中的水、乙二醇、油、乙醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等；或气溶胶；或口服固体制剂如粉末、胶囊、胶囊药片和片剂中的赋形剂如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂通常优于液体口服制剂。由于容易服用，片剂和胶囊代表了最有优势的口服单位剂型，其中明显采用固体的可药用药物赋形剂。如果需要的话，可以使用标准的水性或非水性技术来包衣片剂。优选的固体口服制剂为片剂和胶囊。

可用药物稳定剂来稳定包括(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸或其可药用盐、溶剂合物或包合物的组合物。可接受的稳定剂包括但不限于L-半胱氨酸盐酸化物、甘氨酸盐酸化物、苹果酸、偏亚硫酸氢钠、柠檬酸、酒石酸和L-胱氨酸二盐酸化物。例如，参见美国专利5,731,000；5,763,493；5,541,231和5,358,970，全部通过引用的方式纳入本说明书。

一般而言，所述组合物是按照下述方法来制备的：均匀且充分地混合所述药物活性成分和可药用的液体载体或可药用的细碎固态载体或者两者，然后如果需要的话，将产物成形为所需的外形。例如，可通过压制或模塑来制备片剂，任选使用一种或多种助剂。压制片剂可通过在适合的机器中压制自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性药物成分来制备，所述成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂和/或表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在适合的机器中模塑用惰性稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。

本发明涉及含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸作为活性成分的高载药量制剂的制备。本发明人已发现了可生产含有200mg或更多的API、优良的机械性质和合乎治疗需要的药物代谢分布(和溶出曲线)的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸单位剂型的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的制剂。本发明的制剂也可生产含有55％或更多活性成分(按重量计)的片剂。具体地说，本发明涉及用于制备含(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的单位剂型的方法和组合物。

本发明提供了用于制备含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸作为活性药物成分的单位剂型的组合物和方法。根据本发明的一个方面，所述组合物是含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种稀释剂和一种或多种助流剂的成分的预混合组合物。在本实施方案的一些方面中，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸在所述预混合组合物中占其总重量的50-95％、60-95％或70-95％。在本实施方案的一些方面中，所述预混合组合物含有占预混合组合物总重量1-30％、3-25％或5-20％的一种或多种稀释剂。在本实施方案的一些方面中，所述预混合组合物含有占预混合组合物总重量0.01-5％、0.1-5％或0.1-3％的一种或多种助流剂。在本实施方案的一些方面中，该实施方案的任选成分占预混合组合物总重量的0-20％、1-20％或1-10％。本实施方案的方法包括将(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种稀释剂、一种或多种助流剂和所有的任选成分装入掺合机中，之后混合足够长的时间以提供基本上均一的混合物。然后可以将所述混合过的预碾磨组合物用于工艺的下一步骤碾磨中。然后可将预碾磨组合物碾磨通过足以减少所述预碾磨组合物的粒度的筛。然后可用碾磨过的组合物来制备湿制颗粒。

本发明提供了一种含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种稀释剂、一种或多种助流剂、一种或多种粘合剂、一种或多种湿润剂和任选地，一种或多种附加成分的湿制颗粒组合物。此外，在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制造所述湿制颗粒组合物的湿法制粒方法。在本实施方案的一个方面中，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸在所述湿制颗粒组合物中占其总重量的40-95％、45-95％或50-90％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种稀释剂在所述湿制颗粒组合物中占其总重量的1-30％、1-20％或5-15％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种助流剂在所述湿制颗粒组合物中占其总重量的0.01-10％、0.01-5％或0.1-5％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种粘合剂在所述湿制颗粒组合物中占其总重量的1-30％、1-20％或1-15％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种湿润剂在所述湿制颗粒组合物中占其总重量的1-40％、1-25％或5-25％。在本实施方案的一些方面中，任选成分占湿制颗粒组合物总重量的0-20％、1-20％或1-10％。根据本实施方案，将所述一种或多种粘合剂、碾磨过的组合物和所有的任选成分装入制粒机并且干混合足够长的时间，之后与所述湿润剂制粒足够长的时间。然后将所述湿制颗粒碾磨通过筛。然后通过适合于移除湿润剂的方法来干燥所述湿制颗粒以产生干燥过的颗粒。

在另一个实施方案中，本发明提供了含有干燥过的颗粒组分和一种或多种崩解剂的预压片组合物。因此，本实施方案提供含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂和任选地，一种或多种任选成分的预压片组合物，以及制备所述预压片组合物的方法。在本实施方案的一个方面中，(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸在所述预压片组合物中占颗粒内组合物总重量的50-95％、55-90％或55-85％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种稀释剂在所述预压片组合物中占其总重量的1-30％、1-20％或5-15％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种助流剂在所述预压片组合物中占其总重量的0.01-10％、0.01-5％或0.1-5％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种粘合剂在所述预压片组合物中占其总重量的1-30％、1-20％或1-15％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种崩解剂在所述预压片组合物中占其总重量的1-40％、5-25％或5-20％。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种任选成分在所述预压片组合物中占其总重量的1-20％、1-25％或5-25％。

根据本实施方案的方法，所述预压片组合物的制备方法如下：在掺合机中将(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂和所有的任选成分混合足够长的时间，之后将所得混合物碾磨通过具有足够筛孔尺寸的筛子以减小含API颗粒的大小。然后将碾磨过的组合物与一种或多种崩解剂和所有的任选成分一起置于或倒入高剪切制粒机中，在这里将这些组分干混合足够长的时间以提供均一的混合物。接下来，用纯净水(材料干重的5-30％或材料干重的5-25％或材料干重的10-22％)将所述干混合材料制粒足够长的时间以产生湿制颗粒。接下来，将所述湿制颗粒碾磨通过适当尺寸的筛子，之后干燥所述碾磨过的湿制颗粒。最后，将所述干燥的碾磨过的湿制颗粒碾磨通过适当尺寸的筛子以产生干颗粒(预压片组合物)。

