JPH05155828A - 新規なフィブリノーゲン受容体拮抗薬 - Google Patents

新規なフィブリノーゲン受容体拮抗薬

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JPH05155828A
JPH05155828A JP3318723A JP31872391A JPH05155828A JP H05155828 A JPH05155828 A JP H05155828A JP 3318723 A JP3318723 A JP 3318723A JP 31872391 A JP31872391 A JP 31872391A JP H05155828 A JPH05155828 A JP H05155828A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式 具体的には、例えば で表わされる化合物及びその医薬的に使用し得る塩。 【効果】 上記の一連の非ペプチド誘導体は、フィブリ
ノーゲンIIｂ／IIIａ受容体拮抗薬であり、従って血栓
形成に起因する疾病の予防及び治療に有用な血小板凝集
阻止化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 【発明の背景】
【０００１】本発明は新規な化合物、新規な組成物、そ
れらの使用方法及びそれらの製造方法を提供するもので
あり、このような化合物は一般に種々の血管病変に於て
血小板凝集阻止剤として薬理的に有用である。前述の薬
理活性は哺乳類の治療に有用である。更に詳細には本発
明の化合物はタンパク質フィブリノーゲンの血小板受容
体部位を遮断することによって作用する。フィブリノー
ゲンは血漿中に循環する糖タンパク質でありその血小板
受容体部位は糖タンパク質IIｂ／IIIaである。受容体
（糖タンパク質IIｂ／IIIa）のフィブリノーゲンの作用
を遮断することによって本発明の化合物は多くの血管病
変の原因である血小板凝集を阻止する。現在このような
フィブリノーゲン受容体遮断剤が血管治療の領域に必要
である。凝血を阻止することによる治療法は血栓症の罹
病率及び死亡率を減少させるであろう。
【０００２】凝血は損傷した血管からの出血を自然阻止
する機構である。切断した時直ちに前毛細血管が収縮す
る。２秒以内に栓球又は血小板は血小板付着と呼ばれる
過程によって損傷した血管の露出基質に結合される。血
小板はまた血小板凝集として知られる現象で互いに付着
して血小板栓塞を形成する。この血小板栓塞は急速に出
血を阻止することができるが血管裂傷が分化した組織修
復細胞である線維芽細胞の成長によって永久に修復する
ことができるまで長期間有効なタンパク質フィブリンに
よって強化されなければならない。
【０００３】血管内血栓（血餅）は凝血の病変障害に起
因する。血栓は動脈血管を十分閉塞するまでの大きさに
成長することができる。血栓はまた欝血の領域で形成し
たり、静脈の血流を緩慢にすることができる。静脈血栓
は循環系を進む栓子と呼ばれる一部を容易に剥離し、肺
動脈のような他の血管の填塞を生じることがある。従っ
て動脈血栓は局所填塞によって重篤な疾患を引き起こす
が、静脈血栓は主として離れた填塞又は塞栓化によって
重篤な疾患を引き起こす。これらの疾患としては静脈血
栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状及び脳動脈血栓
症、心筋梗塞、卒中、脳動脈塞栓症、腎塞栓症及び肺動
脈塞栓症がある。
【０００４】心臓血管及び脳血管治療の領域に於て標的
血栓は予防又は治療するが他の循環部分の出血が続く望
ましくない副作用が最小の血栓の予防及び治療に使用す
ることができる薬剤が必要である。本発明の化合物は血
栓を予防及び治療するための治療剤を提供することによ
って当業界のこの要求を満たすものである。
【０００５】本発明の化合物は血小板受容体部位で作用
しないようにフィブリノーゲンを遮断し、従って血小板
凝集を阻止する能力によって抗血栓薬としての効能を示
す。
【０００６】本発明は一般構造式Ｉ：
【化１５】
【０００７】〔式中、Ｒ1 は１，２，３又は４個のヘテ
ロ原子を含有する４〜８員環の複素環（該ヘテロ原子は
Ｎ，Ｏ又はＳであり該複素環はいずれの原子にもＨ，Ｒ
6 又はＲ7 で任意に置換される）；
【化１６】 NR6R7 ｛Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素、Ｃ1-10アルコキ
シカルボニル又は置換されないか又は置換されたＣ1-10
アルキル及びシクロアルキルであり、該置換基は、Ｃ
1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルコキシアルキル、Ｃ1-10ア
ルコキシアルキルオキシ、Ｃ1-10アルコキシカルボニ
ル、Ｃ1-10アルキルカルボニル、Ｃ0-6 アルキルアミノ
カルボニル、Ｃ1-10アラルキルカルボニル、Ｃ1-10アル
キルチオカルボニル、Ｃ4-10アラルキルチオカルボニ
ル、チオカルボニル、Ｃ1-10アルコキシチオカルボニ
ル、アリール、１，２，３又は４個のヘテロ原子を有す
る５〜６員環の飽和複素環（該ヘテロ原子はＮ，Ｏ及び
Ｓからなる群から用いられる）、Ｃ1-4 アルカノイルア
ミノ、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル−Ｃ0-6 アルキルア
ミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、Ｃ4-10アラル
キルスルホニルアミノ、Ｃ4-10アラルキル、Ｃ1-10アル
カリール、Ｃ1-10アルキルチオ、Ｃ4-10アラルキルチ
オ、Ｃ1-10アルキルスルフィニル、Ｃ4-10アラルキルス
ルフィニル、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ4-10アラル
キルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1-10アルキルア
ミノスルホニル、Ｃ4-10アラルキルスルホニルアミノ、
オキソ、チオ、置換されないか又はモノ又はジ置換され
た１−エテニル、２−エテニル又は３−プロペニル（該
置換基は水素Ｃ1-10アルキル及びＣ7-10アラルキルから
なる群から選択される）、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミ
ノ、ハロゲン（ハロゲンはCl、Ｆ、Br又はＩとして定義
される）、ニトロ又はシアノであり、更に該Ｎは置換さ
れて第四級アンモニウムイオンを形成することができ、
該置換基は上記Ｒ6 及びＲ7 で定義した通りである｝で
あり；Ｒ2 及びＲ3 は独立して水素、アリール又は置換
されないか又は置換されたＣ0-10アルキル又はシクロア
ルキル｛該置換基はＣ1-10アルコキシアルキル、アリー
ル、１，２，３又は４個のヘテロ原子を含有する４〜８
員環の複素環（該ヘテロ原子はＮ，Ｏ及びＳからなる群
から用いられる）、Ｃ4-10アラルキル、Ｃ1-10アルカリ
ール、カルボキシ、Ｃ1-10アルキルカルボニル、Ｃ1-10
アルキルチオカルボニル、Ｃ4-10アラルキルカルボニ
ル、Ｃ4-10アラルキルチオカルボニル、Ｃ1-6 アルコキ
シカルボニル、Ｃ4-10アラルコキシカルボニル、Ｃ1-6
アルコキシ、Ｃ4-10アラルコキシ、Ｃ1-6 アルキルアミ
ノ、Ｃ1-12ジアルキルアミノ、Ｃ1-6 アルカノイルアミ
ノ、Ｃ4-12アラルカノイルアミノ、Ｃ4-10アラルキルア
ミノである｝であり；Ｒ4 は水素、アリール、Ｃ1-10ア
ルキル又はシクロアルキル、Ｃ4-10アラルキル、アリー
ルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-10アルキルカル
ボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-10アル
キルチオカルボニル、Ｃ1-6 ジアルキルアミノカルボニ
ル、Ｃ1-10アルコキシチオカルボニル、アリールＣ1-6
アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-10アルコキシカルボニ
ル、Ｃ4-10アラルキルカルボニル、Ｃ4-10アラルコキシ
カルボニル、Ｃ1-10カルボキシアルキル（更にＲ4 のい
ずれの置換基もＲ6 で定義した群から選択される１個以
上の置換基で置換することができる）又はアミド結合に
よって結合されるＬ−又はＤ−アミノ酸であり；Ｒ5 は
１，２，３又は４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環
の飽和又は不飽和複素環（該ヘテロ原子はＮ，Ｏ又はＳ
である）又は
【化１７】 ｛Ｒ8 はヒドロキシ、Ｃ1-10アルキルオキシ、Ｃ1-10ア
ルカリールオキシ、Ｃ4-10アラルキルオキシ、Ｃ4-10ア
ラルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-10アルコキシアルキル
オキシ、Ｃ1-10アルコキシアルキルカルボニルオキシ、
Ｃ1-10アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｃ1-10ア
ルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミド結合に
よって結合したＬ−又はＤ−アミノ酸（該アミノ酸のカ
ルボン酸部分は遊離酸としてあるか又はＣ1-6 アルキル
でエステル化される）である｝
【化１８】 （Ｒ9 及びＲ10は水素、Ｃ1-10アルキル及びＣ4-10アラ
ルキルからなる群から選択される）であり；Ｘ及びＹは
独立してＮＲ6 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、SO2 、
【化１９】 −Ｃ＝Ｃ−、オキソ、アリール、チオノ、置換されない
か又は置換されたＣ1-15アルキル又はシクロアルキル
（該置換基は独立してＲ6 及びＲ7 である）、
【化２０】 １，２，３又は４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環
の複素環（該原子はＮ，Ｏ又はＳであり、該環はいずれ
の原子にもＲ6 で任意に置換される）であり；Ｚは任意
の置換基であり存在する場合Ｘ及びＹで定義した通り独
立して選択される；ｍは０〜１０の整数であり；ｎは０
〜１０の整数であり；ｐは０〜３の整数である。〕を有
する新規な化合物及びその医薬的に使用し得る塩に関す
る。
【０００８】本発明の好ましい化合物群は一般構造式II
として定義されるものである。
【化２１】
【０００９】〔式中：Ｒ1 は５〜６員環の複素環（該ヘ
テロ原子はＮ，Ｏ又はＳであり、該複素環は水素、Ｃ
1-5 アルキルで任意に置換される）又はNR6R7 ｛Ｒ6 及
びＲ7 は独立して水素、置換されないか又は置換された
Ｃ1-10アルキル又はＣ4-10アラルキル（該置換基はＣ
1-10アルコキシカルボニル、アリール、Ｃ0-5 ジアルキ
ルアミノＣ1-10アルキル及びＣ4-10アルキルから選択さ
れる）であり、該Ｎは更に置換されて第四級アンモニウ
ムイオンを形成することができる｝であり；Ｒ2 及びＲ
3 は水素、Ｃ1-4 アルキル又はＣ4-10アラルキルであ
り；Ｒ4 はＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ4-10アラルキル、ア
リールカルボニル、Ｃ1-10アルキルカルボニル、Ｃ1-10
アルコキシカルボニル、Ｃ4-10アラルキルカルボニル又
はＣ4-10アラルコキシカルボニル（Ｒ4 は置換されない
か又は前記で定義したR6で置換される）であり；Ｒ11は
水素又はＣ1-10アルキルであり；Ｘ及びＹは独立して、
【化２２】 又は１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員環の
複素環（該原子はＮ，Ｏ又はＳである）置換されないか
又は置換されたＣ1-15直鎖、分枝鎖又は環状アルキル
（該置換基はオキソ、ヒドロキシＣ1-4 アルキルオキシ
又はＣ4-10アリールアルキルである）であり；Ｚは任意
の置換基であり、存在する場合
【化２３】 又はＣ1-10直鎖又は分枝鎖アルキルであり；ｍは０〜８
の整数であり；ｎは０〜２の整数であり；そしてｐは０
〜２の整数である。〕本発明の更に好ましい化合物群は
一般構造式 IIIとして定義されるものである。
【化２４】 〔式中：Ｒ1 は５又は６員環の複素環（該ヘテロ原子は
Ｎであり該複素環は水素又はＣ1-5 アルキルで任意に置
換される）又はNR6R7 （Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素、
Ｃ1-10アルキル又はＣ4-10アリールアルキルである）で
あり；Ｒ4 はアリールカルボニル、Ｃ1-10アルキルカル
ボニル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、Ｃ4-10アラルキ
ルカルボニル、Ｃ4-10アラルコキシカルボニルであり、
Ｒ4 は置換されないか又は前記で定義したＲ6 で置換さ
れており、ＺはＯ、-NR6CO- 、 -CONR6-又は CH2から選
択され；ｍは１〜６の整数である。〕
【００１０】“医薬的に使用し得る塩”とは本発明の化
合物の無毒性の塩を意味し、一般に遊離塩基を適当な有
機又は無機酸と反応させることによって調製される。代
表的な塩としては次の塩を包含する。酢酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒
石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデテート、カ
ムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラネート、クエン
酸塩、二塩酸塩、エデテート、エジシレート、エストレ
ート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グル
コン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸
塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素
酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イ
ソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトピオン酸塩、ラウリン酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル
酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘
液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ
酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、
リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチ
ル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、
タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、
トリエチオダイド、及び吉草酸塩、
【００１１】“薬理的に有効な量”とは研究者又は臨床
医によって探索されている組織、系又は動物の生物学的
又は医薬応答を誘発する薬剤又は製剤の量を意味する。
“抗凝血剤”とはヘパリン及びワルファリンを包含す
る。“血栓崩壊剤”とはストレプトキナーゼ及び組織プ
ラスミノーゲン活性化剤を包含する。“血小板凝集阻止
剤”とはアスピリン及びジピリジモルを包含する。“ア
リール”とはＮ、Ｏ又はＳから選択される０，１，２，
３又は４個のヘテロ原子を含有し置換されないか又はＲ
6 で置換された５及び６員環の芳香族環からなる単又は
多環系を意味する。“アルキル”とは直鎖又は分枝鎖ア
ルカン、アルケン又はアルキンを意味する。“アルコキ
シ”とはアルキルが上で定義した通りであるアルキル部
分を含むものとする。“アラルキル”及び“アルカリ
ル”とはアルキルが上で定義した通りであるアルキル部
分を含み、アリールが上で定義した通りであるアリール
部分を含むものとする。“ハロゲン”とはフッ素、塩
素、ヨウ素及び臭素を包含する。“オキソ”とはラジカ
ル＝Ｏを意味する。“チオ”とはラジカル＝Ｓを意味す
る。以下の図式及び実施例に於て種々の試薬記号は次の
意味を有する。 BOC ：ｔ−ブチルオキシカルボニル Pd-C：パラジウム−活性炭触媒 DMF ：ジメチルホルムアミド DMSO：ジメチルスルホキシド CBZ ：カルボベンジルオキシ CH2Cl2：塩化メチレン CHCl3 ：クロロホルム EtOH：エタノール MeOH：メタノール EtOAc ：酢酸エチル HOAc：酢酸 BOP ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェ
ート
【００１２】本発明の化合物は錠剤、カプセル剤（各々
持続放出又は時間調節放出製剤）、丸剤、散剤、顆粒
剤、エリキシル剤、チンキ酸、懸濁液剤、シロップ剤及
び乳剤のような経口剤形で投与することができる。同様
に静脈内（ボラス又は注入）、腹腔内、皮下又は筋肉内
に投与することもでき全て当業界でよく知られた剤形を
使用する。所望される化合物の効果的であるが無毒性の
用量を凝集阻止剤として使用することができる。
【００１３】本発明の化合物はフィブリノーゲンが血小
板膜糖タンパク質複合体IIｂ／IIIa受容体に結合するこ
とを阻害することにより血栓の予防が望まれる場合に患
者に投与することができる。これらは動脈と臓器の処置
及び／又は血小板と人工面との相互作用が血小板凝集と
消費を招く末梢動脈の手術（動脈移植、頸動脈内膜切除
術）及び心臓血管手術に有用である。凝集した血小板は
血栓及び血栓塞栓を形成することができる。これらは血
栓及び血栓塞栓を予防するためにこれらの手術患者に投
与することができる。
【００１４】体外循環は血液を酸素化するために心臓血
管手術に常用される。血小板は体外回路の表面に付着す
る。付着は血小板膜のＧＰIIｂ／ IIIａと回路の表面に
吸着されるフィブリノーゲン間の相互作用に依存する
（グルスツコ（Gluszko)等，Amer. J. Physiol. １９８
７年，第２５２巻：Ｈ，６１５〜６２１頁）。人工面か
ら遊離される血小板は凝血機能が損われている。本発明
の化合物は付着を予防するために投与することができ
る。
【００１５】これらの化合物の他の応用としては血栓崩
壊治療中及び治療後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再
閉塞の予防及び冠状及び他の動脈の血管形成術後及び冠
状動脈バイパス方法後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び
