JPS6134422B2 - - Google Patents
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- JPS6134422B2 JPS6134422B2 JP11501377A JP11501377A JPS6134422B2 JP S6134422 B2 JPS6134422 B2 JP S6134422B2 JP 11501377 A JP11501377 A JP 11501377A JP 11501377 A JP11501377 A JP 11501377A JP S6134422 B2 JPS6134422 B2 JP S6134422B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
本発明は下記の一般式(6)で示される新規5−ア
ルコキシ−ピコリン酸エステル、その製造法およ
びそれらを有効成分として含む血圧降下剤に関す
る。 本発明の目的化合物5−アルコキシ−ピコリン
酸エステルは 一般式(1): (式中、R1は炭素数1〜6の低級アルキル基を示
し、Mは水素原子又は金属原子を示す。)で示さ
れる5−アルコキシピコリン酸又はその金属塩
に、一般式(2): (式中、Xはハロゲン原子を示し、R3は水素原子
又はメチル基を示し、R4は炭素数1〜6の低級
アルキル基;フエニル基;又は置換フエニル基を
示す。)で示されるアシルオキシアルキルハライ
ド;又は3−ブロモフタリドを塩基の存在下に反
応させるか、又は一般式(3): (式中、R5、R6、R7は互いに同一又は異つてもよ
い水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子を示す。)で示されるフエノー
ル又は置換フエノールを縮合剤の存在下に反応さ
せるか、又は別法として、5−アルコキシ−ピコ
リン酸より酸ハロゲン化試薬の作用によつて容易
に誘導される一般式(4): (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1は炭素数1
〜6の低級アルキル基を示す。)で示される5−
アルコキシ−ピコリン酸の酸ハロゲナイドに一般
式(5): (式中、R3は水素原子又はメチル基を示し、R4は
炭素数1〜6の低級アルキル基;フエニル基;又
は置換フエニル基を示す。)で示されるアシルオ
キシアルカノール;又は一般式(3): (式中、R5、R6、R7は互いに同一又は異つてもよ
い水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子を示す。)で示されるフエノー
ル又は置換フエノールを塩基の存在下に反応させ
ることにより一般式(6) 〔式中、R1は炭素数1〜6の低級アルキル基を示
し、R2はフエニル基;置換フエニル基;フタリ
ジル基; 又は
ルコキシ−ピコリン酸エステル、その製造法およ
びそれらを有効成分として含む血圧降下剤に関す
る。 本発明の目的化合物5−アルコキシ−ピコリン
酸エステルは 一般式(1): (式中、R1は炭素数1〜6の低級アルキル基を示
し、Mは水素原子又は金属原子を示す。)で示さ
れる5−アルコキシピコリン酸又はその金属塩
に、一般式(2): (式中、Xはハロゲン原子を示し、R3は水素原子
又はメチル基を示し、R4は炭素数1〜6の低級
アルキル基;フエニル基;又は置換フエニル基を
示す。)で示されるアシルオキシアルキルハライ
ド;又は3−ブロモフタリドを塩基の存在下に反
応させるか、又は一般式(3): (式中、R5、R6、R7は互いに同一又は異つてもよ
い水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子を示す。)で示されるフエノー
ル又は置換フエノールを縮合剤の存在下に反応さ
せるか、又は別法として、5−アルコキシ−ピコ
リン酸より酸ハロゲン化試薬の作用によつて容易
に誘導される一般式(4): (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1は炭素数1
〜6の低級アルキル基を示す。)で示される5−
アルコキシ−ピコリン酸の酸ハロゲナイドに一般
式(5): (式中、R3は水素原子又はメチル基を示し、R4は
炭素数1〜6の低級アルキル基;フエニル基;又
は置換フエニル基を示す。)で示されるアシルオ
キシアルカノール;又は一般式(3): (式中、R5、R6、R7は互いに同一又は異つてもよ
い水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子を示す。)で示されるフエノー
ル又は置換フエノールを塩基の存在下に反応させ
ることにより一般式(6) 〔式中、R1は炭素数1〜6の低級アルキル基を示
し、R2はフエニル基;置換フエニル基;フタリ
ジル基; 又は
【式】(R3は水素原子又はメ
チル基を示し、R4は炭素数1〜6の低級アルキ
ル基;フエニル基;又は置換フエニル基を示
す。)で示されるアシルオキシアルキル基を示
す。〕で示される5−アルコキシ−ピコリン酸エ
ステル類を得ることにより製造される。 5−アルコキシ−ピコリン酸又はその金属塩は
本発明者等により合成された新規な血圧降下剤で
医薬として有用である(特願昭51−116641号明細
書)。 本発明の5−アルコキシ−ピコリン酸のエステ
ル誘導体はこの5−アルコキシ−ピコリン酸又は
その金属塩と同等乃至はそれ以上の薬効を示し、