在另一个实施方案中，本发明提供了含有预压片组合物和一种或多种润滑剂的压片组合物的制备方法。因此，本实施方案涉及含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸作为API、一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂和一种或多种润滑剂的制剂以及制备这类组合物的方法。本实施方案的组合物适合于压片。在本实施方案的一个方面中，所述预压片组合物中的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸占压片组合物总重量的50-95％、55-90％或55-85％。本实施方案的一个方面中，所述一种或多种稀释剂在所述压片组合物中占其总重量的1-30％、1-20％或5-15％。本实施方案的一个方面中，所述一种或多种粘合剂在所述压片组合物中占其总重量的1-30％、1-20％或1-15％。本实施方案的一个方面中，所述一种或多种助流剂在所述压片组合物中占其总重量的0.01-10％、0.01-5％或0.1-5％。本实施方案的一个方面中，所述一种或多种崩解剂在所述压片组合物中占其总重量的1-40％、5-25％或5-20％。润滑剂的量为足以向片剂施用最小的压力来使片剂从冲模上干净地脱模。在本实施方案的一个方面中，所述一种或多种润滑剂占该实施方案的组合物总重量的0.01-10％、0.1-10％或0.1-5％。根据本实施方案的方法，所述组合物是通过将所述一种或多种润滑剂与其他组分(例如实施方案四中的组分)装入扩散掺合机并且混合足够长的时间以产生基本上均一的混合物来制备的。然后可以用适当的压力将按照本实施方案制备的组合物压制成片剂。充分压制所述组合物以产生一种片剂，所述片剂当有包衣时会产生基本上类似于一种或多种的图1和图2所示速释溶出曲线的速释溶出曲线。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸作为API的包衣片剂。用一种包衣包覆所述片剂(即根据第四实施方案制备的片剂)，以足以产生所述包衣片剂单位剂型的速释溶出曲线和/或赋予单位剂型足够的稳定性。根据本实施方案，用适合的包衣试剂和水来制备薄膜包衣悬液。然后可使用该薄膜包衣悬液在例如有孔包衣机中包覆所述片剂以产生包衣片剂。在本实施方案的一些方面中，所述包衣占片剂总重量的0.1-15％、0.1-10％或1-7％。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种根据本发明方法制造的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸片剂单位剂型，所述剂型可产生类似于一种或多种的图1和图2所示溶出曲线的溶出曲线和/或生物等效于一种或多种的图3所示药物代谢分布的药物代谢分布。

在一个具体的实施方案中，可以使用高剪切制粒方法来制造(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸片剂，该方法结合了预混合和预碾磨以减小药物中大颗粒的大小。一旦制粒，就可以将材料干燥、再碾磨和混合。在高速旋转压片机上将最终的粉末混合物压制成片剂并在有孔机内包衣所得片剂。大批量的包衣片剂在临床包装前散装用以运输。

在上述实施方案的一些方面中，可以使用一种高剪切制粒方法来制造本发明的单位剂型，其中将(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸与一种或多种粘合剂如无水乳糖以及一种或多种助流剂如二氧化硅胶体预混合和预碾磨。预混合可以在圆筒掺合机中进行，之后在高剪切制粒前进行碾磨以减小(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸预混合物中大颗粒的中值粒度。一旦制粒，就可以将预混合物干燥、碾磨、混合、在高速旋转压片机上压制并在有孔机内包衣。

一方面，本发明提供了一种制备含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸作为活性药物成分的片剂单位剂型的方法，包括：

(a)将所述乳糖、(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物、二氧化硅胶体和羟丙基甲基纤维素装入高剪切制粒机中；

(b)在所述高剪切制粒机中混合(例如，干混合)乳糖、(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物、二氧化硅胶体和羟丙基甲基纤维素；

(c)用纯净水制粒所述材料；

(d)将湿制颗粒碾磨通过适当尺寸的筛；

(e)干燥碾磨过的颗粒；

(f)将所述干燥过的颗粒碾磨通过适当尺寸的筛；

(g)将干燥过的颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅胶体一起装入扩散掺合机中并将所述材料混合适当的时间；

(h)将硬脂酸镁装入所述扩散掺合机中并混合适当的时间；

(i)在高速旋转压片机上压制所述混合过的粉末；和；

(j)用薄膜包衣片剂。

无活性药物成分

本发明的制剂和单位剂型可以有许多不同的成分。根据剂量浓度，单位剂型含有的活性药物成分(API)的量足以在靶人群中获得疗效。此外，需要有“无活性药物成分”来实现API的治疗有效释放。因此无活性成分的量和类型有助于实现治疗剂的治疗有效释放。在本发明的一个方面中，提供了一种片剂单位剂型含有下述无活性成分：用量足以促进给药后的片剂分解(崩解)的一种或多种崩解剂(例如，提供速释溶出曲线)、用量足以赋予所述片剂足够粘结性和/或通过形成具有所需大小/硬度的颗粒来提供适当的自由流动特性的一种或多种粘合剂、用量足以提供令人满意的压制特征的一种或多种稀释剂、用量足以提供足够的制粒流速和/或防止材料粘合到冲模/冲头上、减小颗粒间摩擦和/或促进从冲模上脱模的一种或多种润滑剂，以及如果需要的话，还有任选成分。

压实的固体药物制剂在含水环境中(例如患者的胃)的崩解速度和通常为溶出速率可以通过向所述制剂中加入崩解剂来增加。崩解剂包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-SolPrimellose)、二氧化硅胶体、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(例如Kollidon，Polyplasdone))、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)、粉状纤维素、预胶凝淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如Explotab)和淀粉。

