PT99097B - Processo para a preparacao de novos antagonistas de receptores de fibrinogenio, por exemplo derivados do acido propionico - Google Patents
Processo para a preparacao de novos antagonistas de receptores de fibrinogenio, por exemplo derivados do acido propionico Download PDFInfo
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Description
fenómeno conhecido como agregação plaquetária para formar um rolhão de plaquetas. Este rolhão de plaquetas pode fazer parar rãpidamente a hemorragia, mas deve ser reforçado pela proteina fibrina para eficácia a longo termo, até o rasgão da vaso sanguíneo poder ser reparado permanentemente pelo crescimento de fibroblastos, que são células de reparação tissular especializadas.
Um trombo (coágulo) intravascular resulta de uma perturbação patológica da hemostase, 0 trombo pode crescer até um tamanho suficiente para bloquear vasos sanguíneos arteriais. Os trombos também se podem formar em zonas de estase ou de fluxo sanguíneo lento em veias. Os trombos venosos podem fácilmente libertar seus próprios fragmentos chamados êmbolos que viajam através do sistema circulatório e que podem levar a bloqueio de outros vasos, tais como as artérias pulmonares. Assim, os trombos arteriais causam doenças graves por bloqueio local, enquanto que os trombos venosos causam doenças graves por bloqueio distante, ou embolização. Estas doenças incluem trombose venosa, trombofle-bite, embolia pulmonar, trombose arterial coronária e cerebral, enfarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia cerebral, embolia renal e embolia pulmonar.
Existe a necessidade no campo das terapêuticas cardiovascular e cerebrovascular de encontrar um agente que possa ser usado na prevenção e tratamento de trombos, com efeitos secundários mínimos, incluindo prolongamento indesejável da hemorragia noutras partes do aparelho circulatório evitando ou tratando entretanto os trombos alvo. Os compostos do presente invento satisfazem esta necessidade na técnica proporcionando agentes terapêuticos para a prevenção e tratamento de trombos.
Os compostos do presente invento revelam eficácia como agentes antitrombóticos em virtude da sua capacidade para bloquearem o fibrinogénio impedindo a sua acção no seu sitio re-ceptor das plaquetas, evitando desse modo a agregação plaquetá-ria.
RESUMO DO INVENTO 0 presente invento relaciona-se com novos compostos tendo a fórmula estrutural geral I:
e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que R1 é um anel heterocíclico com quatro a oito membros contendo 1, 2, 3
ou 4 heteroátomos em que os referidos heteroátomos são N, 0 ou S e em que o referido anel heterocíclico é substituído facultativa- 6 7 mente em qualquer átomo por H, R ou R ; NR' R6-C-NR6-; NR° r6r7n-C-; NR' R6R7N^-NH-;
ou
6 7 6 7 NR R em que R e R são independentemente hidrogénio, alcoxicarbonilo ou C1_1Q alquilo e cicloalquilo não substituídos ou substituídos e em que os referidos substituintes são
Ci-io alcoxi'
Cl-10 alc0Xial,3uil0/
Cl-10 alcoxÍal<3uÍloxí/
Ci-io alcocicarbonilo, alquilcarbonilo, CQ_6 alquilaminocarbonilo,
Cl-10 arai(Juíicar^onii°/
Cl-10 al<Juíltiocarbonilc>f C4-10 aral<3uíltiocarbonil0/ tiocarbonilo,
Ci-io alc0Xiti°carl:>0nil0/ arilo, aneis heterocíclicos com 5 ou 6 membros de 1, 2, 3 ou 4 hetero átomos em que os referidos hetero átomos são escolhidos de entre o grupo consistindo em N, 0 e S, C1-4 alcanoilamino, C.^ alcoxicarbonil-C0_6 alquilamino, C1_1Q alquilsulfonilamino, C4-10 aralquilsulfonilamino, c4-io aralquil°/
Cl-10 alcaril°' ci-io alquilti°/ C4-10 aralquíltí°/ 7
Cl-10 alquilsulfinilo, C4-10 C1_1Q alquilsulfonilo, C4-10 aral<3uilsulfoni^°/ aminossulfonilo,
Cl-10 al<3u^-*-am^nossulf°n^l°/ C4-10 aral^uilsulfonilamino/ oxo, tio,
1-etenilo, 2-etenilo ou 3-propenilo não substituido ou mono- ou di-substituido em que os referidos substituintes são selecciona-dos de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C1_1Q alquilo e C7-10 aral5uÍ1 2 3 4 5 6 7 8 9/ carboxi, hidroxi, amino, C1_6 alquilamino, C1_6 dialquilamino, halogénio, onde halogénio é definido como Cl, F, Br ou I, nitro, ou ciano, e ainda em que o referido N pode ser adicionalmente substituido
para formar um ião de amónio quaternário em que o referido 6 7 substituinte é tal como foi préviamente definido para R e R ; 1 3 2 R e R são independentemente 3 hidrogénio, arilo ou 4
Cq_io alquilo ou cicloalquilo não substituido ou substituido em 5 que o referido substituinte é 6
Cl-10 a^-cox;*-a^c3u^^0^ 7 arilo, um anel heterocíclico com 4 a 8 membros contendo 1, 2, 3 8 ou 4 hetero átomos, em que os referidos hetero átomos são esco 9 lhidos de entre o grupo consistindo em N, 0 e S, C4-10 carboxi, C1-10 alcarilo, --—----r ^1-10 al<3u^lcarbon^10/ alquiltiocarbonilo, C4-10 aral(2uilcarbonil°/ C4—10 aral<5uiltiocarbonilo/ C_ ^ alcoxicarbonilo, 1—6 C. aralcoxicarbonilo, 4-10 ' C1_g alcoxi, C4-10 aralcox^ C, alquilamino,
Cfl-12 d^-al<3uilamín°/ C_ ,, alcanoilamino, 1-6 C4_12 aralcanoilamino, C4-10 R4 é hidrogénio, arilo,
Cl-10 al<3u^·10 ou cicloalquilo, C4_1Q aralquilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo,
Cl-10 alquiloarbonilo, 01-6 alquilaminocarbonilo,
Ci_io alquiltiocarbonilo, Ci_g dialquilaminocarbonilo,
Cl-10 alC0X^i0car^0nil0/ arilC^galquilaminocarbonilo,
Cl-10 alcoxicarbonilo,
Q 4-10 aralquilcarbonilo, C4-10 aralC0Xicart)0nil0f Ci_iq carboxialquilo e ainda em que qualquer um dos substituintes para R4 pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o g grupo tal como foi definido para R , ou um amino ácido L ou D reunido por uma ligação amida; um anel heteróòíclico com quatro a oito membros saturado ou não saturado contendo 1, 2, 3 ou 4 hetero átomos em que os referidos hetero átomos são N, 0, ou S ou, 0 I* o -C-R8
S
ll o R -C-R2 em que Ré hidroxi,
Cl-10 al9uiloxi/
Cl-10 alcaril°x;i·/ C4-10 aral<3uÍl°xi/ C4-10 aral5uilcart,onilox;i·/
Cl-10 alcoxial(3uÍloxÍf Cl-10 alcoxial<3uilcarboniloxi/
Cl-10 a-Lcox;*-car^>c>n;*-^ox^a^<3u^·*·0/ C1_10 alquilcarboniloxialquiloxi, e amino ácido L ou D reunido por uma ligação amida, e em que a porção ácido carboxílico do referido amino ácido se apresenta como o ácido livre ou esterifiçada por C1_g alquilo. 0 -P-0R9 , ou 0 11 -P-0R9
OR^-0 9 1Q em que R e R são seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo e C4_1Q aralquilo; X e Y são independentemente 10
NR6, °, ./> : s, ·' so,
S<V R6 R7 -U. -c=c-, oxo, arilo, tiono, C, . - alquilo ou cicloalquilo não substituído ou substituído em -L“J.O g y que os referidos substituintes são independentemente R e R ,
- o · II
-NR6-S02-, -SOz-NR6-, ou um anel heterocíclico com 4 a 8 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 hetero átomos em que os referidos átomos são N, O, ou S e em que o referido anel é independentemente substituído em qualquer átomo com R6; Z é um substituinte facultativo que, quando presente, é escolhido independentemente tal como foi definido por X e Y; m é um número inteiro de zero a dez; n é um número inteiro de zero a dez; e p é um número inteiro de zero a três. 11
Um grupo preferido de compostos do presente invento é constituído pelos compostos definidos para a fórmula estrutural geral II como: R"
CH2)n R1 2K*
(jCH2)P c=o
OR 1 1
II em que _1 -R e um anel heterocíclico com cinco a seis membros em que os referidos heteroãtomos são N, O, ou S, e em que o referido anel heterocíclico é substituído facultativamente por hidrogénio, ci_5 alquilo; ou NR R em que R e R são independentemente hidrogénio, alquilo não substituído ou substituído ou C4_1Q aralquilo em que os referidos substituintes são escolhidos de entre c 1-10 alcoxicarbomlo, arilo, CQ_5 dialquilamino C1-10 alquilo, e C4_10 aralquilo, e ainda em que o referido N pode ser substituído adicionalmente para formar um ião de amónio quaternário; 1 3 2 R e R são hidrogénio, alquilo ou C4_1Q aralquilo; 12
R4 é
H, C 1-10 alquilo, C4_1Q aralquilo, arilcarbonilo,
Cl-10 al(3uilcarbonílc>/
Cl-10 alcoxicarbonilo, C4-10 ara^(5uilcart>onÍl0/ ou C4-10 aralcoxicarbonilo, em que R4 é não substituído ou substituído com 6 R tal como foi préviamente definido; πΐ1 -R e hidrogénio ou ^1-10 alquilo; X e Y são independentemente
I .-0
ο 0 -CH=CH-, -C-NR6, -NR6-Í:;-S02NR6;-NR6S02- 1 OU 2 ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo heteroátomos, em que os referidos átomos são N, O ou S, ci-i5 na0 alquilo linear, ramificado ou cíclico, substituído ou substituído em que o referido substituinte é oxo. hidroxi alquiloxi, ou ^4-10 arilal3uil°/ Z é um substituinte facultativo que, quando presente, ê 0
fi fi H 0, S02, -NR C0-, —CONR -, -C-, ou
Cl-10 al(2uH° linear ou ramificado; m é um número inteiro de zero a oito; n é um número inteiro de zero a dois; e p é um número inteiro de zero a dois.
Um grupo mais preferido de compostos do presente invento é constituído por compostos definidos para a fórmula de estrutura geral III como
H
em que S z
um anel heterocíclico com cindo ou seis membros em que o referido heteroátomo é N e em que o referido anel heterocíclico é substituído facultativamente por hidrogénio ou CL ς alquilo, ou 6 7 6 7 NR R em que R e R são independentemente hidrogénio, alquilo ou c4_10 arilalQuil°/
R4 é arilcarbonilo, C1_1Q alquilcarbonilo,
Cl-10 alcoxicarbonilo, C4-10 aralllu:*-lcart>0nii0/ C4-10 aralcoxicarbonilo em que R4 é não substituído ou substituído com R6 tal como foi préviamente definido; Z é escolhido de entre: 6 6 o, -NR C0-, —CONR -, ou CH2; e m é um número inteiro de um a seis.
DESCRICÃO DETALHADA DO INVENTO
A expressão "sais farmacêuticamente aceitáveis" significará sais não tóxicos dos compostos deste invento que são geralmente preparados fazendo reagir a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado. Sais representativos incluem os sais que se seguem:
Acetato
Benzenessulfonato
Benzoato
Bicarbonato
Bissulfato
Bitartrato
Borato
Brometo
Edetato de Cálcio
Camsilato
Carbonato
Cloreto
Clavulanato
Citrato
Diclorohidreto
Edetato
Edisilato
Estolato Esilato
Fumarato
Gluceptato
Gluconato
Glutamato
Glicolilarsanilato
Hexilresorcinato
Hidrabramina
Bromohidreto
Clorohidreto
Hidroxinaftoato
Iodeto
Isotionato
Lactato
Lactobionato
Laurato
Malato
Maleato
Mandelato
Mesilato
Brometo de metilo Nitrato de metilo Sulfato de metilo
Mucato
Napsilato
Nitrato
Oleato
Oxalato
Pamoato
Palmitato
Pantotenato
Fosfato/difosfato
Po1igalacturonato
Salicilato
Estearato
Subacetato
Succinato
Tanato
Tartrato
Teoclato
Tosilato
Trietiodeto
Valerato A expressão "quantidade farmacológicamente eficaz" significará a quantidade de uma droga ou de um agente farmacêutico que irá desencadear a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema ou animal estudado por um investigador ou clínico. A expressão "anti-coagulante" irá incluir heparina e warfari-na. A expressão "agente trombolítico" irá incluir estreptoquinase e activador do plasminogénio do tecido. A expressão "agente anti-agregação das plaquetas" irá incluir aspirina e dipiridimo-le. A expressão "arilo" irá significar um sistema mono- ou policíclico composto por aneis aromáticos com 5 e 6 membros 9 ^
contendo 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos escolhidos de entre N, 0 ou S e não substituidos ou substituídos com R6. A expressão "alquilo" irá significar alcano, alqueno ou alquino de cadeia linear ou ramificada. A expressão "alcoxi" será considerada como incluindo uma porção alquilo onde alquilo é tal como foi definido anterior-mente .
As expressões "aralquilo" e "alcarilo" serão consideradas como incluindo uma porção alquilo onde alquilo é tal como foi definido anteriormente e incluindo uma porção arilo onde arilo é tal como foi definido anteriormente. A expressão "halogênio" irá incluir fluoro, cloro, iodo e bromo. A expressão "oxo" irá significar o radical =0. A expressão "tio" irá significar o radical =S.
Nos esquemas e exemplos referidos mais abaixo, vários símbolos de reagentes têm os significados que se seguem: BOC: t-butiloxicarbonilo.
Pd-C: Catalisador paládio sobre carbono activado. DMF: Dimetilformamida. DMSO: Dimetilsulfóxido. CBZ: Carbobenziloxi CH2C12: cloreto de metileno CHC13: clorofórmio EtOH: etano1 MeOH: Metanol 18 18
EtOAc: acetato de etilo HOAc: Ácido acético BOP: Benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio, hexafluoro-fosfato
Os compostos do presente invento podem ser administrados em formas de dosagem oral tais como comprimidos, cápsulas (cada uma das quais inclui formulações de libertação constante ou de libertação controlada), pílulas, põs, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. De um modo semelhante, podem também ser administrados pela via intravenosa (bolus ou infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, todas elas formas bem conhecidas pelos técnicos nas especialidades farmacêuticas. Uma quantidade eficaz mas não tóxica do composto desejado pode ser utilizada como um agente anti-agregação.
Os compostos do invento podem ser administrados a doentes nos quais se deseja a prevenção da trombose inibindo a ligação de fibrinogênio ao receptor do complexo glicoproteina da membrana da plaqueta Ilb/IIIa. Estes compostos são úteis em cirurgia nas artérias periféricas (enxertos arteriais, endarte-rectomia da carótida) e na cirurgia cardiovascular onde a manipulação de artérias e orgãos, e/ou a interacção de plaquetas com superfícies artificiais, leva a agregação e destruição das plaquetas. As plaquetas agregadas podem formar trombos e trombo-embolos. Estes compostos podem ser administrados a estes doentes cirúrgicos a fim de evitar a formação de trombos e de trombo-embolos. A circulação extracorpórea é usada como técnica de rotina em cirurgia cardiovascular a fim de oxigenar o sangue. As plaquetas aderem a superfícies do circuito extracorpóreo. A adesão depende da interacção entre GPIIb/IIIa sobre as membranas 19 19
das plaquetas e o fibrinogénio adsorvido na superfície do circuito. (Gluszko et al.f Amer. J. Phvsiol.. 1987, 252:H, pp 615-621). As plaquetas libertadas das superfícies artificiais revelam uma função hemostatica comprometida. Os compostos do invento podem ser administrados a fim de evitar a adesão.
Outras aplicações destes compostos incluem a prevenção da trombose plaquetária, tromboembolia e reoclusão durante e após terapêutica trombolítica e prevenção da trombose plaquetária, tromboembolia e reoclusão após angioplastia das coronárias e de outras artérias e após processos de bypass das artérias coronárias. Podem também ser usados para evitar o enfarto do miocárdio. 0 regime de dosagem utilizando os compostos do presente invento é seleccionado de acordo com uma série de factores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e situação médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto ou seu sal particular utilizado. Um médico ou veterinário com uma especialização comum pode determinar e prescrever rápidamente a quantidade eficaz da droga requerida para evitar, atacar ou suspender a evolução da condição.
