JPS6134422B2 - - Google Patents
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- JPS6134422B2 JPS6134422B2 JP11501377A JP11501377A JPS6134422B2 JP S6134422 B2 JPS6134422 B2 JP S6134422B2 JP 11501377 A JP11501377 A JP 11501377A JP 11501377 A JP11501377 A JP 11501377A JP S6134422 B2 JPS6134422 B2 JP S6134422B2
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Description
本発明は下記の一般式(6)で示される新規５−ア
ルコキシ−ピコリン酸エステル、その製造法およ
びそれらを有効成分として含む血圧降下剤に関す
る。 本発明の目的化合物５−アルコキシ−ピコリン
酸エステルは 一般式(1)： （式中、R1は炭素数１〜６の低級アルキル基を示
し、Ｍは水素原子又は金属原子を示す。）で示さ
れる５−アルコキシピコリン酸又はその金属塩
に、一般式(2)： （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R3は水素原子
又はメチル基を示し、R4は炭素数１〜６の低級
アルキル基；フエニル基；又は置換フエニル基を
示す。）で示されるアシルオキシアルキルハライ
ド；又は３−ブロモフタリドを塩基の存在下に反
応させるか、又は一般式(3)： （式中、R5、R6、R7は互いに同一又は異つてもよ
い水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子を示す。）で示されるフエノー
ル又は置換フエノールを縮合剤の存在下に反応さ
せるか、又は別法として、５−アルコキシ−ピコ
リン酸より酸ハロゲン化試薬の作用によつて容易
に誘導される一般式(4)： （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R1は炭素数１
〜６の低級アルキル基を示す。）で示される５−
アルコキシ−ピコリン酸の酸ハロゲナイドに一般
式(5)： （式中、R3は水素原子又はメチル基を示し、R4は
炭素数１〜６の低級アルキル基；フエニル基；又
は置換フエニル基を示す。）で示されるアシルオ
キシアルカノール；又は一般式(3)： （式中、R5、R6、R7は互いに同一又は異つてもよ
い水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子を示す。）で示されるフエノー
ル又は置換フエノールを塩基の存在下に反応させ
ることにより一般式(6) 〔式中、R1は炭素数１〜６の低級アルキル基を示
し、R2はフエニル基；置換フエニル基；フタリ
ジル基； 又は
ルコキシ−ピコリン酸エステル、その製造法およ
びそれらを有効成分として含む血圧降下剤に関す
る。 本発明の目的化合物５−アルコキシ−ピコリン
酸エステルは 一般式(1)： （式中、R1は炭素数１〜６の低級アルキル基を示
し、Ｍは水素原子又は金属原子を示す。）で示さ
れる５−アルコキシピコリン酸又はその金属塩
に、一般式(2)： （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R3は水素原子
又はメチル基を示し、R4は炭素数１〜６の低級
アルキル基；フエニル基；又は置換フエニル基を
示す。）で示されるアシルオキシアルキルハライ
ド；又は３−ブロモフタリドを塩基の存在下に反
応させるか、又は一般式(3)： （式中、R5、R6、R7は互いに同一又は異つてもよ
い水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子を示す。）で示されるフエノー
ル又は置換フエノールを縮合剤の存在下に反応さ
せるか、又は別法として、５−アルコキシ−ピコ
リン酸より酸ハロゲン化試薬の作用によつて容易
に誘導される一般式(4)： （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R1は炭素数１
〜６の低級アルキル基を示す。）で示される５−
アルコキシ−ピコリン酸の酸ハロゲナイドに一般
式(5)： （式中、R3は水素原子又はメチル基を示し、R4は
炭素数１〜６の低級アルキル基；フエニル基；又
は置換フエニル基を示す。）で示されるアシルオ
キシアルカノール；又は一般式(3)： （式中、R5、R6、R7は互いに同一又は異つてもよ
い水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子を示す。）で示されるフエノー
ル又は置換フエノールを塩基の存在下に反応させ
ることにより一般式(6) 〔式中、R1は炭素数１〜６の低級アルキル基を示
し、R2はフエニル基；置換フエニル基；フタリ
ジル基； 又は
【式】（R3は水素原子又はメ
チル基を示し、R4は炭素数１〜６の低級アルキ
ル基；フエニル基；又は置換フエニル基を示
す。）で示されるアシルオキシアルキル基を示
す。〕で示される５−アルコキシ−ピコリン酸エ
ステル類を得ることにより製造される。 ５−アルコキシ−ピコリン酸又はその金属塩は
本発明者等により合成された新規な血圧降下剤で
医薬として有用である（特願昭51−116641号明細
書）。 本発明の５−アルコキシ−ピコリン酸のエステ
