JPH1087658A - 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 低毒性で安全性も高く、アンジオテンシンＩ
Ｉ拮抗剤として有用な、新規化合物及び該化合物を有効
成分とする医薬を提供すること。 【解決手段】 （２，４−ジオキソピロリジン−５−イ
リデン）メチル基または（２，４−ジオキソテトラヒド
ロフラン−５−イリデン）メチル基を置換基として２′
位に有する１−（ビフェニル−４イル）メチル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール類および１−（ビフェニル−
４イル）メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール類、
それらの塩、および該化合物を有効成分とする医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた薬理作用を
有する新規２，４−ジオキソピロリジン誘導体及び２，
４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体またはそれらの
塩並びにそれら化合物を有効成分とする医薬に関する。
さらに詳しくは、本発明は強力なアンジオテンシンＩＩ
受容体拮抗作用及び血圧降下作用を有し、高血圧症及び
／又は心臓病、腎性疾患に例示されるアンジオテンシン
ＩＩ作用に基づく疾患などの循環器系疾患治療薬として
有用な、新規な（２，４−ジオキソピロリジン−５−イ
リデン）メチル基または（２，４−ジオキソテトラヒド
ロフラン−５−イリデン）メチル基を置換基として２′
位に有する１−（ビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール類および１−（ビフェニル
−４−イル）メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
類、それらの塩、および該化合物を有効成分とする医薬
に関する。

【０００２】

【従来の技術】レニン・アンジオテンシン系は生体内に
おいて全身血、体液量、電解質バランスなどの恒常性調
節機能として重要な役割を担っている。アンジオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗剤、アンジオテンシンＩＩ変換酵素阻
害剤及びレニン阻害剤に関する数多くの研究成果は、レ
ニン・アンジオテンシン系が高血圧発症のメカニズムに
関与していることを強く示唆している。カプトリル、エ
ナラプリルなどのアンジオテンシンＩＩ変換酵素阻害剤
（ＡＣＥ阻害剤）は、高血圧症や心不全症などの治療に
有効であり既に幅広く使用されている。しかしながら、
ＡＣＥ阻害剤はブラジキニンやサブスタンスＰの代謝経
路にも影響を及ぼし、その結果、これらのペプチドの蓄
積が関与する空咳や血管浮腫などの副作用が誘発され
る。一方、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤はアンジ
オテンシンＩＩの作用のみを抑えることができるので副
作用を最小限にとどめることが期待できる。しかし、ア
ンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の中でも、サラリシン
などのペプチド性拮抗剤は受容体との結合は強力である
が、体内での半減期が短く経口投与は不適当であつた
〔Ｍ．Ａ．Ｏｎｄａｔｔｉ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｃｕｓｈ
ｍａｎ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３ ８２−９１（１
９７８）〕。

【０００３】このような背景のもとに、活性はそれ程強
くないものの非ペプチド性のアンジオテンシンＩＩ受容
体拮抗剤が初めて開発された（ＵＳＰ４，３４０，５９
８、ＵＳＰ４，３５５．０４０）。また、非ペプチド性
であり強力且つ選択性に優れ、経口投与により血圧降下
作用を示すアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として一
連のビフェニルイミダゾール化合物が報告された〔Ｄ．
Ｊ．Ｃａｒｉｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，２
５２５−２５４８（１９９１）〕。また、アンジオテン
シンＩＩ受容体との結合に、ビフェニル基の２′位に酸
性基が存在することが重要であることも示唆された。経
口投与に適し、バイオアバイラビリテイーに優れ酸性基
として疎水性であるテトラゾール基が選ばれ、２′位に
テトラゾール基を有するビフェニルイミダゾール化合物
としてＤＵＰ−７５３が知られている。

【０００４】一方、前記イミダゾール化合物を構成する
イミダゾール環に代わるものとして、イミダゾールピリ
ジン〔Ｎ．Ｂ．Ｍａｎｔｌｏ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３７ １６３２〜１６４５（１９９４）〕、ベンズ
イミダゾール〔Ｋ．Ｋｕｂｏ他Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
３６ １７７２〜１７８４（１９９３）〕、キノリン
（Ｒ．Ｈ．Ｂｒａｄｂｕｒｙ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３５ ４０２７〜４０３８（１９９２）〕、ピラゾ
ール〔Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ他、Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３６ ３５９５〜３６５０（１９９３）〕、トリア
ゾール〔Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ他、Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３６ ５９１〜６０９（１９９３）、ＰＣＴ／ＵＳ
９１／０２９２６〕、ピリミジン〔Ｋ．Ｓ．Ａｔｗａｌ
他、Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５ ４７５１〜４７６３
（１９９３）〕、ピリジン〔Ｒ．Ｈ．Ｂｒａｄｂｕｒｙ
他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６ １２４５〜１２５４
（１９９３）〕が開示されている。中でも、イミダゾー
ル環に代わるヘテロシクロ環として幾何学的に類似して
いる１，２，４−トリアゾールが好適であり、サールグ
ループは強力なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を
有する優れた化合物として１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ールを有するＳＣ−５０５６０（ＰＣＴ／ＵＳ９１／０
２９２６）を開示している。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】テトラミン酸とも呼ば
れる２，４−ジオキソピロリジンあるいはテトロン酸と
も呼ばれる２，４−ジオキソテトラヒドロフランは、天
然由来のある種の生理活性物質の化学構造の構成成分と
して知られている〔Ｈ．Ｇ．Ｈｅｎｎｉｎｇ ａｎｄ
Ａ．Ｇｅｌｂｉｎ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．１５７
ｐｐ１３９（１９９３）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ．Ｉｎｃ．Ｇ．Ｐａｔｔｅｎｄｅｎ、Ｐｒｏｇｒｅ
ｓｓ ｉｎｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｖｏ
ｌ．３５ ｐｐ１３３（１９７８）〕。これらヘテロシ
クロは、これらを構成成分として有する物質の生理活性
発現に必要な生体側の結合部位の疎水性ポケットにぴっ
たりと適合し、さらに酸成分として重要な役割を担って
いることが容易に想像され、アンジオテンシンＩＩ受容
体拮抗剤においても、つまり前記ＤＵＰ−７６３のテト
ラゾール環のバイオアイソスターとしての可能性が十分
期待される。そこで、本発明者らは２，４−ジオキソピ
ロリジン誘導体及び２，４−ジオキソテトラヒドロフラ
ン誘導体を合成しアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用
について鋭意研究を重ねてきた結果、後記するごとく非
ペプチド性の新規アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と
して優れた作用を有する化合物を見出した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式（Ｉ）：

【化１４】 〔式中、Ｘは次式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：

【化１５】

【化１６】 で表わされる基を表し、Ｙは次式（ＩＶ）または
（Ｖ）：

【化１７】

【化１８】 で表わされる基を表し、Ｒ¹ 及びＲ² は、それぞれ独立
して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、
炭素原子数１ないし６のハロアルキル基、炭素原子数３
ないし６のシクロアルキル基、アリル基、ハロゲン化ア
リル基、アラルキル基または酸素原子、硫黄原子、窒素
原子から選ばれた少なくとも１個の環原子を含有するヘ
テロシクロ基を表す。〕で表わされる化合物またはその
塩に関するものである。

【０００７】上記式（Ｉ）で表される化合物としては、
（１）Ｘが、式（ＩＩ）で表わされる基を表し、Ｙが式
（ＩＶ）で表わされる基を表す次式（Ｉ−ａ）の化合物
またはその塩、

【化１９】 （２）Ｘが、式（ＩＩ）で表わされる基を表し、Ｙが式
（Ｖ）で表わされる基を表す次式（Ｉ−ｂ）の化合物ま
たはその塩、

【化２０】 （３）Ｘが、式（ＩＩＩ）で表わされる基を表し、Ｙが
式（ＩＶ）で表わされる基を表す次式（Ｉ−ｃ）の化合
物またはその塩、

【化２１】 （４）Ｘが、式（ＩＩＩ）で表わされる基を表し、Ｙが
式（Ｖ）で表わされる基を表す次式（Ｉ−ｄ）の化合物
またはその塩である。

【化２２】

【０００８】前記置換基の定義中にある炭素原子数が１
ないし６のアルキル基は、直鎖状であるか又は分枝して
いてもよく、それらは例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、第３ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等であ
り、ｎ−プロピル基、イソプロピル基及びｎ−ブチル基
が特に好ましい。

【０００９】炭素原子数１ないし６のハロアルキル基
は、ハロゲン原子によりモノ−またはポリ−置換されて
いるアルキル基であり、それらの例は、フルオロメチル
基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロ
ロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、
２，２，２−トリフルオロエチル基、２−フルオロエチ
ル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリクロロエ
チル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，１−ジフル
オロプロピル基、１，１−ジフルオロブチル基、１，１
−ジフルオロペンチル基等である。

【００１０】シクロアルキル基は、例えば、シクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基等であり、シクロプロピル基が好ましい。

【００１１】アリル基及びハロゲン化アリル基として
は、フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオ
ロフェニル基等が、また、アラルキル基としては、フェ
ニルメチル基、２−フェニルエチル基等が好ましい。

【００１２】また、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から
選ばれた少なくとも１個の環原子を含有するヘテロシク
ロ基は、フリル基、チエニル基、ピリジル基等であり、
フラン−２−イル基、チオフェン−２−イル基、ピリジ
ン−４−イル基が好ましい。