压成剂型如片剂的固体药物制剂可以包括某些赋形剂，所述赋形剂的功能包括在压制后促进活性药物成分与其它赋形剂结合在一起。用于固体药物制剂的粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)、乳糖、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon，Plasdone)、预胶凝淀粉、藻酸钠和淀粉。可加入助流剂来改进非压实固体制剂的流动性和改进给药的准确性。可以起到助流剂作用的赋形剂包括但不限于二氧化硅胶体、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸三钙。

当通过压实一种粉状制剂来制备一种剂型(如片剂)时，所述制剂受到来自冲头和冲模的压力。一些赋形剂和活性药物成分易于粘着到冲头和冲模的表面上，这会导致产物上具有凹痕以及其它的表面不规则。可以向所述制剂中加入一种润滑剂以减少粘附并且使冲模上的产物的释放变得容易。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂醇硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。

稀释剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、纤维素、乙酸纤维素、可压缩糖、糖果剂用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、果糖、延胡索酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、高岭土、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、麦芽糖、甘露醇、中链甘油酯、微晶纤维素、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯、西甲硅油、藻酸钠、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉、可灭菌玉米、蔗糖、糖球、滑石、西黄蓍胶、海藻糖和木糖醇。

崩解剂的实例包括但不限于藻酸、磷酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、壳聚糖、交聚维酮、多库酯钠、瓜尔胶、羟丙基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、聚维酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉和预胶凝淀粉。

粘合剂的实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、角叉藻聚糖、醋酸邻苯二甲酸纤维素、长角豆(ceratonia)、壳聚糖、糖果剂用糖、棉子油、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、甘油二十二烷酸酯、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、麦芽糊精、麦芽糊精、麦芽糖、甲基纤维素、微晶纤维素、泊洛沙姆、聚葡萄糖、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、藻酸钠、淀粉、预胶凝淀粉、硬脂酸、蔗糖、向日葵油和玉米醇溶蛋白。

润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、月桂醇硫酸镁、硬脂酸镁、中链甘油三酯、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钠、氯化钠、月桂醇硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。

助流剂的实例包括但不限于磷酸钙、硅酸钙、粉状纤维素、二氧化硅胶体、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、淀粉和滑石。

适合的API的可药用盐的实例包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。此外，也可以使用有机盐，包括但不限于赖氨酸盐、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、普鲁卡因和三羟甲基氨基甲烷。

本发明制剂中的任选成分包括但不限于香料、着色剂和稳定剂。

芳香剂和增味剂会使得所述剂型对于患者来说更加可口。常见的可包括于本发明制剂中的药品用芳香剂和增味剂包括但不限于麦芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、延胡索酸、乙基麦芽醇和酒石酸。

也可以使用任何的可药用着色剂来对固体和液体制剂进行染色以改善其外观和/或帮助患者区分所述产品及单位剂量水平。

在一个实施方案中，片剂单位剂型的硬度为约5kp(千克力)或更高、约7kp(千克力)或更高、约9kp(千克力)或更高、约11kp(千克力)或更高、和约13kp(千克力)或更高以避免过分的脆碎度，并且需使硬度为约20kp或更低、约19kp或更低、约18kp或更低、约17kp或更低、约16kp或更低的硬度以避免随后当暴露于胃液中使所述片剂水合时发生困难。在本实施方案的一些方面中，片剂单位剂型的硬度为9kp至18kp、11kp至17kp、和13kp至17kp。在标准测试中，当硬度处于可接受范围内时，片剂的脆碎度通常小于约1.0％、优选小于约0.8％且更优选小于约0.5％。虽然技术人员会认识到有许多可用于确定硬度的技术，但是为进行比较，应该使用用来确定本发明的单位剂型的片剂硬度的方法(如实施例6中所述)。一些可导致片剂硬度变化的因素为不一致的片剂重量、粒度的变化、差的粉末可压制性和粘合剂含量不足。

片剂单位剂型所遇到的一个问题是它们常常会显示出高的脆碎度。脆碎度是固体剂型的一个物性参数，其与片剂经受物理干扰的能力相关。脆碎度是片剂崩溃、碎裂或破裂的趋势。具有高脆碎度的剂型会快速溶解或崩解。最优的单位剂型会快速溶解或崩解并具有低水平的脆碎度。本发明在高载药量制剂中提供了这种所需特性的组合。具体地说，本发明的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸剂型具有优良的溶出曲线和合乎需求的脆碎度。本发明的片剂具有小于约1％的脆碎度，意味着所述片剂满足关于片剂脆碎度的美国药典标准(要求脆碎度小于1％)。虽然技术人员会认识到有许多可用于确定片剂脆碎度的技术，但是为进行比较，应该使用用来确定本发明的单位剂型的脆碎度的方法(如实施例7中所述)。易碎的片剂可以是由低水分含量、粘合剂不足、片剂外形(例如锐利的相对于有斜面的边)导致的。

在一些方面中，本发明的片剂单位剂型的脆碎度小于约1％、小于约0.9％、小于约0.8％、小于约0.7％、小于约0.6％、小于约0.5％、并且小于约0.4％(全部都在100rev下)。