ル誘導体はこの５−アルコキシ−ピコリン酸又は
その金属塩と同等乃至はそれ以上の薬効を示し、
しかも原体の毒性が軽減され、高血圧症の治療に
有用な化合物である。 本発明の製造法をさらに詳しく説明すると、本
発明の目的化合物である５−アルコキシ−ピコリ
ン酸エステル類のうちアセトキシメチル、イソブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
α−ピバロイルオキシエチル、α−（イソバレロ
イルオキシ）エチル、α−ベンゾイルオキシエチ
ル、ｐ−メトキシベンゾイルオキシエチル、α−
〔３・４・５−トリメトキシベンゾイルオキシ〕
エチル、α−〔エトキシカルボニルオキシ〕エチ
ル等のアシルオキシアルキルエステル類；又はフ
タリジルエステルは一般式(1)で示される５−アル
コキシ−ピコリン酸又はその金属塩に、ジメチル
ホルムアミド又はジメチルスルホキサイド等の溶
媒中で、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の
存在下、一般式(2)で示されるアシルオキシアルキ
ルハライド又は３−ブロモフタリドを作用させる
ことにより得られる。反応温度は−20℃〜80℃の
範囲で、反応時間は４〜20時間である。 また、アシルオキシアルキルエステル類；は一
般式(1)の５−アルコキシ−ピコリン酸に三塩化リ
ン、三臭化リン、塩化チオニル等の酸ハロゲン化
試薬を作用させ、一般式(4)の酸ハロゲン化物に誘
導し、このものをピリジン中又はトリエチルアミ
ン等の塩基の存在下、ベンゼン、クロロホルム、
塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン等の有機溶媒中で、アシルオキシアルカノール
を反応させることによつても得ることが出来る。
この場合の反応温度は−20℃〜50℃の範囲であ
り、反応時間は１〜10時間である。 フエニルエステルおよび置換フエニルエステル
類は式(1)の５−アルコキシ−ピコリン酸と、一般
式(3)で示されるフエノール又は置換フエノールを
ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存
在下、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ピリジン等の有機溶媒中で反応させる
か、又は一般式(4)の５−アルコキシ−ピコリン酸
の酸ハライドをピリジン中又はトリエチルアミン
等の塩基の存在下でクロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の有機
溶媒中で、一般式(3)のフエノール又は置換フエノ
ールと反応させることにより得られる。両者とも
反応温度は通常０℃〜40℃で、反応時間は３〜10
時間である。 本発明の化合物はいずれも経口投与で血圧降下
作用を示し、医薬として有用である。このことを
次の参考例により明らかにする。 参考例 自然発症高血圧ラツト（生後15−20週令、投与
前血圧175−190mmHg）を一群３匹として用い、
本発明化合物をいずれも５％アラビアゴム＋２％
Tween80液に懸濁あるいは乳化させ、経口にて
投与した。 血圧は無麻酔ラツトの尾動脈にポリエチレンカ
テーテルを挿入し、血圧トランジユーサー（日本
光電、MP−24T）を介し、観血的にポリグラフ
（日本光電、RM−85）上に記録した。その結果
は表−１に示す通りである。
ル基；フエニル基；又は置換フエニル基を示
す。）で示されるアシルオキシアルキル基を示
す。〕で示される５−アルコキシ−ピコリン酸エ
ステル類を得ることにより製造される。 ５−アルコキシ−ピコリン酸又はその金属塩は
本発明者等により合成された新規な血圧降下剤で
医薬として有用である（特願昭51−116641号明細
書）。 本発明の５−アルコキシ−ピコリン酸のエステ
ル誘導体はこの５−アルコキシ−ピコリン酸又は
その金属塩と同等乃至はそれ以上の薬効を示し、
しかも原体の毒性が軽減され、高血圧症の治療に
有用な化合物である。 本発明の製造法をさらに詳しく説明すると、本
発明の目的化合物である５−アルコキシ−ピコリ
ン酸エステル類のうちアセトキシメチル、イソブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
α−ピバロイルオキシエチル、α−（イソバレロ
イルオキシ）エチル、α−ベンゾイルオキシエチ
ル、ｐ−メトキシベンゾイルオキシエチル、α−
〔３・４・５−トリメトキシベンゾイルオキシ〕
エチル、α−〔エトキシカルボニルオキシ〕エチ
ル等のアシルオキシアルキルエステル類；又はフ
タリジルエステルは一般式(1)で示される５−アル
コキシ−ピコリン酸又はその金属塩に、ジメチル
ホルムアミド又はジメチルスルホキサイド等の溶
媒中で、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の
存在下、一般式(2)で示されるアシルオキシアルキ
ルハライド又は３−ブロモフタリドを作用させる
ことにより得られる。反応温度は−20℃〜80℃の
範囲で、反応時間は４〜20時間である。 また、アシルオキシアルキルエステル類；は一
般式(1)の５−アルコキシ−ピコリン酸に三塩化リ
ン、三臭化リン、塩化チオニル等の酸ハロゲン化
試薬を作用させ、一般式(4)の酸ハロゲン化物に誘
導し、このものをピリジン中又はトリエチルアミ
ン等の塩基の存在下、ベンゼン、クロロホルム、
塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン等の有機溶媒中で、アシルオキシアルカノール
を反応させることによつても得ることが出来る。
この場合の反応温度は−20℃〜50℃の範囲であ
り、反応時間は１〜10時間である。 フエニルエステルおよび置換フエニルエステル
類は式(1)の５−アルコキシ−ピコリン酸と、一般
式(3)で示されるフエノール又は置換フエノールを
ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存
在下、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ピリジン等の有機溶媒中で反応させる
か、又は一般式(4)の５−アルコキシ−ピコリン酸
の酸ハライドをピリジン中又はトリエチルアミン
等の塩基の存在下でクロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の有機
溶媒中で、一般式(3)のフエノール又は置換フエノ
ールと反応させることにより得られる。両者とも
反応温度は通常０℃〜40℃で、反応時間は３〜10
時間である。 本発明の化合物はいずれも経口投与で血圧降下
作用を示し、医薬として有用である。このことを
次の参考例により明らかにする。 参考例 自然発症高血圧ラツト（生後15−20週令、投与
前血圧175−190mmHg）を一群３匹として用い、
本発明化合物をいずれも５％アラビアゴム＋２％
Tween80液に懸濁あるいは乳化させ、経口にて
投与した。 血圧は無麻酔ラツトの尾動脈にポリエチレンカ
テーテルを挿入し、血圧トランジユーサー（日本
光電、MP−24T）を介し、観血的にポリグラフ
（日本光電、RM−85）上に記録した。その結果
は表−１に示す通りである。
【表】
本発明の化合物の経口投与での毒性LD50は遊
離酸が300−500mg/Kgであるのに対し、アシルオ
キシメチルエステル類およびアルコキシアルキル
エステル類では600−1000mg/Kg、フタリジルエス
テルでは約1200mg/Kgと原体に比べいずれも毒性
は軽減されている。臨床にて経口投与する場合の
剤形としては、本発明の化合物に通常使用されて
いる賦形剤を添加したタブレツト又はカプセル、
或いはドライシロツプの形で服用されるが、場合
によつては、皮下注射のような非経口的投与も可
能である。また、他の生理的に活性の薬剤、特に
利尿降圧剤との併用も可能である。 以下に本発明の化合物の製造法についての実施
例を示す。 実施例 １ ５−ｎ−ブチルオキシピコリン酸975mgをジメ
チルホルムアミド20mlに溶解し、これにクロルメ
チルピバレート1.5ｇおよびトリエチルアミン1.4
mlを加え、室温下、６時間撹拌する。反応液に氷
水10mlを加え、２時間放置後、そのまま濃縮乾固
する。残査に酢酸エチル80mlを加え、PH２の酸性
水、５％重曹水および水各50mlで洗浄する。 酢酸エチル層は無水硫酸ソーダで脱水後、濃縮
し、高真空下で乾燥し、５−ｎ−ブチルオキシピ
コリン酸のピバロイルオキシメチルエステルの油
状物を1.38ｇを得た。本化合物はシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（展開溶媒ベンゼン：アセト
ン＝10：１）でRf 0.73に単一スポツトを与え
る。 元素分析値：Ｃ 62.18、Ｈ 7.38、Ｎ 4.48％ 分子式C16H23NO5としての理論値： Ｃ 62.13、Ｈ 7.44、Ｎ 4.53％ 実施例 ２ ５−ｎ−ブチルオキシピコリン酸980mgをジメ
チルホルムアミド25mlに溶解し、これに３−ブロ
モフタリド1010mgを加え、ついでトリエチルアミ
ン0.8mlを添加し、室温下５時間撹拌する。反応
液に氷水５mlを加え、２時間半放置後、濃縮乾固
する。残査に酢酸エチル100mlを加え、酸性水、
10％重曹水および水各50mlで洗浄する。 酢酸エチル層は無水硫酸ソーダで脱水後、約15
mlまで濃縮し、３℃にて放置すると結晶が析出す
る。このものを取し、ｎ−ブチルオキシ−ピコ
リン酸のフタリジルエステルの白色針状結晶1.22
ｇを得た。本化合物はシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー（展開溶媒ベンゼン：アセトン＝10：
１）でRf 0.58に単一スポツトを与える。 融点：137−138℃ 元素分析値：Ｃ 66.08、Ｈ 5.17、Ｎ 4.26％ 分子式C18H17NO5としての理論値： Ｃ 66.05、Ｈ 5.20、Ｎ 4.28％ 実施例 ３ ２−ｎ−プロピルオキシ−ピコリン酸835mgを
ジメチルホルムアミド25mlに溶解し、これにクロ
ルメチルアセテート850mgおよびトリエチルアミ
ン1.3mlを加え、室温下、４時間撹拌する。析出
するトリエチルアミン塩酸塩を別し、反応液を
約５mlまで濃縮後、酢酸エチル100mlおよび水50
mlを加え、2N−苛性ソーダにてPH8.5とし、未反
応物および残存ジメチルホルムアミドを水層に移
行せしめる。 酢酸エチル層はさらに水40mlで２回洗浄後、無
水硫酸ソーダで脱水し、ついで濃縮する。高真空
下に乾燥し、５−ｎ−プロピルオキシピコリン酸
のアセトキシメチルエステルの油状物1.14ｇを得
た。本化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー（展開溶媒ベンゼン：アセトン＝10：１）で
