NO177703B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO177703B
NO177703B NO913787A NO913787A NO177703B NO 177703 B NO177703 B NO 177703B NO 913787 A NO913787 A NO 913787A NO 913787 A NO913787 A NO 913787A NO 177703 B NO177703 B NO 177703B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
propionic acid
mmol
nmr
benzyloxycarbonylamino
Prior art date
Application number
NO913787A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177703C (no
NO913787D0 (no
NO913787L (no
Inventor
Melissa S Egbertson
George D Hartman
Wasyl Halczenko
William L Laswell
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO913787D0 publication Critical patent/NO913787D0/no
Publication of NO913787L publication Critical patent/NO913787L/no
Publication of NO177703B publication Critical patent/NO177703B/no
Publication of NO177703C publication Critical patent/NO177703C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
    • C07C325/02—Thioketones; Oxides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, idet slike forbindelser generelt er farmakologisk anvendbare som anti-blodplateaggregeringsmidler i forskjellige vaskulære patologier. De foran nevnte, farmakologiske aktiviteter er anvendbare ved behandling av pattedyr. Mere spesielt virker forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ved å blokkere proteinfibrinogenets blodplatereseptorsete. Fibrinogen er et glykoprotein som sirkuleres i blodplasmaer, og hvis blodplatereseptorsete er glykoprotein Ilb/IIIa. Ved å blokkere virkningen av fibrinogen ved reseptoren (glykoprotein Ilb/IIIa) innvirker forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse på blodplateaggregering, hvilken er en årsak til mange vaskulære patologier. På nåværende tidspunkt er det et behov på området for vaskulære terapeutika, for et slikt fibrinogenreseptorblokkerende middel. Ved innvirkning på hemostase ville en slik terapi minske sykeligheten og dødeligheten av trombotisk sykdom.
Hemostase er den spontane prosess for stansing av blødning fra ødelagte blodkar. Prekapillære kar trekker seg umiddelbart sammen når de overskjæres. I løpet av sekunder bindes thrombocytter, eller blodplater, til det skadede kars eksponerte matriks ved en prosess som kalles blodplateadhe-sjon. Blodplatene kleber også til hverandre i et fenomen som er kjent som blodplateaggregering for å danne en blodplateplugg. Denne blodplateplugg kan stanse blødningen raskt, men den må forsterkes med proteinfibrin for langvarig effektivitet inntil blodkarets skade permanent kan repareres ved vekst av fibroblaster, som er spesialiserte vevreparasjonsceller.
En intravaskulær trombe (klump) oppstår ved en pato-logisk forstyrrelse av hemostase. Tromben kan vokse til en tilstrekkelig størrelse til å blokkere arterielle blodkar. Tromber kan også dannes i områder med stase eller langsom blodstrøm i vener. Venetromber kan lett avgi deler av seg selv kalt emboli som beveger seg gjennom sirkulasjonssystemet og kan resultere i blokade av andre kar, som for eksempel lunge-arterier. Arterietromber kan således forårsake alvorlige sykdommer ved lokal blokade, mens venetromber primært gjør dette ved fjerntliggende blokade, eller embolisering. Disse sykdommer omfatter venøs trombose, tromboflebitt, arteriell emboli, koronar og cerebral, arteriell trombose, myocardialt infarkt, slag, cerebral emboli, nyreemboli og lungeemboli.
Det er et behov på området cardiovaskulære og cerebrovaskulære terapeutika for et middel som kan anvendes for å hindre og behandle tromber, med minimale bivirkninger, inkludert uønsket forlengelse av blødning i andre deler av sirkulasjonen, mens måltromben hindres eller behandles. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse tilfreds-stiller dette behov på fagområdet ved å tilveiebringe tera-peutiske midler for å hindre og behandle tromber.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser effektivitet som antitrombotiske midler på grunn av deres evne til å blokkere fibrinogen fra å virke ved dets blodplatereseptorsete, og således hindre blodplateaggregering.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
og de farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R<1> er en eventuelt med lavere alkyl substituert pyrroli-dinyl-, piperazinyl- eller piperidinylring, eller NR<5>R<7>, hvori R<6> og R<7> uavhengig er hydrogen eller usubsti-tuert eller substituert C1.10-alkyl, hvori nevnte
substituenter er dialkylaminoalkyl eller fenyl,
R<4> er hydrogen,
C4.10-f enylalkyl,
fenylcarbonyl,
eventuelt med C-L-C-LQ-alkoxycarbonyl substituert C^ q-alkylcarbonyl, C-^-alkylaminocarbonyl, C1.10-alkoxycarbonyl,
eventuelt med fenyl-C1-C10-alkoxycarbonyl eller
carboxy substituert C4.10-fenylalkylcarbonyl, eventuelt med fenyl-C^-C^o-alkoxycarbonyl eller
carboxy substituert C4.10-fenylalkoxycarbonyl, m er et helt tall fra null til ti, og
n er et helt tall fra null til ti,
kjennetegnet ved at en forbindelse av formelen
omsettes med en forbindelse av formelen
R<4>C0C1
etterfulgt av behandling med EtOAc og HC1, og om ønsket, at den erholdte forbindelse av formel I omdannes til et farma-søytisk akseptabelt salt.
En foretrukket gruppe av forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er de som er definert for den generelle strukturformel III som:
hvori R<1>, R4 og m er som definert ovenfor.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" skal bety ikke-toksiske salter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som spesielt fremstilles ved å omsette den fri base med en passende organisk eller uorganisk syre. Representative salter omfatter følgende salter:
acetat
benzensulfonat
benzonat
bicarbonat bisulfat bitartrat borat bromid calsium-edetat camsylat carbonat klorid clavulanat citrat dihydroklorid edetat edisylat estolat esylat fumarat gluceptat gluconat glutamat glykollylarsanilat hexylresorcinat hydrabamin hydrobromid hydroklorid hydroxynaftoat jodid isothionat lactat lactobionat laurat malat maleat mandelat mesylat methylbromid methylnitrat methylsulfat mucat
napsylat
nitrat
oleat
oxalat
pamoat
palmitat
pantothenat
fosfat/difosfat
polygalacturonat
salicylat
stearat
subacetat
suksinat
tannat
tartrat
teoclat
tosylat
triethjodid
valerat
Uttrykket "farmakologisk effektiv mengde" skal bety den mengde av en medisin eller et farmasøytisk middel som vil fremkalle den biologiske eller medisinske respons i et vev, system eller dyr som ettersøkes av en forsker eller lege. Uttrykket "anti-koagulant" skal omfatte heparin og warfarin. Uttrykket "trombolyttisk middel" skal omfatte streptokinase og vevplasminogenaktivator. Uttrykket "blodplate-anti-aggregeringsmiddel" skal omfatte aspirin og dipyridimol.
I skjemaene og eksemplene nedenfor har forskjellige reagenssymboler de følgende betydninger:
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i slike orale doseringsformer som
tabletter, kapsler (som hver omfatter blandinger med forlenget frigjøring eller fastsatt frigjøring), piller, pulvere, granuler, eliksirer, tinkturer, suspensjoner, siruper og emulsjoner. De kan likeledes også administreres i intravenøs (bolus eller infusjon), intraperitoneal, subkutan eller intra-muskulær form, alle bruksformer som er kjent for fagmannen. En effektiv, men ikke-toksisk mengde av den ønskede forbindelse kan anvendes som et anti-aggregeringsmiddel.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til pasienter der det ønskes å inhibere trombose ved å inhibere binding av fibrinogen til blodplate-membranglycoproteinkompleks Ilb/IIIa-reseptor. De er anvendbare i kirurgi på perifere arterier (arterietransplantasjoner, carotid endarterectomi) og i cardiovaskulær kirurgi hvor mani-pulasjon av arterier og organer, og/eller innvirkningen av blodplater og kunstige overflater, fører til blodplateaggregering og -kompensasjon. De aggregerte blodplater danner tromber og tromboemboli. De kan administreres til disse kirurgiske pasienter for å hindre dannelse av tromber og tromboemboli.
Sirkulasjon utenfor kroppen anvendes rutinemessig for cardiovaskulær kirurgi for å oxygenere blod. Blodplater fester seg til overflatene i kretsen utenfor kroppen. Adhesjon er avhengig av samvirkningen mellom GPIIb/IIIIa på blodplatemembranene og fibrinogen som er adsorbert til over-flaten av kretsen. (Gluszko et al., Amer. J. Physiol., 1987, 252:H, sider 615 - 621). Blodplater som er frigjort fra kunstige overflater oppviser svekket hemostatisk funksjon. Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres for å hindre adhesjon.
Andre anvendelser av disse forbindelser omfatter hindring av blodplatetrombose, tromboemboli og reokklusjon under og etter trombolyttisk terapi og hindring av blodplatetrombose, tromboemboli og reokklusjon etter angioplasti av koronare og andre arterier og etter kransarterie-bypass-prosedyrer. De kan også anvendes for å hindre myocardialt infarkt.
Analogifremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i de følgende skjemaer og eksempler, ved bruk av passende materialer og er ytterligere eksemplifisert ved hjelp av de følgende spesielle eksempler. De mest foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er hvilke som helst av eller alle de som er spesielt angitt i disse eksempler. Eksempel 1
2- S( N- benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 3- klorpropyloxy)-fenyl] propionsyre ( 1- 1)_
N-CBZ-tyrosin (3 g, 9,9 mmol) (fra Bachem Chemical Supply, California), ble oppløst i DMF og behandlet med NaH (50 % dispersjon i olje, 0,95 g, 19,8 mmol) i 1 time, så ble 1,3-bromklorpropan (1 ml, 9,9 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer. DMF ble fjernet i vakuum og resten oppløst i vann, ble surgjort til pH 3 og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatsjiktet ble tørket med MgSO^, filtrert og inndampet. Kolonnekroaratografi (Si02, 97:3:1 (CHCl3/CH3OH/HOAc) ga 2,42 g produkt som en gul olje.