Doses orais do presente invento, quando usadas para os efeitos indicados, irão variar entre cerca de 0,01 mg por kg do peso corporal por dia (mg/kg/dia) e cerca de 100 mg/kg/dia e de preferência 1,0-100 mg/kg/dia e com a maior preferência 1,0 a 20 mg/kg/dia. Intravenosamente, as doses mais preferidas irão variar entre cerca de 1 e cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma taxa de infusão constante. Vantajosamente, compostos do presente invento podem ser administrados numa dose diária única, ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas em duas, três ou quatro vezes por dia. Além disso, compostos preferidos para o 20
presente invento podem ser administrados de forma intranasal pela utilização tópica de veículos intranasais apropriados, ou por via transdermica, usando as formas de pensos para a pele transdermi-cos bem conhecidos pelos especialistas nestas técnicas. Na administração sob a forma de sistema de administração transder-mico, a dose de administração irá, evidentemente, ser continua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
Nos métodos do presente invento, os compostos aqui descritos detalhadamente podem formar o ingrediente activo, e são administrados tipicamente misturados com diluentes, excipientes ou veículos apropriados (aqui referidos colectivamente como materiais 'veículo') seleccionados apropriadamente no que se refere à forma de administração pretendida, ou seja, comprimidos, cápsulas, elixires, xaropes, etc. orais, e técnicas farmacêuticas convencionais.
Por exemplo, para administração oral sob a forma de comprimido ou cápsula, o componente droga activa pode ser combinado com um veículo inerte, farmacêuticamente aceitável, não tóxico, oral, tal como lactose, amido, sucrose, glucose, metil celulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol, etc.; para administração oral sob a forma líquida, os componentes da droga oral podem ser combinados com qualquer veículo inerte farmacêuticamente aceitável, não tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, água, etc. Além disso, quando desejado ou necessário, agentes de ligação, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes de coloração, apropriados, podem também ser incorporados na mistura. Agentes de ligação apropriados incluem amido, gelatina, açucares naturais tais como glucose ou beta-lactose, agentes edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, etc. Os 21 21
agentes de lubrificação usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, etc. Os agentes de desintegração incluem, sem limitação, amido, metil celulose, agar, bentonite, goma xantam, etc.
Os compostos do presente invento podem também ser administrados sob a forma de sistemas de administração de liposo-ma, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unila-melares grandes e vesículas multilamelares. Os liposomas podem ser formados a partir de uma série de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Compostos do presente invento podem também ser administrados pela utilização de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais se acoplam as moléculas do composto. Os compostos do presente invento podem também ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de drogas que podem ser consideradas alvos. Esses polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihi-droxietilaspartamidefenol, ou polietileneoxido-polilsina substituída com resíduos de palmitoilo. Além disso, os compostos do presente invento podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para se conseguir uma libertação controlada de uma droga, por exemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicóli-co, copolímeros de ácido poliláctico e poliglicólico, caprolacto-na de poliepsilon, ácido butírico polihidroxi, poliortoesteres, poliacetais, polidihidropiranos, acrilatos de policiano e copolímeros de bloco de ligação cruzada ou amfipáticos de hidrogeles.
Os compostos do presente invento podem também ser co-administrados com agentes anti-coagulantes apropriados ou agentes trombolíticos tais como activadores do plasminogénio ou 22
estreptoquinase para se conseguir efeitos sinergisticos no tratamento de várias patologias vasculares. Podem também ser combinados com heparina, aspirina ou warfarina.
Os novos compostos do presente invento foram preparados de acordo com o processo dos esquemas e exemplos que se seguem, usando materiais apropriados e são ainda exemplificados pelos exemplos específicos que se seguem. Os compostos mais preferidos do invento são qualquer um ou todos os que são específicamente indicados nestes exemplos. Estes compostos não devem, contudo, ser elaborados de modo a constituírem o único género que é considerado como o invento, e qualquer combinação dos compostos ou suas porções podem elas próprias formar um género. Os exemplos que se seguem ilustram ainda detalhes para a preparação dos compostos do presente invento. Os especialistas nesta técnica compreenderão rápidamente que variações conhecidas das condições e processos dos processos preparativos que se seguem podem ser usados para preparar estes compostos. Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius a não ser que indicado de um modo diferente. > ESQUEMA 1 XX T HO co2h 1. NaH, Dí-íF 2. ClÇCH2)nBr fY CH3 CN -x^-nhcor rr, m ClCCH2)nO^^ co2h jO ry" *. Pd-c RR1 KCH2)nc>^ co2h fX γΝΗ2 1
KK' N(CH2)nO co2h EXEMPLO 1
Ácido 2-S (N-benziloxicarbonilamino) -3-[4-(3-cloropropiloxi) fe-nil]propiónico (1-1) N-CBZ-tirosina (3 g, 9,9 mmole) (de Bachem Chemical Supply, Califórnia), foi dissolvida em DMF e tratada com NaH (50% de dispersão em óleo, 0,95 g, 19,8 mmole) durante 1 hora, em seguida adicionou-se 1,3 bromocloropropano (1 ml, 9,9 mmole) e a reacção foi agitada durante 16 horas. A DMF foi removida in vacuo e o resíduo foi dissolvido em água, acidificado até pH 3, e extraído com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi seca com MgS04, filtrada e evaporada. Cromatografia de coluna (Si02, 97:3:1 CHCl3/CH3OH/HOAc) proporcionou 2,42 g de produto sob a forma de um óleo amarelo. RF = 0,3 em mancha ninhidrina CHC13/CH3OH/HOAc 97:3:1 300 MHZ 1H RMN (CDC13) S 7,3 (bs, 5H) , 7,03 (d, J = 8,3, 2H), 6,8 (d, J = 8,3, 2H), 5,2 (d, J = 8Hz, 1H) , 5,05 (bs, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,05 (t, H = 5,7 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H). EXEMPLO 2
Ácido 2-S-(benziloxicarbonilamino)-[4-(3-t-butilaminopropiloxi)-fenil]propiónico (1-2) O composto 1-1 (0,4 g, 1,1 mmole) foi submetido a refluxo em t-butilamina (20 ml) e acetonitrilo (20 ml) durante três dias. A reacção foi evaporada até à secura, o residuo foi dissolvido em água, e extraído com éter. A camada aquosa foi então acidificada até pH 4-5 e formou-se um precipitado. O sólido foi recolhido e seco para proporcionar 70 mg de produto.
Rf = 0,8 emEtOH/NH^OH 9:1, mancha ninhidrina 300 MHz -½ RMN (D20 + NaOH) δ 7,4 (bs, 2H), 7,2 (bs, 4H), 6,85 (d, J = 8,55, 2H), 5,2 (d, J = 12,8 Hz, 1H) , 5,0 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,3 (dd, J = 4,0, 9,6 Hz, 1H), 4,0 (bs, 2H), 3,2 (dd, J = 4,0, 13,6 Hz, 1H), 2,8 (dd, J = 9,6 Hz, 13,6 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), esp. massa (FAB) m/e = 429 (m + 1) C, Η, N análise C^H^N^ 0,65 H20 PM = 440.244 Calculados C=65,47, H=7,62,N=6,36
Encontrados C=65,52, H=7,54,N=6,27 EXEMPLO 3
Ácido 2-S-(N-Benziloxicarbonilamino)-3-[4-(N,N,2,2-tetrametilpro-panediamino)propiloxifenil]propiónico (1-3)
Tratamento de composto 1-1 com excesso de N,N,2,2-te-trametil-1,3-propanediamina por refluxo em acetonitrilo durante três dias, e seguido por uma preparação aquosa proporcionou 1-3 crú. Este foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com Et0H/H20/NH40H 9:1:1 para proporcionar 1-3 puro (Rf = 0,37 mancha ninhidrina) . 300 MHz 1H RMN (D20) δ 7,5 (bs, 3H), 7,4 (bs, 2H), 7,33 (d, J -8,3Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,3Hz, 2H), 5,20 (d, J = 10Hz, 1H), 5,10 (d, J = 10Hz, 1H), 4,25 (m, 1H) , 4,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,4 (t, J= 7,8Hz, 2H), 3,4 (S, 2H), 3,25-2,95 (m, 2H), 3,22 (S, 2H), 3,1 (s, 6H), 2,35 (m, 2H), 1,38 (s, 6H). PM = 759.28 C, Η, N análise para C27H39N205*2,4 C2HF302 Cale.: C,50,30; H,5,50; N,5,53.
Encontrados: C,50,35; H,5,43; N,5,56. EXEMPLO 4
Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(3-N-pirrolidinilpropi-loxi)fenil]propiónico (1-4)
Tratamento do composto 1-1 com excesso de pirrolidina em CH^CN sob refluxo durante três dias proporcionou 1-4 crú. Este foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição sobre gel de sílica com Et0H/H20/NH40H 9:1:1 para dar origem a 1-4 puro (Rf = 0,91, mancha ninhidrina) com rendimento de 36%. 300 MHz 1H EMN (CDCl3) 5 7,3 (bs, 5H), 7,0 (d, J = 8,1Hz, 2H), 6,7 (d, J = 8,1Hz, 2H), 5,5 (d, J = 7,4Hz, 1H), 5,0 (bs, 2H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,75 (bs, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,18 (t, J = 8,5Hz, 2H), 3,1 (bs, 2H), 2,8 (bs, 1H), 2,2-1,8 (m, 6H) . C, Η, N análise c24H3()N205·0,25 CH2C12 Cale. C,65,05;H,6,87;N,6,26
Encontrados: C,65,28;H,6,78;N,6,27. 5 £
EXEMPLO 5
Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-[4-(3-N-metil-N-benzilamino-propiloxifenil)propiónico (1-5)
Tratamento de l-l com excesso de N-metilbenzilamina em acetonitrilo sob refluxo durante três dias proporcionou 1-5 crú. 0 solvente foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em água e extraido com porções de 3 x 75 ml de éter. 0 produto separou-se como um óleo que foi recolhido e concentrado para dar origem a 1-5 (70 mg) sob a forma de uma espuma.
300 MHz ΧΗ RMN (CDCL3/CD3OH) S 7,4 (m, 10H), 7,0 (d, J = 8,5Hz, 2H), 6,6 (d, J = 8,5Hz, 2H), 5,0 (bs, 2H), 4,5 (m, 1H) , 4,2 (bs, 2H), 3,88 (t, J = 5,3Hz, 2H), 3,1-2,8 (m, 4H), 2,69 (s, 3H) , 2,2 (bs, 2H). C, Η, N análise C28H32N205’°'8 CH2C12*0,25 EtOAc Cale.: C,63,17; H,6,33; N,4,94
Encontrados: C,63,16; H,6,40;N,5,04. PM = 548.771 EXEMPLO 6
Ácido 2-S-(N-(t-butiloxicarbonilamino)-[4-(3-N-t-butilaminopro- pil- -oxi)fenil]propiónico (1-6)
Tratamento de N-BOC-L-tirosina com hidreto de sódio em DMF seguindo-se 1,3-bromocloropropano proporcionou o análogo N-BOC de 1-1. Este foi tratado com um excesso de t-butilamina em acetonitrilo sob refluxo durante dois dias para proporcionar 1-6 crú após tratamento aquoso e extracção. 1-6 puro foi preparado por HPLC de fase reversa preparativa. 300 MHZ 1H EMN (CD3OD) δ 7,17 (d, J = 8,5Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,5HZ, 2H), 4,28 (dd, J=4,8, 9,1Hz, 1H), 4,1 (t, J= 5,9Hz, 2H), 3,2 (t, J = 7,7Hz, 2H), 3,1 (dd, J = 4,8, 13,3Hz, 1H), 2,8 (dd, J= 9,1, 13,3Hz, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,38 (s, 18H). C, Η, N análise c2iH34N207,:L'05 C2HF302 PM = 514.243
Cale. C,53,95; H,6,87; N,5,45.
Encontrados: C,54,01; H,6,97; N,5,51. 30 EXEMPLO 7
) Ácido 2-S-(N-(benziloxicarbonilamino)-3-[4-(4-piperazinil)butil-oxifenil]propiónico (1-7)
Tratamento de N-CBZ-L-tirosina com hidreto de sódio em DMF seguindo-se 1,4-dibromobutano, tal como foi descrito para a preparação de 1-1, proporcionou o análogo butilo correspondente. 0 tratamento deste com 1,4-piperazina em acetonitrilo sob refluxo durante três dias deu origem a 1-7 crú sob a forma de um precipitado a partir da mistura da reacção. Purificação por HPLC de fase reversa deu origem a 1-7 puro. 300 MHz •‘‘Η RMN (CD30D) S 7,3 (m, 5H) , 7,23 (d, 2H9, 6,83 (d, 2H) , 5,0 (bs, 2H), 4,35 (dd, 1H), 4,0 (t, 2H), 3,6 (bs, 8H), 3,1 (dd, 1H) , 2,85 (dd, 1H), 2,00-1,8 (m, 4H). C, Η, N análise C26H35N305*1,2 H20 PM = 491.206
Cale.: C,63,57; H,7,67,*N,8,56.
Encontrados: C,63,33; H,7,28;N,8,55. EXEMPLO 7(a)
yimco2cu2c 6¾ co2h 1 -8 Ácido 2-S-(N-(benziloxicarbonilamino)-3-[4-(l,l,4,4-tetrametilbu-tilamino)propiloxifenil]propiónico (1-8)
Tratamento de 1-1 com 1,1,4,4-tetrametilbutilamina, tal como é descrito para o composto 1-2, deu origem a 1-8 sob a forma do sal TFA. XH RMN (300 MHz CD3OD) δ 7,35 (5H, m), 7,18 (2H, d), 6,85 (1H, d), 5,00 (2H, s), 4,35 (1H, dd), 4,10 (2H, t), 3,1 (2H, t), 3,15 (1H, dd), 2,50 (1H, dd), 2,1 (2H, m), 1,70 (2H, s), 1,5 (6H, s), 1,10 (9H, s).
Análise para ^Η^Ν^.Ο,Θ C^O.^
Cale.: C,60,94; H,7,02; N,4,77.
Encontrados: C,60,85; H,7,01; N,4,69. EXEMPLO 7fbl
Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)pro-piloxifenil]propanoico (1-9)
Tratamento de 1-1 com N-metilpiperazina tal como foi descrito para 1-2 deu origem a 1-9 crú. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com C2H50H/H20/NH40H 9:1:1 para dar origem a 1-9 puro sob a forma do sal TFA. 1H RMN (300 MHz, D20) S 7,5 (3H, m) , 7,4 (2H, d), 7,0 (2H, d), 5,18 (1H, d), 5,05 (1H, d), 4,5 (1H, m), 4,2 (2H, t), 3,8 (8H, s), 3,6 (2H, t), 3,3 (1H, m), 3,1 (3H, s), 3,0 (1H, m), 2,4 (2H, m) .
Análise para C25H33N3°5·2,3 C2HF302 Cale.: C,49,52; H,4,96; N,5,85.
Encontrados: C,49,42; H,4,98; N,6,01. EXEMPLO 7(c)
HO
-NHCBZ ΒΓ(0Η2)5Ο
1 -1 0
•NHCBZ Ácido 2-(N-(benziloxicarbonilamino)-3-[4-(5-bromopentiloxi)fe-nil]- propiónico (1-10) N-CBZ-L—tirosina (2,06 g, 5,86 mmole) foi tratada com
NaH (0,58 g, 12,08 mmole) e 1,5-dibromopentano (0,8 ml, 5,87 mmole) tal como foi descrito para 1-1 no Exemplo 1. O produto crú foi dissolvido em metanol e após agitação com gel de sílica durante 0,5 hora, o solvente foi removido. Este foi embalado a seco e eluido numa coluna luminosa com CHCl3 e em seguida com CHC13/CH3OH/HOAc 97:3:0,3 para dar origem a 1-10 puro (0,66 g). 1H RMN (300 MHz, CD^D) S 1,50-1,65 (2H, m) , 1,63-1,95 (4H, m) , 3,10 (2H, m), 3,45 (1H, t), 3,92 (2H, m), 4,40 (1H, m), 6,80 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,28 (5H, m). EXEMPLÒ 7 (ch
Ácido 2-S- (N- (benziloxicarbonilamino) -3-[4- (4-piperazin-l-il)pen-tiloxifenil]propiónico (1-11) 1-10 (0,658 g, 1,42 mmole), foi dissolvido em 30 ml de CH3CN e adicionou-se 1,4-piperazina (1/22 g, 14,16 mmole). Esta solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. 0 solvente foi então removido e o resíduo foi embalado a seco numa coluna de gel de sílica e eluido com C2H50H/H20/NH40H 18:1:1 para dar origem a 1-11 puro (34 mg) sob a forma de um sólido branco. RMN (300 MHz, CD3OD) S 1,52 (4H, m) , 1,77 (2H, m), 2,40 (2H, t), 2,59 (4H, m), 2,80-2,94 (1H, m), 3,01-3,12 (5H, m) , 3,94 (2H, m), 4,21 (1H, m), 6,76 (2H, d), 7,09 (2H, d).
Análise para C26H35N3°5*1'2 H2°
Cale.: C,63,57; H,7,67; N,8,56
Encontrados: C,63,33; H,7,28; N,8,55 35
>
EXEMPLO 8
-NHCBZ
C02H
BOCtfH(CH2)6Q Ácido 2-S-(N-(benziloxicarbonilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbo-nilaminohexiloxi)fenil]propionico (2-lj N-CBZ-L-tirosina (15,0 g, 0,045 moles) foi dissolvido em 75 ml de DMF e adicionado a 0-10°C a uma suspensão de hidreto de sódio (2,16 g, 0,09 moles) em 25 ml de DMF. A suspensão resultante foi agitada a 0-10°c durante 1,0 hora adicionando-se então gota a gota a 0-5°C brometo de 6-(t-butiloxicarbonilamino)-hexilo (12,6 g, 0,045 moles) em 25 ml de DMF e a mistura da reacção escura, transparente, foi agitada â temperatura ambiente durante a noite.