Rf 0.43に単一スポツトを与える。 元素分析値：Ｃ 57.01、Ｈ 5.90、Ｎ 5.51％ 分子式C12H15NO5としての理論値： Ｃ 56.92、Ｈ 5.93、Ｎ 5.53％ 実施例 ４ ５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド20mlに溶解し、これにα−ピ
バロイルオキシエチルクロライド1.52ｇおよびト
リエチルアミン1.4ml加え、30℃にて20時間撹拌
する。以下、実施例３の同様の処理を行い、得ら
れた酢酸エチル層を濃縮すると結晶性の残査を与
える。このものをヘキサンの混液より再結し、５
−ｎ−ブチルオキシピコリン酸のα−ピバロイル
オキシエチルエステルの白色針状結晶1.28ｇを得
た。本化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー（展開溶媒ベンゼン：アセトン＝10：１）で
Rf 0.77に単一スポツトを与える。 融点：67〜68℃ 元素分析値：Ｃ 63.12、Ｈ 7.76、Ｎ 4.35％ 分子式C17H25NO5としての理論値： Ｃ 63.16、Ｈ 7.74、Ｎ 4.33％ 実施例 ５ ５−ｎ−プロピルオキシ−ピコリン酸835mgを
ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、これにブロ
ムメチルイソブチレート1.7ｇおよびトリエチル
アミン1.3mlを加え、室温にて10時間反応させ
る。以下、実施例１と同様の処理を行い、得られ
た酢酸エチル層を濃縮し、高真空下で乾燥し、５
−ｎ−プロピルオキシ−ピコリン酸のイソブチリ
ルオキシメチルエステルの油状物0.92ｇを得た。
本化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（展開溶媒ベンゼン：アセトン＝10：１）でRf
0.55に単一スポツトを与える。 元素分析値：Ｃ 61.13、Ｈ 7.18、Ｎ 4.72％ 分子式C15H21O5Nとしての理論値： Ｃ 61.02、Ｈ 7.12、Ｎ 4.76％ 実施例 ６ ５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド30mlに溶解し、これにα−ク
ロルエチルベンゾエート1.8ｇおよびトリエチル
アミン1.4mlを加え、35℃にて15時間反応させ
る。以下、実施例３と同様の処理を行い、得られ
た酢酸エチル層を濃縮し、高真空下で乾燥するこ
とにより、５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸の
α−ベンゾイルオキシエチルエステルの油状物
1.44ｇを得た。本化合物はシリカゲル薄層クロマ
トグラフイー（展開溶媒ベンゼン：アセトン＝
10：１）でRf 0.76に単一スポツトを与える。 元素分析値：Ｃ 66.51、Ｈ 6.08、Ｎ 4.11％ 分子式C19H21O5Nとしての理論値： Ｃ 66.47、Ｈ 6.12、Ｎ 4.08％ 実施例 ７ ５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド30mlに溶解し、これにα−
（イソバレロイルオキシ）エチルクロライド1.65
ｇおよびトリエチルアミン1.4mlを加え、40℃に
て15時間撹拌する。以下、実施例１と同様の処理
を行い、得られた酢酸エチル層を濃縮する。残査
をヘキサン５mlに溶解し、３℃にて放置すると結
晶が析出する。このものを取し、高真空下で乾
燥し５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸のα−
（イソバレロイルオキシ）エチルエステルの白色
結晶920mgを得た。本化合物はシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（展開溶媒ベンゼン：アセトン
＝10：１）でRf 0.78に単一スポツトを与える。 融点：54−55℃ 元素分析値：Ｃ 63.08、Ｈ 7.79、Ｎ 4.29％ 分子式C17H25O5Nとしての理論値： Ｃ 63.16％、Ｈ 7.74％、Ｎ 4.33％ 実施例 ８ ５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド20mlに溶解し、これにα−
〔３・４・５−トリメトキシベンゾイルオキシ〕
エチルクロライド2.0ｇおよびトリエチルアミン
1.3mlを加え、50℃にて18時間撹拌する。以下、
実施例３と同様の処理を行い、得られた酢酸エチ
ル層を濃縮する。ついで濃縮物2.9ｇをベンゼン
４mlに溶解し、ベンゼンにて充填したシリカゲル
のカラム（100ml）にかけ、ベンゼン−アセトン
（30：１）で展開し、10mlずつ分画する。フラク
シヨン30〜62を集め濃縮後、エチルエーテル10ml
に溶館解し、３℃に放置すると結晶が析出する。
このものを取し、高真空下で乾燥し、５−ｎ−
ブチルオキシ−ピコリン酸のα−〔３・４・５−
トリメトキシベンゾイルオキシ〕エチルエステル
の結晶2.1ｇを得た。本化合物はシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（展開溶媒ベンゼン：アセト
ン＝10：１）でRf 0.61に単一スポツトを与え
る。 融点：80〜80.5℃ 元素分析値：Ｃ 61.02、Ｈ 6.21、Ｎ 3.18％ 分子式C22H27O8Nとしての理論値： Ｃ 60.97、Ｈ 6.24、Ｎ 3.23％ 実施例 ９ ５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸３ｇをベン