Rf = 0,3 i 97:3:1 CHCl3/CH3OH/HOAc ninhydrin-farve
300 MHz <X>H NMR (CDC13) 6 7.3 (bs, 5H),
7.03 (d, J = 8.3, 2H), 6.8 (d, J = 8.3, 2H) , 5.2 (d,
J = 8Hz, 1H), 5.05 (bs, 2H) 4.65 (m, 1H), 4.05 (t, J
= 5.7 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.1 (m, 2H),
2.2 (m, 2H).
Eksempel 2
2~ S-( benzyloxycarbonylamino)-[ 4-( 3- t- butylaminopropyloxy)-fenyljpropionsyre ( 3-~ 2i_
Forbindelse 1-1 (0,4 g, 1,1 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i t-butylamin (20 ml) og acetonitril (20 ml) i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, resten ble oppløst i vann og ekstrahert méd ether. Det vandige sjikt ble surgjort til pH 4 - 5 og det dannet seg et bunnfall. Faststoffet ble oppsamlet og tørket for å gi 70 mg produkt.
Rf = 0,8 i 9:1 EtOH/NH4OH, ninhydrin-farve.
300 MHz <!>h NMR (D20 + NaOH) 5 7.4 (bs, 2H) ,
7.2 (bs, 4H), 6.85 (d, J = 8.55, 2H), 5.2 (d, J =
12.8 Hz, 1H), 5.0 (d, J = 12.8 Hz, 1H),
4.3 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 4.0 (bs, 2H),
3.2(dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 2.8 (dd, J = 9.6 Hz,
13.6 Hz, 1H), 2~.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.8 (m, 2H),
1.09 (s, 9H), massespek. (FAB) m/e = 429 (m + 1)
G-, H-, N-analyse <C>24<H>32<N>2°5 <0>,65 H2°
MV = 440,244
Beregnet: C = 65,47 H = 7,62 N = 6,36
Funnet: C = 65,52 H = 7,54 N = 6,27
Eksempel 3
2- S-( N- benzyloxycarbonylamino)-3-[4-( N, N, 2, 2- tetramethyl-propandiamino) propyloxyfenyl]- propionsyre ( 1- 3)
Behandling av forbindelse 1-1 med overskudd N,N,2,2-tetramethyl-l,3-propendiamin ved tilbakeløpsbehandling i acetonitril i 3 dager, og fulgt av en vandig opparbeidelse ga rå 1-3. Denne ble kromatografert på silicagel ved eluering med 9:1:1 EtOH/H20/NH4OH for å gi ren 1-3 (Rf = 0,37 ninhydrin-farve) .
300 MHz <3->H NMR (D£0) 6 7.5 (bs, 3H), 7.4 (bs, 2H), 7.33 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.0 (d, J = 8.3Hz, 2H), 5.20 (d, J = 10Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.4 (t, J = 7.8Hz, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.25-2.95 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.1 (s, 6H), 2.35 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
MW = 759.28
C-, H-, N-analyse for C27H39<N>2°5'2'4 C2HF3°2
Beregnet: C 50,30 H 5,50 N 5,53
Funnet: C 50,35 H 5,43 N 5,56
Eksempel 4
2-S-( N- benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 3- N- pyrrolidinyl-propyloxy) feny1] propionsyre ( 1- 4)
Behandling av forbindelse 1-1 med overskudd av pyrrolidin i CH^CN på tilbakeløp i 3 dager ga rå 1-4.
Denne ble renset ved flashkromatografi på silicagel og
, eluering med 9:1:1 EtOH/H20/NH4OH for å gi ren 1-4 (Rf = 0,81, ninhydrin-farve) i 36 % utbytte. 300 MHz 1H NMR (CDC13) 6 7,3 (bs, 5H), 7.0 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.7 (d, J = 8.1Hz,
2H), 5.5 (d, J = 7.4Hz, 1H), 5.0 (bs, 2H), 4.5 (m,
1H), 3.8 (m, 2H), 3.75 (bs, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.18
3 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.1 (bs, 2H), 2.8 (bs, 1H),
2.2-1.8 (m, 6H).
C-, H-, N-analyse C24H3()N205 • 0 ,25 CH2C12
Beregnet: C 65,05 H 6,87 N 6,26
Funnet: C 65,28 H 6,78 N 6,27
Eksempel 5
2-S-( N- benzyloxycarbonylamino)-[ 4-( 3- N- methyl- N- benzyl-aminopropyloxyfenyl) propionsyre ( 1- 5)
Behandling av 1-1 med overskudd av N-methy.l-benzylamin i acetonitril på tilbakeløp i 3 dager ga rå 1-5. Løsningsmid-let ble fjernet på en rotasjonsfordamper og resten ble oppløst i vann og ekstrahert med 3 x 75 ml porsjoner av ether. Pro-duktet skilte seg ut som en olje som ble oppsamlet og konsentrert for å gi 1-5 (70 mg) som et skum.
300 MHz <X>H NMR (CDCI3/CD3OD) 5 7.4 (m, 10H),
7.0 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.6 (d, J = 8.5Hz, 2H), 5.0
(bs, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.2 (bs, 2H), 3.88 (t, J =
5.3Hz, 2H), 3.1-2.8 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.2 (bs,
2H).
C-, H-, N-analyse C28<H>32<N>2<0>5<«>0.8 CH2C12<#>0.25 EtOAc Beregnet: C, 63.17; H, 6.33; N, 4.94.
Funnet: C, 63.16; H, 6.40; N, 5.04.
MV = 548,771
Eksempel 6
2-S-( N— ;t- butyloxycarbonylamino)-[ 4-( 3- N- t- butylamino-propyloxy) fenyl] propionsyre ( 1- 6)
Behandling av N-BOC-L-tyrosin med natriumhydrid i DMF fulgt av 1,3-bromklorpropan ga N-BOC-analogen av 1-1. Denne ble behandlet med et overskudd av t-butylamin i tilbakeløpende acetonitril i 2 dager for å tilveiebringe.rå 1-6 etter vandig opparbeidelse og ekstraksjon. Rå 1-6 ble fremstilt ved hjelp av preparativ HPLC i motsatt fase.
300 MHz 3-H NMR (CD3OD) 6 7.17 (d, J = 8.5Hz, 2H) ,
6.85 (d, J = 8.5Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 4.8, 9.1Hz,
1H), 4.1 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.2 (t, J = 7.7Hz, 2H),
3.1 (dd, J = 4.8, 13.3Hz, 1H), 2.8 (dd, J = 9.1,
13.3Hz, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.38 (s, 18H).
C-, H-, N-analyse C2iH34N207»l.05 C2HF3<O>2
MV = 514,243
Beregnet: c, 53.95; H, 6.87; N, 5.45.
Funnet: c, 54.01; H, 6.97; N, 5.51.
Eksempel 7
2- S-( N—- benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 4- piperazinyl)-butyloxyfenyl] propionsyre ( 1- 7)
Behandling av N-CBZ-L-tyrosin med natriumhydrid i DMF fulgt av 1,4-dibrombutan som beskrevet for fremstillingen av 1-1, ga den tilsvarende butylanalog. Behandling av denne med 1,4-piperazin i tilbakeløpende acetonitril i 3 dager ga rå 1-7 som et bunnfall fra reaksjonsblandingen. HPLC-rensing i motsatt fase ga 1-7.
300 MHz <X>H NMR (CD3OD) 5 7.3 (m, 5H), 7.23 (d, 2H),
6.83 (d, 2H), 5.0 (bs, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.0 (t,
2H), 3.6 (bs, 8H), 3.1 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H),
2.00-1.8 (m, 4H).
C-, H-, N-analyse (^e^s^C^l.2 H20
MV = 491,206
Beregnet: C, 63.57; H, 7.67; N, 8.56.
Funnet: C, 63.33; H, 7.28; N, 8.55.
Eksempel ^( a)
2- S-( N— benzyloxycarbonylamino)-3-[4-( 1, 1, 4, 4- tetramethyl-butylamino) propyloxyfenyl] propionsyre ( 1- 8)
Behandling av 1-1 med 1,1,4,4-tetramethylbutylamin, som beskrevet for forbindelse 1-2, ga 1-8 som TFA-saltet.
<X>H NMR (300 MH2 CD3OD) 5 7.35 (5H, m), 7.18 (2H, d), 6.85 (1H, d), 5.00 (2H, s), 4.35 (1H, dd), 4.10 (2H, t), 3.1 (2H, t), 3.15 (1H, dd), 2.50 (1H, dd), 2.1 (2H, m), 1.70 (2H, s), 1.5 (6H,
s), 1.10 (9H, s).
Analyse for for (^g^g^C^O. 9 C2HF3O2
Beregnet: C, 60.94; H, 7.02; N, 4.77.
Funnet: C, 60.85; H, 7.01; N,, 4.69.
Eksempel 7( b)
2- S-( N— benzyloxycarbonyl)- 3-[ 4-( 4- methylpiperazin- l- yl)-propyloxyfenyl] propansyre ( 1- 9)
Behandling av 1-1 med N-methylpiperazin som beskrevet for 1-2 ga rå 1-9. Denne ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silicagel og eluering med 9:1:1 C2HC.OH/H2O/ NH^OH for å gi ren 1-9 som TFA-saltet.
<3->H NMR (300 MHz D20) 5 7.5 (3H, m), 7.4 (2H, d), 7.0 (2H, d), 5.18 (1H, d), 5.05 (1H, d), 4.5 (1H, m), 4.2 (2H, t), 3.8 (8H, s), 3.6 (2H, t), 3.3 (1H, m), 3.1
(3H, s), 3.0 (1H, m), 2.4 (2H, m).
Analyse for C25<H>33<N>305<»>2.3 C2HF3<O>2
Beregnet: C, 49.52; H, 4.96; N, 5.85.
Funnet: C, 49.42; H, 4.98; N, 6.01.