【００１３】前記式（Ｉ−ａ）に属する特定の化合物と
しては、下記の群の化合物を挙げることができる。 １−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５
（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メ
チル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ３，５−ジプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキ
ソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニ
ル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル ３，５−ジイソプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジ
オキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール ５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′−[
（２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）
メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール ３，５−ジブチル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソ
ピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル
−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１
−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）
−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′−[ （２，４−
ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビ
フェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール ５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′
−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデ
ン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−
〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−
イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−
〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−
イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（４−ピリジル）−１−〔２′−[
（２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）
メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール ３−ブチル−３−（２−フリル）−１−〔２′−[
（２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）
メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−
〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−
イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール

【００１４】前記式（Ｉ−ｂ）に属する特定の化合物と
しては、下記の群の化合物を挙げることができる。 １−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５
（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メ
チル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール ３，５−ジプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキ
ソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニ
ル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル ３，５−ジイソプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジ
オキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール ５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′−[
（２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）
メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール ３，５−ジブチル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソ
ピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル
−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１
−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）
−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′−[ （２，４−
ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビ
フェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール ５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′
−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデ
ン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−
〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−
イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４
Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−
〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−
イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４
Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（４−ピリジル）−１−〔２′−[
（２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）
メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（２−フリル）−１−〔２′−[
（２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）
メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−
〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−
イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４
Ｈ−１，２，４−トリアゾール

【００１５】前記式（Ｉ−ｃ）に属する特定の化合物と
しては、下記の群の化合物を挙げることができる。 １−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノ
ン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール３，５−
ジプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５
Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェ
ニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール ３，５−ジイソプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロ
キシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メ
チル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール ５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′−[ （４
−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリ
デン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール ３，５−ジブチル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−
２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル]
ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール ５−ブチル−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１
−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン
−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′−[ （４−ヒド
ロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）
メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′
−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５
（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メ
チル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−
〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−
５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕
メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−
〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−
５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕
メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（４−ピリジル）−１−〔２′−[
（４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−
イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（２−フリル）−１−〔２′−[ （４
−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリ
デン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−
〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−
５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕
メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

【００１６】前記式（Ｉ−ｄ）に属する特定の化合物と
しては、下記の群の化合物を挙げることができる。 １−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノ
ン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３，５−
ジプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５
Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェ
ニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール ３，５−ジイソプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロ
キシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メ
チル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，
４−トリアゾール ５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′−[ （４
−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリ
デン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール ３，５−ジブチル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−
２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル]
ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール ５−ブチル−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１
−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン
−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′−[ （４−ヒド
ロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）
メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′
−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５
（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メ
チル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−
〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−
５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕
メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−
〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−
５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕
メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（４−ピリジル）−１−〔２′−[
（４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−
イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４
Ｈ−１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（２−フリル）−１−〔２′−[ （４
−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリ
デン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール ５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−
〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−
５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕
メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール

【００１７】上記した本発明の化合物は、常法により生
理学的に許容し得る酸または塩基との塩、たとえば塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、酢酸塩、蓚酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩などの有機酸との塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カル
シウム塩などのアルカリ土類金属との塩に導くことがで
きる。

【００１８】一般合成手順 本発明の化合物は、例えば、下記のスキームＩ及びＩＩ
の手順に従って合成することができる。以下の説明にお
いて、化合物に付した数字１〜１９は、スキームＩ及び
ＩＩ中でそれらの数字を付した化合物を意味する。また
化合物に付した符号ａ〜ｋは、それらの符号を付した化
合物の置換基Ｒ¹ 及びＲ² が下記の基である化合物を意
味する。 Ｒ¹ Ｒ² ａ: ｎ−Ｃ₃ Ｈ₇ ｎ−Ｃ₃ Ｈ₇ ｂ: ｉｓｏ−Ｃ₃ Ｈ₇ ｉｓｏ−Ｃ₃ Ｈ₇ ｃ: シクロプロピル ｎ−Ｃ₄ Ｈ₉ ｄ: ｎ−Ｃ₄ Ｈ₉ ｎ−Ｃ₄ Ｈ₉ ｅ: フェニル ｎ−Ｃ₄ Ｈ₉ ｆ: ２−フェニルエチル ｎ−Ｃ₄ Ｈ₉ ｇ: ４−フルオロフェニル ｎ−Ｃ₄ Ｈ₉ ｈ: ２−フルオロフェニル ｎ−Ｃ₄ Ｈ₉ ｉ: ピリジン−４−イル ｎ−Ｃ₄ Ｈ₉ ｊ: フラン−２−イル ｎ−Ｃ₄ Ｈ₉ k: チオフェン−２−イル ｎ−Ｃ₄ Ｈ₉

【化２３】

【化２４】

【００１９】上記スキーム１に示すとおり、本発明の化
合物（化合物１および２）は、３，５−ジ置換−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール（化合物５）と４−ブロモメ
チル−２′−シアノビフェニル（化合物６）とのアルキ
ル化に始まる経路により合成することができる。対称お
よび非対称のトリアゾール（化合物５ａ〜ｋ）は、アシ
ルヒドラゾン（化合物３）とエチルイミノカルボキシレ
ート（化合物４）を加熱することにより良い収率で得ら
れる。化合物５ａ〜ｋと化合物６との反応は、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、ＮａＨの存在下、
室温で行い化合物７を得た。また、非対称のトリアゾー
ル（化合物５ｃ，ｅ〜ｈ，ｊ，ｋ）においては、その位
置異性体（化合物８）も得られる。位置異性体のほとん
どは、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより分離
可能であり、それぞれの立体は一般的に化合物７が主成
績体であることと二次元核オーバーハウザー効果スペク
トル（ＮＯＥＳＹ）の結果より決定した。分離不可能な
物については、混合物のまま次の反応に用いた。

【００２０】化合物７とジイソブチルアルミニウムハイ
ドライドとの反応により対応する化合物９を得、これを
目的化合物１および２の共通の中間体とした。

【００２１】化合物９と４−メトキシ−２−ピロリドン
（化合物１０）のエタノール溶液のアルカリ処理により
化合物１１を得た。化合物１１の立体は、 ¹Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルにおいてＯＭｅと５−イリデンＨとの間のＮ
ＯＥによつて決定した。最後に化合物１１をＨＢｒによ
りＯ−脱メチル化し（Ｚ）−５−イリデン構造を持つ目
的化合物１を得た。

【００２２】化合物１のテトロン酸類似化合物２は、化
合物９と４−メトキシ−２−フラノン（化合物１２）と
の反応により得た。しかしながら、先のピロリドン（化
合物１０）との反応とは対照的に化合物９と化合物１２
との反応はアルドール反応成績体（化合物１３）を得
た。これをＯ−メシル化し、続いて１，８−ジアザビシ
クロ[ ５，４，０ ]−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で
処理し脱水を行つた。この反応では、ほとんどの場合、
化合物１４とその（Ｅ）−異性体の混合物で得られる
が、その立体選択性は非常に高い（＞９０：１０）。化
合物１４とその（Ｅ）−異性体のＯ−脱メチル化は、
Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）中、リ
チュウム−２−プロパンチオレートを室温で反応させる
ことにより同じ（Ｚ）−５−イリデンテトロン酸（化合
物２）を得た。ＩＲおよび ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデー
タから化合物２は、互変異性体である２，４−ジオキソ
型構造よりもスキーム１に示す４−ヒドロキシフラノン
型構造をとることがわかつた。

【００２３】化合物１ｄ及び２ｄにおいて顕著なアンジ
オテンシンＩＩ受容体拮抗作用が見られたので、下記ス
キーム２に示すとおり、本発明の化合物４Ｈ−１，２，
４−トリアゾール化合物１９ａ及びｂについても合成を
行った。鍵中間体１−（２′−シアノビフェニル−４−
メチル）トリアゾール（化合物１７）は、アシルヒドラ
ゾン（化合物１５）と４−アミノメチル−２′−シアノ
ビフェニル（化合物１６）の縮合により得た。化合物１
７は、化合物７から化合物１および２へと誘導した前記
の方法を用いて目的化合物１９ａ及び１９ｂへと誘導し
た。

【化２５】

【００２４】本発明の化合物は、低毒性で安全性も高
く、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用に基づいて、アンジ
オテンシンＩＩによる血管収縮及び血圧上昇作用を強く
抑制し、動物、特にヒト、イヌ、サル、ウサギ、ラット
等の哺乳動物に対して血圧降下作用を示す。従って、本
発明の化合物は、高血圧及びアンジオテンシンＩＩに基
づく他の疾患の治療、具体的には本態性高血圧症、腎性
高血圧症、腎血管性高血圧症などの高血圧症、更には心
不全などを含めた循環器系疾患の治療薬として有用であ
る。

【００２５】従って、本発明は、また、治療有効量のア
ンジオテンシンＩＩ受容体拮抗化合物および医薬的に許
容される担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物で
あつて、前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗化合物が
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩から
選択される医薬組成物に関するものである。より、特定
的には、本発明は、有効成分として、式（Ｉ）の化合物
またはその医薬的に許容される塩を含有する、高血圧
症、心不全症等の循環器系疾患治療剤に関するものであ
る。

【００２６】本発明の化合物を医薬として使用する場合
は、経口投与もしくは非経口投与により投与される。投
与量は、対象疾患、症状、投与対象、投与方法などによ
り異なるが、成人の本態性高血圧症治療薬として投与す
る場合、経口投与では、一日あたり約１〜１，０００ｍ
ｇ、注射では、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを一日１
〜３回にわけて投与するのが好ましい。

