JPH0650977A - 標識フィブリノーゲンレセプター拮抗物質、その使用及びそれらの調製法 - Google Patents
標識フィブリノーゲンレセプター拮抗物質、その使用及びそれらの調製法Info
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- JPH0650977A JPH0650977A JP5100789A JP10078993A JPH0650977A JP H0650977 A JPH0650977 A JP H0650977A JP 5100789 A JP5100789 A JP 5100789A JP 10078993 A JP10078993 A JP 10078993A JP H0650977 A JPH0650977 A JP H0650977A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 フィブリノーゲンレセプター結合試験に使用
するリガンド、フィブリノーゲンレセプター拮抗物質の
濃度測定、等に有益なフィブリノーゲンレセプター拮抗
物質を提供することにある。 【構成】 125I- フィブリノーゲンのフィブリノーゲン
レセプターに対するアフィニティーに匹敵するか、また
はそれより大きいフィブリノーゲンレセプターに対する
アフィニティーを有し、かつ異種蛋白の存在下でそのレ
セプターに対して500nM 未満のアフィニティー(KD ) を
有するフィブリノーゲンレセプター拮抗物質であって、
これらのフィブリノーゲンレセプター拮抗物質が少なく
とも１個の検出可能な原子を含むことを特徴とするフィ
ブリノーゲンレセプター拮抗物質。
するリガンド、フィブリノーゲンレセプター拮抗物質の
濃度測定、等に有益なフィブリノーゲンレセプター拮抗
物質を提供することにある。 【構成】 125I- フィブリノーゲンのフィブリノーゲン
レセプターに対するアフィニティーに匹敵するか、また
はそれより大きいフィブリノーゲンレセプターに対する
アフィニティーを有し、かつ異種蛋白の存在下でそのレ
セプターに対して500nM 未満のアフィニティー(KD ) を
有するフィブリノーゲンレセプター拮抗物質であって、
これらのフィブリノーゲンレセプター拮抗物質が少なく
とも１個の検出可能な原子を含むことを特徴とするフィ
ブリノーゲンレセプター拮抗物質。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は標識フィブリノーゲンレ
セプター拮抗物質、その使用及びそれらの調製法に関す
る。
セプター拮抗物質、その使用及びそれらの調製法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】正常な
場合、即ち、血管が無傷である場合には、重大な止血機
構のいずれもが活性化されていないという事実により、
血液の流動性が保たれている。外傷の場合に血液の流れ
を止めるために、下記の二つのプロセスが開始される。 １．形成するクロットにより血流の停止を開始するため
に、血管の外傷の直接の部位で数秒以内で開始する血小
板の凝集、及び ２．若干遅れて起こり、そしてフィブリンの糸の形成に
よりクロットを安定化する凝固。 また、この凝集及び凝固は、外傷を受けていないがアテ
ローム硬化性(atherosclerotic) プラークにより変化し
ている血管壁で起こり、こうして心筋梗塞、肺塞栓症及
び卒中のような寿命を短くする病気を生じる。このよう
な場合に論理的と思われる一つの予防手段はクロットの
初期の形成を防止することであろう。血小板凝集の個々
の誘発物質を抑制する種々の薬剤が従来使用されていた
が、成功したということは知られていない。活性化の全
ての方法に共通の最後の段階はクロットの形成であり、
これは、最近の知見が示唆するように、血小板を二官能
の糸状のフィブリノーゲンにより血小板膜上に存在する
フィブリノーゲンレセプターを介して一緒に保持するこ
とにより生成される。このプロセスを防止することが可
能であるならば、クロットの形成は活性化の方法にかか
わらず抑制し得るであろう（カヒル(Cahill,M)ら,Brit.
J.Clin.Pharmacol.33:3-9(1992) を参照のこと）。
場合、即ち、血管が無傷である場合には、重大な止血機
構のいずれもが活性化されていないという事実により、
血液の流動性が保たれている。外傷の場合に血液の流れ
を止めるために、下記の二つのプロセスが開始される。 １．形成するクロットにより血流の停止を開始するため
に、血管の外傷の直接の部位で数秒以内で開始する血小
板の凝集、及び ２．若干遅れて起こり、そしてフィブリンの糸の形成に
よりクロットを安定化する凝固。 また、この凝集及び凝固は、外傷を受けていないがアテ
ローム硬化性(atherosclerotic) プラークにより変化し
ている血管壁で起こり、こうして心筋梗塞、肺塞栓症及
び卒中のような寿命を短くする病気を生じる。このよう
な場合に論理的と思われる一つの予防手段はクロットの
初期の形成を防止することであろう。血小板凝集の個々
の誘発物質を抑制する種々の薬剤が従来使用されていた
が、成功したということは知られていない。活性化の全
ての方法に共通の最後の段階はクロットの形成であり、
これは、最近の知見が示唆するように、血小板を二官能
の糸状のフィブリノーゲンにより血小板膜上に存在する
フィブリノーゲンレセプターを介して一緒に保持するこ
とにより生成される。このプロセスを防止することが可
能であるならば、クロットの形成は活性化の方法にかか
わらず抑制し得るであろう（カヒル(Cahill,M)ら,Brit.
J.Clin.Pharmacol.33:3-9(1992) を参照のこと）。
【０００３】フィブリノーゲンレセプターを遮断し、こ
うして血小板へのフィブリノーゲンの結合を抑制するフ
ィブリノーゲンレセプター拮抗物質の研究において、こ
の結合の定量測定を可能にする方法が必要とされる。通
常の方法は125I- フィブリノーゲンの使用及び遠心分離
による細胞に結合されたフィブリノーゲンと遊離フィブ
リノーゲンの分離である。この方法は下記の重大な欠点
を有する。 １．使用される核種がγ−エミッタである。 ２．半減期がわずかに60日である。 ３．フィブリノーゲンが接着性タンパク質である。 ４．結合が完全に可逆性ではない。 ５．その方法は血漿の存在下で使用し得ない。 ６．血小板は活性化される必要がある。 実用上の使用に関して、４と６は非常に重要ではない。
しかしながら、１〜３は徹底的なスクリーニング手段を
必要とし、貯蔵を困難にし、また材料の損失をこうむ
り、そして自動ピペット装置の使用を明らかに重要にす
る。しかしながら、最も重大な欠点は、その方法が高フ
ィブリノーゲン含量のために血漿の存在下で使用し得な
いことである。何となれば、血漿フィブリノーゲンは12
0nM のIC50で活性化された血小板への125I- フィブリノ
ーゲンの結合を抑制するからである。それ故、洗浄さ
れ、またゲル濾過された血小板が結合を測定するのに使
用される必要がある（ハーフェニスト(Harfenist,E.J)
ら,Blood 71:132-136(1988) を参照のこと）。
うして血小板へのフィブリノーゲンの結合を抑制するフ
ィブリノーゲンレセプター拮抗物質の研究において、こ
の結合の定量測定を可能にする方法が必要とされる。通
常の方法は125I- フィブリノーゲンの使用及び遠心分離
による細胞に結合されたフィブリノーゲンと遊離フィブ
リノーゲンの分離である。この方法は下記の重大な欠点
を有する。 １．使用される核種がγ−エミッタである。 ２．半減期がわずかに60日である。 ３．フィブリノーゲンが接着性タンパク質である。 ４．結合が完全に可逆性ではない。 ５．その方法は血漿の存在下で使用し得ない。 ６．血小板は活性化される必要がある。 実用上の使用に関して、４と６は非常に重要ではない。
しかしながら、１〜３は徹底的なスクリーニング手段を
必要とし、貯蔵を困難にし、また材料の損失をこうむ
り、そして自動ピペット装置の使用を明らかに重要にす
る。しかしながら、最も重大な欠点は、その方法が高フ
ィブリノーゲン含量のために血漿の存在下で使用し得な
いことである。何となれば、血漿フィブリノーゲンは12
0nM のIC50で活性化された血小板への125I- フィブリノ
ーゲンの結合を抑制するからである。それ故、洗浄さ
れ、またゲル濾過された血小板が結合を測定するのに使
用される必要がある（ハーフェニスト(Harfenist,E.J)
ら,Blood 71:132-136(1988) を参照のこと）。
【０００４】
【課題を解決するための手段】驚くことに、血漿フィブ
リノーゲンの存在下でさえもフィブリノーゲンレセプタ
ーに結合するフィブリノーゲンレセプター拮抗物質があ
ることが見出された。このようなフィブリノーゲンレセ
プター拮抗物質が、例えば、欧州特許出願第372486号及
び同第381033号並びに未公開のドイツ特許出願または公
開された欧州特許出願第483667号、同第496378号、同第
503548号、同第525629号、同第528369号、ドイツ特許出
願第4129603 号及び同第4134467 号明細書に記載されて
いる。好ましいフィブリノーゲンレセプター拮抗物質
は、一般式 Ｒa −Ｒb (I) ［式中、Ｒa は４−アミジノフェニル基または５−アミ
ジノ−ピリミド−２−イル基を表し、かつＲb はHOOC−
Ｄ−Ｃ−Ｂ−Ａ−基（式中、Ａは必要によりメトキシ置
換されていてもよいフェニレン基（この基中で、１個ま
たは２個のメチン基は更に窒素原子により置換されてい
てもよい）を表し、またはＡは夫々必要により炭素原子
の位置でメチル基、エチル基またはトリフルオロメチル
基により置換されていてもよいイミダゾリノン−ジ−イ
ル基、イミダゾリジノン−ジ−イル基、イミダゾリジン
−ジオン−ジ−イル基、トリアゾリノン−ジ−イル基ま
たは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン
−ジ−イル基を表し、またはＡは必要により窒素原子の
一つの位置で基Ｒ1 により置換されていてもよいベンゾ
イミダゾール−ジ−イル基を表し、またはＡは窒素原子
により基Ｂに結合されたアミノカルボニル基を表し、
リノーゲンの存在下でさえもフィブリノーゲンレセプタ
ーに結合するフィブリノーゲンレセプター拮抗物質があ
ることが見出された。このようなフィブリノーゲンレセ
プター拮抗物質が、例えば、欧州特許出願第372486号及
び同第381033号並びに未公開のドイツ特許出願または公
開された欧州特許出願第483667号、同第496378号、同第
503548号、同第525629号、同第528369号、ドイツ特許出
願第4129603 号及び同第4134467 号明細書に記載されて
いる。好ましいフィブリノーゲンレセプター拮抗物質
は、一般式 Ｒa −Ｒb (I) ［式中、Ｒa は４−アミジノフェニル基または５−アミ
ジノ−ピリミド−２−イル基を表し、かつＲb はHOOC−
Ｄ−Ｃ−Ｂ−Ａ−基（式中、Ａは必要によりメトキシ置
換されていてもよいフェニレン基（この基中で、１個ま
たは２個のメチン基は更に窒素原子により置換されてい
てもよい）を表し、またはＡは夫々必要により炭素原子
の位置でメチル基、エチル基またはトリフルオロメチル
基により置換されていてもよいイミダゾリノン−ジ−イ
ル基、イミダゾリジノン−ジ−イル基、イミダゾリジン
−ジオン−ジ−イル基、トリアゾリノン−ジ−イル基ま
たは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン
−ジ−イル基を表し、またはＡは必要により窒素原子の
一つの位置で基Ｒ1 により置換されていてもよいベンゾ
イミダゾール−ジ−イル基を表し、またはＡは窒素原子
により基Ｂに結合されたアミノカルボニル基を表し、
【０００５】Ｂはメチレン基、カルボニル基、シクロヘ
キシレン基、フェニレン基もしくはイミダゾール−ジ−
イル基；窒素原子を介して基Ｃに結合されたアミノカル
ボニル基（これはその窒素原子の位置でメチル基により
同時に置換されていてもよい）；または酸素原子を介し
て基Ａに結合されたメチレンオキシ基を表し、Ｃは必要
により基Ｒ2 により置換されていてもよいエチレン基；
シクロヘキシレン基；必要により窒素原子の位置で基Ｒ
3 により置換されていてもよいピロリジン−ジ−イル基
もしくはピロリジノン−ジ−イル基；ピペリジン−ジ−
イル基または窒素原子を介して基Ｄに結合されたアミノ
カルボニル基を表し、かつＤは結合またはメチレン基も
しくはエチレン基を表し、Ｒ1 はメチル基、２−ピペラ
ジノエチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル基または３−チオモルホリノプロピル基を表し、Ｒ
2 はアミノ基またはヒドロキシ基を表し、かつＲ3 は３
−フェニルプロピル基、アセチル基、メタンスルホニル
基またはピロリジノカルボニルメチル基を表す）を表
す］のアミジン、特に、
キシレン基、フェニレン基もしくはイミダゾール−ジ−
イル基；窒素原子を介して基Ｃに結合されたアミノカル
ボニル基（これはその窒素原子の位置でメチル基により
同時に置換されていてもよい）；または酸素原子を介し
て基Ａに結合されたメチレンオキシ基を表し、Ｃは必要
により基Ｒ2 により置換されていてもよいエチレン基；
シクロヘキシレン基；必要により窒素原子の位置で基Ｒ
3 により置換されていてもよいピロリジン−ジ−イル基
もしくはピロリジノン−ジ−イル基；ピペリジン−ジ−
イル基または窒素原子を介して基Ｄに結合されたアミノ
カルボニル基を表し、かつＤは結合またはメチレン基も
しくはエチレン基を表し、Ｒ1 はメチル基、２−ピペラ
ジノエチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル基または３−チオモルホリノプロピル基を表し、Ｒ
2 はアミノ基またはヒドロキシ基を表し、かつＲ3 は３
−フェニルプロピル基、アセチル基、メタンスルホニル
基またはピロリジノカルボニルメチル基を表す）を表
す］のアミジン、特に、
【０００６】Ｒa が４−アミジノフェニル基を表し、ま
たはＲb が４位で３−カルボキシメチル−ピロリジン−
２−オン−５−イル−メチルオキシ基により置換された
フェニル基を表す場合には、Ｒa はまた５−アミジノ−
ピリミド−２−イル基を表してもよく、かつＲb がフェ
ニル基（これは４位で４−カルボキシメチル−ピロリジ
ン−２−イル−メチルオキシ基、３−カルボキシメチル
−ピロリジン−２−オン−５−イル−メチルオキシ基、
４−カルボキシメチル−ピペリジノメチル基、４−カル
ボキシメチル−ピペリジノカルボニル基、４−カルボキ
シシクロヘキシルアミノカルボニル基またはＮ−メチル
−Ｎ−（４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカル
ボニル基により置換されており、その１位で夫々のピロ
リジン部分はアセチル基またはメタンスルホニル基によ
り置換されていてもよく、またピロリジノン部分は３−
フェニル−プロピル基またはピロリジノカルボニルメチ
ル基により置換されていてもよい）；３位で４−カルボ
キシシクロヘキシル−アミノカルボニル基により置換さ
れた４−メトキシ−フェニル基；６位でイミダゾール−
１−イル基により置換されたピリダジン−３−イル基
（そのイミダゾリル部分は４位で２−アミノ−２−カル
ボキシ−エチル基または２−カルボキシ−２−ヒドロキ
シ−エチル基により置換されている）；３位で４−（２
−カルボキシエチル）−シクロヘキシル基または４−
（２−カルボキシエチル）−フェニル基により置換され
たイミダゾリジン−２−オン−１−イル基；３位で４−
（２−カルボキシ−エチル）−フェニル基により置換さ
れた４−メチル−４−イミダゾリン−２−オン−１−イ
ル基またはイミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル
基；
たはＲb が４位で３−カルボキシメチル−ピロリジン−
２−オン−５−イル−メチルオキシ基により置換された
フェニル基を表す場合には、Ｒa はまた５−アミジノ−