再閉塞の予防を包含する。これらは心筋梗塞を予防する
ために使用することもできる。
【００１６】本発明の化合物を使用する投薬用法は患者
のタイプ、種類、年齢、重量、性別及び内科症状、治療
される症状の程度、投与経路、患者の腎及び肝機能及び
使用される個々の化合物又はその塩を含む種々の要因に
従って選択される。通常の熟練した医師又は獣医は症状
の進行を予防妨害又は阻止するのに必要な薬剤の有効量
を容易に決定指示することができる。
【００１７】本発明の経口投薬量は指示した効果に用い
られる場合、約０．０１〜１００mg／kg／日、好ましく
は１．０〜１００mg／kg／日最も好ましくは１．０〜２
０mg／kg／日の範囲である。静脈内で最も好ましい投与
量は一定速度の注入中約１〜１０mg／kg／分の範囲であ
る。本発明の化合物は１日１回投与するか、全日用量を
１日２，３又は４回に分けて投与することができること
が有利である。更にその上、本発明の好ましい化合物は
当業者によく知られた経皮貼剤の形を用いて局所用の適
当な鼻内賦形剤又は経皮経路による鼻内形として投与す
ることができる。経皮送達系として投与される投薬は勿
論投薬の間中は間欠的よりむしろ連続的である。
【００１８】本発明の方法に於て本明細書で詳細に記載
される化合物は有効成分を形成することができ、典型的
には経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤
等である意図した投与形に関して適当に選択され、通常
の医薬実施と一致した適当な医薬希釈剤、賦形剤又は担
体（ひとまとめにして‘担体’物質と呼ばれる）と混合
して投与される。
【００１９】例えば錠剤又はカプセルとして経口投与す
る場合、有効薬剤成分はラクトース、デンプン、スクロ
ース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マ
ンニトール、ソルビトール等の医薬的に使用し得る経口
無毒性不活性担体と混合することができ、液体として経
口投与する場合、経口薬剤成分はエタノール、グリセリ
ン、水等の任意の医薬的に使用し得る経口無毒性不活性
担体と混合することができる。更にその上所望又は必要
とされる場合適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤
を混合物に混合することもできる。適当な結合剤として
はデンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコース又はβ
−ラクトース、コーン甘味剤、天然及び合成ゴム例えば
アラビアゴム、トラガントゴム又はアルギン酸ナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコ
ール、ロウ等がある。これらの剤形に用いられる滑沢剤
としてはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等がある。崩壊剤とし
てはデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイ
ト、キサンタンゴム等があるがこれらに限定されない。
【００２０】本発明の化合物はまた小さな単ラメラ小
胞、大きな単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞のようなリ
ポソーム送達系として投与することもできる。リポソー
ムはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチ
ジルコリンのような種々のリン脂質から形成することが
できる。
【００２１】本発明の化合物はまた化合物分子を結合す
る個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて投与す
ることもできる。本発明の化合物はまた標的可能な薬剤
担体として可溶性重合体と結合させることもできる。こ
のような重合体としてはポリビニルピロリドン、ピラン
共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−
フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フ
ェノール又はパルミトイル残基で置換したポリエチレン
オキシド−ポリリシンを包むことができる。更にその上
本発明の化合物は薬剤の制御された放出を得るのに有用
な生体分解可能な重合体の１種例えばポリ乳酸、ポリグ
リコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、
ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、
ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピ
ラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又
は両親媒性ブロック共重合体に結合させることができ
る。
【００２２】本発明の化合物はまたプラスミノーゲン活
性化剤又はストレプトキナーゼのような適当な抗凝血剤
又は血栓崩壊剤と併用して種々の血管病変の治療に相乗
効果を得ることができる。これらはまたヘパリン、アス
ピリン又はワルファリンと混合することもできる。
【００２３】本発明の新規な化合物は、適当な物質を用
いて次の図式及び実施例の方法に従って製造され、更に
次の個々の実施例によって例示される。本発明の最も好
ましい化合物はこれらの実施例で詳細に述べられるもの
のいずれか又は全てである。しかしながらこれらの化合
物のみが本発明と見なされる種類であるとして解釈すべ
きではなく、化合物又は一部の化合物の任意の組合わせ
により１つの種類を作ることができる。更に次の実施例
は本発明の化合物の製造の詳細を例示するものである。
当業者は次の製造方法の既知の条件及び工程の変更を用
いてこれらの化合物を製造することができることを容易
に理解するであろう。温度は全て特にことわらない限り
℃である。
【化２５】
【００２４】実施例１
【化２６】
【００２５】２−Ｓ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−３−〔４−（３−クロロプロピルオキシ）フェ
ニル〕プロピオン酸（１−１） Ｎ−ＣＢＺ−チロシン（３ｇ、９．９mmol）（Bachem C
hemical Supply, Californiaより入手）をＤＭＦ中に溶
解し、 NaH（油中５０％分散、０．９５ｇ、１９．８mm
ol）で１時間処理した。その後、１，３−ブロモクロロ
プロパン（１ml、９．９mmol）を加え、反応物を１６時
間攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、残留物を水に溶解
し、pH３まで酸性化して酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層をMgSO4 で乾燥し、濾過し蒸発させた。カラムク
ロマトグラフィー（ SiO2 、９７：３：１の CHCl3／CH
3OH ／HOAc）で黄色油状物として生成物２．４２ｇを得
た。 ＲＦ＝０．３ ９７：３：１の CHCl3／CH3OH ／HOAc
中、ニンヒドリンステイン 300 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (bs, 5H), 7.03 (d,
J=8.3, 2H), 6.8 (d, J=8.3, 2H), 5.2 (d, J=8 Hz, 1
H), 5.05 (bs, 2H) 4.65 (m, 1H), 4.05 (t, J=5.7 H
z, 2H), 3.73 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.2
(m, 2H).
【００２６】実施例２
【化２７】
【００２７】２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−〔４−（３−ｔ−ブチルアミノプロピルオキシ）
フェニル〕プロピオン酸（１−２） 化合物１−１（０．４ｇ、１．１mmol）を、ｔ−ブチル
アミン（２０ml）及びアセトニトリル（２０ml）中で３
日間還流した。反応物を蒸発乾固させ、残留物を水に溶
解しエーテルで抽出した。その後、水性層をpH４−５に
酸性化し、沈殿物を形成した。固形物を集め、乾燥して
生成物７０mgを得た。 Ｒf ＝０．８ ９：１の EtOH／NH4OH 中、ニンヒドリ
ンステイン 300 MHz 1H NMR (D2O + NaOH) δ 7.4 (bs, 2H), 7.2
(bs, 4H), 6.85 (d, J=8.55, 2H), 5.2 (d, J=12.8 Hz,
1H), 5.0 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.3 (dd,J=4.0,9.6 H
z, 1H), 4.0 (bs, 2H), 3.2 (dd, J=4.0, 13.6 Hz, 1
H), 2.8 (dd, J=9.6Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.65 (t, J=7.3
Hz, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.09 (s, 9H),マススペック (FAB) m/e = 429 (m + 1) C24H32N2O5 0.65 H2OとしてのＣ，Ｈ，Ｎ分析 MW＝ 440.244 計算値 Ｃ＝65.47 , Ｈ＝7.62 , Ｎ＝6.36 実測値 Ｃ＝65.52 , Ｈ＝7.54 , Ｎ＝6.27
【００２８】実施例３
【化２８】
【００２９】２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−３−〔４−（Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル
プロパンジアミノ）プロピルオキシフェニル〕プロピオ
ン酸（１−３） 化合物１−１をアセトニトリル中３日間還流して過剰の
Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロペンジア
ミンで処理した後、続いて水性処理して粗生成物１−３
を得た。これを９：１：１のEtOH／ H2O／NH4OH で溶離
するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、純粋な１−
３を得た（Ｒf ＝０．３７ニンヒドリンステイン）。 300 MHz 1H NMR (D2O)δ 7.5 (bs, 3H), 7.4 (bs, 2H),
7.33 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.0 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.2
0 (d, J=10 Hz, 1H), 5.10 (d, J=10 Hz,1H),4.25 (m,
1H), 4.25 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.4 (t, J=7.8 Hz, 2
H), 3.4 (s,2H), 3.25-2.95 (m, 2H), 3.22 (s, 2H),
3.1 (s, 6H), 2.35 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). MW＝ 759.28 C27H39N2O5・ 2.4 C2HF3O2としてのＣ，Ｈ，Ｎ分析 計算値： Ｃ，50.30 ； Ｈ，5.50； Ｎ，5.53 実測値： Ｃ，50.35 ； Ｈ，5.43； Ｎ，5.56
【００３０】実施例４
【化２９】
【００３１】２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−３−〔４−（３−Ｎ−ピロリジニルプロピル
オキシ）フェニル〕プロピオン酸（１−４） 化合物１−１を、 CH3CN中過剰のピロリジンで３日間還
流して処理し、粗生成物１−４を得た。これを９：１：
１のEtOH／ H2O／NH4OH で溶離するシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、純粋な１−４（Ｒf ＝
０．８１、ニンヒドリンステイン）を３６％収率で得
た。 300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.3 (bs, 5H), 7.0 (d, J=
8.1 Hz, 2H), 6.7(d, J=8.1 Hz, 2H), 5.5 (d, J=7.4 H
z, 1H), 5.0 (bs, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.8(m, 2H), 3.7
5 (bs, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.18 (t, J=8.5 Hz, 2H),
3.1 (bs, 2H), 2.8 (bs, 1H), 2.2-1.8 (m, 6H). C24H30N2O5・ 0.25 CH2Cl2としてのＣ，Ｈ，Ｎ分析 計算値： Ｃ，65.05 ； Ｈ，6.87； Ｎ，6.26 実測値： Ｃ，65.28 ； Ｈ，6.78； Ｎ，6.27
【００３２】実施例５
【化３０】
【００３３】２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−〔４−（３−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミ
ノプロピルオキシフェニル）プロピオン酸（１−５） 化合物１−１をアセトニトリル中過剰のＮ−メチルベン
ジルアミンと３日間還流して処理し粗生成物１−５を得
た。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物
を水に溶解しエーテル（３×７５ml）で抽出した。生成
物を油状分と分離して集め、濃縮して泡状物として１−
５（７０mg）を得た。 300 MHz 1H NMR (CDCl3/CD3OD)δ 7.4 (m, 10H), 7.0
(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.6(d, J=8.5 Hz, 2H), 5.0 (bs,
2H), 4.5 (m, 1H), 4.2 (bs, 2H), 3.88(t, J=5.3 Hz,
2H), 3.1-2.8 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.2 (bs, 2H). C28H32N2O5・ 0.8 CH2Cl2・0.25 EtOAc としてのＣ，
Ｈ，Ｎ分析 計算値： Ｃ，63.17 ； Ｈ，6.33； Ｎ，4.94 実測値： Ｃ，63.16 ； Ｈ，6.40； Ｎ，5.04 MW＝548.771
【００３４】実施例６
【化３１】
【００３５】２−Ｓ−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−〔４−（３−Ｎ−ｔ−ブチルアミノプロ
ピルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（１−６） Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−チロシンをＤＭＦ中水酸化ナトリウ
ム、続いて１，３−ブロモクロロプロパンで処理し１−
１のＮ−ＢＯＣ類似体を得た。これをアセトニトリル中
過剰のｔ−ブチルアミンで３日間還流して処理し、水性
処理及び抽出して精生成物１−６を得た。純粋な１−６
を分取用逆相ＨＰＬＣにより調製した。 300 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2H),
6.85 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.28 (dd, J=4.8, 9.1 Hz, 1
H), 4.1 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.2 (t, J=7.7 Hz, 2H),
3.1 (dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 2.8 (dd, J=9.1, 13.3
Hz, 1H),2.15(m, 2H), 1.38 (s, 18H). C21H34N2O7・ 1.05 C2HF3O2 としてのＣ，Ｈ，Ｎ分析 計算値： Ｃ，53.95 ； Ｈ，6.87； Ｎ，5.45 実測値： Ｃ，54.01 ； Ｈ，6.97； Ｎ，5.51 MW＝514.243
【００３６】実施例７
【化３２】
【００３７】２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−３〔４−（４−ピペラジニル）−ブチルオキ
シフェニル〕プロピオン酸（１−７） １−１の調製で説明したようにして、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−
チロシンをＤＭＦ中水酸化ナトリウム、続いて１，４−
ジブロモブタンで処理し、対応するブチル類似体を得
た。これを還流アセトニトリル中３日間１，４−ピペラ
ジンで処理し、反応混合物から沈殿物として粗生成物１
−７を得た。逆相ＨＰＬＣで精製し、純粋な１−７を得
た。 300 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7.3 (m, 5H), 7.23 (d, 2
H), 6.83 (d, 2H), 5.0(bs, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.0
(t, 2H), 3.6 (bs, 8H), 3.1 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1
H), 2.00-1.8 (m, 4H). C26H35N3O5・ 1.2 H2O としてのＣ，Ｈ，Ｎ分析 MW＝491.206 計算値： Ｃ，63.57 ； Ｈ，7.67； Ｎ，8.56 実測値： Ｃ，63.33 ； Ｈ，7.28； Ｎ，8.55
【００３８】実施例７（ａ）
【化３３】
【００３９】２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−３−〔４−（１，１，４，４−テトラメチル
ブチルアミノ）プロピルオキシフェニル〕プロピオン酸
（１−８） 化合物１−２について記載したようにして、化合物１−
１を１，１，４，４−テトラメチルブチルアミンで処理
し、ＴＦＡ塩として１−８を得た。1 H NMR (300 MHz CD3OD) δ 7.35 (5H, m), 7.18 (2H,
d), 6.85 (1H, d), 5.00 (2H, s), 4.35 (1H, dd), 4.