Depois da remoção do solvente, o resíduo foi misturado com EtOAc e este foi tornado acídico com 10% de solução de KHS04· A fase orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca (Na2S04) e o solvente foi removido para dar origem a um óleo. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHCl^/CH^OH/HOAc 98:2:1 sob a forma de um ôleo transparente. ΧΗ RMN (300 MHz, CD30D) í 1,45 (15H, m), 1,75 (2H, m), 2,80-3,15 (6H, m), 3,91 (2H, t), 4,38 (1H, m), 4,95 (6H, m), 6,79 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,28 (5H, m). EXEMPLO 9
H2N(CH2)60 Ácido 2-S-(N-(benziloxicarbonilamino)-3-[4-(6-aminohexiloxife-nil) - propiõnico, clorohidreto (2-2)
Composto 2-1 (51,4 mg, 0,1 mmole) foi dissolvido em 20 ml de EtOAc e arrefecido até -20°C sob N2· Gás HC1 foi feito borbulhar nesta solução durante 10 minutos à medida que a temperatura subia até -5°C. A mistura da reacção foi tapada e agitada a 0°a -5°C durante 1 hora. 0 solvente foi então removido no evaporador rotativo e o resíduo foi triturado com éter para dar origem a 2-2 (14,2 mg) sob a forma de um sólido branco. Rf = 0,4 (Si02, EtOH/NH4OH, H20 9:1:1). ΧΗ RMN (300 MHZ, CD30D) í 1,45 (6H, m), 1,73 (4H, m) , 2,90 (3H, m), 3,13 (1H, m), 3,95 (2H, m), 4,30 (1H, bs), 6,77 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,32 (4H, m).
Análise para 023Η3ΐΝ20501*0'5 H20 cale.: c,60,05; H,7,01; N,6,09
Encontrados: C,60,08; H,7,06; N,6,09 EXEMPLO 10
1. Na H, DMF 2. BOCHN(CH2)7Br
B0CHN(CH2)70 Ácido 2-S-(N-(benziloxicarbonilamino)-3-[4-(7-N-t-butiloxicarbo-nilaminoheptiloxi)fenil]propiónico (2-3) N-CBZ-L-tirosina (1,27 g, 4,02 mmoles) foi alquilado com brometo de 7-(N-butiloxicarbonilaminoheptilo) tal como é indicado no Exemplo 8 para o composto 2-1. O produto crú foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHC13/CH3OH/HOAc 95:5:0,5 para dar origem a 1,05 g (50%) de 2-3 sob a forma de um óleo transparente. XH RMN (300 MHz, CD30D) 5 1,40 (20H, m), 1,66 (2H, m), 2,82 (ÍH, m), 2,97-3,18 (4H, m), 3,91 (2H, m), 4,19 (1H, m), 5,0 (2H, q), 6,77 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,30 (5H, ia). EXEMPLO 11
Hci(g) JSÍHCBZ co2h h2ncch2)7o^ ^ (2-4) Ácido 2-S- (N-(benziloxicarbonilamino) -3-[4- (7-aminotieptiloxi) fe-nil]propiónico, clorohidreto (2-4)
Composto 2-3 (67,4 mg, 0,127 mmole) foi desprotegido com gás HC1 tal como foi descrito no Exemplo 9 para 2-2 para proporcionar 60,0 mg de 2-4 puro. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,32 (9H, m), 1,60 (4H, m) , 2,77 (3H, m) , 3,00 (1H, m), 3,18 (2H, m), 3,72 (2H, m) , 4,25 (1H, m), 4,90 (2H, g), 6,70 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,18 (5H, m).
Análise para C24H32N2O5‘0'2EtOH'0'75 H20 Cale.: C,64,94; H,7,75; N,6,21
Encontrados: C,64,97; H,7,84; N,6,22 EXEMPLO 12
HO
-NHCBZ 1. NaH, DMF 3 H 2. BOCHN( CH2) aBr BOCHN( CH2) a0'
•NHCBZ (2-5) Ácido 2-S-(N-(Benziloxicarbonilamino)-3-[4-(8-N-t-butiloxicarbo-nilaminooctiloxi)fenil]propiónico (2-5) N-CBZ-L-tirosina*H20 (1,5 g, 4,29 mmole) foi dissolvida em EtOAc/CH2Cl2, seca sobre MgS04/ filtrada e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em DMF e tratado com NaH (50% de dispersão em óleo, 0,43 g, 8,96 mmole) durante 1 hora. N-B0C-8-amino-l-bro-mooctano (1,33 g, 4,34 mmole) foi adicionado e a reacção foi agitada durante 16 horas. A DMF foi removida in vacuo. o resíduo foi dissolvido em água, acidificado até pH 3 e extraído com EtOAc. As camadas de EtOAc foram combinadas, secas e concentradas. Cromatografia de coluna (Si02, CHCl3/MeOH/HOAc 97:3:1) deu origem a 2-5 (1,35 g) (rendimento 57%). XH RMN (300 MHZ, CD30D) 6 7,3 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 5,0 (2q, 2H), 4,38 (dd, 1H), 3,8 (m, 2H) , 3,13 (dd, 1H), 3,0 (t, 2H), 2,85 (dd, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,35 (m, 3H), 1,3 (bs, 7H). EXEMPLO 13
Ácido 2-S-(N-(benziloxicarbonilamino)-3-[4-(8-aminooctiloxi)fe-nil]propiónico (2-6)
Composto 2-5 (1,35 g, 2,49 mmole) foi dissolvido em acetato de etilo e tratado com gás HC1 a -20°C, purificado com e concentrado para dar origem a um sólido branco que foi lavado com acetato de etilo e seco para dar origem a 0,965 g de produto. 1H KMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,3 (m, 5H) , 7,1 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,02 (2q, 2H), 4,35 (dd, 1H), 4.03 (t, 2H), 3,1 (dd, 1H), 2,9 (t, 2H), 2,85 (dd, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,4 (bs, 6H).
Análise para C25H34N2C>5*HCL·0,65 H20 PM = 490.732
Cale.: C,61,18; H,7,46; N,5,71
Encontrados: C,61,18; H,7,45; N,5,77 EXEMPLO 14
1. Na H, DMF 2. Boc HN( CH2) bBr
^NHCBZ
BocHN(CH2)50
C02H (2-7) Ácido 2-S-(N-(benziloxicarbonilamino)-3-[4-(5-N-t-butiloxicarbo-nilaminopentiloxi)fenil]propiónico (2-7) N-CBZ-L-tirosina (1,06 g, 3,01 mmole) foi alquilado com brometo de 5-N-t-(butiloxicarbonilaminopentilo) tal como foi descrito para o composto 2-1 no Exemplo 8. O produto crú foi purificado por cromatografia luminosa', sobre gel de sílica com CHC13/CH3OH/HOAc 97:3:0,5 para dar origem a 2-7 puro. hl KMN (300 MHz, CD3OD) S 1,42 (9H, S) , 1,52 (4H, m), 1,76 (2H, m), 3,05 (3H, m), 3,92 (2H, t), 5,00 (2H, m), 6,79 (2H, d), 7,11 (2H, d), 7,28 (5H, m). EXEMPLO 15
BocHN(CH2)50 /NHCBZ co2h HCi(g) (2-7)
JSÍHCBZ H2N(CH2)50
C02H (2-8) Ácido 2-S-(N-(benziloxicarbonilamino)-3-[4-(5-amino-pentiloxi)- fenil]propiónico, clorohidreto (2-8) 2-7 foi tratado com gás HC1 tal como é indicado no Exemplo 9 para composto 2-2, para proporcionar 2-8 puro sob a forma de um pó branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,60 (2H, m), 1,77 (4H, m), 2,90 (3H, m), 3,12 (1H, m), 3,96 (2H, t), 4,37 (1H, m), 5,02 (2H, m), 6,81 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,30 (5H, m).
Análise para C22H29N205’0'25 H20 Cale.: C,59,85; H,6,74; N,6,35
Encontrados: C,59,85; H,6,73; N,6,32 44 EXEMPLO 16
Boc-N'
Ή ¢2-10) ¢2-9} 2-(4-N-t-Butiloxicarbonilpiperidinil)etanol (2—10) ) 4-Piperidine-2-etanol (Fornecido por American Tokyo Kasei) (130 g, 1,0 mole) foi dissolvido em 700 ml de dioxano, arrefecido até 0°C e tratado com NaOH 3N (336 ml, 1,0 mole), e carbonato de di-t-butilo (221,8 g, 1,0 mole). O banho de gelo foi removido e a reacção foi agitada durante a noite. A reacção foi concentrada, diluída com água e extraída com éter. As camadas de éter foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre MgSO^, filtradas e evaporadas para dar origem a 225,8 g de produto (98%). R^ = 0,37 em EtOAc/Hexanos 1:1, mancha ninhidrina 300 MHz ΧΗ RMN (CDC13) S 4,07 (bs, 2H), 3,7 (bs, 2H), 2,7 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 1,8-1,6 (m, 6H), 1,51 (s, 9H), 1,1 (ddd, J= 4,3, 12,5, 12 Hz, 2H). 45 EXEMPLO 17 1. DMSO, cloreto oxalilo
(2-10) 2. Carbometoxitrifenil-fosforano -►
4-(4-N-t-Butiloxicarbonilpiperidinil)-but-2-enoato de metilo (2-11)
Cloreto de oxalilo (55,8 ml, 0,64 mole) foi dissolvido em 1 L de CH2C12 e arrefecido até -78°C sob N2· DMSO (54,2 ml, 0,76 mole) foi adicionado gota a gota. Depois da libertação de gás cessar, 2-10 (102,5 g, 0,45 mole) dissolvido em 200 ml de CH2C12 foi adicionado durante 20 minutos. Após agitação durante 20 minutos adicionais, foi adicionada gota a gota trietilamina (213 ml, 1,53 mole) e o banho frio foi removido. Após 1 e 1/2 horas cromatografia de placa delgada revelou que o material de partida tinha desaparecido. Carbometoxitrifenilfosforano (179 g, 0,536 mole) foi adicionado e a reacção foi agitada durante a noite. A solução foi diluída com 300 ml de Et20, extraída uma vez com 800 ml de H20, duas vezes com 300 ml de solução de KHSO^ a 10%, e em seguida uma vez com 300 ml de solução salina. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada. Cromatografia de coluna (SiC>2, 5% EtOAc/Hexanos) proporcionou 78,4 g (62%) de 2-11 puro. Μ *.
300 ΜΗζ *Η RMN (CDC13) S 6,9 (ddd, J = 15,6, 7,6, 7,6 Hz, 1H) , 5,8 (d, J = 15,6 HZ, 1H), 4,0 (bs, 2H)/ 3,7 (s, 3H), 2,6 (t, J = 12,6 HZ, 2H, 2,1 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,7-1,4 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,1 (m, 2H). EXEMPLO 18
‘C02CH3
Boc-N·
1. H2/Pd on C 2. NAOH 3. BH3 4. (CgH^P, CBr4
Boc-N' (2-12)
Brometo de 4-(4-N-t-Butiloxicarbonilpiperidinil) butilo (2-12) > O composto 2-11 (36,2 g, 0,128 mole), foi dissolvido em 500 ml de EtOAc. 10% de Paládio sobre carbono (10 g) foi adicionado como uma pasta em EtOAc e a reacção foi colocada sob N2 (num balão) durante a noite. A reacção foi filtrada através de Solka--Floc, a massa foi lavada com EtOAc e o acetato de etilo foi evaporado para dar origem a 34,7 g (90%) de 4-(4-N-t-butiloxicar-bonilpiperidin-4-il)butanoato. Cromatografia de placa delgada = 0,69 em 30% EtOAc/Hexanos. λΕ RMN (300 MHz, CDC13) δ 4,0 (bs, 2Η), 3,6 (s, 3Η), 2,60 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,20 (t, J= 7,4, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,0 (m, 2H). O éster butanoato (45,3 g, 0,159 mole) foi dissolvido em CH^OH e tratado com NaOH 1 N (500 ml, 0,5 mole) durante a noite. O solvente foi removido in vacuo, sendo então acidificado com solução de KHS04 a 10%. A camada aquosa foi lavada com éter, as camadas de éter foram combinadas, lavadas com solução salina, secas (MgS04), e concentradas para dar origem ao ácido correspondente sob a forma de um óleo transparente (41,85 g, rendimento 97%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) S 4,0 (bs, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,6 (bs, 4H, 1,4 (s, 9H) , 1,3-0,9 (9H).
Este ácido (20,4 g, 0,077 moles) foi tratado com borano (BH3/THF, 235 ml, 235 mmole) em THF a 0o durante 1 hora. NaOH (IN, 250 ml) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada durante a noite. A reacção foi concentrada a fim de remover THF e extraída com éter. Os extractos de éter foram combinados, secos sobre MgS04, filtrados e evaporados para dar origem ao álcool correspondente sob a forma de 19,7 g de um óleo incolor.
Rff = °'7 em aceta^° <*e etilo/hexanos 2:1. ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) S 4,1 (bs, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,1 (bs, 1H), 1,65 (bs, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,35 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,1 (m, 2H).
Este álcool (19,7 g, 76,5 mmole) foi dissolvido em THF e tratado com trifenilfosfina (23,1 g, 88 mmol) e arrefecido até 0°C. Adicionou-se tetrabrometo de carbono (29,8 g, 89,9 mmol) numa porção, o banho frio foi removido e a reacção foi agitada durante a noite. Trifenil fosfina (11,71 g) e tetrabrometo de carbono (14,9 g) adicionais foram acrescentados para levar a reacção a ficar completa. A mistura foi filtrada e o líquido foi diluido com éter e filtrada de novo. Após remoção do solvente o líquido resultante foi adsorvido para SiC>2 e cromatografado com 5% de EtOAc/Hexanos para proporcionar 2-12 sob a forma de um óleo incolor transparente (20,7 g, rendimento de 85%).
Rf = 0,6 em acetato de etilo/hexanos 1:4 ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) S 4,1 (bs, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (bd, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,35 (m, 2H) , 1,3 (m, 3H), 1,1 (m, 2H). EXEMPLO 19
1. Na H, DMF
Ácido 2-S- (N- (Benziloxicarbonilamino) -3- [ 4- (4-N-t-butiloxicarbo-nilpiperidin-4-ilbutiloxi)fenil]propiónico (2-13) N-CBZ-L-tirosina foi alquilada com 2-12 tal como é indicado para o composto 2-5 no Exemplo 12 para proporcionar 2-13 com um rendimento de 87%.
Rf = 0,15 em CHC13/CH3OH/HOAc 97:3:1, mancha iodo. 1H RMN (300 MHz, CDC13) S 7,2 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,1 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 6,8 (D, J = 7,3 Hz, 2H), 5,2 (d, J = 7,9 HZ, 1H), 5,1 (s, 2H) , 4,6 (m, 1H) , 4,01 (bd, 2H), 3,92 (t, J = 6 HZ, 2H) , 4,6 (m, 1H), 4,01 (bd, 2H), 3,92 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,7 (m, 2H), 2,65 (bt, 7H), 1,75-1,4 (m, 7H) , 1,45 (s, 9H), 1,3 (m, 2H), 1,1 (m, 2H).
Boc- EXEMPLO 20
NHCBZ
C02H 2-1 3
HN O' NHCBZ co2h 2-14 Ácido 2-S-(N-(Benziloxicarbonilamino)-3-[4-(4-piperidin-4-ilbu-tiloxi)fenil]propiónico (2-14) O composto 2-13 foi desprotegido tal como foi indicado para o composto 2-2 no Exemplo 9. O solvente foi removido no evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em água e extraido com acetato de etilo. A camada de água foi concentrada até à secura, evaporada e o resíduo foi cromatografado (SiC^, EtOH/H2o/NH^OH 9:1:1). Uma pequena porção foi então mais purificada por HPLC e isolada como o sal TFA. XH RMN (300 MHz, CDgOH) d 7,3 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,8 (d, 2H) , 5,0 (q, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,85 (dd, 1H), 1,92 (bd, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,6-1,45 (m, 3H), 1,35 (m, 4H).