【００２７】かかる医薬として用いるにあたり、経口用
製剤を調製する場合、主薬に適宜の薬理学的に許容され
る賦形剤及びその他担体を加え常法に従って錠剤、粉
末、顆粒、カプセル剤にすることができる。使用できる
担体としては、乳糖、蔗糖、コンスターチ、ブドウ糖、
セルロース類、セルロースエステル類、デンプン末、デ
キストリン、ペクチン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリ
エチレングリコール、二酸化珪素、タルク、シリカゲ
ル、アルギン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ステ
アリン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、リン酸ナトリ
ウム、硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、プロピレングリコールなどが挙げられ
る。更に、必要に応じてココア末、ハッカ油、芳香酸、
桂皮末などが使用できる。また、制御放出処方として、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが使用でき
る。非経口製剤として、注射剤を調製する場合は、主薬
に上述の担体の他に、希釈剤、溶解剤などを必要に応じ
て添加し常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とするこ
とができる。使用できる希釈剤、溶解剤としては、水、
エタノール、トーモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ
油、ベンジルアルコール、食塩水及びまたは各緩衝液、
ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、マグロゴールなどが挙げられ、更に安定
剤として亜硫酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸及びそ
のエステル類、ソルビン酸などを添加することができ
る。

【００２８】

【発明の実施の形態】以下に、本発明を、参考例、実施
例、試験例及び製剤例により具体的に説明するが、これ
らが本発明を制限するものでないことはいうまでもな
い。以下の例において、融点は柳本微量融点測定装置に
より測定し、全て未補正である。沸点はクーゲルロール
蒸留装置により測定した。 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、
Ｖａｒｉａｎ ｇｅｍｉｎｉ−３００，Ｖａｒｉａｎ
Ｕｎｉｔｙ ｐｌｕｓ−５００核磁気共鳴装置で測定
し、内部標準にはＭｅ₄ ＳｉまたはＣＨＣｌ₃（δ７．
２６）を使用した。シグナルの分裂様式には次の略号を
使用した。ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ，ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ，
ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ，ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ，ｍ＝ｍｕｌ
ｔｉｐｌｅｔ，ｂｒ＝ｂｒｏａｄ．電子衝撃質量分析
（ＥＩ−ＭＳ）及び高分解能質量分析（ＨＲ−ＭＳ）
は、Ｊｅｏｌ ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡＤにより測定し
た。ＩＲスペクトルはＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ １６
００フ−リエ変換（ＦＴ）赤外分光分析計で測定した。
カラムクロマトグラフィーは、Ｆｕｊｉ−Ｄａｖｉｓｏ
ｎ ＢＷ−２００シリカゲル（１５０−３２５ｍｅｓ
ｈ），Ｅ．Ｍｅｒｋ９３８５シリカゲル６０（２３０−
４００ｍｅｓｈ）を用いて行った。１％ＫＨ₂ ＰＯ₄ 処
理シリカゲルはＥ．Ｍｅｒｋ９３８５シリカゲル６０
（２３０−４００ｍｅｓｈ）を１％ＫＨ₂ ＰＯ₄ 水溶液
に浸し乾燥させたものを用いた。分析用ＴＬＣプレート
はＥ．Ｍｅｒｋシリカゲル６０Ｆ−２５４（０．２５ｍ
ｍ）を用いた。アシルヒドラジン（化合物３）は、エス
テルとヒドラジンとの反応により得、エチルイミノカル
ボキシレート（化合物４）は、エチルアルコール中、ニ
トリルとｄｒｙＨＣｌとの反応により得られた化合物４
の塩酸塩より得た。

【００２９】（参考例１）中間体化合物５ｄ：３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール の合成 窒素雰囲気下、化合物４ｄ（４．４５ｇ，３４．５ｍｍ
ｏｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）溶液に、化合物３
ｄ（４．００ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を加え加熱還流す
る。化合物４ｄを、５時間後に４．４５ｇ（３４．５ｍ
ｍｏｌ）、２５時間後に１．１２ｇ（８．７ｍｍｏｌ）
追加し、２８時間加熱反応を行った後、反応液を減圧下
濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
９０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）に付し、白色
固体５ｄ（５．５３ｇ，収率８５％）を得た。 ｂｐ１１２−１１５℃／０．４５Ｔｏｒｒ，ｍｐ４２−
４３℃（ｌｉｔ．５０．５〜５１．５℃）（ヘキサン／
ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより再結晶後），Ｒｆ＝０．３５（ヘ
キサン／酢酸エチル＝１：２）， ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３７（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｍｅ），１．７１（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｅｔ），２．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｐｒ） 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₁₉Ｎ₃ ：計算値 Ｃ；６６．２６，
Ｈ；１０．５６，Ｎ；２３．１８，実測値 Ｃ；６６．
３８，Ｈ；１０．６８，Ｎ；２３．２４

【００３０】他の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合
物 ５ａ，５ｂ，５ｃ，５ｅ，５ｆ，５ｇ，５ｈ，５
ｉ，５ｊ及び５ｋを、上記と同様の方法で得た、それら
の収率及び物性値を下記に示す。

【００３１】化合物５ａ：３，５−ジプロピル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール 収率：９１％，ｂｐ１０３−１０６℃／０．４７Ｔｏｒ
ｒ，ｍｐ６２℃（ｌｉｔ．６９〜７０℃）， ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９６（６Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．７６（４Ｈ，ｑｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｍｅ），２．７１（４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｅｔ） 元素分析値 Ｃ₈ Ｈ₁₅Ｎ₃ ：計算値 Ｃ；６２．７１，
Ｈ；９．８７，Ｎ；２７．４２，実測値 Ｃ；６２．６
７，Ｈ；９．９７，Ｎ；２７．７２

【００３２】化合物５ｂ：３，５−ジイソプロピル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：８２％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより無色針状結晶，ｍ
ｐ１４０℃， ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ：１．３３（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｍ
ｅ），３．０８（２Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ₂
Ｍｅ） 元素分析値 Ｃ₈ Ｈ₁₅Ｎ₃ ：計算値 Ｃ；６２．７１，
Ｈ；９．８７，Ｎ；２７．４２，実測値 Ｃ；６２．８
２，Ｈ；９．９０，Ｎ；２７．５５

【００３３】化合物５ｃ：５−ブチル−３−シクロプロ
ピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：８０％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより無色針状結晶，ｍ
ｐ６５℃， ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｍｅ），
０．９０〜０．９９（４Ｈ，ｍ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ
ｎＣＨ₂ ），１．３４（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
ＣＨ₂ Ｍｅ），１．６６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，ＣＨ₂ Ｅｔ），１．９８（１Ｈ，ｍ，ｃｙｃｌｏｐ
ｒｏｐｙｌ−Ｈ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，ＣＨ₂ Ｐｒ） 元素分析値 Ｃ₉ Ｈ₁₅Ｎ₃ ：計算値 Ｃ；６５．４２，
Ｈ；９．１５，Ｎ；２５．４３，実測値 Ｃ；６５．２
５，Ｈ；９．０７，Ｎ；２５．３５

【００３４】化合物５ｅ：５−ブチル−３−フェニル−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：５２％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより無色針状結晶，ｍ
ｐ８５〜８６℃， ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍ
ｅ），１．３１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂
Ｍｅ），１．６９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ
₂ Ｅｔ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ
₂ Ｐｒ），７．３７〜７．４０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），
７．９９〜８．０２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ） 元素分析値 Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎ₃ ：計算値 Ｃ；７１．６１，
Ｈ；７．５１，Ｎ；２０．８８，実測値 Ｃ；７１．５
６，Ｈ；７．４６，Ｎ；２１．１８

【００３５】化合物５ｆ：３−ブチル−３−（２−フェ
ニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：９７％，ｂｐ１４１−１４４℃／０．４７Ｔｏｒ
ｒ，ｍｐ５８〜６０℃¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃ ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
Ｍｅ），１．３８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ
₂ Ｍｅ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ
Ｈ₂ Ｅｔ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ
Ｈ₂ Ｐｒ），３．０５（４Ｈ，ｓ，ｐｈｅｎｙｌｅｔｈ
ｙｌ），７．１７〜７．３０（５Ｈ，ｍ．ＡｒＨ） 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｎ₃ ：計算値 Ｃ；７３．３３，
Ｈ；８．３５，Ｎ；１８．３２，実測値 Ｃ；７３．２
７，Ｈ；８．４３，Ｎ；１８．５４

【００３６】化合物５ｇ：５−ブチル−３−（４−フル
オロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：６８％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより無色針状結晶，ｍ
ｐ９３〜９４℃， ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍ
ｅ），１．３９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂
Ｍｅ），１．７５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ
₂ Ｅｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ
₂ Ｐｒ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ａｒ
Ｈ），８．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈ
ｚ，ＡｒＨ） 元素分析値 Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₃ Ｆ：計算値 Ｃ；６５．７
４，Ｈ；６．４４，Ｎ；１９．１６，実測値 Ｃ；６
５．８４，Ｈ；６．４８，Ｎ；１９．３９

【００３７】化合物５ｈ：５−ブチル−３−（２−フル
オロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：７９％，無色油 ｂｐ２０８−２１０℃／０．９
Ｔｏｒｒ， ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），
１．４２（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｍ
ｅ），１．７８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂
Ｅｔ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂
Ｐｒ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ
Ｈ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ
Ｈ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ
Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ） 元素分析値 Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₃ Ｆ：計算値 Ｃ；６５．７
４，Ｈ；６．４４，Ｎ；１９．１６，実測値 Ｃ；６
５．６４，Ｈ；６．４７，Ｎ；１９．４５