10 (2H, t), 3.1 (2H, t), 3.15 (1H, dd), 2.50(1H, d
d), 2.1 (2H, m), 1.70 (2H, s), 1.5 (6H, s), 1.10
(9H, s). C28H40N2O5・ 0.9 C2HF3O2 としての分析 計算値： Ｃ，60.94 ； Ｈ，7.02； Ｎ，４．７７ 実測値： Ｃ，60.85 ； Ｈ，7.01； Ｎ，4.69
【００４０】実施例７（ｂ）
【化３４】
【００４１】２Ｓ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）
プロピルオキシフェニル〕プロピオン酸（１−９） 化合物１−２について記載したようにして、１−１をＮ
−メチルピペラジンで処理し粗生成物１−９を得た。こ
れを９：１：１の C2H5OH／H2O ／NH4OH で溶離するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しＴＦＡ塩と
して純粋な１−９を得た。1 H NMR (300 MHz D2O) δ 7.5 (3H, m), 7.4 (2H, d),
7.0 (2H, d), 5.18 (1H, d), 5.05 (1H, d), 4.5 (1H,
m), 4.2 (2H, t), 3.8 (8H, s), 3.6 (2H, t),3.3 (1
H, m), 3.1 (3H, s), 3.0 (1H, m), 2.4 (2H, m). C25H33N3O5・ 2.3 C2HF3O2 としての分析 計算値： Ｃ，49.52 ； Ｈ，4.96； Ｎ，5.85 実測値： Ｃ，49.42 ； Ｈ，4.98； Ｎ，6.01
【００４２】実施例７（ｃ）
【化３５】
【００４３】２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−３−〔４−（５−ブロモペンチルオキシ）フェ
ニル〕プロピオン酸（１−１０） 実施例１の１−１で記載したように、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−
チロシン（２．０６ｇ、５．８６mmol）を NaH（０．５
８ｇ、１２．０８mmol）及び１，５−ジブロモペンタン
（０．８ml、５．８７mmol）で処理した。粗生成物をメ
タノール中に溶解し、シリカゲルと一緒に０．５時間攪
拌した後、溶媒を除去した。これをドライパックし、 C
HCl3その後９７：３：０．３の CHCl3／CH3OH ／HOAcを
用いたフラッシュカラムで溶離して純粋な１−１０
（０．６６ｇ）を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.65 (2H, m), 1.63
-1.95 (4H, m), 3.10 (2H, m), 3.45 (1H, t), 3.92 (2
H, m), 4.40 (1H, m), 6.80 (2H, d), 7.10 (2H,d), 7.
28 (5H, m).
【００４４】実施例７（ｄ）
【化３６】
【００４５】２−Ｓ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（４−ピペラジン−１−イル）
−ペンチルオキシフェニル〕プロピオン酸（１−１１） １−１０（０．６５８ｇ、１．４２mmol）を３０mlの C
H3CN中に溶解し、１，４−ピペラジン（１．２２ｇ、１
４．１６mmol）を加えた。この溶液を室温で４日間攪拌
した。その後溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム
上でドライパックし、１８：１：１のC2H5OH／H2O ／NH
4OH で溶離して、白色固形物として純粋な１−１１（３
４mg）を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.52 (4H, m), 1.77 (2H,
m), 2.40 (2H, t), 2.59 (4H, m), 2.80-2.94 (1H,
m), 3.01-3.12 (5H, m), 3.94 (2H, m), 4.21 (1H,m),
6.76 (2H, d), 7.09 (2H, d).
【化３７】
【００４６】実施例８
【化３８】
【００４７】２−Ｓ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−
カルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオ
ン酸（２−１） Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（１５．０ｇ、０．０４５mm
ol）をＤＭＦ７５ml中に溶解し、ＤＭＦ２５ml中の水酸
化ナトリウムの懸濁液（２．１６ｇ、０．０９mol ）に
０−１０℃で加えた。得られた懸濁液を０−１０℃で
１．０時間攪拌した後、ＤＭＦ２５ml中６−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルブロミド（１２．
６ｇ、０．０４５mol ）を０−５℃で滴下し、透明な黒
っぽい反応混合物を室温で一昼夜攪拌した。溶媒を除去
した後、残留物を EtOAc中に溶解し、これを１０％ KHS
O4溶液で酸性にした。有機層を分離し、ブラインで洗浄
し、乾燥し（ Na2SO4 ）、溶媒を除去して油状物を得
た。これを９８：２：１の CHCl3／CH3OH ／HOAcで溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
透明な油状物として純粋な２−１を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (15H, m), 1.75 (2
H, m), 2.80-3.15(6H, m), 3.91 (2H, t), 4.38 (1H,
m), 4.95 (6H, m), 6.79 (2H, d), 7.10 (2H, d),7.28
(5H, m).
【００４８】実施例９
【化３９】
【００４９】２−Ｓ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（６−アミノヘキシルオキシフ
ェニル）〕プロピオン酸塩酸塩（２−２） 化合物２−１（５１．４mg、０．１mmol）を EtOAc２０
ml中に溶解し、N2下−２０℃に冷却した。温度を、−５
℃に上げつつ、 HClガスをこの溶液中に吹き込んだ。反
応混合物に栓をし、０−５℃で１時間攪拌した。溶媒を
ロータリーエバポレーターで除去し、残留物をエーテル
と摩砕し、白色固形物として２−２（１４．２mg）を得
た。 Ｒf ＝０．４（ SiO2 ，９：１：１のEtOH／NH4OH ／H2
O ）1 H NMR (300 MHz CD3OD) δ 1.45 (6H, m), 1.73 (4H,
m), 2.90 (3H, m), 3.13 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.3
0 (1H, bs), 6.77 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.32(4H,
m). C23H31N2O5Cl・ 0.5 H2Oとしての分析 計算値： Ｃ，60.05 ； Ｈ，7.01； Ｎ，6.09 実測値： Ｃ，60.08 ； Ｈ，7.06； Ｎ，6.09
【００５０】実施例１０
【化４０】
【００５１】２−Ｓ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（７−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−
カルボニルアミノヘプチルオキシ）フェニル〕プロピオ
ン酸（２−３） 実施例８の化合物２−１について記載したように、Ｎ−
ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（１．２７ｇ、４．０２mmol）を
７−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘプチ
ル）ブロミドでアルキル化した。粗生成物を９５：５：
０．５のCHCl3／CH3OH ／HOAcで溶離するシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明な油状物と
して２−３を１．０５ｇ（５０％）得た。1 H NMR (300 MHz CD3OD) δ 1.40 (20H, m), 1.66 (2
H, m), 2.82 (1H,m), 2.97-3.18 (4H, m), 3.91 (2H,
m), 4.19 (1H, m) 5.0 (2H, q), 6.77 (2H, d),7.10
(2H, d), 7.30 (5H, m).
【００５２】実施例１１
【化４１】
【００５３】２−Ｓ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（７−アミノヘプチルオキシ）
フェニル〕プロピオン酸塩酸塩（２−４） 実施例９の化合物２−２について記載したように、化合
物２−３（６７．４mg、０．１２７mmol）を HClガスで
脱保護し、純粋な２−４を６０．０mg得た。1 H NMR (300 MHz CD3OD) δ 1.32 (9H, m), 1.60 (4H,
m), 2.77 (3H, m), 3.00 (1H, m), 3.18 (2H, m), 3.7
2 (2H, m), 4.25 (1H, m), 4.90 (2H, q), 6.70(2H,
d), 7.00 (2H, d), 7.18 (5H, m). C24H32N2O5・ 0.2 EtOH ・0.75 H2Oとしての分析 計算値： Ｃ，64.94 ； Ｈ，7.75； Ｎ，6.21 実測値： Ｃ，64.97 ； Ｈ，7.84； Ｎ，6.22
【００５４】実施例１２
【化４２】
【００５５】２−Ｓ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（８−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−
カルボニルアミノオクチルオキシ）フェニル〕プロピオ
ン酸（２−５） Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン・ H2O（１．５ｇ、４．２９
mmol）を EtOAc／CH2Cl2中に溶解し、MgSO4 で乾燥し、
濾過し蒸発させた。残留物をＤＭＦ中に溶解し、 NaH
（油中５０％分散、０．４３ｇ、８．９６mmol）で１時
間処理した。Ｎ−ＢＯＣ−８−アミノ−１−ブロモオク
タン（１．３３ｇ、４．３４mmol）を加え、反応物を１
６時間攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、残留物を水に溶
解し、pH３に酸性化し、 EtOAcで抽出した。 EtOAc層を
合わせ、乾燥し濃縮した。カラムクロマトグラフィー
（ SiO2 、９７：３：１の CHCl3／MeOH／HOAc）により
２−５（１．３５ｇ）（５７％収率）を得た。1 H NMR (300 MHz CD3OD) δ 7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2
H), 6.78 (d, 2H), 5.0 (2q, 2H), 4.38 dd, 1H), 3.8
(m, 2H), 3.13 (dd, 1H), 3.0 (t, 2H), 2.85 (dd, 1
H), 1.75 (m, 2H), 1.4 (s,9H), 1.35 (m, 3H), 1.3 (b
s, 7H).
【００５６】実施例１３
【化４３】
【００５７】２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−３−〔４−（８−アミノオクチルオキシ）フ
ェニル〕プロピオン酸（２−６） 化合物２−５（１．３５ｇ、２．４９mmol）を酢酸エチ
ル中に溶解し、−２０℃で HClガスで処理し、N2でパー
ジし濃縮して白色固形物を得た。これを酢酸エチルで洗
浄し、乾燥し生成物０．９６５ｇを得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2
H), 6.8 (d, 2H),5.02 (2q, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.03
(t, 2H), 3.1 (dd, 1H), 2.9 (t, 2H), 2.85 (dd, 1
H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m,2H), 1.5 (m, 2H), 1.4 (b
s, 6H). C25H34N2O5・ HCl・0.65 H2Oとしての分析 MW＝490.732 計算値： Ｃ，61.18 ； Ｈ，7.46； Ｎ，5.71 実測値： Ｃ，61.18 ； Ｈ，7.45； Ｎ，5.77
【００５８】実施例１４
【化４４】
【００５９】２−Ｓ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（５−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−
カルボニルアミノペンチルオキシ）フェニル〕プロピオ
ン酸（２−７） 実施例８の化合物２−１について記載したように、Ｎ−
ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（１．０６ｇ、３．０１mmol）を
５−Ｎ−ｔ−（ブチルオキシカルボニルアミノペンチ
ル）ブロミドでアルキル化した。粗生成物を９７：３：
０．５のCHCl3／CH3OH ／HOAcで溶離するシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な２−７
を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42 (9H, s), 1.52 (4H,
m), 1.76 (2H, m), 3.05 (3H, m), 3.92 (2H, t), 5.0
0 (2H, m), 6.79 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.28(5H,
m).
【００６０】実施例１５
【化４５】
【００６１】２−Ｓ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（５−アミノ−ペンチルオキ
シ）フェニル〕プロピオン酸塩酸塩（２−８） 実施例９の化合物２−２について記載したように、２−
７を HClガスで処理し、白色粉末として純粋な２−８を
得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.60 (2H, m), 1.77 (4H,
m), 2.90 (3H, m), 3.12 (1H, m), 3.96 (2H, t), 4.3
7 (1H, m), 5.02 (2H, m), 6.81 (2H, d), 7.12(2H,
d), 7.30 (5H, m). C22H29N2O5・ 0.25 H2O としての分析 計算値： Ｃ，59.85 ； Ｈ，6.74； Ｎ，6.35 実測値： Ｃ，59.85 ； Ｈ，6.73； Ｎ，6.32
【００６２】実施例１６
【化４６】
【００６３】２−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルピペリジニル）エタノール（２−１０） ４−ピペリジン−２−エタノール（American Tokyo Kas
eiより市販）（１３０ｇ、１．０mol）をジオキサン７
００ml中に溶解し、０℃に冷却し、３Ｎ NaOH（３３６
ml、１．０mol ）及びジ−ｔ−ブチルカーボネート（２
２１．８ｇ、１．０mol ）で処理した。氷浴を除去し、
反応物を一昼夜攪拌した。反応物を濃縮し、水で希釈
し、エーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、ブライ
ンで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濾過し蒸発させ、生成物
２２５．８ｇ（９８％）を得た。 Ｒf ＝０．３７ １：１の EtOAc／ヘキサン中、ニンヒ
ドリンステイン 300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 4.07 (bs, 2H), 3.7 (bs, 2
H), 2.7 (t, J=12.5 Hz,2H), 1.8-1.6 (m, 6H), 1.51
(s, 9H), 1.1 (ddd, J=4.3, 12.5, 12 Hz,2H).
【００６４】実施例１７
【化４７】
【００６５】メチル４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルピペリジニル）−ブト−２−エノエート（２−
１１） オキサリルクロリド（５５．８ml、０．６４mol ）をCH
2Cl2１リットル中に溶解し、N2下−７８℃に冷却した。
ＤＭＳＯ（５４．２ml、０．７６mol ）を滴下した。ガ
ス発生を止め、CH2Cl2２００ml中に溶解した２−１０
（１０２．５ｇ、０．４５mol ）を２０分かけて加え
た。更に２０分間攪拌した後、トリエチルアミン（２１
３ml、１．５３mol ）を滴下し、氷浴を除いた。１．５
時間後ＴＬＣは原料物質がなくなったことを示した。カ
ルボメトキシトリフェニルホスホラン（１７９ｇ、０．
５３６mol ）を加え、反応物を一昼夜攪拌した。溶液を
Et2O３００mlで希釈し、 H2O ８００mlで１回、１０
％ KHSO4溶液３００mlで２回、その後ブライン３００ml
で１回抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、濾過し蒸発
させた。カラムクロマトグラフィー（ SiO2 、５％ EtO
Ac／ヘキサン）により純粋な２−１１を７８．４ｇ（６
２％）得た。 300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 6.9 (ddd J=15.6, 7,6, 7.
6 Hz, 1H), 5.8 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.0 (bs, 2H),
3.7 (s, 3H), 2.6 (t, J=12.6 Hz, 2H, 2.1 (t, J=7.4
Hz, 2H), 1.7-1.4 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.1 (m, 2
H).
【００６６】実施例１８
【化４８】
【００６７】４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルピペリジニル）ブチルブロミド（２−１２） 化合物２−１１（３６．２ｇ、０．１２８mol ）を EtO
Ac５００ml中に溶解した。カーボン上の１０％パラジウ
ム（１０ｇ）を EtOAc中のスラリーとして加え、反応物
をH2下（バルーン中）に一昼夜静置した。反応物をSolk
a-Flocを通して濾過し、ケーキを EtOAc及び酢酸エチル
で洗浄し、蒸発させ４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルピペリジン−４−イル）ブタノエート３４．７
ｇ（９０％）を得た。 ＴＬＣ Ｒf ＝０．６９ ３０％ EtOAc／ヘキサン中1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.0 (bs, 2H), 3.6 (s, 3
H), 2.60 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.20 (t, J=7.4, 2H),
1.6 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.40 (m, 2H), 1.20 (m,
2H), 1.0 (m, 2H).
【００６８】ブタノエートエステル（４５．３ｇ、０．
１５９mol ）を CH3OH中に溶解し、１Ｎ NaOH （５００
ml、０．５mol ）で一昼夜処理した。溶媒を真空除去
し、水を加え、溶液をエーテルで洗浄した後、１０％ K
HSO4溶液で酸性にした。水性層をエーテルで洗浄し、エ
ーテル層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、濃縮して透明な油状物として対応する酸を得た
（４１．８５ｇ、９７％収率）。１ Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ
4.0 (bs, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.6(bs,
4H, 1.4 (s, 9H), 1.3-0.9 (9H).