差的崩解性可能是由于片剂被压制得过硬、崩解剂的水平不足或粘合剂太多造成的。

在本发明的一些方面中，单位剂型的总体积小于0.7cm³、小于0.65cm³、小于0.60cm³、小于0.55cm³、小于0.50cm³或小于0.45cm³。

以下参照下述实施例来对本发明进行说明，所述实施例阐明了特别优选的实施方案。但是，应当注意的是这些实施方案是示例性的而不应解释为以任何方式限制本发明。

实施例

实施例1：含(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的片剂制剂的组分。

该片剂剂型的组分在下述表1中给出。批量制品和单个片剂的定量组成在表2中给出，而一种制备所述片剂的示例性方法在实施例2中给出。

表1400mg片剂的组分

组分	规格/等级
		药物-(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸乳糖，无水的1二氧化硅胶体(Cab-O-Sil M5P)羟丙基甲基纤维素E-5微晶纤维素(Avicel PH 302)交联羧甲基纤维素钠A型(Ac-Di-Sol)硬脂酸镁，非牛的1水，纯净的Opadry Pink 03K94003	生产商的规格EP，USPEP，USPEP，USPEP，USPEP，USPEP，USPEP，USP内部规格2

表2(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的400mg片剂的定量组成

组分	重量(mg/片剂)	代表性批次(克/批)
			药物：(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸乳糖，无水的二氧化硅胶体(Cab-O-SilM5P)羟丙基甲基纤维素E-5水，纯净的总(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸制粒：(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸制粒微晶纤维素(Avicel PH 302)交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)二氧化硅胶体(Cab-O-SilM5P)硬脂酸镁，非牛的用于压制的总(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸混合物：(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸片心Opadry Pink 03K94003水，纯净总计	400.0059.602.7039.00在干燥过程中基本除去87.003.002.706.0018.56在干燥过程中基本除去618.6	300,00044,7002,02529,25070,2001375,975375,97565,2502.2502,0254,500450,000450,00013,920102,075463,920

                 制剂1混合性质

堆密度      0.51g/ml        振实密度      0.62g/ml

流速指数    4.664kg/sec

筛分分析    筛孔大小/保留的％    筛孔大小/保留的％

            40目：22％           80目：45％

            100目：6％           140目：8％

            200目：6％           325目：7％

            盘：6％

                制剂1片剂物理性质

重量变化        0.598g平均值(1.11％RSD)

硬度            15.2kp平均值(3.8％RSD)

厚度            5.30平均值(0.54％RSD)

崩解(分:秒)     22:55，24:15，26:30

脆碎度          100rev.0.28％ 400rev.0.82％

                制剂1包衣片剂溶出度

实际的薄膜包衣         2.2％

15分钟：51.9％(8.0)    30分钟：96.1％(1.2)

45分钟：98.5％(1.5)    60分钟：99.0％(1.4)

90分钟：99.4％(1.2)

实施例1的单位剂型是本发明的一种优选的单位剂型。因此，所述单位剂型可以例如，在15分钟时API的释放超过50％、在30分钟时API的释放超过60％、在45分钟时API的释放大于或等于80％、在60分钟时API的释放大于或等于80％且在90分钟时API的释放大于或等于80％。

实施例2：用于制备含(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的片剂制剂的方法

可以按照下述方案制造实施例1中的片剂单位剂型。

该制造方法是一种高剪切制粒工艺，所述工艺结合了预混合和预碾磨以减小药物中大颗粒的大小。一旦制粒，则将所述材料干燥、再碾磨和混合。最终的粉末混合物用高速旋转压片机压制成片剂并且在有孔机中将所得片剂包衣。制造方法概括如下：

1.将无水乳糖、(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物和二氧化硅胶体装入圆筒型掺合机中。

2.将组分一起混合足够的时间(例如5分钟)并倒入碾磨机中(例如Comil U20或相当的机型)。

3.碾磨通过足够尺寸的筛(例如0.018”)以降低所述药物中大颗粒的粒度。倒入高剪切制粒机中(例如Fielder PMA300(东莱，汉普郡，英国)或相当的机型)。

4.将羟丙基甲基纤维素装入高剪切制粒机中并干混合(约3分钟)。

5.用纯净水(例如，材料干重的14.5％至18.9％；用Setting 1制粒约10分钟)进行所述材料的制粒。

6.将湿制颗粒碾磨通过适当大小的筛(例如Comil U20或相当的机型；0.250”筛)。

7.干燥碾磨的颗粒(例如Aeromatic T5流化床(东莱，汉普郡，英国)或相当的机型；入口约70℃，出口约30℃；干燥至LOD＜2.0％；约20-25分钟)。

8.将所述干燥的颗粒碾磨通过适当尺寸的筛(例如Comil U20(购自Quadro，沃特卢，安大略湖，加拿大)或相当的机型；0.055”筛)。

注：步骤1-8可以以亚批制粒(sub-lot granulation)的形式进行以便能够调整批量大小。

9.将干燥的颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅胶体一起装入扩散掺合机中(例如Bohle PM1000或相当的机型)。将所述材料混合适当的时间(例如6rpm下25分钟)。

10.将硬脂酸镁装入所述扩散掺合机中。混合适当的时间(例如6rpm下5分钟)。

11.用高速旋转压片机将所述混合粉末压制成600mg的(片剂总重量)用MY4凹陷的改良的椭圆形片剂。

12.通过将Opadry Pink混合到纯净水中(按重量计12％的固体浓度)来制备薄膜包衣悬液。

13.用Opadry Pink在有孔包衣机中(例如Lodige LHC130 Hi-Coater)对片剂进行薄膜包衣，直至约3％的理论增重。

注：步骤12-13可以以亚批包衣的形式进行，此时需要步骤14(亚批的合并)。

14.按照需要合并亚批。

实施例3：溶出

(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的400mg片剂的溶出测试在37℃下，使用转速为75rpm的USP Apparatus 2(桨式)在900mL pH 7.2的磷酸钾缓冲液中进行。在适当的时间间隔取等分试样并通过等梯度HPLC分析来确定溶出的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸的量。所述HPLC系统包括Zorbax 5μm、SB C18、250mm×4.6mm i.d.柱，流动相为pH 3.0磷酸钾缓冲液∶乙腈(30∶70)。流速设定为1.0mL/分钟，检测247nm处的UV吸收。关于在获得图1和图2中的溶出曲线时所用的参照片剂的描述，参见美国专利公开文本2005042284。