【００３８】化合物５ｉ：５−ブチル−３−（ピリジン
−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：５５％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより無色針状結晶，ｍ
ｐ１０８〜１０９℃，¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃ ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
Ｍｅ），１．４２（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ
₂ Ｍｅ），１．８０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ
Ｈ₂ Ｅｔ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ
Ｈ₂ Ｐｒ），８．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．
７Ｈｚ，ＡｒＨ），８．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
５，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ），１３．００（１Ｈ，ｂｒ
ｓ．ＮＨ） 元素分析値 Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₄ ：計算値 Ｃ；６５．３２，
Ｈ；６．９８，Ｎ；２７．７０，実測値 Ｃ；６５．０
３，Ｈ；６．８４，Ｎ；２７．９１

【００３９】化合物５ｊ：３−ブチル−３−（フラン−
２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：９５％，ＡｃＯＥｔより板状結晶，ｍｐ７３〜７
４℃， ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３
８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｍｅ），１．
７６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｅｔ），
２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｐｒ），
６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，Ａｒ
Ｈ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．６Ｈ
ｚ，ＡｒＨ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，
０．６Ｈｚ，ＡｒＨ） 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₃ Ｏ：計算値 Ｃ；６２．８
１，Ｈ；６．８５，Ｎ；２１．９７，実測値 Ｃ；６
３．０１，Ｈ；６．８７，Ｎ；２２．２６

【００４０】化合物５ｋ：５−ブチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：７４％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより板状結晶，ｍｐ６
０〜６１℃， ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍ
ｅ），１．３７（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂
Ｍｅ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ
₂ Ｅｔ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ
₂ Ｐｒ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．７
Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，
１．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．７，１．１Ｈｚ，ＡｒＨ） 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₃ Ｓ：計算値 Ｃ；５７．９
４，Ｈ；６．３２，Ｎ；２０．２７，実測値 Ｃ；５
７．８３，Ｈ；６．４２，Ｎ；２０．３８

【００４１】（参考例２）中間体化合物７ｄ：３，５−ジブチル−１−（２′−シ
アノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール の合成 ＮａＨ（６０％）（９６ｍｇ．２．４ｍｍｏｌ）を窒素
雰囲気下の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に加え、混合物に氷水
浴で冷却下に化合物５ｄ（０．４３ｇ，２ｍｍｏｌ）の
無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を滴下、２０分後、４−ブロ
モメチル−２′−シアノビフェニル（化合物６）（０．
８２ｇ，３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を加
えてから氷水浴を取り去り、室温で２時間攪拌し、反応
液に飽和ＮＨ₄ Ｃｌ水（１０ｍｌ）を加えてからＥｔ₂
Ｏ抽出（６０ｍｌ×２）し、有機層を飽和食塩水（３０
ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下
濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，４７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、
無色油状物７ｄ（０．６３ｇ，８５％）を得た。 Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、Ｉ
Ｒ（ｎｅａｔ）：２２２４ｃｍ^-1、 ¹Ｈ−ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８９，０．９３（ｅａ
ｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３５、
１．３９（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ
₂ Ｅｔ），１．６７、１．７３（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｅｔ），２．９６、２．７０
（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｐｒ）、
５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｎ₁ −ＣＨ₂ ），７．２４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．４４
（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），７．
４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２，０．５Ｈ
ｚ，ＡｒＨ−６′），７，５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４，ＡｒＨ−２，６），７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝
７．７，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），７．７６（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４，０．５Ｈｚ，ＡｒＨ
−３′），ＭＳｍ／ｚ３７２（Ｍ⁺ ），３４３，３２
９，１９２（ｂａｓｅ ｐｅａｋ）， 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄ ：計算値 Ｃ；７７．３８，
Ｈ；７．５８，Ｎ；１５．０４，実測値 Ｃ；７７．１
２，Ｈ；７．５５，Ｎ；１４．９２

【００４２】他の１−（２′−シアノビフェニル−４−
イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物
７ａ，７ｂ，７ｃ，７ｅ，７ｆ，７ｇ，７ｈ，７ｉ，
７ｊ及び７ｋを、上記と同様の方法で得た、それらの収
率及び物性値を下記に示す。また、位置異性体８ｃ，ｅ
〜ｋは、 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいてＣＨ₂ Ｐｒの
ピークの低磁場への移動（＜０．４４ｐｐｍ）が見られ
た。

【００４３】化合物７ａ：３，５−ジプロピル−１−
（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール 収率：９４％，油，元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄ ：計算値
Ｃ；７６．７１，Ｈ；７．０２，Ｎ；１６．２７，実
測値 Ｃ；７６．７６，Ｈ；７．０６，Ｎ；１６．２３

【００４４】化合物７ｂ：３，５−ジイソプロピル−１
−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール 収率：９９％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより再結晶された針状
結晶，ｍｐ７１〜７２℃，元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄ ：
計算値 Ｃ；７６．７１，Ｈ；７．０２，Ｎ；１６．２
７，実測値 Ｃ；７６．６２，Ｈ；７．２５，Ｎ；１
６．１３

【００４５】化合物７ｃ：５−ブチル−３−シクロプロ
ピル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：４９（異性体：化合物７ｃ／化合物８ｃの比率＝
６０：４０）％、油、元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄ ：計算
値 Ｃ；７７．５０，Ｈ；６．７９，Ｎ；１５．７２，
実測値 Ｃ；７７．２５，Ｈ；６．８２，Ｎ；１５．７
４

【００４６】化合物７ｅ：５−ブチル−３−フェニル−
１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：５８（異性体：化合物７ｅ／化合物８ｅの比率＝
７８：２２）％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより再結晶された針
状結晶，ｍｐ７４〜７５℃，元素分析値Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₄ ：
計算値 Ｃ；７９．５６，Ｈ；６．１６，Ｎ；１４．２
７，実測値Ｃ；７９．２８，Ｈ；６．１２，Ｎ；１４．
４２

【００４７】化合物７ｆ：３−ブチル−３−（２−フェ
ニルエチル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：５２（異性体：化合物７ｆ／化合物８ｆの比率＝
５３：４６）％，油，元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₄ ：計算
値 Ｃ；７９．９７，Ｈ；６．７１，Ｎ；１３．３２，
実測値 Ｃ；７９．８８，Ｈ；６．７２，Ｎ；１３．０
９

【００４８】化合物７ｇ：５−ブチル−３−（４−フル
オロフェニル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−
イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：９１（異性体：化合物７ｇ／化合物８ｇの比率＝
９２：８）％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより再結晶された針状
結晶，ｍｐ１０９〜１１０℃，元素分析値Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₄
Ｆ：計算値 Ｃ；７６．０８，Ｈ；５．６５，Ｎ；１
３．６５，実測値Ｃ；７５．８７，Ｈ；５．４７，Ｎ；
１３．３５

【００４９】化合物７ｈ：５−ブチル−３−（２−フル
オロフェニル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−
イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：６９（異性体：化合物７ｈ／化合物８ｈの比率＝
８９：１１）％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより再結晶された針
状結晶，ｍｐ８１℃，元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₄ Ｆ：計
算値 Ｃ；７６．０８，Ｈ；５．６５，Ｎ；１３．６
５，実測値 Ｃ；７６．００，Ｈ；５．４８，Ｎ；１
３．３９

【００５０】化合物７ｉ：５−ブチル−３−（ピリジン
−４−イル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：４６％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより再結晶された針状
結晶，ｍｐ１３８〜１３９℃，元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ
₅ ：計算値 Ｃ；７６．３１，Ｈ；５．８９，Ｎ；１
７．８０，実測値 Ｃ；７６．０８，Ｈ；５．８３，
Ｎ；１７．７４

【００５１】化合物７ｊ：３−ブチル−３−（フラン−
２−イル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：６２（異性体：化合物７ｊ／化合物８ｊの比率＝
７０：３０）％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより再結晶された板
状結晶，ｍｐ７７．５〜７８．５℃，元素分析値 Ｃ₂₄
Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ：計算値 Ｃ；７５．３７，Ｈ；５．８０，
Ｎ；１４．６５，実測値 Ｃ；７５．３５，Ｈ；５．５
９，Ｎ；１４．７２

【００５２】化合物７ｋ：５−ブチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−
イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率：８６（異性体：化合物７ｋ／化合物８ｋの比率＝
８８：１２）％，ｉｓｏ−Ｐｒ₂ Ｏより針状結晶，ｍｐ
７３〜７４℃，元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｓ：計算値
Ｃ；７２．３３，Ｈ；５．５６，Ｎ；１４．０６，実測
値 Ｃ；７２．０９，Ｈ；５．３２，Ｎ；１４．０６

【００５３】（参考例３）中間体化合物９ｄ：３，５−ジブチル−１−（２′−ホ
ルミルビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール の合成 窒素雰囲気下、化合物７ｄ（４．１ｇ，１１ｍｍｏｌ）
を無水ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （８０ｍｌ）に溶解し、−８０℃に
冷却攪拌下にｉｓｏ−Ｂｕ₂ ＡｌＨの０．９８Ｍヘキサ
ン溶液（２８ｍｌ，２７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間後
に反応液を酢酸（２０ｍｌ）と氷（２０ｇ）の混合物へ
注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え１時間攪拌後、
有機層を分取し、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水（５０ｍｌ×
２）、ついで飽和食塩水（５０ｍｌ×１）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、９０ｇ，ヘキサン／
酢酸エチル＝１：１）に付し、無色油状物９ｄ（３．８
４ｇ，収率９３％）をえた。 Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、Ｉ
Ｒ（ｎｅａｔ）：１７７３，１７４５ｃｍ^-1、 ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９０，０．
９４（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），
１．３６、１．４０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｍｅ），１．６７、１．７４（ｅａｃｈ２
Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｅｔ），２．６９、
２．７１（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂
Ｐｒ）、５．３２（２Ｈ，ｓ，Ｎ₁−ＣＨ₂ ），７．２
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），
７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−２，
６），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ−
６′），７，５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．５Ｈ
ｚ，ＡｒＨ−４′），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
９，７．５Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），８．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＡｒＨ−３′），９．９５（１
Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ；３７５
（Ｍ⁺ ），３４６，３３３（ｂａｓｅ ｐｅａｋ），１
９５，１６７，１６５，ＨＲ−ＭＳｍ／ｚ；計算値 Ｃ
₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ（Ｍ⁺ ）；３７５，２３１１，実測値；３
７５，２３０６