【００６９】この酸（２０．４ｇ、０．０７７mol ）を
ＴＨＦ中ボラン（ＢＨ3 ／ＴＨＦ、２３５ml、２３５mm
ol）で０℃にて１時間処理した。NaOH（１Ｎ、２５０m
l）を滴下し、溶液を一昼夜攪拌した。反応物を濃縮し
てＴＨＦを除去し、エーテルで抽出した。エーテル抽出
物を合わせ、MgSO4 で乾燥し、濾過し、蒸発させて無色
油状物として対応するアルコール１９．７ｇを得た。 Ｒf ＝０．７ ２：１の酢酸エチル／ヘキサン中1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.1 (bs, 2H), 3.6 (t, 2
H), 2.65 (t, 2H), 2.1(bs, 1H), 1.65 (bs, 2H), 1.55
(m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 3H), 1.25 (m, 2H),
1.1 (m, 2H).
【００７０】このアルコール（１９．７ｇ、７６．５mm
ol）をＴＨＦ中に溶解し、トリフェニルホスフィン（２
３．１ｇ、８８mmol）で処理し０℃に冷却した。カーボ
ンテトラブロミド（２９．８ｇ、８９．９mmol）を少し
ずつ加え、冷浴を除き、反応物を一昼夜攪拌した。更に
トリフェニルホスフィン（１１．７１ｇ）及びカーボン
テトラブロミド（１４．９ｇ）を加え、反応を完了させ
た。混合物を濾過し、液体をエーテルで希釈し、再び濾
過した。溶媒を除去した後、得られた液体を SiO2 に吸
着させ、５％ EtOAc／ヘキサンでクロマトグラフ処理
し、透明な無色油状物として２−１２を得た（２０．７
ｇ、８５％収率）。 Ｒf ＝０．６ １：４の酢酸エチル／ヘキサン中1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.1 (bs, 2H), 3.4 (t, 2
H), 2.65 (t, 2H), 1.85(m, 2H), 1.65 (bd, 2H), 1.4
(s, 9H), 1.35 (m, 2H), 1.3 (m, 3H), 1.1 (m,2H).
【００７１】実施例１９
【化４９】
【００７２】２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−３−〔４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カ
ルボニルピペリジン−４−イルブチルオキシ）フェニ
ル〕プロピオン酸（２−１３） 実施例１２の化合物２−５について記載したように、Ｎ
−ＣＢＺ−Ｌ−チロシンを２−１２でアルキル化し、２
−１３を８７％収率で得た。 Ｒf ＝０．１５ ９７：３：１の CHCl3／CH3OH ／HOAc
中、ヨウ素ステイン1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2 (d, J=7.5 Hz, 2H),
7.1 (d, J=7.5 Hz, 2H),7.0 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.8
(d, J=7.3 Hz, 2H), 5.2 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.1 (s,
2H), 4.6 (m, 1H), 4.01 (bd, 2H), 3.92 (t, J=6 Hz,
2H), 6.7 (m, 2H), 2.65 (bt, 7H), 1.75-1.4 (m, 7H),
1.45 (s, 9H), 1.3 (m, 2H), 1.1 (m, 2H).
【００７３】実施例２０
【化５０】
【００７４】２−Ｓ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（４−ピペリジン−４−イルブ
チルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（２−１４） 実施例９の化合物２−２について記載したように、化合
物２−１３を脱保護した。溶媒をロータリーエバポレー
ターで除去し、残留物を水中に溶解し、酢酸エチルで抽
出した。水性層を濃縮して乾燥し、蒸発させ、残留物を
クロマトグラフ処理した（ SiO2 、９：１：１の EtOH
／ H2O／NH4OH ）。その後、少量を更にＨＰＬＣで精製
し、ＴＦＡ塩として単離した。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) ｄ 7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2
H), 6.8 (d, 2H),5.0 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.85 (d
d, 1H), 1.92 (bd, 2H), 1.75(m, 2H), 1.6-1.45 (m, 3
H), 1.35(m, 4H). 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４５５（ｍ＋１）
【００７５】実施例２１
【化５１】
【００７６】２−Ｓ−アミノ−３−〔４−（６−Ｎ−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキシ）フェ
ニル〕プロピオン酸（２−１ａ） ４：１のエタノール／HOAc ２０ml中化合物２−１の溶
液（０．５２ｇ、１．０mmol）を、バルーン圧下８時間
水素添加した。触媒を濾過して除き、溶媒をロータリー
エバポレーターで除去し残留物を得た。これをエーテル
３０mlと摩砕し、２−１ａを０．１６ｇ得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.40 (9H, m), 1.75 (2H,
m), 2.90-3.05 (3H, m), 3.10-3.23 (3H, m), 3.70 (1
H, m), 3.96 (3H, t), 6.88 (2H, d), 7.20 (2H,d).
【００７７】実施例２２
【化５２】
【００７８】２−Ｓ−（フェニルカルボニルアミノ）−
３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ア
ミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（２−１
５） 化合物２−１ａの０．１５２ｇ（０．４mmol）を、 H2O
１０ml中１Ｎ NaOH（０．４ml）の溶液に加え、ほと
んどの固形物が溶解するように０−５℃で１０分間攪拌
した。この激しく攪拌した溶液に塩化ベンゾイル（０．
０６２ｇ、０．４４mmol）、続いて固形炭酸水素ナトリ
ウム（０．０３７ｇ、０．４４mmol）を加え、得られた
混合物を０−５℃で１時間攪拌した。反応混合物を H2O
３０mlで希釈し、１０％ KHSO4溶液でＰＨ２−３の酸
性とした。これを EtOAc（３×５０ml）で抽出し、合わ
せた有機抽出物を H2O ３０ml、ブライン３０mlで洗浄
し、乾燥した（ Na2SO4 ）。溶媒を除去して得られた粘
性のある残留物を、クロロホルム（９５）−メタノール
（５）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、粘性のある残留物として２−１５を得
た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ １．４０ （９Ｈ，
ｍ）， １．７５ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．２０
（ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （２Ｈ， ｍ）， ５．
０３ （２Ｈ， ｍ）， ６．７９ （２Ｈ， ｄ），
７．１０ （２Ｈ， ｄ）， ７．４５ （３Ｈ，
ｍ）， ７．７２（２Ｈ， ｍ）．
【００７９】実施例２３
【化５３】
【００８０】２−Ｓ−フェニルカルボニルアミノ−３−
〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピ
オン酸塩酸塩（２−１６） 化合物２−１５の０．２８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を EtO
Ac２０ml中に溶解し、−１５℃に冷却し、溶液中に HCl
ガスを１０分間吹き込んだ。得られた混合物に栓をし、
０℃で１．５時間攪拌した。この時点で全ての原料が消
費された。その後溶媒をロータリーエバポレーターで除
去し、白色泡状様残留物を得た。これをエーテル３０ml
と１時間攪拌し、得られた固形物を濾過して集め、白色
固形物として純粋な２−１６を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 1.50 (3H, m), 1.70 (2
H, m), 1.78 (2H, m), 2.90 (2H, t), 3.21 (4H, m),
3.94 (2H, t), 6.80 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.42 (2
H, m), 7.50 (1H, m), 7.72(2H, d). C22H38N2O4・ HCl・0.75 H2Oとしての分析 計算値： Ｃ，60.82 ； Ｈ，6.90； Ｎ，6.45 実測値： Ｃ，60.89 ； Ｈ，6.67； Ｎ，6.35
【００８１】実施例２４
【化５４】
【００８２】２−Ｓ−フェネチルカルボニルアミノ−３
−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
ヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（２−１７） ０−５℃に冷却した H2O １５ml中１Ｎ NaOH １．２ml
の攪拌溶液に化合物２−１ａ０．４５７ｇ（１．２mmo
l）を加え、得られた混合物を１０分間攪拌した。この
間にほとんどの固形物が溶解した。その後この激しく攪
拌した懸濁液に３−フェニルプロパノイルクロリド
（０．２２３ｇ、１．３２mmol）、続いて固形炭酸ナト
リウム（０．１１１ｇ、１．３２mmol）を加えた。得ら
れた白色混合物を激しく０−５℃で１．５時間攪拌し
た。その後反応混合物を H2O ４０mlで希釈し、１０％
KHSO4溶液でＰＨ２−３の酸性にした。得られた水性相
を EtOAcで抽出し（４×５０ml）、合わせた有機層をH2
O ５０ml、ブライン５０mlで洗浄し、乾燥した（ Na2S
O4 ）。溶媒を除去して得られた粘性のある固形物を、
クロロホルム（９５）−メタノール（５）で溶離するシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して透明
な粘性のあるガム状物として純粋な２−１７を０．３０
ｇ得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (9H, m), 1.72 (2H,
bs), 2.50 (2H,m), 3.02 (6H, m), 3.91 (2H, m), 6.7
2 (2H, d), 6.88 (2H, m), 7.20 (3H, m), 7.29(2H,
m).
【００８３】実施例２５
【化５５】
【００８４】２−Ｓ−フェネチルカルボニルアミノ−３
−〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロ
ピオン酸塩酸塩（２−１８） EtOAc １５ml中化合物２−１７（０．３ｇ、３．０mmo
l）を−１５℃に冷却し、 HClガスを１０分間吹き込ん
だ。その後栓をした反応混合物を０℃で２時間攪拌し
た。この時点で全ての２−１７は消費された。溶媒をロ
ータリーエバポレーターで除去し、得られた泡状物を室
温で１．０時間エーテル４０mlと摩砕し、白色固形物と
して純粋な２−１８を０．２２ｇ得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 1.48 (3H, m), 1.67 (2
H, m), 1.80 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.80 (3H, m),
2.90 (2H, m), 3.30 (3H, m), 3.95 (2H, t), 6.79 (2
H, d), 7.06 (2H, d), 7.15(3H, m), 7.22 (2H, m). C24H32N2O4・ HCl・H2O としての分析 計算値： Ｃ，61.72 ； Ｈ，7.55； Ｎ，6.00 実測値： Ｃ，61.97 ； Ｈ，7.11； Ｎ，5.96
【００８５】実施例２６
【化５６】
【００８６】２−Ｓ−（２−Ｎ−（２−ベンジルオキシ
カルボニル）フェニルアセチルアミノ−３−〔４−（６
−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキ
シ）フェニル〕プロピオン酸（２−１９） H2O １５ml中１Ｎ NaOH １．８mlの冷溶液に、化合物
２−１ａ０．６８５ｇ（１．８mmol）を攪拌しつつ加
え、１０分後に透明な溶液を得た。その後、２−ベンジ
ルオキシカルボニルフェニルアセチルクロリド（０．５
７７ｇ、２．０mmol）、続いて炭酸水素ナトリウム
（０．１６８ｇ、２．０mmol）を加え、得られた混合物
を０−５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈
し、１０％ KHSO4溶液でＰＨ２−３の酸性とし、 EtOAc
（４×５００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をブ
ラインで洗浄し、乾燥し（ Na2SO4 ）、溶媒を除去して
粘性のあるこはく色の残留物を得た。これを CHCl3（９
８）−メタノール（２）で溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して油状物として純粋な２−１
９を０．３２６ｇ得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, 6s), 1.75 (2
H, 6s), 3.07 (4H, m), 3.89 (2H, bs), 4.57 (2H, b
s), 5.15 (2H, m), 6.69 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.30
(5H, m).
【００８７】実施例２７
【化５７】
【００８８】２−Ｓ−（２−カルボキシフェニルアセチ
ルアミノ）−３−〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）
フェニル〕プロピオン酸塩酸塩（２−２０） 化合物２−１９（０．３４ｇ、０．５５mmol）を無水エ
タノール２５ml中に溶解し、１０％Pd／C １００mgを加
えた後、懸濁液をバルーン圧下で水素添加した。その
後、触媒を濾過して除去し、溶媒をロータリーエバポレ
ーターで除去し、２−Ｓ−（２−カルボキシフェニルア
セチルアミノ）−３−〔４−（６−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン
酸０．２５ｇを得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.47 (12H, m), 1.78 (2
H, m), 3.06 (3H,m), 3.32 (4H, m), 3.92 (2H, m), 4.
60 (2H, m), 6.72 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.30(5H,
m). 実施例９の化合物２−２について記載したようにして、
この酸を EtOAc２５ml中に溶解し、 HClガスで処理し
た。溶媒を除去して得られた残留物を、９：１：１のエ
タノール／ H2O／NH4OH で溶離するシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して純粋な２−２０を得
た。1 H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.55 (H, m), 1.90 (2H,
m), 2.83-3.09 (4H, m), 3.28 (1H, m), 4.15 (2H, m),
6.88-7.45 (9H, m). C24H30N2O6・ 1.5 H2O・0.25 NH3としての分析 計算値： Ｃ，60.84 ； Ｈ，7.18； Ｎ，6.65 実測値： Ｃ，60.48 ； Ｈ，6.81； Ｎ，6.99
【００８９】実施例２８
【化５８】
【００９０】２−Ｓ−（フェニルアセチルアミノ）−３
−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
ヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（２−２１） 実施例２６の化合物２−１９について記載したようにし
て、化合物２−１ａ（０．６８５ｇ、１．８mmol）をフ
ェニルアセチルクロリドでアシル化した。粗生成物を９
５：５：０．５の CHCl3／ CH3OH／HOAcで溶離するシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して粘性の
ある油状物として純粋な２−２１を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (12H, m), 1.78 (2
H, m), 2.88 (1H,m), 3.10 (3H, m), 3.30 (1H, m), 3.
48 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.74(2H,
d), 7.02 (2H, d), 7.12 (2H, m) 7.22 (3H, m).
【００９１】実施例２９
【化５９】
【００９２】２−Ｓ−（フェニルアセチルアミノ）−３
−〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロ
ピオン酸（２−２２） 実施例２３の化合物２−１６について記載したようにし
て、化合物２−２１（０．３５ｇ）を EtOAc２５ml中に
溶解し、この溶液を HClガスで処理して白色固形物とし
て純粋な２−２２を０．２６ｇ得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.50 (6H, m), 1.65 (2H,
m), 2.20 (2H, m), 2.88 (3H, m), 3.12 (1H, m), 3.3
0 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.61(1H,
m), 6.75 (2H, d), 7.02 (2H, d) 7.13 (2H, d), 7.30
(3H, m). C23H30N2O4・ HCl・ H2Oとしての分析 計算値： Ｃ，60.98 ； Ｈ，7.34； Ｎ，6.19 実測値： Ｃ，61.29 ； Ｈ，6.92； Ｎ，6.12
【００９３】実施例３０
【化６０】
【００９４】２−Ｓ−〔（２−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−３−フェニルプロピオニルアミノ〕−３−〔４
−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシ
ルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（２−２３） 化合物２−１ａ（０．６８５ｇ、１．８mmol）を、実施
例２６の化合物２−１９に関して記載されているよう
に、２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニル
プロピオニル−クロリドでアシル化した。粗生成物を、
９８：２：１ CHCl3／ CH3OH／HOAcで溶出するシリカゲ
ルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
純粋な２−２３を粘性の油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.40 (16H, m), 1.61 (2
H, m), 3.03 (8H,m), 3.30 (6H, m), 3.71 (1H, m), 3.
86 (2H, m), 4.60 (1H, m), 5.02 (2H, m), 6.70(2H,
d), 6.86 (1H, d), 7.02 (1H, 3), 7.22 (5H, m).