实施例4：含量均一性

(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸片剂的含量均一性用反相HPLC确定。通过在甲醇中振荡30分钟来从10片单独的片剂中提取(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。然后用水∶乙腈(55∶45)来稀释所得的溶液的等分部分，并通过0.45μm的尼龙Acrodisc注射过滤器过滤。然后将所述溶液注射到使用Waters Nova-Pak C 18、150×3.9mm、4μm柱的HPLC系统中，该系统维持于30℃。注射体积为10μL，流动相由水∶乙腈∶冰醋酸(55∶40∶5)组成。流速为1.5mL/min并检测254nm处的UV吸收。

实施例5：崩解速度

本发明单位剂型的崩解时间是使用USP XXIV崩解仪(参见美国药典XXIV第1941页，美国药典委员会，Rockville，MD，USA)测量的。

实施例6：片剂硬度

使用Key International(Cottage Grove，OR)硬度测试仪来测量片剂硬度。

实施例7：片剂脆碎度

使用Vanderkamp Friabulator Tablet Tester(Vankel Industries.Inc.Cary，NC)来测量本发明单位剂型的脆碎度(Journal of AmericanPharmaceutical Assoc.vol.XLV，No.2(Feb.1956))。

实施例8：流速

使用J.R.Johanson Flow Indicizer(J.R.Johanson.Inc.San LuisObispo，CA)来获得流速指数，评测了流速、进料和仓(bin)密度以及基于设定的仓参数的回弹指数。

实施例5：制剂

下述制剂举例说明了用于确定图1和图2中所示溶出曲线的制剂和单位剂型。实施例2中公开了可用于制备这类片剂的方法。

制剂2

制剂2含有高剪切颗粒，含有按重量计1.5％的颗粒内PVP和按重量计0.5％的颗粒外AcDiSol。所述制剂含有如下组分：

颗粒内

组分	mg/片剂	W/W％
			(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物	400.00	66.667
乳糖，无水的	77.60	12.933
			Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
聚维酮，K29/32(PVP)	9.00	1.50
			纯净水	---	---
颗粒内总计	489.30	81.55

颗粒外

组分	mg/片剂	W/W％
			AvicelPH 302	99.00	16.50

Ac-Di-Sol	3.00	0.50
			Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
硬脂酸镁NF	6.00	1.00
			总计	600.00	100.00

         制剂2混合性质

堆密度    0.56g/ml    振实密度  0.73g/ml

流速指数  0.913kg/sec

筛分分析

筛孔大小/保留的％    筛孔大小/保留的％

40目：23.5％         80目：35.7％

100目：6.1％         140目：8.6％

200目：6.8％         325目：8.7％

盘：10.6％

          制剂2片剂性质

重量变化        0.600g平均值(0.67％RSD)

硬度            15.2kp平均值(7.0％RSD)

厚度            5.38平均值(0.53％RSD)

崩解(分:秒)     23.07，24:40，25:19

脆碎度          100rev.0.26％ 400rev.0.87％

            制剂2包衣片剂溶出度

实际的薄膜包衣         2.3％

15分钟：41.0％(4.3)    30分钟：93.8％(1.5)

45分钟：98.3％(0.7)    60分钟：99.2％(0.6)

90分钟：99.5％(0.6)

                 制剂3

制剂3含有高剪切颗粒，含有按重量计1.5％的PVP和按重量计1.5％的AcDiSol，二者均为颗粒内；含有按重量计5％的颗粒外StaRx1500。制剂3含有如下组分：

颗粒内

组分	mg/片剂	W/W％
			(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物	400.00	66.667
乳糖，无水的	59.60	9.933
			Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
Ac-Di-Sol	9.00	1.50
			聚维酮，K29/32(PVP)	9.00	1.50
纯净水	---	---
			颗粒内总计	480.30	80.55

颗粒外

组分	mg/片剂	W/W％
			AvicelPH 302	81.00	13.50
预胶凝淀粉StaRx 1500	30.00	5.00
			Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
硬脂酸镁NF	6.00	1.00
			总计	600.00	100.00

   制剂3混合性质

堆密度      0.50g/ml      振实密度    0.65g/ml

流速指数    2.619kg/sec

筛分分析

筛孔大小/保留的％    筛孔大小/保留的％

40目：5.4％          80目：42.5％

100目：8.0％         140目：14.4％

200目：11.9％        325目：13.0％

盘：10.6％

                制剂3片剂性质

重量变化        0.604g平均值(0.68％RSD)

硬度            14.4kp平均值(5.2％RSD)

厚度            5.41平均值(0.34％RSD)

崩解(分:秒)     11:45，12:00，12:29

脆碎度          100rev.0.27％ 400rev.0.95％

       制剂3包衣片剂溶出度

实际的薄膜包衣         2.4％

15分钟：70.0％(3.2)    30分钟：99.5％(0.7)

45分钟：99.7％(0.5)    60分钟：99.7％(0.7)

90分钟：99.9％(0.5)

                      制剂4

制剂4含有高剪切颗粒，含有按重量计1.5％的PVP粘合剂和按重量计1.5％的Ac-Di-Sol崩解剂于颗粒内。制剂4含有如下组分：

颗粒内

组分	mg/片剂	W/W％
			(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物	400.00	66.667
乳糖，无水的	74.60	12.433
			Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
Ac-Di-Sol	9.00	1.50
			聚维酮，USP K29/32(PVP)	9.00	1.50
纯净水	---	---
			颗粒内总计	495.30	82.55

