JPH05155828A - 新規なフィブリノーゲン受容体拮抗薬 - Google Patents

新規なフィブリノーゲン受容体拮抗薬

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JPH05155828A
JPH05155828A JP3318723A JP31872391A JPH05155828A JP H05155828 A JPH05155828 A JP H05155828A JP 3318723 A JP3318723 A JP 3318723A JP 31872391 A JP31872391 A JP 31872391A JP H05155828 A JPH05155828 A JP H05155828A
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【構成】 一般式 具体的には、例えば で表わされる化合物及びその医薬的に使用し得る塩。 【効果】 上記の一連の非ペプチド誘導体は、フィブリ
ノーゲンIIb/IIIa受容体拮抗薬であり、従って血栓
形成に起因する疾病の予防及び治療に有用な血小板凝集
阻止化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 【発明の背景】
【0001】本発明は新規な化合物、新規な組成物、そ
れらの使用方法及びそれらの製造方法を提供するもので
あり、このような化合物は一般に種々の血管病変に於て
血小板凝集阻止剤として薬理的に有用である。前述の薬
理活性は哺乳類の治療に有用である。更に詳細には本発
明の化合物はタンパク質フィブリノーゲンの血小板受容
体部位を遮断することによって作用する。フィブリノー
ゲンは血漿中に循環する糖タンパク質でありその血小板
受容体部位は糖タンパク質IIb/IIIaである。受容体
(糖タンパク質IIb/IIIa)のフィブリノーゲンの作用
を遮断することによって本発明の化合物は多くの血管病
変の原因である血小板凝集を阻止する。現在このような
フィブリノーゲン受容体遮断剤が血管治療の領域に必要
である。凝血を阻止することによる治療法は血栓症の罹
病率及び死亡率を減少させるであろう。
【0002】凝血は損傷した血管からの出血を自然阻止
する機構である。切断した時直ちに前毛細血管が収縮す
る。2秒以内に栓球又は血小板は血小板付着と呼ばれる
過程によって損傷した血管の露出基質に結合される。血
小板はまた血小板凝集として知られる現象で互いに付着
して血小板栓塞を形成する。この血小板栓塞は急速に出
血を阻止することができるが血管裂傷が分化した組織修
復細胞である線維芽細胞の成長によって永久に修復する
ことができるまで長期間有効なタンパク質フィブリンに
よって強化されなければならない。
【0003】血管内血栓(血餅)は凝血の病変障害に起
因する。血栓は動脈血管を十分閉塞するまでの大きさに
成長することができる。血栓はまた欝血の領域で形成し
たり、静脈の血流を緩慢にすることができる。静脈血栓
は循環系を進む栓子と呼ばれる一部を容易に剥離し、肺
動脈のような他の血管の填塞を生じることがある。従っ
て動脈血栓は局所填塞によって重篤な疾患を引き起こす
が、静脈血栓は主として離れた填塞又は塞栓化によって
重篤な疾患を引き起こす。これらの疾患としては静脈血
栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状及び脳動脈血栓
症、心筋梗塞、卒中、脳動脈塞栓症、腎塞栓症及び肺動
脈塞栓症がある。
【0004】心臓血管及び脳血管治療の領域に於て標的
血栓は予防又は治療するが他の循環部分の出血が続く望
ましくない副作用が最小の血栓の予防及び治療に使用す
ることができる薬剤が必要である。本発明の化合物は血
栓を予防及び治療するための治療剤を提供することによ
って当業界のこの要求を満たすものである。
【0005】本発明の化合物は血小板受容体部位で作用
しないようにフィブリノーゲンを遮断し、従って血小板
凝集を阻止する能力によって抗血栓薬としての効能を示
す。
【0006】本発明は一般構造式I:
【化15】
【0007】〔式中、R1 は1,2,3又は4個のヘテ
ロ原子を含有する4〜8員環の複素環(該ヘテロ原子は
N,O又はSであり該複素環はいずれの原子にもH,R
6 又はR7 で任意に置換される);
【化16】 NR6R7 {R6 及びR7 は独立して水素、C1-10アルコキ
シカルボニル又は置換されないか又は置換されたC1-10
アルキル及びシクロアルキルであり、該置換基は、C
1-10アルコキシ、C1-10アルコキシアルキル、C1-10
ルコキシアルキルオキシ、C1-10アルコキシカルボニ
ル、C1-10アルキルカルボニル、C0-6 アルキルアミノ
カルボニル、C1-10アラルキルカルボニル、C1-10アル
キルチオカルボニル、C4-10アラルキルチオカルボニ
ル、チオカルボニル、C1-10アルコキシチオカルボニ
ル、アリール、1,2,3又は4個のヘテロ原子を有す
る5〜6員環の飽和複素環(該ヘテロ原子はN,O及び
Sからなる群から用いられる)、C1-4 アルカノイルア
ミノ、C1-6 アルコキシカルボニル−C0-6 アルキルア
ミノ、C1-10アルキルスルホニルアミノ、C4-10アラル
キルスルホニルアミノ、C4-10アラルキル、C1-10アル
カリール、C1-10アルキルチオ、C4-10アラルキルチ
オ、C1-10アルキルスルフィニル、C4-10アラルキルス
ルフィニル、C1-10アルキルスルホニル、C4-10アラル
キルスルホニル、アミノスルホニル、C1-10アルキルア
ミノスルホニル、C4-10アラルキルスルホニルアミノ、
オキソ、チオ、置換されないか又はモノ又はジ置換され
た1−エテニル、2−エテニル又は3−プロペニル(該
置換基は水素C1-10アルキル及びC7-10アラルキルから
なる群から選択される)、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、C1-6 アルキルアミノ、C1-6 ジアルキルアミ
ノ、ハロゲン(ハロゲンはCl、F、Br又はIとして定義
される)、ニトロ又はシアノであり、更に該Nは置換さ
れて第四級アンモニウムイオンを形成することができ、
該置換基は上記R6 及びR7 で定義した通りである}で
あり;R2 及びR3 は独立して水素、アリール又は置換
されないか又は置換されたC0-10アルキル又はシクロア
ルキル{該置換基はC1-10アルコキシアルキル、アリー
ル、1,2,3又は4個のヘテロ原子を含有する4〜8
員環の複素環(該ヘテロ原子はN,O及びSからなる群
から用いられる)、C4-10アラルキル、C1-10アルカリ
ール、カルボキシ、C1-10アルキルカルボニル、C1-10
アルキルチオカルボニル、C4-10アラルキルカルボニ
ル、C4-10アラルキルチオカルボニル、C1-6 アルコキ
シカルボニル、C4-10アラルコキシカルボニル、C1-6
アルコキシ、C4-10アラルコキシ、C1-6 アルキルアミ
ノ、C1-12ジアルキルアミノ、C1-6 アルカノイルアミ
ノ、C4-12アラルカノイルアミノ、C4-10アラルキルア
ミノである}であり;R4 は水素、アリール、C1-10
ルキル又はシクロアルキル、C4-10アラルキル、アリー
ルカルボニル、アミノカルボニル、C1-10アルキルカル
ボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、C1-10アル
キルチオカルボニル、C1-6 ジアルキルアミノカルボニ
ル、C1-10アルコキシチオカルボニル、アリールC1-6
アルキルアミノカルボニル、C1-10アルコキシカルボニ
ル、C4-10アラルキルカルボニル、C4-10アラルコキシ
カルボニル、C1-10カルボキシアルキル(更にR4 のい
ずれの置換基もR6 で定義した群から選択される1個以
上の置換基で置換することができる)又はアミド結合に
よって結合されるL−又はD−アミノ酸であり;R5
1,2,3又は4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環
の飽和又は不飽和複素環(該ヘテロ原子はN,O又はS
である)又は
【化17】 {R8 はヒドロキシ、C1-10アルキルオキシ、C1-10
ルカリールオキシ、C4-10アラルキルオキシ、C4-10
ラルキルカルボニルオキシ、C1-10アルコキシアルキル
オキシ、C1-10アルコキシアルキルカルボニルオキシ、
1-10アルコキシカルボニルオキシアルキル、C1-10
ルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミド結合に
よって結合したL−又はD−アミノ酸(該アミノ酸のカ
ルボン酸部分は遊離酸としてあるか又はC1-6 アルキル
でエステル化される)である}
【化18】 (R9 及びR10は水素、C1-10アルキル及びC4-10アラ
ルキルからなる群から選択される)であり;X及びYは
独立してNR6 、O、S、SO、SO2
【化19】 −C=C−、オキソ、アリール、チオノ、置換されない
か又は置換されたC1-15アルキル又はシクロアルキル
(該置換基は独立してR6 及びR7 である)、
【化20】 1,2,3又は4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環
の複素環(該原子はN,O又はSであり、該環はいずれ
の原子にもR6 で任意に置換される)であり;Zは任意
の置換基であり存在する場合X及びYで定義した通り独
立して選択される;mは0〜10の整数であり;nは0
〜10の整数であり;pは0〜3の整数である。〕を有
する新規な化合物及びその医薬的に使用し得る塩に関す
る。
【0008】本発明の好ましい化合物群は一般構造式II
として定義されるものである。
【化21】
【0009】〔式中:R1 は5〜6員環の複素環(該ヘ
テロ原子はN,O又はSであり、該複素環は水素、C
1-5 アルキルで任意に置換される)又はNR6R7 {R6
びR7 は独立して水素、置換されないか又は置換された
1-10アルキル又はC4-10アラルキル(該置換基はC
1-10アルコキシカルボニル、アリール、C0-5 ジアルキ
ルアミノC1-10アルキル及びC4-10アルキルから選択さ
れる)であり、該Nは更に置換されて第四級アンモニウ
ムイオンを形成することができる}であり;R2 及びR
3 は水素、C1-4 アルキル又はC4-10アラルキルであ
り;R4 はH、C1-10アルキル、C4-10アラルキル、ア
リールカルボニル、C1-10アルキルカルボニル、C1-10
アルコキシカルボニル、C4-10アラルキルカルボニル又
はC4-10アラルコキシカルボニル(R4 は置換されない
か又は前記で定義したR6で置換される)であり;R11
水素又はC1-10アルキルであり;X及びYは独立して、
【化22】 又は1又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員環の
複素環(該原子はN,O又はSである)置換されないか
又は置換されたC1-15直鎖、分枝鎖又は環状アルキル
(該置換基はオキソ、ヒドロキシC1-4 アルキルオキシ
又はC4-10アリールアルキルである)であり;Zは任意
の置換基であり、存在する場合
【化23】 又はC1-10直鎖又は分枝鎖アルキルであり;mは0〜8
の整数であり;nは0〜2の整数であり;そしてpは0
〜2の整数である。〕本発明の更に好ましい化合物群は
一般構造式 IIIとして定義されるものである。
【化24】 〔式中:R1 は5又は6員環の複素環(該ヘテロ原子は
Nであり該複素環は水素又はC1-5 アルキルで任意に置
換される)又はNR6R7 (R6 及びR7 は独立して水素、
1-10アルキル又はC4-10アリールアルキルである)で
あり;R4 はアリールカルボニル、C1-10アルキルカル
ボニル、C1-10アルコキシカルボニル、C4-10アラルキ
ルカルボニル、C4-10アラルコキシカルボニルであり、
4 は置換されないか又は前記で定義したR6 で置換さ
れており、ZはO、-NR6CO- 、 -CONR6-又は CH2から選
択され;mは1〜6の整数である。〕
【0010】“医薬的に使用し得る塩”とは本発明の化
合物の無毒性の塩を意味し、一般に遊離塩基を適当な有
機又は無機酸と反応させることによって調製される。代
表的な塩としては次の塩を包含する。酢酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒
石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデテート、カ
ムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラネート、クエン
酸塩、二塩酸塩、エデテート、エジシレート、エストレ
ート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グル
コン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸
塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素
酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イ
ソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトピオン酸塩、ラウリン酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル
酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘
液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ
酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、
リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチ
ル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、
タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、
トリエチオダイド、及び吉草酸塩、
【0011】“薬理的に有効な量”とは研究者又は臨床
医によって探索されている組織、系又は動物の生物学的
又は医薬応答を誘発する薬剤又は製剤の量を意味する。
“抗凝血剤”とはヘパリン及びワルファリンを包含す
る。“血栓崩壊剤”とはストレプトキナーゼ及び組織プ
ラスミノーゲン活性化剤を包含する。“血小板凝集阻止
剤”とはアスピリン及びジピリジモルを包含する。“ア
リール”とはN、O又はSから選択される0,1,2,
3又は4個のヘテロ原子を含有し置換されないか又はR
6 で置換された5及び6員環の芳香族環からなる単又は
多環系を意味する。“アルキル”とは直鎖又は分枝鎖ア
ルカン、アルケン又はアルキンを意味する。“アルコキ
シ”とはアルキルが上で定義した通りであるアルキル部
分を含むものとする。“アラルキル”及び“アルカリ
ル”とはアルキルが上で定義した通りであるアルキル部
分を含み、アリールが上で定義した通りであるアリール
部分を含むものとする。“ハロゲン”とはフッ素、塩
素、ヨウ素及び臭素を包含する。“オキソ”とはラジカ
ル=Oを意味する。“チオ”とはラジカル=Sを意味す
る。以下の図式及び実施例に於て種々の試薬記号は次の
意味を有する。 BOC :t−ブチルオキシカルボニル Pd-C:パラジウム−活性炭触媒 DMF :ジメチルホルムアミド DMSO:ジメチルスルホキシド CBZ :カルボベンジルオキシ CH2Cl2:塩化メチレン CHCl3 :クロロホルム EtOH:エタノール MeOH:メタノール EtOAc :酢酸エチル HOAc:酢酸 BOP :ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェ
ート
【0012】本発明の化合物は錠剤、カプセル剤(各々
持続放出又は時間調節放出製剤)、丸剤、散剤、顆粒
剤、エリキシル剤、チンキ酸、懸濁液剤、シロップ剤及
び乳剤のような経口剤形で投与することができる。同様
に静脈内(ボラス又は注入)、腹腔内、皮下又は筋肉内
に投与することもでき全て当業界でよく知られた剤形を
使用する。所望される化合物の効果的であるが無毒性の
用量を凝集阻止剤として使用することができる。
【0013】本発明の化合物はフィブリノーゲンが血小
板膜糖タンパク質複合体IIb/IIIa受容体に結合するこ
とを阻害することにより血栓の予防が望まれる場合に患
者に投与することができる。これらは動脈と臓器の処置
及び/又は血小板と人工面との相互作用が血小板凝集と
消費を招く末梢動脈の手術(動脈移植、頸動脈内膜切除
術)及び心臓血管手術に有用である。凝集した血小板は
血栓及び血栓塞栓を形成することができる。これらは血
栓及び血栓塞栓を予防するためにこれらの手術患者に投
与することができる。
【0014】体外循環は血液を酸素化するために心臓血
管手術に常用される。血小板は体外回路の表面に付着す
る。付着は血小板膜のGPIIb/ IIIaと回路の表面に
吸着されるフィブリノーゲン間の相互作用に依存する
(グルスツコ(Gluszko)等,Amer. J. Physiol. 198
7年,第252巻:H,615〜621頁)。人工面か
ら遊離される血小板は凝血機能が損われている。本発明
の化合物は付着を予防するために投与することができ
る。
【0015】これらの化合物の他の応用としては血栓崩
壊治療中及び治療後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再
閉塞の予防及び冠状及び他の動脈の血管形成術後及び冠
状動脈バイパス方法後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び
再閉塞の予防を包含する。これらは心筋梗塞を予防する
ために使用することもできる。