しかも原体の毒性が軽減され、高血圧症の治療に
有用な化合物である。 本発明の製造法をさらに詳しく説明すると、本
発明の目的化合物である5−アルコキシ−ピコリ
ン酸エステル類のうちアセトキシメチル、イソブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
α−ピバロイルオキシエチル、α−(イソバレロ
イルオキシ)エチル、α−ベンゾイルオキシエチ
ル、p−メトキシベンゾイルオキシエチル、α−
〔3・4・5−トリメトキシベンゾイルオキシ〕
エチル、α−〔エトキシカルボニルオキシ〕エチ
ル等のアシルオキシアルキルエステル類;又はフ
タリジルエステルは一般式(1)で示される5−アル
コキシ−ピコリン酸又はその金属塩に、ジメチル
ホルムアミド又はジメチルスルホキサイド等の溶
媒中で、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の
存在下、一般式(2)で示されるアシルオキシアルキ
ルハライド又は3−ブロモフタリドを作用させる
ことにより得られる。反応温度は−20℃〜80℃の
範囲で、反応時間は4〜20時間である。 また、アシルオキシアルキルエステル類;は一
般式(1)の5−アルコキシ−ピコリン酸に三塩化リ
ン、三臭化リン、塩化チオニル等の酸ハロゲン化
試薬を作用させ、一般式(4)の酸ハロゲン化物に誘
導し、このものをピリジン中又はトリエチルアミ
ン等の塩基の存在下、ベンゼン、クロロホルム、
塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン等の有機溶媒中で、アシルオキシアルカノール
を反応させることによつても得ることが出来る。
この場合の反応温度は−20℃〜50℃の範囲であ
り、反応時間は1〜10時間である。 フエニルエステルおよび置換フエニルエステル
類は式(1)の5−アルコキシ−ピコリン酸と、一般
式(3)で示されるフエノール又は置換フエノールを
ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存
在下、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ピリジン等の有機溶媒中で反応させる
か、又は一般式(4)の5−アルコキシ−ピコリン酸
の酸ハライドをピリジン中又はトリエチルアミン
等の塩基の存在下でクロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の有機
溶媒中で、一般式(3)のフエノール又は置換フエノ
ールと反応させることにより得られる。両者とも
反応温度は通常0℃〜40℃で、反応時間は3〜10
時間である。 本発明の化合物はいずれも経口投与で血圧降下
作用を示し、医薬として有用である。このことを
次の参考例により明らかにする。 参考例 自然発症高血圧ラツト(生後15−20週令、投与
前血圧175−190mmHg)を一群3匹として用い、
本発明化合物をいずれも5%アラビアゴム+2%
Tween80液に懸濁あるいは乳化させ、経口にて
投与した。 血圧は無麻酔ラツトの尾動脈にポリエチレンカ
テーテルを挿入し、血圧トランジユーサー(日本
光電、MP−24T)を介し、観血的にポリグラフ
(日本光電、RM−85)上に記録した。その結果
は表−1に示す通りである。
ル基;フエニル基;又は置換フエニル基を示
す。)で示されるアシルオキシアルキル基を示
す。〕で示される5−アルコキシ−ピコリン酸エ
ステル類を得ることにより製造される。 5−アルコキシ−ピコリン酸又はその金属塩は
本発明者等により合成された新規な血圧降下剤で
医薬として有用である(特願昭51−116641号明細
書)。 本発明の5−アルコキシ−ピコリン酸のエステ
ル誘導体はこの5−アルコキシ−ピコリン酸又は
その金属塩と同等乃至はそれ以上の薬効を示し、
しかも原体の毒性が軽減され、高血圧症の治療に
有用な化合物である。 本発明の製造法をさらに詳しく説明すると、本
発明の目的化合物である5−アルコキシ−ピコリ
ン酸エステル類のうちアセトキシメチル、イソブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
α−ピバロイルオキシエチル、α−(イソバレロ
イルオキシ)エチル、α−ベンゾイルオキシエチ
ル、p−メトキシベンゾイルオキシエチル、α−
〔3・4・5−トリメトキシベンゾイルオキシ〕
エチル、α−〔エトキシカルボニルオキシ〕エチ
ル等のアシルオキシアルキルエステル類;又はフ
タリジルエステルは一般式(1)で示される5−アル
コキシ−ピコリン酸又はその金属塩に、ジメチル
ホルムアミド又はジメチルスルホキサイド等の溶
媒中で、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の
存在下、一般式(2)で示されるアシルオキシアルキ
ルハライド又は3−ブロモフタリドを作用させる
ことにより得られる。反応温度は−20℃〜80℃の
範囲で、反応時間は4〜20時間である。 また、アシルオキシアルキルエステル類;は一
般式(1)の5−アルコキシ−ピコリン酸に三塩化リ
ン、三臭化リン、塩化チオニル等の酸ハロゲン化
試薬を作用させ、一般式(4)の酸ハロゲン化物に誘
導し、このものをピリジン中又はトリエチルアミ
ン等の塩基の存在下、ベンゼン、クロロホルム、
塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン等の有機溶媒中で、アシルオキシアルカノール
を反応させることによつても得ることが出来る。
この場合の反応温度は−20℃〜50℃の範囲であ
り、反応時間は1〜10時間である。 フエニルエステルおよび置換フエニルエステル
類は式(1)の5−アルコキシ−ピコリン酸と、一般
式(3)で示されるフエノール又は置換フエノールを
ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存
在下、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ピリジン等の有機溶媒中で反応させる
か、又は一般式(4)の5−アルコキシ−ピコリン酸
の酸ハライドをピリジン中又はトリエチルアミン
等の塩基の存在下でクロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の有機
溶媒中で、一般式(3)のフエノール又は置換フエノ
ールと反応させることにより得られる。両者とも
反応温度は通常0℃〜40℃で、反応時間は3〜10
時間である。 本発明の化合物はいずれも経口投与で血圧降下
作用を示し、医薬として有用である。このことを
次の参考例により明らかにする。 参考例 自然発症高血圧ラツト(生後15−20週令、投与
前血圧175−190mmHg)を一群3匹として用い、
本発明化合物をいずれも5%アラビアゴム+2%
Tween80液に懸濁あるいは乳化させ、経口にて
投与した。 血圧は無麻酔ラツトの尾動脈にポリエチレンカ
テーテルを挿入し、血圧トランジユーサー(日本
光電、MP−24T)を介し、観血的にポリグラフ
(日本光電、RM−85)上に記録した。その結果
は表−1に示す通りである。
【表】
本発明の化合物の経口投与での毒性LD50は遊
離酸が300−500mg/Kgであるのに対し、アシルオ
キシメチルエステル類およびアルコキシアルキル
エステル類では600−1000mg/Kg、フタリジルエス
テルでは約1200mg/Kgと原体に比べいずれも毒性
は軽減されている。臨床にて経口投与する場合の
剤形としては、本発明の化合物に通常使用されて
いる賦形剤を添加したタブレツト又はカプセル、
或いはドライシロツプの形で服用されるが、場合
によつては、皮下注射のような非経口的投与も可
能である。また、他の生理的に活性の薬剤、特に
利尿降圧剤との併用も可能である。 以下に本発明の化合物の製造法についての実施
例を示す。 実施例 1 5−n−ブチルオキシピコリン酸975mgをジメ
チルホルムアミド20mlに溶解し、これにクロルメ
チルピバレート1.5gおよびトリエチルアミン1.4
mlを加え、室温下、6時間撹拌する。反応液に氷
水10mlを加え、2時間放置後、そのまま濃縮乾固
する。残査に酢酸エチル80mlを加え、PH2の酸性
水、5%重曹水および水各50mlで洗浄する。 酢酸エチル層は無水硫酸ソーダで脱水後、濃縮
し、高真空下で乾燥し、5−n−ブチルオキシピ
コリン酸のピバロイルオキシメチルエステルの油
状物を1.38gを得た。本化合物はシリカゲル薄層
クロマトグラフイー(展開溶媒ベンゼン:アセト
ン=10:1)でRf 0.73に単一スポツトを与え
る。 元素分析値:C 62.18、H 7.38、N 4.48% 分子式C16H23NO5としての理論値: C 62.13、H 7.44、N 4.53% 実施例 2 5−n−ブチルオキシピコリン酸980mgをジメ
チルホルムアミド25mlに溶解し、これに3−ブロ
モフタリド1010mgを加え、ついでトリエチルアミ
ン0.8mlを添加し、室温下5時間撹拌する。反応
液に氷水5mlを加え、2時間半放置後、濃縮乾固
する。残査に酢酸エチル100mlを加え、酸性水、
10%重曹水および水各50mlで洗浄する。 酢酸エチル層は無水硫酸ソーダで脱水後、約15
mlまで濃縮し、3℃にて放置すると結晶が析出す
る。このものを取し、n−ブチルオキシ−ピコ
リン酸のフタリジルエステルの白色針状結晶1.22
gを得た。本化合物はシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー(展開溶媒ベンゼン:アセトン=10:
1)でRf 0.58に単一スポツトを与える。 融点:137−138℃ 元素分析値:C 66.08、H 5.17、N 4.26% 分子式C18H17NO5としての理論値: C 66.05、H 5.20、N 4.28% 実施例 3 2−n−プロピルオキシ−ピコリン酸835mgを
ジメチルホルムアミド25mlに溶解し、これにクロ
ルメチルアセテート850mgおよびトリエチルアミ
ン1.3mlを加え、室温下、4時間撹拌する。析出
するトリエチルアミン塩酸塩を別し、反応液を
約5mlまで濃縮後、酢酸エチル100mlおよび水50
mlを加え、2N−苛性ソーダにてPH8.5とし、未反
応物および残存ジメチルホルムアミドを水層に移
行せしめる。 酢酸エチル層はさらに水40mlで2回洗浄後、無
水硫酸ソーダで脱水し、ついで濃縮する。高真空
下に乾燥し、5−n−プロピルオキシピコリン酸
のアセトキシメチルエステルの油状物1.14gを得
た。本化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー(展開溶媒ベンゼン:アセトン=10:1)で