颗粒外

组分	mg/片剂	W/W％
			AvicelPH 302	96.00	16.00
Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
			硬脂酸镁NF	6.00	1.00
总计	600.00	100.00

            制剂4混合性质

堆密度      0.52g/cc    振实密度  0.66g/cc

流速指数    2.86kg/sec

筛分分析

筛孔大小/保留的％    筛孔大小/保留的％

40目：23.6％         80目：33.2％

100目：6.8％         140目：10.5％

200目：7.6％         325目：8.6％

盘：9.7％

        制剂4片剂性质

重量变化        0.604g(0.75％RSD)

硬度            14.4kp(5.3％RSD)

厚度            5.42mm(0.69％RSD)

崩解(分:秒)     10:42，11:00，11:15

脆碎度          100rev.0.3509％损失 400rev.1.0461％损失

       制剂4包衣片剂溶出度

实际的薄膜包衣    按重量计1.6％

15分钟       30分钟      45分钟      60分钟      90分钟

63.8(2.4％) 96.8(2.1％) 98.2(1.1％) 98.4(1.0％) 98.6(0.9％)

                       制剂5

制剂5含有高剪切颗粒，含有按重量计1.5％的PVP粘合剂、按重量计0％的崩解剂于颗粒内和按重量计1.5％的颗粒外预胶凝淀粉。制剂5的组分如下：

颗粒内

组分	mg/片剂	W/W％
			(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物	400.00	66.667
乳糖，无水的	71.60	6.933
			Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45

PVP K29/32	9.00	1.50
			纯净水	---	---
颗粒内总计	483.30	80.55

颗粒外

组分	mg/片剂	W/W％
			AvicelPH 302	99.00	16.50
Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
			预胶凝淀粉	9.00	1.50
硬脂酸镁NF	6.00	1.00
			总计	600.00	100.00

             制剂5混合性质

堆密度    0.56 g/cc    振实密度  0.74 g/cc

流速指数  0.844 kg/sec

筛分分析

筛孔大小/保留的％    筛孔大小/保留的％

40目：10.5％         80目：33.4％

100目：6.0％         140目：9.6％

200目：10.0％        325目：13.7％

盘：16.8％

          制剂5片剂性质

重量变化        0.5992g(0.4％RSD)

硬度            15.8kp(5.4％RSD)

厚度            5.31mm(0.4％RSD)

崩解(分:秒)     37:15，  38:22，  38:29

脆碎度          100rev.0.33％ 400rev.1.6％

          制剂5包衣片剂溶出度

实际的薄膜包衣    1.8％

15分钟	30分钟	45分钟	60分钟	90分钟
					7.7(27.4％)	23.6(19.9％)	41.4(24.3％)	66.8(28.3％)	96.9(2.0％)

                     制剂6

制剂6含有高剪切颗粒，含有按重量计6.5％的HPMC、按重量计1.5％的崩解剂于颗粒内和按重量计5％的颗粒外预胶凝淀粉。制剂6的组分如下：

颗粒内

组分	mg/片剂	W/W％
			(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物	400.00	66.667
乳糖，无水的	41.60	6.933
			Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
PVP K29/32	9.00	1.50
			纯净水	---
颗粒内总计	492.30	82.05

颗粒外

组分	mg/片剂	W/W％
			AvicelPH 302	69.00	11.50
Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
			预胶凝淀粉	30.00	5.00
硬脂酸镁NF	6.00	1.00
			总计	600.00	100.00

         制剂6混合性质

堆密度     0.47g/cc    振实密度  0.59g/cc

流速指数   4.4kg/sec

筛分分析

筛孔大小/保留的％    筛孔大小/保留的％

40目：4.1％          80目：27.7％

100目：10.5％        140目：24.5％

200目：16.6％    325目：11.9％

盘：4.9％

        制剂6片剂性质

重量变化        0.601g(0.48％RSD)

硬度            14.8kp(5.0％RSD)

厚度            5.35mm(0.45％RSD)

崩解(分:秒)     11:28，11:40，12:45

脆碎度          100rev.0.33％ 400rev.1.6％

    制剂6包衣片剂溶出度

实际的薄膜包衣    2.0％

15分钟	30分钟	45分钟	60分钟	90分钟
					5.8(22.7％)	17.5(21.0％)	33.1.4(22.4％)	64.2(26.7％)	94.6(5.6％)

                     制剂7

制剂7含有高剪切颗粒，含有按重量计5％的HPMC粘合剂和按重量计0％的崩解剂。制剂7的组分如下：

颗粒内

组分	mg/片剂	W/W％
			(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物	400.00	66.667
乳糖，无水的	68.60	11.433
			Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
HPMC E-5	30.00	5.00
			纯净水	---	---
颗粒内总计	501.30	83.55

颗粒外

组分	mg/片剂	W/W％
			AvicelPH 302	90.00	15.00
Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
			硬脂酸镁NF	6.00	1.00

总计

600.00

100.00

         制剂7混合性质

堆密度      0.54g/cc    振实密度  0.68g/cc

流速指数    3.14kg/sec

筛分分析

筛孔大小/保留的％    筛孔大小/保留的％

40目：22.8％         80目：37.2％

100目：6.8％         140目：9.9％

200目：6.9％         325目：8.9％

盘：7.4％

           制剂7片剂性质

重量变化        0.604g(0.793％RSD)

硬度            14.9kp(6.3％RSD)

厚度            5.27mm(0.81％RSD)

崩解(分:秒)     46:21，51:22，54:20

脆碎度          100rev.0.2988％ 400rev.0.8675％

      制剂7包衣片剂溶出度

实际的薄膜包衣    2.2％

15分钟	30分钟	45分钟	60分钟	90分钟
					3.1(21.7％)	9.8(40.8％)	32.9(50.9％)	82.7(12.4％)	96.7(3.1％)