【0016】本発明の化合物を使用する投薬用法は患者
のタイプ、種類、年齢、重量、性別及び内科症状、治療
される症状の程度、投与経路、患者の腎及び肝機能及び
使用される個々の化合物又はその塩を含む種々の要因に
従って選択される。通常の熟練した医師又は獣医は症状
の進行を予防妨害又は阻止するのに必要な薬剤の有効量
を容易に決定指示することができる。
【0017】本発明の経口投薬量は指示した効果に用い
られる場合、約0.01〜100mg/kg/日、好ましく
は1.0〜100mg/kg/日最も好ましくは1.0〜2
0mg/kg/日の範囲である。静脈内で最も好ましい投与
量は一定速度の注入中約1〜10mg/kg/分の範囲であ
る。本発明の化合物は1日1回投与するか、全日用量を
1日2,3又は4回に分けて投与することができること
が有利である。更にその上、本発明の好ましい化合物は
当業者によく知られた経皮貼剤の形を用いて局所用の適
当な鼻内賦形剤又は経皮経路による鼻内形として投与す
ることができる。経皮送達系として投与される投薬は勿
論投薬の間中は間欠的よりむしろ連続的である。
【0018】本発明の方法に於て本明細書で詳細に記載
される化合物は有効成分を形成することができ、典型的
には経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤
等である意図した投与形に関して適当に選択され、通常
の医薬実施と一致した適当な医薬希釈剤、賦形剤又は担
体(ひとまとめにして‘担体’物質と呼ばれる)と混合
して投与される。
【0019】例えば錠剤又はカプセルとして経口投与す
る場合、有効薬剤成分はラクトース、デンプン、スクロ
ース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マ
ンニトール、ソルビトール等の医薬的に使用し得る経口
無毒性不活性担体と混合することができ、液体として経
口投与する場合、経口薬剤成分はエタノール、グリセリ
ン、水等の任意の医薬的に使用し得る経口無毒性不活性
担体と混合することができる。更にその上所望又は必要
とされる場合適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤
を混合物に混合することもできる。適当な結合剤として
はデンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコース又はβ
−ラクトース、コーン甘味剤、天然及び合成ゴム例えば
アラビアゴム、トラガントゴム又はアルギン酸ナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコ
ール、ロウ等がある。これらの剤形に用いられる滑沢剤
としてはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等がある。崩壊剤とし
てはデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイ
ト、キサンタンゴム等があるがこれらに限定されない。
【0020】本発明の化合物はまた小さな単ラメラ小
胞、大きな単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞のようなリ
ポソーム送達系として投与することもできる。リポソー
ムはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチ
ジルコリンのような種々のリン脂質から形成することが
できる。
【0021】本発明の化合物はまた化合物分子を結合す
る個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて投与す
ることもできる。本発明の化合物はまた標的可能な薬剤
担体として可溶性重合体と結合させることもできる。こ
のような重合体としてはポリビニルピロリドン、ピラン
共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−
フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フ
ェノール又はパルミトイル残基で置換したポリエチレン
オキシド−ポリリシンを包むことができる。更にその上
本発明の化合物は薬剤の制御された放出を得るのに有用
な生体分解可能な重合体の1種例えばポリ乳酸、ポリグ
リコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、
ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、
ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピ
ラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又
は両親媒性ブロック共重合体に結合させることができ
る。
【0022】本発明の化合物はまたプラスミノーゲン活
性化剤又はストレプトキナーゼのような適当な抗凝血剤
又は血栓崩壊剤と併用して種々の血管病変の治療に相乗
効果を得ることができる。これらはまたヘパリン、アス
ピリン又はワルファリンと混合することもできる。
【0023】本発明の新規な化合物は、適当な物質を用
いて次の図式及び実施例の方法に従って製造され、更に
次の個々の実施例によって例示される。本発明の最も好
ましい化合物はこれらの実施例で詳細に述べられるもの
のいずれか又は全てである。しかしながらこれらの化合
物のみが本発明と見なされる種類であるとして解釈すべ
きではなく、化合物又は一部の化合物の任意の組合わせ
により1つの種類を作ることができる。更に次の実施例
は本発明の化合物の製造の詳細を例示するものである。
当業者は次の製造方法の既知の条件及び工程の変更を用
いてこれらの化合物を製造することができることを容易
に理解するであろう。温度は全て特にことわらない限り
℃である。
【化25】
【0024】実施例1
【化26】
【0025】2−S(N−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)−3−〔4−(3−クロロプロピルオキシ)フェ
ニル〕プロピオン酸(1−1) N−CBZ−チロシン(3g、9.9mmol)(Bachem C
hemical Supply, Californiaより入手)をDMF中に溶
解し、 NaH(油中50%分散、0.95g、19.8mm
ol)で1時間処理した。その後、1,3−ブロモクロロ
プロパン(1ml、9.9mmol)を加え、反応物を16時
間攪拌した。DMFを真空除去し、残留物を水に溶解
し、pH3まで酸性化して酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層をMgSO4 で乾燥し、濾過し蒸発させた。カラムク
ロマトグラフィー( SiO2 、97:3:1の CHCl3/CH
3OH /HOAc)で黄色油状物として生成物2.42gを得
た。 RF=0.3 97:3:1の CHCl3/CH3OH /HOAc
中、ニンヒドリンステイン 300 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (bs, 5H), 7.03 (d,
J=8.3, 2H), 6.8 (d, J=8.3, 2H), 5.2 (d, J=8 Hz, 1
H), 5.05 (bs, 2H) 4.65 (m, 1H), 4.05 (t, J=5.7 H
z, 2H), 3.73 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.2
(m, 2H).
【0026】実施例2
【化27】
【0027】2−S−(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)−〔4−(3−t−ブチルアミノプロピルオキシ)
フェニル〕プロピオン酸(1−2) 化合物1−1(0.4g、1.1mmol)を、t−ブチル
アミン(20ml)及びアセトニトリル(20ml)中で3
日間還流した。反応物を蒸発乾固させ、残留物を水に溶
解しエーテルで抽出した。その後、水性層をpH4−5に
酸性化し、沈殿物を形成した。固形物を集め、乾燥して
生成物70mgを得た。 Rf =0.8 9:1の EtOH/NH4OH 中、ニンヒドリ
ンステイン 300 MHz 1H NMR (D2O + NaOH) δ 7.4 (bs, 2H), 7.2
(bs, 4H), 6.85 (d, J=8.55, 2H), 5.2 (d, J=12.8 Hz,
1H), 5.0 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.3 (dd,J=4.0,9.6 H
z, 1H), 4.0 (bs, 2H), 3.2 (dd, J=4.0, 13.6 Hz, 1
H), 2.8 (dd, J=9.6Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.65 (t, J=7.3
Hz, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.09 (s, 9H),マススペック (FAB) m/e = 429 (m + 1) C24H32N2O5 0.65 H2OとしてのC,H,N分析 MW= 440.244 計算値 C=65.47 , H=7.62 , N=6.36 実測値 C=65.52 , H=7.54 , N=6.27
【0028】実施例3
【化28】
【0029】2−S−(N−ベンジルオキシカルボニル
アミノ)−3−〔4−(N,N,2,2−テトラメチル
プロパンジアミノ)プロピルオキシフェニル〕プロピオ
ン酸(1−3) 化合物1−1をアセトニトリル中3日間還流して過剰の
N,N,2,2−テトラメチル−1,3−プロペンジア
ミンで処理した後、続いて水性処理して粗生成物1−3
を得た。これを9:1:1のEtOH/ H2O/NH4OH で溶離
するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、純粋な1−
3を得た(Rf =0.37ニンヒドリンステイン)。 300 MHz 1H NMR (D2O)δ 7.5 (bs, 3H), 7.4 (bs, 2H),
7.33 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.0 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.2
0 (d, J=10 Hz, 1H), 5.10 (d, J=10 Hz,1H),4.25 (m,
1H), 4.25 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.4 (t, J=7.8 Hz, 2
H), 3.4 (s,2H), 3.25-2.95 (m, 2H), 3.22 (s, 2H),
3.1 (s, 6H), 2.35 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). MW= 759.28 C27H39N2O5・ 2.4 C2HF3O2としてのC,H,N分析 計算値: C,50.30 ; H,5.50; N,5.53 実測値: C,50.35 ; H,5.43; N,5.56
【0030】実施例4
【化29】
【0031】2−S−(N−ベンジルオキシカルボニル
アミノ)−3−〔4−(3−N−ピロリジニルプロピル
オキシ)フェニル〕プロピオン酸(1−4) 化合物1−1を、 CH3CN中過剰のピロリジンで3日間還
流して処理し、粗生成物1−4を得た。これを9:1:
1のEtOH/ H2O/NH4OH で溶離するシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、純粋な1−4(Rf
0.81、ニンヒドリンステイン)を36%収率で得
た。 300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.3 (bs, 5H), 7.0 (d, J=
8.1 Hz, 2H), 6.7(d, J=8.1 Hz, 2H), 5.5 (d, J=7.4 H
z, 1H), 5.0 (bs, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.8(m, 2H), 3.7
5 (bs, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.18 (t, J=8.5 Hz, 2H),
3.1 (bs, 2H), 2.8 (bs, 1H), 2.2-1.8 (m, 6H). C24H30N2O5・ 0.25 CH2Cl2としてのC,H,N分析 計算値: C,65.05 ; H,6.87; N,6.26 実測値: C,65.28 ; H,6.78; N,6.27
【0032】実施例5
【化30】
【0033】2−S−(N−ベンジルオキシカルボニル
アミノ)−〔4−(3−N−メチル−N−ベンジルアミ
ノプロピルオキシフェニル)プロピオン酸(1−5) 化合物1−1をアセトニトリル中過剰のN−メチルベン
ジルアミンと3日間還流して処理し粗生成物1−5を得
た。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物
を水に溶解しエーテル(3×75ml)で抽出した。生成
物を油状分と分離して集め、濃縮して泡状物として1−
5(70mg)を得た。 300 MHz 1H NMR (CDCl3/CD3OD)δ 7.4 (m, 10H), 7.0
(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.6(d, J=8.5 Hz, 2H), 5.0 (bs,
2H), 4.5 (m, 1H), 4.2 (bs, 2H), 3.88(t, J=5.3 Hz,
2H), 3.1-2.8 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.2 (bs, 2H). C28H32N2O5・ 0.8 CH2Cl2・0.25 EtOAc としてのC,
H,N分析 計算値: C,63.17 ; H,6.33; N,4.94 実測値: C,63.16 ; H,6.40; N,5.04 MW=548.771
【0034】実施例6
【化31】
【0035】2−S−(N−(t−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ)−〔4−(3−N−t−ブチルアミノプロ
ピルオキシ)フェニル〕プロピオン酸(1−6) N−BOC−L−チロシンをDMF中水酸化ナトリウ
ム、続いて1,3−ブロモクロロプロパンで処理し1−
1のN−BOC類似体を得た。これをアセトニトリル中
過剰のt−ブチルアミンで3日間還流して処理し、水性
処理及び抽出して精生成物1−6を得た。純粋な1−6
を分取用逆相HPLCにより調製した。 300 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2H),
6.85 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.28 (dd, J=4.8, 9.1 Hz, 1
H), 4.1 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.2 (t, J=7.7 Hz, 2H),
3.1 (dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 2.8 (dd, J=9.1, 13.3
Hz, 1H),2.15(m, 2H), 1.38 (s, 18H). C21H34N2O7・ 1.05 C2HF3O2 としてのC,H,N分析 計算値: C,53.95 ; H,6.87; N,5.45 実測値: C,54.01 ; H,6.97; N,5.51 MW=514.243
【0036】実施例7
【化32】
【0037】2−S−(N−ベンジルオキシカルボニル
アミノ)−3〔4−(4−ピペラジニル)−ブチルオキ
シフェニル〕プロピオン酸(1−7) 1−1の調製で説明したようにして、N−CBZ−L−
チロシンをDMF中水酸化ナトリウム、続いて1,4−
ジブロモブタンで処理し、対応するブチル類似体を得
た。これを還流アセトニトリル中3日間1,4−ピペラ
ジンで処理し、反応混合物から沈殿物として粗生成物1
−7を得た。逆相HPLCで精製し、純粋な1−7を得
た。 300 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7.3 (m, 5H), 7.23 (d, 2
H), 6.83 (d, 2H), 5.0(bs, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.0
(t, 2H), 3.6 (bs, 8H), 3.1 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1
H), 2.00-1.8 (m, 4H). C26H35N3O5・ 1.2 H2O としてのC,H,N分析 MW=491.206 計算値: C,63.57 ; H,7.67; N,8.56 実測値: C,63.33 ; H,7.28; N,8.55
【0038】実施例7(a)
【化33】
【0039】2−S−(N−ベンジルオキシカルボニル
アミノ)−3−〔4−(1,1,4,4−テトラメチル
ブチルアミノ)プロピルオキシフェニル〕プロピオン酸
(1−8) 化合物1−2について記載したようにして、化合物1−
1を1,1,4,4−テトラメチルブチルアミンで処理
し、TFA塩として1−8を得た。1 H NMR (300 MHz CD3OD) δ 7.35 (5H, m), 7.18 (2H,
d), 6.85 (1H, d), 5.00 (2H, s), 4.35 (1H, dd), 4.