Massa Esp. (FAB) m/e = 455 (m + 1). EXEMPLO 21
h2 Pd/C
Ácido 2-S-Amino-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi)fenil]-propiónico (2-la)
Uma solução de composto 2-1 (0,52 g, 1,0 mmole) em 20 ml de etanol/HOAc 4:1 foi hidrogenada sob pressão de balão durante 8 horas. O catalisador foi separado por filtração e o solvente foi removido no evaporador rotativo para dar origem a um resíduo que foi triturado com 30 ml de éter para proporcionar 0,16 g de 2-la. ^ RMN (300 MHZ, CD30D) S 1,40 (9H, m), 1,75 (2H, m), 2,90-3,05 (3H, m), 3,10-3,23 (3H, m), 3,70 (1H, m), 3,96 (3H, t), 6,88 (2H, d) , 7,20 (2H, d). EXEMPLO 22
Ácido 2-S-(fenilcarbonilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenil]propiónico (2-15) 0,152 g (0,4 mmole) de composto 2-la foi adicionado a uma solução de NaOH 1 N (0,4 ml) em 10 ml de H20 e esta foi agitada a 0-5 graus C durante 10 minutos enquanto a maior parte do sólido se dissolvia. A esta suspensão agitada vigorosamente foi adicionado cloreto de benzoilo (0,062 g, 0,44 mmole) seguin-do-se bicarbonato de sódio sólido (0,037 g, 0,44 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0-5°C durante 1 hora. A mistura da reacção foi então diluída com 30 ml de H20 e acidificada até pH 2-3 com solução a 10% de KHS04> Este foi extraído com 3 x 50 ml de EtOAc e o extracto orgânico combinado foi lavado com 30 ml de H20, 30 ml de solução salina e seco (Na2S04). A remoção do solvente proporcionou um resíduo viscoso que foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com clorofórmio (95)-metanol (5) para dar origem a 2-15 sob a forma de um resíduo viscoso. XH RMN (300 MHz, CDC13) S 1,40 (9H, m) , 1,75 (2H, bs), 3,20 (m, 4H), 3,92 (2H, m), 5,03 (2H, m), 6,79 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,45 (3H, m), 7,72 (2H, m). 54 EXEMPLO 23
BocHN(CH2)60 co2h
(2-15) HC1
EtOAc
Ácido 2-S-fenilcarbonilamino-3-[4- (6-aminohexiloxi) fenil]-propió-nico, clorohidreto (2-6)
0,28 g (2,0 mmole) de composto 2-15 foi dissolvido em 20 ml de EtOAc e a solução foi arrefecida até -15°C e fez-se borbulhar gãs HC1 na solução durante 10 minutos. A mistura resultante foi tapada e agitada a 0°C durante 1,5 horas e nesse ponto todo o material de partida estava consumido. 0 solvente foi então removido no evaporador rotativo para proporcionar um resíduo com aspecto de espuma, branco. Este foi agitado com 30 ml de éter durante 1 hora e o sólido resultante foi recolhido por filtraçao para proporcionar 2-16 puro sob a forma de um sólido branco. (2H, 7,19 1H RMN (300 MHz, CD30D), S 1,50 (3H, m), 1,70 (2H, m), 1,78 m) , 2,90 (2H, t), 3,21 (4H, m), 3,94 (2H, t), 6,80 (2H, d), (2H, d), 7,42 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,72 (2H, d).
Análise para Co_H_oN_0 ·Η01·0,75 Ho0 22 38 2 4 2
Cale.: C,60,82; H,6,90; N,6,45.
Encontrados: C,60,89;H,6,67;N,6,35. EXEMPLO 24
BocHN(CH2)60
co2h (2-1 a)
V
Ácido 2-S-fenetilcarbonilamino-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenil]propanoico (2-17)
A \ma solução agitada de 1,2 ml de NaOH 1 N em 15 ml de H20 arrefecida até 0-5°c adicionou-se 0,457 g (1,2 ramole) de composto 2-la e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos e durante esse período de tempo a maior parte do sólido dissolveu-se. A esta suspensão agitada vigorosamente foi então adicionado cloreto de 3-fenilpropanoilo (0,223 g, 1,32 mmole) seguindo-se carbonato de sódio sólido (0,111 g, 1,32 mmole). A mistura branca resultante foi agitada vigorosamente a 0-5°C durante 1,5 horas. A mistura da reacção foi então diluída com 40 ml de H20 e esta solução foi acidificada até pH 2-3 com uma solução a 10% de KHS04· A fase aquosa resultante foi então extraída com porções de 4 x 50 ml de EtOAc, e a fase orgânica combinada foi lavada com 50 ml de H20, 50 ml de solução salina e seca (Na2S04). A remoção do solvente deu origem a um sólido viscoso que foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com clorofórmio(95)-metanol(5) para dar origem a 0,30 g de 2-17 puro sob a forma de uma goma viscosa transparente.
Si KMN (300 MHz, CDC13) δ 1,40 (9H, m), 1,72 (2H, bs), 2,50 (2H, m) , 3,02 (6H, m), 3,91 (2H, m), 6,72 (2H, d), 6,88 (2H, m), 7,20 (3H, m), 7,29 (2H, m). EXEMPLO 25
BocHN(CH2 CH2) 2CeHg
^ JJ h2n(ch2)6o C02h (2-18) Ácido 2-s-fenetilcarbonilamino-3-[4- (6-aminohexiloxi) fenil]propa-noico, clorohidreto (2-18)
Uma solução de composto 2-17 (0,3 g, 3,0 mmole) em 15 ml de EtOAc foi arrefecida até -15°C e fez-se nela borbulhar gás HC1 durante 10 minutos. A mistura da reacção tapada foi então agitada durante 2 horas a 0°C e nessa altura todo o 2-17 tinha sido consumido. 0 solvente foi então removido no evaporador rotativo e a espuma resultante foi triturada com 40 ml de éter à temperatura ambiente durante 1,0 hora para dar origem a 2.18 puro sob a forma de um sólido branco, 0,22 g. 1H RMN (300 ΜΗζ, CD3OD) δ 1,48 (3Η, Π), 1,67 (2Η, m), 1,80 (2Η, κι) , 2,46 (2Η, ία), 2,80 (3Η, m) , 2,90 (2Η, ία) , 3,30 (3Η, m) , 3,95 (2Η, t), 6,79 (2Η, d), 7,06 (2Η, d), 7,15 (3Η, m), 7,22 (2H, m).
Análise para C24H32N204-HCl-^O cale.: C,61,72; H,7,55; N,6,00.
Encontrados: C,61,97; H,7,ll; N,5,96. EXEMPLO 26
BocHN(CH2)60^ v C02H (2-1 a) c6H5 / C02CH2Ph
1JHCOCH >r s
BocNH(CH2)60 (2-19) Ácido 2-S-(2-N-(2-benziloxicarbonil)fenilacetilamino-3-[4-(6-N-t -butiloxicarbonilaminohexiloxi)fenil]propiónico (2-19) A uma solução fria de 1,8 ml de NaOH 1 N em 15 ml de H20 adicionou-se 0,685 g (1,8 mmole) de composto 2-la com agitação para dar origem, após 10 minutos, a uma solução transparente. Então, cloreto de 2-benziloxicarbonilfenilacetilo (0,577 g, 2,0 mmole) foi adicionado seguindo-se bicarbonato de sódio (0,168 g, 2,0 mmole) e a mistura resultante foi agitada a 0-5°C durante 1,0 hora. A mistura da reacção foi diluída com água, acidificada até pH 2-3 com solução a 10% de KHS04 e extraída com porções de 4 x - 61 - * **
500 ml de EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos (Na2S04) e o solvente foi removido para dar origem a um resíduo de côr ambar. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com CHC13(98)-metanol(2) para dar origem a 0,326 g de 2-19 puro sob a forma de um óleo. H RMN (300 MHz, CDC13) $ 1,45 m) , 3,89 (2H, bs), 4,57 (2H, 6,88 (2H, d), 7,30 (5H, m). (9H, 6s), 1,75 (2H, 6s), 3,07 (4H, bs), 5,15 (2H, rn), 6,69 (2H, d), /6¾ EXEMPLO 27
/6¾
H2N(CH2)60 (2-20) Ácido 2-S-(2-carboxifenilacetilamino)-3-[4-(6-aminohexiloxi)fe-nil]propiónico, clorohidreto (2-20)
Composto 2-19 (0,34 g, 0,55 mmole) foi dissolvido em 25 ml de etanol absoluto e após adição de 100 mg de 10% Pd/C a suspensão foi hidrogenada sob pressão de balão. Então, o catalisador foi separado por filtração e o solvente foi removido no evaporador rotativo para dar origem a 0,25 g de ácido 2-S-(2-car-boxifenilacetilamino)-3-[4-(6-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi)fe-nil]propiónico. 63 - • »
ΧΗ RMN (300 ΜΗζ, CD3OD) ί 1,47 (12Η, Itt) , 1,78 (2Η, m) , 3,06 (3Η, m), 3,32 (4Η, m), 3,92 (2Η, m), 4,60 (2Η, m), 6,72 (2Η, d), 6,96 (2Η, d), 7,30 (5Η, m).
Este ácido foi dissolvido em 25 ml de EtOAc e tratado com gás HCl tal como foi descrito para o composto 2-2 no Exemplo 9. A remoção do solvente proporcionou um resíduo que foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com etanol/H20/NH40H 9:1:1 para dar origem a 2-20 puro. XH RMN (300 MHz, D20) S 1,55 (H, m), 1,90 (2H, m), 2,83-3,09 (4H, m), 3,28 (1H, m), 4,15 (2H, m), 6,88-7,45 (9H, m) .
Análise para Cale.:
Cf24H30N2°6·^5 V0'25 NH3 C,60,84; H,7,18; N,6,65.
Encontrados: C,60,48; H,6,81; N,6,99. EXEMPLO 28
Ácido 2-s-(fenilacetilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenil]propiónico (2-21)
Composto 2-la (0,685 g, 1,8 mmole) foi acilado com cloreto de fenilacetilo tal como foi descrito para o composto 2-19 no Exemplo 26. O produto crú foi purificado por cromatogra-fia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHC13/CH3OH/HOAc 95:5:0,5 para dar origem a 2.21 puro sob a forma de um óleo viscoso (0,35 g). 1H RMN (300 MHZ, CD3OD) S 1,45 (12H, m), 1,78 (2H, m) , 2,88 (1H, m) , 3,10 (3H, m) , 3,30 (1H, m), 3,48 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,61 (1H, m), 6,74 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,12 (2H, m), 7,22 (3H, m). EXEMPLO 29
EocKN(CK2)60
^^NKCOCH.C.K, CO,H (2-21)
H2N(CK2)eO/^ C02K (2-22) Ácido 2-S-(fenilacetilamino)-3-[4-(6-aminohexiloxi)fenil]propió-nico (2-22) O composto 2-21 (0,35 g) foi dissolvido em 25 ml de
EtOAc e esta solução foi tratada com gás HC1 tal como foi descrito para o composto 2-16 no Exemplo 23 para dar origem a 0,26 g de 2-22 puro sob a forma de um sólido branco. XH RMN (300 MHz, CD3OD) 8 1,50 (6H, m), 1,65 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,88 (3H, m), 3,12 (1H, m), 3,30 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,61 (1H, m), 6,75 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,30 (3H, m).
Análise para C23H3oN2°4‘HCl’H20 Cale.: C,60,98; H,7,34; N,6,19.
Encontrados: C,61,29; H,6,92; N,6,12. 66 66
EXEMPLO 30
C02CH2CeHg
Ácido 2-S-[2-N-benz iloxicarbonil-3-fenilpropionilamino]-3-[4-(6--N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi)fenil]propiónico (2-23)
O composto 2-la (0,685 g, 1,8 mmole) foi acilado com cloreto de 2-N-benziloxicarbonil-3-fenilpropionilo tal como foi descrito para o composto 2-19 no Exemplo 26. O produto crú foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de silica fazendo-se a eluição com CHCl3/CH3OH/HOAc 98:2:1 para dar origem a 2-23 puro sob a forma de um óleo viscoso. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) S 1,40 (16 H, m) , 1,61 (2H, m), 3,03 (8H, m), 3,30 (6H, m), 3,71 (1H, m), 3,86 (2H, m), 4,60 (1H, m), 5,02 (2H, m), 6,70 (2H, d), 6,86 (1H, d), 7,02 (1H, 3), 7,22 (5H, m). EXEMPLO 31 Ç02CH2C6H5
co2h I Á
Ácido 2-S-(2-carboxi-3-fenilpropionilamino)-3-[4-(6-aminohexi-loxi)fenil]propiónico (2-24) 0 composto 2-23 (0,49 g, 0,76 mmole) foi dissolvido em 25 ml de etanol e após a adição de 100 mg de 10% de Pd/C foi hidrogenado sob pressão de balão durante a noite. A remoção do solvente proporcionou 2-S-(2-carboxi-3-fenilpropionilamino)-3-[4 -(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi)fenil]propiónico sob a forma de um resíduo viscoso (0,35 g). XH RMN (300 mHz, CD3OD) S 1,42 (10H, m) , 1,75 (2H, m) , 2,80-3,15 (5H, m) , 3,30 (1H, m), 3,90 (2H, m) , 4,58 (2H, m), 6,68-6,85 (4H, m), 7,06-7,27 (5H, m).
Este ácido (0,32 g) foi tratado com gás HC1 tal como foi descrito para o composto 2-12 para dar origem apôs remoção do solvente a um produto crú que foi purificado por cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com CHC13/CH3OH/HOAc para propor e 2- 24b. (4H, m), 1,83 (4H, m) 3,51 (1H, m), 4,18 (2H m) , 7,43 (5H, m) . (4H, m), 1,62 (2H, m) 4,17 (2H, m), 4,32 (1H d), 7,26 (3H, m) . cionar os produtos diastereoméricos 2-24a 2-24a tinha 1H RMN (300 MHz, D20) S 1,58 2,95 (2H, m), 3,08 (3H, m), 3,20 (1H, m), rn), 4,53 (1H, rn), 4,95 (2H, g), 6,92 (4H, 2-24b tinha ΧΗ RMN (400 MHz, D20) δ 1,40 1,73 (2H, m), 2,90 )6H, m), 3,31 (1H, m), m), 6,93 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,15 (2H, EXEMPLO 31fa^
O
Na OH
Ácido 2-S-(hexanoilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexi-loxi)fenil]propiónico (2-25) 2-la (0,685 g, 1,8 mmole) foi tratado com cloreto de hexanoilo (0,38 g, 2,0 mmole) tal como foi descrito para 2-15 para proporcionar 2-25 crú. Este foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHC13/-/CH^OH/HOAc 95:5:1 para dar origem a 2-25 sob a forma de um óleo (0,35 g, 41%) . 1H RMN (300 MHZ, CDC13) S 0,89 (3H, t), 1,20-1,65 (21H, m), 1,75 (2H, m), 2,19 (2H, t), 3,11 (4H, m), 3,92 (2H, m), 4,83 (1H, m), 6,80 (2H, d), 7,05 (2H, d). EXEMPLO 31Πο1
•NHCOC5H-, t HCl
Et O Ac (2-25)
(2-26) H2N(CH2)60 Ácido 2-S- (hexanoilamino) -3- [4- (6-aminohexiloxi) fenil]propiónico, clorohidreto (2-26) 2-25 (0,35 g, 0,75 mmole) foi dissolvido em 30 ml de EtOAc e tratado com HCl tal como foi descrito para o composto 2-12 para dar origem a um sólido com aspecto de espuma que foi triturado com 50 ml de éter durante 1 hora à temperatura ambiente. Isto deu origem a um sólido branco 2-26 puro (0,186 g). XH RMN (300 MHz, CD30D) 5 0,85 (3H, t), 1,20 (4H, m), 1,48 (6H, m), 1,68 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,14 (2H, m), 4,61 (1H, m), 6,80 (2H, d), 7,13 (2H, m).
Análise para
Cale. C,59,49; H,8,56; N,6,61
Encontrados: C,59,32; H,8,48; N,6,55
Exemplo 31fc^
Ácido 2-s- (2-naf tanoilamino) -3- [ 4- (6-N-t-butiloxicarbonilamino- hexiloxi)fenil]propiónico (2-27) 2-la (0,685 g, 1,8 mmole) foi tratado com cloreto de 2-naftanoilo (0,409 g, 2,0 mmole) tal como foi descrito para 2-15 para proporcionar 2-27 crú. Este foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHC13/-/CH3OH/HOAc 95:4:1 para dar origem a 2-27 puro sob a forma de um sólido branco (0,14 g). ΧΗ RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,45 (16H, m), 1,70 (2H, m), 2,88 (1H, m), 3,08 (3H, m), 3,57-3,80 (4H, m), 4,62 (1H, m), 6,54 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,25 (1H, d), 7,42 (2H, m), 7,61 (1H, bs), 7,77 (3H, m). 72 72 BocHN(CH2)60
EXEMPLO 31 (cH
(2-27)
(2-28)
Ácido 2-S-(naftanoilamino)-3-[4-(6-aminohexiloxi)fenil]propiónico (2-28) 2-27 (0,14 g, 0,31 mmole) foi dissolvido em 25 ml de EtOAc e tratado com gás HC1 tal como foi descrito para 2-2. O produto crú foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com C2H50H/H20/NH40H 10:1:1 para dar origem a 2-28 puro (55 mg) sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (300 MHZ, CD3OD), δ 1,42 (5H, m), 1,71 (2H, m) , 2,63 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,07 (2H, m), 3,30 (3H, m) , 3,55-3,75 (4H, m), 4,47 (1H, m), 6,43 (2H, d), 6,82 (2H, d), 7,30 (1H, dd), 7,45 (2H, m), 7,64 (1H, bs), 7,80 (3H, m).