【００５４】他の１−（２′−ホルミルビフェニル−４
−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合
物 ９ａ〜ｃ及び９ｅ〜ｋを、上記と同様の還元方法に
より対応するニトリル化合物から得、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、次の反応に用いた。

【００５５】（実施例１）本発明化合物１ｄ：３，５−ジブチル−１−〔２′−[
（２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）
メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール の合成 化合物９ｄ（４０５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）と４−メ
トキシ−２（５Ｈ）−ピロリドン（化合物１０）（３０
５ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（０．５
ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を加
え、室温で１時間攪拌後、反応液を酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）で希釈し、水洗（１０ｍｌ）後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，４７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝
１：３）に付し、無色油状物（化合物１１ｄ）を得た。
化合物１１ｄの物性値は次のとおりである。 Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）、Ｉ
Ｒ（ｎｅａｔ）：３６４９，１６８４ｃｍ^-1、 ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８８，０．
９３（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｍｅ），
１．３４、１．４０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｍｅ），１．６７、１．７３（ｅａｃｈ２
Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｅｔ），２．６７、
２．７０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ₂
Ｐｒ），３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），５．１６（１
Ｈ，ｓＨ−３′′），５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｎ₁ −ＣＨ
₂ ），６．１３（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７，１６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．
３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），
７．３４−７，４１（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ−４′，５′，
６′），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＡｒＨ
−３′） 化合物１１ｄ（０．９５ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（７ｍｌ）に溶解し、４７％ＨＢｒ（１０ｍｌ）
を加え、室温で１時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮し、
残分をＣＨＣｌ₃ （４０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を
水洗（４０ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１％ＫＨ₂
ＰＯ₄ 処理シリカゲル，４７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル
＝１：３）に付し、結晶性固体の化合物１ｄ（０．２１
ｇ，２３％）を得た。酢酸エチルより再結晶し、ｍｐ１
７９〜１８０℃の無色砂状結晶を得た。 Ｒｆ＝０．１９（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）、Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：３４３７，１６７４、１５８７ｃｍ^-1；
（ＣＨＣｌ₃ ）：１７５８，１７２６．１６４５ｃ
ｍ^-1， ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：
０．９０，０．９４（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，Ｍｅ），１．３７、１．４０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑ
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｍｅ），１．６９、１．７
３（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｅ
ｔ），２．６９、２．７０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｐｒ）、３．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ
₂ −３′′），５．２９（２Ｈ，ｓ，Ｎ₁ −ＣＨ₂ ），
６．４３（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７，１７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．
３９−７，４５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ−３′，４′，
５′，６′），８．０１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₂ ：計算値 Ｃ；７３．６
６，Ｈ；７．０６，Ｎ；１２．２７，実測値 Ｃ；７
３．５１，Ｈ；７．０５，Ｎ；１２．３０

【００５６】他の１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピ
ロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−
４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化
合物１ａ，１ｂ，１ｃ，１ｅ，１ｆ，１ｇ，１ｈ，１
ｉ，１ｊ及び１ｋを、上記と同様の方法で得た、それら
の収率及び物性値を下記に示す。

【００５７】化合物１ａ：３，５−ジプロピル−１−
〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−
イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率２４％（化合物９から），ｍｐ１７９〜１８０℃，
板状結晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ
₄ Ｏ₂ ：計算値 Ｃ；７２．８７，Ｈ；６．５９，Ｎ；
１３．０７，実測値 Ｃ；７３．１４，Ｈ；６．５１，
Ｎ；１３．２２ ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．９６，０．９８（ｅ
ａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７５、１．７
７（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６
７、２．６８（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．３０（２Ｈ，ｓ，），７．１
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４８（４Ｈ，
ｍ，）ジオキソピロリジン基 ：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４
３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）

【００５８】化合物１ｂ：３，５−ジイソプロピル−１
−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）
−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率２４％（化合物９から），ｍｐ１４１〜１４２℃，
砂状晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₄
Ｏ₂ ：計算値 Ｃ；７２．８７，Ｈ；６．５９，Ｎ；１
３．０７，実測値 Ｃ；７２．７０，Ｈ；６．３０，
Ｎ；１２．８８ ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：１．２７，１．３５（ｅ
ａｃｈ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０１、３．０
７（ｅａｃｈ１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．３３（２Ｈ，ｓ，），７．１
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４６（４Ｈ，
ｍ，）ジオキソピロリジン基 ：３．１１（２Ｈ，ｓ），６．４
２（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）

【００５９】化合物１ｃ：５−ブチル−３−シクロプロ
ピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−
５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕
メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率２３％（化合物９から），ｍｐ１６６〜１６８℃，
板状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ
₄ Ｏ₂ ：計算値 Ｃ；７３．６１，Ｈ；６．４１，Ｎ；
１２．７２，実測値 Ｃ；７３．４７，Ｈ；６．３３，
Ｎ；１２．５９ ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．９０，０．９８（７
Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
１．６２（ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９７−２．０
０（１Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）ビフェニルメチル基 ：５．２６（２Ｈ，ｓ，），７．１
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４８（４Ｈ，
ｍ，）ジオキソピロリジン基 ：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４
３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）

【００６０】化合物１ｅ：５−ブチル−３−フェニル−
１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５
（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メ
チル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率１５％（化合物９から），ｍｐ１８０〜１８１℃，
無定形（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｎ₄
Ｏ₂ ：計算値 Ｃ；７５．６１，Ｈ；５．９２，Ｎ；１
１．７６，実測値 Ｃ；７５．５０，Ｈ；５．７５，
Ｎ；１１．６５ ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．
７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７−７．４
６（３Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）ビフェニルメチル基 ：５．４１（２Ｈ，ｓ，），７．２
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４６（４Ｈ，
ｍ，）ジオキソピロリジン基 ：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４
３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００６１】化合物１ｆ：３−ブチル−３−（２−フェ
ニルエチル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロ
リジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４
−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率３２％（化合物９から），ｍｐ１８８〜１８９℃，
砂状晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ₃₂Ｈ₃₂Ｎ₄
Ｏ₂ ：計算値 Ｃ；７６．１７，Ｈ；６．３９，Ｎ；１
１．１０，実測値 Ｃ；７６．２７，Ｈ；６．３５，
Ｎ；１１．０９ ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），１．３７（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．６９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．
７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），２．９９−３．１２
（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．４７（５Ｈ，ｍ）ビフェニルメチル基 ：５．２８（２Ｈ，ｓ，），７．１
４−７．４７（８Ｈ，ｍ）ジオキソピロリジン基 ：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４
３（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）

【００６２】化合物１ｇ：５−ブチル−３−（４−フル
オロフェニル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピ
ロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−
４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率３３％（化合物９から），ｍｐ１８８〜１９０℃，
針状結晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：
Ｃ₃₀Ｈ₂₇Ｎ₄ Ｏ₂ Ｆ：計算値 Ｃ；７２．８６，Ｈ；
５．５０，Ｎ；１１．３３，実測値 Ｃ；７２．７７，
Ｈ；５．３５，Ｎ；１１．３６ ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．
７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．７，５．５Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．３９（２Ｈ，ｓ，），７．２
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９−７．４４（４Ｈ，
ｍ，）ジオキソピロリジン基 ：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４
３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）

【００６３】化合物１ｈ：５−ブチル−３−（２−フル
オロフェニル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピ
ロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−
４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率２２％（化合物９から），ｍｐ１６９〜１７０℃，
砂状晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：Ｃ
₃₀Ｈ₂₇Ｎ₄ Ｏ₂ Ｆ：計算値 Ｃ；７２．８６，Ｈ；５．
５０，Ｎ；１１．３３，実測値 Ｃ；７２．７５，Ｈ；
５．４７，Ｎ；１１．３４ ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．
７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１３−７．４
７（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，
２．０）ビフェニルメチル基 ：５．４４（２Ｈ，ｓ，），７．１
３−７．４７（８Ｈ，ｍ，）ジオキソピロリジン基 ：３．１１（２Ｈ，ｓ），６．４
２（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）

【００６４】化合物１ｉ：５−ブチル−３−（ピリジン
−４−イル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロ
リジン−５（Ｚ）−オルデン）メチル] ビフェニル−４
−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率１３％（化合物９から），ｍｐ１４４〜１４５℃，
針状結晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：
Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｎ₅ Ｏ₂ ：計算値 Ｃ；７２．９４，Ｈ；５．
７０，Ｎ；１４．６６，実測値 Ｃ；７２．６５，Ｈ；
５．８０，Ｎ；１４．４１ ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），１．４０（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），１．７２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．
７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．４４（２Ｈ，ｓ），７．２６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５−７．４２
（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ジオキソピロリジン基 ：３．８０（２Ｈ，ｓ），６．１
４（１Ｈ，ｓ）

【００６５】化合物１ｊ：３−ブチル−３−（フラン−
２−イル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリ
ジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−
イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率３０％（化合物９から），ｍｐ１６９〜１７０℃，
砂状晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：Ｃ
₂₈Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₃ ：計算値 Ｃ；７２．０８，Ｈ；５．６
２，Ｎ；１２．０１，実測値 Ｃ；７２．０７，Ｈ；
５．５７，Ｎ；１２．１３ ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．７２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．
７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．４，０．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．４０（２Ｈ，ｓ，），７．２
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．３７−７．４８（４Ｈ，
ｍ，）ジオキソピロリジン基 ：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４
２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ）