10 (2H, t), 3.1 (2H, t), 3.15 (1H, dd), 2.50(1H, d
d), 2.1 (2H, m), 1.70 (2H, s), 1.5 (6H, s), 1.10
(9H, s). C28H40N2O5・ 0.9 C2HF3O2 としての分析 計算値: C,60.94 ; H,7.02; N,4.77 実測値: C,60.85 ; H,7.01; N,4.69
【0040】実施例7(b)
【化34】
【0041】2S−(N−(ベンジルオキシカルボニ
ル)−3−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)
プロピルオキシフェニル〕プロピオン酸(1−9) 化合物1−2について記載したようにして、1−1をN
−メチルピペラジンで処理し粗生成物1−9を得た。こ
れを9:1:1の C2H5OH/H2O /NH4OH で溶離するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しTFA塩と
して純粋な1−9を得た。1 H NMR (300 MHz D2O) δ 7.5 (3H, m), 7.4 (2H, d),
7.0 (2H, d), 5.18 (1H, d), 5.05 (1H, d), 4.5 (1H,
m), 4.2 (2H, t), 3.8 (8H, s), 3.6 (2H, t),3.3 (1
H, m), 3.1 (3H, s), 3.0 (1H, m), 2.4 (2H, m). C25H33N3O5・ 2.3 C2HF3O2 としての分析 計算値: C,49.52 ; H,4.96; N,5.85 実測値: C,49.42 ; H,4.98; N,6.01
【0042】実施例7(c)
【化35】
【0043】2−(N−(ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)−3−〔4−(5−ブロモペンチルオキシ)フェ
ニル〕プロピオン酸(1−10) 実施例1の1−1で記載したように、N−CBZ−L−
チロシン(2.06g、5.86mmol)を NaH(0.5
8g、12.08mmol)及び1,5−ジブロモペンタン
(0.8ml、5.87mmol)で処理した。粗生成物をメ
タノール中に溶解し、シリカゲルと一緒に0.5時間攪
拌した後、溶媒を除去した。これをドライパックし、 C
HCl3その後97:3:0.3の CHCl3/CH3OH /HOAcを
用いたフラッシュカラムで溶離して純粋な1−10
(0.66g)を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.65 (2H, m), 1.63
-1.95 (4H, m), 3.10 (2H, m), 3.45 (1H, t), 3.92 (2
H, m), 4.40 (1H, m), 6.80 (2H, d), 7.10 (2H,d), 7.
28 (5H, m).
【0044】実施例7(d)
【化36】
【0045】2−S−(N−(ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−〔4−(4−ピペラジン−1−イル)
−ペンチルオキシフェニル〕プロピオン酸(1−11) 1−10(0.658g、1.42mmol)を30mlの C
H3CN中に溶解し、1,4−ピペラジン(1.22g、1
4.16mmol)を加えた。この溶液を室温で4日間攪拌
した。その後溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム
上でドライパックし、18:1:1のC2H5OH/H2O /NH
4OH で溶離して、白色固形物として純粋な1−11(3
4mg)を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.52 (4H, m), 1.77 (2H,
m), 2.40 (2H, t), 2.59 (4H, m), 2.80-2.94 (1H,
m), 3.01-3.12 (5H, m), 3.94 (2H, m), 4.21 (1H,m),
6.76 (2H, d), 7.09 (2H, d).
【化37】
【0046】実施例8
【化38】
【0047】2−S−(N−(ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−〔4−(6−N−t−ブチルオキシ−
カルボニルアミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオ
ン酸(2−1) N−CBZ−L−チロシン(15.0g、0.045mm
ol)をDMF75ml中に溶解し、DMF25ml中の水酸
化ナトリウムの懸濁液(2.16g、0.09mol )に
0−10℃で加えた。得られた懸濁液を0−10℃で
1.0時間攪拌した後、DMF25ml中6−(t−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ)ヘキシルブロミド(12.
6g、0.045mol )を0−5℃で滴下し、透明な黒
っぽい反応混合物を室温で一昼夜攪拌した。溶媒を除去
した後、残留物を EtOAc中に溶解し、これを10% KHS
O4溶液で酸性にした。有機層を分離し、ブラインで洗浄
し、乾燥し( Na2SO4 )、溶媒を除去して油状物を得
た。これを98:2:1の CHCl3/CH3OH /HOAcで溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
透明な油状物として純粋な2−1を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (15H, m), 1.75 (2
H, m), 2.80-3.15(6H, m), 3.91 (2H, t), 4.38 (1H,
m), 4.95 (6H, m), 6.79 (2H, d), 7.10 (2H, d),7.28
(5H, m).
【0048】実施例9
【化39】
【0049】2−S−(N−(ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−〔4−(6−アミノヘキシルオキシフ
ェニル)〕プロピオン酸塩酸塩(2−2) 化合物2−1(51.4mg、0.1mmol)を EtOAc20
ml中に溶解し、N2下−20℃に冷却した。温度を、−5
℃に上げつつ、 HClガスをこの溶液中に吹き込んだ。反
応混合物に栓をし、0−5℃で1時間攪拌した。溶媒を
ロータリーエバポレーターで除去し、残留物をエーテル
と摩砕し、白色固形物として2−2(14.2mg)を得
た。 Rf =0.4( SiO2 ,9:1:1のEtOH/NH4OH /H2
O )1 H NMR (300 MHz CD3OD) δ 1.45 (6H, m), 1.73 (4H,
m), 2.90 (3H, m), 3.13 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.3
0 (1H, bs), 6.77 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.32(4H,
m). C23H31N2O5Cl・ 0.5 H2Oとしての分析 計算値: C,60.05 ; H,7.01; N,6.09 実測値: C,60.08 ; H,7.06; N,6.09
【0050】実施例10
【化40】
【0051】2−S−(N−(ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−〔4−(7−N−t−ブチルオキシ−
カルボニルアミノヘプチルオキシ)フェニル〕プロピオ
ン酸(2−3) 実施例8の化合物2−1について記載したように、N−
CBZ−L−チロシン(1.27g、4.02mmol)を
7−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミノヘプチ
ル)ブロミドでアルキル化した。粗生成物を95:5:
0.5のCHCl3/CH3OH /HOAcで溶離するシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明な油状物と
して2−3を1.05g(50%)得た。1 H NMR (300 MHz CD3OD) δ 1.40 (20H, m), 1.66 (2
H, m), 2.82 (1H,m), 2.97-3.18 (4H, m), 3.91 (2H,
m), 4.19 (1H, m) 5.0 (2H, q), 6.77 (2H, d),7.10
(2H, d), 7.30 (5H, m).
【0052】実施例11
【化41】
【0053】2−S−(N−(ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−〔4−(7−アミノヘプチルオキシ)
フェニル〕プロピオン酸塩酸塩(2−4) 実施例9の化合物2−2について記載したように、化合
物2−3(67.4mg、0.127mmol)を HClガスで
脱保護し、純粋な2−4を60.0mg得た。1 H NMR (300 MHz CD3OD) δ 1.32 (9H, m), 1.60 (4H,
m), 2.77 (3H, m), 3.00 (1H, m), 3.18 (2H, m), 3.7
2 (2H, m), 4.25 (1H, m), 4.90 (2H, q), 6.70(2H,
d), 7.00 (2H, d), 7.18 (5H, m). C24H32N2O5・ 0.2 EtOH ・0.75 H2Oとしての分析 計算値: C,64.94 ; H,7.75; N,6.21 実測値: C,64.97 ; H,7.84; N,6.22
【0054】実施例12
【化42】
【0055】2−S−(N−(ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−〔4−(8−N−t−ブチルオキシ−
カルボニルアミノオクチルオキシ)フェニル〕プロピオ
ン酸(2−5) N−CBZ−L−チロシン・ H2O(1.5g、4.29
mmol)を EtOAc/CH2Cl2中に溶解し、MgSO4 で乾燥し、
濾過し蒸発させた。残留物をDMF中に溶解し、 NaH
(油中50%分散、0.43g、8.96mmol)で1時
間処理した。N−BOC−8−アミノ−1−ブロモオク
タン(1.33g、4.34mmol)を加え、反応物を1
6時間攪拌した。DMFを真空除去し、残留物を水に溶
解し、pH3に酸性化し、 EtOAcで抽出した。 EtOAc層を
合わせ、乾燥し濃縮した。カラムクロマトグラフィー
( SiO2 、97:3:1の CHCl3/MeOH/HOAc)により
2−5(1.35g)(57%収率)を得た。1 H NMR (300 MHz CD3OD) δ 7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2
H), 6.78 (d, 2H), 5.0 (2q, 2H), 4.38 dd, 1H), 3.8
(m, 2H), 3.13 (dd, 1H), 3.0 (t, 2H), 2.85 (dd, 1
H), 1.75 (m, 2H), 1.4 (s,9H), 1.35 (m, 3H), 1.3 (b
s, 7H).
【0056】実施例13
【化43】
【0057】2−S−(N−ベンジルオキシカルボニル
アミノ)−3−〔4−(8−アミノオクチルオキシ)フ
ェニル〕プロピオン酸(2−6) 化合物2−5(1.35g、2.49mmol)を酢酸エチ
ル中に溶解し、−20℃で HClガスで処理し、N2でパー
ジし濃縮して白色固形物を得た。これを酢酸エチルで洗
浄し、乾燥し生成物0.965gを得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2
H), 6.8 (d, 2H),5.02 (2q, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.03
(t, 2H), 3.1 (dd, 1H), 2.9 (t, 2H), 2.85 (dd, 1
H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m,2H), 1.5 (m, 2H), 1.4 (b
s, 6H). C25H34N2O5・ HCl・0.65 H2Oとしての分析 MW=490.732 計算値: C,61.18 ; H,7.46; N,5.71 実測値: C,61.18 ; H,7.45; N,5.77
【0058】実施例14
【化44】
【0059】2−S−(N−(ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−〔4−(5−N−t−ブチルオキシ−
カルボニルアミノペンチルオキシ)フェニル〕プロピオ
ン酸(2−7) 実施例8の化合物2−1について記載したように、N−
CBZ−L−チロシン(1.06g、3.01mmol)を
5−N−t−(ブチルオキシカルボニルアミノペンチ
ル)ブロミドでアルキル化した。粗生成物を97:3:
0.5のCHCl3/CH3OH /HOAcで溶離するシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な2−7
を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42 (9H, s), 1.52 (4H,
m), 1.76 (2H, m), 3.05 (3H, m), 3.92 (2H, t), 5.0
0 (2H, m), 6.79 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.28(5H,
m).
【0060】実施例15
【化45】
【0061】2−S−(N−(ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−〔4−(5−アミノ−ペンチルオキ
シ)フェニル〕プロピオン酸塩酸塩(2−8) 実施例9の化合物2−2について記載したように、2−
7を HClガスで処理し、白色粉末として純粋な2−8を
得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.60 (2H, m), 1.77 (4H,
m), 2.90 (3H, m), 3.12 (1H, m), 3.96 (2H, t), 4.3
7 (1H, m), 5.02 (2H, m), 6.81 (2H, d), 7.12(2H,
d), 7.30 (5H, m). C22H29N2O5・ 0.25 H2O としての分析 計算値: C,59.85 ; H,6.74; N,6.35 実測値: C,59.85 ; H,6.73; N,6.32
【0062】実施例16
【化46】
【0063】2−(4−N−t−ブチルオキシカルボニ
ルピペリジニル)エタノール(2−10) 4−ピペリジン−2−エタノール(American Tokyo Kas
eiより市販)(130g、1.0mol)をジオキサン7
00ml中に溶解し、0℃に冷却し、3N NaOH(336
ml、1.0mol )及びジ−t−ブチルカーボネート(2
21.8g、1.0mol )で処理した。氷浴を除去し、
反応物を一昼夜攪拌した。反応物を濃縮し、水で希釈
し、エーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、ブライ
ンで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濾過し蒸発させ、生成物
225.8g(98%)を得た。 Rf =0.37 1:1の EtOAc/ヘキサン中、ニンヒ
ドリンステイン 300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 4.07 (bs, 2H), 3.7 (bs, 2
H), 2.7 (t, J=12.5 Hz,2H), 1.8-1.6 (m, 6H), 1.51
(s, 9H), 1.1 (ddd, J=4.3, 12.5, 12 Hz,2H).
【0064】実施例17
【化47】
【0065】メチル4−(4−N−t−ブチルオキシカ
ルボニルピペリジニル)−ブト−2−エノエート(2−
11) オキサリルクロリド(55.8ml、0.64mol )をCH
2Cl21リットル中に溶解し、N2下−78℃に冷却した。
DMSO(54.2ml、0.76mol )を滴下した。ガ
ス発生を止め、CH2Cl2200ml中に溶解した2−10
(102.5g、0.45mol )を20分かけて加え
た。更に20分間攪拌した後、トリエチルアミン(21
3ml、1.53mol )を滴下し、氷浴を除いた。1.5
時間後TLCは原料物質がなくなったことを示した。カ
ルボメトキシトリフェニルホスホラン(179g、0.
536mol )を加え、反応物を一昼夜攪拌した。溶液を
Et2O300mlで希釈し、 H2O 800mlで1回、10
% KHSO4溶液300mlで2回、その後ブライン300ml
で1回抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、濾過し蒸発
させた。カラムクロマトグラフィー( SiO2 、5% EtO
Ac/ヘキサン)により純粋な2−11を78.4g(6
2%)得た。 300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 6.9 (ddd J=15.6, 7,6, 7.
6 Hz, 1H), 5.8 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.0 (bs, 2H),
3.7 (s, 3H), 2.6 (t, J=12.6 Hz, 2H, 2.1 (t, J=7.4
Hz, 2H), 1.7-1.4 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.1 (m, 2
H).
【0066】実施例18
【化48】
【0067】4−(4−N−t−ブチルオキシカルボニ
ルピペリジニル)ブチルブロミド(2−12) 化合物2−11(36.2g、0.128mol )を EtO
Ac500ml中に溶解した。カーボン上の10%パラジウ
ム(10g)を EtOAc中のスラリーとして加え、反応物
をH2下(バルーン中)に一昼夜静置した。反応物をSolk
a-Flocを通して濾過し、ケーキを EtOAc及び酢酸エチル
で洗浄し、蒸発させ4−(4−N−t−ブチルオキシカ
ルボニルピペリジン−4−イル)ブタノエート34.7
g(90%)を得た。 TLC Rf =0.69 30% EtOAc/ヘキサン中1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.0 (bs, 2H), 3.6 (s, 3
H), 2.60 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.20 (t, J=7.4, 2H),
1.6 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.40 (m, 2H), 1.20 (m,
2H), 1.0 (m, 2H).
【0068】ブタノエートエステル(45.3g、0.
159mol )を CH3OH中に溶解し、1N NaOH (500
ml、0.5mol )で一昼夜処理した。溶媒を真空除去
し、水を加え、溶液をエーテルで洗浄した後、10% K
HSO4溶液で酸性にした。水性層をエーテルで洗浄し、エ
ーテル層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgS
)、濃縮して透明な油状物として対応する酸を得た
(41.85g、97%収率)。 H NMR (300 MHz, CDCl) δ
4.0 (bs, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.6(bs,
4H, 1.4 (s, 9H), 1.3-0.9 (9H).