Análise para c27H32N204·0,5 H20 Cale.: C,70,87; H,7,27;: N,6,12
Encontrados: C,70,93; H,7,04; N,6,ll EXEMPLO 31
BocHN(CH2)60' co2h (2-29) Ácido 2-S-(2-butanoilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenil]propiónico (2-29) 2-la (0,685 g, 1,8 mmole) foi acilado com cloreto de butanoilo tal como foi descrito para 2-15 para dar origem a 2-29 crú. Este foi purificado por cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com CHCl3/CH3OH/HOAc 95:4:1 para proporcionar 2-29 puro sob a forma de um ôleo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 0,73 (3H, t), 1,32-1,60 (16H, m), 1,73 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,03 (2H, t), 3,12 (1H, m), 3,92 (2H, t), 4,61 (1H, m), 6,80 (2H, d), 7,12 (2H, d). EXEMPLO 31m
(2-30) H2N(CH2)60 Ácido 2-S-(butanoilamino)-3-[4-(6-aminohexiloxi)fenil]propiónico (2-30) 2-29 (0,05 g, 1,0 mmole) foi disolvido em 25 ml de acetato de etilo e tratado com gás HC1 tal como foi descrito para 2-2. O produto da reacção crú foi triturado com 25 ml de éter para dar origem a 2-30 puro sob a forma de um sólido branco. ΧΗ KMN (300MHz, CD30D) S 0,72 (3H, t), 1,45-1,60 (6H, m), 1,70 (2H, m), 1,79 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,80-2,95 (3H, m), 3,14 (1H, dd), 3,30 (1H, m) , 3,95 (2H, t), 4,40 (1H, m), 6,80 (2H, d), 7,13 (2H, d).
Análise para C19H30N2O4*HCl*H2O Cale.: C,56,35; H,8,21; N,6,92
Encontrados: C,56,70; H,8,12; N,6,91.
Exemplo 31fc^
An. BocHN(CH2)60 co2h (2-1 a)
A
BocHN( CH2)60'
O ^NHCCgH, 3 C02H (2-31) Ácido 2-S-(heptanoilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexi-loxi)fenil]propiónico (2-31) 2-la (0,685 g, 1,8 mmole) foi acilado com cloreto de heptanoilo tal como foi descrito para 2-15. O produto crú foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluiçao com CHCl_/CHf3 ' * ^ 2-31 puro (0,07 g) sob a forma de um óleo. XH RMN (300MHz, CD3OD) 8 0,78 (3H, t), 1,22 (6H, m), 1,32-1,55 (16H, m), 1,73 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,85 (1H, m), 3,02 (2H, t) , 3,15 (1H, m), 4,91 (2H, t), 4,61 (1H, m), 6,81 (2H, d), 7,12 (2H, d). EXEMPLO 31(h)
Ácido 2-S-(heptanoilamino)—3 — [4—(6-aminohexiloxi)fenil]propióni-co, clorohidreto (2-32) 2-31 (0,070 g) foi disolvido em 30 ml de EtOAc e tratado com gás HC1 tal como foi descrito para 2-2. 0 produto da reacção crú foi triturado com 30 ml de éter para proporcionar 2-32 puro (52 mg) sob a forma de um sólido branco. 1H EMN (300 MHZ, CD30D) δ 0,88 (3H, t) , 1,22 (6H, m) , 1,47 (6H, m) , 1,68 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,13 (2H, t) , 2,80-2,95 (3H, m), 3,14 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,94 (2H, m) , 4,61 (1H, m), 6,80 (2H, d), 7,13 (2H, d).
Análise para CooH_cNo0.·Η01·0,75 Ho0 22 36 2 4 2
Cale.: C,59,71; H,8,77; N,6,33
Encontrados: C,59,76; H,8,40; N,6,25. EXEMPLO 31fi)
co2h
BocHN(CH2)60 (2-1 a) ^NHCOCCH2)4Cfll·^
BocHN(CH2)60 co2h (2-33) Ácido 2-(S) -(5-fenilpentanoilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonil-aminohexiloxi)fenil]propiónico (2-33) 2-la (0,685 g, 1,8 mmole) foi acilado com cloreto de 5-fenilpentanoilo tal como foi descrito para 2-15. O produto crú foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHCl^/CH^OH/HOAc 96:3:1 para dar origem a 2-33 puro (0,49 g) sob a forma de um óleo transparente. RMN (300 MHz, CD3OD) 6 1,32-1,60 (1H, m), 1,73 (2H, m) , 2,18 (2H, rn), 2,53 (2H, m), 2,80-2,90 (1H. m) , 3,02 (2H, t), 3,04 (1H, m), 4,62 (1H, m), 6,78 (2H, d), 7,08-7,28 (7H, m) . EXEMPLO 31 Μ) ^NHCOCC^4C6Hg
BocHN(CH2)eO (2-33) H2N(CH2)60
C02H ^NHCOCCH2)4CeI%
C02H (2-34) Ácido 2-S-(5-fenilpentanoilamino)-3-[4-(6-aminohexiloxi)fenil]-propiónico, clorohidreto (2-34) 2-33 (0,49 g) foi dissolvido em 30 ml de acetato de etilo e tratado com gás HC1 tal como foi descrito para 2-2. o produto crú foi triturado com 50 ml de éter para dar origem a 2-34 puro (0,32 g) sob a forma de um sólido branco. XH RMN (300 MHz, CD3OD) S 1,40-1,58 (8H, m) , 1,62-1,70 (2H, m) , 1,80 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,80-2,95 (3H, m), 3,15 (1H, m) 3,30 (1H, m), 3,90 (2H, t), 4,62 (1H, m), 6,88 (2H, d), 7,08-7,27 (7H, m).
Analise para C2gH36N204*HCl*H20 Cale.: C,64,24; H,7,88; N,5,76
Encontrados: C,64,53; H,7,84; N,5,71. 79 - ESQUEMA 3
BocHNCCH2)60
1. Cs2C03
2. RX - BocHN( CH2)e0
1. H2, Pd-C 2. F C0C1 or
R1 C02H
/VV®01' H2N(CH2)60 aJXh > 80 EXEMPLO 32 ^NHCBZ BocHN(CH2)6CT u co2h (2-1) 1. CsCO 2. CH3I I ^NHCBZ BocHN( CH2) ç£j 1 co2ch3 (3-1)
2-S-(N-Benziloxicarbonilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexil)oxifenil]propionato de metilo (3-1) O composto 2-1 (10,0 g, 19,43 mmole) em 75 ml de DMF foi tratado com carbonato de césio (3,16 g, 9,72 mmole) com agitação à temperatura ambiente durante 2,0 horas. Adicionou-se então iodeto de metilo (2,76 g, 19,43 mmole) gota a gota e a mistura da reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob vácuo elevado (30 graus C) e o resíduo foi misturado com 300 ml de EtOAc e lavado com porções de 2 x 40 ml de solução saturada de NaHCO^, solução salina, e seco (Na2S04). A remoção do solvente proporcionou 3-1 (8,5 g, 83%) sob a forma de um óleo incolor. 1H RMN (300MHz, CDC13) δ 1,25-1,53 (16H, m), 1,76 (2H, m), 2,96-3,17 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,61 (1H, m), 5,10 (2H, m), 5,19 (1H, m), 6,88 (2H, d), 6,98 (sH, d), 7,32 (5H, m). 81 EXEMPLO 33
h2
Pd/C
2-S-Amino-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi)fenil]propio-nato de metilo (3-2)
0 composto 3-1 (8,0 g, 15,1 rnmole) foi dissolvido em 150 ml de etanol absoluto e adicionou-se 1,0 g de 10% de Pd/C. Esta suspensão foi hidrogenada num aparelho de Parr (50 psi) durante 3,5 horas. O catalisador foi então separado por filtração e o solvente foi removido no evaporador rotativo para dar origem a 3-2 puro (5,56 g) sob a forma de um óleo transparente. Rf = 0,4 sobre SiC>2 com CHC13/CH30H 95:5. ΧΗ RMN (300 MHz, CDCl3) $ 1,30-1,55 (16 H, m), 1,70 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,00-3,17 (3H, m), 3,71 (3H, s), 3,93 (2H, t), 6,82 (2H, d), 7,09 (2H, d). EXEMPLO 34
co2ch3
BocHN(CH2)60 (3-2)
H02C(CH2)4NHB0C i-BuOCC1 , NMM l &
O
! I IC(CH2)4NHBoc
BocHN(CH2)60 co2ch3 (3-3) 2-S- [ (5-N-t-Butiloxicarbonilamino) pentanoilamino]-3-[4- (6-N-t-bu-tiloxicarbonilaminohexiloxi)fenil]propionato de metilo (3-3) A uma solução de ácido 5-(N-t-butiloxicarbonilamino) -pentanoico (0,293 g, 1,35 mmole) e N-metil-morfolino (0,187 g, 1,35 mmole) em 10 ml de EtOAc a 0-5°C foi adicionado i-butilclo-roformato (0,184 g, 1,35 mmole) por meio de uma seringa e a suspensão branca resultante foi agitada durante 0,5 horas. Então, 3-2 (0,5 g, 1,27 mmole) dissolvido em 10 ml de EtOAc foi adicionado gota a gota e a mistura da reacção foi agitada a 0°C durante 2,0 horas. A mistura da reacção foi então diluída com 25 ml de água/ 40 ml EtOAc e a fase orgânica foi separada, lavada com água, 10% KHS04, água, NaHCC>3 saturado, solução salina e seca (Na2S04) . A remoção do solvente deu origem a um óleo que foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 2% CH30H/CHC13 (R^ = 0,35) para dar origem a 3-3 puro (0,68 g, 90%) sob a forma de um óleo transparente. 1H RMN (300 MHz, CDC13) 5 1,35-1,55 (26H, m) , 1,62 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,20 (2H, t), 3,0-3,16 (6H, m), 3,33 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,83 (1H, m), 6,80 (2H, d), 6,99 (2H, m). 84 EXEMPLO 35
1. LiOH ,-=η
Ácido 2-S-(5-aminopentanoil)amino-3-[4-(6-aminohexiloxi)fenil)]-propiónico, clorohidreto (3-4)
3-3 (0,68 g, 1,14 mmole) foi dissolvido em 30 ml THF(l)/H20(1)/CH30H(1), adicionou-se LiOH (=,137 g, 5,73 mmole) e a mistura da reacção foi agitada â temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi então removido e o resíduo foi misturado com 75 ml de H20 e acidificado até pH 2-3 com 10% de solução de KHSO^. Este foi estraido com EtOAc e os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secos (Na2SC>4). A remoção do solvente deu origem ao ácido 2-S-(5-t-butiloxicarbo- 85 -
nilaminopentil) amino-3- [4- (6-t-butiloxicarbonilaminohexil) oxif e-nil]-propiónico (0,65 g). ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) S 1,40-1,55 (22H, m) , 1,60 (2H, m) , 1,73 (2H, m), 2,20 (2H, m), 3,10 (4H, m) , 3,90 (2H, m) , 4,60 (1H, m) , 4,72 (1H, m), 4,83 (1H, m) , 6,78 (2H, d), 7,05 (2H, d).
Este ácido foi dissolvido em EtOAc e foi tratado com gás HCl tal como foi descrito para 2-2. O sólido branco higroscó-pico crú foi triturado com uma solução de 10 ml de EtOAc/50 ml
Et2O para dar origem a 3-4 puro sob a forma de vim sólido branco. ΧΗ RMN (300 MHZ, CD3OD) 6 1,42-1,85 (14H, m), 2,23 (2H, m) , 2,90 (6H, m), 3,14 (1H, dd), 3,30 (1H, m) , 3,97 (2H, t), 4,60 (1H, m), 6,82 (2H, d), 7,13 (2H, d).
Análise para C2()H33N304*2HC1*3H20 Cale.: C,47,43; H,8,16; N,8,30
Encontrados: C,47,87; H,7,49; N,7,90
J EXEMPLO 36
BocHN(CH2)60' 3-2
BocHN(CH2)60
'NH2 co2ch3
3-5
O
II •nhccch2)3co2ch3 co2ch3 2-S-(4-Carbometoxibutanoil)amino-3-[4-(N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenil]propionato de metilo (3-5) A uma solução de 3-2 (0,5 g, 1,27 mmole), ácido 4-car-bometoxibutanoico (0,213 g, 1,5 mmole) e 1 gota de trietilamina em 20 ml de CH3CN foi adicionado reagente BOP (0,66 g, 1,5 mmole) e a solução transparente resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi misturado com EtOAc e este foi lavado com H20, 10% KHS04, H20, NaHC03 saturado, solução salina e seco (Na2S04). A remoção do solvente proporcionou um resíduo que foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 1% CH30H/CHC13 para dar origem a 3-5 puro (110 mg) sob a forma de um óleo transparente. 1H RMN (300 MHz, CDC13), 5 1,35-1,55 (14H, m) , 1,75 (3H, m), 1,94 (2H, m), 2,26 (2H, t), 2,35 (2H, t), 2,98-3,16 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,91 (2H, t), 4,82 (1H, m) , 6,80 (2H, d), 6,95 (2H, d). EXEMPLO 37
Ο II
H2N(CH2 Ácido 2-S-(4-carboxibutanoilamino)-3-[4-(6-aminohexiloxi)fenil]-propiónico (3-6) 3-5 (0f11 g, 0,21 mmole) foi tratado com LiOH (0,025 g, 1,05 mmole) tal como foi descrito para o composto 3-4 para dar origem ao diácido desejado (0,105 g). RMN (300 MHZ, CD30D) S 1,30-1,55 (16H, m), 1,70-1,82 (4H, m), 2,20 (4H, m), 2,85 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,13 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,92 (2H, m), 4,62 (1H, m) , 6,81 (2H, d), 7,12 (2H, d).
Este diácido (0,105 g) foi dissolvido em 30 ml de EtOAc e tratado com gás HC1 tal como foi descrito para o composto 2-2. O sólido resultante foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com etanol/NH40H/H20 90:8:8 para proporcionar 3-6 puro sob a forma de um sólido branco. 1H EMN (300 MHz, CD30D) 5 1,42 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,76 (4H, m), 2,17 (4H, m), 2,85 (3H, m), 3,16 (1H, m), 4,0 (2H, t), 4,48 (1H, m), 6,78 (2H, d), 7,12 (2H, d).
Análise para C2()H30H2O6-l,2 H20 Cale.: C,57,73; H,7,85; N,6,73
Encontrados: C,57,66; H,7,21; N,6,83. EXEMPLO 38
BocHN(CH2)60
co2ch; l3 3-2
BocHN(CH2)60'
3-7
O II 'NHCCCH2)2C02C2H5 co2ch3 2-S-(3-Carboetoxipropanoil)amino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonil-aminohexiloxi)fenil]propionato de metilo (3-7) 3-2 (0,562 g, 1,42 mmole) foi dissolvido em 15 ml de
EtOAc e tratado com NaHCC>3 (0,36 g, 4,27 mmole) e cloreto de 3-carboetoxipropanoilo (0,235 g, 1,42 mmole) com agitação durante a noite. A mistura da reacção foi diluída com 150 ml de EtOAc e a fase orgânica foi lavada com H20, solução salina e seca (Na2SC>4). A remoção do solvente deu origem a um resíduo que foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHCl3/CH3OH 98:2 para dar origem a 3-7 puro (0,5 g). ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 5 1,26 (3H, t) , 1,35-1,61 (16H, m), 1,76 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,63 (2H, m) , 3,05 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,13 (2H, q), 4,82 (2H, m) , 6,80 (2H, d) , 7,00 (2H, d). EXEMPLO 39 Ο ιι
II
Ácido 2-S- (3-carboxipropanoil) amino-3-[4- (6-aminohexiloxi) fenil]-propiónico, clorohidreto (3-8) 3-7 (0,58 g, 1,11 mmole) foi tratado com LiOH tal como foi descrito para 3-3 para dar origem a ácido 2-S-(carboxipropa-noil)amino-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxifenil]propi-õnico (0,44 g) sob a forma de uma espuma. XH RMN (300 MHz, CD30D) S 1,32-1,58 (16H, m) , 1,77 (2H, m) , 2,40 (4H, m), 2,89 (1H, m), 3,0-3,16 (3H, ffi) , 3,33 (1H, m), 3,90 (2H, t), 4,42 (1H, m), 6,78 (2H, d), 7,11 (2H, d).
Este ácido (0,435 g) foi tratado com gás HC1 em EtOAc (30 ml) tal como foi descrito para 2-2 para dar origem a uma 4 espuma que foi triturada com EtOAc para dar origem a 3-8 puro (0,25 g) sob a forma de um sólido branco. 91
2,46 m) , ΧΗ RMN (300 ΜΗζ, CD3OD) δ 1,4-1,6 (4Η, m), 1,76 (2Η, m), (4Η, UI), 2,92 (3Η, m) , 3,14 (1H, m) , 3,30 (1H, m) , 3,96 (2H, 4,60 (1H, m), 6,81 (2H, d), 7,14 (2H, d).
Análise para C19H28N205*HCL*0,5 H20 Cale.: C,53,58; H,7,10; N,6,58
Encontrados: C,53,18; H,6,93; N,6,27.