ゼン30mlに懸濁し、塩化チオニル８mlを加え70℃
にて３時間反応させる。反応液はそのまま濃縮乾
固し、得られた残査にベンゼン10mlを加て再度乾
固する。この操作をさらに２回繰り返し、副生し
た塩化水素および亜硫酸ガスを除去して５−ｎ−
ブチルオキシ−ピコリン酸の酸クロライド（塩酸
塩）を調整した。次いでこの酸クロライド1.2ｇ
のベンゼン溶液５mlを氷冷下にフエノール0.58ｇ
およびトリエチルアミン2.5mlを含有するベンゼ
ン溶液10mlに撹拌下、滴下する。５〜10℃にて２
時間、室温にてさらに２時間反応を続けた後、反
応物を乾固する。残査は酢酸エチル100mlにと
り、冷却したPH２の塩酸水、PH９のアルカリ水お
よび水各50mlで洗浄する。酢酸エチル層は無水硫
酸ソーダにて脱水後、濃縮乾固すると、結晶性の
残渣を与える。これをエチルエーテル、ヘキサン
の混液より再結し、５−ｎ−ブチルオキシ−ピコ
リン酸のフエニルエステルの白色針状結晶0.98ｇ
を得た。 融点：71−72℃ 元素分析値：Ｃ 71.03、Ｈ 6.14、Ｎ 5.21％ 分子式C16H17NO3としての理論値： Ｃ 70.85、Ｈ 6.27、Ｎ 5.17％ 実施例 10 ｐ−エチルフエノール0.55ｇおよびトリエチル
アミン2.2mlをクロロホルム30mlに溶解し、この
ものに実施例９の５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリ
ン酸の酸クロライド（塩酸塩）1.1ｇのクロロホ
ルム溶液10mlを氷冷下に滴下する。５〜10℃にて
２時間、室温にてさらに３時間反応後反応液を冷
却したPH２の塩酸水、PH９のアルカリ水および水
各20mlで洗浄する。クロロホルム層は、無水硫酸
ソーダで脱水し、乾固後エチルエーテル−ヘキサ
ンの混液より結晶化し、５−ｎ−ブチルオキシ−
ピコリン酸のｐ−エチルフエニルエステルの白色
結晶0.92ｇを得た。 融点：67−68℃ 元素分析値：Ｃ 71.92、Ｈ 7.13、Ｎ 4.74％ 分子式C18H21NO3としての理論値： Ｃ 72.24、Ｈ 7.02、Ｎ 4.68％ 実施例 11 ｐ−ハイドロキシアセトフエノン0.69ｇおよび
トリエチルアミン2.5mlをジクロルメタン20mlに
溶解し、このものに実施例９の５−ｎ−ブチルオ
キシ−ピコリン酸の酸クロライド（塩酸塩）1.25
ｇのジクロルメタン溶液５mlを氷冷下に滴下す
る。３〜５℃にて１時間、室温にてさらに３時間
反応後、実施例10と同様の処理を行い、５−ｎ−
ブチルオキシ−ピコリン酸のｐ−アセチルフエニ
ルエステルの白色結晶（酢酸エチルより結晶化）
0.75ｇを得た。 融点：94−96℃ 元素分析値：Ｃ 69.17、Ｈ 6.01、Ｎ 4.50％ 分子式C18H19NO4としての理論値： Ｃ 69.01、Ｈ 6.07、Ｎ 4.47％
離酸が300−500mg/Kgであるのに対し、アシルオ
キシメチルエステル類およびアルコキシアルキル
エステル類では600−1000mg/Kg、フタリジルエス
テルでは約1200mg/Kgと原体に比べいずれも毒性
は軽減されている。臨床にて経口投与する場合の
剤形としては、本発明の化合物に通常使用されて
いる賦形剤を添加したタブレツト又はカプセル、
或いはドライシロツプの形で服用されるが、場合
によつては、皮下注射のような非経口的投与も可
能である。また、他の生理的に活性の薬剤、特に
利尿降圧剤との併用も可能である。 以下に本発明の化合物の製造法についての実施
例を示す。 実施例 １ ５−ｎ−ブチルオキシピコリン酸975mgをジメ
チルホルムアミド20mlに溶解し、これにクロルメ
チルピバレート1.5ｇおよびトリエチルアミン1.4
mlを加え、室温下、６時間撹拌する。反応液に氷
水10mlを加え、２時間放置後、そのまま濃縮乾固
する。残査に酢酸エチル80mlを加え、PH２の酸性
水、５％重曹水および水各50mlで洗浄する。 酢酸エチル層は無水硫酸ソーダで脱水後、濃縮
し、高真空下で乾燥し、５−ｎ−ブチルオキシピ
コリン酸のピバロイルオキシメチルエステルの油
状物を1.38ｇを得た。本化合物はシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（展開溶媒ベンゼン：アセト
ン＝10：１）でRf 0.73に単一スポツトを与え
る。 元素分析値：Ｃ 62.18、Ｈ 7.38、Ｎ 4.48％ 分子式C16H23NO5としての理論値： Ｃ 62.13、Ｈ 7.44、Ｎ 4.53％ 実施例 ２ ５−ｎ−ブチルオキシピコリン酸980mgをジメ
チルホルムアミド25mlに溶解し、これに３−ブロ
モフタリド1010mgを加え、ついでトリエチルアミ
ン0.8mlを添加し、室温下５時間撹拌する。反応
液に氷水５mlを加え、２時間半放置後、濃縮乾固
する。残査に酢酸エチル100mlを加え、酸性水、
10％重曹水および水各50mlで洗浄する。 酢酸エチル層は無水硫酸ソーダで脱水後、約15
mlまで濃縮し、３℃にて放置すると結晶が析出す
る。このものを取し、ｎ−ブチルオキシ−ピコ
リン酸のフタリジルエステルの白色針状結晶1.22
ｇを得た。本化合物はシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー（展開溶媒ベンゼン：アセトン＝10：
１）でRf 0.58に単一スポツトを与える。 融点：137−138℃ 元素分析値：Ｃ 66.08、Ｈ 5.17、Ｎ 4.26％ 分子式C18H17NO5としての理論値： Ｃ 66.05、Ｈ 5.20、Ｎ 4.28％ 実施例 ３ ２−ｎ−プロピルオキシ−ピコリン酸835mgを