【0069】この酸(20.4g、0.077mol )を
THF中ボラン(BH3 /THF、235ml、235mm
ol)で0℃にて1時間処理した。NaOH(1N、250m
l)を滴下し、溶液を一昼夜攪拌した。反応物を濃縮し
てTHFを除去し、エーテルで抽出した。エーテル抽出
物を合わせ、MgSO4 で乾燥し、濾過し、蒸発させて無色
油状物として対応するアルコール19.7gを得た。 Rf =0.7 2:1の酢酸エチル/ヘキサン中1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.1 (bs, 2H), 3.6 (t, 2
H), 2.65 (t, 2H), 2.1(bs, 1H), 1.65 (bs, 2H), 1.55
(m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 3H), 1.25 (m, 2H),
1.1 (m, 2H).
【0070】このアルコール(19.7g、76.5mm
ol)をTHF中に溶解し、トリフェニルホスフィン(2
3.1g、88mmol)で処理し0℃に冷却した。カーボ
ンテトラブロミド(29.8g、89.9mmol)を少し
ずつ加え、冷浴を除き、反応物を一昼夜攪拌した。更に
トリフェニルホスフィン(11.71g)及びカーボン
テトラブロミド(14.9g)を加え、反応を完了させ
た。混合物を濾過し、液体をエーテルで希釈し、再び濾
過した。溶媒を除去した後、得られた液体を SiO2 に吸
着させ、5% EtOAc/ヘキサンでクロマトグラフ処理
し、透明な無色油状物として2−12を得た(20.7
g、85%収率)。 Rf =0.6 1:4の酢酸エチル/ヘキサン中1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.1 (bs, 2H), 3.4 (t, 2
H), 2.65 (t, 2H), 1.85(m, 2H), 1.65 (bd, 2H), 1.4
(s, 9H), 1.35 (m, 2H), 1.3 (m, 3H), 1.1 (m,2H).
【0071】実施例19
【化49】
【0072】2−S−(N−ベンジルオキシカルボニル
アミノ)−3−〔4−(4−N−t−ブチルオキシ−カ
ルボニルピペリジン−4−イルブチルオキシ)フェニ
ル〕プロピオン酸(2−13) 実施例12の化合物2−5について記載したように、N
−CBZ−L−チロシンを2−12でアルキル化し、2
−13を87%収率で得た。 Rf =0.15 97:3:1の CHCl3/CH3OH /HOAc
中、ヨウ素ステイン1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2 (d, J=7.5 Hz, 2H),
7.1 (d, J=7.5 Hz, 2H),7.0 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.8
(d, J=7.3 Hz, 2H), 5.2 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.1 (s,
2H), 4.6 (m, 1H), 4.01 (bd, 2H), 3.92 (t, J=6 Hz,
2H), 6.7 (m, 2H), 2.65 (bt, 7H), 1.75-1.4 (m, 7H),
1.45 (s, 9H), 1.3 (m, 2H), 1.1 (m, 2H).
【0073】実施例20
【化50】
【0074】2−S−(N−(ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−〔4−(4−ピペリジン−4−イルブ
チルオキシ)フェニル〕プロピオン酸(2−14) 実施例9の化合物2−2について記載したように、化合
物2−13を脱保護した。溶媒をロータリーエバポレー
ターで除去し、残留物を水中に溶解し、酢酸エチルで抽
出した。水性層を濃縮して乾燥し、蒸発させ、残留物を
クロマトグラフ処理した( SiO2 、9:1:1の EtOH
/ H2O/NH4OH )。その後、少量を更にHPLCで精製
し、TFA塩として単離した。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2
H), 6.8 (d, 2H),5.0 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.85 (d
d, 1H), 1.92 (bd, 2H), 1.75(m, 2H), 1.6-1.45 (m, 3
H), 1.35(m, 4H). 質量分析(FAB)m/e=455(m+1)
【0075】実施例21
【化51】
【0076】2−S−アミノ−3−〔4−(6−N−t
−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキシ)フェ
ニル〕プロピオン酸(2−1a) 4:1のエタノール/HOAc 20ml中化合物2−1の溶
液(0.52g、1.0mmol)を、バルーン圧下8時間
水素添加した。触媒を濾過して除き、溶媒をロータリー
エバポレーターで除去し残留物を得た。これをエーテル
30mlと摩砕し、2−1aを0.16g得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.40 (9H, m), 1.75 (2H,
m), 2.90-3.05 (3H, m), 3.10-3.23 (3H, m), 3.70 (1
H, m), 3.96 (3H, t), 6.88 (2H, d), 7.20 (2H,d).
【0077】実施例22
【化52】
【0078】2−S−(フェニルカルボニルアミノ)−
3−〔4−(6−N−t−ブチルオキシカルボニル−ア
ミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸(2−1
5) 化合物2−1aの0.152g(0.4mmol)を、 H2O
10ml中1N NaOH(0.4ml)の溶液に加え、ほと
んどの固形物が溶解するように0−5℃で10分間攪拌
した。この激しく攪拌した溶液に塩化ベンゾイル(0.
062g、0.44mmol)、続いて固形炭酸水素ナトリ
ウム(0.037g、0.44mmol)を加え、得られた
混合物を0−5℃で1時間攪拌した。反応混合物を H2O
30mlで希釈し、10% KHSO4溶液でPH2−3の酸
性とした。これを EtOAc(3×50ml)で抽出し、合わ
せた有機抽出物を H2O 30ml、ブライン30mlで洗浄
し、乾燥した( Na2SO4 )。溶媒を除去して得られた粘
性のある残留物を、クロロホルム(95)−メタノール
(5)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、粘性のある残留物として2−15を得
た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (9H,
m), 1.75 (2H, bs), 3.20
(m, 4H), 3.92 (2H, m), 5.
03 (2H, m), 6.79 (2H, d),
7.10 (2H, d), 7.45 (3H,
m), 7.72(2H, m).
【0079】実施例23
【化53】
【0080】2−S−フェニルカルボニルアミノ−3−
〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピ
オン酸塩酸塩(2−16) 化合物2−15の0.28g(2.0mmol)を EtO
Ac20ml中に溶解し、−15℃に冷却し、溶液中に HCl
ガスを10分間吹き込んだ。得られた混合物に栓をし、
0℃で1.5時間攪拌した。この時点で全ての原料が消
費された。その後溶媒をロータリーエバポレーターで除
去し、白色泡状様残留物を得た。これをエーテル30ml
と1時間攪拌し、得られた固形物を濾過して集め、白色
固形物として純粋な2−16を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 1.50 (3H, m), 1.70 (2
H, m), 1.78 (2H, m), 2.90 (2H, t), 3.21 (4H, m),
3.94 (2H, t), 6.80 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.42 (2
H, m), 7.50 (1H, m), 7.72(2H, d). C22H38N2O4・ HCl・0.75 H2Oとしての分析 計算値: C,60.82 ; H,6.90; N,6.45 実測値: C,60.89 ; H,6.67; N,6.35
【0081】実施例24
【化54】
【0082】2−S−フェネチルカルボニルアミノ−3
−〔4−(6−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
ヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸(2−17) 0−5℃に冷却した H2O 15ml中1N NaOH 1.2ml
の攪拌溶液に化合物2−1a0.457g(1.2mmo
l)を加え、得られた混合物を10分間攪拌した。この
間にほとんどの固形物が溶解した。その後この激しく攪
拌した懸濁液に3−フェニルプロパノイルクロリド
(0.223g、1.32mmol)、続いて固形炭酸ナト
リウム(0.111g、1.32mmol)を加えた。得ら
れた白色混合物を激しく0−5℃で1.5時間攪拌し
た。その後反応混合物を H2O 40mlで希釈し、10%
KHSO4溶液でPH2−3の酸性にした。得られた水性相
を EtOAcで抽出し(4×50ml)、合わせた有機層をH2
O 50ml、ブライン50mlで洗浄し、乾燥した( Na2S
O4 )。溶媒を除去して得られた粘性のある固形物を、
クロロホルム(95)−メタノール(5)で溶離するシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して透明
な粘性のあるガム状物として純粋な2−17を0.30
g得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (9H, m), 1.72 (2H,
bs), 2.50 (2H,m), 3.02 (6H, m), 3.91 (2H, m), 6.7
2 (2H, d), 6.88 (2H, m), 7.20 (3H, m), 7.29(2H,
m).
【0083】実施例25
【化55】
【0084】2−S−フェネチルカルボニルアミノ−3
−〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロ
ピオン酸塩酸塩(2−18) EtOAc 15ml中化合物2−17(0.3g、3.0mmo
l)を−15℃に冷却し、 HClガスを10分間吹き込ん
だ。その後栓をした反応混合物を0℃で2時間攪拌し
た。この時点で全ての2−17は消費された。溶媒をロ
ータリーエバポレーターで除去し、得られた泡状物を室
温で1.0時間エーテル40mlと摩砕し、白色固形物と
して純粋な2−18を0.22g得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 1.48 (3H, m), 1.67 (2
H, m), 1.80 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.80 (3H, m),
2.90 (2H, m), 3.30 (3H, m), 3.95 (2H, t), 6.79 (2
H, d), 7.06 (2H, d), 7.15(3H, m), 7.22 (2H, m). C24H32N2O4・ HCl・H2O としての分析 計算値: C,61.72 ; H,7.55; N,6.00 実測値: C,61.97 ; H,7.11; N,5.96
【0085】実施例26
【化56】
【0086】2−S−(2−N−(2−ベンジルオキシ
カルボニル)フェニルアセチルアミノ−3−〔4−(6
−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキ
シ)フェニル〕プロピオン酸(2−19) H2O 15ml中1N NaOH 1.8mlの冷溶液に、化合物
2−1a0.685g(1.8mmol)を攪拌しつつ加
え、10分後に透明な溶液を得た。その後、2−ベンジ
ルオキシカルボニルフェニルアセチルクロリド(0.5
77g、2.0mmol)、続いて炭酸水素ナトリウム
(0.168g、2.0mmol)を加え、得られた混合物
を0−5℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈
し、10% KHSO4溶液でPH2−3の酸性とし、 EtOAc
(4×500ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブ
ラインで洗浄し、乾燥し( Na2SO4 )、溶媒を除去して
粘性のあるこはく色の残留物を得た。これを CHCl3(9
8)−メタノール(2)で溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して油状物として純粋な2−1
9を0.326g得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, 6s), 1.75 (2
H, 6s), 3.07 (4H, m), 3.89 (2H, bs), 4.57 (2H, b
s), 5.15 (2H, m), 6.69 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.30
(5H, m).
【0087】実施例27
【化57】
【0088】2−S−(2−カルボキシフェニルアセチ
ルアミノ)−3−〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)
フェニル〕プロピオン酸塩酸塩(2−20) 化合物2−19(0.34g、0.55mmol)を無水エ
タノール25ml中に溶解し、10%Pd/C 100mgを加
えた後、懸濁液をバルーン圧下で水素添加した。その
後、触媒を濾過して除去し、溶媒をロータリーエバポレ
ーターで除去し、2−S−(2−カルボキシフェニルア
セチルアミノ)−3−〔4−(6−t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン
酸0.25gを得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.47 (12H, m), 1.78 (2
H, m), 3.06 (3H,m), 3.32 (4H, m), 3.92 (2H, m), 4.
60 (2H, m), 6.72 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.30(5H,
m). 実施例9の化合物2−2について記載したようにして、
この酸を EtOAc25ml中に溶解し、 HClガスで処理し
た。溶媒を除去して得られた残留物を、9:1:1のエ
タノール/ H2O/NH4OH で溶離するシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して純粋な2−20を得
た。1 H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.55 (H, m), 1.90 (2H,
m), 2.83-3.09 (4H, m), 3.28 (1H, m), 4.15 (2H, m),
6.88-7.45 (9H, m). C24H30N2O6・ 1.5 H2O・0.25 NH3としての分析 計算値: C,60.84 ; H,7.18; N,6.65 実測値: C,60.48 ; H,6.81; N,6.99
【0089】実施例28
【化58】
【0090】2−S−(フェニルアセチルアミノ)−3
−〔4−(6−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
ヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸(2−21) 実施例26の化合物2−19について記載したようにし
て、化合物2−1a(0.685g、1.8mmol)をフ
ェニルアセチルクロリドでアシル化した。粗生成物を9
5:5:0.5の CHCl3/ CH3OH/HOAcで溶離するシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して粘性の
ある油状物として純粋な2−21を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (12H, m), 1.78 (2
H, m), 2.88 (1H,m), 3.10 (3H, m), 3.30 (1H, m), 3.
48 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.74(2H,
d), 7.02 (2H, d), 7.12 (2H, m) 7.22 (3H, m).
【0091】実施例29
【化59】
【0092】2−S−(フェニルアセチルアミノ)−3
−〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロ
ピオン酸(2−22) 実施例23の化合物2−16について記載したようにし
て、化合物2−21(0.35g)を EtOAc25ml中に
溶解し、この溶液を HClガスで処理して白色固形物とし
て純粋な2−22を0.26g得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.50 (6H, m), 1.65 (2H,
m), 2.20 (2H, m), 2.88 (3H, m), 3.12 (1H, m), 3.3
0 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.61(1H,
m), 6.75 (2H, d), 7.02 (2H, d) 7.13 (2H, d), 7.30
(3H, m). C23H30N2O4・ HCl・ H2Oとしての分析 計算値: C,60.98 ; H,7.34; N,6.19 実測値: C,61.29 ; H,6.92; N,6.12
【0093】実施例30
【化60】
【0094】2−S−〔(2−N−ベンジルオキシカル
ボニル−3−フェニルプロピオニルアミノ〕−3−〔4
−(6−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシ
ルオキシ)フェニル〕プロピオン酸(2−23) 化合物2−1a(0.685g、1.8mmol)を、実施
例26の化合物2−19に関して記載されているよう
に、2−N−ベンジルオキシカルボニル−3−フェニル
プロピオニル−クロリドでアシル化した。粗生成物を、
98:2:1 CHCl3/ CH3OH/HOAcで溶出するシリカゲ
ルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
純粋な2−23を粘性の油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.40 (16H, m), 1.61 (2
H, m), 3.03 (8H,m), 3.30 (6H, m), 3.71 (1H, m), 3.
86 (2H, m), 4.60 (1H, m), 5.02 (2H, m), 6.70(2H,
d), 6.86 (1H, d), 7.02 (1H, 3), 7.22 (5H, m).