Eksempel 7 ( c)
2- ( N— benzyloxycarbonylamino) - 3-[ 4- ( 5- brompentyloxy) - fenyl] propionsyre ( 1- 10)
N-CBZ-L-tyrosin (2,06 g, 5,86 mmol) ble behandlet med NaH (0,58 g, 12,08 mmol) og 1,5-dibrompentan (0,8 ml, 5,87 mmol) som beskrevet for 1-1 i eksempel 1. Råproduktet ble oppløst i methanol og etter omrøring med silicagel i 0,5 time ble løsningsmidlet fjernet. Dette ble tørrpakket og eluert på en flashkolonne med CHC13 og så med 97:3:0,3 CHCl3/CH3OH/HOAc for å gi ren 1-10 (0,66 g) .
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.50-1.65 (2H, m),
1.63-1.95 (4H, m), 3.10 (2H, m), 3.45 (1H, t), 3.92
(2H, m), 4.40 (1H, m), 6.80 (2H, d), 7.10 (2H, d),
7.28 (5H, m).
Eksempel 7( d)
2- S-( N— benzyloxycarbonylamino)-3-[4-( 4- piperazin- l- yl)-pentyloxyfeny1] propionsyre ( 1- 11)
1-10 (0,658 g, 1,42 mmol) ble oppløst i 30 ml CH3CN og 1,4-piperazin (1,22 g, 14,6 mmol) ble tilsatt. Denne løs-ning ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Løsningsmidlet ble så fjernet og resten ble tørrpakket på en silicagelkolonne og eluert med 18:1:1 C2H5OH/H20/NH4OH for å gi ren 1-11 (34 mg) som et hvitt fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.52 (4H, m), 1.77 (2H, m),
2.40 (2H, t), 2.59 (4H, m), 2.80-2.94 (1H, m),
3.01-3.12 (5H, m), 3.94 (2H, m), 4.21 (1H, m), 6.76
(2H. d), 7.09 (2H, d).
Analyse for 026^5^05»! . 2 H20
Beregnet: C, 63.57; H, 7.67; N, 8.56
Funnet: C, 63.33; H, 7.28; N, 8.55 Eksempel 8
2- S-( N- benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 6- N- t- butyloxycarbonyl-aminohexy loxy ) fenyl] propionsyre ( 2- 1)
N-CBZ-L-tyrosin (15,0 g, 0,045 mol) ble oppløst i 75 ml DMF og tilsatt ved 0 - 10° C til en suspensjon av natriumhydrid (2,16 g, 0,09 mol) i 25 ml DMF. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0 - 10° C i 1,0 time og så ble 6-(t-butyloxycarbonylamino)hexylbromid (12,6 g, 0,045 mol) i 25 ml DMF tilsatt dråpevis ved 0 - 5° C og den klare, mørke reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur over natten.
Etter løsningsmiddelfjerning ble resten tatt opp i EtOAc og dette ble gjort surt med 10 % KHS04~løsning. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med saltløsning, tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet for å gi en olje. Denne ble renset ved hjelp av kolonnekrpmatografi på silicagel ved eluering med 98:2:1 CHCl3/CH3OH/HOAc til å gi ren 2-1 som en klar olje.
<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1.45 (15H, m), 1.75 (2H,
m), 2.80-3.15 (6H, m), 3.91 (2H, t), 4.38 (1H, m),
4.95 (6H, m), 6.79 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.28 (5H,
m).
Eksempel 9
2- S-( N- benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 6- aminohexyloxyfenyl)]-propionsyre- hydroklorid ( 2- 2)
Forbindelse 2-1 (51,4 mg, 0,1 mmol) ble oppløst i 20 ml EtOAc og avkjølt til -20° C under N2« HCl-gass ble boblet inn i denne løsning i 10 minutter mens temperaturen steg til -5° C. Reaksjonsblandingen ble korket og omrørt ved 0° C til -5° C i 1 time. Løsningsmidlet ble så fjernet på rotasjonsfordamperen og resten ble triturert med ether for å gi 2-2 (14,2 mg) som et hvitt faststoff. R^ =
0.4 (Si02, 9:1:1 EtOH/NH4OH, H20).
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 1.45 (6H, m), 1.73 (4H, m),
2.90 (3H, m), 3.13 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.30 (1H,
bs), 6.77 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.32 (4H, m).
Analyse for <C>23<H>31<N>2<0>5C1<«>0.5 H20
Beregnet: C, 60.05; H, 7.01; N, 6.09
Funnet: c> 60.08; H, 7.06; N, 6.09
Eksempel 10
2- S-( N- benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 7- N- t- butyloxycarbonyl-aminoheptyloxy) fenyl] propionsyre ( 2- 2)
N-CBZ-L-tyrosin (1,27 g, 4,02 mmol) ble alkylert med 7-(N-t-butyloxycarbonylaminoheptyl)-bromid som beskrevet i eksempel 8 for forbindelse 2-1. Råproduktet ble renset ved hjelp av flashkromatografi på silicagel og eluering med 95:5:0,5 CHCl3/CH3OH/HOAc for å gi 1,05 g (50 %) av 2-3 som en klar olje.
NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.40 (20H, m), 1.66 (2H,
m), 2.82 (1H, m), 2.97-3.18 (4H, m), 3.91 (2H, m),
4.19 (1H, m) 5.0 (2H, q), 6.77 (2H, d), 7.10 (2H, d),
7.30 (5H, m).
Eksempel 11
2- S-( N- benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 7- aminoheptyloxy )-fenyl3propionsyre- hydroklorid ( 2- 4)
Forbindelse 2-3 (67,4 mg, 0,127 mmol) ble behandlet med HCl-gass for å fjerne beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 9 for 2-2 for å tilveiebringe 60,0 mg ren 2-4.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.32 (9H, m), 1.60 (4H, m),
2.77 (3H, m), 3.00 (1H, m), 3.18 (2H, m), 3.72 (2H,
m), 4.25 (1H, m), 4.90 (2H, q) , 6.70 (2H, d), 7.00
(2H, d), 7.18 (5H, m).
Analyse for C24<H>32<N>205»0.2EtOH«0.75 H20
Beregnet:C, 64.94; H, 7.75; N, 6.21
Funnet: C, 64.97; H, 7.84; N, 6.22
Eksempel 12
2- S-( N- benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 8- N- t- butyloxycarbonyl-aminooktyloxy) fenyl] propionsyre ( 2- 5)
N-CBZ-L-tyrosin-H20 (1,5 g, 4,29 mmol) ble oppløst
i EtOAc/CH2Cl2, tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i DMF og behandlet med NaH (50 %-ig dispersjon i olje, 0,43 g, 8,96 mmol) i 1 time. N-BOC-8-amino-l-bromoktan (1,33 g, 4,34 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. DMF ble fjernet i vakuum, resten oppløst i vann, surgjort til pH 3 og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-sjiktene ble kombinert, tørket og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, 97:3:1 CHCl3/MeOH/HOAc) ga 2-5 (1,35 g) (57 % utbytte).
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2H),
6.78 (d, 2H), 5.0 (2q, 2H), 4.38 dd, 1H), 3.8 (m,
2H), 3.13 (dd, 1H), 3.0 (t, 2H), 2.85 (dd, 1H), 1.75
(m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 3H), 1.3 (bs, 7H).
Eksempel 13
2- S-( N- benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 8- aminooktyloxy)-fenyl]- propionsyre ( 2- 6)
Forbindelse 2-5 (1,35 g, 2,49 mmol) ble oppløst i ethylacetat og behandlet med HCl-gass ved -20° C, renset med N2 og konsentrert for å gi et hvitt faststoff som ble skylt med ethylacetat og tørket for å gi 0,965 g produkt.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2H),
6.8 (d, 2H), 5.02, (2q, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.03 (t,
2H), 3.1 (dd, 1H), 2.9 (t, 2H), 2.85 (dd, 1H), 1.75
(m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4 (bs, 6H).
Analyse C25H34N205«HC1<»>0.65 H20
MV = 490,732 Eksempel 14
2- S-( N- benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 5- N- t- butyloxycarbonyl-aminopentyloxy) fenyl] propionsyre ( 2- 7)
N-CBZ-L-tyrosin (1,06 g, 3,01 mmol) ble alkylert med 5-N-t-(butyloxycarbonylaminopentyl)-bromid som beskrevet for forbindelse 2-1 i eksempel 8. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 97:3:0,5 CHCl3/CH3OH/HOAc for å gi ren 2-7.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.42 (9H, S), 1.52 (4H, m),
) 1.76 (2H, m), 3.05, (3H, m), 3.92 (2H, t), 5.00 (2H,
m), 6.79 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.28 (5H, m).
Eksempel 15
2- S-( N- benzyloxycarbonylamino)-3-[4-( 5- aminopentyloxy)-fenyl]- propionsyre- hydroklorid ( 2- 8)
2-7 ble behandlet med HCl-gass som beskrevet i eksempel 9 for forbindelse 2-2, for å tilveiebringe ren 2-8 som et hvitt pulver.
3-H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1.60 (2H, m), 1.77 (4H, m), 2.90 (3H, m), 3.12, (1H, m), 3.96 (2H, t), 4.37 (1H,
m), 5.02 (2H, m>, 6.81 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.30
(5H. m).
Analyse for C22<H>29<N>2°5<#>0•25 H2°
Beregnet:C, 59.85; H, 6.74; N, 6.35
Funnet: C, 59.85; H, 6.73; N, 6.32
Eksempel 16
2-( 4- N- t- butyloxycarbonylpiperidinyl) ethanol ( 2- 10)
4-piperidin-2-ethanol (tilgjengelig fra American Tokyo Kasei) (130 g, 1,0 mol) ble oppløst i 700 ml dioxan, avkjølt til 0° C og behandlet med 3N NaOH (336 ml, 1,0 mol) og
di-t-butylcarbonat (221,8 g, 1,0 mol). Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann og ekstrahert med ether. Ethersjiktet ble kombinert, vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og inndampet for å gi 225,8 g produkt (98 %). R.p = 0,37 i 1:1 EtOAc/hexaner, ninhydrin-farve
300 MHz <X>H NMR (CDCI3) 6 4.07 (bs, 2H), 3.7 (bs, 2H),
2.7 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.8-1.6 (m, 6H), 1.51 (s,
9H), 1.1 (ddd, J = 4.3, 12.5, 12 Hz, 2H).