Rf 0.43に単一スポツトを与える。 元素分析値:C 57.01、H 5.90、N 5.51% 分子式C12H15NO5としての理論値: C 56.92、H 5.93、N 5.53% 実施例 4 5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド20mlに溶解し、これにα−ピ
バロイルオキシエチルクロライド1.52gおよびト
リエチルアミン1.4ml加え、30℃にて20時間撹拌
する。以下、実施例3の同様の処理を行い、得ら
れた酢酸エチル層を濃縮すると結晶性の残査を与
える。このものをヘキサンの混液より再結し、5
−n−ブチルオキシピコリン酸のα−ピバロイル
オキシエチルエステルの白色針状結晶1.28gを得
た。本化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー(展開溶媒ベンゼン:アセトン=10:1)で
Rf 0.77に単一スポツトを与える。 融点:67〜68℃ 元素分析値:C 63.12、H 7.76、N 4.35% 分子式C17H25NO5としての理論値: C 63.16、H 7.74、N 4.33% 実施例 5 5−n−プロピルオキシ−ピコリン酸835mgを
ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、これにブロ
ムメチルイソブチレート1.7gおよびトリエチル
アミン1.3mlを加え、室温にて10時間反応させ
る。以下、実施例1と同様の処理を行い、得られ
た酢酸エチル層を濃縮し、高真空下で乾燥し、5
−n−プロピルオキシ−ピコリン酸のイソブチリ
ルオキシメチルエステルの油状物0.92gを得た。
本化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
(展開溶媒ベンゼン:アセトン=10:1)でRf
0.55に単一スポツトを与える。 元素分析値:C 61.13、H 7.18、N 4.72% 分子式C15H21O5Nとしての理論値: C 61.02、H 7.12、N 4.76% 実施例 6 5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド30mlに溶解し、これにα−ク
ロルエチルベンゾエート1.8gおよびトリエチル
アミン1.4mlを加え、35℃にて15時間反応させ
る。以下、実施例3と同様の処理を行い、得られ
た酢酸エチル層を濃縮し、高真空下で乾燥するこ
とにより、5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸の
α−ベンゾイルオキシエチルエステルの油状物
1.44gを得た。本化合物はシリカゲル薄層クロマ
トグラフイー(展開溶媒ベンゼン:アセトン=
10:1)でRf 0.76に単一スポツトを与える。 元素分析値:C 66.51、H 6.08、N 4.11% 分子式C19H21O5Nとしての理論値: C 66.47、H 6.12、N 4.08% 実施例 7 5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド30mlに溶解し、これにα−
(イソバレロイルオキシ)エチルクロライド1.65
gおよびトリエチルアミン1.4mlを加え、40℃に
て15時間撹拌する。以下、実施例1と同様の処理
を行い、得られた酢酸エチル層を濃縮する。残査
をヘキサン5mlに溶解し、3℃にて放置すると結
晶が析出する。このものを取し、高真空下で乾
燥し5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸のα−
(イソバレロイルオキシ)エチルエステルの白色
結晶920mgを得た。本化合物はシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー(展開溶媒ベンゼン:アセトン
=10:1)でRf 0.78に単一スポツトを与える。 融点:54−55℃ 元素分析値:C 63.08、H 7.79、N 4.29% 分子式C17H25O5Nとしての理論値: C 63.16%、H 7.74%、N 4.33% 実施例 8 5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド20mlに溶解し、これにα−
〔3・4・5−トリメトキシベンゾイルオキシ〕
エチルクロライド2.0gおよびトリエチルアミン
1.3mlを加え、50℃にて18時間撹拌する。以下、
実施例3と同様の処理を行い、得られた酢酸エチ
ル層を濃縮する。ついで濃縮物2.9gをベンゼン
4mlに溶解し、ベンゼンにて充填したシリカゲル
のカラム(100ml)にかけ、ベンゼン−アセトン
(30:1)で展開し、10mlずつ分画する。フラク
シヨン30〜62を集め濃縮後、エチルエーテル10ml
に溶館解し、3℃に放置すると結晶が析出する。
このものを取し、高真空下で乾燥し、5−n−
ブチルオキシ−ピコリン酸のα−〔3・4・5−
トリメトキシベンゾイルオキシ〕エチルエステル
の結晶2.1gを得た。本化合物はシリカゲル薄層
クロマトグラフイー(展開溶媒ベンゼン:アセト
ン=10:1)でRf 0.61に単一スポツトを与え
る。 融点:80〜80.5℃ 元素分析値:C 61.02、H 6.21、N 3.18% 分子式C22H27O8Nとしての理論値: C 60.97、H 6.24、N 3.23% 実施例 9 5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸3gをベン