ジメチルホルムアミド25mlに溶解し、これにクロ
ルメチルアセテート850mgおよびトリエチルアミ
ン1.3mlを加え、室温下、４時間撹拌する。析出
するトリエチルアミン塩酸塩を別し、反応液を
約５mlまで濃縮後、酢酸エチル100mlおよび水50
mlを加え、2N−苛性ソーダにてPH8.5とし、未反
応物および残存ジメチルホルムアミドを水層に移
行せしめる。 酢酸エチル層はさらに水40mlで２回洗浄後、無
水硫酸ソーダで脱水し、ついで濃縮する。高真空
下に乾燥し、５−ｎ−プロピルオキシピコリン酸
のアセトキシメチルエステルの油状物1.14ｇを得
た。本化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー（展開溶媒ベンゼン：アセトン＝10：１）で
Rf 0.43に単一スポツトを与える。 元素分析値：Ｃ 57.01、Ｈ 5.90、Ｎ 5.51％ 分子式C12H15NO5としての理論値： Ｃ 56.92、Ｈ 5.93、Ｎ 5.53％ 実施例 ４ ５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド20mlに溶解し、これにα−ピ
バロイルオキシエチルクロライド1.52ｇおよびト
リエチルアミン1.4ml加え、30℃にて20時間撹拌
する。以下、実施例３の同様の処理を行い、得ら
れた酢酸エチル層を濃縮すると結晶性の残査を与
える。このものをヘキサンの混液より再結し、５
−ｎ−ブチルオキシピコリン酸のα−ピバロイル
オキシエチルエステルの白色針状結晶1.28ｇを得
た。本化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー（展開溶媒ベンゼン：アセトン＝10：１）で
Rf 0.77に単一スポツトを与える。 融点：67〜68℃ 元素分析値：Ｃ 63.12、Ｈ 7.76、Ｎ 4.35％ 分子式C17H25NO5としての理論値： Ｃ 63.16、Ｈ 7.74、Ｎ 4.33％ 実施例 ５ ５−ｎ−プロピルオキシ−ピコリン酸835mgを
ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、これにブロ
ムメチルイソブチレート1.7ｇおよびトリエチル
アミン1.3mlを加え、室温にて10時間反応させ
る。以下、実施例１と同様の処理を行い、得られ
た酢酸エチル層を濃縮し、高真空下で乾燥し、５
−ｎ−プロピルオキシ−ピコリン酸のイソブチリ
ルオキシメチルエステルの油状物0.92ｇを得た。
本化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（展開溶媒ベンゼン：アセトン＝10：１）でRf
0.55に単一スポツトを与える。 元素分析値：Ｃ 61.13、Ｈ 7.18、Ｎ 4.72％ 分子式C15H21O5Nとしての理論値： Ｃ 61.02、Ｈ 7.12、Ｎ 4.76％ 実施例 ６ ５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド30mlに溶解し、これにα−ク
ロルエチルベンゾエート1.8ｇおよびトリエチル
アミン1.4mlを加え、35℃にて15時間反応させ
る。以下、実施例３と同様の処理を行い、得られ
た酢酸エチル層を濃縮し、高真空下で乾燥するこ
とにより、５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸の
α−ベンゾイルオキシエチルエステルの油状物
1.44ｇを得た。本化合物はシリカゲル薄層クロマ
トグラフイー（展開溶媒ベンゼン：アセトン＝
10：１）でRf 0.76に単一スポツトを与える。 元素分析値：Ｃ 66.51、Ｈ 6.08、Ｎ 4.11％ 分子式C19H21O5Nとしての理論値： Ｃ 66.47、Ｈ 6.12、Ｎ 4.08％ 実施例 ７ ５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド30mlに溶解し、これにα−
（イソバレロイルオキシ）エチルクロライド1.65
ｇおよびトリエチルアミン1.4mlを加え、40℃に
て15時間撹拌する。以下、実施例１と同様の処理
を行い、得られた酢酸エチル層を濃縮する。残査
をヘキサン５mlに溶解し、３℃にて放置すると結
晶が析出する。このものを取し、高真空下で乾
燥し５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸のα−
（イソバレロイルオキシ）エチルエステルの白色
結晶920mgを得た。本化合物はシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（展開溶媒ベンゼン：アセトン
＝10：１）でRf 0.78に単一スポツトを与える。 融点：54−55℃ 元素分析値：Ｃ 63.08、Ｈ 7.79、Ｎ 4.29％ 分子式C17H25O5Nとしての理論値： Ｃ 63.16％、Ｈ 7.74％、Ｎ 4.33％ 実施例 ８ ５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸975mgをジ
メチルホルムアミド20mlに溶解し、これにα−
〔３・４・５−トリメトキシベンゾイルオキシ〕
エチルクロライド2.0ｇおよびトリエチルアミン
1.3mlを加え、50℃にて18時間撹拌する。以下、
実施例３と同様の処理を行い、得られた酢酸エチ