J EXEMPLO 40
3-9
BocHN(CH2)60 2-S-(Acetilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi)f e-nil]propionato de metilo (3-9) 3-2 (0,562 g, 1,42 mmole) foi tratado com cloreto de acetilo (0,112 g, 4,27 mmole) tal como foi descrito para 3-7 para dar origem a um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatogra-fia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHCl^/CH^OH 98:2 para dar origem a 3-9 puro (0,58 g) sob a forma de um óleo transparente. 1H RMN (300 MHZ, CDC13) S 1,30-1,56 (14H, m), 1,78 (2H, m), 2,00 (3H, S), 3,05-3,16 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,84 (1H, m), 6,80 (2H, d), 6,98 (2H, d). EXEMPLO 41
•NHCOCHg H2N(CH2)60 θ'
3-1 0 co2h Ácido 2-S-(acetilamino)-3-[4-(6-aminohexiloxi)fenil]propiónico, clorohidreto (3-10) 3-9 (0,58 g, 1,33 mmole) foi tratado com LiOH (0,16 g, 6,64 mmole) tal como foi descrito para 3-3 para dar origem a ácido 2-S(acetilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexilo-xi)fenil]propiónico (0,458 g) sob a forma de um sólido branco. XH RMN (300 MHz, CD30D) 5 1,35-1,53 (16H, m), 1,75 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,86 (1H, m), 3,00-3,15 (3H, m), 3,39 (1H, m), 3,93 (2H, t), 4,59 (1H, m), 6,82 (2H, d), 7,12 (2H, d).
Este composto (0,485 g) foi dissolvido em 30 ml EtOAc e tratado com gás HCl tal como foi descrito para 2-2 para dar origem a um resíduo que foi triturado com EtOAc para proporcionar 3-10 puro (0,4 g) sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (300 MHZ, CD3OD) S 1,42-1,60 (4H, (2H, m), 1,90 (3H, S), 2,82 (1H, a), 2,92 3,30 (1H, m) , 3,95 (2H, t), 4,60 (1H, m), m) , 1/66 (2H/ m) , (2H, m), 3,12 (1H, 6,82 (2H, d), 7,13 1,70 dd), (2H, d).
Análise para C.-HCl-HnO X / z ο z 4 z
Cale.: C,54,17; H,7,76; N,7,43
Encontrados: C,54,30; H,7,71; N,7,09. EXEMPLO 42
HO
•NHCBZ
C02H
Boc-
2-35
•NHCBZ
C02H Ácido 2-S-(benziloxicarbonilamino)-3-[4-(4-N-t-butiloxicarbonil-piperidin-4-il)but-2-eniloxifenil]propiónico (2-35) N-CBZ-L-tirosina (0,48 g, 0,0014 mmole) foi alquilada com brometo de (4-N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)but-2-enilo (0,424 g, 1,35 mmole) tal como foi descrito para 2-1. 0 produto crú foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHC13/CH3OH/HOAc 97:3:1 para dar origem a 2-35 puro sob a forma de um óleo. XH RMN (300 MHz, CDC13) S 1,00-1,21 (4H, m) , 1,40-1,55 (14H, Hl) , 2,00-2,15 (2H, m), 2,61-2,75 (2H, m), 4,02-4,14 (3H, m), 4,57 (2H, m) , 4,63 (1H, m) , 5,15 (2H, m) , 5,32 (1H, m) , 5,58 (1H, m) , 5,62-5,70 (2H, m), 6,72 (2H, t), 7,00 (2H, d). EXEMPLO 43
Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino) -3-[4-(4-piperidin-4-il)-but--2-eniloxifenil]propiónico (2-36) 2.35 (0,5 g) foi dissolvido em 25 ml de EtOAc e tratado com gás HC1 tal como foi descrito para 2-15 para proporcionar um resíduo que foi triturado com éter para dar origem a 2-36. Uma pequena amostra foi purificada por HPLC para dar origem a 2-36 sob a forma de sal trifluoroacetato. XH RMN (300 MHz, D20) 7,2 (2H, m) , 7,1 (4H, m), 6,7 (2H, d), 5,5 (2H, m), 5,1 (1H, d), 4,8 (1H, d), 4,2 (3H, bs), 3,2 (1H, d), 2,8 (3H, m), 2,25 (2H, 6t), 1,8 (2H, m), 1,4 (3H, m), 1,2 (1H, m), 0,9 (2H, m).
Análise para C26H32N2°5
Cale.: C,57,87; H,5,68; N,4,75
Encontrados: C,57,98; H,5,79; N,4,61
I F.SOUEMA 4
I
4-1 NHBoc co2h KC ~ cck2ch2oh
Pd[PCCí^)3]2C12
Cul HNEt2
2
H21 10% Pd/C ECOH/HjO
•NHBoc
HO co2h 4-3 1. ch2n2 2. p-TsC1, piridina
4-4
1· t-butilaniina 2. LiOH
rHBoc 4-5 98 -
Ácido 2-s-(N-t-butiloxicarbonilamino)-3-[4-(4-hidroxibut-l-inil)-fenil]propiónico (4-2) \
N-B0C-4-iodo-L-fenilalanina (4-1) (1,0 g, 2,55 itunole) foi dissolvida em dietilamina sob N2 e tratada com 3-butine-l-ol (0,23 ml, 3,06 mmole), [Pd(P(C6H5) 3~\2C12 <0'089 9' °/127 «mole) e Cul (0,012 g, 0,064 mmole). Após 3 horas o solvente foi evaporado, o residuo foi dissolvido em água (pH = 11) e extraído com acetato de etilo. A camada aquosa foi então acidificada para pH 3, extraída com acetato de etilo. Este extracto orgânico foi seco e evaporado para dar origem a 0,8 g de 4-2 crú. R^ =0,47 em CHC12/ΟΗ^OH/HOAc 97/3/1, mancha ninhidrina. ΧΗ RMN (300 MHZ, CDC13) S 7,35 (2H, d), 7,1 (2H, d), 6,4 (1H, amplo), 5,0 (1H, d), 4,6 (1H, m), 3,8 (2H, t), 3,1 (2H, m), 2,65 (2H, t), 1,4 (9H, s).
J 99 EXEMPLO 47
H2J 1 0% Pd/C Et 0H/H20
Ácido 2-S-(N-t-butiloxicarbonilamino)-3-[4-(4-hidroxibutil)fe-nil]propiónico (4-3) 4-2 (0,40 g, 1,2 mmole) foi dissolvido numa solução etanol/ãgua (25 ml) e foi tratado com 10% Pd/C (0,1 g) e H2 num aparelho de Parr. Apôs 2 horas a solução foi filtrada e evaporada. Cromatografia de coluna sobre gel de sílica (CHC13/CH3OH/HOAc 94:5:1) proporcionou 0,321 g (80%) de 4-3. R^=0,57 em CHC13/CH3OH/HOAc 97:3:1 mancha ninhidrina. XH RMN (300 MHZ, CDCl3) S 7,1 (s, 4H), 4,95 (1H, m), 4,9 (1H, amplo), 4,55 (1H, m), 3,65 (2H, t) , 3,1 (2H, m), 1,6 (4H, m), 1,4 (9H, s). EXEMPLO 48
^/NHBoc
HO
TsO
C02H 4-3 1. CH2N2 2. p-TsC1, pyridin© s/NHBoc co2ch3 4-4 2-S-(N-t-Butiloxicarbonilamino)-3-[4-(4-tosiloxibutil)fenil]pro-pionato de metilo (4-4) 4-3 (0,285 g, 0,85 mmole) foi dissolvido em CH2C12 (10 ml) arrefecido até 0°C, e tratado com solução de CH2N2. Após 10 minutos a reacção foi arrefecida bruscamente com MgSO^, filtrada e evaporada para proporcionar éster usado na reacção seguinte. Rf=0,5 em CHCl3/CH3OH/HOAC 92:8:1, mancha ninhidrina. ΧΗ RMN (300 MHZ, CDC13) δ 7,05 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J=7,8 Hz, 2H), 5,0 (1H, m), 4,55 (1H, m), 3,69 101
(3Η, S), 3,6 (2H, J=6,2 Hz, t) , 3,0 (2H, m), 2,6 (2H, J=7,5 Hz, t), 1,7 (4H, m), 1,4 (9H, s) .
Este éster foi dissolvido em 10 ml de CH2C12 e adicionado a -78°C a uma solução preparada a partir de tratamento com cloreto de p-toluenessulfonilo (0,14 g, 0,67 mmole) em CH2C12 a -78°C com piridina (0,1 ml, 1,35 mmole) durante 10 minutos. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1,0 hora sendo então adicionada água. A camada orgânica foi separada, seca, e evaporada. Cromatografia de coluna sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHCl3/CH3OH/HOAc 97:3:1 deu origem a 4-4 (0,27 g, 70%). Rf=0,85 CHC13/CH3OH/HOAc 97:3:1. ) H RMN (300 MHz, CDC13) S 7, 88 (2H, J=' 7,2 : Hz, d) , 7, r 74 (2H, J=7,2 HZ, d) , 7,38 (2H, H=Hz, d), 7,30 (2H, J=( HZ, d), 5,0 (1H, m), 4,5 (1H / m) / 4,0 (2H, J=5,3 Hz, t), 3 ,67 (3H, S) , 3,0 (2H, m), 2,5 (2H , t), 2,0 (3H, s), 1, 6 (4H, m), 1,4 (9H, s) . EXEMPLO 49
Acido 2-S- (N-t-butiloxicarbonilamino) -3- [4- (4-t-butilaminobutil) -fenil]propiónico (4-5) 4-4 (0,26 g, 0,48 imoles) foi dissolvido em t-butilami-na (5 ml) e esta solução foi submetida a refluxo durante 2 dias. A reacção foi filtrada e o excesso de t-butilamina foi removido sob vácuo elevado (30°C). 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHC13 (saturado com NH3)/CH3OH 98:2 para dar origem ao 2-S-(N-t--butiloxicarbonilamino) -3-[4-(4-t-butilaminobutil) fenil]propiona-to de metilo (0,11 g, 52%) sob a forma.: de um óleo. ΧΗ RMN (300 MHz, CDCl3) S 7,05 (2H, d), 7,0 (2H, d), 4,95 (1H, d), 4,55 (1H, m), 3,7 (3H, s), 3,0 (2H, m) , 2,55 (2H, d).
Este éster (0,10 g, 2,7 mmole) foi dissolvido em THF/CH30H/H20 1:1:1 (10 ml) e adicionou-se Li0H*H20 (0,033 g, 1,38 mmole) à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas 103
gel para o solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado sobre de sílica fazendo-se a eluição com C2H50H/H20/NH40H 9:1:1 dar origem a 4-5 puro. m), s) .
hL RMN (300 MHz, D20) í 7,35 (4H, s) , 4,25 (1H, dd), 3,2 (1H 3,1 (2H, t), 2,9 (1H, m), 2,8 (2H, t), 1,8 (4H, m), 1,4 (18H 1
Análise para C22H36N204‘1,0 CF3C02H Cale.: C,56,90; H,7,36; N,5,53
Encontrados: C,56,73; H,7,51; N,5,58.
J ESQUEMA 5 r ch2d. joi
NHCBZ C02H
K2_ Pd/C
Boc-N. 2-13
1. RCCCl 2. HC1, ECO Ac
-NHCOR HN' XN-X CH2)
C02H ê
EXEMPLO 50
Boc-N.
Ácido 2-S-amino-3-[4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butil-oxifenil]propiónico (5-1) 2-13 (2,0 g) foi dissolvido em 100 ml de EtOH, e foram carregados 0,2 g de 10% de Pd/C. Esta suspensão foi hidrogenada sob pressão de balão durante a noite. A remoção do solvente proporcionou 5-1 (1,36 g) sob a forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (300 MHz, CD3OD), δ 0,97-1,12 (2H, m) , 1,20-1,54 (14H, m), 1,72 (4H, m), 2,71 (2H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,22 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,95-4,10 (4H, m), 6,88 (2H, d), 7,21 (2H,d). EXEMPLO 51
Boc-N·
5-1 -nh2 co2h l
Boc-N.
•NHCOC4Hg
C02H Ácido 2-S-(pentanoilamino)-3-[4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidin--4-il)butiíoxifenil]propiónico (5-2) 5-1 (1,05 g, 2,5 mmole) foi adicionado a uma solução fria de NaOH 1 N (2,5 ml) em 20 ml de H20 e agitado a 0-10 graus C durante 5 minutos para dar origem a uma solução transparente. Então, cloreto de pentanoilo (0,332 g, 2,75 mmole) foi adicionado gota a gota seguindo-se NaHC03 (0,231 g, 2,75 mmole) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente a 0-10°C durante 1 hora. A mistura da reacção foi diluída com H20 (75 ml) , acidificada até pH 2-3 com 10% KHS04 e extraída com EtOAc. Este extracto foi filtrado, lavado com solução salina, seco (Na2S04) e o solvente foi removido para dar origem a um óleo. Este foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHClg/CH^OH/HOAc 97:3:1 para dar origem a 5-2 puro (0,44 g) sob a forma de um óleo transparente. 1H RMN (300 MHz, CD30D) 5 0,90 (3H, t) , 1,20-1,62 (16H, m), 1,72 (2H, m), 2,14 (2H, m) , 2,30 (8H, m), 2,65-2,90 (4H, m) , 3,30 (1H, m), 3,93 (2H, m), 4,61 (1H, m), 6,81 (2H, d), 7,12 (2H, d). EXEMPLO 52
C02H CH2) co. HN^ J 5-3 Ácido 2-S-(pentanoilamino) -3-[4-(4-piperidin-4-ilbutoxi)fenil]-propiónico, clorohidreto (5-3) 5-2 (0,449 g) , foi dissolvido em 30 ml de EtOAc e tratado com gás HC1 a -10 °C tal como foi descrito para 2-2. O sólido resultante foi triturado com 40 ml de Et20 para dar origem a 5-3 puro (0,36 g) sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) S 0,85 (3H, t) , 1,19 (2H, m), 1,30-1,65 (9H, m), 1,73 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,80-3,02 (3H, m), 3,14 (1H, dd), 3,30-3,40 (3H, m), 3,95 <2H, t), 4,61 (1H, m) , 6,82 (2H, d), 7,13 (2H, d).
Análise para C23H36N2°4*HC^*0'75 H20 Cale.: C,60,77; H,8,54; N,6,16
Encontrados: C,60,97; H,8,39; N,6,06. EXEMPLO 53 V Boc-N. Ό 5-1
-ν' ch2)4N
γ^2 C02H OC 5 Η·,!
CH2) C02H
Boc-N. 5-4 Ácido 2-S-(hexanoilamino)-3-[4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidin--4-il)butiloxifenil]propiónico (5-4) 5-1 (0,41 g) foi tratado com cloreto de hexanoilo (0,21 ml, 1,50 mmole) tal como foi descrito para 5-2. 0 produto crú foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHC13/CH3OH/HOAc 97:3:1 para dar origem a 5-4 puro (0,20 g). 1H RMN (300 MHZ, CD30D) S 0,85 (3H, t), 0,97-1,35 (8H, m) , 1,37-1,53 (12H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 2,13 (2H, t), 2,80 (2H, m), 2,85 (1H, m), 3,12 (1H, dd), 3,90 (2H, t), 4,04 (2H, d), 4,62 (1H, m), 6,80 (2H, d), 7,12 (2H, d). EXEMPLO 54
Hj 1 HN. QXCH2)4^nJíJ ^
C02H 5-5 Ácido 2-S-(hexanoilamino)-3-[4-(4-piperidin-4-ilbutoxi)feniljpro-piónico (5-5) 5-4 (0,199 g) foi dissolvido em 25 ml de EtOAc e tratado com gás HC1 tal como foi descrito para o composto 2-2 para proporcionar 5-5 puro (48 mg). XH RMN (300 MHz, CD3OD) δ 0,84 (3H, t) , 1,08-1,20 (4H, m), 1,35 (4H, m), 1,52 (4H, m) , 1,77 (2H, m) , 1,92 (2H, d), 2,16 (2H, t), 2,80-3,2 (3H, m), 3,15 (1H, dd), 3,40-3,52 (2H, m) , 3,92 (2H, t), 4,61 (1H, m), 6,81 (2H, d), 7,13 (2H, d).
Análise para C26H3gN2°6F3‘55 H20*0,30 TFA Cale.: C,55,39; H,7,06; N,4,86
Encontrados: C,55,38; H,7,03; N,4,85.
Espécimes de grupos protectores alternativos que podem ser usados na preparação do presente invento incluem éster benzilico, éster ciclohexílico, éster 4-nitrobenzílico, éster t-butllico, éster 4-piridilmetílico, benziloxicarbonilo, isonico-tiniloxicarbonilo, O-clorobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxi-carbonilo, p-metoxibenz iloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, t-ami-loxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo 2-(4-bifenil)-2-propiloxicarbonilo e 9-fluorenilmetoxicarbonilo.