                  制剂8

制剂8含有高剪切颗粒，含有按重量计8％的HPMC粘合剂和按重量计0％的崩解剂。制剂8的组分如下：

颗粒内

组分	mg/片剂	W/W％
			(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物	400.00	66.667
乳糖，无水的	56.60	9.433

Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
			HPMC E-5	48.00	8.00
纯净水	---	---
			颗粒内总计	507.30	84.55

颗粒外

组分	mg/片剂	W/W％
			AvicelPH 302	84.00	14.00
Cab-O-Sil M5P	2.70	0.45
			硬脂酸镁NF	6.00	1.00
总计	600.00	100.00

             制剂8混合性质

堆密度      0.56g/cc    振实密度  0.71g/cc

流速指数    1.78kg/sec

筛分分析

筛孔大小/保留的％    筛孔大小/保留的％

40目：30.0％         80目：26.8％

100目：6.6％         140目：9.5％

200目：7.4％         325目：9.2％

盘：19.4％

           制剂8片剂性质

重量变化        0.602g(0.398％RSD)

硬度            14.6kp(4.1％RSD)

厚度            5.33mm(0.1％RSD)

崩解(分:秒)     52:31，54:50，56:33

脆碎度          100rev.0.3099％ 400rev.0.8804％

    制剂8包衣片剂溶出度

实际的薄膜包衣    2.3％

15分钟	30分钟	45分钟	60分钟	90分钟
					5.8(22.7％)	17.5(21.0％)	33.1(22.4％)	64.2(26.7％)	94.6(5.6％)

制剂9参照片剂

片心组分

组分	mg/片剂	(片心的)百分数W/W
			(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸	400	50％
微晶纤维素(Avicel102)	392	49％
			二氧化硅胶体(Cab-O-Sil M5)	4	0.5％
硬脂酸镁	4	0.5％
			总计	800	100

包衣片剂

组分	mg/片剂	包衣片剂的百分数(W/W)
			片心	800	93％
包衣(Opadry-II)	56	7％
			总计	856	100

本说明书中提到的所有出版物和专利申请表明了本发明所属领域技术人员的认知水平。所有出版物和专利申请均以引用的方式纳入本说明书，其程度如同每一篇出版物或专利申请被具体单独地指出通过引用的方式纳入一般。仅仅是提及这些出版物和专利申请，而并不一定承认它们即为本申请的现有技术。

尽管为了清楚地理解，已经通过说明和实例对本发明进行了较详细地描述，但是很明显在所附权利要求的范围内可以进行某些变化和修改。

Claims (51)

1.一种单位剂型，包括按重量计55-90％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、按重量计10-45％的赋形剂，其中所述单位剂型含有200mg或更多的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。

2.权利要求1的单位剂型，含有200-800mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。

3.权利要求1的单位剂型，含有300-500mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。

4.权利要求3的单位剂型，其中所述剂型的总重量不超过800mg。

5.权利要求3的单位剂型，其中所述剂型的总重量不超过700mg。

6.权利要求1的单位剂型，其中所述赋形剂包括微晶纤维素。

7.权利要求1的单位剂型，其中所述(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸为游离酸形式的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。

8.权利要求1的单位剂型，其中所述剂型为片剂或胶囊。

9.权利要求1的单位剂型，其中所述剂型为片剂。

10.一种单位剂型，包括380-420mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和200-260mg赋形剂。

11.一种单位剂型，包括200-600mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸，作为按重量计大于55％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。

12.权利要求11的单位剂型，含有350-450mg(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和小于300mg的赋形剂。

13.权利要求12的单位剂型，其中当经口腔给予空腹受试者时，提供了约30至95μg/ml的C_max。

14.权利要求13的单位剂型，其适合于口服。

15.权利要求14的单位剂型，其为片剂或胶囊。

16.权利要求15的单位剂型，其为片剂。

17.一种单位剂型，包括按重量计55-80％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸和按重量计约20-45％的赋形剂，所述剂型的总重量小于800mg。

18.权利要求17的单位剂型，含有380-420mg的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸。

19.权利要求17的单位剂型，其中所述赋形剂包括微晶纤维素。

20.权利要求19的单位剂型，还包括羟丙基甲基纤维素。

21.权利要求17的单位剂型，还包括乳糖、二氧化硅胶体、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

22.权利要求21的单位剂型，其为包衣的片剂。

23.权利要求21的单位剂型，含有约380mg至420mg的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、约50mg至70mg的乳糖、约3mg至7mg的二氧化硅胶体、约30mg至50mg的羟丙基甲基纤维素、约70mg至105mg微晶纤维素、约1mg至5mg的交联羧甲基纤维素钠、约4mg至8mg的硬脂酸镁和任选的所需成分。

24.权利要求21的单位剂型，含有约385mg至415mg的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、约55mg至65mg的乳糖、约3.5mg至6.5mg的二氧化硅胶体、约32mg至48mg的羟丙基甲基纤维素、约75mg至100mg微晶纤维素、约1.5mg至4.5mg的交联羧甲基纤维素钠、约4.5mg至7.5mg的硬脂酸镁和任选的所需成分。

25.权利要求21的单位剂型，含有约390mg至410mg的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、约56mg至64mg的乳糖、约4.0mg至6.5mg的二氧化硅胶体、约34mg至46mg的羟丙基甲基纤维素、约80mg至95mg微晶纤维素、约2.0mg至4.0mg的交联羧甲基纤维素钠、约5.0mg至7.0mg的硬脂酸镁和任选的所需成分。