ル層を濃縮する。ついで濃縮物2.9ｇをベンゼン
４mlに溶解し、ベンゼンにて充填したシリカゲル
のカラム（100ml）にかけ、ベンゼン−アセトン
（30：１）で展開し、10mlずつ分画する。フラク
シヨン30〜62を集め濃縮後、エチルエーテル10ml
に溶館解し、３℃に放置すると結晶が析出する。
このものを取し、高真空下で乾燥し、５−ｎ−
ブチルオキシ−ピコリン酸のα−〔３・４・５−
トリメトキシベンゾイルオキシ〕エチルエステル
の結晶2.1ｇを得た。本化合物はシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（展開溶媒ベンゼン：アセト
ン＝10：１）でRf 0.61に単一スポツトを与え
る。 融点：80〜80.5℃ 元素分析値：Ｃ 61.02、Ｈ 6.21、Ｎ 3.18％ 分子式C22H27O8Nとしての理論値： Ｃ 60.97、Ｈ 6.24、Ｎ 3.23％ 実施例 ９ ５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリン酸３ｇをベン
ゼン30mlに懸濁し、塩化チオニル８mlを加え70℃
にて３時間反応させる。反応液はそのまま濃縮乾
固し、得られた残査にベンゼン10mlを加て再度乾
固する。この操作をさらに２回繰り返し、副生し
た塩化水素および亜硫酸ガスを除去して５−ｎ−
ブチルオキシ−ピコリン酸の酸クロライド（塩酸
塩）を調整した。次いでこの酸クロライド1.2ｇ
のベンゼン溶液５mlを氷冷下にフエノール0.58ｇ
およびトリエチルアミン2.5mlを含有するベンゼ
ン溶液10mlに撹拌下、滴下する。５〜10℃にて２
時間、室温にてさらに２時間反応を続けた後、反
応物を乾固する。残査は酢酸エチル100mlにと
り、冷却したPH２の塩酸水、PH９のアルカリ水お
よび水各50mlで洗浄する。酢酸エチル層は無水硫
酸ソーダにて脱水後、濃縮乾固すると、結晶性の
残渣を与える。これをエチルエーテル、ヘキサン
の混液より再結し、５−ｎ−ブチルオキシ−ピコ
リン酸のフエニルエステルの白色針状結晶0.98ｇ
を得た。 融点：71−72℃ 元素分析値：Ｃ 71.03、Ｈ 6.14、Ｎ 5.21％ 分子式C16H17NO3としての理論値： Ｃ 70.85、Ｈ 6.27、Ｎ 5.17％ 実施例 10 ｐ−エチルフエノール0.55ｇおよびトリエチル
アミン2.2mlをクロロホルム30mlに溶解し、この
ものに実施例９の５−ｎ−ブチルオキシ−ピコリ
ン酸の酸クロライド（塩酸塩）1.1ｇのクロロホ
ルム溶液10mlを氷冷下に滴下する。５〜10℃にて
２時間、室温にてさらに３時間反応後反応液を冷
却したPH２の塩酸水、PH９のアルカリ水および水
各20mlで洗浄する。クロロホルム層は、無水硫酸
ソーダで脱水し、乾固後エチルエーテル−ヘキサ
ンの混液より結晶化し、５−ｎ−ブチルオキシ−
ピコリン酸のｐ−エチルフエニルエステルの白色
結晶0.92ｇを得た。 融点：67−68℃ 元素分析値：Ｃ 71.92、Ｈ 7.13、Ｎ 4.74％ 分子式C18H21NO3としての理論値： Ｃ 72.24、Ｈ 7.02、Ｎ 4.68％ 実施例 11 ｐ−ハイドロキシアセトフエノン0.69ｇおよび
トリエチルアミン2.5mlをジクロルメタン20mlに
溶解し、このものに実施例９の５−ｎ−ブチルオ
キシ−ピコリン酸の酸クロライド（塩酸塩）1.25
ｇのジクロルメタン溶液５mlを氷冷下に滴下す
る。３〜５℃にて１時間、室温にてさらに３時間
反応後、実施例10と同様の処理を行い、５−ｎ−
ブチルオキシ−ピコリン酸のｐ−アセチルフエニ
ルエステルの白色結晶（酢酸エチルより結晶化）
0.75ｇを得た。 融点：94−96℃ 元素分析値：Ｃ 69.17、Ｈ 6.01、Ｎ 4.50％ 分子式C18H19NO4としての理論値： Ｃ 69.01、Ｈ 6.07、Ｎ 4.47％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は炭素数１〜６の低級アルキル基を示
し、R2はフエニル基；置換フエニル基；フタリ
ジル基、又は【式】（R3は水素原子 又はメチル基を示し、R4は炭素数１〜６の低級
アルキル基；フエニル基；又は置換フエニル基
を示す。）で示されるアシルオキシアルキル基を
示す。］で示される５−アルコキシ−ピコリン酸
エステル。 ２ R1がｎ−プロピル基である特許請求の範囲
第１項記載の５−アルコキシ−ピコリン酸エステ
ル。 ３ R1がｎ−ブチル基である特許請求の範囲第
１項記載の５−アルコキシ−ピコリン酸エステ
ル。 ４ R2がピバロイルオキシメチル基である特許
請求の範囲第１項記載の５−アルコキシ−ピコリ
ン酸アシルオキシアルキルエステル。 ５ R2がアセトキシメチル基である特許請求の
範囲第１項記載の５−アルコキシ−ピコリン酸ア
シルオキシアルキルエステル。 ６ R2がα−ピバロイルオキシエチル基である
特許請求の範囲第１項記載の５−アルコキシ−ピ
コリン酸アシルオキシアルキルエステル。 ７ R2がイソブチリルオキシメチル基である特
許請求の範囲第１項記載の５−アルコキシ−ピコ
リン酸アシルオキシアルキルエステル。 ８ R2がα−ベンゾイルオキシエチル基である
特許請求の範囲第１項記載の５−アルコキシ−ピ
コリン酸アシルオキシアルキルエステル。 ９ R2がα−（イソバレロイルオキシ）エチル基
である特許請求の範囲第１項記載の５−アルコキ
シ−ピコリン酸アシルオキシアルキルエステル。 １０ R2がα−［３・４・５−トリメトキシベン