ピリミド−２−イル基を表してもよく、かつＲb がフェ
ニル基（これは４位で４−カルボキシメチル−ピロリジ
ン−２−イル−メチルオキシ基、３−カルボキシメチル
−ピロリジン−２−オン−５−イル−メチルオキシ基、
４−カルボキシメチル−ピペリジノメチル基、４−カル
ボキシメチル−ピペリジノカルボニル基、４−カルボキ
シシクロヘキシルアミノカルボニル基またはＮ−メチル
−Ｎ−（４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカル
ボニル基により置換されており、その１位で夫々のピロ
リジン部分はアセチル基またはメタンスルホニル基によ
り置換されていてもよく、またピロリジノン部分は３−
フェニル−プロピル基またはピロリジノカルボニルメチ
ル基により置換されていてもよい）；３位で４−カルボ
キシシクロヘキシル−アミノカルボニル基により置換さ
れた４−メトキシ−フェニル基；６位でイミダゾール−
１−イル基により置換されたピリダジン−３−イル基
（そのイミダゾリル部分は４位で２−アミノ−２−カル
ボキシ−エチル基または２−カルボキシ−２−ヒドロキ
シ−エチル基により置換されている）；３位で４−（２
−カルボキシエチル）−シクロヘキシル基または４−
（２−カルボキシエチル）−フェニル基により置換され
たイミダゾリジン−２−オン−１−イル基；３位で４−
（２−カルボキシ−エチル）−フェニル基により置換さ
れた４−メチル−４−イミダゾリン−２−オン−１−イ
ル基またはイミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル
基；
【０００７】必要により５位でメチルまたはエチルで置
換されていてもよく、また４位で４−（２−カルボキシ
エチル）−フェニル基により置換されていてもよい１，
２，４−トリアゾール−５−イン−３−オン−２−イル
基；２位で４−（２−カルボキシエチル）−フェニル基
により置換された１，２，４−トリアゾール−５−イン
−３−オン−４−イル基；５位で４−（２−カルボキシ
エチル）−フェニル基により置換された１，１−ジオキ
ソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル基；必要
により１位でメチル基、２−ピペラジノ−エチル基また
は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル基によ
り置換されていてもよく、また５位で２−カルボキシエ
チルアミノカルボニル基により置換されていてもよいベ
ンゾイミダゾール−２−イル基；または３位で２−カル
ボキシエチルアミノカルボニル基により置換されたフェ
ニルアミノカルボニル基を表すフィブリノーゲンレセプ
ター拮抗物質、その互変異性体、混合物を含むその立体
異性体及びこれらの塩である。
換されていてもよく、また４位で４−（２−カルボキシ
エチル）−フェニル基により置換されていてもよい１，
２，４−トリアゾール−５−イン−３−オン−２−イル
基；２位で４−（２−カルボキシエチル）−フェニル基
により置換された１，２，４−トリアゾール−５−イン
−３−オン−４−イル基；５位で４−（２−カルボキシ
エチル）−フェニル基により置換された１，１−ジオキ
ソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル基；必要
により１位でメチル基、２−ピペラジノ−エチル基また
は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル基によ
り置換されていてもよく、また５位で２−カルボキシエ
チルアミノカルボニル基により置換されていてもよいベ
ンゾイミダゾール−２−イル基；または３位で２−カル
ボキシエチルアミノカルボニル基により置換されたフェ
ニルアミノカルボニル基を表すフィブリノーゲンレセプ
ター拮抗物質、その互変異性体、混合物を含むその立体
異性体及びこれらの塩である。
【０００８】しかしながら、コラーゲン誘発凝集試験で
良好な試験管内の活性を有する上記の一般式Ｉの化合
物、この試験（フアング(Huang,E.M.)及びデツラー(Det
wiler,T.C.):“Stimulus-Response Coupling Mechanism
s"、Biochemistry of Platelets,Academic Press( フロ
リダ州、オーランド）、１〜68頁を参照のこと）で500n
M 未満のEC50活性を示す本発明のトリチウム標識フィブ
リノーゲンレセプター拮抗物質、特に下記の化合物が特
に好ましい。 (1) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５Ｒ）−５−
［［（４−（５−アミジノピリミド−２−イル）−フェ
ニル］−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロ
リジン−２−オン、(2) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，
５Ｒ）−１−アセチル−５−［（４’−アミジノ−４−
ビフェニリル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチ
ル−ピロリジン、(3) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５
Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）−
オキシメチル］−３−カルボキシメチル−１−メタンス
ルホニル−ピロリジン、(4) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３
Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリ
ル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロリ
ジン−２−オン、(5) ４−アミジノ−４’−［（トラン
ス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル、(6) ４−アミジノ−４’−［Ｎ−
（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メ
チル−アミノカルボニル］−ビフェニル、(7) １−（４
−アミジノフェニル）−３−［４−（２−カルボキシエ
チル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオ
ン、(8) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−
（２−カルボキシエチル）−フェニル］−４−メチル−
イミダゾリン−２−オン、(9) ２−（４−アミジノフェ
ニル）−４−［４−（２−カルボキシエチル）−フェニ
ル］−１，２，４−トリアゾール−５−イン−３−オ
ン、
良好な試験管内の活性を有する上記の一般式Ｉの化合
物、この試験（フアング(Huang,E.M.)及びデツラー(Det
wiler,T.C.):“Stimulus-Response Coupling Mechanism
s"、Biochemistry of Platelets,Academic Press( フロ
リダ州、オーランド）、１〜68頁を参照のこと）で500n
M 未満のEC50活性を示す本発明のトリチウム標識フィブ
リノーゲンレセプター拮抗物質、特に下記の化合物が特
に好ましい。 (1) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５Ｒ）−５−
［［（４−（５−アミジノピリミド−２−イル）−フェ
ニル］−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロ
リジン−２−オン、(2) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，
５Ｒ）−１−アセチル−５−［（４’−アミジノ−４−
ビフェニリル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチ
ル−ピロリジン、(3) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５
Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）−
オキシメチル］−３−カルボキシメチル−１−メタンス
ルホニル−ピロリジン、(4) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３
Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリ
ル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロリ
ジン−２−オン、(5) ４−アミジノ−４’−［（トラン
ス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル、(6) ４−アミジノ−４’−［Ｎ−
（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メ
チル−アミノカルボニル］−ビフェニル、(7) １−（４
−アミジノフェニル）−３−［４−（２−カルボキシエ
チル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオ
ン、(8) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−
（２−カルボキシエチル）−フェニル］−４−メチル−
イミダゾリン−２−オン、(9) ２−（４−アミジノフェ
ニル）−４−［４−（２−カルボキシエチル）−フェニ
ル］−１，２，４−トリアゾール−５−イン−３−オ
ン、
【０００９】(10)４−（４−アミジノフェニル）−２−
［４−（２−カルボキシエチル）−フェニル］−１，
２，４−トリアゾール−５−イン−３−オン、(11)２−
（４−アミジノフェニル）−４−［４−（２−カルボキ
シエチル）−フェニル］−５−メチル−１，２，４−ト
リアゾール−５−イン−３−オン、(12)２−（４−アミ
ジノフェニル）−４−［４−（２−カルボキシエチル）
−フェニル］−５−エチル−１，２，４−トリアゾール
−５−イン−３−オン、(13)２−（４−アミジノフェニ
ル）−５−［４−（２−カルボキシエチル）−フェニ
ル］−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキ
シド、(14)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−
（２−カルボキシエチル）−シクロヘキシル］−イミダ
ゾリジン−２−オン、(15)２−（４−アミジノフェニ
ル）−５−［（２−カルボキシエチル）−アミノカルボ
ニル］−１−［２−（ピペラジン−１−イル）−エチ
ル］−ベンゾイミダゾール、(16)４−アミジノ−４’−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ビフェニル及びこれらの塩。
［４−（２−カルボキシエチル）−フェニル］−１，
２，４−トリアゾール−５−イン−３−オン、(11)２−
（４−アミジノフェニル）−４−［４−（２−カルボキ
シエチル）−フェニル］−５−メチル−１，２，４−ト
リアゾール−５−イン−３−オン、(12)２−（４−アミ
ジノフェニル）−４−［４−（２−カルボキシエチル）
−フェニル］−５−エチル−１，２，４−トリアゾール
−５−イン−３−オン、(13)２−（４−アミジノフェニ
ル）−５−［４−（２−カルボキシエチル）−フェニ
ル］−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキ
シド、(14)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−
（２−カルボキシエチル）−シクロヘキシル］−イミダ
ゾリジン−２−オン、(15)２−（４−アミジノフェニ
ル）−５−［（２−カルボキシエチル）−アミノカルボ
ニル］−１−［２−（ピペラジン−１−イル）−エチ
ル］−ベンゾイミダゾール、(16)４−アミジノ−４’−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ビフェニル及びこれらの塩。
【００１０】特に好ましい化合物は (1) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５Ｒ）−５−
［［（４−（５−アミジノピリミド−２−イル）−フェ
ニル］−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロ
リジン−２−オン、(2) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，
５Ｒ）−１−アセチル−５−［（４’−アミジノ−４−
ビフェニリル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチ
ル−ピロリジン、(3) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５
Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）−
オキシメチル］−３−カルボキシメチル−１−メタンス
ルホニル−ピロリジン、(4) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３
Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリ
ル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロリ
ジン−２−オン、(5) ４−アミジノ−４’−［４−（カ
ルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル及びこれらの塩である。
［［（４−（５−アミジノピリミド−２−イル）−フェ
ニル］−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロ
リジン−２−オン、(2) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，
５Ｒ）−１−アセチル−５−［（４’−アミジノ−４−
ビフェニリル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチ
ル−ピロリジン、(3) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５
Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）−
オキシメチル］−３−カルボキシメチル−１−メタンス
ルホニル−ピロリジン、(4) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３
Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリ
ル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロリ
ジン−２−オン、(5) ４−アミジノ−４’−［４−（カ
ルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル及びこれらの塩である。
【００１１】一般式Ｉの上記のフィブリノーゲンレセプ
ター拮抗物質は、125I- フィブリノーゲンのアフィニテ
ィーに匹敵するか、またはそれより大きいレセプターに
対するアフィニティーを有する。レセプターへのそれら
の結合は異種蛋白により乱されない。それ故、その中の
少なくとも１個の原子が検出可能な原子により置換され
る場合、例えば、水素原子がトリチウム原子により置換
される場合、それらは血漿の存在下でさえもフィブリノ