【0095】実施例31
【化61】
【0096】2−S−(2−カルボキシ−3−フェニル
プロピオニルアミノ)−3−〔4−(6−アミノヘキシ
ルオキシ)フェニル〕プロピオン酸(2−24) 化合物2−23(0.49g、0.76mmol)を25ml
エタノールに溶解し、100mg10%Pd/C の添加後、
バルーン圧で一夜中、水素付加した。溶媒を除去し、2
−S−(2−カルボキシ−3−フェニルプロピオニルア
ミノ)−3−〔4−(6−N−t−ブチルオキシカルボ
ニル−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸
を粘性の残留物(0.35g)として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42 (10H, m), 1.75 (2
H, m), 2.80-3.15(5H, m), 3.30 (1H, m), 3.90 (2H,
m), 4.58 (2H, m), 6.68-6.85 (4H, m), 7.06-7.27 (5
H, m). この酸(0.32g)を、化合物2−12に関して記載
されているように、HClガスで処理し、溶媒の除去後、
粗生成物を得て、これを90:5:5CHCl3/CH3OH/HO
Acで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、ジオステレオマーの生成物2−2
4aと2−24bを得た。2−24aは 1H NMR (300 M
Hz, D2O)δ 1.58 (4H, m), 1.83 (4H, m), 2.95 (2H,
m), 3.08 (3H, m), 3.20 (1H, m), 3.51 1H, m), 4.18
(2H, m), 4.53 (1H,m), 4.95 (2H, g), 6.92 (4H, m),
7.43 (5H, m) を有した。2−24bは 1H NMR (400 M
Hz, D2O)δ 1.40(4H, m), 1.62 (2H, m), 1.73 (2H,
m), 2.90 (6H, m), 3.31 (1H, m), 4.17 (2H, m), 4.32
(1H, m), 6.93 (2H,d), 7.07 (2H, d), 7.15 (2H, d),
7.26 (3H, m) を有した。
【0097】実施例31(a)
【化62】
【0098】2−S−(ヘキサノイルアミノ)−3−
〔4−(6−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノヘ
キシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸(2−25) 2−1a(0.685g、1.8mmol)を、2−15に
関して記載されているように、ヘキサノイルクロリド
(0.38g、2.0mmol)で処理した。これを、9
5:5:1 CHCl3/ CH3OH/HOAcで溶出するシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純
粋な2−25を油状物(0.35g、41%)として得
た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (3H, t), 1.20-1.65
(21H, m), 1.75(2H, m), 2.19 (2H, t), 3.11 (4H,
m), 3.92 (2H, m), 4.83 (1H, m), 6.80 (2H, d),7.05
(2H, d).
【0099】実施例31(b)
【化63】
【0100】2−S−(ヘキサノイルアミノ)−3−
〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピ
オン酸塩酸塩(2−26) 2−25(0.35g、0.75mmol)を30ml EtOAc
に溶解し、化合物2−2に関して記載されているよう
に、 HClで処理し、泡状固体物を得た。これを50mlエ
ーテルで1時間室温で摩砕して、純粋な2−26を白色
固体物(0.186g)として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.85 (3H, t), 1.20 (4H,
m), 1.48 (6H, m), 1.68 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.1
4 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.80 (2H, d), 7.13(2H,
m). C21H34N2O4・ HCl・ 0.5 H2Oに関する分析 計算値: C=59.49 , H=8.56 , N=6.61 実測値: C=59.32 , H=8.48 , N=6.55
【0101】実施例31(c)
【化64】
【0102】2−S−(2−ナフタノイルアミノ)−3
−〔4−(6−N−t−ブチルオキシカルボニル−アミ
ノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸(2−2
7) 2−1a(0.685g、1.8mmol)を2−15に関
して記載されているように2−ナフタノイルクロリド
(0.409g、2.0mmol)で処理して粗2−27を
得た。これを、95:4:1 CHCl3/ CH3OH/HOAcで溶
出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、純粋な2−27を白色固体物(0.1
4g)として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (16H, m), 1.70 (2
H, m), 2.88 (1H,m), 3.08 (3H, m), 3.57-3.80 (4H,
m), 4.62 (1H, m), 6.54 (2H, d), 6.92 (2H, d),7.25
(1H, d), 7.42 (2H, m), 7.61 (1H, bs) 7.77 (3H,
m).
【0103】実施例31(d)
【化65】
【0104】2−S−(ナフタノイルアミノ)−3−
〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピ
オン酸(2−28) 2−27(0.14g、0.31mmol)を25ml EtOAc
に溶解し、2−2に関して記載されているように、 HCl
ガスで処理した。粗生成物を、10:1:1 C2H5OH /
H2O/NH4OH で溶出するシリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、純粋な2−28(55
mg)を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD),δ 1.42 (5H, m), 1.71 (2H,
m), 2.63 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.07 (2H, m), 3.3
0 (3H, m), 3.55-3.75 (4H, m), 4.47 (1H, m),6.43 (2
H, d), 6.82 (2H, d), 7.30 (1H, dd), 7.45 (2H, m),
7.64 (1H,bs),7.80 (3H, m). C27H32N2O4・ 0.5 H2O の分析 計算値: C=70.87 , H=7.27 , N=6.12 実測値: C=70.93 , H=7.04 , N=6.11
【0105】実施例31(e)
【化66】
【0106】2−S−(2−ブタノイルアミノ)−3−
〔4−(6−N−t−ブチルオキシカルボニル−アミノ
ヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸(2−29) 2−1a(0.685g、1.8mmol)を、2−15に
関して記載されているように、ブタノイルクロリドでア
シル化して粗2−29を得た。これを、95:4:1 C
HCl3/ CH3OH/HOAcで溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、純粋な2−29を油状物として得
た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.73 (3H, t), 1.32-1.60
(16H, m), 1.73(2H, m), 2.12 (2H, m), 2.87 (1H,
m), 3.03 (2H, t), 3.12 (1H, m), 3.92 (2H, t),4.61
(1H, m), 6.80 (2H, d), 7.12 (2H, d).
【0107】実施例31(f)
【化67】
【0108】2−S−(ブタノイルアミノ)−3−〔4
−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン
酸(2−30) 2−29(0.05g、1.0mmol)を25ml酢酸エチ
ルに溶解し、2−2に関して記載されているように、 H
Clガスで処理した。粗反応生成物を25mlエーテルで摩
砕し、純粋な2−30を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.72 (3H, t), 1.45-1.60
-(6H, m), 1.70 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.12 (2H,
m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.14 (1H, dd), 3.30 (1H,
m), 3.95 (2H, t), 4.40 (1H,m), 6.80 (2H, d), 7.13
(2H, d). C19H30N2O4・HCl ・ H2O に関する分析 計算値: C=56.35 , H=8.21 , N=6.92 実測値: C=56.70 , H=8.12 , N=6.91.
【0109】実施例31(g)
【化68】
【0110】2−S−(ヘプタノイルアミノ)−3−
〔4−(6−N−t−ブチルオキシカルボニル−アミノ
ヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸(2−31) 2−1a(0.685g、1.8mmol)を、2−15に
関して記載されているように、ヘプタノイルクロリドで
アシル化した。粗生成物を、96:3:1 CHCl3/ CH3
OH/HOAcで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、純粋な2−31(0.07
g)を油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.78 (3H, t), 1.22 (6H,
m), 1.32-1.55 (16H, m), 1.73 (2H, m), 2.13 (2H,
m), 2.85 (1H, m), 3.02 (2H, t), 3.15 (1H, m),4.91
(2H, t), 4.61 (1H, m), 6.81 (2H, d), 7.12 (2H, d).
【0111】実施例31(h)
【化69】
【0112】2−S−(ヘプタノイルアミノ)−3−
〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピ
オン酸塩酸塩(2−32) 2−31(0.070g)を30ml EtOAcに溶解し、2
−2に関して記載されているように、 HClガスで処理し
た。粗反応生成物を30mlエーテルで摩砕し、純粋な2
−32(52mg)を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.88 (3H, t), 1.22 (6H,
m), 1.47 (6H, m), 1.68 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.1
3 (2H, t), 2.80-2.95 (3H, m), 3.14 (1H, m),3.30 (1
H, m), 3.94 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.80 (2H, d),
7.13 (2H, d). C22H36N2O4・HCl ・ 0.75 H2O に関する分析 計算値: C=59.71 , H=8.77 , N=6.33 実測値: C=59.76 , H=8.40 , N=6.25.
【0113】実施例31(i)
【化70】
【0114】2−(S)−(5−フェニルペンタノイル
アミノ)−3−〔4−(6−N−t−ブチルオキシ−カ
ルボニルアミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン
酸(2−33) 2−1a(0.685g,1.8mmol)を、2−15に
関して記載されているように、5−フェニルペンタノイ
ルクロリドでアシル化した。粗生成物を、96:3:1
CHCl3/ CH3OH/HOAcで溶出するシリカゲルによるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な2−3
3(0.49g)を澄んだ油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.32-1.60 (1H, m), 1.73
(2H, m), 2.18 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.80-2.90 (1
H, m), 3.02 (2H, t), 3.04 (1H, m), 4.62 (1H,m), 6.
78 (2H, d), 7.08-7.28 (7H, m).
【0115】実施例31(j)
【化71】
【0116】2−S−(5−フェニルペンタノイルアミ
ノ)−3−〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニ
ル〕プロピオン酸塩酸塩(2−34) 2−33(0.49g)を30ml酢酸エチルに溶解し、
2−2に関して記載されているように、 HClガスで処理
した。粗生成物を50mlエーテルで摩砕し、純粋な2−
34(0.32g)を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.40-1.58 (8H, m), 1.62
-1.70 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.55 (2
H, m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.15 (1H, m, 3.30(1H,
m), 3.90 (2H, t), 4.62 (1H, m), 6.88 (2H, d), 7.08
-7.27 (7H, m). C26H36N2O4・HCl ・ H2O に関する分析 計算値: C=64.24 , H=7.88 , N=5.76 実測値: C=64.53 , H=7.84 , N=5.71.
【化72】
【0117】実施例32
【化73】
【0118】メチル2−S−(N−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ)−3−〔4−(6−N−t−ブチルオキ
シカルボニルアミノヘキシル)オキシフェニル〕プロピ
オネート(3−1) 75mlDMF中の化合物2−1(10.0g、19.
43mmol)を炭酸セシウム(3.16g、9.72mmo
l)で攪拌しながら室温で2.0時間処理した。次にヨ
ウ化メチル(2.76g、19.43mmol)を滴下添加
し、反応混合物を一夜室温で攪拌した。溶媒を高真空
(30℃)で除去し、残渣を300ml EtOAcに取り、2
×40ml部の飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、乾燥
した( Na2SO4)。溶媒の除去後、3−1(8.5g、
83%)を澄んだ油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.53 (16H, m), 1.7
6 (2H, m), 2.96-3.17 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.90
(2H, t), 4.61 (1H, m), 5.10 (2H, m), 5.19 (1H, m),
6.88 (2H, d), 6.98 (sH,d), 7.32 (5H, m).
【0119】実施例33
【化74】
【0120】メチル2−S−アミノ−3−〔4−(6−
N−t−ブチルオキシカルボニル−アミノヘキシルオキ
シ)フェニル〕プロピオネート(3−2) 化合物3−1(8.0g、15.1mmol)を150ml無
水エタノールに溶解し、10g10%Pd/C を加えた。
この懸濁液を Parr 装置(50psi )中で3.5時間水
素付加した。次に触媒を濾過除去し、溶媒を回転式蒸発
装置で除去し、純粋な3−2(5.56g)を澄んだ油
状物として得た。95:5 CHCl3/ CH3OHを使用しての
SiO2 によるRf =0.4。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.55 (16H, m), 1.7
0 (2H, m), 2.80(1H, m), 3.00-3.17 (3H, m), 3.71 (3
H, s), 3.93 (2H, t), 6.82 (2H, d), 7.09 (2H, d).
【0121】実施例34
【化75】
【0122】メチル2−S−〔(5−N−t−ブチルオ
キシカルボニルアミノ)ペンタノイル−アミノ〕−3−
〔4−(6−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノヘ
キシルオキシ)フェニル〕プロピオネート(3−3) 10ml EtOAc中5−(N−t−ブチルオキシカルボニル
アミノ)ペンタン酸(0.293g、1.35mmol)と
N−メチル−モルホリン(0.187g、1.35mmo
l)の溶液に0〜5℃で注射器によりi−ブチルクロロ
ホルメートを加え、得られた白色懸濁液を0.5時間攪
拌した。次に10ml EtOAc中に溶解した3−2(0.5
g、1.27mmol)を滴下添加し、反応混合液を0℃で
2.0時間攪拌した。次に反応混合液を25ml水/40
ml EtOAcで希釈し、有機相を分離し、水、10% KHS
O4、水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、そして、乾燥した
( Na2SO4 )。溶媒の除去後、2% CH3OH/ CHCl3で溶
出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
により精製し(Rf =0.35)、純粋な3−3(0.
68g、90%)を澄んだ油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.55 (26H, m) 1.6
2 (2H, m), 1.68(2H, m), 2.20 (2H, t), 3.0-3.16 (6
H, m), 3.33 (3H, s), 3.92 (2H, t), 4.83 (1H,m), 6.
80 (2H, d), 6.99 (2H, m).
【0123】実施例35
【化76】
【0124】2−S−(5−アミノペンタノイル)アミ
ノ−3−〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニ
ル)〕プロピオン酸ジヒドロクロリド(3−4) 3−3(0.68g、1.14mmol)を30mlTHF
(1)/H2O(1)/CH3OH (1)に溶解し、 LiOH
(0.137g、5.73mmol)を加え、そして反応混
合物を室温で一夜中攪拌した。溶媒を除去し、残渣を7
5ml H2Oに取り、10% KHSO4溶液でpH2〜3に酸性化
した。これを EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を塩
水で洗浄し、乾燥した( Na2SO4 )。溶媒の除去後、2
−S−(5−t−ブチルオキシカルボニルアミノペンチ
ル)アミノ−3−〔4−(6−t−ブチルオキシカルボ
ニルアミノヘキシル)−オキシフェニル〕−プロピオン
酸(0.65g)を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.55 (22H, m). 1.6
0 (2H, m), 1.73(2H, m), 2.20 (2H, m), 3.10 (4H,
m), 3.90 (2H, m), 4.60 (1H, m), 4.72 (1H, m),4.83
(1H, m), 6.78 (2H, d), 7.05 (2H, d). この酸を EtOAcに溶解し、2−2に関して記載されてい
るようにHClガスで処理した。粗な吸湿性白色固体物を
10ml EtOAc/50ml Et2O の溶液で摩砕し、純粋な3
−4を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42-1.85 (14H, m), 2.2
3 (2H, m), 2.90(6H, m), 3.14 (1H, dd), 3.30 (1H,
m), 3.97 (2H, t), 4.60 (1H, m), 6.82 (2H, d), 7.13
(2H, d). C20H33N3O4・2HCl・ 3H2O に関する分析 計算値: C=47.43 , H=8.16 , N=8.30 実測値: C=47.87 , H=7.49 , N=7.90
【0125】実施例36
【化77】
【0126】メチル2−S−(4−カルボメトキシブタ
ノイル)アミノ−3−〔4−(N−t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオネ
ート(3−5) 20mlCH3CN中の3−2(0.5g、1.27mmol)と
4−カルボメトキシブタン酸(0.213g、1.5mm
ol)とトリエチルアミン1滴との溶液にBOP試薬
(0.66g、1.5mmol)を加え、得られた澄んだ溶
液を一夜、室温で攪拌した。溶媒を回転式蒸発器により
除去し、残渣を EtOAcに取り、これを H2O、10% KHS
O4、 H2O、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥した( Na2
SO4 )。溶媒の除去後、残渣を1% CH3OH/CHCl3 で溶
出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、純粋な3−5(110mg)を澄んだ油状
物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3),δ 1.35-1.55 (14H, m), 1.7
5 (3H, m), 1.94(2H, m), 2.26 (2H, t), 2.35 (2H,
t), 2.98-3.16 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.73 (3H, s),
3.91 (2H, t), 4.82 (1H, m), 6.80 (2H, d), 6.95 (2
H, d).