Eksempel 17
Methyl- 4-( 4- N- t- butyloxycarbonylpiperidinyl)- but- 2- enoat ( 2- 11)
Oxalylklorid (55,8 ml, 0,64 mol) ble oppløst i 1 liter CH2C12 og avkjølt til -78° C under N2. DMSO (54,2 ml,
>0,76 mol) ble tilsatt dråpevis. Etter at gassutviklingen hadde stanset ble 2-10 (102,5 g, 0,45 mol) oppløst i 200 ml CH2C12 tilsatt i løpet av 20 minutter. Etter omrøring i ytterligere 20 minutter ble triethylamin (213 ml, 1,53 mol) tilsatt dråpevis og kulebadet fjernet. Etter 1 og 1/2 time 'viste TLC at utgangsmaterialet var borte. Carbomethoxytri-fenylfosforan (179 g, 0,536 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten. Løsningen ble fortynnet med 300 ml Et20, ekstrahert én gang med 800 ml H20, to ganger med
300 ml 10 %-ig KHS04~løsning, og så én gang med 300 ml salt-løsning. Det organiske sjikt ble tørket over MgSO^, ble filtrert og inndampet. Kolonnekromatografi (Si02, 5 % EtOAc/ hexaner) ga 78,4 g (62 %) av rent 2-11.
300 MHz <X>H NMR (CDCI3) 5 6.9 (ddd J = 15.6, 7,6, 7.6
Hz, 1H),.5..8 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.0 (bs, 2H), 3.7
(s, 3H),- 2.6 (t, J = 12.6 Hz, 2H, 2.1 (t, J = 7.4 Hz,
2H), 1.7-1.4 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.1 (m, 2H).
Eksempel 18
4-( 4- N- t- butyloxycarbonylpiperidinyl) butylbromid ( 2- 12)
Forbindelse 2-11 (36,2 g, 0,128 mol) ble oppløst i 500 ml EtOAc. 10 % palladium på carbon (10 g) ble tilsatt som en oppslemming i EtOAc og reaksjonsblandingen ble plassert under H2 (i en kolbe) over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom <tt>Solka-Floc", kaken ble vasket med EtOAc og ethylacetatet ble inndampet for å gi 34,7 g (90 %) av 4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidin-3-yl)butanoat. TLC Rf = 0,69
i 30 % EtOAc/hexaner.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 4.0 (bs, 2H), 3.6 (s, 3H),
2.60 (t; J = 12.3 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.4, 2H), 1.6
(m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.40 (m, 1H), 1.20 (m, 2H),
1.0 (m, 2H).
Butanoatesteren (45,3 g, 0,159 mol) ble oppløst i CH3OH og behandlet med IN NaOH (500 ml, 0,5 mol) over natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, vann ble tilsatt, løsnin-gen vasket med ether og så surgjort med 10 %-ig KHSO^-løsning. Det vandige sjikt ble vasket med ether, ethersjiktene ble kombinert, vasket med saltløsning, tørket (MgSO^) og konsentrert for å gi den tilsvarende syre som en klar olje (41,85 g, 97 % utbytte).
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 4.0 (bs, 2H), 2.6 (m, 2H),
2.25 (m, 2H), 1.6 (bs, 4H, 1.4 (s, 9H), 1.3-0.9 (9H).
Denne syre (20,4 g, 0,077 mol) ble behandlet med boran (BH^/THF, 235 ml, 235 mmol) i THF ved 0° C i 1 time. NaOH (IN, 250 ml) ble tilsatt dråpevis og løsningen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne THF og ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble kombinert, tørket over MgSO^, filtrert og inndampet for å gi den tilsvarende alkohol som 19,7 g av en farveløs olje.
Rf ~ 0,7 i 2:1 ethylacetat/hexaner.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 4.1 (bs, 2H), 3.6 (t, 2H),
2.65 (t, 2H), 2.1 (bs, 1H), 1.65 (bs, 2H), 1.55 (m,
2H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.1 (m,
2H) .
Denne alkohol (19,7 g, 76,5 mmol) ble oppløst i THF og behandlet med trifenylfosfin (23,1 g, 88 mmol) og avkjølt til 0° C. Carbontetrabromid (29,8 g, 89,9 mmol) ble tilsatt i én porsjon, kuldebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt over natten. Ytterligere trifenylfosfin (11,71 g) og carbontetrabromid (14,9 g) ble tilsatt for å drive reaksjonen til fullføring. Blandingen ble filtrert og væsken ble fortynnet med ether og filtrert igjen. Etter løsningsmiddelfjerning ble den resulterende væske adsorbert på Si02 og kromatografert med 5 % EtOAc/hexaner for å gi 2-12 som en klar, farveløs olje (20,7 g, 85 % utbytte).
Rf = 0,6 i 1:4 ethylacetat/hexaner
! r NMR (300 MHz, CDCI3) 54.1 (bs, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (bd, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 2H), 1.3 (m, 3H), 1.1 (m, 2H).
Eksempel 19
2- S-( N-—. benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 4- N- t- butyloxycarbonylpiperidin- 4- ylbutyloxy) fenyl] propionsyre ( 2- 13)
N-CBZ-L-tyrosin ble alkylert med 2-12 som beskrevet for forbindelse 2-5 i eksempel 12 for å tilveiebringe 2-13 i 87 %-ig utbytte.
Rf = 0.15 i 97:3:1 CHCI3/CH3OH/HOAC, jod-farve..
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.2 (d, J = 7.5 Hz, 2H),
7.1 (d, J"= 7.5 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.8
(d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.2 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.1 (s,
2H), 4.6 (m, 1H), 4.01 (bd, 2H), 3.92 (t, J = 6 Hz,
2H), 6.7 (m, 2H), 2.65 (bt, 7H), 1.75-1.4 (m, 7H),
1.45 (s, 9H), 1.3 (m, 2H), 1.1 (m, 2H).
Eksempel 20
2- S- ( N— », benzyloxycarbonylamino) - 3-[ 4- ( 4- piperidin- 4- ylbutyloxy) fenyl] propionsyre ( 2- 14)
Beskyttelsesgrupper ble fjernet fra forbindelse 2-13 som beskrevet for forbindelse 2-2 i eksempel 9. Løsningsmid-let ble fjernet på rotasjonsfordamperen og resten ble oppløst i vann og ekstrahert med ethylacetat. Vannsjiktet ble konsentrert til tørrhet, inndampet og resten ble kromatografert (Si02, 9:1:1 EtOH/I^O (NH^OH). En liten porsjon ble så renset ytterligere ved hjelp av HPLC og ble isolert som TFA-saltet.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2H),
6.8 (d, 2H), 5.0 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.85 (dd,
1H), 1.92 (bd, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.6-1.45 (m, 3H),
1.35 (m, 4H).
Massespek. (FAB) m/e = 455 (m + 1).
Eksempel 21
2- S- amino- 3-[ 4-( 6- N- t- butyloxycarbonylaminohexyloxy)-fenyl] propionsyre ( 2- la)
En løsning av forbindelse 2-1 (0,52 g, 1,0 mmol)
i 20 ml av 4:1 ethanol/HOAc ble hydrogenert under ballongtrykk i 8 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og løsnings-midlet ble fjernet på rotasjonsfordamperen for å gi en rest som ble triturert med 30 ml ether for å tilveiebringe 0,16 g av 2-la.
% NMR (300MHz, CD3OD) 8 1.40 (9H, m), 1.75 (2H, m), 2.90-3.05 (3H, m), 3.10-3.23 (3H, m), 3.70 (1H, m),
3.96 (3H, t), 6.88 (2H, d), 7.20 (2H, d).
Eksempel 22
2-S-( fenylcarbonylamino)- 3[ 4-( 6- N- t- butyloxycarbonylamino-hexyloxy) fenyl]- propionsyre ( 2- 15)
0,152 g (0,4 mmol) av forbindelse 2-la ble tilsatt til en løsning av IN NaOH (0,4 ml) i 10 ml H20 og denne ble omrørt ved 0 - 5° C i 10 minutter mens det meste av faststoffet ble oppløst. Til denne kraftig oppløste suspensjon ble det tilsatt benzoylklorid (0,062 g, 0,44 mmol) fulgt av fast natriumbicarbonat (0,037 g, 0,44 mmol) og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 - 5° C i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 30 ml H20 og surgjort til pH 2 - 3 med 10 %-ig KHSO^-løsning. Denne ble ekstrahert med 3 x 50 ml EtOAc og den kombinerte, organiske ekstrakt ble vasket med 30 ml H20, 3 0 ml saltløsning og tørket (Na2S04).
Løsningsmiddeltjerning ga en viskøs rest som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med kloroform(95)-methanol(5) for å gi 2-15 som en viskøs rest.
^ NMR (300MHz, CDCI3) 5 1.40 (9H, m), 1.75 (2H, bs),
3.20 (m, 4H),-3.92 (2H, m), 5.03 (2H, m), 6.79 (2H,
d), 7.10 (2H, d), 7.45 (3H, m), 7.72 (2H, m). Eksempel 23
2- S- fenylcarbonylamino- 3-[ 4-( 6- aminohexyloxy) fenyl]-propionsyre- hydroklorid ( 2- 16)
0,28 g (2,0 mmol) av forbindelse 2-15 ble oppløst i 20 ml EtOAc og denne ble avkjølt til -15° C og HCl-gass ble boblet inn i løsningen i 10 minutter. Den resulterende blanding ble korket og omrørt ved 0° C i 1,5 timer ved hvilket tidspunkt alt utgangsmateriale var forbrukt. Løsningsmidlet ble så fjernet på rotasjonsfordamperen for å gi en hvit, skumlignende rest. Denne ble omrørt med 30 ml ether i 1 time og det resulterende faststoff ble oppsamlet ved filtrering for å tilveiebringe rent 2-16 som et hvitt faststoff.