ーゲンレセプター結合試験でリガンドとして使用でき
る。こうして、本発明は、125I- フィブリノーゲンのア
フィニティーに匹敵するか、またはそれより大きいレセ
プターに対するアフィニティーを有し、かつその結合が
異種蛋白により乱されない新規なトリチウム標識フィブ
リノーゲンレセプター拮抗物質、特に、異種蛋白、例え
ば、アルブミンまたはフィブリノーゲンの存在下でレセ
プターに対して500nM 未満のアフィニティー(KD ) を有
する上記の一般式Ｉの化合物、特に外来アルブミン及び
／または種々の体液、例えば、血漿または尿の存在下で a)フィブリノーゲンレセプターへの化学物質の結合を測
定するため、また b)フィブリノーゲンレセプター拮抗物質の濃度測定する
ためのリガンドとしてのそれらの使用、及びそれらの調
製法に関する。
ター拮抗物質は、125I- フィブリノーゲンのアフィニテ
ィーに匹敵するか、またはそれより大きいレセプターに
対するアフィニティーを有する。レセプターへのそれら
の結合は異種蛋白により乱されない。それ故、その中の
少なくとも１個の原子が検出可能な原子により置換され
る場合、例えば、水素原子がトリチウム原子により置換
される場合、それらは血漿の存在下でさえもフィブリノ
ーゲンレセプター結合試験でリガンドとして使用でき
る。こうして、本発明は、125I- フィブリノーゲンのア
フィニティーに匹敵するか、またはそれより大きいレセ
プターに対するアフィニティーを有し、かつその結合が
異種蛋白により乱されない新規なトリチウム標識フィブ
リノーゲンレセプター拮抗物質、特に、異種蛋白、例え
ば、アルブミンまたはフィブリノーゲンの存在下でレセ
プターに対して500nM 未満のアフィニティー(KD ) を有
する上記の一般式Ｉの化合物、特に外来アルブミン及び
／または種々の体液、例えば、血漿または尿の存在下で a)フィブリノーゲンレセプターへの化学物質の結合を測
定するため、また b)フィブリノーゲンレセプター拮抗物質の濃度測定する
ためのリガンドとしてのそれらの使用、及びそれらの調
製法に関する。
【００１２】本発明のフィブリノーゲンレセプター結合
試験は、例えば、下記の方法でリガンドとして（３Ｓ，
５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）
−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロリジン
−２−オン−［３−3H−４−ビフェニリル］（3H-BIBU
52 ZW と称する）を使用して行った。血漿中のヒト血小
板の懸濁液を、試験される物質の濃度を変えて3H-BIBU
52と共にインキュベートする。遊離リガンドと結合リガ
ンドを遠心分離により分離し、シンチレーションカウン
トにより定量的に測定する。試験物質による3H-BIBU52
結合の抑制を、得られた測定値から求める。例えば、標
識されていないBIBU 52 による3H-BIBU 52の結合の競合
を測定するために、血液を逆肘脈(anticubital vein)か
ら採取し、クエン酸三ナトリウム（最終濃度13mM）で凝
固阻止する。その血液を170 x g で10分間遠心分離し、
上澄みの血小板に富む血漿(PRP) を除去する。血漿を得
るために残りの血液をもう一度激しく遠心分離する。PR
P を自己血漿で1:10に希釈する。750 μl を周囲温度で
20分間にわたって生理塩類溶液50μl 、試験物質溶液10
0 μl 、14C-蔗糖50μl 及び3H-BIBU 52 50μl と共に
インキュベートする。非特異的結合を測定するために、
試験物質に代えて30μM のBIBU 52 を使用する。試料を
10000 x g で20秒間遠心分離し、上澄みを抜き取る。遊
離リガンドを測定するために、その100μl を測定す
る。そのペレットを0.2NのNaOH 500μl に溶解し、450
μl を5Nの塩酸25μl と混合し、測定する。ペレット中
に残っている残留血漿を14C 含量から測定し、結合リガ
ンドを3H測定から求める。非特異的結合が引かれた(sub
stracted) 後に、ペレットの活性を試験物質の濃度に対
してプロットし（図１を参照のこと）、結合の50％抑制
に関する濃度を求める。
試験は、例えば、下記の方法でリガンドとして（３Ｓ，
５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）
−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロリジン
−２−オン−［３−3H−４−ビフェニリル］（3H-BIBU
52 ZW と称する）を使用して行った。血漿中のヒト血小
板の懸濁液を、試験される物質の濃度を変えて3H-BIBU
52と共にインキュベートする。遊離リガンドと結合リガ
ンドを遠心分離により分離し、シンチレーションカウン
トにより定量的に測定する。試験物質による3H-BIBU52
結合の抑制を、得られた測定値から求める。例えば、標
識されていないBIBU 52 による3H-BIBU 52の結合の競合
を測定するために、血液を逆肘脈(anticubital vein)か
ら採取し、クエン酸三ナトリウム（最終濃度13mM）で凝
固阻止する。その血液を170 x g で10分間遠心分離し、
上澄みの血小板に富む血漿(PRP) を除去する。血漿を得
るために残りの血液をもう一度激しく遠心分離する。PR
P を自己血漿で1:10に希釈する。750 μl を周囲温度で
20分間にわたって生理塩類溶液50μl 、試験物質溶液10
0 μl 、14C-蔗糖50μl 及び3H-BIBU 52 50μl と共に
インキュベートする。非特異的結合を測定するために、
試験物質に代えて30μM のBIBU 52 を使用する。試料を
10000 x g で20秒間遠心分離し、上澄みを抜き取る。遊
離リガンドを測定するために、その100μl を測定す
る。そのペレットを0.2NのNaOH 500μl に溶解し、450
μl を5Nの塩酸25μl と混合し、測定する。ペレット中
に残っている残留血漿を14C 含量から測定し、結合リガ
ンドを3H測定から求める。非特異的結合が引かれた(sub
stracted) 後に、ペレットの活性を試験物質の濃度に対
してプロットし（図１を参照のこと）、結合の50％抑制
に関する濃度を求める。
【００１３】新規なトリチウム標識フィブリノーゲンレ
セプター拮抗物質は、文献により知られている方法、例
えば、 a)不飽和炭素−炭素結合の接触トリチウム化、 b)トリチウムに対するハロゲン原子、例えば、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子の水添分解による交換、 c)トリチウムによる接触水素／トリチウム交換、 d)トリチウム標識溶媒中の接触水素／トリチウム交換ま
たは e)製造されるフィブリノーゲンレセプター拮抗物質の前
駆体のトリチウム化、続いてフィブリノーゲンレセプタ
ー拮抗物質の合成 により得られる。方法a)は、メタノールまたはエタノー
ルの如き溶媒、好ましくはシクロヘキサン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはジメチルス
ルホキシドの如き非極性溶媒中で、適当な触媒、例え
ば、パラジウム／活性炭、パラジウムブラック、白金／
活性炭、ラネーニッケルまたは活性炭に担持された白金
とロジウム、ルテニウム、オスミウムもしくはイリジウ
ムの混合物の存在下で、トリチウムガスを用いて、適当
に周囲温度で常圧で、ガスの吸収が停止するまで都合よ
く行われる。続いて不安定なトリチウムが触媒から濾過
して除かれ、溶媒が除去され、残渣が極性溶媒に吸収さ
れ、10分間還流され、周囲温度で12時間後に溶媒が再度
抜き取られる。
セプター拮抗物質は、文献により知られている方法、例
えば、 a)不飽和炭素−炭素結合の接触トリチウム化、 b)トリチウムに対するハロゲン原子、例えば、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子の水添分解による交換、 c)トリチウムによる接触水素／トリチウム交換、 d)トリチウム標識溶媒中の接触水素／トリチウム交換ま
たは e)製造されるフィブリノーゲンレセプター拮抗物質の前
駆体のトリチウム化、続いてフィブリノーゲンレセプタ
ー拮抗物質の合成 により得られる。方法a)は、メタノールまたはエタノー
ルの如き溶媒、好ましくはシクロヘキサン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはジメチルス
ルホキシドの如き非極性溶媒中で、適当な触媒、例え
ば、パラジウム／活性炭、パラジウムブラック、白金／
活性炭、ラネーニッケルまたは活性炭に担持された白金
とロジウム、ルテニウム、オスミウムもしくはイリジウ
ムの混合物の存在下で、トリチウムガスを用いて、適当
に周囲温度で常圧で、ガスの吸収が停止するまで都合よ
く行われる。続いて不安定なトリチウムが触媒から濾過
して除かれ、溶媒が除去され、残渣が極性溶媒に吸収さ
れ、10分間還流され、周囲温度で12時間後に溶媒が再度
抜き取られる。
【００１４】方法b)は、水、メタノール、エタノール、
ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの如
き適当な溶媒、好ましくは酢酸エチル、ジオキサンまた
はテトラヒドロフランの如き非極性溶媒中で、適当な触
媒、例えば、活性炭に担持された５％のパラジウム、活
性炭に担持された10％のパラジウム、パラジウム、白
金、二塩化パラジウム、炭酸バリウムに担持された２％
のパラジウム、パラジウム／硫酸バリウムまたはラネー
ニッケルの存在下で、過剰の塩基成分、例えば、トリエ
チルアミン、ピリジン、キノリン、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、アンモニア、酸化マグネシウムまたは酸
化カルシウムを添加して、１〜５バールで20〜50℃、好
ましくは25℃でトリチウムガスを用いて行われることが
好ましい。次いで、不安定なトリチウムを除去するため
に、触媒が濾過して除かれ、溶媒が除去され、残渣が極
性溶媒に吸収され、10分間還流され、周囲温度で12時間
後に溶媒がもう一度除去される。方法c)は、リン酸塩緩
衝液pH７、水、氷酢酸、メタノールまたはエタノールの
如き適当な溶媒中で、適当な触媒、例えば、二酸化パラ
ジウム／硫酸バリウム、白金、パラジウム、活性炭に担
持された５％のパラジウム、活性炭に担持された10％の
パラジウム、二酸化白金水和物またはパラジウム／二酸
化白金水和物の存在下で、キャリヤーを含まないトリチ
ウムガスのもとに20〜50℃、好ましくは25℃で１時間〜
20日の期間内で攪拌することにより行われることが好ま
しい。次いで、不安定なトリチウムを除去するために、
触媒が濾過して除かれ、溶媒が除去され、残渣が極性溶
媒に吸収され、10分間還流され、周囲温度で12時間後に
溶媒が再度除去され、得られる生成物がHPLCにより精製
される。
ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの如
き適当な溶媒、好ましくは酢酸エチル、ジオキサンまた
はテトラヒドロフランの如き非極性溶媒中で、適当な触
媒、例えば、活性炭に担持された５％のパラジウム、活
性炭に担持された10％のパラジウム、パラジウム、白
金、二塩化パラジウム、炭酸バリウムに担持された２％
のパラジウム、パラジウム／硫酸バリウムまたはラネー
ニッケルの存在下で、過剰の塩基成分、例えば、トリエ
チルアミン、ピリジン、キノリン、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、アンモニア、酸化マグネシウムまたは酸
化カルシウムを添加して、１〜５バールで20〜50℃、好
ましくは25℃でトリチウムガスを用いて行われることが
好ましい。次いで、不安定なトリチウムを除去するため
に、触媒が濾過して除かれ、溶媒が除去され、残渣が極
性溶媒に吸収され、10分間還流され、周囲温度で12時間
後に溶媒がもう一度除去される。方法c)は、リン酸塩緩
衝液pH７、水、氷酢酸、メタノールまたはエタノールの
如き適当な溶媒中で、適当な触媒、例えば、二酸化パラ
ジウム／硫酸バリウム、白金、パラジウム、活性炭に担
持された５％のパラジウム、活性炭に担持された10％の
パラジウム、二酸化白金水和物またはパラジウム／二酸
化白金水和物の存在下で、キャリヤーを含まないトリチ
ウムガスのもとに20〜50℃、好ましくは25℃で１時間〜
20日の期間内で攪拌することにより行われることが好ま
しい。次いで、不安定なトリチウムを除去するために、
触媒が濾過して除かれ、溶媒が除去され、残渣が極性溶
媒に吸収され、10分間還流され、周囲温度で12時間後に
溶媒が再度除去され、得られる生成物がHPLCにより精製
される。
【００１５】方法d)は適当なトリチウム標識溶媒、例え
ば、HTO 、70％のCH3COOT 、CF3COOT 、KOH/HTO 、ジオ
キサン/HTO、HTSO4/HTO/水、CH3OT またはCH3CH2OT中
で、適当な触媒、例えば、二酸化白金、活性炭に担持さ
れた５％のパラジウム、活性炭に担持された10％のパラ
ジウム、パラジウム、白金またはラネーニッケルの存在
下で、シールされた容器中で１〜20時間にわたって100
〜140 ℃に加熱することにより行われる。次いで、不安
定なトリチウムを除去するために、触媒が濾過して除か
れ、溶媒が除去され、残渣が極性溶媒に吸収され、10分
間還流され、周囲温度で12時間後に溶媒が再度除去さ
れ、得られる生成物がHPLCにより精製される。方法e)の
トリチウム標識フィブリノーゲンレセプター拮抗物質を
調製するための前駆体は、通常の化学方法により調製さ
れ、その方法では、必要とされる標識中間体が方法a)〜
d)、好ましくは方法a)により調製される。前記の反応に
おいて、遊離カルボン酸に代えて、低級アルコールとの
そのエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステ
ル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステルまた
はtert. ブチルエステル、特にメチルエステルを使用す
ることが特に有利である。トリチウム化の後に、エステ
ルが、好ましくは水酸化ナトリウム溶液の如き塩基の存
在下で、例えば、メタノール/2N の水酸化ナトリウム溶
液(6:1) の存在下で周囲温度で加水分解により相当する
遊離カルボン酸に変換される。
ば、HTO 、70％のCH3COOT 、CF3COOT 、KOH/HTO 、ジオ
キサン/HTO、HTSO4/HTO/水、CH3OT またはCH3CH2OT中
で、適当な触媒、例えば、二酸化白金、活性炭に担持さ
れた５％のパラジウム、活性炭に担持された10％のパラ
ジウム、パラジウム、白金またはラネーニッケルの存在
下で、シールされた容器中で１〜20時間にわたって100
〜140 ℃に加熱することにより行われる。次いで、不安
定なトリチウムを除去するために、触媒が濾過して除か
れ、溶媒が除去され、残渣が極性溶媒に吸収され、10分
間還流され、周囲温度で12時間後に溶媒が再度除去さ
れ、得られる生成物がHPLCにより精製される。方法e)の
トリチウム標識フィブリノーゲンレセプター拮抗物質を
調製するための前駆体は、通常の化学方法により調製さ
れ、その方法では、必要とされる標識中間体が方法a)〜
d)、好ましくは方法a)により調製される。前記の反応に
おいて、遊離カルボン酸に代えて、低級アルコールとの
そのエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステ
ル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステルまた
はtert. ブチルエステル、特にメチルエステルを使用す
ることが特に有利である。トリチウム化の後に、エステ
ルが、好ましくは水酸化ナトリウム溶液の如き塩基の存
在下で、例えば、メタノール/2N の水酸化ナトリウム溶
液(6:1) の存在下で周囲温度で加水分解により相当する