ゼン30mlに懸濁し、塩化チオニル8mlを加え70℃
にて3時間反応させる。反応液はそのまま濃縮乾
固し、得られた残査にベンゼン10mlを加て再度乾
固する。この操作をさらに2回繰り返し、副生し
た塩化水素および亜硫酸ガスを除去して5−n−
ブチルオキシ−ピコリン酸の酸クロライド(塩酸
塩)を調整した。次いでこの酸クロライド1.2g
のベンゼン溶液5mlを氷冷下にフエノール0.58g
およびトリエチルアミン2.5mlを含有するベンゼ
ン溶液10mlに撹拌下、滴下する。5〜10℃にて2
時間、室温にてさらに2時間反応を続けた後、反
応物を乾固する。残査は酢酸エチル100mlにと
り、冷却したPH2の塩酸水、PH9のアルカリ水お
よび水各50mlで洗浄する。酢酸エチル層は無水硫
酸ソーダにて脱水後、濃縮乾固すると、結晶性の
残渣を与える。これをエチルエーテル、ヘキサン
の混液より再結し、5−n−ブチルオキシ−ピコ
リン酸のフエニルエステルの白色針状結晶0.98g
を得た。 融点:71−72℃ 元素分析値:C 71.03、H 6.14、N 5.21% 分子式C16H17NO3としての理論値: C 70.85、H 6.27、N 5.17% 実施例 10 p−エチルフエノール0.55gおよびトリエチル
アミン2.2mlをクロロホルム30mlに溶解し、この
ものに実施例9の5−n−ブチルオキシ−ピコリ
ン酸の酸クロライド(塩酸塩)1.1gのクロロホ
ルム溶液10mlを氷冷下に滴下する。5〜10℃にて
2時間、室温にてさらに3時間反応後反応液を冷
却したPH2の塩酸水、PH9のアルカリ水および水
各20mlで洗浄する。クロロホルム層は、無水硫酸
ソーダで脱水し、乾固後エチルエーテル−ヘキサ
ンの混液より結晶化し、5−n−ブチルオキシ−
ピコリン酸のp−エチルフエニルエステルの白色
結晶0.92gを得た。 融点:67−68℃ 元素分析値:C 71.92、H 7.13、N 4.74% 分子式C18H21NO3としての理論値: C 72.24、H 7.02、N 4.68% 実施例 11 p−ハイドロキシアセトフエノン0.69gおよび
トリエチルアミン2.5mlをジクロルメタン20mlに
溶解し、このものに実施例9の5−n−ブチルオ
キシ−ピコリン酸の酸クロライド(塩酸塩)1.25
gのジクロルメタン溶液5mlを氷冷下に滴下す
る。3〜5℃にて1時間、室温にてさらに3時間
反応後、実施例10と同様の処理を行い、5−n−
ブチルオキシ−ピコリン酸のp−アセチルフエニ
ルエステルの白色結晶(酢酸エチルより結晶化)
0.75gを得た。 融点:94−96℃ 元素分析値:C 69.17、H 6.01、N 4.50% 分子式C18H19NO4としての理論値: C 69.01、H 6.07、N 4.47%
離酸が300−500mg/Kgであるのに対し、アシルオ
キシメチルエステル類およびアルコキシアルキル
エステル類では600−1000mg/Kg、フタリジルエス
テルでは約1200mg/Kgと原体に比べいずれも毒性
は軽減されている。臨床にて経口投与する場合の
剤形としては、本発明の化合物に通常使用されて
いる賦形剤を添加したタブレツト又はカプセル、
或いはドライシロツプの形で服用されるが、場合
によつては、皮下注射のような非経口的投与も可
能である。また、他の生理的に活性の薬剤、特に
利尿降圧剤との併用も可能である。 以下に本発明の化合物の製造法についての実施
例を示す。 実施例 1 5−n−ブチルオキシピコリン酸975mgをジメ
チルホルムアミド20mlに溶解し、これにクロルメ
チルピバレート1.5gおよびトリエチルアミン1.4
mlを加え、室温下、6時間撹拌する。反応液に氷
水10mlを加え、2時間放置後、そのまま濃縮乾固
する。残査に酢酸エチル80mlを加え、PH2の酸性
水、5%重曹水および水各50mlで洗浄する。 酢酸エチル層は無水硫酸ソーダで脱水後、濃縮
し、高真空下で乾燥し、5−n−ブチルオキシピ
コリン酸のピバロイルオキシメチルエステルの油
状物を1.38gを得た。本化合物はシリカゲル薄層
クロマトグラフイー(展開溶媒ベンゼン:アセト
ン=10:1)でRf 0.73に単一スポツトを与え
る。 元素分析値:C 62.18、H 7.38、N 4.48% 分子式C16H23NO5としての理論値: C 62.13、H 7.44、N 4.53% 実施例 2 5−n−ブチルオキシピコリン酸980mgをジメ
チルホルムアミド25mlに溶解し、これに3−ブロ
モフタリド1010mgを加え、ついでトリエチルアミ
ン0.8mlを添加し、室温下5時間撹拌する。反応
液に氷水5mlを加え、2時間半放置後、濃縮乾固
する。残査に酢酸エチル100mlを加え、酸性水、
10%重曹水および水各50mlで洗浄する。 酢酸エチル層は無水硫酸ソーダで脱水後、約15
mlまで濃縮し、3℃にて放置すると結晶が析出す
る。このものを取し、n−ブチルオキシ−ピコ
リン酸のフタリジルエステルの白色針状結晶1.22
gを得た。本化合物はシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー(展開溶媒ベンゼン:アセトン=10:
1)でRf 0.58に単一スポツトを与える。 融点:137−138℃ 元素分析値:C 66.08、H 5.17、N 4.26% 分子式C18H17NO5としての理論値: C 66.05、H 5.20、N 4.28% 実施例 3 2−n−プロピルオキシ−ピコリン酸835mgを