【００９５】実施例３１
【化６１】
【００９６】２−Ｓ−（２−カルボキシ−３−フェニル
プロピオニルアミノ）−３−〔４−（６−アミノヘキシ
ルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（２−２４） 化合物２−２３（０．４９ｇ、０．７６mmol）を２５ml
エタノールに溶解し、１００mg１０％Pd／C の添加後、
バルーン圧で一夜中、水素付加した。溶媒を除去し、２
−Ｓ−（２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニルア
ミノ）−３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸
を粘性の残留物（０．３５ｇ）として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42 (10H, m), 1.75 (2
H, m), 2.80-3.15(5H, m), 3.30 (1H, m), 3.90 (2H,
m), 4.58 (2H, m), 6.68-6.85 (4H, m), 7.06-7.27 (5
H, m). この酸（０．３２ｇ）を、化合物２−１２に関して記載
されているように、HClガスで処理し、溶媒の除去後、
粗生成物を得て、これを９０：５：５CHCl3／CH3OH／HO
Acで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、ジオステレオマーの生成物２−２
４ａと２−２４ｂを得た。２−２４ａは 1H NMR (300 M
Hz, D2O)δ 1.58 (4H, m), 1.83 (4H, m), 2.95 (2H,
m), 3.08 (3H, m), 3.20 (1H, m), 3.51 1H, m), 4.18
(2H, m), 4.53 (1H,m), 4.95 (2H, g), 6.92 (4H, m),
7.43 (5H, m) を有した。２−２４ｂは 1H NMR (400 M
Hz, D2O)δ 1.40(4H, m), 1.62 (2H, m), 1.73 (2H,
m), 2.90 (6H, m), 3.31 (1H, m), 4.17 (2H, m), 4.32
(1H, m), 6.93 (2H,d), 7.07 (2H, d), 7.15 (2H, d),
7.26 (3H, m) を有した。
【００９７】実施例３１（ａ）
【化６２】
【００９８】２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−
〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘ
キシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（２−２５） ２−１ａ（０．６８５ｇ、１．８mmol）を、２−１５に
関して記載されているように、ヘキサノイルクロリド
（０．３８ｇ、２．０mmol）で処理した。これを、９
５：５：１ CHCl3／ CH3OH／HOAcで溶出するシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純
粋な２−２５を油状物（０．３５ｇ、４１％）として得
た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (3H, t), 1.20-1.65
(21H, m), 1.75(2H, m), 2.19 (2H, t), 3.11 (4H,
m), 3.92 (2H, m), 4.83 (1H, m), 6.80 (2H, d),7.05
(2H, d).
【００９９】実施例３１（ｂ）
【化６３】
【０１００】２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−
〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピ
オン酸塩酸塩（２−２６） ２−２５（０．３５ｇ、０．７５mmol）を３０ml EtOAc
に溶解し、化合物２−２に関して記載されているよう
に、 HClで処理し、泡状固体物を得た。これを５０mlエ
ーテルで１時間室温で摩砕して、純粋な２−２６を白色
固体物（０．１８６ｇ）として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.85 (3H, t), 1.20 (4H,
m), 1.48 (6H, m), 1.68 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.1
4 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.80 (2H, d), 7.13(2H,
m). C21H34N2O4・ HCl・ 0.5 H2Oに関する分析 計算値： Ｃ＝59.49 , Ｈ＝8.56 , Ｎ＝6.61 実測値： Ｃ＝59.32 , Ｈ＝8.48 , Ｎ＝6.55
【０１０１】実施例３１（ｃ）
【化６４】
【０１０２】２−Ｓ−（２−ナフタノイルアミノ）−３
−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミ
ノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（２−２
７） ２−１ａ（０．６８５ｇ、１．８mmol）を２−１５に関
して記載されているように２−ナフタノイルクロリド
（０．４０９ｇ、２．０mmol）で処理して粗２−２７を
得た。これを、９５：４：１ CHCl3／ CH3OH／HOAcで溶
出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、純粋な２−２７を白色固体物（０．１
４ｇ）として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (16H, m), 1.70 (2
H, m), 2.88 (1H,m), 3.08 (3H, m), 3.57-3.80 (4H,
m), 4.62 (1H, m), 6.54 (2H, d), 6.92 (2H, d),7.25
(1H, d), 7.42 (2H, m), 7.61 (1H, bs) 7.77 (3H,
m).
【０１０３】実施例３１（ｄ）
【化６５】
【０１０４】２−Ｓ−（ナフタノイルアミノ）−３−
〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピ
オン酸（２−２８） ２−２７（０．１４ｇ、０．３１mmol）を２５ml EtOAc
に溶解し、２−２に関して記載されているように、 HCl
ガスで処理した。粗生成物を、１０：１：１ C2H5OH ／
H2O／NH4OH で溶出するシリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、純粋な２−２８（５５
mg）を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD),δ 1.42 (5H, m), 1.71 (2H,
m), 2.63 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.07 (2H, m), 3.3
0 (3H, m), 3.55-3.75 (4H, m), 4.47 (1H, m),6.43 (2
H, d), 6.82 (2H, d), 7.30 (1H, dd), 7.45 (2H, m),
7.64 (1H,bs),7.80 (3H, m). C27H32N2O4・ 0.5 H2O の分析 計算値： Ｃ＝70.87 , Ｈ＝7.27 , Ｎ＝6.12 実測値： Ｃ＝70.93 , Ｈ＝7.04 , Ｎ＝6.11
【０１０５】実施例３１（ｅ）
【化６６】
【０１０６】２−Ｓ−（２−ブタノイルアミノ）−３−
〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ
ヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（２−２９） ２−１ａ（０．６８５ｇ、１．８mmol）を、２−１５に
関して記載されているように、ブタノイルクロリドでア
シル化して粗２−２９を得た。これを、９５：４：１ C
HCl3／ CH3OH／HOAcで溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、純粋な２−２９を油状物として得
た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.73 (3H, t), 1.32-1.60
(16H, m), 1.73(2H, m), 2.12 (2H, m), 2.87 (1H,
m), 3.03 (2H, t), 3.12 (1H, m), 3.92 (2H, t),4.61
(1H, m), 6.80 (2H, d), 7.12 (2H, d).
【０１０７】実施例３１（ｆ）
【化６７】
【０１０８】２−Ｓ−（ブタノイルアミノ）−３−〔４
−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン
酸（２−３０） ２−２９（０．０５ｇ、１．０mmol）を２５ml酢酸エチ
ルに溶解し、２−２に関して記載されているように、 H
Clガスで処理した。粗反応生成物を２５mlエーテルで摩
砕し、純粋な２−３０を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.72 (3H, t), 1.45-1.60
-(6H, m), 1.70 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.12 (2H,
m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.14 (1H, dd), 3.30 (1H,
m), 3.95 (2H, t), 4.40 (1H,m), 6.80 (2H, d), 7.13
(2H, d). C19H30N2O4・HCl ・ H2O に関する分析 計算値： Ｃ＝56.35 , Ｈ＝8.21 , Ｎ＝6.92 実測値： Ｃ＝56.70 , Ｈ＝8.12 , Ｎ＝6.91.
【０１０９】実施例３１（ｇ）
【化６８】
【０１１０】２−Ｓ−（ヘプタノイルアミノ）−３−
〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ
ヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（２−３１） ２−１ａ（０．６８５ｇ、１．８mmol）を、２−１５に
関して記載されているように、ヘプタノイルクロリドで
アシル化した。粗生成物を、９６：３：１ CHCl3／ CH3
OH／HOAcで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、純粋な２−３１（０．０７
ｇ）を油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.78 (3H, t), 1.22 (6H,
m), 1.32-1.55 (16H, m), 1.73 (2H, m), 2.13 (2H,
m), 2.85 (1H, m), 3.02 (2H, t), 3.15 (1H, m),4.91
(2H, t), 4.61 (1H, m), 6.81 (2H, d), 7.12 (2H, d).
【０１１１】実施例３１（ｈ）
【化６９】
【０１１２】２−Ｓ−（ヘプタノイルアミノ）−３−
〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピ
オン酸塩酸塩（２−３２） ２−３１（０．０７０ｇ）を３０ml EtOAcに溶解し、２
−２に関して記載されているように、 HClガスで処理し
た。粗反応生成物を３０mlエーテルで摩砕し、純粋な２
−３２（５２mg）を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.88 (3H, t), 1.22 (6H,
m), 1.47 (6H, m), 1.68 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.1
3 (2H, t), 2.80-2.95 (3H, m), 3.14 (1H, m),3.30 (1
H, m), 3.94 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.80 (2H, d),
7.13 (2H, d). C22H36N2O4・HCl ・ 0.75 H2O に関する分析 計算値： Ｃ＝59.71 , Ｈ＝8.77 , Ｎ＝6.33 実測値： Ｃ＝59.76 , Ｈ＝8.40 , Ｎ＝6.25.
【０１１３】実施例３１（ｉ）
【化７０】
【０１１４】２−（Ｓ）−（５−フェニルペンタノイル
アミノ）−３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カ
ルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン
酸（２−３３） ２−１ａ（０．６８５ｇ，１．８mmol）を、２−１５に
関して記載されているように、５−フェニルペンタノイ
ルクロリドでアシル化した。粗生成物を、９６：３：１
CHCl3／ CH3OH／HOAcで溶出するシリカゲルによるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な２−３
３（０．４９ｇ）を澄んだ油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.32-1.60 (1H, m), 1.73
(2H, m), 2.18 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.80-2.90 (1
H, m), 3.02 (2H, t), 3.04 (1H, m), 4.62 (1H,m), 6.
78 (2H, d), 7.08-7.28 (7H, m).
【０１１５】実施例３１（ｊ）
【化７１】
【０１１６】２−Ｓ−（５−フェニルペンタノイルアミ
ノ）−３−〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニ
ル〕プロピオン酸塩酸塩（２−３４） ２−３３（０．４９ｇ）を３０ml酢酸エチルに溶解し、
２−２に関して記載されているように、 HClガスで処理
した。粗生成物を５０mlエーテルで摩砕し、純粋な２−
３４（０．３２ｇ）を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.40-1.58 (8H, m), 1.62
-1.70 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.55 (2
H, m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.15 (1H, m, 3.30(1H,
m), 3.90 (2H, t), 4.62 (1H, m), 6.88 (2H, d), 7.08
-7.27 (7H, m). C26H36N2O4・HCl ・ H2O に関する分析 計算値： Ｃ＝64.24 , Ｈ＝7.88 , Ｎ＝5.76 実測値： Ｃ＝64.53 , Ｈ＝7.84 , Ｎ＝５．７１．
【化７２】
【０１１７】実施例３２
【化７３】
【０１１８】メチル２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノヘキシル）オキシフェニル〕プロピ
オネート（３−１） ７５ｍｌＤＭＦ中の化合物２−１（１０．０ｇ、１９．
４３mmol）を炭酸セシウム（３．１６ｇ、９．７２mmo
l）で攪拌しながら室温で２．０時間処理した。次にヨ
ウ化メチル（２．７６ｇ、１９．４３mmol）を滴下添加
し、反応混合物を一夜室温で攪拌した。溶媒を高真空
（３０℃）で除去し、残渣を３００ml EtOAcに取り、２
×４０ml部の飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、乾燥
した（ Na2SO4）。溶媒の除去後、３−１（８．５ｇ、
８３％）を澄んだ油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.53 (16H, m), 1.7
6 (2H, m), 2.96-3.17 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.90
(2H, t), 4.61 (1H, m), 5.10 (2H, m), 5.19 (1H, m),
6.88 (2H, d), 6.98 (sH,d), 7.32 (5H, m).
【０１１９】実施例３３
【化７４】
【０１２０】メチル２−Ｓ−アミノ−３−〔４−（６−
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノヘキシルオキ
シ）フェニル〕プロピオネート（３−２） 化合物３−１（８．０ｇ、１５．１mmol）を１５０ml無
水エタノールに溶解し、１０ｇ１０％Pd／C を加えた。
この懸濁液を Parr 装置（５０psi ）中で３．５時間水
素付加した。次に触媒を濾過除去し、溶媒を回転式蒸発
装置で除去し、純粋な３−２（５．５６ｇ）を澄んだ油
状物として得た。９５：５ CHCl3／ CH3OHを使用しての
SiO2 によるＲf ＝０．４。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.55 (16H, m), 1.7
0 (2H, m), 2.80(1H, m), 3.00-3.17 (3H, m), 3.71 (3
H, s), 3.93 (2H, t), 6.82 (2H, d), 7.09 (2H, d).
【０１２１】実施例３４
【化７５】
【０１２２】メチル２−Ｓ−〔（５−Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ）ペンタノイル−アミノ〕−３−
〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘ
キシルオキシ）フェニル〕プロピオネート（３−３） １０ml EtOAc中５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ）ペンタン酸（０．２９３ｇ、１．３５mmol）と
Ｎ−メチル−モルホリン（０．１８７ｇ、１．３５mmo
l）の溶液に０〜５℃で注射器によりｉ−ブチルクロロ
ホルメートを加え、得られた白色懸濁液を０．５時間攪
拌した。次に１０ml EtOAc中に溶解した３−２（０．５
ｇ、１．２７mmol）を滴下添加し、反応混合液を０℃で
２．０時間攪拌した。次に反応混合液を２５ml水／４０
ml EtOAcで希釈し、有機相を分離し、水、１０％ KHS
O4、水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、そして、乾燥した
（ Na2SO4 ）。溶媒の除去後、２％ CH3OH／ CHCl3で溶
出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
により精製し（Ｒf ＝０．３５）、純粋な３−３（０．
６８ｇ、９０％）を澄んだ油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.55 (26H, m) 1.6
2 (2H, m), 1.68(2H, m), 2.20 (2H, t), 3.0-3.16 (6
H, m), 3.33 (3H, s), 3.92 (2H, t), 4.83 (1H,m), 6.
80 (2H, d), 6.99 (2H, m).