ゾイルオキシ］エチル基である特許請求の範囲第
１項記載の５−アルコキシ−ピコリン酸アシルオ
キシアルキルエステル。 １１ R2がフタリジル基である特許請求の範囲
第１項記載の５−アルコキシ−ピコリン酸エステ
ル。 １２ 一般式 （式中、R1は炭素数１〜６の低級アルキル基を示
し、Ｍは水素原子又は金属原子を示す。）で示さ
れる５−アルコキシピコリン酸又はその金属塩
に、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R3は水素原子
又はメチル基を示し、R4は炭素数１〜６の低級
アルキル基；フエニル基 又は置換フエニル基
を示す。）で示されるアシルオキシアルキルハラ
イド 又は３−ブロモフタリドを塩基の存在下に
反応させるか、又は一般式 （式中、R5、R6、R7は互いに同一又は異つてもよ
い水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子を示す。）で示されるフエノー
ル又は置換フエノールを縮合剤の存在下に反応さ
せることを特徴とする一般式 ［式中、R1は炭素数１〜６の低級アルキル基を示
し、R2はフエニル基；置換フエニル基；フタリ
ジル基又は【式】（R3は水素原子又 はメチル基を示し、R4は炭素数１〜６の低級ア
ルキル基；フエニル基 又は置換フエニル基を示
す。）で示されるアシルオキシアルキル基を示
す。］で示される５−アルコキシ−ピコリン酸エ
ステルの製造法。 １３ ５−アルコキシ−ピコリン酸を酸ハロゲナ
イド化試薬と作用させて得られる一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R1は炭素数１
〜６の低級アルキル基を示す。）で示される５−
アルコキシ−ピコリン酸の酸ハロゲナイドに、一
般式 （式中、R3は水素原子又はメチル基を示し、R4は
炭素数１〜６の低級アルキル基；フエニル基 又
は置換フエニル基 を示す。）で示されるアシル
オキシアルカノール；又は一般式 （式中、R5、R6、R7は互いに同一又は異つてもよ
い水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子を示す。）で示されるフエノー
ル又は置換フエノールを塩基の存在下に反応させ
ることを特徴とする一般式 ［式中、R1は炭素数１〜６の低級アルキル基を示
し、R2はフエニル基；置換フエニル基；フタリ
ジル基 又は【式】（R3は水素原子 又はメチル基を示し、R4は炭素数１〜６の低級
アルキル基；フエニル基 又は置換フエニル基
を示す。）で示されるアシルオキシアルキル基を
示す。］で示される５−アルコキシ−ピコリン酸
エステルの製造法。 １４ 一般式 ［式中、R1は炭素数１〜６の低級アルキル基を示
し、R2はフエニル基；置換フエニル基；フタリ
ジル基 又は【式】（R3は水素原子 又はメチル基を示し、R4は炭素数１〜６の低級
アルキル基；フエニル基；又は置換フエニル基
を示す。）で示されるアシルオキシアルキル基を
示す。］で示される５−アルコキシ−ピコリン酸
エステルを有効成分として含む血圧降下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11501377A JPS5448770A (en) | 1977-09-24 | 1977-09-24 | 5-alkoxypicolinic acid ester, its preparation and hypotensive agent containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11501377A JPS5448770A (en) | 1977-09-24 | 1977-09-24 | 5-alkoxypicolinic acid ester, its preparation and hypotensive agent containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5448770A JPS5448770A (en) | 1979-04-17 |
| JPS6134422B2 true JPS6134422B2 (ja) | 1986-08-07 |
Family
ID=14652096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11501377A Granted JPS5448770A (en) | 1977-09-24 | 1977-09-24 | 5-alkoxypicolinic acid ester, its preparation and hypotensive agent containing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5448770A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5537705Y2 (ja) * | 1978-03-15 | 1980-09-04 |
-
1977
- 1977-09-24 JP JP11501377A patent/JPS5448770A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5448770A (en) | 1979-04-17 |
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