遊離カルボン酸に変換される。
【００１６】特に有利には、化合物 ［3H］１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２
−カルボキシエチル）−シクロヘキシル］−イミダゾリ
ジン−２−オン（１−（４−アミジノフェニル）−３−
［４−（２−カルボキシエチル）−シクロヘキシル］−
イミダゾリジン−２−オンを原料とする）、［3H］１−
（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−カルボキ
シエチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジ
オン（１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２
−カルボキシエチル）−フェニル］−イミダゾリジン−
２，４−ジオンを原料とする）及び［3H］２−（４−ア
ミジノフェニル）−５−［４−（２−カルボキシエチ
ル）−フェニル］−１，２，５−チアジアゾリジン−
１，１−ジオキシド（２−（４−アミジノフェニル）−
５−［４−（２−カルボキシエチル）−フェニル］−
１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキシドを原
料とする）がメタノールまたはジメチルスルホキシド中
でトリチウムガスを用いて触媒として活性炭で担持され
た10％のパラジウムを使用して方法a)の接触水素化によ
り得られる。
−カルボキシエチル）−シクロヘキシル］−イミダゾリ
ジン−２−オン（１−（４−アミジノフェニル）−３−
［４−（２−カルボキシエチル）−シクロヘキシル］−
イミダゾリジン−２−オンを原料とする）、［3H］１−
（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−カルボキ
シエチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジ
オン（１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２
−カルボキシエチル）−フェニル］−イミダゾリジン−
２，４−ジオンを原料とする）及び［3H］２−（４−ア
ミジノフェニル）−５−［４−（２−カルボキシエチ
ル）−フェニル］−１，２，５−チアジアゾリジン−
１，１−ジオキシド（２−（４−アミジノフェニル）−
５−［４−（２−カルボキシエチル）−フェニル］−
１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキシドを原
料とする）がメタノールまたはジメチルスルホキシド中
でトリチウムガスを用いて触媒として活性炭で担持され
た10％のパラジウムを使用して方法a)の接触水素化によ
り得られる。
【００１７】化合物 ［3H］（３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５Ｒ）−５−
［［（４−（５−アミジノピリミド−２−イル）−フェ
ニル］−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロ
リジン−２−オン、［3H］（３Ｓ，５Ｓ）−及び（３
Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−［（４’−アミジノ−
４−ビフェニリル）−オキシメチル］−３−カルボキシ
メチル−ピロリジン、［3H］（３Ｓ，５Ｓ）−及び（３
Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリ
ル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−１−メ
タンスルホニル−ピロリジン、［3H］（３Ｓ，５Ｓ）−
及び（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル
−ピロリジン−２−オン、［3H］４−アミジノ−４’−
［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノカルボニル］−ビフェニル、［3H］４−アミジノ−
４’−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシ
ル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ビフェニル、
［3H］４−アミジノ−４’−［４−（カルボキシメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル及び［3H］
２−（４−アミジノフェニル）−５−［（２−カルボキ
シエチル）−アミノカルボニル］−１−［２−（ピペラ
ジン−１−イル）−エチル］−ベンゾイミダゾールが、
シールされた容器中でジメチルホルムアミド中で激しく
攪拌してキャリヤーを含まないトリチウムガスの370GBq
の周囲圧力のもとに方法b)のトリチウムによるハロゲン
の水添分解による交換により得られる。
［［（４−（５−アミジノピリミド−２−イル）−フェ
ニル］−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロ
リジン−２−オン、［3H］（３Ｓ，５Ｓ）−及び（３
Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−［（４’−アミジノ−
４−ビフェニリル）−オキシメチル］−３−カルボキシ
メチル−ピロリジン、［3H］（３Ｓ，５Ｓ）−及び（３
Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリ
ル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−１−メ
タンスルホニル−ピロリジン、［3H］（３Ｓ，５Ｓ）−
及び（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル
−ピロリジン−２−オン、［3H］４−アミジノ−４’−
［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノカルボニル］−ビフェニル、［3H］４−アミジノ−
４’−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシ
ル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ビフェニル、
［3H］４−アミジノ−４’−［４−（カルボキシメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル及び［3H］
２−（４−アミジノフェニル）−５−［（２−カルボキ
シエチル）−アミノカルボニル］−１−［２−（ピペラ
ジン−１−イル）−エチル］−ベンゾイミダゾールが、
シールされた容器中でジメチルホルムアミド中で激しく
攪拌してキャリヤーを含まないトリチウムガスの370GBq
の周囲圧力のもとに方法b)のトリチウムによるハロゲン
の水添分解による交換により得られる。
【００１８】化合物 ［3H］４−アミジノ−４’−［（トランス−４−カルボ
キシシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ビフェニ
ル、［3H］４−アミジノ−４’−［４−（カルボキシメ
チル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル及び
［3H］４−アミジノ−４’−［Ｎ−（トランス−４−カ
ルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アミノカルボ
ニル］−ビフェニルが、方法d)のトリチウム標識溶媒中
の接触水素／トリチウム交換によりトリチウム標識され
ていない化合物をジオキサン/HTO(1:1) 中で二酸化白金
の存在下で100 ℃で20時間処理することにより得られ
る。
キシシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ビフェニ
ル、［3H］４−アミジノ−４’−［４−（カルボキシメ
チル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル及び
［3H］４−アミジノ−４’−［Ｎ−（トランス−４−カ
ルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アミノカルボ
ニル］−ビフェニルが、方法d)のトリチウム標識溶媒中
の接触水素／トリチウム交換によりトリチウム標識され
ていない化合物をジオキサン/HTO(1:1) 中で二酸化白金
の存在下で100 ℃で20時間処理することにより得られ
る。
【００１９】化合物 ［3H］１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２
−カルボキシエチル）−フェニル］−４−メチル−イミ
ダゾリン−２−オン、［3H］２−（４−アミジノフェニ
ル）−４−［４−（２−カルボキシエチル）−フェニ
ル］−１，２，４−トリアゾール−５−イン−３−オ
ン、［3H］４−（４−アミジノフェニル）−２−［４−
（２−カルボキシエチル）−フェニル］−１，２，４−
トリアゾール−５−イン−３−オン、［3H］２−（４−
アミジノフェニル）−４−［４−（２−カルボキシエチ
ル）−フェニル］−５−メチル−１，２，４−トリアゾ
ール−５−イン−３−オン及び［3H］２−（４−アミジ
ノフェニル）−４−［４−（２−カルボキシエチル）−
フェニル］−５−エチル−１，２，４−トリアゾール−
５−イン−３−オンが、方法e)に従って、製造されるフ
ィブリノーゲンレセプター拮抗物質の前駆体のトリチウ
ム化、続いてフィブリノーゲンレセプター拮抗物質の合
成により、好ましくは酢酸エチル中の適当に置換された
メチル４−アミノ−シンナメートの溶液を活性炭で担持
された10％のパラジウムの存在下でキャリヤーを含まな
いトリチウムガス370GBqで処理し、続いて既知の方法に
より反応させて１，２，４−トリアゾール−５−イン−
３−オンまたは４−イミダゾリン−２−オンを得ること
により得られる。このようにして得られたメチルエステ
ルは続いて周囲温度でメタノール／2Nの水酸化ナトリウ
ム溶液で加水分解されることが好ましい。化合物（３
Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリ
ル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロリ
ジン−２−オン［３−3H−４−ビフェニリル］及び（３
Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリ
ル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロリ
ジン−２−オン［３−3H−４−ビフェニリル］は方法b)
に従ってビフェニル核の３位のハロゲン原子、好ましく
は臭素原子の水添分解による交換により得られることが
好ましい。下記の実施例は本発明を説明することを目的
とする。
−カルボキシエチル）−フェニル］−４−メチル−イミ
ダゾリン−２−オン、［3H］２−（４−アミジノフェニ
ル）−４−［４−（２−カルボキシエチル）−フェニ
ル］−１，２，４−トリアゾール−５−イン−３−オ
ン、［3H］４−（４−アミジノフェニル）−２−［４−
（２−カルボキシエチル）−フェニル］−１，２，４−
トリアゾール−５−イン−３−オン、［3H］２−（４−
アミジノフェニル）−４−［４−（２−カルボキシエチ
ル）−フェニル］−５−メチル−１，２，４−トリアゾ
ール−５−イン−３−オン及び［3H］２−（４−アミジ
ノフェニル）−４−［４−（２−カルボキシエチル）−
フェニル］−５−エチル−１，２，４−トリアゾール−
５−イン−３−オンが、方法e)に従って、製造されるフ
ィブリノーゲンレセプター拮抗物質の前駆体のトリチウ
ム化、続いてフィブリノーゲンレセプター拮抗物質の合
成により、好ましくは酢酸エチル中の適当に置換された
メチル４−アミノ−シンナメートの溶液を活性炭で担持
された10％のパラジウムの存在下でキャリヤーを含まな
いトリチウムガス370GBqで処理し、続いて既知の方法に
より反応させて１，２，４−トリアゾール−５−イン−
３−オンまたは４−イミダゾリン−２−オンを得ること
により得られる。このようにして得られたメチルエステ
ルは続いて周囲温度でメタノール／2Nの水酸化ナトリウ
ム溶液で加水分解されることが好ましい。化合物（３
Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリ
ル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロリ
ジン−２−オン［３−3H−４−ビフェニリル］及び（３
Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリ
ル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−ピロリ
ジン−２−オン［３−3H−４−ビフェニリル］は方法b)
に従ってビフェニル核の３位のハロゲン原子、好ましく
は臭素原子の水添分解による交換により得られることが
好ましい。下記の実施例は本発明を説明することを目的
とする。
【００２０】
出発化合物の調製：例Ａ ３−ブロモ−４’−シアノ−４−ヒドロキシビフェニル ４’−シアノ−４−ヒドロキシビフェニル3.9gを沸騰温
度のクロロホルム250mlに溶解する。この溶液に、クロ
ロホルム20ml中の臭素１mlを、還流が続く間に滴下して
添加する。無色の溶液を冷却し、減圧で蒸発させる。 収量：5.48g(理論値の100 ％）、 融点：186 〜189 ℃ Ｒf 値：0.66（シリカゲル；１，２−ジクロロエタン／
酢酸エチル=9:1) 計算値：Ｃ 56.96 Ｈ 2.94 Ｎ 5.11 Br 29.15 実測値： 57.07 3.15 5.03 29.14
度のクロロホルム250mlに溶解する。この溶液に、クロ
ロホルム20ml中の臭素１mlを、還流が続く間に滴下して
添加する。無色の溶液を冷却し、減圧で蒸発させる。 収量：5.48g(理論値の100 ％）、 融点：186 〜189 ℃ Ｒf 値：0.66（シリカゲル；１，２−ジクロロエタン／
酢酸エチル=9:1) 計算値：Ｃ 56.96 Ｈ 2.94 Ｎ 5.11 Br 29.15 実測値： 57.07 3.15 5.03 29.14
【００２１】例Ｂ （Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−
［（トリチルオキシ）メチル］−２−ピロリジノン 乾燥テトラヒドロフラン1600ml中の（Ｓ）−５−［（ト
リチルオキシ）メチル］−２−ピロリジノン160gの溶液
を-65 ℃で35分以内にヘキサン中のブチルリチウムの2.
5 モル溶液179 mlと混合する。10分後に、-65 ℃で乾燥
テトラヒドロフラン100 ml中のベンジルクロロホルメー
ト66.8mlの溶液を滴下して添加し、その混合物を１時間
攪拌する。次いで飽和食塩溶液200 mlを添加し、テトラ
ヒドロフランを蒸発させて除く。残渣を酢酸エチル3.5
リットルと水200 mlの間で分配し、有機相を分離し、２
回水洗し、食塩液で洗浄する。有機相を分離し、乾燥
し、蒸発させる。粗生成物を少量のエタノールで再結晶
する。 収量：181g (理論値の82％）、 融点：103 〜105 ℃ Ｒf 値：0.53（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=2:1) 計算値：Ｃ 78.19 Ｈ 5.95 Ｎ 2.85 実測値： 78.34 6.00 3.10
［（トリチルオキシ）メチル］−２−ピロリジノン 乾燥テトラヒドロフラン1600ml中の（Ｓ）−５−［（ト
リチルオキシ）メチル］−２−ピロリジノン160gの溶液
を-65 ℃で35分以内にヘキサン中のブチルリチウムの2.