【０１２３】実施例３５
【化７６】
【０１２４】２−Ｓ−（５−アミノペンタノイル）アミ
ノ−３−〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニ
ル）〕プロピオン酸ジヒドロクロリド（３−４） ３−３（０．６８ｇ、１．１４mmol）を３０mlＴＨＦ
（１）／H2O（１）／CH3OH （１）に溶解し、 LiOH
（０．１３７ｇ、５．７３mmol）を加え、そして反応混
合物を室温で一夜中攪拌した。溶媒を除去し、残渣を７
５ml H2Oに取り、１０％ KHSO4溶液でpH２〜３に酸性化
した。これを EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を塩
水で洗浄し、乾燥した（ Na2SO4 ）。溶媒の除去後、２
−Ｓ−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノペンチ
ル）アミノ−３−〔４−（６−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノヘキシル）−オキシフェニル〕−プロピオン
酸（０．６５ｇ）を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.55 (22H, m). 1.6
0 (2H, m), 1.73(2H, m), 2.20 (2H, m), 3.10 (4H,
m), 3.90 (2H, m), 4.60 (1H, m), 4.72 (1H, m),4.83
(1H, m), 6.78 (2H, d), 7.05 (2H, d). この酸を EtOAcに溶解し、２−２に関して記載されてい
るようにHClガスで処理した。粗な吸湿性白色固体物を
１０ml EtOAc／５０ml Et2O の溶液で摩砕し、純粋な３
−４を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42-1.85 (14H, m), 2.2
3 (2H, m), 2.90(6H, m), 3.14 (1H, dd), 3.30 (1H,
m), 3.97 (2H, t), 4.60 (1H, m), 6.82 (2H, d), 7.13
(2H, d). C20H33N3O4・2HCl・ 3H2O に関する分析 計算値： Ｃ＝47.43 , Ｈ＝8.16 , Ｎ＝8.30 実測値： Ｃ＝47.87 , Ｈ＝7.49 , Ｎ＝7.90
【０１２５】実施例３６
【化７７】
【０１２６】メチル２−Ｓ−（４−カルボメトキシブタ
ノイル）アミノ−３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオネ
ート（３−５） ２０mlCH3CN中の３−２（０．５ｇ、１．２７mmol）と
４−カルボメトキシブタン酸（０．２１３ｇ、１．５mm
ol）とトリエチルアミン１滴との溶液にＢＯＰ試薬
（０．６６ｇ、１．５mmol）を加え、得られた澄んだ溶
液を一夜、室温で攪拌した。溶媒を回転式蒸発器により
除去し、残渣を EtOAcに取り、これを H2O、１０％ KHS
O4、 H2O、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥した（ Na2
SO4 ）。溶媒の除去後、残渣を１％ CH3OH／CHCl3 で溶
出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、純粋な３−５（１１０mg）を澄んだ油状
物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3),δ 1.35-1.55 (14H, m), 1.7
5 (3H, m), 1.94(2H, m), 2.26 (2H, t), 2.35 (2H,
t), 2.98-3.16 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.73 (3H, s),
3.91 (2H, t), 4.82 (1H, m), 6.80 (2H, d), 6.95 (2
H, d).
【０１２７】実施例３７
【化７８】
【０１２８】２−Ｓ−（４−カルボキシブタノイルアミ
ノ）−３−〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニ
ル〕プロピオン酸（３−６） ３−５（０．１１ｇ、０．２１mmol）を、化合物３−４
に関して記載されているように、 LiOH （０．０２５
ｇ、１．０５mmol）で処理して、所望の二塩基酸（０．
１０５ｇ）を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.30-1.55 (16H, m) 1.7
0-1.82 (4H, m),2.20 (4H, m), 2.85 (1H, m), 3.03 (2
H, m), 3.13 (1H, dd), 3.30 (1H, m), 3.92 (2H, m),
4.62 (1H, m), 6.81 (2H,d), 7.12 (2H, d). この二塩基酸（０．１０５ｇ）を３０ml EtOAcに溶解
し、化合物２−２に関して記載されているように、 HCl
ガスで処理した。得られた固体物を９０：８：８エタノ
ール／NH4OH ／H2O で溶出するシリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な３−６を
白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42 (2H, m), 1.50 (2H,
m), 1.63 (2H, m), 1.76 (4H, m), 2.17 (4H, m), 2.8
5 (3H, m), 3.16 (1H, m), 4.0 (2H, t),4.48 (1H, m),
6.78 (2H, d), 7.12 (2H, d). C20H30N2O6・1.2 H2O に関する分析 計算値： Ｃ＝57.73 , Ｈ＝7.85 , Ｎ＝6.73 実測値： Ｃ＝57.66 , Ｈ＝7.21 , Ｎ＝6.83.
【０１２９】実施例３８
【化７９】
【０１３０】メチル２−Ｓ−（３−カルボエトキシプロ
パノイル）アミノ）−３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニル〕プ
ロピオネート（３−７） ３−２（０．５６２ｇ、１．４２mmol）を１５ml EtOAc
に溶解し、NaHCO3（０．３６ｇ、４．２７mmol）と３−
カルボエトキシプロパノイルクロリド（０．２３５ｇ、
１．４２mmol）で攪拌しながら一夜処理した。反応混合
液を１５０ml EtOAcで希釈し、有機相を H2O、塩水で洗
浄し、乾燥した（ Na2SO4 ）。溶媒の除去後、残渣を９
８：２ CHCl3／CH3OH で溶出するシリカゲルによるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な３−７
（０．５ｇ）を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.35-1.61
(16H, m), 1.76(2H, m), 2.48 (2H, m), 2.63 (2H,
m), 3.05 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.72 (3H, s),3.92
(2H, t), 4.13 (2H, q), 4.82 (2H, m), 6.80 (2H, d),
7.00 (2H, d).
【０１３１】実施例３９
【化８０】
【０１３２】２−Ｓ−（３−カルボキシプロパノイル）
アミノ−３−〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェ
ニル〕プロピオン酸塩酸塩（３−８） ３−７（０．５８ｇ、１．１１mmol）を、３−３に関し
て記載されているように、 LiOH で処理し、２−Ｓ−
（カルボキシプロパノイル）アミノ−３−〔４−（６−
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシル−オキ
シフェニル〕プロピオン酸（０．４４ｇ）を泡状物とし
て得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.32-1.58 (16H, m), 1.7
7 (2H, m), 2.40(4H, m), 2.89 (1H, m), 3.0-3.16 (3
H, m), 3.33 (1H, m), 3.90 (2H, t), 4.42 (1H,m), 6.
78 (2H, d), 7.11 (2H, d). この酸（０．４３５ｇ）を、２−２に関して記載されて
いるように、 EtOAc（３０ml）中、 HClガスで処理して
泡状物を得、 EtOAcで摩砕し、泡白色固体物として純粋
な３−８（０．２５ｇ）を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.4-1.6 (4H, m), 1.76
(2H, m), 2.46 (4H, m),2.92 (3H, m), 3.14 (1H, m),
3.30 (1H, m), 3.96 (2H, m), 4.60 (1H, m), 6.81 (2
H, d), 7.14 (2H, d). C19H28N2O5・ HCl・0.5 H2O に関する分析 計算値： Ｃ＝53.58 , Ｈ＝7.10 , Ｎ＝6.58 実測値： Ｃ＝53.18 , Ｈ＝6.93 , Ｎ＝6.27.
【０１３３】実施例４０
【化８１】
【０１３４】メチル２−Ｓ−（アセチルアミノ）−３−
〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ
ヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオネート（３−９） ３−２（０．５６２ｇ、１．４２mmol）を、３−７に関
して記載されているように、アセチルクロリド（０．１
１２ｇ、４．２７mmol）で処理して黄色油状物を得た。
これを、９８：２ CHCl3／CH3OH で溶出するシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な
３−９（０．５８ｇ）を澄んだ油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.56 (14H, m), 1.7
8 (2H, m), 2.00(3H, s), 3.05-3.16 (4H, m), 3.73 (3
H, s), 3.92 (2H, t), 4.84 (1H, m), 6.80 (2H, d),
6.98 (2H, d).
【０１３５】実施例４１
【化８２】
【０１３６】２−Ｓ−（アセチルアミノ）−３−〔４−
（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸
塩酸塩（３−１０） ３−９（０．５８ｇ、１．３３mmol）を、３−３に関し
て記載されているように、 LiOH （０．１６ｇ、６．６
４mmol）で処理し、２−Ｓ−（アセチルアミノ）−３−
〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ
ヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（０．４８５
ｇ）を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.35-1.53 (16H, m), 1.7
5 (2H, m), 1.90(3H, s), 2.86 (1H, m) 3.00-3.15 (3
H, m), 3.30 (1H, m), 3.93 (2H, t), 4.59 (1H, m),
6.82 (2H, d), 7.12 (2H, d). この化合物（０．４８５ｇ）を３０ml EtOAcに溶解し、
２−２に関して記載されているように HClガスで処理
し、残渣を EtOAcで摩砕し、純粋な３−１０（０．４
ｇ）を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42-1.60 (4H, m), 1.66
(2H, m), 1.70 (2H, m), 1.90 (3H, s), 2.82 (1H,
m), 2.92 (2H, m), 3.12 (1H, dd), 3.30 (1H, m),3.95
(2H, t), 4.60 (1H, m), 6.82 (2H, d), 7.13 (2H,
d). C17H26N2O4・ HCl・H2O に関する分析 計算値： Ｃ＝54.17 , Ｈ＝7.76 , Ｎ＝7.43 実測値： Ｃ＝54.30 , Ｈ＝7.71 , Ｎ＝7.09.
【０１３７】実施例４２
【化８３】
【０１３８】２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−〔４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カルボ
ニルピペリジン−４−イル）ブト−２−エニルオキシフ
ェニル〕プロピオン酸（２−３５） Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（０．４８ｇ、０．００１４
mmol）を、２−１に関して記載されているように、（４
−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イ
ル）−ブト−２−エニルブロミド（０．４２４ｇ、１．
３５mmol）でアルキル化した。粗生成物を、９７：３：
１ CHCl3／ CH3OH／HOAcで溶出するシリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２
−３５を油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.21 (4H, m), 1.40
-1.55 (14H, m),2.00-2.15 (2H, m), 2.61-2.75 (2H,
m), 4.02-4.14 (3H, m), 4.57 (2H, m), 4.63 (1H, m),
5.15 (2H, m), 5.32 (1H, m), 5.58 (1H, m), 5.62-5.
70 (2H, m), 6.72(2H, t), 7.00 (2H, d).
【０１３９】実施例４３
【化８４】
【０１４０】２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−３−〔４−（４−ピペリジン−４−イル）−
ブト−２−エニルオキシフェニル〕プロピオン酸（２−
３６） ２−３５（０．５ｇ）を２５ml EtOAc中に溶解し、２−
１５に関して記載されているように、 HClガスで処理
し、残渣を得、これをエーテルで摩砕し、２−３６を得
た。小さい試料をＨＰＬＣにより純粋にして２−３６を
トリフルオロアセテート塩を得た。1 H NMR (300 MHz, D2O) 7.2 (2H, m), 7.1 (4H, m),
6.7 (2H, d), 5.5 (2H, m), 5.1 (1H, d), 4.8 (1H,
d), 4.2 (3H, bs), 3.2 (1H, d), 2.8 (3H, m), 2.25
(2H, 6t), 1.8 (2H, m), 1.4 (3H, m), 1.2 (1H, m),
0.9 (2H, m). C26H32N2O5 に関する分析 計算値： Ｃ＝57.87 , Ｈ＝5.68 , Ｎ＝4.75 実測値： Ｃ＝57.98 , Ｈ＝5.79 , Ｎ＝４．６１
【０１４１】
【化８５】
【０１４２】実施例４６ ２−Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
３−〔４−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェニ
ル〕プロピオン酸（４−２） Ｎ−ＢＯＣ−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン（４−１）
（１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をジエチルアミンに窒
素下で溶解し、３−ブチン−１−オール（０．２３ml、
３．０６mmol）、〔Pd（P(C6H5)3〕2 Cl2 （０．０８９
ｇ、０．１２７mmol）およびＣｕＩ（０．０１２ｇ、
０．０６４mmol）で処理した。３時間後、溶媒を蒸発
し、残渣を水に溶解し（pH＝１１）、酢酸エチルで抽出
した。次に水相をpH３の酸性にして、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を乾燥し、蒸発し、０．８ｇの粗４−
２を得た。９７／３／１ CHCl3／ CH3OH／HOAc中Ｒf
＝０．４７、ニンヒドリン発色。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (2H, d), 7.1 (2H,
d), 6.4 (1H, 広い), 5.0 (1H, d), 4.6 (1H, m), 3.8
(2H, t), 3.1 (2H, m), 2.65 (2H, t), 1.4 (9H, s).
【０１４３】実施例４７
【化８６】
【０１４４】２−Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（４−ヒドロキシ−ブチル）フ
ェニル〕プロピオン酸（４−３） ４−２（０．４０ｇ、１．２mmol）をエタノール／水の
溶液（２５ml）中に溶解し、１０％Pd／C （０．１ｇ）
とH2でParr 装置により処理した。２時間後、溶液を濾
過し、蒸発した。シリカゲルによるカラムクロマトグラ
フィー（９４：５：１ CHCl3／ CH3OH／HOAc）により
４−３を０．３２１ｇ（８０％）得た。９７：３：１ C
HCl3／ CH3OH／HOAc中Ｒf ＝０．５７、ニンヒドリン発
色。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.1 (s, 4H), 4.95 (1H,
m), 4.9 (1H, 広い), 4.55 (1H, m), 3.65 (2H, t),
3.1 (2H, m), 1.6 (4H, m), 1.4 (9H, s).
【０１４５】実施例４８
【化８７】
【０１４６】メチル２−Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ）−３−〔４−（４−トシルオキシブチ
ル）フェニル〕プロピオネート（４−４） ４−３（０．２８５ｇ、０．８５mmol）を０℃に冷却し
たCH2Cl2（１０ml）に溶解し、CH2N2 溶液で処理した。
１０分後、反応液をMgSO4 でクエンチし、濾過し、蒸発
し、次の反応に使用されるエステルを得た。９２：８：
１ CHCl3／ CH3OH／HOAc中Ｒf ＝０．５、ニンヒドリン
発色。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J=7.8 Hz, 2H),
7.0 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.0 (1H, m), 4.55 (1H, m),
3.69 (3H, s), 3.6 (2H, J=6.2 Hz, t),3.0 (2H, m),
2.6 (2H, J=7.5 Hz, t), 1.7 (4H, m), 1.4 (9H, s). このエステルを１０ml CH2Cl2 に溶解し、CH2Cl2中ｐ−
トルエンスルフォニルクロリド（０．１４ｇ、０．６７
mmol）をピリジン（０．１ml、１．３５mmol）と−７８
℃１０分間処理して調製された溶液に−７８℃で加え
た。反応液を１．０時間にわたって室温まで加温し、次
に水を加えた。有機相を分離し、乾燥し、蒸発した。９
７：３：１ CHCl3／ CH3OH／HOAcで溶出するシリカゲル
によるカラムクロマトグラフィーにより、４−４（０．
２７ｇ、７０％）を得た。９７：３：１ CHCl3／ CH3OH
／HOAc中Ｒf ＝０．８５。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (2H, J=7.2 Hz, d),
7.74 (2H, J=7.2 Hz, d), 7.38 (2H, J=Hz, d), 7.30
(2H, J=8 Hz, d), 5.0 (1H, m), 4.5 (1H, m), 4.0 (2
H, J=5.3 Hz, t), 3.67 (3H, s), 3.0 (2H, m), 2.5 (2
H, t), 2.0(3H, s), 1.6 (4H, m), 1.4 (9H, s).