Para além desses compostos anteriormente exemplificados específicamente, compostos adicionais do presente invento são indicados em quadros que se seguem. Estes compostos são sintetizados por utilização das vias e métodos sintéticos descritos nos Esquemas e Exemplos anteriormente referidos e suas variações bem conhecidas pelos especialistas nesta técnica, e que não requerem experimentação indevida. Todas as variáveis indicadas nos Quadros que se seguem se referem à estrutura genérica que se segue:
112
113 )
J
114
115
α o m - c fM (M (M CN - ε Γ" tf n O r- N í O 1 1 1 1 O tf a? a? tM tf X O l u u u u X o I u II ϋ 1 tf 8-S D? U tf u f wr r α £ o iCho)c3: II O o U tf u CN o sff CH O 1 O 1 O u tf 0 1 u 1 u 10- o O K υ (N O u P» /"N I w = ο tf 8 ca ff o v_ytf u
r a? e \ Y Ç) W~J α \j c- II O o 11 -o· tf 1 α c II O ca tf Ό ϋ I C? cn i P4tf utf o K u
tf fM U K u o CN /—ltf u P4
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tf o CJ CN /"Λtf U tf <o U n CJ f~\ !E O v—' tc u α { 4 tf 1 ri — Z 'C_y o O tf r01 Cu u υ ο tf tf «Ή α. S QJ r~ 78 X ω *ΛO-J0=1 utf
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E JP U Ef 8 CJ“ CD D« r~ o ω co
Os processos do teste utilizados para medir a activida-de anti-agregação plaquetária dos compostos do presente invento são descritos mais abaixo. EXEMPLO 82
Retirou-se sangue para 0,1 volumes de ácido-citrato--dextrose (citrato de sódio 85 mM, ácido cítrico 64 mM, dextrose 110 mM) por punção venosa em seres humanos normais voluntários. Plasma rico em plaquetas foi preparado por centrifugação a 400 x g durante 2 minutos. Adicionou-se PGE1 (5 mg/ml) e as plaquetas foram recolhidas por centrifugação a 800 x g durante 12 minutos. A pílula de plaquetas foi suspensa de novo no tampão para plaquetas humanas (NaCl 140 mM, KCl 7,9 mM, Na^HPO^ 3,3 mM, HEPES 6 mM, albumina do soro bovino a 2%, dextrose a 0,1%, pH 7,2) e filtrada sobre Sepharose 2B que foi equilibrada préviamente em tampão de plaquetas humanas. As plaquetas foram contadas e ajustadas para 2 x 108/ml com tampão para plaquetas humanas. Adicionou-se fibrino-génio humano (10-100 mg/ml e CaCl2 (1 mM) e a agregação foi iniciada pela adição de ADP 10 mM. A agregação foi monitorizada pela taxa inicial de aumento da transmitância da luz.
Embora o invento tenha sido descrito e ilustrado tendo como referência certas suas apresentações preferidas, os especialistas na técnica compreenderão que várias alterações, modificações e substituições podem ser feitas sem afastamento do espírito e âmbito do invento. Por exemplo, dosagens eficazes diferentes das doses preferidas tal como foi aqui anteriormente referido podem ser aplicáveis como consequência de variações na resposta dos mamíferos a serem tratados por situações graves de formação 117
de trombos ou êmbolos, ou para outras indicações para os compostos do invento indicadas anteriormente. De um modo semelhante, as respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com e dependendo do composto activo particular selecciona-do e dos veículos farmacêuticos quando presentes, assim como do tipo de formulação e modo de administração utilizado, e essas variações ou diferenças esperadas nos resultados são contemplados de acordo com os objectivos e práticas do presente invento. Pretende-se, assim, que o invento seja limitado apenas pelo âmbito das reivindicações que se seguem e que essas reivindicações sejam interpretadas tão amplamente quanto seja razoável.
J
Reivindicações: ia. - Processo para a preparação de um composto da fórmula R" R R2 1WXCH;)"·- *S* CÇh2)
I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que
J um anel heterocíclico com quatro a oito membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos em que os referidos heteroãtomos são N, 0 ou S e em que o referido anel heterocíclico é substi-tuído facultativamente em qualquer átomo por H, R ou R ;
Claims (6)
- 6 7 6 7 NR R em que R e R são independentemente hidrogénio, Cl-10 alcoxioarbonilo ou C1_10 alquilo e cicloalquilo não substituídos ou substituídos e em que os referidos substituintes são Cl-10 alcoxi' Cl-10 alc°xial<3ui^°/ C1_10 alcoxialquiloxi, Ci-io alcoxicark°nil°/ Cl-10 al5uilcar^0nil0/ CQ_6 alquilaminocarbonilo, Cl-ίο aralquiloarbonilo, Cl-10 alÇuiitÍ^arbonilo, C4-10 aralquiltiocarbonilo, tiocarbonilo, Ci-io alcoxitiocarbonÍl°/ arilo, aneis heterocíclicos com 5 ou 6 membros de 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos em que os referidos heteroátomos são escolhidos de entre o grupo consistindo em N, 0 e S, alcanoilami.no, C±_6 alcoxicarbonil-CQ_g alquilamino, C1_1Q alquilsulfonilamino, C4-10 araltJuilsulfonilamino/ C4-10 aralquil°^ I Cl-10 alcaril°/ Cl-10 C4-10 Q 1-10 alquilsulfinilo, C4-10 aral3uilsulfinil0/ C1-10 alquilsulfonilo, C4-10 aral<5u^-lsulfonil0/ aminossulfonilo, C1_1Q alquilaminossulfonílo, aralquilsulfonilamino, C4-10 oxo, tio, 1-etenilo, 2-etenilo ou 3-propenilo não .substituído ou mono- ou di-substituído em que os referidos substituintes são seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C1_1Q alquilo e c7_10 aralquilo, carboxi, hidroxi, amino, C, _ alquilamino, 01-6 dialquilamino, halogénio, onde halogénio é definido como Cl, F, Br ou I, nitro, ou ciano, e ainda em que o referido N pode ser adicionalmente substituído para formar um ião de amónio quaternário em que o referido substituinte é tal como foi préviamente 6 7 definido para R e R ; 2 3 R e R são mdependentemente hidrogénio, arilo ou 122 C0-10 al9uH° ou cicloalquilo não substituído ou substituído em que o referido substituinte é C1-10 alcoxialquilo, arilo,um anel heterocíclico com 4 a 8 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos são escolhidos de entre o grupo consistindo em N, 0 e S, c4-io aralquil°/ c1_10 alcarilo, carboxi, alquilcarbonilo, Cl-10 ai<3uiitiocarbonilo,C4-10 aral<3uÍlcarbonil°/ C4-10 aralcIuÍltiocarbonÍl0/ C, . alcoxicarbonilo, 1-6 C. aralcoxicarbonilo, 4-10 C, _ alcoxi. 1-6 C. aralcoxi, 4-10 C1_6 alquilamino, Cl-12 diâlquilâmino, C, - alcanoilamino, 1-6 C. , 0 aralcanoilamino, 4-12 ' C4-10 aral5uilamino/ hidrogénio, arilo, C1_1Q alquilo ou cicloalquilo, C4-10 aralquil°/ arilcarbonilo, aminocarbonilo, Cl-10 al<3uilcarbon:*-l0/ ci-6 alquilaminocarbonilo, Cl-10 al3uilt:*-0cark0nil0' ci-6 ãial^ilaminocarkonilo, alcoxitiocarbonilo, arilC^_6alquilaminocarbonilo, Cl-10 alcoxicar^onil0/ C 4-10 aralquilcarbonilo, C. ,Λ aralcoxicarbonilo, 4-10 124C1_^Q carboxialguilo e . . . 4 ainda em que qualquer um dos substituintes para R pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo tal como foi definido para R , ou um amino ácido L ou D reunido por uma ligação amida;5 ^ R e um anel heterocíclico com quatro a oito membros saturado ou não saturado contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos em que os referidos heteroátomos são N, O, ou S ou, O II -C-R1 e 1 8 C-R em que R é hidroxi, Cl-10 alQuil°xi/ Cl-10 alcar;*-loxi/ C4-10 aral(luiloxif C4-10 arai<3uilcar^on;'--'-ox^/ Cl-10 alcoacialquiloxi, C1-10 alcoxialquilcarboniloxi, C1_10 alcoxicarboniloxialquilo, C1-1Q alquilcarboniloxialquiloxi, e amino ácido L ou D reunido por uma ligação amida, e em que a porção ácido carboxílico do referido amino ácido se apresenta como o ácido livre ou esterifiçada por C^_g alquilo. 0 (I 9 P-OR ; ou II -P-OR9 9 10 em que R e R são seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, c1_10 alquilo e C4-io aralquilo; X e Y são independentemente NR6, 0, S, so,-c = c-, -c=c-, οχο, arilo, tiono, C1_15 alquilo ou cicloalquilo não substituído ou substituído em que os referidos substituintes são independentemente R6 e O 11 0 If / \ 6/ NR NR f -NR -S02, -SC^-NR -, ou um anel heterocíclico com 4 a 8 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos em que os referidos átomos são N, O, ou S e em que o referido anel é independentemente substituído em g qualquer átomo com R ; Z é um substituinte facultativo que, quando presente, é escolhido independentemente tal como foi definido por X e Y; m é um número inteiro de zero a dez; n é um número inteiro de zero a dez; e p é um número inteiro de zero a três; caracterizado por: 127 a) se hidrogenar um composto da fórmula: 127 BocHNCCH2)60em que Boc é t-butiloxicarbonilo e CBZ é carbobenziloxi, de a obter-se um composto de fórmula: modo(i); seguido da conversão deste composto num composto de fórmula ou b) se hidrogenar um composto de fórmula: [CBZBocHNCCH2)60' co2ch3 modo em que Boc é t-butiloxicarbonilo e CBZ é carbobenziloxi, de a obter-se um composto de fórmula:BocHNCCH2)60 l2 co2ch3 128 seguido da conversão deste composto num composto de fórmula (I); ou c) se hidrogenar um composto de fómula;em que Boc é t-butiloxicarbonilo e CBZ é carbobenziloxi, de modo a obter-se um composto de fórmula:CH2)4v>0 seguido da conversão deste composto num composto de fórmula (I). 2a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto com a fórmula estrutural:COOR11 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que 129 um anel heterocíclico com quatro a oito membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroãtomos em que os referidos heteroátomos são N, 0, ou s e em que o referido anel heterocíclico é substituído facultativamente por hidrogénio, alquilo; ou 6 7 6 7 NR R em que R e R são independentemente hidrogénio,Cl-10 alcoxicarbonilo ou Cl-10 a-*-<Ju^^° nao substituído ou substituído em que o referido substituinte é Cl-10 alcoxi' Cl-10 alcoxÍcarbonÍl°» arilo, C4-10 aral3uil0/ J C1_10 alcarilo, carboxi, hidroxi ou amino, 130 NR° II R6R7N-C-; NR II í^CNE6-;ousubsti- e ainda em que o referido N pode adicionalmente ser tuído para formar um ião de amónio quaternário; 2 3.R e R são independentemente hidrogénio ou alquilo; ou c4-io aralguil°; R4 é hidrogénio, cl_10 alquilo, C4-10 aral<3uil°/ arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, Cl-10 alQuilcark°ni-l°' Cl-10 alcox^car^)on^l0/ C4-10 aral<3uilcarbonil°/ 4 131 c. ,. aralcoxicarbonilo ou 4-10 e ainda em que qualquer um dos substituintes para R pode ser substituído por um ou mais substituintes do grupo g definido como R na Reivindicação 1;hidrogénio ou Cl-10 alQuil°'* X e Y são independentemente 0, s, so, S02, arilo, -CH=CH-, J oxo, 0 0 II II -C-NR6, ou -NR6-C- -nr6so2~; -so2nr6- não substituído ou substituído C2_-±5 alquilo de cadeia linear ou ramificada substituído ou não substituído com 132 carboxi, hidroxi, Cl-10 alcoxi' ou ^ um anel heterocíclico com 4 a 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos de entre N, 0 ou S, Z é um substituinte facultativo que, quando presente, é J Ο Ο SQ; 2'-CONR6;; ιι -C- C1-10 alquilo linear ou ramificado; m é um número inteiro de zero a seis; n é um número inteiro de zero a seis; e p é um número inteiro de zero a três. 3a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto com a fórmula estrutural:COOR11 gi CH2) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é um anel heterocíclico com cinco a seis membros contendo 1 ou 2 heteroátomos em que os referidos heteroátomos são Ne em que o referido anel heterocíclico é substituído facultativamente por C1_5 alquilo; ou NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente hidrogénio, Ci_ig alquil° não substituído ou substituído em que o referido substituinte é Cl-10 alcoxicark°nil°/ arilo, c 1-10 aralquiloe ainda em que o referido N pode ser adicionalmente substituído para formar um ião de amónio quaternário; 2 3 R e R são hidrogénio;arilcarbonilo, Cl-10 aiçuiicark°nii°/ aralquilcarbonilo, Cl-10 alcoxicarbonilo, C4-10 aral(íuílcar^onil0f aralcoxicarbonilo ou p 4-10 135 . , , 4 e ainda em que os substitumtes para R podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes a partir do grupo definido como R6 na reivindicação 1; hidrogénio ou Cl-10 X e Y são independentementeO, S02, arilo; NR6CO-; -CONR6- -CH=CH-, C1_ 5 alquilo linear ou ramificado nao substituído ou substituído em que o referido substituinte é hidroxi, ou um anel heterocíclico com 4 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre N, 0 ou S; Z é um substituinte facultativo que, quando presente, é O ou Cl-10 ai<íuil0 linear ou ramificado; m é um número inteiro de zero a seis; n é um número inteiro de zero a um; p é um número inteiro de zero a um. 136
- 43. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac terizado por sé preparar um composto com a fórmula estrutural: HCOOHe os seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que R1 é um anel heterocíclico saturado com seis membros contendo 1 ou 2 heteroátomos em que os referidos átomos heterociclicos são N e em que o referido anel heterocíclico é substituído facultativamente por C^g alquilo; ou 6 7 6 7 NR R em que R e R são independentemente hidrogénio ou Cl-10 al(3uil°'* arilcarbonilo, Cl-10 alÇuilcark°ni3-°f C4-10 ara-*-3uilcark°n^-l-0/ Cl-10 alcoxicarbonilo, 137C4-10 aral(íuilcar^>oníl0 ou C. aralcoxicarbonilo, 4-10 ' 4 e ainda em que qualquer um dos substituintes para R pode ser substituído por um ou mais substituintes de entre o grupo definido como R6 na reivindicação 1, X e Y são independentemente 0 0 II II O, S02, arilo, -NR6C-, -C-NR6 -CH=CH- OU C1_1Q alquilo linear ou ramificado; Z é um substituinte facultativo que, quando presente, é 0 ou C1_5 alquilo linear ou ramificado; m é um número inteiro de zero a seis; n é um; e p é zero. 5a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em: 138Ácido 2-S-(6-N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(3-cloropropiloxi)fe-nil] propiónico; Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(N,N,2,2-tetrametil- -1,3-propanodiamino)propiloxifenil]propiónico; Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(3-N-pirrolidinilpropi-loxi)fenil]propiónico; Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-[4-(3-N-metil-N-benzilamino-^ propiloxifenil)propiónico; Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(4-piperazinil)butil-oxifenil]propiónico; Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(l/l/4/4-tetrametilbu-tilamino)propiloxifenil]propiónico; Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)propiloxif enil]propanoico; Ácido 2-(N-benziloxicarbonilmaino)-3-[4-(5-bromopentiloxi)fenil]-propiónico; Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(4-piperazin-l-il)-pen-tiloxifenil]propiónico; Hidrocloreto do ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(6-ami-nohexiloxifenil)]propiónico; Hidrocloreto do ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(7-ami-nohexiloxi)fenil]propiónico; Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(8-aminooctiloxi)fe- nil]propiónico; Hidrocloreto do ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(5-ami-nopentiloxi)fenil]propiõnico; Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(4-piperidinilbutil- oxi)fenil]propiónico; Hidrocloreto do ácido 2-S-fenilcarbonilamino-3-[4-(6-amino-hexil-oxi)fenil]-propiónico; Hidrocloreto do ácido 2-S-fenetilcarbonilamino-3-[4-(6-amino-he-xiloxi)fenil]propanoico; Ácido 2-S-(fenilacetilamino)-3-[4-(6-amino-hexiloxi)fenil]propiónico ; Ácido 2-S-(2-carboxi-3-fenilpropionilamino)-3-[4-(6-amino-hexiloxi) fenil]propiónico; Hidrocloreto do ácido 2-S-(hexanoilamino)-3-[4-(6-amino-hexiloxi) fenil]propiónico; Ácido 2-S-(naftanoilamino)-3-[4-(6-amino-hexiloxi)fenil]propiónico; Ácido 2-S-(butanoilamino)-3-[4-(6-amino-hexiloxi)fenil]propiónico; Hidrocloreto do ácido 2-S-(heptanoilamino)-3-[4-(6-amino-hexil-oxi)fenil]propiónico; Ácido 2- (S) -(5-fenilpentanoilamino) -3- [4- (6-t-butiloxicarbonil- amino-hexiloxi)fenil]propiônico; Hidrocloreto do ácido 2-S-(5-fenilpentanoilamino)-3-[4-(6-amino--hexiloxi)fenil]propiónico; Hidrocloreto do ácido 2-S-(3-carboxipropanoil)amino-3-[4-(6-ami-no-hexiloxi)fenil]propiónico; Hidrocloreto do ácido 2-S-(acetilamino) -3-[4-(6-amino-hexiloxi)-fenil]propiónico; Ácido 2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(4-piperidinil)but-2--eniloxifenil]propiónico; Ácido 2-S-(N-t-butiloxicarbonilamino)-3-[4-(4-hidroxibut-l-inil)-fenil]propiónico; Ácido 2-S-(N-t-butiloxicarbonilamino)-3-[4-(4-hidroxibutil)fe-nil]propiónico; Ácido 2-S-(N-t-butiloxicarbonilamino) -3-[4-(4-t-butilaminobutil)-fenil]propiónico; Hidrocloreto do ácido 2-S-(pentanoilamino)-3-[4-(4-piperidin-4--ilbutiloxi)fenil]propiónico; Ácido 2-S-(hexanoilamino) -3-[4-(4-piperidin-4-ilbutiloxi) fenil]-propiónico; Di-hidrocloreto do ácido 2-S-(5-aminopentanoil)amino-3-[4-(6-ami-no-hexiloxi)fenil)]propiónico; 2-S-(4-Carbometoxibutanoil)amino-3-[4-(N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)feniljpropionato de metilo; Ácido 2-S-(4-carboxibutanoilaraino)-3-[4-(6-amino-hexiloxi)fenil]-propiónico; e Hidrocloreto do ácido 2-S-(3-carboxipropanoil)amino-3-[4-(6-ami-no-hexiloxi)feniljpropiónico. 6â. - Método para bloquear o fibrinogénio impedindo-o de actuar no seu sítio receptor num mamífero, caracterizado por compreender o passo de administrar ao referido mamífero uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1; sendo a gama de dosagem de composto activo, por via oral, de cerca de 0,01 mg por quilograma de peso corporal por dia até cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência 1,0-100 mg/-kg/dia, e, por via intravenosa, de cerca de 1,0 até cerca de 10 mg/kg/minuto, durante uma infusão a velocidade constante. 7a. - Método para evitar a formação de trombos e de êmbolos num mamífero necessitado desse tratamento, caracterizado por compreender o passo de administrar ao referido mamífero uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1; sendo a gama de dosagem de composto activo, por via oral, de cerca de 0,01 mg por quilograma de peso corporal por dia até cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência 1,0-100 mg/-kg/dia, e, por via intravenosa, de cerca de 1,0 até cerca de 10 mg/kg/minuto, durante uma infusão a velocidade constante. 