26.权利要求21的单位剂型，含有约395mg至405mg的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、约56mg至64mg的乳糖、约4.0mg至6.0mg的二氧化硅胶体、约34mg至46mg的羟丙基甲基纤维素、约82mg至93mg微晶纤维素、约2.0mg至4.0mg的交联羧甲基纤维素钠、约5.0mg至7.0mg的硬脂酸镁和任选的所需成分。

27.一种制备含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸作为活性药物成分的片剂单位剂型的方法，包括：

(a)将乳糖、(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物物质和二氧化硅胶体装入圆筒型掺合机中；

(b)将组分一起混合足够的时间并倒入碾磨机中；

(c)碾磨通过足够尺寸的筛以降低所述药物物质中大颗粒的粒度并倒入高剪切制粒机中；

(d)将羟丙基甲基纤维素装入所述高剪切制粒机中并干混合；

(e)用纯净水将所述材料制粒；

(f)将湿制颗粒碾磨通过适当大小的筛；

(g)干燥经碾磨的颗粒；

(h)将干燥的颗粒碾磨通过适当尺寸的筛；

(i)将干燥的颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅胶体一起装入扩散掺合机中并将所述材料混合适当的时间；

(j)将硬脂酸镁装入所述扩散掺合机中并混合适当的时间；

(k)在高速旋转压片机上压制所述经混合的粉末；和

(l)薄膜包衣片剂。

28.一种组合物，含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种稀释剂和一种或多种助流剂的成分。

29.权利要求28的组合物，含有占总重量50-95％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸；占总重量1-30％的一种或多种稀释剂；和占总重量0.01-5％的一种或多种助流剂。

30.权利要求28的组合物，含有占总重量60-95％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸；占总重量3-25％的一种或多种稀释剂；和占总重量0.1-5％的一种或多种助流剂。

31.权利要求28的组合物，含有占总重量70-95％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸；占总重量5-20％的一种或多种稀释剂；和占总重量0.1-3％的一种或多种助流剂。

32.一种组合物，含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种稀释剂、一种或多种助流剂、一种或多种粘合剂、一种或多种湿润剂和任选地，一种或多种附加成分。

33.一种组合物，含有40-95％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、1-30％的一种或多种稀释剂、0.01-10％的一种或多种助流剂、1-30％的一种或多种粘合剂、1-40％的一种或多种湿润剂和0-20％的一种或多种任选的成分。

34.一种组合物，含有45-95％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、1-20％的一种或多种稀释剂、0.01-5％的一种或多种助流剂、1-20％的一种或多种粘合剂、1-25％的一种或多种湿润剂和1-20％的一种或多种任选的成分。

35.一种组合物，含有50-90％的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、5-15％的一种或多种稀释剂、0.1-5％的一种或多种助流剂、1-15％的一种或多种粘合剂、5-25％的一种或多种湿润剂和1-10％的一种或多种任选的成分。

36.一种组合物，含有干燥的颗粒组分和一种或多种崩解剂，其中所述干燥的颗粒含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸、一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂和一种或多种助流剂。

37.权利要求36的组合物，其中所述一种或多种崩解剂为组合物总重量的1-40％。

38.权利要求36的组合物，其中所述一种或多种崩解剂为组合物总重量的5-25％。

39.权利要求36的组合物，其中所述一种或多种崩解剂为组合物总重量的5-20％。

40.一种使用权利要求1的单位剂型的方法，包括鉴定出需要治疗的个体并给予所述个体治疗有效量的权利要求1的单位剂量。

41.权利要求40的方法，其中所述需要治疗的个体患有神经变性疾病。

42.权利要求41的方法，其中所述神经变性疾病选自阿耳茨海默病、痴呆、轻度认知缺损、帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病及其症状。

43.权利要求42的方法，其中所述阿耳茨海默病选自前驱阿耳茨海默病、轻度阿耳茨海默病、轻度至中度阿耳茨海默病、中度阿耳茨海默病、中度至重度阿耳茨海默病和重度阿耳茨海默病。

44.权利要求42的方法，其中所述阿耳茨海默病为轻度阿耳茨海默病。

45.权利要求41的方法，其中所述单位剂型为每日给药两次。

46.权利要求41的方法，其中所述单位剂型包括约320至480mg的(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸或其摩尔当量的可药用盐，且每日给予所述个体两个单位剂型两次。

47.权利要求46的方法，其中所述个体患有阿耳茨海默病或需要预防阿耳茨海默病症状的发展。

48.权利要求40的方法，其中所述需要治疗的个体患有癌症。

49.权利要求48的方法，其中所述癌症选自脑、肺、肝脏、脾脏、肾脏、淋巴结、小肠、胰脏、血细胞、结肠、胃、乳房、子宫内膜、前列腺、睾丸、卵巢、皮肤、头部和颈部、食管和骨髓癌。

50.权利要求48的方法，其中所述癌症为前列腺癌。

51.一种制备含有(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸作为活性药物成分的片剂单位剂型的方法，包括：

(a)将乳糖、(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物物质、二氧化硅胶体和羟丙基甲基纤维素装入高剪切制粒机中；

(b)在高剪切制粒机中干混合所述乳糖、(R)-2-(2-氟-4-联苯)丙酸药物物质、二氧化硅胶体和羟丙基甲基纤维素；

(c)用纯净水将所述材料制粒；

(d)将湿制颗粒碾磨通过适当尺寸的筛；

(e)干燥经碾磨的颗粒；

(f)将干燥的颗粒碾磨通过适当尺寸的筛；

(g)将干燥的颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅胶体一起装入扩散掺合机中并将所述材料混合适当的时间；

(h)将硬脂酸镁装入所述扩散掺合机中并混合适当的时间；

(i)在高速旋转压片机上压制混合的粉末；和

(j)薄膜包衣片剂。

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