5 モル溶液179 mlと混合する。10分後に、-65 ℃で乾燥
テトラヒドロフラン100 ml中のベンジルクロロホルメー
ト66.8mlの溶液を滴下して添加し、その混合物を１時間
攪拌する。次いで飽和食塩溶液200 mlを添加し、テトラ
ヒドロフランを蒸発させて除く。残渣を酢酸エチル3.5
リットルと水200 mlの間で分配し、有機相を分離し、２
回水洗し、食塩液で洗浄する。有機相を分離し、乾燥
し、蒸発させる。粗生成物を少量のエタノールで再結晶
する。 収量：181g (理論値の82％）、 融点：103 〜105 ℃ Ｒf 値：0.53（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=2:1) 計算値：Ｃ 78.19 Ｈ 5.95 Ｎ 2.85 実測値： 78.34 6.00 3.10
【００２２】例Ｃ （３Ｓ，５Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−
３−［（メトキシカルボニル）メチル］−５−［（トリ
チルオキシ）メチル］−２−ピロリジノン 無水テトラヒドロフラン400 ml中の（Ｓ）−１−（ベン
ジルオキシカルボニル）−５−［（トリチルオキシ）メ
チル］−２−ピロリジノン40.0g の溶液に、-65 ℃で攪
拌しながらテトラヒドロフラン中のリチウム−ヘキサメ
チルジシラジドの１モル溶液81.3mlを20分間以内に滴下
して添加する。この温度で10分間攪拌した後、無水テト
ラヒドロフラン50ml中のメチルブロモアセテート7.5 ml
の溶液を30分以内に滴下して添加する。-65 ℃で更に45
分間攪拌した後、その反応溶液を０℃に温め、飽和食塩
液20mlを添加する。溶媒を減圧で蒸発させて除き、残っ
ている残渣を酢酸エチル750 mlに吸収させる。有機相を
水で３回抽出し、飽和食塩液で１回抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧で蒸発させる。粗生成物をシクロ
ヘキサン／酢酸エチル(2:1) を用いてシリカゲルでクロ
マトグラフィーにかける。 収量：31.8g(理論値の70％）、 Ｒf 値：0.54（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=2:1) 計算値：Ｃ 74.58 Ｈ 5.90 Ｎ 2.49 実測値： 74.61 6.09 2.43
３−［（メトキシカルボニル）メチル］−５−［（トリ
チルオキシ）メチル］−２−ピロリジノン 無水テトラヒドロフラン400 ml中の（Ｓ）−１−（ベン
ジルオキシカルボニル）−５−［（トリチルオキシ）メ
チル］−２−ピロリジノン40.0g の溶液に、-65 ℃で攪
拌しながらテトラヒドロフラン中のリチウム−ヘキサメ
チルジシラジドの１モル溶液81.3mlを20分間以内に滴下
して添加する。この温度で10分間攪拌した後、無水テト
ラヒドロフラン50ml中のメチルブロモアセテート7.5 ml
の溶液を30分以内に滴下して添加する。-65 ℃で更に45
分間攪拌した後、その反応溶液を０℃に温め、飽和食塩
液20mlを添加する。溶媒を減圧で蒸発させて除き、残っ
ている残渣を酢酸エチル750 mlに吸収させる。有機相を
水で３回抽出し、飽和食塩液で１回抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧で蒸発させる。粗生成物をシクロ
ヘキサン／酢酸エチル(2:1) を用いてシリカゲルでクロ
マトグラフィーにかける。 収量：31.8g(理論値の70％）、 Ｒf 値：0.54（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=2:1) 計算値：Ｃ 74.58 Ｈ 5.90 Ｎ 2.49 実測値： 74.61 6.09 2.43
【００２３】例Ｄ （３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−［（メト
キシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン メタノール700 ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ベンジル
オキシカルボニル）−３−［（メトキシカルボニル）−
メチル］−５−［（トリチルオキシ）メチル］−２−ピ
ロリジノン70.6g を、50℃で５バールの水素圧のもとに
活性炭で担持された10％のパラジウムからなる触媒7gを
用いて3.5 時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾
別し、濾液を蒸発させる。残渣を石油エーテル150 mlと
共に２回攪拌し、石油エーテル相をデカントして除く。
残っている油を、塩化メチレン／メタノール(10:1)を用
いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。収量：
黄色の油、17.0g(理論値の73％）、Ｒf 値：0.36（シリ
カゲル；塩化メチレン／メタノール=10:1)
キシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン メタノール700 ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ベンジル
オキシカルボニル）−３−［（メトキシカルボニル）−
メチル］−５−［（トリチルオキシ）メチル］−２−ピ
ロリジノン70.6g を、50℃で５バールの水素圧のもとに
活性炭で担持された10％のパラジウムからなる触媒7gを
用いて3.5 時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾
別し、濾液を蒸発させる。残渣を石油エーテル150 mlと
共に２回攪拌し、石油エーテル相をデカントして除く。
残っている油を、塩化メチレン／メタノール(10:1)を用
いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。収量：
黄色の油、17.0g(理論値の73％）、Ｒf 値：0.36（シリ
カゲル；塩化メチレン／メタノール=10:1)
【００２４】例Ｅ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（メタンスルホニルオキシ）メ
チル］−３−［（メトキシカルボニル）−メチル］−２
−ピロリジノン 塩化メチレン100 ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキ
シメチル−３−［（メトキシカルボニル）メチル］−２
−ピロリジノン8.0gとメタンスルホン酸クロリド4.95ml
の溶液に、塩化メチレン15ml中のトリエチルアミン9.0
mlの溶液を０℃で15分以内に滴下して添加する。その混
合物を０℃で１時間攪拌し、周囲温度で更に１時間攪拌
する。水20mlの添加後、有機相を分離し、２回水洗す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発さ
せる。粗生成物を、酢酸エチル／メタノール(15:1)を用
いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、得られた
固体をメチルtert. ブチルエーテル／アセトンで再結晶
する。 収量：6.8g (理論値の60％）、 融点：85〜87℃ Ｒf 値：0.42（シリカゲル；アセトン／石油エーテル=
4:1) 計算値：Ｃ 40.75 Ｈ 5.70 Ｎ 5.28 Ｓ 12.09 実測値： 40.63 5.50 5.45 12.01
チル］−３−［（メトキシカルボニル）−メチル］−２
−ピロリジノン 塩化メチレン100 ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキ
シメチル−３−［（メトキシカルボニル）メチル］−２
−ピロリジノン8.0gとメタンスルホン酸クロリド4.95ml
の溶液に、塩化メチレン15ml中のトリエチルアミン9.0
mlの溶液を０℃で15分以内に滴下して添加する。その混
合物を０℃で１時間攪拌し、周囲温度で更に１時間攪拌
する。水20mlの添加後、有機相を分離し、２回水洗す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発さ
せる。粗生成物を、酢酸エチル／メタノール(15:1)を用
いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、得られた
固体をメチルtert. ブチルエーテル／アセトンで再結晶
する。 収量：6.8g (理論値の60％）、 融点：85〜87℃ Ｒf 値：0.42（シリカゲル；アセトン／石油エーテル=
4:1) 計算値：Ｃ 40.75 Ｈ 5.70 Ｎ 5.28 Ｓ 12.09 実測値： 40.63 5.50 5.45 12.01
【００２５】例Ｆ （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（３−ブ
ロモ−４’−シアノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−３−［（メトキシカルボニル）−メチル］−２−
ピロリジノンの4:1 混合物 ジメチルホルムアミド150 ml中の３−ブロモ−４’−シ
アノ−４−ヒドロキシ−ビフェニル7.0gと炭酸セシウム
10.5g の懸濁液を周囲温度で１時間攪拌する。（３Ｓ，
５Ｓ）−５−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−
３−［（メトキシカルボニル）−メチル］−２−ピロリ
ジノン7.6gの添加後に、その混合物を55℃で２日間攪拌
する。次いで溶媒をかなり蒸発させ、残渣を食塩液及び
希塩酸と混合する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物を、
酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーに
かける。 収量：7.4g (理論値の65％）、 Ｒf 値：0.51（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1) 計算値：Ｃ 56.90 Ｈ 4.32 Ｎ 6.32 Br 18.03 実測値： 56.58 4.41 6.17 17.92
ロモ−４’−シアノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−３−［（メトキシカルボニル）−メチル］−２−
ピロリジノンの4:1 混合物 ジメチルホルムアミド150 ml中の３−ブロモ−４’−シ
アノ−４−ヒドロキシ−ビフェニル7.0gと炭酸セシウム
10.5g の懸濁液を周囲温度で１時間攪拌する。（３Ｓ，
５Ｓ）−５−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−
３−［（メトキシカルボニル）−メチル］−２−ピロリ
ジノン7.6gの添加後に、その混合物を55℃で２日間攪拌
する。次いで溶媒をかなり蒸発させ、残渣を食塩液及び
希塩酸と混合する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物を、
酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーに
かける。 収量：7.4g (理論値の65％）、 Ｒf 値：0.51（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1) 計算値：Ｃ 56.90 Ｈ 4.32 Ｎ 6.32 Br 18.03 実測値： 56.58 4.41 6.17 17.92
【００２６】例Ｇ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−３−ブロモ
−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−［（メトキ
シカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 ０℃で攪拌しながら、塩化水素を無水メタノール250 ml
中の（３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（３
−ブロモ−４’−シアノ−４−ビフェニリル）オキシメ
チル］−３−［（メトキシカルボニル）メチル］−２−
ピロリジノンの4:1 混合物6.4gの溶液に２時間にわたっ
て管で導入する。周囲温度で２時間攪拌した後、溶媒を
減圧で30℃の浴温度で蒸発させて除く。残渣を無水メタ
ノール250 mlに溶解し、炭酸アンモニウム20g の添加後
に、それを周囲温度で16時間攪拌する。その懸濁液を少
量のシリカゲルで濾過し、濾液を減圧で蒸発させる。粗
生成物を、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア
(4:1:0.25)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーに
かける。異性体の点で純粋な生成物を最後の画分として
塩酸塩の形態で得る。 収量：270mg ( 理論値の４％）、 Ｒf 値：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25)
−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−［（メトキ
シカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 ０℃で攪拌しながら、塩化水素を無水メタノール250 ml
中の（３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（３
−ブロモ−４’−シアノ−４−ビフェニリル）オキシメ
チル］−３−［（メトキシカルボニル）メチル］−２−
ピロリジノンの4:1 混合物6.4gの溶液に２時間にわたっ
て管で導入する。周囲温度で２時間攪拌した後、溶媒を
減圧で30℃の浴温度で蒸発させて除く。残渣を無水メタ
ノール250 mlに溶解し、炭酸アンモニウム20g の添加後
に、それを周囲温度で16時間攪拌する。その懸濁液を少
量のシリカゲルで濾過し、濾液を減圧で蒸発させる。粗
生成物を、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア
(4:1:0.25)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーに
かける。異性体の点で純粋な生成物を最後の画分として
塩酸塩の形態で得る。 収量：270mg ( 理論値の４％）、 Ｒf 値：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25)
【００２７】例Ｈ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［［４−（５−アミジノ−２−ピ
リジル）フェニル］オキシメチル］−３−［（tert. ブ
チルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩
酸塩 乾燥メタノール50ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−３−［（ter
t. ブチルオキシカルボニル）メチル］−５−［［４−
（５−シアノ−２−ピリジル）フェニル］オキシメチ
ル］−２−ピロリジノン2.1gを0.13M のナトリウムメト
キシド溶液8.5 mlと共に周囲温度で40時間攪拌する。氷
酢酸63μl 、続いて塩化アンモニウム0.5gを添加し、そ
の混合物を周囲温度で2.5 日間にわたって攪拌する。そ
れを蒸発させた後、それを、塩化メチレン／メタノール
(6:1) を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより
精製する。 収量：1g (理論値の42％）、 融点：207 ℃（分解） Ｒf 値：0.56（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=4:1) 同様にして下記の化合物を得る。 （３Ｓ，５Ｓ）−５−［［４−（５−アミジノ−２−ピ
リミジル）フェニル］オキシメチル］−３−［（tert.
ブチルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン
塩酸塩 融点：277 〜279 ℃（分解） Ｒf 値：0.38（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液=6:4)
リジル）フェニル］オキシメチル］−３−［（tert. ブ
チルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩
酸塩 乾燥メタノール50ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−３−［（ter
t. ブチルオキシカルボニル）メチル］−５−［［４−
（５−シアノ−２−ピリジル）フェニル］オキシメチ
ル］−２−ピロリジノン2.1gを0.13M のナトリウムメト
キシド溶液8.5 mlと共に周囲温度で40時間攪拌する。氷
酢酸63μl 、続いて塩化アンモニウム0.5gを添加し、そ
の混合物を周囲温度で2.5 日間にわたって攪拌する。そ
れを蒸発させた後、それを、塩化メチレン／メタノール
(6:1) を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより
精製する。 収量：1g (理論値の42％）、 融点：207 ℃（分解） Ｒf 値：0.56（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=4:1) 同様にして下記の化合物を得る。 （３Ｓ，５Ｓ）−５−［［４−（５−アミジノ−２−ピ
リミジル）フェニル］オキシメチル］−３−［（tert.
ブチルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン
塩酸塩 融点：277 〜279 ℃（分解） Ｒf 値：0.38（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液=6:4)
【００２８】例Ｉ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボニ
ル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−２−ピ
ロリジノン塩酸塩・半水和物 （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−シアノ−４−ビフェニ
リル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボニル）
メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−２−ピロリ
ジノン140gをメタノール1100mlに溶解し、-20 ℃に冷却
する。この温度で、塩酸ガスを攪拌しながら４時間にわ
たって管で導入し、その混合物を周囲温度で更に16時間
攪拌する。溶媒を減圧で蒸発させて除き、粗イミノエス
テル塩酸塩を粘稠な油(172g)として残す。この粗生成物
をメタノール1500mlに溶解し、炭酸アンモニウム144gの
添加後に、それを周囲温度で２時間攪拌する。次いで炭
酸アンモニウム48g を更に添加し、その混合物を更に1.
5 時間攪拌する。その混合物を攪拌しながらメタノール
性塩酸でpH3.5 に調節する。それを減圧で約800 mlまで
蒸発させ、沈殿した塩化アンモニウムを濾別する。次い
で結晶化が始まるまで濾液を（約350 mlまで）蒸発させ
る。結晶化が終了した後、沈殿を濾別し、氷冷メタノー
ル75mlで洗浄し、最後にアセトンとエーテルで洗浄す
る。濾液を濃縮することにより、別の画分を得ることが
できる。結晶の両方の組を合わせ、メタノールで再結晶
する。 収量：128.7g (理論値の83％）、 融点：184 〜187 ℃（分解） 計算値：Ｃ 66.11 Ｈ 6.47 Ｎ 7.71 Cl 6.50 実測値： 65.98 6.41 7.67 6.67
ニリル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボニ
ル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−２−ピ
ロリジノン塩酸塩・半水和物 （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−シアノ−４−ビフェニ
リル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボニル）
メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−２−ピロリ
ジノン140gをメタノール1100mlに溶解し、-20 ℃に冷却
する。この温度で、塩酸ガスを攪拌しながら４時間にわ
たって管で導入し、その混合物を周囲温度で更に16時間
攪拌する。溶媒を減圧で蒸発させて除き、粗イミノエス
テル塩酸塩を粘稠な油(172g)として残す。この粗生成物
をメタノール1500mlに溶解し、炭酸アンモニウム144gの
添加後に、それを周囲温度で２時間攪拌する。次いで炭
酸アンモニウム48g を更に添加し、その混合物を更に1.