【０１４７】実施例４９
【化８８】
【０１４８】２−Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（４−ｔ−ブチルアミノ−ブチ
ル）フェニル〕プロピオン酸（４−５） ４−４（０．２６ｇ、０．４８mmol）をｔ−ブチルアミ
ン（５ml）に溶解し、この溶液を２日間還流した。反応
液を濾過し、過剰のｔ−ブチルアミンを高真空（３０
℃）で除去した。残渣を９８：２ CHCl3（NH3 で飽和し
た）／CH3OH で溶出するシリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、メチル２−Ｓ−（Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−３−〔４−
（４−ｔ−ブチルアミノブチル）フェニル〕プロピオネ
ート（０．１１ｇ、５２％）を油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05 (2H, d), 7.0 (2H,
d), 4.95 (1H, d), 4.55(1H, m), 3.7 (3H, s), 3.0 (2
H, m), 2.55 (2H, d). このエステル（０．１０ｇ、２．７mmol）を１：１：１
ＴＨＦ／ CH3OH／H2O（１０ml）に溶解し、 LiOH ・ H2
O（０．０３３ｇ、１．３８mmol）を室温で加えた。２
時間攪拌後、溶媒を除去し、残渣を９：１：１ C2H5OH
／ H2O／NH4OHで溶出するシリカゲルによるクロマトグ
ラフィー処理し、純粋な４−５を得た。1 H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.35 (4H, s), 4.25 (1H, d
d), 3.2 (1H, m), 3.1 (2H, t), 2.9 (1H, m), 2.8 (2
H,t), 1.8 (4H, m), 1.4 (18H, s). C22H36N2O4・1.0 CF3CO2Hに関する分析 計算値： Ｃ＝56.90 , Ｈ＝7.36 , Ｎ＝5.53 実測値： Ｃ＝56.73 , Ｈ＝7.51 , Ｎ＝５．５８．
【０１４９】
【化８９】
【０１５０】実施例５０
【化９０】
【０１５１】２−Ｓ−アミノ−３−〔４−（４−Ｎ−ｔ
−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ブチ
ルオキシフェニル〕プロピオン酸（５−１） ２−１３（２．０ｇ）を１００ｍｌ ＥｔＯＨ に溶解
し、０．２ｇ１０％Pd／C を入れた。この懸濁液をバル
ーン圧で一夜中水素付加した。溶媒の除去後、５−１
（１．３６ｇ）を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD),δ 0.97-1.12 (2H, m), 1.20
-1.54 (14H, m),1.72 (4H, m), 2.71 (2H, m), 2.90-3.
00 (1H, m), 3.22 (1H, dd), 3.30 (1H, m), 3.71 (1H,
m), 3.95-4.10 (4H, m),6.88 (2H, d), 7.21 (2H, d).
【０１５２】実施例５１
【化９１】
【０１５３】２−Ｓ−（ペンタノイルアミノ）−３−
〔４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリ
ジン−４−イル）ブチルオキシフェニル〕プロピオン酸
（５−２） ５−１（１．０５ｇ、２．５mmol）を２０mlH2O 中１Ｎ
NaOH （２．５ml）の冷溶液に加え、０〜１０℃で５分
間攪拌し、澄んだ溶液を得た。次にペンタノイルクロリ
ド（０．３３２ｇ、２．７５mmol）、続いてNaHCO
3（０．２３１ｇ、２．７５mmol）を滴下添加し、得ら
れた混合液を０〜１０℃１時間激しく攪拌した。反応混
合液を H2O（７５ml）で希釈し、１０％ KHSO4でpH２〜
３に酸性化し、EtOAcで抽出した。この抽出液を濾過
し、塩水で洗浄し、乾燥した（ Na2SO4 ）。そして、溶
媒の除去後、油状物を得た。これを、９７：３：１ CHC
l3／ CH3OH／HOAcで溶出するシリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な５−２
（０．４４ｇ）を澄んた油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.90 (3H, t), 1.20-1.62
(16H, m), 1.72(2H, m), 2.14 (2H, m), 2.30 (8H,
m), 2.65-2.90 (4H, m), 3.30 (1H, m), 3.93 (2H, m),
4.61 (1H, m), 6.81 (2H, d), 7.12 (2H, d).
【０１５４】実施例５２
【化９２】
【０１５５】２−Ｓ−（ペンタノイルアミノ）−３−
〔４−（４−ピペリジン−４−イルブチルオキシ）フェ
ニル〕プロピオン酸塩酸塩（５−３） ５−２（０．４４９ｇ）を３０ml EtOAcに溶解し、２−
２に関して記載されているように、 HClガスを−１０℃
で処理した。得られた固体物を４０ml Et2O で摩砕し、
純粋な５−３（０．３６ｇ）を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.85 (3H, t), 1.19 (2H,
m), 1.30-1.65 (9H, m), 1.73 (2H, m), 1.95 (2H,
m), 2.15 (2H, m), 2.80-3.02 (3H, m), 3.14 (1H,dd),
3.30-3.40 (3H, m), 3.95 (2H, t), 4.61 (1H, m), 6.
82 (2H, d),7.13(2H, d). C23H36N2O4・ HCl・0.75 H2O に関する分析 計算値： Ｃ＝60.77 , Ｈ＝8.54 , Ｎ＝6.16 実測値： Ｃ＝60.97 , Ｈ＝8.39 , Ｎ＝6.06.
【０１５６】実施例５３
【化９３】
【０１５７】２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−
〔４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジ
ン−４−イル）ブチルオキシフェニル〕プロピオン酸
（５−４） ５−１（０．４１ｇ）を、５−２に関して記載されてい
るように、ヘキサノイルクロリド（０．２１ml、１．５
０mmol）で処理した。粗生成物を９７：３：１CHCl3／
CH3OH／HOAcで溶出するシリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、純粋な５−４（０．２０
ｇ）を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.85 (3H, t), 0.97-1.35
(8H, M), 1.37-1.53 (12H, m), 1.60-1.80 (4H, m),
2.13 (2H, t), 2.80 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.12 (1
H, dd), 3.90 (2H, t), 4.04 (2H, d), 4.62 (1H, m),
6.80 (2H, d), 7.12(2H, d).
【０１５８】実施例５４
【化９４】
【０１５９】２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−
〔４−（４−ピペリジン−４−イルブチルオキシ）フェ
ニル〕プロピオン酸（５−５） ５−４（０．１９９ｇ）を２５ml EtOAcに溶解し、化合
物２−２に関して記載されているように、 HClガスで処
理し、純粋な５−５（４８mg）を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.84 (3H, t), 1.08-1.20
(4H, m), 1.35 (4H, m), 1.52 (4H, m), 1.77 (2H,
m), 1.92 (2H, d), 2.16 (2H, t), 2.80-3.-2 (3H,m),
3.15 (1H, dd), 3.40-3.52 (2H, m), 3.92 (2H, t), 4.
61 (1H, m),6.81(2H, d), 7.13 (2H, d). C26H39N2O6F3・0.55 H2O・0.30 TFA に関する分析 計算値： Ｃ＝55.39 , Ｈ＝7.06 , Ｎ＝4.86 実測値： Ｃ＝55.38 , Ｈ＝7.03 , Ｎ＝4.85.
【０１６０】本発明の製造に使用できる試料の別の保護
基は、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、４
−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、４−
ピリジルメチルエステル、ベンジルオキシカルボニル、
イソニコチニルオキシカルボニル、ｏ−クロロベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、イソボ
ルニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニ
ル、２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカル
ボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニルを含
む。
【０１６１】上記に具体的に例示されたこれらの化合物
に加え、本発明の別の化合物は以下の表の形で記載す
る。これらの化合物は、上記の図式および実施例に記載
された合成経路および方法並びに当業者によく知られた
それらの変形を使用して合成され、過度の実験を必要と
しない。下記の表に列挙されたすべての変形は次の一般
構造式を参照する。
【化９５】
【化９６】
【化９７】
【化９８】
【化９９】
【化１００】
【０１６２】本発明の化合物の抗血小板凝集活性を測定
するのに採用した試験操作を下記に記載する。実施例８２ 血液を、正常なヒトからの静脈穿刺より、０．１容量の
酸−クエン酸塩−デキストロース（８５mMクエン酸ナト
リウム、６４mMクエン酸、１１０mMデキストロース）に
吸い取った。血小板の豊富な血漿を、１２分間４００ｘ
ｇの遠心分離により調製した。ＰＧＥ１（５mg／ml）を
加え、血小板を１２分間８００ｘｇの遠心分離により集
めた。血小板ペレットをヒト血小板緩衝液（１４０mM N
aCl 、７．９mM KCl、３．３mM Na2HPO4、６mMヘペス、
２％ウシ血清アルブミン、０．１％デキストロース、pH
７．２）に懸濁し、ヒト血小板緩衝液中で前もって平衡
にしてセファロース２Ｂで濾過した。血小板を計数し、
ヒト血小板緩衝液で２×１０８／mlに調節した。ヒトヒ
ブィリノーゲン（１０〜１００mg／ml）とCaCl2 （１m
M）を加え、凝集を１０mMＡＤＰの添加により開始し
た。凝集を光透過の増加の最初速度よりモニターした。
【０１６３】本発明をそれらの一定の好ましい実施態様
を参照しつつ記載し、説明しているが、当業者は、本発
明の精神および範囲から離れることなく、それらにおい
て種々の変化、修正および置換がなされうることを正し
く評価するであろう。たとえば、上記に記載したような
好ましい用量以外の有効な用量は、哺乳動物が血液凝固
症または塞栓物の重さ、または上記に示めされた発明の
化合物に関する特殊な症候を処置されることに応じての
変化の結果として適用できる。同様に、観察された特定
の薬理学的応答性は、選択した特別の活性化合物または
医薬的担体が存在するかしないか、同じく製剤のタイプ
および投与の形態に従がっておよび依存して変化する。
そして、結果においてそのような予期された変化または
違いは本発明の目的および実施により考えられる。それ
ゆえに、本発明は特許請求の範囲のみによって制限さ
れ、理にかなう限りできるかぎり広く解釈される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 8413−4Ｃ 31/265 8413−4Ｃ 31/34 7252−4Ｃ 31/38 7252−4Ｃ 31/395 7252−4Ｃ 31/40 7252−4Ｃ 31/415 7252−4Ｃ 31/42 7252−4Ｃ 31/435 7252−4Ｃ 31/495 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 271/22 6917−4Ｈ 279/04 6917−4Ｈ 317/28 7419−4Ｈ 317/32 7419−4Ｈ 327/30 8619−4Ｈ 327/48 8619−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 205/04 7019−4Ｃ 207/08 7019−4Ｃ 211/22 9165−4Ｃ 215/12 233/22 263/48 295/08 Ａ Ｚ 307/66 333/20 401/12 8829−4Ｃ 401/14 8829−4Ｃ 409/14 8829−4Ｃ 413/14 8829−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ 7106−4Ｈ 9/58 Ｚ 7106−4Ｈ (72)発明者 ジョージ デー．ハートマン アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，テニス サークル 1529 (72)発明者 ワシル ハルチェンコ アメリカ合衆国，19440 ペンシルヴァニ ア，ハットフィールド，クリマー ロード 1003 (72)発明者 ウィリアム エル．ラスウェル アメリカ合衆国，18944 ペンシルヴァニ ア，パーカシー，ドーチェスター レーン 433

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は１，２，３又は４個のヘテロ原子を含有する４〜
    ８員環の複素環（該ヘテロ原子はＮ，Ｏ又はＳであり該
    複素環はいずれの原子にもＨ，Ｒ6 又はＲ7 で任意に置
    換される）； 【化２】 NR6R7 ｛Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素、 Ｃ1-10アルコキシカルボニル又は置換されないか又は置
    換されたＣ1-10アルキル及びシクロアルキルであり、該
    置換基は、 Ｃ1-10アルコキシ、 Ｃ1-10アルコキシアルキル、 Ｃ1-10アルコキシアルキルオキシ、 Ｃ1-10アルコキシカルボニル、 Ｃ1-10アルキルカルボニル、 Ｃ0-6 アルキルアミノカルボニル、 Ｃ1-10アラルキルカルボニル、 Ｃ1-10アルキルチオカルボニル、 Ｃ4-10アラルキルチオカルボニル、 チオカルボニル、 Ｃ1-10アルコキシチオカルボニル、 アリール、 １，２，３又は４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の
    飽和複素環（該ヘテロ原子はＮ，Ｏ及びＳからなる群よ
    り選ばれる）、 Ｃ1-4 アルカノイルアミノ、 Ｃ1-6 アルコキシカルボニル−Ｃ0-6 アルキルアミノ、 Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ4-10アラルキルスルホニルアミノ、 Ｃ4-10アラルキル、 Ｃ1-10アルカリル、 Ｃ1-10アルキルチオ、 Ｃ4-10アラルキルチオ、 Ｃ1-10アルキルスルフィニル、 Ｃ4-10アラルキルスルフィニル、 Ｃ1-10アルキルスルホニル、 Ｃ4-10アラルキルスルホニル、 アミノスルホニル、 Ｃ1-10アルキルアミノスルホニル、 Ｃ4-10アラルキルスルホニルアミノ、 オキソ、 チオ、 置換されないか又はモノ又はジ置換された１−エテニ
    ル、２−エテニル又は３−プロペニル（該置換基は水
    素、Ｃ1-10アルキル及びＣ7-10アラルキルからなる群よ
    り選ばれる）、 カルボキシ、 ヒドロキシ、 アミノ、 Ｃ1-6 アルキルアミノ、 Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、 ハロゲン（ハロゲンはCl、Ｆ、Br又はＩとして定義され
    る）、 ニトロ又はシアノであり、更に該Ｎは置換されて第四級
    アンモニウムイオンを形成することができ、該置換基は
    上記Ｒ6 及びＲ7 で定義した通りである｝であり；Ｒ2
    及びＲ3 は独立して水素、 アリール又は置換されないか又は置換されたＣ0-10アル
    キル又はシクロアルキル｛該置換基はＣ1-10アルコキシ
    アルキル、 アリール、 １，２，３又は４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環
    の複素環（該ヘテロ原子はＮ，Ｏ及びＳからなる群より
    選ばれる）、 Ｃ4-10アラルキル、 Ｃ1-10アルカリール、 カルボキシ、 Ｃ1-10アルキルカルボニル、 Ｃ1-10アルキルチオカルボニル、 Ｃ4-10アラルキルカルボニル、 Ｃ4-10アラルキルチオカルボニル、 Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、 Ｃ4-10アラルコキシカルボニル、 Ｃ1-6 アルコキシ、 Ｃ4-10アラルコキシ、 Ｃ1-6 アルキルアミノ、 Ｃ1-12ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6 アルカノイルアミノ、 Ｃ4-12アラルカノイルアミノ、 Ｃ4-10アラルキルアミノである｝であり；Ｒ4 は水素、 アリール、 Ｃ1-10アルキル又はシクロアルキル、 Ｃ4-10アラルキル、 アリールカルボニル、アミノカルボニル、 Ｃ1-10アルキルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルアミノカル
    ボニル、 Ｃ1-10アルキルチオカルボニル、Ｃ1-6 ジアルキルアミ
    ノカルボニル、 Ｃ1-10アルコキシチオカルボニル、アリールＣ1-6 アル
    キルアミノカルボニル、 Ｃ1-10アルコキシカルボニル、 Ｃ4-10アラルキルカルボニル、 Ｃ4-10アラルコキシカルボニル、 Ｃ1-10カルボキシアルキル（更にＲ4 のいずれの置換基
    もＲ6 で定義した群から選択される１個以上の置換基で
    置換することができる）又はアミド結合によって結合さ
    れるＬ−又はＤ−アミノ酸であり；Ｒ5 は１，２，３又
    は４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環の飽和又は不
    飽和複素環（該ヘテロ原子はＮ，Ｏ又はＳである）又は 【化３】 ｛Ｒ8 はヒドロキシ、 Ｃ1-10アルキルオキシ、 Ｃ1-10アルカリルオキシ、 Ｃ4-10アラルキルオキシ、 Ｃ4-10アラルキルカルボニルオキシ、 Ｃ1-10アルコキシアルキルオキシ、 Ｃ1-10アルコキシアルキルカルボニルオキシ、 Ｃ1-10アルコキシカルボニルオキシアルキル、 Ｃ1-10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 アミド結合によって結合したＬ−又はＤ−アミノ酸（該
    アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸としてあるか又はＣ
    1-6 アルキルでエステル化される）である｝、 【化４】 （Ｒ9 及びＲ10は水素、Ｃ1-10アルキル及びＣ4-10アラ
    ルキルからなる群から選択される）であり；Ｘ及びＹは
    独立してＮＲ6 、 Ｏ、 Ｓ、 ＳＯ、 SO2 、 【化５】 −Ｃ＝Ｃ−、 オキソ、 アリール、 チオノ、 置換されないか又は置換されたＣ1-15アルキル又はシク
    ロアルキル（該置換基は独立してＲ6 及びＲ7 であ
    る）、 【化６】 １，２，３又は４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環
    の複素環（該原子はＮ，Ｏ又はＳであり、該環はいずれ
    の原子にもＲ6 で任意に置換される）であり；Ｚは任意
    の置換基であり存在する場合Ｘ及びＹで定義した通り独
    立して選択される。ｍは０〜１０の整数である。ｎは０