ジメチルホルムアミド25mlに溶解し、これにクロ
ルメチルアセテート850mgおよびトリエチルアミ
ン1.3mlを加え、室温下、4時間撹拌する。析出
するトリエチルアミン塩酸塩を別し、反応液を
約5mlまで濃縮後、酢酸エチル100mlおよび水50
mlを加え、2N−苛性ソーダにてPH8.5とし、未反
応物および残存ジメチルホルムアミドを水層に移
行せしめる。 酢酸エチル層はさらに水40mlで2回洗浄後、無
水硫酸ソーダで脱水し、ついで濃縮する。高真空
下に乾燥し、5−n−プロピルオキシピコリン酸
のアセトキシメチルエステルの油状物1.14gを得
た。本化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー(展開溶媒ベンゼン:アセトン=10:1)で
Rf 0.43に単一スポツトを与える。 元素分析値:C 57.01、H 5.90、N 5.51% 分子式C12H15NO5としての理論値: C 56.92、H 5.93、N 5.53% 実施例 4 5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド20mlに溶解し、これにα−ピ
バロイルオキシエチルクロライド1.52gおよびト
リエチルアミン1.4ml加え、30℃にて20時間撹拌
する。以下、実施例3の同様の処理を行い、得ら
れた酢酸エチル層を濃縮すると結晶性の残査を与
える。このものをヘキサンの混液より再結し、5
−n−ブチルオキシピコリン酸のα−ピバロイル
オキシエチルエステルの白色針状結晶1.28gを得
た。本化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー(展開溶媒ベンゼン:アセトン=10:1)で
Rf 0.77に単一スポツトを与える。 融点:67〜68℃ 元素分析値:C 63.12、H 7.76、N 4.35% 分子式C17H25NO5としての理論値: C 63.16、H 7.74、N 4.33% 実施例 5 5−n−プロピルオキシ−ピコリン酸835mgを
ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、これにブロ
ムメチルイソブチレート1.7gおよびトリエチル
アミン1.3mlを加え、室温にて10時間反応させ
る。以下、実施例1と同様の処理を行い、得られ
た酢酸エチル層を濃縮し、高真空下で乾燥し、5
−n−プロピルオキシ−ピコリン酸のイソブチリ
ルオキシメチルエステルの油状物0.92gを得た。
本化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
(展開溶媒ベンゼン:アセトン=10:1)でRf
0.55に単一スポツトを与える。 元素分析値:C 61.13、H 7.18、N 4.72% 分子式C15H21O5Nとしての理論値: C 61.02、H 7.12、N 4.76% 実施例 6 5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド30mlに溶解し、これにα−ク
ロルエチルベンゾエート1.8gおよびトリエチル
アミン1.4mlを加え、35℃にて15時間反応させ
る。以下、実施例3と同様の処理を行い、得られ
た酢酸エチル層を濃縮し、高真空下で乾燥するこ
とにより、5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸の
α−ベンゾイルオキシエチルエステルの油状物
1.44gを得た。本化合物はシリカゲル薄層クロマ
トグラフイー(展開溶媒ベンゼン:アセトン=
10:1)でRf 0.76に単一スポツトを与える。 元素分析値:C 66.51、H 6.08、N 4.11% 分子式C19H21O5Nとしての理論値: C 66.47、H 6.12、N 4.08% 実施例 7 5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド30mlに溶解し、これにα−
(イソバレロイルオキシ)エチルクロライド1.65
gおよびトリエチルアミン1.4mlを加え、40℃に
て15時間撹拌する。以下、実施例1と同様の処理
を行い、得られた酢酸エチル層を濃縮する。残査
をヘキサン5mlに溶解し、3℃にて放置すると結
晶が析出する。このものを取し、高真空下で乾
燥し5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸のα−
(イソバレロイルオキシ)エチルエステルの白色
結晶920mgを得た。本化合物はシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー(展開溶媒ベンゼン:アセトン
=10:1)でRf 0.78に単一スポツトを与える。 融点:54−55℃ 元素分析値:C 63.08、H 7.79、N 4.29% 分子式C17H25O5Nとしての理論値: C 63.16%、H 7.74%、N 4.33% 実施例 8 5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド20mlに溶解し、これにα−
〔3・4・5−トリメトキシベンゾイルオキシ〕
エチルクロライド2.0gおよびトリエチルアミン
1.3mlを加え、50℃にて18時間撹拌する。以下、
実施例3と同様の処理を行い、得られた酢酸エチ