<X>H NMR (300MHz, CD3OD), 1.50 (3H, m), 1.70 (2H, m),
1.78 (2H, m), 2.90 (2H, t), 3.21 (4H, m), 3.94 (2H,
t), 6.80 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.42 (2H, m), 7.50
(1H, m), 7.72-(2H-, d).
Analyse for C22H38N204»HC1»0.75 H20
Beregnet: C = 60.82, H = 6.90, N = 6.45.
Funnet: C = 60.89, H = 6.67, N = 6.35.
Eksempel 24
2- S- fenethylcarbonylamino- 3[ 4-( 6- N- t- butyloxycarbonyl-aminohexyloxy) fenyl] propansyre ( 2- 17)
Til en omrørt løsning av 1,2 ml IN NaOH i 15 ml
H20 avkjølt til 0 - 5° C ble det tilsatt 0,457 g (1,2 mmol)
av forbindelse 2-la og den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter hvorved det meste av faststoffet ble oppløst. Til denne kraftig. omrørte suspensjon ble det så tilsatt 3-fenylpropanoylklorid (0,223 g, 1,32 mmol) fulgt av fast natriumcarbonat (0,111 g, 1,32 mmol). Den resulterende, hvite blanding ble omrørt kraftig ved 0 - 5° C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 40 ml H20 og denne ble surgjort til pH 2 - 3 med en 10 %-ig KHS04~løsning.
Den resulterende, vandige fase ble så ekstrahert med 4 x 50 ml porsjoner av EtOAc, og den kombinerte, organiske fase ble vasket med 50 ml H20, 50 ml saltløsning og tørket (Na2S04). Løsningsmiddelfjerning ga et viskøst faststoff som ble renset ved flashkromatografi på silicagel, eluering med kloroform-(95)-methanol(5) for å gi 0,30 g ren 2-17 som en klar, viskøs gummi.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.40 (9H, m), 1.72 (2H,
bs), 2.50 (2H, m), 3.02 (6H,m), 3.91 (2H, m), 6.72
(2H, d), 6.88 (2H, m), 7.20 (3H, m), 7.29 (2H, m).
Eksempel 25
2- S- fenethylcarbonylamino- 3-[ 4-( 6- aminohexyloxy) fenyl]-propansyre- hydroklorid ( 2- 18) En løsning av forbindelse 2-17 (0,3 g, 3,0 mmol) i 15 ml EtOAc ble avkjølt til -15° C og HCl-gass ble boblet inn 1 10 minutter. Den korkede reaksjonsblanding ble så omrørt i 2 timer ved 0° C hvorved all 2-17 ble forbrukt. Løsningsmid-let ble så fjernet på rotasjonsfordamperen og det resulterende skum ble triturert med 40 ml ether ved romtemperatur i 1,0 time for å gi rent 2-18 som et hvitt faststoff, 0,22 g.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.48 (3H, m), 1.67 (2H, m), 1.80 (2H,'m), 2.46 (2H, m), 2.80 (3H, m), 2.90 (2H, m), 3.30 (3H, m), 3.95 (2H, t), 6.79 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.15 (3H, m), 7.22 (2H, m).
Analyse for C^I^^O^HCl^O
Beregnet: C = 61.72, H = 7.55, N = 6.00.
Funnet: C = 61.97, H = 7.11, N = 5.96.
Eksempel 26
2- S-( 2- N-( 2- benzyloxycarbonyl) fenylacetylamino- 3[ 4-(6-N-t-butyloxycarbonylaminohexyloxy) fenyl] propionsyre ( 2- 19)
Til en kold løsning av 1,8 ml av IN NaOH i 15 ml H20 ble tilsatt 0,685 g (1,8 mmol) av forbindelse 2-la med omrøring for etter 10 minutter å gi en klar løsning. Så ble 2-benzyloxycarbonylfenylacetylklorid (0,577 g, 2,0 mmol) tilsatt fulgt av natriumbicarbonat (0,168 g, 2,0 mmol) og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 - 5° C i 1,0 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, surgjort til pH 2-3 med 10 %-ig KHS04~løsning og ekstrahert med 4 x 500 ml porsjoner av EtOAc. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet for å gi en viskøs, ravfarvet rest. Denne ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silicagel, eluering med CHC13 (98)-methanol (2) for å gi 0,326 g av ren 2-19 som en olje.
<X>H NMR (300 MHz CDCI3) 5 1.45 (9H, 6s), 1.75 (2H,
6s), 3.07 (4H, m), 3.89 (2H, bs), 4.57 (2H, bs), 5.15
(2H, m), 6.69 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.30 (5H, m).
Eksempel 27
2- S-( 2- carboxyfenylacetylamino)- 3-[ 4-( 6- aminohexyloxy) - fenyl] propionsyre- hydroklorid ( 2- 20)
Forbindelse 2-19 (0,34 g, 0,55 mmol) ble oppløst i 25 ml absolutt ethanol og etter tilsetning av 100 mg 10 % Pd/C ble suspensjonen hydrogenert under ballongtrykk. Så ble katalystoren frafiltrert og løsningsmidlet ble fjernet på rotasjonsfordamperen for å gi 0,25 g 2-S-(2-carboxyfenylacetyl-amino)-3-[4-(6-t-butyloxycarbonylaminohexyloxy)fenyl]propion-isyre.
<X>H NMR (300MHz, CD3OD) 6 1.47 (12H, m), 1.78 (2H, m),
3.06 (3H, m), 3.32 (4H, m), 3.92 (2H, m), 4.60 (2H,
m), 6.72*(2H, d), 6.96, (2H, d), 7.30 (5H, m). 1 Denne syre ble oppløst i 25 ml EtOAc og behandlet méd HCl-gass som beskrevet for forbindelse 2-2 i eksempel 9. Løsningsmiddeltjerning ga en rest som ble renset ved hjelp av flashkromatografi på silicagel og eluering med 9:1:1 ethanol/ H20/NH4OH for å gi rent 2-20.
3-H NMR (300 MHz, D20) 5 1.55 (H, m), 1.90 (2H, m),
2.83-3.09 (4H, m), 3.28 (1H, m), 4.15 (2H, m), 6.88-
7.45 (9H, m).
1 Analyse <--for C24H30N206»1.5 H2O«0.25 NH3
Beregnet: C = 60.84, H = 7.18, N = 6.65.
Funnet: C = 60.48, H = 6.81, N = 6.99.
Eksempel 28
2- S-( fenylacetylamino)- 3-[ 4-( 6- N- t- butyloxycarbonylamino-hexyloxy) feny1] propionsyre ( 2- 21)
Forbindelse 2-la (0,685 g, 1,8 mmol) ble acylert med fenylacetylklorid som beskrevet for forbindelse 2-19 i eksempel 26. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 95:5:0,5 CHCl3/CH3OH/HOAc for å gi ren 2-21 som en viskøs olje (0,35 g) .
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.45 (12H, m), 1.78 (2H,
m), 2.88 (1H, m), 3.10 (3H,m), 3.30 (1H, m), 3.48
(2H, m), 3.92 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.74 ( 2H, d),
7.02 (2H, d), 7.12 (2H, m) 7.22 (3H, m).
Eksempel 2 9
2- S-( fenylacetylamino)- 3-[ 4-( 6- aminohexyloxy) fenyl]-propionsyre ( 2- 22)
Forbindelse 2-21 (0,35 g) ble oppløst i 25 ml EtOAc og denne løsning ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for forbindelse 2-16 i eksempel 23 for å gi 0,26 g ren 2-22 som et hvitt fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.50 (6H,m), 1.65 (2H,m),
2.20 (2H,m), 2.88 (3H, m), 3.12 (1H, m), 3.30 (2H,
m), 3.47 (2H, m), 3.94 (2H,m), 4.61 (1H, m), 6.75
(2H, d), 7.02 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.30 (3H, m).
Analyse for C23<H>3Q<N>2O4.HC1.H20
Beregnet:C = 60.98, H = 7.34, N = 6.19.
Funnet: C = 61.29, H = 6.92, N = 6.12.
Eksempel 30
2- S-[( 2- N- benzyloxycarbonyl- 3- fenylpropionylamino]- 3-[ 4-( 6-N- t- butyloxycarbonylaminohexyloxy) fenyl] propionsyre ( 2- 23)
Forbindelse 2-la (0,685 g, 1,8 mmol) ble acylert med 2-N-benzyloxycarbonyl-3-fenylpropionylklorid som beskrevet for forbindelse 2-19 i eksempel 26. Råpoduktet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 98:2:1 CHCl3/CH3OH/HOAc for å gi ren 2-23 som en viskøs olje.
<!>h NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.40 (16 H, m), 1.61 (2H,
m), 3.03 (8H, m), 3.30 (6H, m), 3.71 (1H, m), 3.86
(2H,m), 4.60 (1H, m), 5.02 (2H, m), 6.70 (2H, d),
6.86, (1H, d), 7.02 (1H, 3), 7.22 (5H, m).
Eksempel 31
2- S-( 2- carboxy- 3- fenylpropionylamlno ) - 3-[ 4-( 6- aminohexyloxy) fenyl] proionsyre ( 2- 24)
Forbindelse 2-23 (0,49 g, 0,76 mmol) ble oppløst i 25 ml ethanol og ble etter tilsetning av 100 mg 10 % Pd/C hydrogenert ved ballongtrykk over natten. Løsningsmiddel-fjerning ga 2-S- (2-carboxy-3-fenylpropionylamino.) -3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonylaminohexyloxy)fenyl]propionsyre som en viskøs rest (0,35 g).
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1.42 (10H, m), 1.75 (2H, m), 2.80-3.15 (5H, m), 3.30 (1H, m), 3.90 (2H, m), 4.58
(2H, m), 6.68-6.85 (4H, m), 7.06-7.27 (5H, m).