【００６６】化合物１ｋ：５−ブチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピ
ロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−
４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率３７％（化合物９から），ｍｐ１８６〜１８７℃，
砂状晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₄
Ｏ₂ Ｓ ：計算値 Ｃ；６９．６９，Ｈ；５．４３，
Ｎ；１１．６１，実測値 Ｃ；６９．３９，Ｈ；５．４
０，Ｎ；１１．６８ ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），１．７１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．
７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．５Ｈｚ），７．２２−７．４５
（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，
１．１Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．３８（２Ｈ，ｓ，），７．２
２−７．４５（８Ｈ，ｍ，）ジオキソピロリジン基 ：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４
２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）

【００６７】（実施例２）本発明化合物２ｄ：３，５−ジブチル−１−〔２′−[
（４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−
イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール の合成 化合物９ｄ（１．５５ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）と４−メ
トキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化合物１２）（０．５
２ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を無水エチルアルコール
（６．５ｍｌ）に溶解し、０．１ＮＬｉＯＨ（４ｍｌ）
を加え、室温で３時間攪拌後、エチルアルコールを減圧
留去し、残分を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）抽出し、
抽出液を水洗（５０ｍｌ×２）し、硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を減圧下濃縮し、白色固体のアルドール反応
成績体（化合物１３ｄ）を得た。この化合物１３ｄを無
水ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （８０ｍｌ）に溶解し、−５０℃に冷却
攪拌下にＭｅＳＯ₂ Ｃｌ（０．３３ｍｌ，４．３ｍｍｏ
ｌ），ジメチルアミノピリジン（０．４７ｇ，３．９ｍ
ｍｏｌ），トリエチルアミン（１．１０ｍｌ，７．８９
ｍｍｏｌ）を加え、１時間で−１０℃まで昇温し、反応
液に水（４０ｍｌ）を加え有機層を分離し、飽和食塩水
で洗浄（５０ｍｌ×２）し、硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧下濃縮し、化合物１３ｄのＯ−メシル体を得た。こ
れを無水ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （８０ｍｌ）に溶解させ、ＤＢＵ
（１．２０ｍｌ，８．０２ｍｍｏｌ）を加え、２０分加
熱還流し、冷却後、水（４０ｍｌ）を加え、有機層を分
取し、飽和食塩水（５０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣
は ¹Ｈ−ＮＭＲより化合物１４ｄとその（Ｅ）−異性体
の混合比が９２：８であつた。これをカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル，２００ｇ，ヘキサン／酢酸エチ
ル＝２：３）に付し、白色固体１４ｄ（１．５９ｇ，９
ｄから８２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結
晶し、融点８９．５〜９０．５の無色板状結晶を得た。
化合物１４ｄの物性値は次のとおりである。 Ｒｆ＝０．１７（ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）、Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：１７５９ｃｍ^-1、 ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８８，０．９４（ｅａｃ
ｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３５、１．
４０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｍ
ｅ），１．６６、１．７４（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｅｔ），２．７０、２．７２（ｅａ
ｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｐｒ）、３．８
８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），５．２４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
３′′），５．３２（２Ｈ，ｓ，Ｎ₁ −ＣＨ₂ ），６．
１８（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７，１８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．２８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），
７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ−２，
６），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，
１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），７．４１（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝７．７，７．６，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ−
４′），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈ
ｚ，ＡｒＨ−３′）． 化合物１４ｄの（Ｅ）−異性体は収率７％，Ｒｆ＝０．
２７（ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）であり、 ¹Ｈ−
ＮＭＲにおいてイリデン−Ｈのピークの低磁場への移動
（０．４ｐｐｍ）が見られた。アルドール反応成績体
（化合物１３）の２段階の脱水により得られた他の化合
物１４ａ〜ｃ，ｅ〜ｋのＥ／Ｚ比は、化合物１４ａ＝９
４：６，化合物１４ｂ＝９４：６，化合物１４ｃ＝１０
０：０，化合物１４ｅ＝９３：７，化合物１４ｆ＝９
８：２，化合物１４ｇ＝９７：３，化合物１４ｈ＝９
４：６，化合物１４ｉ＝９４：６，化合物１４ｊ＝８
９：１１，化合物１４ｋ＝９４：６である。窒素雰囲気
下、化合物１４ｄ（１．２４ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を
無水ＤＭＰＵ（６ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌し、ｎ−Ｐ
ｒＳＬｉの０．３６Ｍ ＤＭＰＵ溶液（１５ｍｌ，５．
４０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で０．５時間攪
拌し、氷冷下、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで
洗浄（５０ｍｌ）し、水層を１０％塩酸で酸性（ｐＨ＝
２）とし、酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ×２）し、抽出
液を水洗（５０ｍｌ×３）し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去し、白色固体として化合物（Ｚ）
２ｄ（０．９２ｇ，７７％）を得た。酢酸エチルより再
結晶し、融点１６８〜１６９℃の無色板状結晶を得た。
化合物２ｄの物性値は次のとおりである。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１１，１７６７，１６０１ｃ
ｍ^-1；（ＣＨＣｌ₃ ）：１７５２，１５９８ｃｍ^-1， ¹
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．７
０，０．９０（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍ
ｅ），１．２０、１．３５（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｍｅ），１．４７、１．６７（ｅａ
ｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｅｔ），２．
６４、２．６８（ｅａｃｈ４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ Ｐｒ），
４．９８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３′′），５．３３（２Ｈ，
ｓ，Ｎ₁ −ＣＨ₂ ），６．２４（１Ｈ，ｓ，５′′＝Ｃ
Ｈ），７．２５−７．４７（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ−２，
３，５，６，４′，５′，６′），８．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，ＡｒＨ−３′） 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₃ ：計算値 Ｃ；７３．５
０，Ｈ；６．８３，Ｎ；９．１８，実測値 Ｃ；７３．
４３，Ｈ；６．７３，Ｎ；９．２７

【００６８】また、同様の方法により化合物（Ｅ）−１
４ｄのＯ−脱メチル化を行ったところ異性化し、化合物
（Ｚ）２ｄのみを得た。

【００６９】他の１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２
（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビ
フェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール２ａ，２ｂ，２ｃ，２ｅ，２ｆ，２ｇ，２ｈ，
２ｊ及び２ｋを、上記と同様の方法で得た、それらの収
率及び物性値を下記に示す。

【００７０】化合物２ａ：３，５−ジプロピル−１−
〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−
５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕
メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率４０％（化合物９から），ｍｐ１６０〜１６１℃，
板状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ
₃ Ｏ₃ ：計算値 Ｃ；７２．７１，Ｈ；６．３４，Ｎ；
９．７８，実測値 Ｃ；７２．６５，Ｈ；６．２１，
Ｎ；９．５２ ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．７４，０．９３（ｅ
ａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５１、１．７
２（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６
４、２．６５（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．３４（２Ｈ，ｓ，），７．２
８−７．４７（７Ｈｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ）テトロン酸基 ：４．９６（１Ｈ，ｓ），６．２１（１
Ｈ，ｓ）

【００７１】化合物２ｂ：３，５−ジイソプロピル−１
−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン
−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率２０％（化合物９から），ｍｐ１９１〜１９３℃，
板状状晶（エチルアルコールから），元素分析値：Ｃ₂₆
Ｈ₂₇Ｎ₃ Ｏ₃ ：計算値 Ｃ；７２．７１，Ｈ；６．３
４，Ｎ；９．７８，実測値 Ｃ；７２．６３，Ｈ；６．
２７，Ｎ；９．７３ ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：１．０７，１．２８（ｅ
ａｃｈ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９８，３．０
５（ｅａｃｈ１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．３７（２Ｈ，ｓ，），７．２
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１−７．４５
（５Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）テトロン酸基 ：４．８９（１Ｈ，ｓ），６．１５（１
Ｈ，ｓ）

【００７２】化合物２ｃ：５−ブチル−３−シクロプロ
ピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−
フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−
４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率３１％（化合物９から），ｍｐ１６８〜１７０℃，
板状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ
₃ Ｏ₃ ：計算値 Ｃ；７３．４５，Ｈ；６．１６，Ｎ；
９．５２，実測値 Ｃ；７３．３５，Ｈ；６．２６，
Ｎ；９．４１ ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．７１（３Ｈ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），０．９５（２Ｈ，ｍ），１．２３（２
Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４６（２Ｈ，ｔｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９０−１．９７（１Ｈ，ｍ），
２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．２９（２Ｈ，ｓ，），７．２
５−７．４７（７Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）テトロン酸基 ：５．０３（１Ｈ，ｓ），６．２３（１
Ｈ，ｓ）

【００７３】化合物２ｅ：５−ブチル−３−フェニル−
１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノ
ン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 収率２２％（化合物９から），ｍｐ１８８〜１８９℃，
針状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₇Ｎ
₃ Ｏ₃ ：計算値 Ｃ；７５．４５，Ｈ；５．７０，Ｎ；
８．８０，実測値 Ｃ；７５．１８，Ｈ；５．７８，
Ｎ；８．９６ ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．６８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ），１．２４（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），１．４９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．
７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３０−７．４
７（３Ｈ，ｍ），７．９１−７．９５（２Ｈ，ｍ）ビフェニルメチル基 ：５．４４（２Ｈ，ｓ，），７．３
０−７．４７（７Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ）テトロン酸基 ：４．９１（１Ｈ，ｓ），６．２７（１
Ｈ，ｓ）