ル層を濃縮する。ついで濃縮物2.9gをベンゼン
4mlに溶解し、ベンゼンにて充填したシリカゲル
のカラム(100ml)にかけ、ベンゼン−アセトン
(30:1)で展開し、10mlずつ分画する。フラク
シヨン30〜62を集め濃縮後、エチルエーテル10ml
に溶館解し、3℃に放置すると結晶が析出する。
このものを取し、高真空下で乾燥し、5−n−
ブチルオキシ−ピコリン酸のα−〔3・4・5−
トリメトキシベンゾイルオキシ〕エチルエステル
の結晶2.1gを得た。本化合物はシリカゲル薄層
クロマトグラフイー(展開溶媒ベンゼン:アセト
ン=10:1)でRf 0.61に単一スポツトを与え
る。 融点:80〜80.5℃ 元素分析値:C 61.02、H 6.21、N 3.18% 分子式C22H27O8Nとしての理論値: C 60.97、H 6.24、N 3.23% 実施例 9 5−n−ブチルオキシ−ピコリン酸3gをベン
ゼン30mlに懸濁し、塩化チオニル8mlを加え70℃
にて3時間反応させる。反応液はそのまま濃縮乾
固し、得られた残査にベンゼン10mlを加て再度乾
固する。この操作をさらに2回繰り返し、副生し
た塩化水素および亜硫酸ガスを除去して5−n−
ブチルオキシ−ピコリン酸の酸クロライド(塩酸
塩)を調整した。次いでこの酸クロライド1.2g
のベンゼン溶液5mlを氷冷下にフエノール0.58g
およびトリエチルアミン2.5mlを含有するベンゼ
ン溶液10mlに撹拌下、滴下する。5〜10℃にて2
時間、室温にてさらに2時間反応を続けた後、反
応物を乾固する。残査は酢酸エチル100mlにと
り、冷却したPH2の塩酸水、PH9のアルカリ水お
よび水各50mlで洗浄する。酢酸エチル層は無水硫
酸ソーダにて脱水後、濃縮乾固すると、結晶性の
残渣を与える。これをエチルエーテル、ヘキサン
の混液より再結し、5−n−ブチルオキシ−ピコ
リン酸のフエニルエステルの白色針状結晶0.98g
を得た。 融点:71−72℃ 元素分析値:C 71.03、H 6.14、N 5.21% 分子式C16H17NO3としての理論値: C 70.85、H 6.27、N 5.17% 実施例 10 p−エチルフエノール0.55gおよびトリエチル
アミン2.2mlをクロロホルム30mlに溶解し、この
ものに実施例9の5−n−ブチルオキシ−ピコリ
ン酸の酸クロライド(塩酸塩)1.1gのクロロホ
ルム溶液10mlを氷冷下に滴下する。5〜10℃にて
2時間、室温にてさらに3時間反応後反応液を冷
却したPH2の塩酸水、PH9のアルカリ水および水
各20mlで洗浄する。クロロホルム層は、無水硫酸
ソーダで脱水し、乾固後エチルエーテル−ヘキサ
ンの混液より結晶化し、5−n−ブチルオキシ−
ピコリン酸のp−エチルフエニルエステルの白色
結晶0.92gを得た。 融点:67−68℃ 元素分析値:C 71.92、H 7.13、N 4.74% 分子式C18H21NO3としての理論値: C 72.24、H 7.02、N 4.68% 実施例 11 p−ハイドロキシアセトフエノン0.69gおよび
トリエチルアミン2.5mlをジクロルメタン20mlに
溶解し、このものに実施例9の5−n−ブチルオ
キシ−ピコリン酸の酸クロライド(塩酸塩)1.25
gのジクロルメタン溶液5mlを氷冷下に滴下す
る。3〜5℃にて1時間、室温にてさらに3時間
反応後、実施例10と同様の処理を行い、5−n−
ブチルオキシ−ピコリン酸のp−アセチルフエニ
ルエステルの白色結晶(酢酸エチルより結晶化)
0.75gを得た。 融点:94−96℃ 元素分析値:C 69.17、H 6.01、N 4.50% 分子式C18H19NO4としての理論値: C 69.01、H 6.07、N 4.47%
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 [式中、R1は炭素数1〜6の低級アルキル基を示
し、R2はフエニル基;置換フエニル基;フタリ
ジル基、又は【式】(R3は水素原子 又はメチル基を示し、R4は炭素数1〜6の低級
アルキル基;フエニル基;又は置換フエニル基
を示す。)で示されるアシルオキシアルキル基を
示す。]で示される5−アルコキシ−ピコリン酸
エステル。 2 R1がn−プロピル基である特許請求の範囲
第1項記載の5−アルコキシ−ピコリン酸エステ
ル。 3 R1がn−ブチル基である特許請求の範囲第
1項記載の5−アルコキシ−ピコリン酸エステ
ル。 4 R2がピバロイルオキシメチル基である特許
請求の範囲第1項記載の5−アルコキシ−ピコリ
ン酸アシルオキシアルキルエステル。 5 R2がアセトキシメチル基である特許請求の
範囲第1項記載の5−アルコキシ−ピコリン酸ア
シルオキシアルキルエステル。 6 R2がα−ピバロイルオキシエチル基である
特許請求の範囲第1項記載の5−アルコキシ−ピ
コリン酸アシルオキシアルキルエステル。 7 R2がイソブチリルオキシメチル基である特
許請求の範囲第1項記載の5−アルコキシ−ピコ
リン酸アシルオキシアルキルエステル。 8 R2がα−ベンゾイルオキシエチル基である
特許請求の範囲第1項記載の5−アルコキシ−ピ
コリン酸アシルオキシアルキルエステル。 9 R2がα−(イソバレロイルオキシ)エチル基
である特許請求の範囲第1項記載の5−アルコキ
シ−ピコリン酸アシルオキシアルキルエステル。 10 R2がα−[3・4・5−トリメトキシベン
ゾイルオキシ]エチル基である特許請求の範囲第
1項記載の5−アルコキシ−ピコリン酸アシルオ