【0127】実施例37
【化78】
【0128】2−S−(4−カルボキシブタノイルアミ
ノ)−3−〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニ
ル〕プロピオン酸(3−6) 3−5(0.11g、0.21mmol)を、化合物3−4
に関して記載されているように、 LiOH (0.025
g、1.05mmol)で処理して、所望の二塩基酸(0.
105g)を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.30-1.55 (16H, m) 1.7
0-1.82 (4H, m),2.20 (4H, m), 2.85 (1H, m), 3.03 (2
H, m), 3.13 (1H, dd), 3.30 (1H, m), 3.92 (2H, m),
4.62 (1H, m), 6.81 (2H,d), 7.12 (2H, d). この二塩基酸(0.105g)を30ml EtOAcに溶解
し、化合物2−2に関して記載されているように、 HCl
ガスで処理した。得られた固体物を90:8:8エタノ
ール/NH4OH /H2O で溶出するシリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な3−6を
白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42 (2H, m), 1.50 (2H,
m), 1.63 (2H, m), 1.76 (4H, m), 2.17 (4H, m), 2.8
5 (3H, m), 3.16 (1H, m), 4.0 (2H, t),4.48 (1H, m),
6.78 (2H, d), 7.12 (2H, d). C20H30N2O6・1.2 H2O に関する分析 計算値: C=57.73 , H=7.85 , N=6.73 実測値: C=57.66 , H=7.21 , N=6.83.
【0129】実施例38
【化79】
【0130】メチル2−S−(3−カルボエトキシプロ
パノイル)アミノ)−3−〔4−(6−N−t−ブチル
オキシカルボニルアミノヘキシルオキシ)フェニル〕プ
ロピオネート(3−7) 3−2(0.562g、1.42mmol)を15ml EtOAc
に溶解し、NaHCO3(0.36g、4.27mmol)と3−
カルボエトキシプロパノイルクロリド(0.235g、
1.42mmol)で攪拌しながら一夜処理した。反応混合
液を150ml EtOAcで希釈し、有機相を H2O、塩水で洗
浄し、乾燥した( Na2SO4 )。溶媒の除去後、残渣を9
8:2 CHCl3/CH3OH で溶出するシリカゲルによるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な3−7
(0.5g)を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.35-1.61
(16H, m), 1.76(2H, m), 2.48 (2H, m), 2.63 (2H,
m), 3.05 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.72 (3H, s),3.92
(2H, t), 4.13 (2H, q), 4.82 (2H, m), 6.80 (2H, d),
7.00 (2H, d).
【0131】実施例39
【化80】
【0132】2−S−(3−カルボキシプロパノイル)
アミノ−3−〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェ
ニル〕プロピオン酸塩酸塩(3−8) 3−7(0.58g、1.11mmol)を、3−3に関し
て記載されているように、 LiOH で処理し、2−S−
(カルボキシプロパノイル)アミノ−3−〔4−(6−
N−t−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシル−オキ
シフェニル〕プロピオン酸(0.44g)を泡状物とし
て得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.32-1.58 (16H, m), 1.7
7 (2H, m), 2.40(4H, m), 2.89 (1H, m), 3.0-3.16 (3
H, m), 3.33 (1H, m), 3.90 (2H, t), 4.42 (1H,m), 6.
78 (2H, d), 7.11 (2H, d). この酸(0.435g)を、2−2に関して記載されて
いるように、 EtOAc(30ml)中、 HClガスで処理して
泡状物を得、 EtOAcで摩砕し、泡白色固体物として純粋
な3−8(0.25g)を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.4-1.6 (4H, m), 1.76
(2H, m), 2.46 (4H, m),2.92 (3H, m), 3.14 (1H, m),
3.30 (1H, m), 3.96 (2H, m), 4.60 (1H, m), 6.81 (2
H, d), 7.14 (2H, d). C19H28N2O5・ HCl・0.5 H2O に関する分析 計算値: C=53.58 , H=7.10 , N=6.58 実測値: C=53.18 , H=6.93 , N=6.27.
【0133】実施例40
【化81】
【0134】メチル2−S−(アセチルアミノ)−3−
〔4−(6−N−t−ブチルオキシカルボニル−アミノ
ヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオネート(3−9) 3−2(0.562g、1.42mmol)を、3−7に関
して記載されているように、アセチルクロリド(0.1
12g、4.27mmol)で処理して黄色油状物を得た。
これを、98:2 CHCl3/CH3OH で溶出するシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な
3−9(0.58g)を澄んだ油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.56 (14H, m), 1.7
8 (2H, m), 2.00(3H, s), 3.05-3.16 (4H, m), 3.73 (3
H, s), 3.92 (2H, t), 4.84 (1H, m), 6.80 (2H, d),
6.98 (2H, d).
【0135】実施例41
【化82】
【0136】2−S−(アセチルアミノ)−3−〔4−
(6−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸
塩酸塩(3−10) 3−9(0.58g、1.33mmol)を、3−3に関し
て記載されているように、 LiOH (0.16g、6.6
4mmol)で処理し、2−S−(アセチルアミノ)−3−
〔4−(6−N−t−ブチルオキシカルボニル−アミノ
ヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸(0.485
g)を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.35-1.53 (16H, m), 1.7
5 (2H, m), 1.90(3H, s), 2.86 (1H, m) 3.00-3.15 (3
H, m), 3.30 (1H, m), 3.93 (2H, t), 4.59 (1H, m),
6.82 (2H, d), 7.12 (2H, d). この化合物(0.485g)を30ml EtOAcに溶解し、
2−2に関して記載されているように HClガスで処理
し、残渣を EtOAcで摩砕し、純粋な3−10(0.4
g)を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42-1.60 (4H, m), 1.66
(2H, m), 1.70 (2H, m), 1.90 (3H, s), 2.82 (1H,
m), 2.92 (2H, m), 3.12 (1H, dd), 3.30 (1H, m),3.95
(2H, t), 4.60 (1H, m), 6.82 (2H, d), 7.13 (2H,
d). C17H26N2O4・ HCl・H2O に関する分析 計算値: C=54.17 , H=7.76 , N=7.43 実測値: C=54.30 , H=7.71 , N=7.09.
【0137】実施例42
【化83】
【0138】2−S−(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)−3−〔4−(4−N−t−ブチルオキシ−カルボ
ニルピペリジン−4−イル)ブト−2−エニルオキシフ
ェニル〕プロピオン酸(2−35) N−CBZ−L−チロシン(0.48g、0.0014
mmol)を、2−1に関して記載されているように、(4
−N−t−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−イ
ル)−ブト−2−エニルブロミド(0.424g、1.
35mmol)でアルキル化した。粗生成物を、97:3:
1 CHCl3/ CH3OH/HOAcで溶出するシリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な2
−35を油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.21 (4H, m), 1.40
-1.55 (14H, m),2.00-2.15 (2H, m), 2.61-2.75 (2H,
m), 4.02-4.14 (3H, m), 4.57 (2H, m), 4.63 (1H, m),
5.15 (2H, m), 5.32 (1H, m), 5.58 (1H, m), 5.62-5.
70 (2H, m), 6.72(2H, t), 7.00 (2H, d).
【0139】実施例43
【化84】
【0140】2−S−(N−ベンジルオキシカルボニル
アミノ)−3−〔4−(4−ピペリジン−4−イル)−
ブト−2−エニルオキシフェニル〕プロピオン酸(2−
36) 2−35(0.5g)を25ml EtOAc中に溶解し、2−
15に関して記載されているように、 HClガスで処理
し、残渣を得、これをエーテルで摩砕し、2−36を得
た。小さい試料をHPLCにより純粋にして2−36を
トリフルオロアセテート塩を得た。1 H NMR (300 MHz, D2O) 7.2 (2H, m), 7.1 (4H, m),
6.7 (2H, d), 5.5 (2H, m), 5.1 (1H, d), 4.8 (1H,
d), 4.2 (3H, bs), 3.2 (1H, d), 2.8 (3H, m), 2.25
(2H, 6t), 1.8 (2H, m), 1.4 (3H, m), 1.2 (1H, m),
0.9 (2H, m). C26H32N2O5 に関する分析 計算値: C=57.87 , H=5.68 , N=4.75 実測値: C=57.98 , H=5.79 , N=4.61
【0141】
【化85】
【0142】実施例46 2−S−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−
3−〔4−(4−ヒドロキシブト−1−イニル)フェニ
ル〕プロピオン酸(4−2) N−BOC−ヨード−L−フェニルアラニン(4−1)
(1.0g、2.55mmol)をジエチルアミンに窒
素下で溶解し、3−ブチン−1−オール(0.23ml、
3.06mmol)、〔Pd(P(C6H5)32 Cl2 (0.089
g、0.127mmol)およびCuI(0.012g、
0.064mmol)で処理した。3時間後、溶媒を蒸発
し、残渣を水に溶解し(pH=11)、酢酸エチルで抽出
した。次に水相をpH3の酸性にして、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を乾燥し、蒸発し、0.8gの粗4−
2を得た。97/3/1 CHCl3/ CH3OH/HOAc中Rf
=0.47、ニンヒドリン発色。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (2H, d), 7.1 (2H,
d), 6.4 (1H, 広い), 5.0 (1H, d), 4.6 (1H, m), 3.8
(2H, t), 3.1 (2H, m), 2.65 (2H, t), 1.4 (9H, s).
【0143】実施例47
【化86】
【0144】2−S−(N−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−〔4−(4−ヒドロキシ−ブチル)フ
ェニル〕プロピオン酸(4−3) 4−2(0.40g、1.2mmol)をエタノール/水の
溶液(25ml)中に溶解し、10%Pd/C (0.1g)
とH2でParr 装置により処理した。2時間後、溶液を濾
過し、蒸発した。シリカゲルによるカラムクロマトグラ
フィー(94:5:1 CHCl3/ CH3OH/HOAc)により
4−3を0.321g(80%)得た。97:3:1 C
HCl3/ CH3OH/HOAc中Rf =0.57、ニンヒドリン発
色。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.1 (s, 4H), 4.95 (1H,
m), 4.9 (1H, 広い), 4.55 (1H, m), 3.65 (2H, t),
3.1 (2H, m), 1.6 (4H, m), 1.4 (9H, s).
【0145】実施例48
【化87】
【0146】メチル2−S−(N−t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ)−3−〔4−(4−トシルオキシブチ
ル)フェニル〕プロピオネート(4−4) 4−3(0.285g、0.85mmol)を0℃に冷却し
たCH2Cl2(10ml)に溶解し、CH2N2 溶液で処理した。
10分後、反応液をMgSO4 でクエンチし、濾過し、蒸発
し、次の反応に使用されるエステルを得た。92:8:
1 CHCl3/ CH3OH/HOAc中Rf =0.5、ニンヒドリン
発色。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J=7.8 Hz, 2H),
7.0 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.0 (1H, m), 4.55 (1H, m),
3.69 (3H, s), 3.6 (2H, J=6.2 Hz, t),3.0 (2H, m),
2.6 (2H, J=7.5 Hz, t), 1.7 (4H, m), 1.4 (9H, s). このエステルを10ml CH2Cl2 に溶解し、CH2Cl2中p−
トルエンスルフォニルクロリド(0.14g、0.67
mmol)をピリジン(0.1ml、1.35mmol)と−78
℃10分間処理して調製された溶液に−78℃で加え
た。反応液を1.0時間にわたって室温まで加温し、次
に水を加えた。有機相を分離し、乾燥し、蒸発した。9
7:3:1 CHCl3/ CH3OH/HOAcで溶出するシリカゲル
によるカラムクロマトグラフィーにより、4−4(0.
27g、70%)を得た。97:3:1 CHCl3/ CH3OH
/HOAc中Rf =0.85。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (2H, J=7.2 Hz, d),
7.74 (2H, J=7.2 Hz, d), 7.38 (2H, J=Hz, d), 7.30
(2H, J=8 Hz, d), 5.0 (1H, m), 4.5 (1H, m), 4.0 (2
H, J=5.3 Hz, t), 3.67 (3H, s), 3.0 (2H, m), 2.5 (2
H, t), 2.0(3H, s), 1.6 (4H, m), 1.4 (9H, s).
【0147】実施例49
【化88】
【0148】2−S−(N−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−〔4−(4−t−ブチルアミノ−ブチ
ル)フェニル〕プロピオン酸(4−5) 4−4(0.26g、0.48mmol)をt−ブチルアミ
ン(5ml)に溶解し、この溶液を2日間還流した。反応
液を濾過し、過剰のt−ブチルアミンを高真空(30
℃)で除去した。残渣を98:2 CHCl3(NH3 で飽和し
た)/CH3OH で溶出するシリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、メチル2−S−(N−
t−ブチルオキシカルボニル−アミノ)−3−〔4−
(4−t−ブチルアミノブチル)フェニル〕プロピオネ
ート(0.11g、52%)を油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05 (2H, d), 7.0 (2H,
d), 4.95 (1H, d), 4.55(1H, m), 3.7 (3H, s), 3.0 (2
H, m), 2.55 (2H, d). このエステル(0.10g、2.7mmol)を1:1:1
THF/ CH3OH/H2O(10ml)に溶解し、 LiOH ・ H2
O(0.033g、1.38mmol)を室温で加えた。2
時間攪拌後、溶媒を除去し、残渣を9:1:1 C2H5OH
/ H2O/NH4OHで溶出するシリカゲルによるクロマトグ
ラフィー処理し、純粋な4−5を得た。1 H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.35 (4H, s), 4.25 (1H, d
d), 3.2 (1H, m), 3.1 (2H, t), 2.9 (1H, m), 2.8 (2
H,t), 1.8 (4H, m), 1.4 (18H, s). C22H36N2O4・1.0 CF3CO2Hに関する分析 計算値: C=56.90 , H=7.36 , N=5.53 実測値: C=56.73 , H=7.51 , N=5.58.