Denne syre (0,32 g) ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for forbindelse 2-12 for etter løsningsmiddeltjer-ning å gi et råprodukt som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 90:5:5 CHCl3/CH3OH/HOAc for å gi de diastereomere produkter 2-24a og 2-24b.
2-24a had ^ NMR (300 MHz, D20) 8 1.58 (4H, m), 1.83
(4H, m), 2.95 (2H, m), 3.08 (3H, m), 3.20 (1H, m),
3.51 1H, m), 4.18 (2H, m), 4.53 (1H, m), 4.95 (2H,
g), 6.92 (4H, m), 7.43 (5H, m). 2-24b had <*>H NMR (400 MHz, D20) 5 1.40 (4H, m), 1.62 (2H, m), 1.73 (2H, m) 2.90 (6H, m), 3..31 (1H, m), 4.17 (2H, m), 4.32 (1H, m), 6.93 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.26 (3H, m).
Eksempel 31( a)
i 2- S-( hexanoylamino)- 3-[ 4-( 6- N- t- butyloxycarbonylamino-hexyloxy) fenyl] propionsyre ( 2- 25)
2-la (0,685 g, 1,8 mmol) ble behandlet med hexanoy klorid (0,38 g, 2,0 mmol) som beskrevet for 2-15 for å tilveiebringe rå 2-25. Denne ble renset ved flashkromatografi
i på silicagel og eluering med 95:5:1 CHCl3/CH3OH/HOAc for å g ren 2-25 som en olje (0,35 g, 41 %).
1-H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.89 (3H, t), 1.20-1.65
(21H, m), 1.75 (2H, m), 2.19 (2H, t), 3.11 (4H, m),
0 3.92 (2H,.m), 4.83 (1H, m), 6.80 (2H,d), 7.05 (2H, d)
Eksempel 31( b)
2- S-( hexanoylamino)- 3-[ 4-( 6- aminohexyloxy) fenyl] propionsyre-hydroklorid ( 2- 26)
2-25 (0,35 g, 0,75 mmol) ble oppløst i 30 ml EtOAc og ble behandlet med HC1 som beskrevet for forbindelse 2-2 for å gi et skumlignende faststoff som ble triturert med 5 0 ml ether-i 1 time ved romtemperatur. Dette ga ren 2-26 som et hvitt faststoff (0,186 g).
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.85 (3H, t), 1.20 (4H, m),
1.48 (6H,'m), 1.68 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.14 (2H,
m), 4.61 (1H, m), 6.80 (2H, d), 7.13 (2H, m).
Analyse for C2iH34N204<»>HCl»0.5 H2<0>
Beregnet: C=59.49, H=8.56, N=6.61
Funnet: C=59.32, H=8.48, N=6.55
Eksempel 31( c)
2- S- ( 2- naftanoylamifio) - 3-[ 4- ( 6- N- t- butyloxycarbonylamino-hexyloxy) fenyl] propionsyre ( 2- 27)
2-la (0,685 g, 1,8 mmol) ble behandlet med 2-nafthanoylklorid (0,409 g, 2,0 mmol) som beskrevet for 2-15 for å gi ren 2-27. Denne ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 95:4:1 CHCl^CH^OH/HOAc for å gi ren 2-27 som et hvitt faststoff (0,14 g).
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.45 (16H, m), 1.70 (2H,
m), 2.88 (1H, m), 3.08 (3H, m), 3.57-3.80 (4H, m),
4.62 (1H, m), 6.54 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.25 (1H, d), 7.42 (2H, m), 7.61 (1H, bs), 7.77 (3H, m).
Eksempel 31( d)
2- S- ( naf tanoyl;amin, o.-) - 3—[ 4- ( 6- aminohexyloxy) f enyl] propionsyre
( 2- 28)
2-27 (0,14 g, 0,31 mmol) ble oppløst i 25 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 2-2. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 10:1:1 C2H5OH/H20/NH4OH for å gi ren 2-28 (55 mg) som et hvitt faststoff.
lB. NMR (300 MHz, CD3OD), 8 1.42 (5H, m), 1.71 (2H,
m), 2.63 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.07 (2H, m), 3.30
(3H, m), 3.55-3.75 (4H, m), 4.47 (1H, m), 6.43 (2H,
d), 6.82 (2H, d), 7.30 (1H, dd), 7.45 (2H, m), 7.64
(1H, bs), 7.80 (3H, m).
Analyse for 027^2^04*0 . 5 H20
Beregnet:C=70.87, H=7.27, N=6.12
Funnet: C=70.93, H=7.04, N=6.11
Eksempel 31 ( e)
2- S-( 2- butanoylamino)- 3-[ 4-( 6- N- t- butyloxycarbonylamino-hexyloxy) fenyl] propionsyre ( 2- 29)
2-la (0,685 g, 1,8 mmol) ble acylert med butanoyl-klorid som beskrevet for 2-15 for å gi ren 2-29. Denne ble renset ved flashkromatografi og eluering med 95:4:1 CHCl3/CH"3OH/HOAc for å gi ren 2-29 som en olje.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.73 (3H, t), 1.32-1.60 (16H, m), 1.73 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.87 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.12 (1H, m), 3.92 (2H, t), 4.61 (1H, m), 6.80 (2H, d), 7.12 (2H, d).
Eksempel 31( f)
1
2- S- ( b.- utanoylamino) -3-[4- ( 6- aminohexyloxy) fenyl] propionsyre
( 2- 30)
2-29 (0,05 g, 1,0 mmol) ble oppløst i 25 ml ethylacetat og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 2-2.
>Rått reaksjonsprodukt ble triturert med 25 ml ether for å gi ren 2-30 som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.72 (3H, t), 1.45-1.60-
(6H, m), 1.70 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.12 (2H, m)_,
2.80-2.95 (3H, m), 3.14 (1H, dd), 3.30 (1H, m), 3.95
) (2H, t), 4.40 (1H, m), 6.80 (2H, d), 7.13 (2H, d).
Analyse for C^^q^O^HCI^O
Beregnet:C = 56.35, H = 8.21, N = 6.92
Funnet: C = 56.70, H = 8.12, N = 6.91.
Eksempel 31( g)
2- S-( heptanoylamino)- 3-[ 4-( 6- N- t- butyloxycarbonylamino-hexyloxy) fenyl] propionsyre ( 2- 31)
2-la (0,685 g, 1,8 mmol) ble acylert med heptanoyl-klorid som beskrevet for 2-15. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 96:3:1 CHCl3/CH3.OH/HOAc for å gi ren 2-31 (0,07 g) som en olje.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.78 (3H, t), 1.22 (6H, m), 1.32-1.55 (16H, m), 1.73 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.85
(1H, m), 3.02 (2H, t), 3.15 (1H, m), 4.91 (2H, t),
4.61 (1H, m), 6.81 (2H, d), 7.12 (2H, d).
Eksempel 31( h)
2- S-( heptanoylamino)- 3-[ 4-( 6- aminohexyloxy) fenyl] propionsyre-hydroklorid ( 2- 32)
2-31 (0,070 g) ble oppløst i 30 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 2-2. Rått reaksjonsprodukt ble utgnidd med 30 ml ether for å gi rent 2-32 (52 mg) som et hvitt faststoff.
^ NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.88 (3H, t), 1.22 (6H, m),
1.47 (6H, m), 1.68 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.13 (2H,
t), 2.80-2.95 (3H, m), 3.14 (1H, m), 3.30 (1H, m),
3.94 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.80 (2H, d), 7.13
(2H, d).
Analyse for C22H36N2°4#HC1#0•75 H2°
Beregnet:C = 59.71, H = 8.77, N = 6.33
Funnet: C = 59.76, H = 8.40, N = 6.25.
Eksempel 31( i)
2 -( S)-( 5- fenylpentanoylamino)- 3-[ 4-( 6- N- t- butyloxycarbonyl-aminohexyloxy) fenyl] propionsyre ( 2- 33) 2-la (0,685 g, 1,8 mmol) ble acylert med 5-fenyl-j pentanoylklorid som beskrevet for 2-15. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 96:3:1 CHCl3/CH3OH/HOAc for å gi ren 2-33 (0,49 g) som en klar olje. <X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.32-1.60 (1H, m), 1.73 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.02 (2H,t), 3.04 (1H, m), 4.62 (1H, m), 6.78 (2H, d), 7.08-7.28 (7H, m). Eksempel 31( j)
2- S-( 5- fenylpentanoylamino)- 3-[ 4-( 6- aminohexyloxy) fenyl]-propionsyre- hydroklorid ( 2- 34)
2-33 (0,49 g) ble oppløst i 30 ml ethylacetat og
j ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 2-2. Råproduktet ble utgnidd med 50 ml ether for å gi rent 2-34 (0,32 g) som et hvitt faststoff.
<i>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.40-1.58 (8H, m),
0 1.62-1.70 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.55
(2H, m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.15 (1H, m, 3.30 (1H,
m), 3.90 (2H, t), 4.62 (1H, m), 6.88 (2H, d),
7.08-7.27 (7H, m).
5 Analyse for C26<H>36<N>2°4,HC1<*>H2<0>
Beregnet:C = 64.24, H = 7.88, N = 5.76
Funnet: C = 64.53, H = 7.84, N = 5.71. Eksempel 32
Methyl- 2- S-( N- benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 6- N- t- butyloxy-carbonylaminohexyl) oxyfenyl] propionat ( 3- 1)
Forbindelse 2-1 (10,0 g, 19,43 mmol) i 75 ml DMF ble behandlet med cesiumcarbonat (3,16 g, 9,72 mmol) med omrøring ved romtemperatur i 2,0 timer. Så ble methyljodid (2,76 g, 19,43 mmol) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Løsnings-midlet ble fjernet i høyvakuum (30 grader C) og resten ble tatt opp i 300 ml EtOAc og vasket med 2 x 40 ml porsjoner av mettet NaHCO^-løsning, saltløsning og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ga 3-1 (8,5 g, 83 %) som en klar olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1.25-1.53 (16H, m), 1.76
(2H, m), 2.96-3.17 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.90
(2H,t), 4.61 (1H, m). 5.10 (2H, m), 5.19 (1H, m),
6.88 (2H, d), 6.98 (sH, d), 7.32 (5H, m).