キシアルキルエステル。 11 R2がフタリジル基である特許請求の範囲
第1項記載の5−アルコキシ−ピコリン酸エステ
ル。 12 一般式 (式中、R1は炭素数1〜6の低級アルキル基を示
し、Mは水素原子又は金属原子を示す。)で示さ
れる5−アルコキシピコリン酸又はその金属塩
に、一般式 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R3は水素原子
又はメチル基を示し、R4は炭素数1〜6の低級
アルキル基;フエニル基 又は置換フエニル基
を示す。)で示されるアシルオキシアルキルハラ
イド 又は3−ブロモフタリドを塩基の存在下に
反応させるか、又は一般式 (式中、R5、R6、R7は互いに同一又は異つてもよ
い水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子を示す。)で示されるフエノー
ル又は置換フエノールを縮合剤の存在下に反応さ
せることを特徴とする一般式 [式中、R1は炭素数1〜6の低級アルキル基を示
し、R2はフエニル基;置換フエニル基;フタリ
ジル基又は【式】(R3は水素原子又 はメチル基を示し、R4は炭素数1〜6の低級ア
ルキル基;フエニル基 又は置換フエニル基を示
す。)で示されるアシルオキシアルキル基を示
す。]で示される5−アルコキシ−ピコリン酸エ
ステルの製造法。 13 5−アルコキシ−ピコリン酸を酸ハロゲナ
イド化試薬と作用させて得られる一般式 (式中、Xはハロゲン原子を示し、R1は炭素数1
〜6の低級アルキル基を示す。)で示される5−
アルコキシ−ピコリン酸の酸ハロゲナイドに、一
般式 (式中、R3は水素原子又はメチル基を示し、R4は
炭素数1〜6の低級アルキル基;フエニル基 又
は置換フエニル基 を示す。)で示されるアシル
オキシアルカノール;又は一般式 (式中、R5、R6、R7は互いに同一又は異つてもよ
い水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子を示す。)で示されるフエノー
ル又は置換フエノールを塩基の存在下に反応させ
ることを特徴とする一般式 [式中、R1は炭素数1〜6の低級アルキル基を示
し、R2はフエニル基;置換フエニル基;フタリ
ジル基 又は【式】(R3は水素原子 又はメチル基を示し、R4は炭素数1〜6の低級
アルキル基;フエニル基 又は置換フエニル基
を示す。)で示されるアシルオキシアルキル基を
示す。]で示される5−アルコキシ−ピコリン酸
エステルの製造法。 14 一般式 [式中、R1は炭素数1〜6の低級アルキル基を示
し、R2はフエニル基;置換フエニル基;フタリ
ジル基 又は【式】(R3は水素原子 又はメチル基を示し、R4は炭素数1〜6の低級
アルキル基;フエニル基;又は置換フエニル基
を示す。)で示されるアシルオキシアルキル基を
示す。]で示される5−アルコキシ−ピコリン酸
エステルを有効成分として含む血圧降下剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11501377A JPS5448770A (en) | 1977-09-24 | 1977-09-24 | 5-alkoxypicolinic acid ester, its preparation and hypotensive agent containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11501377A JPS5448770A (en) | 1977-09-24 | 1977-09-24 | 5-alkoxypicolinic acid ester, its preparation and hypotensive agent containing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5448770A JPS5448770A (en) | 1979-04-17 |
JPS6134422B2 true JPS6134422B2 (ja) | 1986-08-07 |
Family
ID=14652096
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11501377A Granted JPS5448770A (en) | 1977-09-24 | 1977-09-24 | 5-alkoxypicolinic acid ester, its preparation and hypotensive agent containing the same |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5448770A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5537705Y2 (ja) * | 1978-03-15 | 1980-09-04 |
-
1977
- 1977-09-24 JP JP11501377A patent/JPS5448770A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5448770A (en) | 1979-04-17 |
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