5 時間攪拌する。その混合物を攪拌しながらメタノール
性塩酸でpH3.5 に調節する。それを減圧で約800 mlまで
蒸発させ、沈殿した塩化アンモニウムを濾別する。次い
で結晶化が始まるまで濾液を（約350 mlまで）蒸発させ
る。結晶化が終了した後、沈殿を濾別し、氷冷メタノー
ル75mlで洗浄し、最後にアセトンとエーテルで洗浄す
る。濾液を濃縮することにより、別の画分を得ることが
できる。結晶の両方の組を合わせ、メタノールで再結晶
する。 収量：128.7g (理論値の83％）、 融点：184 〜187 ℃（分解） 計算値：Ｃ 66.11 Ｈ 6.47 Ｎ 7.71 Cl 6.50 実測値： 65.98 6.41 7.67 6.67
【００２９】同様にして下記の化合物を得る。 (1) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボ
ニル）メチル］−２−ピロリジノン x 1.25 HCl 融点：141 ℃から分解 Ｒf 値：0.30（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=85:15) 計算値：Ｃ 59.07 Ｈ 5.72 Ｎ 9.84 Cl 10.38 実測値： 58.96 5.96 9.68 10.10 (2) （３Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−［（４’−ア
ミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［（メトキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジン塩
酸塩 Ｒf 値：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=10:1) 計算値：Ｃ 61.95 Ｈ 6.33 Ｎ 9.42 Cl 7.95 実測値： 61.76 6.31 9.11 7.84 (3) （３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボ
ニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩・半水和物 融点：138 ℃（分解） Ｒf 値：0.52（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／10
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 59.08 Ｈ 5.90 Ｎ 9.84 Cl 8.31 実測値： 58.96 6.19 9.68 8.93
フェニリル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボ
ニル）メチル］−２−ピロリジノン x 1.25 HCl 融点：141 ℃から分解 Ｒf 値：0.30（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=85:15) 計算値：Ｃ 59.07 Ｈ 5.72 Ｎ 9.84 Cl 10.38 実測値： 58.96 5.96 9.68 10.10 (2) （３Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−［（４’−ア
ミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［（メトキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジン塩
酸塩 Ｒf 値：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=10:1) 計算値：Ｃ 61.95 Ｈ 6.33 Ｎ 9.42 Cl 7.95 実測値： 61.76 6.31 9.11 7.84 (3) （３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボ
ニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩・半水和物 融点：138 ℃（分解） Ｒf 値：0.52（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／10
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 59.08 Ｈ 5.90 Ｎ 9.84 Cl 8.31 実測値： 58.96 6.19 9.68 8.93
【００３０】(4) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミ
ジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−［（メ
トキシカルボニル）メチル］−１−［（ピロリジン−Ｎ
−カルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 Ｒf 値：0.46（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=30:10:2) (5) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−１−メタンスルホニル−
３−［（メトキシカルボニル）メチル］−ピロリジン塩
酸塩 Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=10:1) 計算値：Ｃ 54.82 Ｈ 5.85 Ｎ 8.72 Cl 7.36 実測値： 54.68 5.82 8.47 7.20
ジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−［（メ
トキシカルボニル）メチル］−１−［（ピロリジン−Ｎ
−カルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 Ｒf 値：0.46（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=30:10:2) (5) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−１−メタンスルホニル−
３−［（メトキシカルボニル）メチル］−ピロリジン塩
酸塩 Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=10:1) 計算値：Ｃ 54.82 Ｈ 5.85 Ｎ 8.72 Cl 7.36 実測値： 54.68 5.82 8.47 7.20
【００３１】例Ｊ １−［６−（４−アミジノ−フェニル）−３−ピリダジ
ニル］−４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−イ
ミダゾール １−［６−（４−シアノ−フェニル）−３−ピリダジニ
ル］−４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−イミ
ダゾール1.1g、無水メタノール1500ml及び塩化メチレン
50mlの混合物を攪拌し、氷で冷却しながら乾燥塩化水素
で飽和する。その混合物を周囲温度で更に16時間攪拌
し、溶媒を減圧で蒸留して除く。残渣を無水メタノール
250 mlに吸収させ、炭酸アンモニウム8gと合わせる。そ
れを周囲温度で30分間攪拌し、沈殿を吸引濾過により除
去し、濾液を減圧で蒸発させる。蒸発残渣を先に得られ
た沈殿と合わせ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：
塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25)に
より精製する。 収量：0.36g(理論値の31％）、 Ｒf 値：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25)
ニル］−４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−イ
ミダゾール １−［６−（４−シアノ−フェニル）−３−ピリダジニ
ル］−４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−イミ
ダゾール1.1g、無水メタノール1500ml及び塩化メチレン
50mlの混合物を攪拌し、氷で冷却しながら乾燥塩化水素
で飽和する。その混合物を周囲温度で更に16時間攪拌
し、溶媒を減圧で蒸留して除く。残渣を無水メタノール
250 mlに吸収させ、炭酸アンモニウム8gと合わせる。そ
れを周囲温度で30分間攪拌し、沈殿を吸引濾過により除
去し、濾液を減圧で蒸発させる。蒸発残渣を先に得られ
た沈殿と合わせ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：
塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25)に
より精製する。 収量：0.36g(理論値の31％）、 Ｒf 値：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25)
【００３２】同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−［６−（４−アミジノ−フェニル）−３−ピリ
ダジニル］−４−（２−ヒドロキシ−２−メトキシカル
ボニル−エチル）−イミダゾール Ｒf 値：0.17（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25) (2) １−［６−（４−アミジノ−フェニル）−３−ピリ
ダジニル］−４−（２−アミノ−２−メトキシカルボニ
ル−エチル）−イミダゾール−トリス−トリフルオロア
セテート 使用した原料は１−［６−（４−シアノ−フェニル）−
３−ピリダジニル］−４−（２−tert. ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−
イミダゾールである。粗遊離塩基を塩化メチレンに吸収
させ、トリフルオロ酢酸と混合し、濃縮し、シリカゲル
（溶離剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=
2:1:0.25)により精製することによりトリス−トリフル
オロアセテートに変換する。Ｒf 値：0.18（シリカゲ
ル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2
5)
ダジニル］−４−（２−ヒドロキシ−２−メトキシカル
ボニル−エチル）−イミダゾール Ｒf 値：0.17（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25) (2) １−［６−（４−アミジノ−フェニル）−３−ピリ
ダジニル］−４−（２−アミノ−２−メトキシカルボニ
ル−エチル）−イミダゾール−トリス−トリフルオロア
セテート 使用した原料は１−［６−（４−シアノ−フェニル）−
３−ピリダジニル］−４−（２−tert. ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−
イミダゾールである。粗遊離塩基を塩化メチレンに吸収
させ、トリフルオロ酢酸と混合し、濃縮し、シリカゲル
（溶離剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=
2:1:0.25)により精製することによりトリス−トリフル
オロアセテートに変換する。Ｒf 値：0.18（シリカゲ
ル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2
5)
【００３３】例Ｋ ４−アミジノ−４’−（５−メトキシカルボニル−ペン
チルオキシ）−ビフェニル x 0.5 H2CO3 メタノール75mlを石油エーテル30mlで覆い、塩化水素ガ
スを氷で冷却しながら飽和に達するまで管で導入する。
次いで４−シアノ−４’−（５−エトキシカルボニル−
ペンチルオキシ）−ビフェニル2.1gを添加し、その混合
物を周囲温度で18時間攪拌する。それを減圧で蒸発、乾
燥し、残渣をメタノールに懸濁させ、炭酸アンモニウム
5.36g を添加し、その混合物を周囲温度で16時間攪拌す
る。得られた沈殿を濾過し、塩化メチレン／メタノール
(85:15) 及び水で攪拌することにより精製する。 収量：1.75g(理論値の75％）、 融点：185 〜189 ℃（分解） 計算値( x 0.5 H2CO3)：Ｃ 66.31 Ｈ 6.74 Ｎ 7.55 実測値： 66.75 6.85 7.41
チルオキシ）−ビフェニル x 0.5 H2CO3 メタノール75mlを石油エーテル30mlで覆い、塩化水素ガ
スを氷で冷却しながら飽和に達するまで管で導入する。
次いで４−シアノ−４’−（５−エトキシカルボニル−
ペンチルオキシ）−ビフェニル2.1gを添加し、その混合
物を周囲温度で18時間攪拌する。それを減圧で蒸発、乾
燥し、残渣をメタノールに懸濁させ、炭酸アンモニウム
5.36g を添加し、その混合物を周囲温度で16時間攪拌す
る。得られた沈殿を濾過し、塩化メチレン／メタノール
(85:15) 及び水で攪拌することにより精製する。 収量：1.75g(理論値の75％）、 融点：185 〜189 ℃（分解） 計算値( x 0.5 H2CO3)：Ｃ 66.31 Ｈ 6.74 Ｎ 7.55 実測値： 66.75 6.85 7.41
【００３４】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−アミジノ−４’−［（４−メトキシカルボニル
メチル−ピペリジノ）−カルボニル］−ビフェニル塩酸
塩 融点：268 〜270 ℃ (2) ４−アミジノ−４’−［（４−メトキシカルボニル
メチル−ピペリジノ）−メチル］−ビフェニル塩酸塩 融点：148 〜150 ℃（分解） (3) ４−アミジノ−４’−［（４−メトキシカルボニル
−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ビフェニル
塩酸塩 融点：302 〜305 ℃（分解） (4) ４−アミジノ−４’−メトキシ−３’−［（４−メ
トキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル Ｒf 値：0.15（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) (5) ４−アミジノ−４’−［Ｎ−（４−メトキシカルボ
ニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル塩酸塩 融点：295 〜300 ℃
メチル−ピペリジノ）−カルボニル］−ビフェニル塩酸
塩 融点：268 〜270 ℃ (2) ４−アミジノ−４’−［（４−メトキシカルボニル
メチル−ピペリジノ）−メチル］−ビフェニル塩酸塩 融点：148 〜150 ℃（分解） (3) ４−アミジノ−４’−［（４−メトキシカルボニル
−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ビフェニル
塩酸塩 融点：302 〜305 ℃（分解） (4) ４−アミジノ−４’−メトキシ−３’−［（４−メ
トキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル Ｒf 値：0.15（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) (5) ４−アミジノ−４’−［Ｎ−（４−メトキシカルボ
ニル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル塩酸塩 融点：295 〜300 ℃
【００３５】例Ｌ １−（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）−３−メト
キシカルボニルメチル−イミダゾリジン−２−オン塩酸
塩 １−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−３−メトキ
シカルボニルメチル−イミダゾリジン−２−オン3.1g
に、氷で冷却しながら、メタノール中の塩化水素の溶液
85mlを添加して飽和する。得られる懸濁液を石油エーテ
ルで覆い、周囲温度で3.5 時間攪拌する。それを１ミリ
バールで更に15分間蒸発、乾燥させる。残渣を無水メタ
ノール80mlに懸濁させ、炭酸アンモニウム2.7gと混合
し、周囲温度で16時間攪拌する。沈殿を濾別し、母液を
蒸発させ、残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア
=3:1:0.2) により精製する。 収量：0.7g (理論値の20％）、 融点：200 ℃より高い Ｒf 値：0.53（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=3:1:0.2)
キシカルボニルメチル−イミダゾリジン−２−オン塩酸
塩 １−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−３−メトキ
シカルボニルメチル−イミダゾリジン−２−オン3.1g
に、氷で冷却しながら、メタノール中の塩化水素の溶液
85mlを添加して飽和する。得られる懸濁液を石油エーテ
ルで覆い、周囲温度で3.5 時間攪拌する。それを１ミリ
バールで更に15分間蒸発、乾燥させる。残渣を無水メタ
ノール80mlに懸濁させ、炭酸アンモニウム2.7gと混合
し、周囲温度で16時間攪拌する。沈殿を濾別し、母液を
蒸発させ、残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア
=3:1:0.2) により精製する。 収量：0.7g (理論値の20％）、 融点：200 ℃より高い Ｒf 値：0.53（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=3:1:0.2)
【００３６】同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（４−アミジノ−フェニル）−３−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−シクロヘキシル］−
イミダゾリジン−２−オン塩酸塩 融点：200 ℃より高い Ｒf 値：0.44（逆相プレートRP8 ；メタノール／５％塩
化ナトリウム溶液=6:4) (2) １−（４−アミジノ−フェニル）−３−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−イミダ
ゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩 融点：260 ℃より高い Ｒf 値：0.19（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 計算値：Ｃ 57.62 Ｈ 5.08 Ｎ 13.44 Cl 8.50 実測値： 56.94 5.03 13.33 8.99 (3) ２−（４−アミジノ−フェニル）−５−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−１，
２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド塩酸塩 融点：245 〜248 ℃（分解） Ｒf 値：0.44（逆相プレートRP8 ；メタノール／10％塩
化ナトリウム溶液=6:4) (4) １−（４−アミジノ−フェニル）−３−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−４−メ
チル−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩 融点：248 ℃（分解） Ｒf 値：0.40（逆相プレートRP8 ；メタノール／５％塩
化ナトリウム溶液=6:4)
−メトキシカルボニル−エチル）−シクロヘキシル］−
イミダゾリジン−２−オン塩酸塩 融点：200 ℃より高い Ｒf 値：0.44（逆相プレートRP8 ；メタノール／５％塩
化ナトリウム溶液=6:4) (2) １−（４−アミジノ−フェニル）−３−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−イミダ
ゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩 融点：260 ℃より高い Ｒf 値：0.19（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 計算値：Ｃ 57.62 Ｈ 5.08 Ｎ 13.44 Cl 8.50 実測値： 56.94 5.03 13.33 8.99 (3) ２−（４−アミジノ−フェニル）−５−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−１，
２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド塩酸塩 融点：245 〜248 ℃（分解） Ｒf 値：0.44（逆相プレートRP8 ；メタノール／10％塩
化ナトリウム溶液=6:4) (4) １−（４−アミジノ−フェニル）−３−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−４−メ
チル−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩 融点：248 ℃（分解） Ｒf 値：0.40（逆相プレートRP8 ；メタノール／５％塩
化ナトリウム溶液=6:4)
【００３７】(5) ２−（４−アミジノ−フェニル）−４
−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニ
ル］−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イ
ン−３−オン塩酸塩 融点：272 〜274 ℃ Ｒf 値：0.37（逆相プレートRP8 ；メタノール／５％塩
化ナトリウム溶液=6:4) (6) ２−（４−アミジノ−フェニル）−５−エチル−４
−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニ
ル］−１，２，４−トリアゾール−５−イン−３−オン
塩酸塩 融点：250 ℃より高い Ｒf 値：0.36（逆相プレートRP8 ；メタノール／10％塩
化ナトリウム溶液=6:4) 計算値 x HCl：Ｃ 58.67 Ｈ 5.63 Ｎ 16.29 Cl 8.
25 実測値： 58.01 5.65 16.26 9.
14 (7) ２−（４−アミジノ−フェニル）−４−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−１，
２，４−トリアゾール−５−イン−３−オン塩酸塩融
点：275 〜277 ℃ Ｒf 値：0.55（逆相プレートRP8 ；メタノール／５％塩
化ナトリウム溶液=6:4) (8) ４−（４−アミジノ−フェニル）−２−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−１，
２，４−トリアゾール−５−イン−３−オン塩酸塩融
点：289 〜291 ℃（分解） Ｒf 値：0.49（逆相プレートRP8 ；メタノール／５％塩
化ナトリウム溶液=6:4)
−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニ
ル］−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イ
ン−３−オン塩酸塩 融点：272 〜274 ℃ Ｒf 値：0.37（逆相プレートRP8 ；メタノール／５％塩
化ナトリウム溶液=6:4) (6) ２−（４−アミジノ−フェニル）−５−エチル−４
−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニ
ル］−１，２，４−トリアゾール−５−イン−３−オン
塩酸塩 融点：250 ℃より高い Ｒf 値：0.36（逆相プレートRP8 ；メタノール／10％塩
化ナトリウム溶液=6:4) 計算値 x HCl：Ｃ 58.67 Ｈ 5.63 Ｎ 16.29 Cl 8.