【００７４】化合物２ｆ：３−ブチル−３−（２−フェ
ニルエチル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２
（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビ
フェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール 収率３１％（化合物９から），ｍｐ１８４〜１８５℃，
砂状晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ₃₂Ｈ₃₁Ｎ₃
Ｏ₃ ：計算値 Ｃ；７６．０２，Ｈ；６．１８，Ｎ；
８．３１，実測値 Ｃ；７５．８８，Ｈ；６．０６，
Ｎ；８．３３ ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），１．３５（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），１．６６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．
７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９６−３．１
１（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．４４（５Ｈ，ｍ）ビフェニルメチル基 ：５．３３（２Ｈ，ｓ），７．１２
−７．４４（７Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５，１．４Ｈｚ）テトロン酸基 ：５．１４（１Ｈ，ｓ），６．２４（１
Ｈ，ｓ）

【００７５】化合物２ｇ：５−ブチル−３−（４−フル
オロフェニル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２
（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビ
フェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール 収率２１％（化合物９から），ｍｐ１７５〜１７６℃，
板状結晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：
Ｃ₃₀Ｈ₂₆Ｎ₃ Ｏ₃ Ｆ：計算値 Ｃ；７２．７１，Ｈ；
５．２９，Ｎ；８．４８，実測値 Ｃ；７２．８４，
Ｈ；５．２９，Ｎ；８．５３ ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），１．２２（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），１．５０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．
７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．０８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．７），７．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，
５．６Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．４３（２Ｈ，ｓ，），７．４
７（７Ｈ，ｍ，），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
１，１．１Ｈｚ）テトロン酸基 ：４．９２（１Ｈ，ｓ），６．２６（１
Ｈ，ｓ）

【００７６】化合物２ｈ：５−ブチル−３−（２−フル
オロフェニル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２
（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビ
フェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール 収率２３％（化合物９から），ｍｐ１８４〜１８５℃，
針状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₆Ｎ
₃ Ｏ₃ Ｆ：計算値 Ｃ；７２．７１，Ｈ；５．２９，
Ｎ；８．４８，実測値 Ｃ；７２．４１，Ｈ；５．１
５，Ｎ；８．５６ ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），１．２３（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．５２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．
７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３−７．４
６（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，
１．５Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．４７（２Ｈ，ｓ），７．１３
−７．４６（７Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．７，１．１Ｈｚ）テトロン酸基 ：４．８８（１Ｈ，ｓ），６．２４（１
Ｈ，ｓ）

【００７７】化合物２ｊ：３−ブチル−３−（フラン−
２−イル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５
Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェ
ニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール 収率１０％（化合物９から），ｍｐ１７２〜１７３℃，
砂状晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₃
Ｏ₄ ：計算値 Ｃ；７１．９３，Ｈ；５．３９，Ｎ；
８．９９，実測値 Ｃ；７１．７９，Ｈ；５．３６，
Ｎ；９．０３ ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），１．３８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．７１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．
７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
６Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．４５（２Ｈ，ｓ，），７．２
８−７．４３（７Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．７，１．７Ｈｚ）テトロン酸基 ：５．１４（１Ｈ，ｓ），６．２３（１
Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）

【００７８】化合物２ｋ：５−ブチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２
（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビ
フェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール 収率２７％（化合物９から），ｍｐ１７９〜１８０℃，
砂状晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₃
Ｏ₃ Ｓ ：計算値 Ｃ；６９．５４，Ｈ；５．２１，
Ｎ；８．６９，実測値 Ｃ；６９．２７，Ｈ；５．２
２，Ｎ；８．６０ ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）データ トリアゾールの３，５置換基 ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．６９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．
７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．６Ｈｚ），７．２７−７．４３
（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，
１．１Ｈｚ）ビフェニルメチル基 ：５．４２（２Ｈ，ｓ，），７．２
７−７．４３（７Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．４，１．４Ｈｚ）テトロン酸基 ：５．１４（１Ｈ，ｓ），６．２４（１
Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｓ）

【００７９】（参考例４）中間体化合物１７：３，５−ジブチル−１−（２′−シ
アノビフェニル−４−イル）メチル−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール の合成 化合物４ｄの塩酸塩（２．９９ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）
を窒素雰囲気下、無水エチルアルコール（３０ｍｌ）に
溶解させ、−１０℃で冷却攪拌下、化合物３ｄ（２．１
６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の無水エチルアルコール（７
０ｍｌ）を１５分かけて滴下し、０℃まで昇温度後、栓
をして５℃で３日間貯蔵し、沈澱物を濾去し、減圧下濃
縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，
８０ｇ；酢酸エチル）に付し、化合物１５の白色固体
（２．９０ｇ，７０％）を得た。Ｒｆ＝０．２１（酢酸
エチル）。化合物１５（２．０１ｇ，８．８１ｍｍｏ
ｌ）を窒素雰囲気下、無水エチルアルコール（２０ｍ
ｌ）に溶解させ、化合物１６（１．４１ｇ，６．７８ｍ
ｍｏｌ）を加え、４５〜５０℃で２時間加熱、その後７
０℃で２１時間加熱、反応液を減圧下濃縮し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８０ｇ；酢酸エ
チル／メタノール＝１０：１）に付し、無色油状の化合
物１７（２．２０ｇ，８７％）を得た。 Ｒｆ＝０．２３（酢酸エチル／メタノール＝１０：
１），ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２２４ｃｍ^-1， ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８９（６Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３８（４Ｈ，ｑｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｍｅ），１．７０（４Ｈ，ｔ
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｅｔ），２．６５（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｐｒ）、５．１１（２Ｈ，
ｓ，Ｎ₁ −ＣＨ₂ ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝
７．６，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），７．４８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），
７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−２，
６），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈ
ｚ，ＡｒＨ−５′），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
６，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ−３′） 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄ ：計算値 Ｃ；７７．３８，
Ｈ；７．５８，Ｎ；１５．０４，実測値 Ｃ；７７．４
４，Ｈ；７．８７，Ｎ；１５．２８

【００８０】（実施例３）本発明化合物１９ａ：３，５−ジブチル−１−〔２′−
[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデ
ン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール の合成 窒素雰囲気下、化合物１７（４８０ｍｇ，１．２９ｍｍ
ｏｌ）を無水ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に溶解させ、混合物を−８０
℃に冷却攪拌下、ｉｓｏ−Ｂｕ₂ ＡｌＨの０．９８Ｍヘ
キサン溶液（３．４６ｍｌ，３．２２ｍｍｏｌ）を滴下
し、１時間後に反応液を酢酸（２．５ｍｌ）と氷（３．
４ｇ）の混合物へ注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（４．２ｍｌ）を
加えて４時間攪拌後、有機層を分取し、飽和ＮａＨＣＯ
₃ 水（４０ｍｌ×２），飽和食塩水（４０ｍｌ×２）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１６ｇ；
酢酸エチル／メタノール＝１０：１）に付し、無色油状
の化合物１８を得た。化合物１８の物性値は次のとおり
である。 Ｒｆ＝０．３９（酢酸エチル／メタノール＝１０：
１），ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９３ｃｍ^-1， ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８７（６Ｈ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３７（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，ＣＨ₂Ｍｅ），１．７０（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｅｔ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｐｒ）、５．１２（２Ｈ，ｓ，Ｎ
₁ −ＣＨ₂ ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
ＡｒＨ−３，５），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，ＡｒＨ−２，６），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．５，０．５Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７．５１（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．５Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），
７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ−
５′），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ
−３′），９．９３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）， 化合物９ｄから化合物１ｄを得た反応と同様にして、化
合物１８（５７０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）と化合物１
０（４４０ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を反応させて得ら
れたアルドール反応成績体をＨＢｒによりＯ−脱メチル
化を行った。化合物１９ａはＡｃＯＥｔ／ｉｓｏ−Ｐｒ
₂ Ｏから再結晶し、淡黄色針状晶として収率３３％で得
た。ｍｐ１８５〜１８６℃，Ｒｆ＝０．１５（酢酸エチ
ル／メタノール＝１０：１），ＩＲ（ＫＢｒ）：３２０
６，１６８２ｃｍ^-1， ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃ ）δ：０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
Ｍｅ），１．３９（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ
₂ Ｍｅ），１．７１（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ
Ｈ₂ Ｅｔ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ
Ｈ₂ Ｐｒ）、３．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ −３′′），
５．１０（２Ｈ，ｓ，Ｎ₁ −ＣＨ₂ ），６．３９（１
Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．４０−７．４
８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ−３′，４′，５′，６′），
８．０９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ
₄ Ｏ₂ ：計算値 Ｃ；７３．６６，Ｈ；７．０６，Ｎ；
１２．２７，実測値 Ｃ；７３．７９，Ｈ；６．９８，
Ｎ；１２．２３

【００８１】（実施例４）本発明化合物１９ｂ：３，５−ジブチル−１−〔２′−
[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）
−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール の合成 化合物９ｄから化合物２ｄを得た反応を用い、化合物１
８と化合物１２から収率２０％で化合物１９ｂを得た。
ＡｃＯＥｔ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ より再結晶し、白色針状晶を
得た。ｍｐ１６６〜１６８℃，ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６
０ｃｍ^-1， ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），
１．３４（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｍ
ｅ），１．６５（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂
Ｅｔ），２．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂
Ｐｒ）、５．１３（２Ｈ，ｓ，Ｎ₁ −ＣＨ₂ ），５．２
９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３′′），６．１７（１Ｈ，ｓ，
５′′＝ＣＨ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．５，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７．３６（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），
７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ−２，
６），７．４３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈ
ｚ，ＡｒＨ−５′），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
５，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ−３′），元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ
₃₁Ｎ₃ Ｏ₃ ：計算値 Ｃ；７３．５０，Ｈ；６．８３，
Ｎ；９．１８，実測値 Ｃ；７３．５４，Ｈ；６．７
６，Ｎ；９．９８