Eksempel 33
Methyi- 2- S- amino- 3-[ 4-( 6- N- t- butyloxycarbonylaminohexyloxy)-fenyl] propionat ( 3 - 2 )
Forbindelse 3-1 (8,0 g, 15,1 mmol) ble oppløst i
150 ml absolutt ethanol og 1,0 g 10 % Pd/C ble tilsatt.
Denne suspensjon ble hydrogenert i et Parr-apparat (3,5 kg/cm 2) i 3,5 timer. Katalysatoren ble så frafiltrert og løsningsmid-let fjernet på en rotasjonsfordamper for å gi rent 3-2 (5,56 g) som en klar olje. Rf = 0,4 på Si02 med 95:5 CHC13/CH30H.
, XH NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.30-1.55 (16 H, m), 1.70
(2H, m), 2.80 (1H, m), 3.00-3.17 (3H, m), 3.71 (3H,
s), 3.93 <2H, t), 6.82 (2H, d), 7.09 (2H, d).
Eksempel 34
Methy1- 2- S-[( 5- N- t- butyloxycarbonylamino) pentanoylamino 3- 3-[ 4-( 6- N- t- butyloxycarbonylaminohexyloxy) fenyljpropionat ( 3- 3)
Til en løsning av 5-(N-t-butyloxycarbonylamino)-pentansyre (0,293, 1,35 mmol) og N-methylmorfolin (0,187 g, 1,35 mmol) i 10 ml EtOAc ved 0 - 5° C ble det tilsatt i-butyl-klorformiat (0,184 g, 1,35 mmol) ved hjelp av en sprøyte og den resulterende, hvite suspensjon ble omrørt i 0,5 time.
Så ble 3-2 (0,5 g, 1,27 mmol) oppløst i 10 ml EtOAc tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° C i 2,0 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 25 ml vann/ 40 ml EtOAc og den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, 10 % KHS04, vann, mettet NaHC03, saltløsning og tørket (Na2S04). Løsningsmiddeltjerning ga en olje som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 2 % CH30H/CHC13 (Rf = 0,35) for å gi rent 3-3 (0,68 g, 90 %) som en klar olje.
<3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.35-1.55 (26H, m) 1.62
(2H, m), 1.68 (2H, m), 2.20 (2H, t), 3.0-3.16 (6H,
m), 3.33 (3H, s), 3.92 (2H, t), 4.83 91H, m), 6.80
(2H, d), 6.99 (2H, m).
Eksempel 35
2- S-( 5- aminopentanoyl) amino- 3-[ 4-( 6- aminohexyloxy) fenyl)]-propionsyre- dihydroklorid ( 3- 4)
3-3 (0,68 g, 1,14 mmol) ble oppløst i 30 ml THF(1)/ H20(1)/CH3OH(l), LiOH (0,137 g, 5,73 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved flashkromatografi over natten. Løsningsmidlet ble så fjernet og resten ble tatt opp i 75 ml H20 og surgjort til pH 2 - 3 med 10 %-ig KHS04~ løsning. Denne ble ekstrahert med EtOAc og de kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning og tørket (Na2S04). Løsningsmiddelfjerning ga 2-S-(5-t-butyloxy-carbonylaminopentyl)amino-3-[4-(6-t-butyloxycarbonylamino-hexyl)oxyfenyl]-propionsyre (0,65 g)).
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.40-.155 (22H, m). 1.60
(2H, m), 1.73 (2H, m), 2.20 (2H, m), 3.10 (4H, m),
3.90 (2H„ m), 4.60 (1H, m), 4.72 (1H, m), 4.83 (1H,
m), 6.78 (2H, d), 7.05 (2H, d).
Denne syre ble oppløst i EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 2-2. Det rå, hygroskopiske, hvite faststoff ble utgnidd med en løsning av 10 ml EtOAc/50 ml Et20 for å gi rent 3-4 som et hvitt faststoff.
J-H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.42-1.85 (14H, m), 2.23 (2H, m), 2.90 (6H, m), 3.14 (1H, dd), 3.30 (1H, m), 3.97 (2H,t), 4.60 (1H, m), 6.82 (2H, d), 7.13 (2H,d).
Analyse for C2o<H>33N304»2HCl»3H20
Beregnet: C = 47.43, H = 8.16, N = 8.30
Funnet: C = 47.87, H = 7.49, N =7.90-
Eksempel 3 6
Methyl- 2- S-( 4- carbomethoxybutanoyl)amino-3-[4-( N- t- butyloxy-carbonylaminohexyloxy) fenyl] propionat ( 3- 5) Til en løsning av 3-2 (0,5 g, 1,27 mmol), 4-carbo-methoxybutansyre (0,213 g, 1,5 mmol) og 1 dråpe triethylamin i 20 ml CH3CN ble det tilsatt BOP-reagens (0,66 g, 1,5 mmol) og den resulterende, klare løsning ble omrøtt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsfordamper og resten ble tatt opp i EtOAC og denne ble vasket med H20, 10 %-ig KHS04, H20, mettet NaHC03, saltløsning og tørket (Na2S04). Løsningsmiddeltjerning ga en rest som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 1 % CH30H/CHC13 for å gi rent 3-5 (110 mg) som en klar olje. <X>H NMR (300 MHz, CDCI3), 5 1.35-1.55 (14H, m), 1.75 (3H, m), 1.94 (2H, m), 2.26 (2H, t), 2.35 (2H, t), 2.98-3.16 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.91 (2H, t), 4.82 (1H, m), 6.80 (2H, d), 6.95 (2H, d). Eksempel 37
2- S-( 4- carboxybutanoylamino)-3-[4-( 6- aminohexyloxy) fenyl]-propionsyre ( 3- 6)
3-5. (0,11 g, 0,21 mmol) ble behandlet med LiOH (0,025 g, 1,05 mmol) -som beskrevet for. forbindelse 3-4 for å gi den ønskede disyre (0,105 g).
lE NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.30-1.55 (16H, m)
1.70-1.82 (4H, m), 2.20 (4H, m), 2.85 (1H, m), 3.03
(2H, m), 3.13 (1H, dd), 3.30 (1H, m), 3.92 (2H, m), 4.62 (1H, m), 6.81 (2H, d), 7.12 (2H, d).
Denne disyre (0,105 g) ble oppløst i 30 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for forbindelse 2-2. Det resulterende faststoff ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 90:8:8 ethanol/NH^OH/I^O for å gi
rent 3-6 som et hvitt faststoff.
^ NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1.42 (2H, m), 1.50 (2H, m),
1.63 (2H, m), 1.76 (4H, m), 2.17 (4H, m), 2.85 (3H,
m), 3.16 (1H, m), 4.0 (2H, t), 4.48 (1H, m), 6.78
(2H, d), 7.12 (2H, d).
Analyse for C2ø<H>3oN206<*>l.2 H20
Beregnet: C=57.73, H=7.85, N=6.73
Funnet: C=57.66, H=7.21, N=6.83.
Eksempel 38
Methyl- 2- S-( 3- carboethoxypropanoyl) amino —3-[4-( 6- N- t-butyloxycarbonylaminohexyloxy) fenyl] propionat ( 3- 7)
3-2 (0,562 g, 1,42 mmol) ble oppløst i 15 ml EtOAc og ble behandlet med NaHC03 (0,36 g, 4,27 mmol) og 3-carbo-ethoxypropanoylklorid (0,235 g, 1,42 mmol) med omrøring over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml EtOAc og den organiske fase ble vasket med ^0, saltløsning og tørket (Na2S04). Løsningsmiddeltjerning ga en rest som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 98:2 CHC1'3/CH30H for å gi rent 3-7 (0,5 g) .
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.26 (3H, t), 1.35-1.61
(16H, m), 1.76 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.63 (2H, m),
3.05 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.92 (2H,
t), 4.13 (2H, q), 4.82 (2H, m), 6.80 (2H, d>, 7.00
(2H. d).
Eksempel 39
2- S-( 3- carboxypropanoyl) amino- 3-[ 4-( 6- aminohexyloxy) fenyl]-. propionsyre- hydroklorid ( 3- 8)
3-7 (0,58 g, 1,11 mmol) ble behandlet med LiOH som beskrevet for 3-3 for å gi 2-S-(carboxypropanoyl)amino-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonylaminohexyloxyfenyl]propionsyre (0,44 g) som et skum.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.32-1.58 (16H, m), 1.77
(2H, m), 2.40 <4H\ m), 2.89 (1H, m), 3.0-3.16 (3H,
m), 3.33 (1H, m), 3.90 (2H, t), 4.42 (1H, m), 6.78
(2H, d), 7.11 (2H, d).
Denne syre (0,453 g) ble behandlet med HCl-gass i EtOAc (30 ml) som beskrevet for 2-2 for å gi et skum som ble utgnidd med EtOAc for å gi rent 3-8 (0,25 g) som et hvitt faststoff.
% NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.4-1.6 (4H, m(, 1.76 (2H,
m), 2.46 (4H, m), 2.92 (3H, m), 3.14 (1H, m) , 3.30
(1H, m), 3.96 (2H, m), 4,60 (1H, m), 6.81 (2H, d),
7.14 (2H, d).
Analyse for Cig^g^C^HCl^O . 5 H20
Beregnet: C=53.58, H=7.10, N=6.58
Funnet: C=53.18, H=6.93, N=6.27.
Eksempel 40
Methyl- 2- S-( acetylamino)- 3-[ 4-( 6- N- t- butyloxycarbonylamino-hexyloxy) fenyl] propionat ( 3- 9)
3-2 (0,562 g, 1,42.mmol) ble behandlet med acetyl-klorid (0,112 g, 4,27 mmol) som beskrevet for 3-7 for å gi en gul olje. Denne ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 98:2 CHC13/CH30H for å gi rent 3-9 (0,58 g) som en klar olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.30-1.56 (14H, m), 1.78
(2H, m), 2.00 (3H, s), 3.05-3.16 (4H, m), 3.73 (3H,
s), 3.92 (2H, t), 4.84 (1H, m), 6.80 (2H, d), 6.98
(2H, d).