【0149】
【化89】
【0150】実施例50
【化90】
【0151】2−S−アミノ−3−〔4−(4−N−t
−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)ブチ
ルオキシフェニル〕プロピオン酸(5−1) 2−13(2.0g)を100ml EtOH に溶解
し、0.2g10%Pd/C を入れた。この懸濁液をバル
ーン圧で一夜中水素付加した。溶媒の除去後、5−1
(1.36g)を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD),δ 0.97-1.12 (2H, m), 1.20
-1.54 (14H, m),1.72 (4H, m), 2.71 (2H, m), 2.90-3.
00 (1H, m), 3.22 (1H, dd), 3.30 (1H, m), 3.71 (1H,
m), 3.95-4.10 (4H, m),6.88 (2H, d), 7.21 (2H, d).
【0152】実施例51
【化91】
【0153】2−S−(ペンタノイルアミノ)−3−
〔4−(4−N−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリ
ジン−4−イル)ブチルオキシフェニル〕プロピオン酸
(5−2 5−1(1.05g、2.5mmol)を20mlH2O 中1N
NaOH (2.5ml)の冷溶液に加え、0〜10℃で5分
間攪拌し、澄んだ溶液を得た。次にペンタノイルクロリ
ド(0.332g、2.75mmol)、続いてNaHCO
3(0.231g、2.75mmol)を滴下添加し、得ら
れた混合液を0〜10℃1時間激しく攪拌した。反応混
合液を H2O(75ml)で希釈し、10% KHSO4でpH2〜
3に酸性化し、EtOAcで抽出した。この抽出液を濾過
し、塩水で洗浄し、乾燥した( Na2SO4 )。そして、溶
媒の除去後、油状物を得た。これを、97:3:1 CHC
l3/ CH3OH/HOAcで溶出するシリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な5−2
(0.44g)を澄んた油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.90 (3H, t), 1.20-1.62
(16H, m), 1.72(2H, m), 2.14 (2H, m), 2.30 (8H,
m), 2.65-2.90 (4H, m), 3.30 (1H, m), 3.93 (2H, m),
4.61 (1H, m), 6.81 (2H, d), 7.12 (2H, d).
【0154】実施例52
【化92】
【0155】2−S−(ペンタノイルアミノ)−3−
〔4−(4−ピペリジン−4−イルブチルオキシ)フェ
ニル〕プロピオン酸塩酸塩(5−3) 5−2(0.449g)を30ml EtOAcに溶解し、2−
2に関して記載されているように、 HClガスを−10℃
で処理した。得られた固体物を40ml Et2O で摩砕し、
純粋な5−3(0.36g)を白色固体物として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.85 (3H, t), 1.19 (2H,
m), 1.30-1.65 (9H, m), 1.73 (2H, m), 1.95 (2H,
m), 2.15 (2H, m), 2.80-3.02 (3H, m), 3.14 (1H,dd),
3.30-3.40 (3H, m), 3.95 (2H, t), 4.61 (1H, m), 6.
82 (2H, d),7.13(2H, d). C23H36N2O4・ HCl・0.75 H2O に関する分析 計算値: C=60.77 , H=8.54 , N=6.16 実測値: C=60.97 , H=8.39 , N=6.06.
【0156】実施例53
【化93】
【0157】2−S−(ヘキサノイルアミノ)−3−
〔4−(4−N−t−ブチルオキシカルボニルピペリジ
ン−4−イル)ブチルオキシフェニル〕プロピオン酸
(5−4) 5−1(0.41g)を、5−2に関して記載されてい
るように、ヘキサノイルクロリド(0.21ml、1.5
0mmol)で処理した。粗生成物を97:3:1CHCl3
CH3OH/HOAcで溶出するシリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、純粋な5−4(0.20
g)を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.85 (3H, t), 0.97-1.35
(8H, M), 1.37-1.53 (12H, m), 1.60-1.80 (4H, m),
2.13 (2H, t), 2.80 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.12 (1
H, dd), 3.90 (2H, t), 4.04 (2H, d), 4.62 (1H, m),
6.80 (2H, d), 7.12(2H, d).
【0158】実施例54
【化94】
【0159】2−S−(ヘキサノイルアミノ)−3−
〔4−(4−ピペリジン−4−イルブチルオキシ)フェ
ニル〕プロピオン酸(5−5) 5−4(0.199g)を25ml EtOAcに溶解し、化合
物2−2に関して記載されているように、 HClガスで処
理し、純粋な5−5(48mg)を得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.84 (3H, t), 1.08-1.20
(4H, m), 1.35 (4H, m), 1.52 (4H, m), 1.77 (2H,
m), 1.92 (2H, d), 2.16 (2H, t), 2.80-3.-2 (3H,m),
3.15 (1H, dd), 3.40-3.52 (2H, m), 3.92 (2H, t), 4.
61 (1H, m),6.81(2H, d), 7.13 (2H, d). C26H39N2O6F3・0.55 H2O・0.30 TFA に関する分析 計算値: C=55.39 , H=7.06 , N=4.86 実測値: C=55.38 , H=7.03 , N=4.85.
【0160】本発明の製造に使用できる試料の別の保護
基は、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、4
−ニトロベンジルエステル、t−ブチルエステル、4−
ピリジルメチルエステル、ベンジルオキシカルボニル、
イソニコチニルオキシカルボニル、o−クロロベンジル
オキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、t−ブト
キシカルボニル、t−アミルオキシカルボニル、イソボ
ルニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニ
ル、2−(4−ビフェニル)−2−プロピルオキシカル
ボニルおよび9−フルオレニルメトキシカルボニルを含
む。
【0161】上記に具体的に例示されたこれらの化合物
に加え、本発明の別の化合物は以下の表の形で記載す
る。これらの化合物は、上記の図式および実施例に記載
された合成経路および方法並びに当業者によく知られた
それらの変形を使用して合成され、過度の実験を必要と
しない。下記の表に列挙されたすべての変形は次の一般
構造式を参照する。
【化95】
【化96】
【化97】
【化98】
【化99】
【化100】
【0162】本発明の化合物の抗血小板凝集活性を測定
するのに採用した試験操作を下記に記載する。実施例82 血液を、正常なヒトからの静脈穿刺より、0.1容量の
酸−クエン酸塩−デキストロース(85mMクエン酸ナト
リウム、64mMクエン酸、110mMデキストロース)に
吸い取った。血小板の豊富な血漿を、12分間400x
gの遠心分離により調製した。PGE1(5mg/ml)を
加え、血小板を12分間800xgの遠心分離により集
めた。血小板ペレットをヒト血小板緩衝液(140mM N
aCl 、7.9mM KCl、3.3mM Na2HPO4、6mMヘペス、
2%ウシ血清アルブミン、0.1%デキストロース、pH
7.2)に懸濁し、ヒト血小板緩衝液中で前もって平衡
にしてセファロース2Bで濾過した。血小板を計数し、
ヒト血小板緩衝液で2×108/mlに調節した。ヒトヒ
ブィリノーゲン(10〜100mg/ml)とCaCl2 (1m
M)を加え、凝集を10mMADPの添加により開始し
た。凝集を光透過の増加の最初速度よりモニターした。
【0163】本発明をそれらの一定の好ましい実施態様
を参照しつつ記載し、説明しているが、当業者は、本発
明の精神および範囲から離れることなく、それらにおい
て種々の変化、修正および置換がなされうることを正し
く評価するであろう。たとえば、上記に記載したような
好ましい用量以外の有効な用量は、哺乳動物が血液凝固
症または塞栓物の重さ、または上記に示めされた発明の
化合物に関する特殊な症候を処置されることに応じての
変化の結果として適用できる。同様に、観察された特定
の薬理学的応答性は、選択した特別の活性化合物または
医薬的担体が存在するかしないか、同じく製剤のタイプ
および投与の形態に従がっておよび依存して変化する。
そして、結果においてそのような予期された変化または
違いは本発明の目的および実施により考えられる。それ
ゆえに、本発明は特許請求の範囲のみによって制限さ
れ、理にかなう限りできるかぎり広く解釈される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/215 8413−4C 31/265 8413−4C 31/34 7252−4C 31/38 7252−4C 31/395 7252−4C 31/40 7252−4C 31/415 7252−4C 31/42 7252−4C 31/435 7252−4C 31/495 7252−4C C07C 271/22 6917−4H 279/04 6917−4H 317/28 7419−4H 317/32 7419−4H 327/30 8619−4H 327/48 8619−4H C07D 205/04 7019−4C 207/08 7019−4C 211/22 9165−4C 215/12 233/22 263/48 295/08 A Z 307/66 333/20 401/12 8829−4C 401/14 8829−4C 409/14 8829−4C 413/14 8829−4C C07F 9/38 C 7106−4H 9/58 Z 7106−4H (72)発明者 ジョージ デー.ハートマン アメリカ合衆国,19446 ペンシルヴァニ ア,ランスデール,テニス サークル 1529 (72)発明者 ワシル ハルチェンコ アメリカ合衆国,19440 ペンシルヴァニ ア,ハットフィールド,クリマー ロード 1003 (72)発明者 ウィリアム エル.ラスウェル アメリカ合衆国,18944 ペンシルヴァニ ア,パーカシー,ドーチェスター レーン 433

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式: 【化1】 〔式中、 R1 は1,2,3又は4個のヘテロ原子を含有する4〜
    8員環の複素環(該ヘテロ原子はN,O又はSであり該
    複素環はいずれの原子にもH,R6 又はR7 で任意に置
    換される); 【化2】 NR6R7 {R6 及びR7 は独立して水素、 C1-10アルコキシカルボニル又は置換されないか又は置
    換されたC1-10アルキル及びシクロアルキルであり、該
    置換基は、 C1-10アルコキシ、 C1-10アルコキシアルキル、 C1-10アルコキシアルキルオキシ、 C1-10アルコキシカルボニル、 C1-10アルキルカルボニル、 C0-6 アルキルアミノカルボニル、 C1-10アラルキルカルボニル、 C1-10アルキルチオカルボニル、 C4-10アラルキルチオカルボニル、 チオカルボニル、 C1-10アルコキシチオカルボニル、 アリール、 1,2,3又は4個のヘテロ原子を有する5〜6員環の
    飽和複素環(該ヘテロ原子はN,O及びSからなる群よ
    り選ばれる)、 C1-4 アルカノイルアミノ、 C1-6 アルコキシカルボニル−C0-6 アルキルアミノ、 C1-10アルキルスルホニルアミノ、 C4-10アラルキルスルホニルアミノ、 C4-10アラルキル、 C1-10アルカリル、 C1-10アルキルチオ、 C4-10アラルキルチオ、 C1-10アルキルスルフィニル、 C4-10アラルキルスルフィニル、 C1-10アルキルスルホニル、 C4-10アラルキルスルホニル、 アミノスルホニル、 C1-10アルキルアミノスルホニル、 C4-10アラルキルスルホニルアミノ、 オキソ、 チオ、 置換されないか又はモノ又はジ置換された1−エテニ
    ル、2−エテニル又は3−プロペニル(該置換基は水
    素、C1-10アルキル及びC7-10アラルキルからなる群よ
    り選ばれる)、 カルボキシ、 ヒドロキシ、 アミノ、 C1-6 アルキルアミノ、 C1-6 ジアルキルアミノ、 ハロゲン(ハロゲンはCl、F、Br又はIとして定義され
    る)、 ニトロ又はシアノであり、更に該Nは置換されて第四級
    アンモニウムイオンを形成することができ、該置換基は
    上記R6 及びR7 で定義した通りである}であり;R2
    及びR3 は独立して水素、 アリール又は置換されないか又は置換されたC0-10アル
    キル又はシクロアルキル{該置換基はC1-10アルコキシ
    アルキル、 アリール、 1,2,3又は4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環
    の複素環(該ヘテロ原子はN,O及びSからなる群より
    選ばれる)、 C4-10アラルキル、 C1-10アルカリール、 カルボキシ、 C1-10アルキルカルボニル、 C1-10アルキルチオカルボニル、 C4-10アラルキルカルボニル、 C4-10アラルキルチオカルボニル、 C1-6 アルコキシカルボニル、 C4-10アラルコキシカルボニル、 C1-6 アルコキシ、 C4-10アラルコキシ、 C1-6 アルキルアミノ、 C1-12ジアルキルアミノ、 C1-6 アルカノイルアミノ、 C4-12アラルカノイルアミノ、 C4-10アラルキルアミノである}であり;R4 は水素、 アリール、 C1-10アルキル又はシクロアルキル、 C4-10アラルキル、 アリールカルボニル、アミノカルボニル、 C1-10アルキルカルボニル、C1-6 アルキルアミノカル
    ボニル、 C1-10アルキルチオカルボニル、C1-6 ジアルキルアミ
    ノカルボニル、 C1-10アルコキシチオカルボニル、アリールC1-6 アル
    キルアミノカルボニル、 C1-10アルコキシカルボニル、 C4-10アラルキルカルボニル、 C4-10アラルコキシカルボニル、 C1-10カルボキシアルキル(更にR4 のいずれの置換基
    もR6 で定義した群から選択される1個以上の置換基で
    置換することができる)又はアミド結合によって結合さ
    れるL−又はD−アミノ酸であり;R5 は1,2,3又
    は4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環の飽和又は不
    飽和複素環(該ヘテロ原子はN,O又はSである)又は 【化3】 {R8 はヒドロキシ、 C1-10アルキルオキシ、 C1-10アルカリルオキシ、 C4-10アラルキルオキシ、 C4-10アラルキルカルボニルオキシ、 C1-10アルコキシアルキルオキシ、 C1-10アルコキシアルキルカルボニルオキシ、 C1-10アルコキシカルボニルオキシアルキル、 C1-10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 アミド結合によって結合したL−又はD−アミノ酸(該
    アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸としてあるか又はC
    1-6 アルキルでエステル化される)である}、 【化4】 (R9 及びR10は水素、C1-10アルキル及びC4-10アラ
    ルキルからなる群から選択される)であり;X及びYは
    独立してNR6 、 O、 S、 SO、 SO2 、 【化5】 −C=C−、 オキソ、 アリール、 チオノ、 置換されないか又は置換されたC1-15アルキル又はシク
    ロアルキル(該置換基は独立してR6 及びR7 であ
    る)、 【化6】 1,2,3又は4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環
    の複素環(該原子はN,O又はSであり、該環はいずれ
    の原子にもR6 で任意に置換される)であり;Zは任意
    の置換基であり存在する場合X及びYで定義した通り独
    立して選択される。mは0〜10の整数である。nは0
    〜10の整数である。pは0〜3の整数である。〕で表
    わされる化合物及びその医薬的に使用し得る塩。
  2. 【請求項2】 構造式: 【化7】 〔式中、 R1 は1,2,3又は4個のヘテロ原子を含有する4〜
    8員環の複素環(該ヘテロ原子はN,O又はSであり該
    複素環は水素、C1-10アルキルで任意に置換される)又
    はNR6R7 {R6及びR7 は独立して水素、 C1-10アルコキシカルボニル又は置換されないか又は置
    換されたC1-10アルキル(該置換基はC1-10アルコキ
    シ、 C1-10アルコキシカルボニル、 アリール、 C4-10アラルキル、 C1-10アルカリル、 カルボキシ、 ヒドロキシ又はアミノである)である} 【化8】 (更に該Nは置換されて第四級アンモニウムイオンを形