25 実測値： 58.01 5.65 16.26 9.
14 (7) ２−（４−アミジノ−フェニル）−４−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−１，
２，４−トリアゾール−５−イン−３−オン塩酸塩融
点：275 〜277 ℃ Ｒf 値：0.55（逆相プレートRP8 ；メタノール／５％塩
化ナトリウム溶液=6:4) (8) ４−（４−アミジノ−フェニル）−２−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−１，
２，４−トリアゾール−５−イン−３−オン塩酸塩融
点：289 〜291 ℃（分解） Ｒf 値：0.49（逆相プレートRP8 ；メタノール／５％塩
化ナトリウム溶液=6:4)
【００３８】例Ｍ ２−（４−アミジノ−フェニル）−５−［（３−メトキ
シカルボニル−プロピル）−アミノカルボニル］−１−
メチル−ベンゾイミダゾール塩酸塩 メチル４−［４−［Ｎ−（４−アミジノ−ベンゾイル）
−メチルアミノ］−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−
ブチレート4.2gをメタノール100 mlに溶解し、エーテル
性塩酸10ml及び10％のパラジウム／木炭0.5gと混合し、
周囲温度で５バールの圧力のもとに22時間にわたって水
素で処理する。触媒更に0.3gを添加し、その混合物を更
に１時間反応させる。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、
残渣を周囲温度で１時間にわたって酢酸エチル100 mlと
メタノール10mlの混合物と共に攪拌し、その後、結晶形
態の物質を得る。 収量：3.7g (理論値の100 ％）、 融点：200 ℃より高い Ｒf 値：0.65（逆相プレートRP18；メタノール／５％塩
化ナトリウム水溶液=6:4) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ２−（４−アミジノ−フェニル）−５−［（２−メ
トキシカルボニル−エチル）−アミノカルボニル］−１
−メチル−ベンゾイミダゾール Ｒf 値：0.59（逆相プレートRP18；メタノール／５％塩
化ナトリウム水溶液=6:4)
シカルボニル−プロピル）−アミノカルボニル］−１−
メチル−ベンゾイミダゾール塩酸塩 メチル４−［４−［Ｎ−（４−アミジノ−ベンゾイル）
−メチルアミノ］−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−
ブチレート4.2gをメタノール100 mlに溶解し、エーテル
性塩酸10ml及び10％のパラジウム／木炭0.5gと混合し、
周囲温度で５バールの圧力のもとに22時間にわたって水
素で処理する。触媒更に0.3gを添加し、その混合物を更
に１時間反応させる。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、
残渣を周囲温度で１時間にわたって酢酸エチル100 mlと
メタノール10mlの混合物と共に攪拌し、その後、結晶形
態の物質を得る。 収量：3.7g (理論値の100 ％）、 融点：200 ℃より高い Ｒf 値：0.65（逆相プレートRP18；メタノール／５％塩
化ナトリウム水溶液=6:4) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ２−（４−アミジノ−フェニル）−５−［（２−メ
トキシカルボニル−エチル）−アミノカルボニル］−１
−メチル−ベンゾイミダゾール Ｒf 値：0.59（逆相プレートRP18；メタノール／５％塩
化ナトリウム水溶液=6:4)
【００３９】例Ｎ ２−［（４−アミジノ−フェニル）−オキシメチル］−
５（６）−メトキシカルボニルメトキシ−ベンゾイミダ
ゾール塩酸塩 ２−［（４−シアノ−フェニル）−オキシメチル］−５
（６）−メトキシカルボニルメトキシ−ベンゾイミダゾ
ール2.4gをメタノール300 ml中に懸濁させる。塩化水素
ガスを０〜10℃で１時間にわたってその混合物に管で導
入し、その混合物を15〜20℃で４時間攪拌する。メタノ
ールを減圧で蒸発させて除き、残渣をメタノール75mlと
合わせ、これを順に減圧で蒸留して除く。残渣をメタノ
ール300ml中に懸濁させ、その後、炭酸アンモニウム16.
3g を数回に分けて攪拌しながら添加し、得られる混合
物を更に16時間攪拌する。その反応混合物をメタノール
３部と濃塩酸１部の混合物でpH４に調節する。次いでそ
れを蒸発、乾燥し、残渣をシリカゲル（溶離剤：塩化メ
チレン／メタノール=3:1〜0:1)により精製する。 収量：0.9g (理論値の32％）、 融点：250 ℃（分解） Ｒf 値：0.64（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／氷酢酸=3:1:0.1) 計算値 x H2O x HCl：Ｃ 52.87 Ｈ 5.18 Ｎ 13.70
Cl 8.67 実測値： 53.07 5.02 13.81
8.80
５（６）−メトキシカルボニルメトキシ−ベンゾイミダ
ゾール塩酸塩 ２−［（４−シアノ−フェニル）−オキシメチル］−５
（６）−メトキシカルボニルメトキシ−ベンゾイミダゾ
ール2.4gをメタノール300 ml中に懸濁させる。塩化水素
ガスを０〜10℃で１時間にわたってその混合物に管で導
入し、その混合物を15〜20℃で４時間攪拌する。メタノ
ールを減圧で蒸発させて除き、残渣をメタノール75mlと
合わせ、これを順に減圧で蒸留して除く。残渣をメタノ
ール300ml中に懸濁させ、その後、炭酸アンモニウム16.
3g を数回に分けて攪拌しながら添加し、得られる混合
物を更に16時間攪拌する。その反応混合物をメタノール
３部と濃塩酸１部の混合物でpH４に調節する。次いでそ
れを蒸発、乾燥し、残渣をシリカゲル（溶離剤：塩化メ
チレン／メタノール=3:1〜0:1)により精製する。 収量：0.9g (理論値の32％）、 融点：250 ℃（分解） Ｒf 値：0.64（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／氷酢酸=3:1:0.1) 計算値 x H2O x HCl：Ｃ 52.87 Ｈ 5.18 Ｎ 13.70
Cl 8.67 実測値： 53.07 5.02 13.81
8.80
【００４０】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ２−（４−アミジノ−フェニル）−１−［２−
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−５−
［（２−メトキシカルボニル−エチル）−アミノカルボ
ニル］−ベンゾイミダゾール塩酸塩 Ｒf 値：0.20（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=
7:3) (2) ２−（４−アミジノ−フェニル）−５−［（２−メ
トキシカルボニル−エチル）−アミノカルボニル］−１
−（２−ピペラジノ−エチル）−ベンゾイミダゾール 融点：80℃（分解） Ｒf 値：0.14（シリカゲル；イソプロパノール／水／濃
アンモニア=7:2:1、２回展開した後) (3) ２−（４−アミジノ−フェニル）−５−［（２−メ
トキシカルボニル−エチル）−アミノカルボニル］−１
−（３−チオモルホリノ−プロピル）−ベンゾイミダゾ
ール Ｒf 値：0.18（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=8:2:0.1)
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−５−
［（２−メトキシカルボニル−エチル）−アミノカルボ
ニル］−ベンゾイミダゾール塩酸塩 Ｒf 値：0.20（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=
7:3) (2) ２−（４−アミジノ−フェニル）−５−［（２−メ
トキシカルボニル−エチル）−アミノカルボニル］−１
−（２−ピペラジノ−エチル）−ベンゾイミダゾール 融点：80℃（分解） Ｒf 値：0.14（シリカゲル；イソプロパノール／水／濃
アンモニア=7:2:1、２回展開した後) (3) ２−（４−アミジノ−フェニル）−５−［（２−メ
トキシカルボニル−エチル）−アミノカルボニル］−１
−（３−チオモルホリノ−プロピル）−ベンゾイミダゾ
ール Ｒf 値：0.18（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=8:2:0.1)
【００４１】最終生成物の調製：実施例１ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボニ
ル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩［３−3H−４−
ビフェニリル］ シールした装置中で、ジメチルホルムアミド0.5 ml中の
（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−３−ブロモ
−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−［（メトキ
シカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩25mg
の溶液を、激しく攪拌しながら、活性炭に担持された10
％のパラジウムからなる触媒の存在下でキャリヤーを含
まないトリチウムガス370GBqで処理する。４時間後に、
トリチウムの吸収が停止した。その反応溶液を若干多い
ジメチルホルムアミドで希釈し、触媒を濾別し、溶媒を
減圧で80℃で除去する。この工程中に、不安定なトリチ
ウムの大部分を除去する。残っている不安定なトリチウ
ムを除去するために、残渣を無水エタノール50mlに吸収
させ、周囲温度で３日間放置し、次いで全てのエタノー
ルを減圧で35℃で除去する。貯蔵のために、残渣を無水
エタノール50mlに吸収させる。 放射線化学収量：13.14GBq（使用した全トリチウム活性
を基準として理論値の3.6 ％） 放射線化学純度：理論値の98.8％ 測定方法HPLC： カラム 4 x 125 mmクロマシル(Kromasil)100,C 18,
５μm 流量 1.5 ml／分 溶離剤Ａ 0.1 ％のKH2PO4、pH2.5(H3PO4) 溶離剤Ｂ メタノール 勾配 10分間で95％のＡから65％のＡまで、65％の
Ａで更に20分間
ニリル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボニ
ル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩［３−3H−４−
ビフェニリル］ シールした装置中で、ジメチルホルムアミド0.5 ml中の
（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−３−ブロモ
−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−［（メトキ
シカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩25mg
の溶液を、激しく攪拌しながら、活性炭に担持された10
％のパラジウムからなる触媒の存在下でキャリヤーを含
まないトリチウムガス370GBqで処理する。４時間後に、
トリチウムの吸収が停止した。その反応溶液を若干多い
ジメチルホルムアミドで希釈し、触媒を濾別し、溶媒を
減圧で80℃で除去する。この工程中に、不安定なトリチ
ウムの大部分を除去する。残っている不安定なトリチウ
ムを除去するために、残渣を無水エタノール50mlに吸収
させ、周囲温度で３日間放置し、次いで全てのエタノー
ルを減圧で35℃で除去する。貯蔵のために、残渣を無水
エタノール50mlに吸収させる。 放射線化学収量：13.14GBq（使用した全トリチウム活性
を基準として理論値の3.6 ％） 放射線化学純度：理論値の98.8％ 測定方法HPLC： カラム 4 x 125 mmクロマシル(Kromasil)100,C 18,
５μm 流量 1.5 ml／分 溶離剤Ａ 0.1 ％のKH2PO4、pH2.5(H3PO4) 溶離剤Ｂ メタノール 勾配 10分間で95％のＡから65％のＡまで、65％の
Ａで更に20分間
【００４２】実施例２ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−［（カルボキシ）−メチ
ル］−２−ピロリジノン［３−3H−４−ビフェニリル］ エタノール６ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ア
ミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［（メトキシカルボニル）−メチル］−２−ピロリジノ
ン［３−3H−４−ビフェニリル］2.57mg(1.577GBq)の溶
液を35℃で減圧で蒸発させる。残渣をメタノール300 μ
l に溶解し、2Nの水酸化ナトリウム溶液50μl を添加す
る（pH12）。周囲温度で12時間後に、最初に水600 μl
を添加し、次に塩化アンモニウムを添加してpH８にす
る。続いて、水更に180 μl とメタノール60μl を添加
し、この透明な溶液をRP-8の既製の薄層プレート（メル
ク社製；溶離剤：60％のメタノール／40％の10％食塩
液）でクロマトグラフィーにかけて精製する。標題化合
物を含むバンド（これは紫外線(254nmと366nm)のもとで
良く現れる）を、通常の注意をして、まだ湿っているプ
レートから引っ掻いて離し、ジメチルスルホキシド４ml
と1Nの塩酸と共に充分に攪拌する。その懸濁液を、細孔
サイズ0.5 μm の膜フィルターで濾過する。［3H］標題
化合物の溶液3.5 mlを得る。
ニリル）オキシメチル］−３−［（カルボキシ）−メチ
ル］−２−ピロリジノン［３−3H−４−ビフェニリル］ エタノール６ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ア
ミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［（メトキシカルボニル）−メチル］−２−ピロリジノ
ン［３−3H−４−ビフェニリル］2.57mg(1.577GBq)の溶
液を35℃で減圧で蒸発させる。残渣をメタノール300 μ
l に溶解し、2Nの水酸化ナトリウム溶液50μl を添加す
る（pH12）。周囲温度で12時間後に、最初に水600 μl
を添加し、次に塩化アンモニウムを添加してpH８にす
る。続いて、水更に180 μl とメタノール60μl を添加
し、この透明な溶液をRP-8の既製の薄層プレート（メル
ク社製；溶離剤：60％のメタノール／40％の10％食塩
液）でクロマトグラフィーにかけて精製する。標題化合
物を含むバンド（これは紫外線(254nmと366nm)のもとで
良く現れる）を、通常の注意をして、まだ湿っているプ
レートから引っ掻いて離し、ジメチルスルホキシド４ml
と1Nの塩酸と共に充分に攪拌する。その懸濁液を、細孔
サイズ0.5 μm の膜フィルターで濾過する。［3H］標題
化合物の溶液3.5 mlを得る。
【００４３】放射線化学純度：理論値の97.8％ 測定方法HPLC： カラム 4 x 125 mmクロマシル100,C 18, ５μm 流量 1.5 ml／分 溶離剤Ａ 0.1 ％のKH2PO4、pH2.5(H3PO4) 溶離剤Ｂ メタノール 勾配 10分間で95％のＡから65％のＡまで、65％の
Ａで更に20分間 同定：不活性な分析上純粋な物質との比較によりHPLCに
より示される。 含量の測定（ＵＶ分光測定による）：0.371mg/ml 活性濃度（液体シンチレーション法）：258.5MBq/ml 比重：256GBq／ミリモル＝0.697MBq/mg 化学収量：1.298mg(理論値の57％）
Ａで更に20分間 同定：不活性な分析上純粋な物質との比較によりHPLCに
より示される。 含量の測定（ＵＶ分光測定による）：0.371mg/ml 活性濃度（液体シンチレーション法）：258.5MBq/ml 比重：256GBq／ミリモル＝0.697MBq/mg 化学収量：1.298mg(理論値の57％）
【００４４】実施例３ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−［（カルボキシ）−メチ
ル］−２−ピロリジノン［３−3H−４−ビフェニリル］ エタノール５ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ア
ミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［（メトキシカルボニル）−メチル］−２−ピロリジノ
ン塩酸塩［３−3H−４−ビフェニリル］2.14mgの溶液
（1.314GBqの全放射能を有する）を35℃で減圧で蒸発さ
せる。残渣をメタノール350 μl に溶解し、2Nの水酸化
ナトリウム溶液25μl を添加する（pH12）。周囲温度で
12時間後に、沈殿した結晶を反応器の底部に遠心分離
し、透明な上澄みをピペットで除く。結晶残渣を毎回メ