8a. - Método para tratar a formação de trombos e de êmbolos num mamífero necessitado desse tratamento, caracterizado por compreender o passo de administrar ao referido mamífero uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de acordo com 142a Reivindicação 1; sendo a gama de dosagem de composto activo, por via oral, de cerca de 0,01 mg por quilograma de peso corporal por dia até cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência 1,0-100 mg/-kg/dia, e, por via intravenosa, de cerca de 1,0 até cerca de 10 mg/kg/minuto, durante uma infusão a velocidade constante.9a. - Método para inibir a agregação de plaquetas sanguíneas num mamífero necessitado desse tratamento, caracteri-zado por compreender o passo de administrar ao referido mamífero uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1; sendo a gama de dosagem de composto activo, por via oral, de cerca de 0,01 mg por quilograma de peso corporal por dia até cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência 1,0-100 mg/kg/dia, e, por via intravenosa, de cerca de 1,0 até cerca de 10 mg/kg/minuto, durante uma infusão a velocidade constante. 10a. - Método de acordo com a Reivindicação 7, caracte-rizado por o referido composto ser ainda co-administrado com um agente anti-coagulante.lia. - Método de acordo com a Reivindicação 8, caracte-rizado por o referido composto ser ainda co-administrado com um agente anti-coagulante. 12a. - Método de acordo com a Reivindicação 9, caracte-rizado por o referido composto ser ainda co-administrado com um agente anti-coagulante. 13a. - Método de acordo com a Reivindicação 7, caracte-rizado por o referido composto ser ainda co-administrado com um agente trombolítico. 14314a. - Método de acordo com a Reivindicação 8f caracte-rizado por o referido composto ser ainda co-administrado com um agente trombolítico. 15a. - Método de acordo com a Reivindicação 9, caracte-rizado por o referido composto ser ainda co-administrado com um agente trombolítico. 16a. - Método de acordo com a Reivindicação 7, caracte-rizado por o referido composto ser ainda co-administrado com um agente anti-agregação das plaquetas. 17a. - Método de acordo com a Reivindicação 8, caracte-rizado por o referido composto ser ainda co-administrado com um agente anti-agregação das plaquetas. 18a. - Método de acordo com a Reivindicação 9, caracte-rizado por o referido composto ser ainda co-administrado com um agente anti-agregação das plaquetas.19 a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 1, e um veículo farma-ceuticamente aceitável. 20a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na refeida composição o composto de acordo com a Reivindicação 1, um veículo farmaceu-ticamente aceitável e um composto escolhido de entre o grupo consistindo em agentes trombolíticos, agentes anti-agregação de plaquetas e agentes anti-coagulantes. 14421a. - Processo de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por o referido veículo farmaceuticamente aceitável consistir numa formulação farmacêutica de libertação constante. 22a. - Processo para a preparação de uma composição para inibir a ligação de fibrinogénio às plaquetas sanguíneas num mamífero, caracterizado por se incluir na referida composição um composto da Reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.23a. - Processo para a preparação de uma composição para inibir a agregação de plaquetas sanguíneas num mamífero, caracterizado por se incluir na referida composição um composto da Reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável. 24a. - Processo para a preparação de uma composição para inibir a agregação de plaquetas sanguíneas num mamífero, caracterizado por se incluir na referida composição um composto da Reivindicação 1 em combinação com um agente trombolítico e um veículo farmaceuticamente aceitável.25a. - Processo para a preparação de uma composição para inibir a agregação de plaquetas sanguíneas num mamífero, caracterizado por se incluir na referida composição um composto da Reivindicação 1 em combinação com um anticoagulante e um veículo farmaceuticamente aceitável. 26a. - Processo para a preparação de uma composição para evitar a formação de trombos ou êmbolos num mamífero, caracterizado por se incluir na referida composição um composto da Reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável. -
- 273. - Processo para a preparação de uma composição para evitar a formação de trombos ou êmbolos num mamífero, caracterizado por se incluir na referida composição um composto da Reivindicação 1 em combinação com um agente trombolítico e ma veículo farmaceuticamente aceitável. 28a. - Processo para a preparação de uma composição para evitar a formação de trombos ou êmbolos num mamífero, caracterizado por se incluir na referida composição um composto da Reivindicação 1 em combinação com um anticoagulante e um veículo farmaceuticamente aceitável. 29a. - Processo para a preparação de uma composição para tratar a formação de trombos ou êmbolos num mamífero, caracterizado por se incluir na referida composição um composto da Reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
- 303. - Processo para a preparação de uma composição para tratar a formação de trombos ou êmbolos num mamífero, caracterizado por se incluir na referida composição um composto da Reivindicação 1 em combinação com um agente trombolítico e um veículo farmaceuticamente aceitável.
- 313. - Processo para a preparação de uma composição para tratar a formação de trombos ou êmbolos num mamífero, caracterizado por se incluir na referida composição um composto da Reivindicação 1 em combinação com um anticoagulante e um veículo farmaceuticamente aceitável.
- 323. - Processo para a preparação de uma composição para tratar a formação de trombos ou êmbolos num mamífero, caracterizado por se incluir na referida composição um composto 146 da Reivindicação 1 em combinação com um agente antiplaquetas e um veículo farmaceuticamente aceitável. 33â. - Método para inibir a agregação de plaquetas sanguíneas num mamífero, caracterizado por compreender a administração a um mamífero da composição da Reivindicação 20; sendo a gama de dosagem de composto activo, por via oral, de cerca de 0,01 mg por quilograma de peso corporal por dia até cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência 1,0-100 mg/kg/dia, e, por via intravenosa, de cerca de 1,0 até cerca de 10 mg/kg/minuto, durante uma infusão a velocidade constante. 34a. - Método para evitar ou tratar a formação de trombos ou êmbolos num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao mamífero da composição da Reivindicação 21; sendo a gama de dosagem de composto activo, por via oral, de cerca de 0,01 mg por quilograma de peso corporal por dia até cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência 1,0-100 mg/kg/dia, e, por via intravenosa, de cerca de 1,0 até cerca de 10 mg/kg/minuto, durante uma infusão a velocidade constante. Lisboa, 26 de Setembro de 1991J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3* 1200 LISBOA
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US5645815A (en) | 1991-02-08 | 1997-07-08 | Diatide, Inc. | Radiolabled compounds for thrombus imaging |
US5830856A (en) * | 1991-02-08 | 1998-11-03 | Diatide, Inc. | Radiolabeled compounds for thrombus imaging |
US5321034A (en) * | 1991-05-07 | 1994-06-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
HUT68769A (en) * | 1991-05-07 | 1995-07-28 | Merck & Co Inc | FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE |
AU666318B2 (en) * | 1991-06-28 | 1996-02-08 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
US5217994A (en) * | 1991-08-09 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives |
US5204350A (en) * | 1991-08-09 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives |
US5635477A (en) * | 1991-09-30 | 1997-06-03 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Cyclic compounds useful as inhibitors of platelet glycoprotein IIB/IIIA |
US5206373A (en) * | 1992-02-28 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
US5968476A (en) * | 1992-05-21 | 1999-10-19 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
US5504106A (en) * | 1992-06-25 | 1996-04-02 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors |
ATE188379T1 (de) * | 1992-10-14 | 2000-01-15 | Merck & Co Inc | Fibrinogenrezeptor-antagonisten |
US5340798A (en) * | 1992-10-14 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5358956A (en) * | 1992-10-14 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
AU674553B2 (en) * | 1992-10-14 | 1997-01-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
CA2150550A1 (en) * | 1992-12-01 | 1994-06-09 | Melissa S. Egbertson | Fibrinogen receptor antagonists |
DE4302485A1 (de) * | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Merck Patent Gmbh | Piperazinderivate |
US5409939A (en) * | 1993-02-12 | 1995-04-25 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidine thio derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
EP0825184B1 (en) * | 1993-03-29 | 2001-06-20 | AstraZeneca AB | Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors |
US5563141A (en) * | 1993-03-29 | 1996-10-08 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
US5750088A (en) | 1993-03-30 | 1998-05-12 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stable hydrazones linked to a peptide moiety as reagents for the preparation of radiopharmaceuticals |
ES2179076T3 (es) * | 1993-04-08 | 2003-01-16 | Diatide Inc | Compuestos marcados radiologicamente para reproducir trombos en imagenes. |
US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5612355A (en) * | 1993-06-23 | 1997-03-18 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors |
US5463011A (en) * | 1993-06-28 | 1995-10-31 | Zeneca Limited | Acid derivatives |
GB9313285D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Acid derivatives |
GB9313268D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6137002A (en) | 1993-07-22 | 2000-10-24 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
US6448269B1 (en) | 1993-07-22 | 2002-09-10 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
IL110172A (en) * | 1993-07-22 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them |
US5731324A (en) * | 1993-07-22 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
US5397791A (en) * | 1993-08-09 | 1995-03-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DE69411584T2 (de) * | 1993-11-24 | 1998-12-17 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline derivate anwendbar als fibrinogen rezeptor antagonisten |
US5523302A (en) * | 1993-11-24 | 1996-06-04 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
BR9408137A (pt) * | 1993-11-24 | 1997-08-12 | Du Pont Merck Pharma | Composto éster de prodroga método de tratamento composição farmacêutica e método de inibição |
US5446056A (en) * | 1993-11-24 | 1995-08-29 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists |
US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
US5563158A (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
US5821241A (en) * | 1994-02-22 | 1998-10-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
WO1995032710A1 (en) * | 1994-05-27 | 1995-12-07 | Merck & Co., Inc. | Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption |
US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
US5451578A (en) * | 1994-08-12 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5525617A (en) * | 1994-08-24 | 1996-06-11 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5494921A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-27 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5719144A (en) * | 1995-02-22 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
ZA963391B (en) * | 1995-05-24 | 1997-10-29 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists. |
US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
US6100423A (en) * | 1995-08-30 | 2000-08-08 | G. D. Searle & Co. | Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof |
ES2161373T3 (es) * | 1995-08-30 | 2001-12-01 | Searle & Co | Derivados de meta-guanidina, urea, tiourea o acido azaciclico-aminobenzoico como antagonistas de integrinas. |
AU713247B2 (en) * | 1995-10-19 | 1999-11-25 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5789421A (en) * | 1995-10-26 | 1998-08-04 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist |
DE19548709A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-07-03 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinderivate |
US5952306A (en) * | 1996-01-16 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
WO1997031910A1 (en) * | 1996-02-28 | 1997-09-04 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DK0889875T3 (da) * | 1996-03-29 | 2001-09-03 | Searle & Co | Cycloproylalkansyrederivater |
ATE212978T1 (de) * | 1996-03-29 | 2002-02-15 | Searle & Co | Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten |
ATE204857T1 (de) * | 1996-03-29 | 2001-09-15 | Searle & Co | Meta-substituierte phenylenderivate und ihre verwendung als alphavbeta3 intergrin-antagonisten oder inhibitoren |
ATE203515T1 (de) * | 1996-03-29 | 2001-08-15 | Searle & Co | Meta-substituierte phenylsulphonamidderivate |
DE69713582T2 (de) * | 1996-03-29 | 2003-01-09 | Searle & Co | Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten |
US5889023A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-30 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist |
EP0925063A4 (en) | 1996-07-01 | 2000-12-27 | Lilly Co Eli | Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds |
US6004955A (en) * | 1996-08-15 | 1999-12-21 | Dupont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists |
GB2318053A (en) * | 1996-10-08 | 1998-04-15 | Merck & Co Inc | Angioplasty procedure using nonionic contrast media |
US5981584A (en) * | 1997-02-06 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
US6294549B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-09-25 | Merck & Co., Inc. | Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect |
ID24376A (id) | 1997-10-02 | 2000-07-13 | Sankyo Co | Turunan-turunan asam amidokarboksilat |
EP1049693A1 (en) * | 1997-11-26 | 2000-11-08 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS $g(a) v?$g(b) 3? ANTAGONISTS |
JPH11279040A (ja) | 1998-03-27 | 1999-10-12 | Kao Corp | 皮膚外用剤 |
CA2333927A1 (en) * | 1998-04-01 | 1999-10-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Pyrimidines and triazines as integrin antagonists |
CA2333647A1 (en) | 1998-06-29 | 2000-01-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
US6204282B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-03-20 | Schering Corporation | Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists |
US6808698B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-10-26 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Method for localization of blood clots |
US6348504B1 (en) | 1999-03-30 | 2002-02-19 | Richard E. Olson | Oxime ethers as IIb/IIa antagonists |
US6375948B1 (en) | 1999-07-12 | 2002-04-23 | Kao Corporation | Treating method for suppressing hair growth |
US6254852B1 (en) | 1999-07-16 | 2001-07-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents |
US6685914B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-02-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
US6518244B2 (en) | 2000-03-09 | 2003-02-11 | Intimax Corporation | Combinations of heparin cofactor II agonist and platelet IIb/IIIa antagonist, and uses thereof |
GB0010955D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2001096307A2 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Pharmacia Corporation | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists |
US6531494B1 (en) | 2001-08-29 | 2003-03-11 | Pharmacia Corporation | Gem-substituted αvβ3 antagonists |
PE20040167A1 (es) | 2002-03-28 | 2004-05-26 | Novartis Ag | Amidas del acido sulfamico |
US7317104B2 (en) | 2003-06-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof |
US7319149B2 (en) | 2003-06-13 | 2008-01-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof |
WO2006069246A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides |
WO2007060409A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Astrazeneca Ab | L-alanine derivatives |
WO2007141473A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Astrazeneca Ab | N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl] -l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors |
WO2008093065A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Astrazeneca Ab | L-ALANINE DERIVATIVES AS α5βL ANTAGONISTS |
WO2008125811A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Astrazeneca Ab | N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS |
JP6630671B2 (ja) | 2013-12-18 | 2020-01-15 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Nrf2レギュレーター |
CN103708392A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 中国重型机械研究院股份公司 | 一种可实现全自动控制的钢卷翻卷机 |
CN104693102A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-06-10 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种双酰肼类化合物、其制备方法及其用途 |
CN104693096A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-06-10 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含双酰肼和萘基结构的化合物、制备方法及其用途 |
LT3782996T (lt) | 2015-06-15 | 2024-05-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Nrf2 reguliatoriai |
CN108137557B (zh) | 2015-06-15 | 2021-09-07 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | Nrf2调节剂 |
WO2017060854A1 (en) | 2015-10-06 | 2017-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1062206B (it) * | 1974-02-01 | 1983-09-20 | Rotta Research Lab S P A A S | Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia |
DE2549999A1 (de) * | 1975-11-07 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4064125A (en) * | 1976-10-29 | 1977-12-20 | E. R. Squibb And Sons, Inc. | Substituted amides having antiinflammatory activity |
DE3065026D1 (en) * | 1979-05-23 | 1983-11-03 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Phenylsulphonamide derivatives, a process for their preparation and their use as medicines |
US4479942A (en) * | 1981-08-10 | 1984-10-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof |
KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
CA2008116C (en) * | 1989-02-23 | 2001-11-20 | Thomas Weller | Glycine derivatives |
DE4009506A1 (de) * | 1990-03-24 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Hydantoinderivate |
-
1991
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