    成することができる)であり;R2 及びR3 は独立して
    水素又はC1-10アルキル又はC4-10アラルキルであり;
    4 は水素、 C1-10アルキル、 C4-10アラルキル、 アリールカルボニル、 アラルキルカルボニル、 C1-10アルキルカルボニル、 C1-10アルコキシカルボニル、 C4-10アラルキルカルボニル又はC4-10アラルコキシカ
    ルボニル(更にR4 のいずれの置換基も請求項1記載の
    6 として定義した群からの1個以上の置換基で置換す
    ることができる)であり;R11は水素又はC1-10アルキ
    ルであり;X及びYは独立してO、 S、SO、 SO2 、 アリール、 -CH=CH- 、 オキソ、 【化9】 -NR6SO2- -SO2NR6-、 置換されないか又はカルボキシ、 ヒドロキシ、 C1-10アルコキシで置換されたC1-15直鎖又は分枝鎖ア
    ルキル又はN,O又はSから選択される1,2又は3個
    のヘテロ原子を含有する4〜6員環の複素環であり;Z
    は任意の置換基であり存在する場合 【化10】 1-10直鎖又は分枝鎖アルキルであり;mは0〜6の整
    数であり;nは0〜6の整数であり;pは0〜3の整数
    である。〕で表わされる化合物及びその医薬的に使用し
    得る塩。
  3. 【請求項3】 構造式: 【化11】 〔式中、 R1 は1又は2個のヘテロ原子を含有する5〜6員環の
    複素環(該ヘテロ原子はNであり該複素環はC1-5 アル
    キルで任意に置換される)又はNR6R7 {R6 及びR7
    独立して水素、 置換されないか又は置換されたC1-10アルキル(該置換
    基はC1-10アルコキシカルボニル、 アリール、 C1-10アラルキルである)である} 【化12】 (更に該Nは置換されて第四級アンモニウムイオンを形
    成することができる)であり;R2 及びR3 は水素であ
    り;R4 はアリールカルボニル、 C1-10アルキルカルボニル、 アラルキルカルボニル、 C1-10アルコキシカルボニル、 C4-10アラルキルカルボニル又はC4-10アラルコキシカ
    ルボニル(更にR4 の置換基は請求項1でR6 として定
    義した群からの1個以上の置換基で置換することができ
    る)であり、 R11は水素又はC1-10アルキルであり;X及びYは独立
    してO、SO2 、アリール、 NR6CO- 、 -CONR6-、 -CH=CH- 、 置換されないか又は置換されたC1-15直鎖又は分枝鎖ア
    ルキル(該置換基はヒドロキシである)又はN、O又は
    Sから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する4
    〜6員環の複素環であり;Zは任意の置換基であり、存
    在する場合O又はC1-10直鎖又は分枝鎖アルキルであ
    り;mは0〜6の整数であり;nは0〜1の整数であ
    り;pは0〜1の整数である。〕で表わされる化合物及
    びその医薬的に使用し得る塩。
  4. 【請求項4】 構造式: 【化13】 〔式中、 R1 は1又は2個のヘテロ原子を含有する6員環の飽和
    複素環(該ヘテロ原子はNであり該複素環はC1-5 アル
    キルで任意に置換される)又はNR6R7 {R6 及びR7
    独立して水素又はC1-10アルキルである)であり;R4
    はアリールカルボニル、 C1-10アルキルカルボニル、 C4-10アラルキルカルボニル、 C1-10アルコキシカルボニル、 C4-10アラルキルカルボニル又はC4-10アラルコキシカ
    ルボニル(更にR4 のいずれの置換基も請求項1でR6
    して定義した群からの1個以上の置換基で置換すること
    ができる)であり;X及びYは独立して 【化14】 -CH=CH- 又はC1-10直鎖又は分枝鎖アルキルであり;Z
    は任意の置換基であり存在する場合O又はC1-5 直鎖又
    は分枝鎖アルキルであり;mは0〜6の整数であり;m
    は1である。pは0である。〕で表わされる化合物及び
    その医薬的に使用し得る塩。
  5. 【請求項5】2−S−(6−N−ベンジルオキシカルボ
    ニルアミノ)−3−〔4−(3−クロロプロピルオキ
    シ)フェニル〕プロピオン酸、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
    −〔4−(N,N−2,2−テトラメチル−1,3−プ
    ロパンジアミノ)プロピルオキシフェニル〕プロピオン
    酸、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
    −〔4−(3−N−ピロリジニルプロピルオキシ)フェ
    ニル〕プロピオン酸、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−
    〔4−(3−N−メチル−N−ベンジルアミノプロピル
    オキシフェニル)プロピオン酸、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
    −〔4−(4−ピペラジニル)ブチルオキシフェニル〕
    プロピオン酸、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
    −〔4−(1,1,4,4−テトラメチルブチルアミ
    ノ)プロピルオキシフェニル〕プロピオン酸、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニル)−3−〔4
    −(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルオキシ
    フェニル〕プロパン酸、 2−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−
    〔4−(5−ブロモペンチルオキシ)フェニル〕プロピ
    オン酸、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
    −〔4−(4−ピペラジン−1−イル)ペンチルオキシ
    フェニル〕プロピオン酸、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
    −〔4−(6−アミノヘキシルオキシフェニル)〕プロ
    ピオン酸塩酸塩、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
    −〔4−(7−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロ
    ピオン酸塩酸塩、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
    −〔4−(8−アミノオクチルオキシ)フェニル〕プロ
    ピオン酸、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
    −〔4−(5−アミノペンチルオキシ)フェニル〕プロ
    ピオン酸塩酸塩、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
    −〔4−(4−ピペリジニルブチルオキシ)フェニル〕
    プロピオン酸、 2−S−フェニルカルボニルアミノ−3−〔4−(6−
    アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸塩酸
    塩、 2−S−フェネチルカルボニルアミノ−3−〔4−(6
    −アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロパン酸塩酸
    塩、 2−S−(フェニルアセチルアミノ)−3−〔4−(6
    −アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸、 2−S−(2−カルボキシ−3−フェニルプロピオニル
    アミノ)−3−〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フ
    ェニル〕プロピオン酸、 2−S−(ヘキサノイルアミノ)−3−〔4−(6−ア
    ミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸塩酸塩、 2−S−(ナフタノイルアミノ)−3−〔4−(6−ア
    ミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸、 2−S−(ブタノイルアミノ)−3−〔4−(6−アミ
    ノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸、 2−S−(ヘプタノイルアミノ)−3−〔4−(6−ア
    ミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸塩酸塩、 2−(S)−(5−フェニルペンタノイルアミノ)−3
    −〔4−(6−t−ブチルオキシカルボニルアミノヘキ
    シルオキシ)フェニル〕プロピオン酸、 2−S−(5−フェニルペンタノイルアミノ)−3−
    〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピ
    オン酸塩酸塩、 2−S−(3−カルボキシプロパノイル)アミノ−3−
    〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピ
    オン酸塩酸塩、 2−S−(アセチルアミノ)−3−〔4−(6−アミノ
    ヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオン酸塩酸塩、 2−S−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
    −〔4−(4−ピペリジニル)ブテ−2−エニルオキシ
    フェニル〕プロピオン酸、 2−S−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−
    3−〔4−(4−ヒドロキシブチ−1−イニル)フェニ
    ル〕プロピオン酸、 2−S−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−
    3−〔4−(4−ヒドロキシブチル)フェニル〕プロピ
    オン酸、 2−S−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−
    3−〔4−(4−t−ブチルアミノブチル)フェニル〕
    プロピオン酸、 2−S−(ペンタノイルアミノ)−3−〔4−(4−ピ
    ペリジン−4−イルブチルオキシ)フェニル〕プロピオ
    ン酸塩酸塩、 2−S−(ヘキサノイルアミノ)−3−〔4−(4−ピ
    ペリジン−4−イルブチルオキシ)フェニル〕プロピオ
    ン酸、 2−S−(5−アミノペンタノイル)アミノ−3−〔4
    −(6−アミノヘキシルオキシ)フェニル)〕プロピオ
    ン酸二塩酸塩、 メチル2−S−(4−カルボメトキシブタノイル)アミ
    ノ−3−〔4−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミ
    ノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピオネート、 2−S−(4−カルボキシブタノイルアミノ)−3−
    〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニル〕プロピ
    オン酸及び2−S−(3−カルボキシプロパノイル)ア
    ミノ−3−〔4−(6−アミノヘキシルオキシ)フェニ
    ル〕プロピオン酸塩酸塩からなる群から選択される請求
    項1記載の化合物。
  6. 【請求項6】 請求項1記載の化合物の薬理的に有効な
    量を哺乳類に投与する段階を包含している哺乳類に於て
    受容体部位に作用しないようにフィブリノーゲンを遮断
    する方法。
  7. 【請求項7】 請求項1記載の化合物の薬理的に有効な
    量を予防を必要としている哺乳類に投与する段階を包含
    している該哺乳類に於ける血栓及び塞栓形成の予防方
    法。
  8. 【請求項8】 請求項1記載の化合物の薬理的に有効な
    量を治療を必要としている哺乳類に投与する段階を包含
    している該哺乳類に於ける血栓及び塞栓形成の治療方
    法。
  9. 【請求項9】 請求項1記載の化合物の薬理的に有効な
    量を阻止を必要としている患者に投与する段階を包含し
    ている該哺乳類に於ける血小板凝集の阻止方法。
  10. 【請求項10】 該化合物を更に抗凝血剤と併用する請
    求項7記載の方法。
  11. 【請求項11】 該化合物を更に抗凝血剤と併用する請
    求項8記載の方法。
  12. 【請求項12】 該化合物を更に抗凝血剤と併用する請
    求項9記載の方法。
  13. 【請求項13】 該化合物を更に血栓崩壊剤と併用する
    請求項7記載の方法。
  14. 【請求項14】 該化合物を更に血栓崩壊剤と併用する
    請求項8記載の方法。
  15. 【請求項15】 該化合物を更に血栓崩壊剤と併用する
    請求項9記載の方法。
  16. 【請求項16】 該化合物を更に血小板凝集阻止剤と併
    用する請求項7記載の方法。
  17. 【請求項17】 該化合物を更に血小板凝集阻止剤と併
    用する請求項8記載の方法。
  18. 【請求項18】 該化合物を更に血小板凝集阻止剤と併
    用する請求項9記載の方法。
  19. 【請求項19】 請求項1記載の化合物及び医薬的に使
    用し得る担体を包含している医薬組成物。
  20. 【請求項20】 請求項1記載の化合物、医薬的に使用
    し得る担体及び血栓崩壊剤、血小板凝集阻止剤及び抗凝
    血剤からなる群から用いられる化合物を包含している医
    薬組成物。
  21. 【請求項21】 該医薬的に使用し得る担体が持続放出
    医薬製剤からなる請求項20記載の組成物。
  22. 【請求項22】 請求項1記載の化合物及び医薬的に使
    用し得る担体を包含している哺乳類に於てフィブリノー
    ゲンの血小板への結合を阻害するための組成物。
  23. 【請求項23】 請求項1記載の化合物及び医薬的に使
    用し得る担体を包含している哺乳類に於て血小板の凝血
    を阻止するため組成物。
  24. 【請求項24】 血栓崩壊剤と併用した請求項1記載の
    化合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳
    類に於て血小板の凝集を阻止するための組成物。
  25. 【請求項25】 抗凝血剤と併用した請求項1記載の化
    合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳類
    に於て血小板の凝集を阻止するための組成物。
  26. 【請求項26】 請求項1記載の化合物及び医薬的に使
    用し得る担体を包含している哺乳類に於て血栓又は塞栓
    形成を予防するための組成物。
  27. 【請求項27】 血栓崩壊剤と併用した請求項1記載の
    化合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳
    類に於て血栓又は塞栓形成を予防するための組成物。
  28. 【請求項28】 抗凝血剤と併用した請求項1記載の化
    合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳類
    に於て血栓又は塞栓形成を予防するための組成物。
  29. 【請求項29】 請求項1記載の化合物及び医薬的に使
    用し得る担体を包含している哺乳類に於て血栓又は塞栓
    形成を治療するための組成物。
  30. 【請求項30】 血栓崩壊剤と併用した請求項1記載の
    化合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳
    類に於て血栓又は塞栓形成を治療するための組成物。
  31. 【請求項31】 抗凝血剤と併用した請求項1記載の化
    合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳類
    に於て血栓又は塞栓形成を治療するための組成物。
  32. 【請求項32】 抗血小板剤と併用した請求項1記載の
    化合物及び医薬的に使用し得る担体を包含している哺乳
    類に於て血栓又は塞栓形成を治療するための組成物。
  33. 【請求項33】 請求項20記載の組成物を哺乳類に投
    与することを特徴とする哺乳類に於て血小板の凝集を阻
    止する方法。
  34. 【請求項34】 請求項21記載の組成物を哺乳類に投
    与することを特徴とする哺乳類に於て血栓又は塞栓形成
    を予防又は治療する方法。
  35. 【請求項35】 哺乳類に於てフィブリノーゲンの血小
    板への結合を阻害するか血小板の凝集を阻止するか血栓
    形成又は塞栓形成を治療するか又は血栓又は塞栓形成を
    予防するのに用いるための請求項1記載の化合物。
  36. 【請求項36】 哺乳類に於てフィブリノーゲンの血小
    板への結合を阻害するか、血小板の凝集を阻止するか血
    栓形成又は塞栓形成を治療するか又は血栓又は塞栓形成
    を予防するのに用いるための請求項5記載の化合物。
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