タノール100 μl で３回洗浄し、ジメチルスルホキシド
300 μl と1Nの塩酸40μl に溶解し、次いで追加のジメ
チルスルホキシドで３mlの全容積に調節する。 放射線化学収量：425MBq（理論値の32％） 化学収量：0.61mg（理論値の32％） 同定：不活性な分析上純粋な物質との比較によりHPLCに
より示される。
ニリル）オキシメチル］−３−［（カルボキシ）−メチ
ル］−２−ピロリジノン［３−3H−４−ビフェニリル］ エタノール５ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ア
ミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［（メトキシカルボニル）−メチル］−２−ピロリジノ
ン塩酸塩［３−3H−４−ビフェニリル］2.14mgの溶液
（1.314GBqの全放射能を有する）を35℃で減圧で蒸発さ
せる。残渣をメタノール350 μl に溶解し、2Nの水酸化
ナトリウム溶液25μl を添加する（pH12）。周囲温度で
12時間後に、沈殿した結晶を反応器の底部に遠心分離
し、透明な上澄みをピペットで除く。結晶残渣を毎回メ
タノール100 μl で３回洗浄し、ジメチルスルホキシド
300 μl と1Nの塩酸40μl に溶解し、次いで追加のジメ
チルスルホキシドで３mlの全容積に調節する。 放射線化学収量：425MBq（理論値の32％） 化学収量：0.61mg（理論値の32％） 同定：不活性な分析上純粋な物質との比較によりHPLCに
より示される。
【図１】BIBU52による血漿の存在下におけるヒト血小板
への3H-BIBU52 の結合の抑制を示すグラフ図である。
への3H-BIBU52 の結合の抑制を示すグラフ図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カルル ハインツ ズヴィテク ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ ショッペルヴェーク ３ (72)発明者 ギュンター リンツ ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ミッテル ビベラッハ エルレンヴェーク ８ (72)発明者 フランク ヒンメルスバッハ ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ミッテル ビベラッハ アホルンヴェーク 16
Claims (12)
- 【請求項１】 125I- フィブリノーゲンのフィブリノー
ゲンレセプターに対するアフィニティーに匹敵するか、
またはそれより大きいフィブリノーゲンレセプターに対
するアフィニティーを有し、かつ異種蛋白の存在下でそ
のレセプターに対して500nM 未満のアフィニティー
(KD ) を有するフィブリノーゲンレセプター拮抗物質で
あって、 これらのフィブリノーゲンレセプター拮抗物質が少なく
とも１個の検出可能な原子を含むことを特徴とするフィ
ブリノーゲンレセプター拮抗物質。 - 【請求項２】 水素置換トリチウムが検出可能な原子と
して使用されることを特徴とする請求項１に記載のフィ
ブリノーゲンレセプター拮抗物質。 - 【請求項３】 一般式： Ｒa −Ｒb (I) ［式中、 Ｒa は４−アミジノフェニル基または５−アミジノ−ピ
リミド−２−イル基を表し、かつＲb はHOOC−Ｄ−Ｃ−
Ｂ−Ａ−基 （式中、 Ａは必要によりメトキシ置換されていてもよいフェニレ
ン基（この基中で、１個または２個のメチン基は更に窒
素原子により置換されていてもよい）を表し、またはＡ
は夫々必要により炭素原子の位置でメチル基、エチル基
またはトリフルオロメチル基により置換されていてもよ
いイミダゾリノン−ジ−イル基、イミダゾリジノン−ジ
−イル基、イミダゾリジン−ジオン−ジ−イル基、トリ
アゾリノン−ジ−イル基または１，１−ジオキソ−１，
２，５−チアジアゾリジン−ジ−イル基を表し、または
Ａは必要により窒素原子の一つの位置で基Ｒ1 により置
換されていてもよいベンゾイミダゾール−ジ−イル基を
表し、またはＡは窒素原子により基Ｂに結合されたアミ
ノカルボニル基を表し、 Ｂはメチレン基、カルボニル基、シクロヘキシレン基、
フェニレン基もしくはイミダゾール−ジ−イル基；窒素
原子を介して基Ｃに結合されたアミノカルボニル基（こ
れはその窒素原子の位置でメチル基により同時に置換さ
れていてもよい）；または酸素原子を介して基Ａに結合
されたメチレンオキシ基を表し、 Ｃは必要により基Ｒ2 により置換されていてもよいエチ
レン基；シクロヘキシレン基；必要により窒素原子の位
置で基Ｒ3 により置換されていてもよいピロリジン−ジ
−イル基もしくはピロリジノン−ジ−イル基；ピペリジ
ン−ジ−イル基または窒素原子を介して基Ｄに結合され
たアミノカルボニル基を表し、かつＤは結合またはメチ
レン基もしくはエチレン基を表し、 Ｒ1 はメチル基、２−ピペラジノエチル基、２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチル基または３−チオモル
ホリノプロピル基を表し、 Ｒ2 はアミノ基またはヒドロキシ基を表し、かつＲ3 は
３−フェニルプロピル基、アセチル基、メタンスルホニ
ル基またはピロリジノカルボニルメチル基を表す）を表
す］のアミジン、その互変異性体、これらの混合物を含
む立体異性体及びこれらの塩中の少なくとも１個の水素
原子がトリチウムにより置換されていることを特徴とす
る請求項１又は２に記載のフィブリノーゲンレセプター
拮抗物質。 - 【請求項４】 一般式Ｉのフィブリノーゲンレセプター
拮抗物質、その互変異性体、これらの混合物を含む立体
異性体及びこれらの塩 （式中、 Ｒa は４−アミジノフェニル基を表し、またはＲb が４
位で３−カルボキシメチル−ピロリジン−２−オン−５
−イル−メチルオキシ基により置換されたフェニル基を
表す場合には、Ｒa はまた５−アミジノ−ピリミド−２
−イル基を表してもよく、かつＲb はフェニル基（これ
は４位で４−カルボキシメチル−ピロリジン−２−イル
−メチルオキシ基、３−カルボキシメチル−ピロリジン
−２−オン−５−イル−メチルオキシ基、４−カルボキ
シメチル−ピペリジノメチル基、４−カルボキシメチル
−ピペリジノカルボニル基、４−カルボキシシクロヘキ
シルアミノカルボニル基またはＮ−メチル−Ｎ−（４−
カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニル基によ
り置換されており、その１位で夫々のピロリジン部分は
アセチル基またはメタンスルホニル基により置換されて
いてもよく、またピロリジノン部分は３−フェニル−プ
ロピル基またはピロリジノカルボニルメチル基により置
換されていてもよい）；３位で４−カルボキシシクロヘ
キシル−アミノカルボニル基により置換された４−メト
キシ−フェニル基；６位でイミダゾール−１−イル基に
より置換されたピリダジン−３−イル基（そのイミダゾ
リル部分は４位で２−アミノ−２−カルボキシ−エチル
基または２−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル基に
より置換されている）；３位で４−（２−カルボキシエ
チル）−シクロヘキシル基または４−（２−カルボキシ
エチル）−フェニル基により置換されたイミダゾリジン
−２−オン−１−イル基；３位で４−（２−カルボキシ
エチル）−フェニル基により置換された４−メチル−４
−イミダゾリン−２−オン−１−イル基またはイミダゾ
リジン−２，４−ジオン−１−イル基；必要により５位
でメチルまたはエチルで置換されていてもよく、また４
位で４−（２−カルボキシエチル）−フェニル基により
置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−
イン−３−オン−２−イル基；２位で４−（２−カルボ
キシエチル）−フェニル基により置換された１，２，４
−トリアゾール−５−イン−３−オン−４−イル基；５
位で４−（２−カルボキシエチル）−フェニル基により
置換された１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾ
リジン−２−イル基；必要により１位でメチル基、２−
ピペラジノ−エチル基または２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−エチル基により置換されていてもよく、ま
た５位で２−カルボキシエチルアミノカルボニル基によ
り置換されていてもよいベンゾイミダゾール−２−イル
基；または３位で２−カルボキシエチルアミノカルボニ
ル基により置換されたフェニルアミノカルボニル基を表
す）中の少なくとも１個の水素原子がトリチウムで置換
されていることを特徴とする請求項３に記載の一般式Ｉ
のフィブリノーゲンレセプター拮抗物質。 - 【請求項５】(1) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５Ｒ）
−５−［［（４−（５−アミジノピリミド−２−イル）
−フェニル］−オキシメチル］−３−カルボキシメチル
−ピロリジン−２−オン、(2) （３Ｓ，５Ｓ）−及び
（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−［（４’−アミジ
ノ−４−ビフェニリル）−オキシメチル］−３−カルボ
キシメチル−ピロリジン、(3) （３Ｓ，５Ｓ）−及び
（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−１
−メタンスルホニル−ピロリジン、(4) （３Ｓ，５Ｓ）
−及び（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−
ビフェニリル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチ
ル−ピロリジン−２−オン、(5) ４−アミジノ−４’−
［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノカルボニル］−ビフェニル、(6) ４−アミジノ−４’
−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）
−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ビフェニル、(7)
１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−カル
ボキシエチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４
−ジオン、(8) １−（４−アミジノフェニル）−３−
［４−（２−カルボキシエチル）−フェニル］−４−メ
チル−イミダゾリン−２−オン、(9) ２−（４−アミジ
ノフェニル）−４−［４−（２−カルボキシエチル）−
フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−イン−３
−オン、(10)４−（４−アミジノフェニル）−２−［４
−（２−カルボキシエチル）−フェニル］−１，２，４
−トリアゾール−５−イン−３−オン、(11)２−（４−
アミジノフェニル）−４−［４−（２−カルボキシエチ
ル）−フェニル］−５−メチル−１，２，４−トリアゾ
ール−５−イン−３−オン、(12)２−（４−アミジノフ
ェニル）−４−［４−（２−カルボキシエチル）−フェ
ニル］−５−エチル−１，２，４−トリアゾール−５−
イン−３−オン、(13)２−（４−アミジノフェニル）−
５−［４−（２−カルボキシエチル）−フェニル］−
１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド、
(14)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシエチル）−シクロヘキシル］−イミダゾリジ
ン−２−オン、(15)２−（４−アミジノフェニル）−５
−［（２−カルボキシエチル）−アミノカルボニル］−
１−［２−（ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベン
ゾイミダゾール、(16)４−アミジノ−４’−［４−（カ
ルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル及びこれらの塩である請求項３または４に記載のフィ
ブリノーゲンレセプター拮抗物質。 - 【請求項６】(1) （３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５Ｒ）
−５−［［（４−（５−アミジノピリミド−２−イル）
−フェニル］−オキシメチル］−３−カルボキシメチル
−ピロリジン−２−オン、(2) （３Ｓ，５Ｓ）−及び
（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−［（４’−アミジ
ノ−４−ビフェニリル）−オキシメチル］−３−カルボ
キシメチル−ピロリジン、(3) （３Ｓ，５Ｓ）−及び
（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−１
−メタンスルホニル−ピロリジン、(4) （３Ｓ，５Ｓ）
−及び（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（４’−アミジノ−４−
ビフェニリル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチ
ル−ピロリジン−２−オン、(5) ４−アミジノ−４’−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ビフェニル及びこれらの塩である請求項３または４に
記載の一般式Ｉのフィブリノーゲンレセプター拮抗物
質。 - 【請求項７】 芳香族水素原子がトリチウムで置換され
ていることを特徴とする請求項３〜６のいずれか１項に
記載の一般式Ｉのフィブリノーゲンレセプター拮抗物
質。 - 【請求項８】 （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジ
ノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−［（カル
ボキシ）メチル］−２−ピロリジノン［３− 3H−４−ビ
フェニリル］及びその塩。 - 【請求項９】 フィブリノーゲンレセプターへの化学物
質の結合を測定するための請求項１〜８のいずれか１項
に記載の標識フィブリノーゲンレセプター拮抗物質の使
用。 - 【請求項１０】 フィブリノーゲンレセプター拮抗物質
の濃度を測定するための請求項１〜８のいずれか１項に
記載の標識フィブリノーゲンレセプター拮抗物質の使
用。 - 【請求項１１】 測定を外来アルブミン及び／または体
液の存在下で行うことを特徴とする請求項９または10に
記載の標識フィブリノーゲンレセプター拮抗物質の使
用。 - 【請求項１２】 水素に代えて、少なくとも一つのトリ
チウム原子を a)不飽和炭素−炭素結合の接触トリチウム化、 b)ハロゲン原子の水添分解による交換、 c)接触水素／トリチウム交換、 d)トリチウム標識溶媒中の接触水素／トリチウム交換ま
たは e)製造されるフィブリノーゲンレセプター拮抗物質の前
駆体のトリチウム化、続いてフィブリノーゲンレセプタ
ー拮抗物質の合成 により相当する標識されていないフィブリノーゲンレセ
プター拮抗物質に導入し、 続いて、所望により、こうして得られた異性体混合物を
その鏡像体に分割し、かつ／またはこうして得られたト
リチウム標識化合物をその塩に変換することを特徴とす
る請求項２〜８のいずれか１項に記載のトリチウム標識
フィブリノーゲンレセプター拮抗物質の調製法。
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|---|---|---|---|
| DE4213930 | 1992-04-28 | ||
| DE4214245A DE4214245A1 (de) | 1992-04-30 | 1992-04-30 | Tritiummarkierte fibrinogen-rezeptor-antagonisten, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
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| DE4214245:8 | 1992-04-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0650977A true JPH0650977A (ja) | 1994-02-25 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DE4107857A1 (de) * | 1991-03-12 | 1992-09-17 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
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