    〜１０の整数である。ｐは０〜３の整数である。〕で表
    わされる化合物及びその医薬的に使用し得る塩。
  2. 【請求項２】 構造式： 【化７】 〔式中、 Ｒ1 は１，２，３又は４個のヘテロ原子を含有する４〜
    ８員環の複素環（該ヘテロ原子はＮ，Ｏ又はＳであり該
    複素環は水素、Ｃ1-10アルキルで任意に置換される）又
    はNR6R7 ｛Ｒ6及びＲ7 は独立して水素、 Ｃ1-10アルコキシカルボニル又は置換されないか又は置
    換されたＣ1-10アルキル（該置換基はＣ1-10アルコキ
    シ、 Ｃ1-10アルコキシカルボニル、 アリール、 Ｃ4-10アラルキル、 Ｃ1-10アルカリル、 カルボキシ、 ヒドロキシ又はアミノである）である｝ 【化８】 （更に該Ｎは置換されて第四級アンモニウムイオンを形
    成することができる）であり；Ｒ2 及びＲ3 は独立して
    水素又はＣ1-10アルキル又はＣ4-10アラルキルであり；
    Ｒ4 は水素、 Ｃ1-10アルキル、 Ｃ4-10アラルキル、 アリールカルボニル、 アラルキルカルボニル、 Ｃ1-10アルキルカルボニル、 Ｃ1-10アルコキシカルボニル、 Ｃ4-10アラルキルカルボニル又はＣ4-10アラルコキシカ
    ルボニル（更にＲ4 のいずれの置換基も請求項１記載の
    Ｒ6 として定義した群からの１個以上の置換基で置換す
    ることができる）であり；Ｒ11は水素又はＣ1-10アルキ
    ルであり；Ｘ及びＹは独立してＯ、 Ｓ、ＳＯ、 SO2 、 アリール、 -CH=CH- 、 オキソ、 【化９】 -NR6SO2- -SO2NR6-、 置換されないか又はカルボキシ、 ヒドロキシ、 Ｃ1-10アルコキシで置換されたＣ1-15直鎖又は分枝鎖ア
    ルキル又はＮ，Ｏ又はＳから選択される１，２又は３個
    のヘテロ原子を含有する４〜６員環の複素環であり；Ｚ
    は任意の置換基であり存在する場合 【化１０】 Ｃ1-10直鎖又は分枝鎖アルキルであり；ｍは０〜６の整
    数であり；ｎは０〜６の整数であり；ｐは０〜３の整数
    である。〕で表わされる化合物及びその医薬的に使用し
    得る塩。
  3. 【請求項３】 構造式： 【化１１】 〔式中、 Ｒ1 は１又は２個のヘテロ原子を含有する５〜６員環の
    複素環（該ヘテロ原子はＮであり該複素環はＣ1-5 アル
    キルで任意に置換される）又はNR6R7 ｛Ｒ6 及びＲ7 は
    独立して水素、 置換されないか又は置換されたＣ1-10アルキル（該置換
    基はＣ1-10アルコキシカルボニル、 アリール、 Ｃ1-10アラルキルである）である｝ 【化１２】 （更に該Ｎは置換されて第四級アンモニウムイオンを形
    成することができる）であり；Ｒ2 及びＲ3 は水素であ
    り；Ｒ4 はアリールカルボニル、 Ｃ1-10アルキルカルボニル、 アラルキルカルボニル、 Ｃ1-10アルコキシカルボニル、 Ｃ4-10アラルキルカルボニル又はＣ4-10アラルコキシカ
    ルボニル（更にＲ4 の置換基は請求項１でＲ6 として定
    義した群からの１個以上の置換基で置換することができ
    る）であり、 Ｒ11は水素又はＣ1-10アルキルであり；Ｘ及びＹは独立
    してＯ、SO2 、アリール、 NR6CO- 、 -CONR6-、 -CH=CH- 、 置換されないか又は置換されたＣ1-15直鎖又は分枝鎖ア
    ルキル（該置換基はヒドロキシである）又はＮ、Ｏ又は
    Ｓから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４
    〜６員環の複素環であり；Ｚは任意の置換基であり、存
    在する場合Ｏ又はＣ1-10直鎖又は分枝鎖アルキルであ
    り；ｍは０〜６の整数であり；ｎは０〜１の整数であ
    り；ｐは０〜１の整数である。〕で表わされる化合物及
    びその医薬的に使用し得る塩。
  4. 【請求項４】 構造式： 【化１３】 〔式中、 Ｒ1 は１又は２個のヘテロ原子を含有する６員環の飽和
    複素環（該ヘテロ原子はＮであり該複素環はＣ1-5 アル
    キルで任意に置換される）又はNR6R7 ｛Ｒ6 及びＲ7 は
    独立して水素又はＣ1-10アルキルである）であり；Ｒ4
    はアリールカルボニル、 Ｃ1-10アルキルカルボニル、 Ｃ4-10アラルキルカルボニル、 Ｃ1-10アルコキシカルボニル、 Ｃ4-10アラルキルカルボニル又はＣ4-10アラルコキシカ
    ルボニル（更にＲ4 のいずれの置換基も請求項１でR6と
    して定義した群からの１個以上の置換基で置換すること
    ができる）であり；Ｘ及びＹは独立して 【化１４】 -CH=CH- 又はＣ1-10直鎖又は分枝鎖アルキルであり；Ｚ
    は任意の置換基であり存在する場合Ｏ又はＣ1-5 直鎖又
    は分枝鎖アルキルであり；ｍは０〜６の整数であり；ｍ
    は１である。ｐは０である。〕で表わされる化合物及び
    その医薬的に使用し得る塩。
  5. 【請求項５】２−Ｓ−（６−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
    ニルアミノ）−３−〔４−（３−クロロプロピルオキ
    シ）フェニル〕プロピオン酸、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
    −〔４−（Ｎ，Ｎ−２，２−テトラメチル−１，３−プ
    ロパンジアミノ）プロピルオキシフェニル〕プロピオン
    酸、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
    −〔４−（３−Ｎ−ピロリジニルプロピルオキシ）フェ
    ニル〕プロピオン酸、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
    〔４−（３−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノプロピル
    オキシフェニル）プロピオン酸、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
    −〔４−（４−ピペラジニル）ブチルオキシフェニル〕
    プロピオン酸、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
    −〔４−（１，１，４，４−テトラメチルブチルアミ
    ノ）プロピルオキシフェニル〕プロピオン酸、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−３−〔４
    −（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ
    フェニル〕プロパン酸、 ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−
    〔４−（５−ブロモペンチルオキシ）フェニル〕プロピ
    オン酸、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
    −〔４−（４−ピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ
    フェニル〕プロピオン酸、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
    −〔４−（６−アミノヘキシルオキシフェニル）〕プロ
    ピオン酸塩酸塩、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
    −〔４−（７−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロ
    ピオン酸塩酸塩、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
    −〔４−（８−アミノオクチルオキシ）フェニル〕プロ
    ピオン酸、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
    −〔４−（５−アミノペンチルオキシ）フェニル〕プロ
    ピオン酸塩酸塩、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
    −〔４−（４−ピペリジニルブチルオキシ）フェニル〕
    プロピオン酸、 ２−Ｓ−フェニルカルボニルアミノ−３−〔４−（６−
    アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸塩酸
    塩、 ２−Ｓ−フェネチルカルボニルアミノ−３−〔４−（６
    −アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロパン酸塩酸
    塩、 ２−Ｓ−（フェニルアセチルアミノ）−３−〔４−（６
    −アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸、 ２−Ｓ−（２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニル
    アミノ）−３−〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フ
    ェニル〕プロピオン酸、 ２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−〔４−（６−ア
    ミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸塩酸塩、 ２−Ｓ−（ナフタノイルアミノ）−３−〔４−（６−ア
    ミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸、 ２−Ｓ−（ブタノイルアミノ）−３−〔４−（６−アミ
    ノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸、 ２−Ｓ−（ヘプタノイルアミノ）−３−〔４−（６−ア
    ミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸塩酸塩、 ２−（Ｓ）−（５−フェニルペンタノイルアミノ）−３
    −〔４−（６−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキ
    シルオキシ）フェニル〕プロピオン酸、 ２−Ｓ−（５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−
    〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピ
    オン酸塩酸塩、 ２−Ｓ−（３−カルボキシプロパノイル）アミノ−３−
    〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピ
    オン酸塩酸塩、 ２−Ｓ−（アセチルアミノ）−３−〔４−（６−アミノ
    ヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸塩酸塩、 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
    −〔４−（４−ピペリジニル）ブテ−２−エニルオキシ
    フェニル〕プロピオン酸、 ２−Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
    ３−〔４−（４−ヒドロキシブチ−１−イニル）フェニ
    ル〕プロピオン酸、 ２−Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
    ３−〔４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル〕プロピ
    オン酸、 ２−Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
    ３−〔４−（４−ｔ−ブチルアミノブチル）フェニル〕
    プロピオン酸、 ２−Ｓ−（ペンタノイルアミノ）−３−〔４−（４−ピ
    ペリジン−４−イルブチルオキシ）フェニル〕プロピオ
    ン酸塩酸塩、 ２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−〔４−（４−ピ
    ペリジン−４−イルブチルオキシ）フェニル〕プロピオ
    ン酸、 ２−Ｓ−（５−アミノペンタノイル）アミノ−３−〔４
    −（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル）〕プロピオ
    ン酸二塩酸塩、 メチル２−Ｓ−（４−カルボメトキシブタノイル）アミ
    ノ−３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
    ノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオネート、 ２−Ｓ−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−
    〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピ
    オン酸及び２−Ｓ−（３−カルボキシプロパノイル）ア
    ミノ−３−〔４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニ
    ル〕プロピオン酸塩酸塩からなる群から選択される請求
    項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物の薬理的に有効な
    量を哺乳類に投与する段階を包含している哺乳類に於て
    受容体部位に作用しないようにフィブリノーゲンを遮断
    する方法。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物の薬理的に有効な
    量を予防を必要としている哺乳類に投与する段階を包含
    している該哺乳類に於ける血栓及び塞栓形成の予防方
    法。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物の薬理的に有効な
    量を治療を必要としている哺乳類に投与する段階を包含
    している該哺乳類に於ける血栓及び塞栓形成の治療方
    法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物の薬理的に有効な
    量を阻止を必要としている患者に投与する段階を包含し
    ている該哺乳類に於ける血小板凝集の阻止方法。
  10. 【請求項１０】 該化合物を更に抗凝血剤と併用する請
    求項７記載の方法。
  11. 【請求項１１】 該化合物を更に抗凝血剤と併用する請
    求項８記載の方法。
  12. 【請求項１２】 該化合物を更に抗凝血剤と併用する請
    求項９記載の方法。
  13. 【請求項１３】 該化合物を更に血栓崩壊剤と併用する
    請求項７記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該化合物を更に血栓崩壊剤と併用する
    請求項８記載の方法。
  15. 【請求項１５】 該化合物を更に血栓崩壊剤と併用する
    請求項９記載の方法。
  16. 【請求項１６】 該化合物を更に血小板凝集阻止剤と併
    用する請求項７記載の方法。
  17. 【請求項１７】 該化合物を更に血小板凝集阻止剤と併
    用する請求項８記載の方法。
  18. 【請求項１８】 該化合物を更に血小板凝集阻止剤と併
    用する請求項９記載の方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１記載の化合物及び医薬的に使
    用し得る担体を包含している医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１記載の化合物、医薬的に使用
    し得る担体及び血栓崩壊剤、血小板凝集阻止剤及び抗凝
    血剤からなる群から用いられる化合物を包含している医
    薬組成物。
  21. 【請求項２１】 該医薬的に使用し得る担体が持続放出
    医薬製剤からなる請求項２０記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項１記載の化合物及び医薬的に使
    用し得る担体を包含している哺乳類に於てフィブリノー
    ゲンの血小板への結合を阻害するための組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項１記載の化合物及び医薬的に使
    用し得る担体を包含している哺乳類に於て血小板の凝血
    を阻止するため組成物。
  24. 【請求項２４】 血栓崩壊剤と併用した請求項１記載の
    化合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳
    類に於て血小板の凝集を阻止するための組成物。
  25. 【請求項２５】 抗凝血剤と併用した請求項１記載の化
    合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳類
    に於て血小板の凝集を阻止するための組成物。
  26. 【請求項２６】 請求項１記載の化合物及び医薬的に使
    用し得る担体を包含している哺乳類に於て血栓又は塞栓
    形成を予防するための組成物。
  27. 【請求項２７】 血栓崩壊剤と併用した請求項１記載の
    化合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳
    類に於て血栓又は塞栓形成を予防するための組成物。
  28. 【請求項２８】 抗凝血剤と併用した請求項１記載の化
    合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳類
    に於て血栓又は塞栓形成を予防するための組成物。
  29. 【請求項２９】 請求項１記載の化合物及び医薬的に使
    用し得る担体を包含している哺乳類に於て血栓又は塞栓
    形成を治療するための組成物。
  30. 【請求項３０】 血栓崩壊剤と併用した請求項１記載の
    化合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳
    類に於て血栓又は塞栓形成を治療するための組成物。
  31. 【請求項３１】 抗凝血剤と併用した請求項１記載の化
    合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳類
    に於て血栓又は塞栓形成を治療するための組成物。
  32. 【請求項３２】 抗血小板剤と併用した請求項１記載の
    化合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳
    類に於て血栓又は塞栓形成を治療するための組成物。
  33. 【請求項３３】 請求項２０記載の組成物を哺乳類に投
    与することを特徴とする哺乳類に於て血小板の凝集を阻
    止する方法。
  34. 【請求項３４】 請求項２１記載の組成物を哺乳類に投
    与することを特徴とする哺乳類に於て血栓又は塞栓形成
    を予防又は治療する方法。
  35. 【請求項３５】 哺乳類に於てフィブリノーゲンの血小
    板への結合を阻害するか血小板の凝集を阻止するか血栓
    形成又は塞栓形成を治療するか又は血栓又は塞栓形成を
    予防するのに用いるための請求項１記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 哺乳類に於てフィブリノーゲンの血小
    板への結合を阻害するか、血小板の凝集を阻止するか血
    栓形成又は塞栓形成を治療するか又は血栓又は塞栓形成
    を予防するのに用いるための請求項５記載の化合物。
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