【００８２】（薬剤試験例） 試験例１：アンジオテンシンＩＩ受容体へのアンジオテ
ンシンＩＩ結合阻害効果 Ｃｏｘらの方法〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ ３３、４０５７−４０６４（１９８
４）〕を改変してアンジオテンシンＩＩ受容体結合阻害
実験を行った。本発明化合物（１０^-5Ｍ〜１０^-9Ｍ）及
び３Ｈ標識アンジオテンシンＩＩ（１０^-9Ｍ）をウサギ
副腎より調製したアンジオテンシンＩＩ受容体膜画分
（０．５７ｍｇ／ｍｌ）に加えて、１２０ｍＭＮａＣ
ｌ、５ｍＭＥＤＴＡ、０．１ｍＭＰＭＳＦ、０．２％Ｂ
ＳＡを含む２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）
中、最終容量５４０ｕｌにて、３０℃、２０分反応させ
た。次いで、反応液をフィルター（ｗｈａｔｍａｎ Ｇ
Ｆ／Ｂ）を速やかに通過させ、フィルターを４ｍｌの氷
冷した上記緩衝液で３回リンスした後、フィルター上に
補足された受容体結合３Ｈ標識アンジオテンシンＩＩの
放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し
た。本発明化合物のアンジオテンシンＩＩ受容体結合阻
害活性は、特異的に結合した３Ｈ標識アンジオテンシン
ＩＩの総量の５０％を置き換える濃度（ＩＣ５０）によ
り評価した。結果は、表１に示す。

【００８３】試験例２：モルモット大動脈条片を用いた
アンジオテンシンＩＩ誘導性血管収縮抑制作用 雄性Ｈａｒｔｌｙ系モルモット（３５０〜４００ｇ）の
頭部打撲後、総頸動脈から放血死させ直ちに胸部大動脈
を摘出した。大動脈を幅２〜３ｍｍ、長さ２０〜２５ｍ
ｍの螺旋状標本とし、マグヌス槽内の４．５ｍｌのＫｒ
ｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（Ｋ−Ｈ）液（１２０ｍＭ
ＮａＣｌ、４．７ｍＭＫＣｌ、４．７ｍＭＭｇＳＯ₄ 、
１．２ｍＭＫＨ₂ ＰＯ₄ 、２．５ｍＭＣａＣｌ₂ 、２５
ｍＭＮａＨＣＯ₃ 、１０ｍＭグルコース）中に懸垂し
た。マグヌス槽内のＫ−Ｈ液は３７℃に保ち、９５％Ｏ
₂ −５％ＣＯ₂ の混合ガスを連続的に通気した。先ず、
標本に初期張力１ｇを負荷して約３０分間静止した後、
４５ｕｌの４ＭＫＣｌ溶液を添加して収縮を惹起させ、
その後収縮が安定してから上記Ｋ−Ｈ液を交換する洗浄
操作を行った。次いで、３０分間静止した後、４５ｕｌ
の溶媒ＤＭＳＯを添加し１５分間インキュベートした
後、４５ｕｌのアンジオテンシンＩＩ溶液（３×１０^-8
Ｍ）を添加して収縮を惹起させた。この操作を３回繰り
返し行い平均値を１００％収縮とした。その後、標本は
洗浄にて安定化させた。次いで、ＤＭＳＯを溶媒として
各濃度（３×１０^-5Ｍ〜１０^-7Ｍ）に調製した各試験化
合物の試料４５ｕｌを試験に供し、上記の操作によりア
ンジオテンシンＩＩの血管収縮に対する抑制作用を観察
した。収縮反応は等尺性圧トランスデュサー（ＴＢ−６
５１Ｔ 日本光電）を介して記録計（ＲＴＡ−１１００
日本光電）に描記させた。試験化合物のアンジオテン
シンＩＩ作用抑制効果はＩＣ５０値により評価した。結
果は、表１に示す。

【００８４】試験例３：ラットを用いたアンジオテンシ
ンＩＩ昇圧抑制作用 雄性ＳＤラット（１１齢 ３１０〜３３０ｇ）を用い、
イナクチン麻酔下で大腿動脈及び大腿静脈に留置カニュ
ーレをほどこした。動脈カニューレを血圧トランスデュ
サーに接続しキャリアアンプ（ＡＰ−６０１Ｇ 日本光
電）を介しポリグラフシステム（ＲＭ−６０００ 日本
光電）により血圧を記録した。先ず、試験化合物を用い
た試験の前に１００ｎｇ／ｋｇ相当のアンジオテンシン
ＩＩ（５０ｕｌ同ラット血清溶液）を整脈カニューレよ
り投与し昇圧反応を求めた。次いで、３０分後に１ｍｇ
／ｋｇ相当の試験化合物（５０ｕｌ同ラット血清溶液）
を整脈カニューレより投与し、５分及び６０分に上記同
様アンジオテンシンＩＩの投与を行い各時点での昇圧反
応を求め、前記アンジオテンシンＩＩ単独投与時の昇圧
作用を１００％とし試験化合物の昇圧抑制率を求めた。
結果は、表１に示す。

【００８５】試験例４：雄性ＩＣＲマウスを使用した毒
性試験 表１記載の化合物１ｄ及び２ｄについて、０．１％カル
ボキシメチルセルロースを含む懸濁液を調製し、５週齢
の雄性ＩＣＲマウス（体重２４〜３２ｇ、一群５匹）
に、２５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、１，０００
ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与後２１日間の観察を行う
単回毒性試験を実施した。その結果両化合物ともいずれ
の投与群においても死亡例は認められず、また生理的体
重推移を示し、観察期間終了における剖検所見では全例
なんら異常は認められなかった。

【００８６】（製剤調製例）カプセル剤 粉末有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、微結
晶セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１
０ｍｇを混和した後顆粒化し、これを標準ゼラチンアプ
セルに封入し、各有効成分のカプセル剤を調製した。錠剤 粉末有効成分１００ｍｇ、ラクトース１００ｍｇ、デン
プン末５０ｍｇ、微結晶セルロース１４０ｍｇ及びステ
アリン酸マグネシウム１０ｍｇを混和した後顆粒化し、
従来の方法に従って各有効成分の錠剤を調製した。注射剤 粉末有効成分１．０重量％、プロピレングリコール１０
容量％、非経口組成成分の適量を注射用蒸留水に溶解し
た後アンプルに封入し、各有効成分の注射剤を調製し
た。全工程は、無菌状態で行った。

【００８７】

【００８８】

【００８９】 ａ）ＮＴ＝試験せず，＋＋＋≧７０％，７０％＞＋＋≧３０％，３０％＞＋≧ １０％，１０％＞−

【００９０】

【発明の効果】本発明の化合物は、低毒性で安全性も高
く、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用に基づいて、アンジ
オテンシンＩＩによる血管収縮及び血圧上昇作用を抑制
し、動物、特にヒト、イヌ、サル、ウサギ、ラット等の
哺乳動物に対して血圧降下作用を示す。従って、本発明
の化合物は、高血圧及びアンジオテンシンＩＩに基づく
他の疾患の治療、具体的には本態性高血圧症、腎性高血
圧症、腎血管性高血圧症などの高血圧症、更には心不全
などを含めた循環器系疾患の治療薬として有用である。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｘは次式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）： 【化２】 【化３】 で表わされる基を表し、Ｙは次式（ＩＶ）または
   （Ｖ）： 【化４】 【化５】 で表わされる基を表し、Ｒ¹ 及びＲ² は、それぞれ独立
   して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、
   炭素原子数１ないし６のハロアルキル基、炭素原子数３
   ないし６のシクロアルキル基、アリル基、ハロゲン化ア
   リル基、アラルキル基または酸素原子、硫黄原子、窒素
   原子から選ばれた少なくとも１個の環原子を含有するヘ
   テロシクロ基を表す。〕で表わされる化合物またはその
   塩。
2. 【請求項２】 前記式（Ｉ）において、Ｘが、次式（Ｉ
   Ｉ）： 【化６】 で表わされる基を表し、Ｙが次式（ＩＶ）： 【化７】 で表わされる基を表す請求項１記載の化合物またはその
   塩。
3. 【請求項３】 前記式（Ｉ）において、Ｘが、次式（Ｉ
   Ｉ）： 【化８】 で表わされる基を表し、Ｙが次式（Ｖ）： 【化９】 で表わされる基を表す請求項１記載の化合物またはその
   塩。
4. 【請求項４】 前記式（Ｉ）において、Ｘが、次式（Ｉ
   ＩＩ）： 【化１０】 で表わされる基を表し、Ｙが次式（ＩＶ）： 【化１１】 で表わされる基を表す請求項１記載の化合物またはその
   塩。
5. 【請求項５】 前記式（Ｉ）において、Ｘが、次式（Ｉ
   ＩＩ）： 【化１２】 で表わされる基を表し、Ｙが次式（Ｖ）： 【化１３】 で表わされる基を表す請求項１記載の化合物またはその
   塩。
6. 【請求項６】 治療有効量のアンジオテンシンＩＩ受容
   体拮抗化合物および医薬的に許容される担体及び／又は
   希釈剤を含有する医薬組成物であつて、前記アンジオテ
   ンシンＩＩ受容体拮抗化合物が請求項１に記載の式
   （Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩から選
   択される医薬組成物。
7. 【請求項７】 有効成分として、請求項１に記載の式
   （Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有
   する循環器系疾患治療剤。
8. 【請求項８】 循環器系疾患が高血圧症である請求項７
   に記載の治療剤。
9. 【請求項９】 循環器系疾患が心不全症である請求項７
   に記載の治療剤。