Eksempel 41
2- S-( acetylamino)-3-[4-( 6- aminohexyloxy) fenyl] propionsyre-hydroklorid ( 3- 10) 3-9 (0,58 g, 1,33 mmol) ble behandlet med LiOH (0,16 g, 6,64 mmol) som beskrevet for 3-3 for å gi 2-S-(acetylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonylaminohexyloxy)-fenyl]propionsyre (0,485 g) som et hvitt faststoff. <X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.35-1.53 (16H, m), 1.75 (2H,m), 1.90 (3H, s), 2.86 (1H, m) 3.00-3.15 (3H, m), 3.30 (1H, m), 3.93 (2H, t), 4.59 (1H, m), 6.82 (2H, d), 7.12 (2H, d).
Denne forbindelse (0,485 g) ble oppløst i 30 ml
EtOAc og behandlet med HCl-gass som beskrevet for 2-2 for å gi en rest som ble triturert med EtOAc for å gi ren
3- 10 (0,4 g) som et hvitt faststoff.
<3->H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1.42-1.60 (4H, m), 1.66
(2H, m), 1.70 (2H, m), 1.90 (3H, s), 2.82 (1H, m), 2.92 (2H, m), 3.12 (1H, dd), 3.30 (1H, m), 3.95 (2H,
t), 4.60 (1H, m), 6.82 (2H, d), 7.13 (2H, d).
Analyse f0r Ciy^fc^O^HCl^O
Beregnet: C=54.17, H=7.76, N=7.43
Funnet: C=54.30, H=7.71, N=7.09.
Eksempel 42
2- S-( benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 4- N- t- butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) but- 2- enyloxyfenyl] propionsyre ( 2- 35)
N-CBZ-L-tyrosin (0,48 g, 0,0014 mmol) ble alkylert med (4-N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)but-2-enylbromid (0,424 g, 1,35 mmol) som beskrevet for 2-1. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 97:3:1 CHCl3/CH3OH/HOAc for å gi ren 2-35 som en olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.00-1.21 (4H, m),
1.40-1.55 (14H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.61-2.75 (2H,
m), 4.02-4.14 (3H, m), 4.57 (2H, m), 4.63 (1H, m),
5.15 (2H, m), 5.32 (1H, m), 5.58 (1H, m), 5.62-5.70
(2H, m), 6.72 (2H, t), 7.00 (2H, d).
Eksempel 43
2- S-( N- benzyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 4- piperidin- 4- yl)-but- 2- enyloxyfenyl] propionsyre ( 2- 36)
2-35 (0,5 g) ble oppløst i 25 ml EtOAc og behandlet med HCl-gass som beskrevet for 2-15 for å gi en rest som ble utgnidd med ether for å gi 2-36. En liten prøve ble renset ved hjelp av HPLC for å gi 2-36 som trifluoracetatsaltet.
<X>H NMR (300 MHz, D20) 7.2 (2H, m), 7.1 (4H, m), 6.7
(2H, d), 5.5 (2H, m), 5.1 (1H, d), 4.8 (1H, d), 4.2
(3H, bs),-3.2 (1H, d), 2.8 (3H, m), 2.25 (2H, 6t),
1.8 (2H, m), 1.4 (3H, m), 1.2 (1H, m), 0.9 (2H, m).
Analyse for C26<H>32<N>2<O>5
Beregnet: C=57.87, H=5.68, N=4.75
Funnet: C=57.98, H=5.79, N=4.61
2- S-( N- t- butyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 4- hydroxybut- l- ynyl)-fenyl]- propionsyre ( 4- 2)
N-B0C-4-jod-L-fenylalanin (4-1) (1,0 g, 2,55 mmol) ble oppløst i diethylamin under N2 og behandlet med 3-butylen-l-ol (0,23 ml, 3,06 mmol), [Pd (P (CgH5) 3]2C12 (°/089 <3 * 0,127 mmol) og Cul (0,012 g, 0,064 mmol). Etter 3 timer ble løs-ningsmidlet fordampet, resten ble oppløst i vann (pH =11) og ekstrahert med ethylacetat. Vannsjiktet ble så surgjort til pH 3 og ekstrahert med ethylacetat. Dette organiske ekstrakt ble tørket og inndampet for å gi 0,8 g rå 4-2. R_ = 0,47 i 97/3/1CHC13/CH3OH/HOAc, ninhydrin-farve.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.35 (2H, d), 7.1 (2H, d),
6.4 (1H, broad) 5.0 (1H, d), 4.6 (1H, m), 3.8 (2H,
t), 3.1 (2H, m), 2.65 (2H, t), 1.4 (9H, s).
Eksempel 47
2- S ( N- t- butyloxycarbonylamino)-3-[4-( 4- hydroxybutyl)-fenyl] propionsyre ( 4- 3)
4-2 (0,40 g, 1,2 mmol) ble oppløst i en ethanol/ vannoppløsning (25 ml) og ble behandlet med 10 %-ig Pd/C
(0,1 g) og H2 på et Parr-apparat. Etter 2 timer ble løsningen filtrert og inndampet. Kolonnekromatografi på silicagel (94:5:1 CHCl3/CH3OH/HOAc) ga 0,321 g (80 %) av 4-3. Rf = 0,57 i 97:3:1 CHCl3/CH30H/HOAc, hinhydrinfarve.
<1->H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.1 (s, 4H), 4.95 (1H, m),
4.9 (1H, bred)-., 4.55 (1H, m), 3.65 (2H, t), 3.1 (2H,
m), 1.6 (4H, m), 1.4 (9H, s).
Eksempel 48
Methyl- 2- S-( N- t- butyloxycarbonylamino)- 3-[ 4-( 4- tosyloxy-butyl) fenyl] propionat ( 4- 4)
4-3 (0,285 g, 0,85 mmol) ble oppløst i CH2C12
3 (10 ml) avkjølt til 0° C, og ble behandlet med CH2N2~løsning. Etter 10 minutter ble reaksjonen stanset med MgSO^, filtrert og inndampet for å gi den ester som anvendes i den neste reaksjon. Rf = 0,5 i 92:8:1 CHCl3/CH3OH/HOAc, ninhydrin-farve.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J=7,8 Hz, 2H), 5,0 (1H, m), 4,55 (1H, m), 3,69
(3H, s), 3,6 (2H, J=6,2 Hz, t), 3,0 (2H, m), 2,6 (2H,
J=7,5 Hz, t), 1,7 (4H, m), 1,4 (9H, s).
Denne ester ble oppløst i 10 ml CH2C12 og tilsatt ved -78° C til en løsning fremstilt ved å behandle p-toluen-sulfonylklorid (0,14 g, 0,67 mmol) i CH2C12 ved -78° C med
pyridin (0,1 ml, 1,35 mmol) i 10 minutter. Reaksjonsblandingen fikk varme seg opp til romtemperatur i løpet av 1,0 time og så ble vannet tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket og fordampet. Kolonnekromatografi 97:3:1 på silicagel og eluering med CHCl3/CH30H/HOAc ga 4-4 (0,27 g, 70 %).
Rf = 0,85 97:3:1 CHC13/CH3OH/HOAc.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.88 (2H, J=7.2 Hz, d),
7.74 (2H, J=7.2 Hz, d), 7.38 (2H, J=Hz, d), 7.30 (2H,
J=8 Hz, d), 5.0 (1H, m), 4.5 (1H, m), 4.0 (2H, J=5.3
Hz, t), 3.67 (3H, s), 3.0 (2H, m), 2.5 (2H, t), 2.0
(3H, s), 1.6 (4H, m), 1.4 (9H, s).
Eksempel 49
2- S-( N- t- butyloxycarbonylamino)-3-[4-( 4- t- butylaminobutyl)-fenyl] propionsyre ( 4- 5)
4-4 (0,26 g, 0,48 mmol) ble oppløst i t-butylamin (5 ml) og denne løsning ble oppvarmet på tilbakeløp i 2 dager. Reaks jonsblandingen ble filtrert og overskudd avÆ^feu-feylamin
ble fjernet ved høyvakuum (30° C). Resten ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 98:2 CHCl^
(mettet med NH3)/CH3OH for å gi methyl-2-S-(N-t-butyloxycarbonylamino) -3-[4-(4-t-butylaminobutyl)fenyl]propionat (0,11 g, 52 %) som en olje.
3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.05 (2H, d), 7.0 (2H, d),
4.95 (1H, d), 4.55 (1H, m), 3.7 (3H, s), 3.0 (2H, m),
2.55 (2H, d).
Denne ester (0,10 g, 2,7 mmol) ble oppløst i 1:1:1 THF/CH3OH/H20 (10 ml) og LiOH-H20 (0,033 g, 1,38 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring i 2 timer ble løs-ningsmidlet fjernet og resten kromatografert på silicagel ved eluering med 9:1:1 C2H5OH/H20/NH4OH for å gi ren 4-5.
<X>H NMR (300 MHz, D20) 5 7.35 (4H, s), 4.25 (1H, dd),
3.2 (1H, m), 3.1 (2H, t), 2.9 (1H, m), 2.8 (2H, t),
1.8 (4H, m), 1.4 (18H, s).
Analyse for <C>22<H>36<N>204«1.0 CF3C02<H>
Beregnet:C=56.90, H=7.36, N=5.53
Funnet: C=56.73, H=7.51, N=5.58. Eksempel 50
2- S- amino- 3-[ 4-( 4- N- t- butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl)-butyloxyfenyl] propionsyre ( 5- 1)
2-13 (2,0 g) ble oppløst i 100 ml EtOH, og 0,2 g 10 %-ig Pd/C ble tilsatt. Denne suspensjon ble hydrogenert ved ballongtrykk over natten. Løsningsmiddelt"jerning ga 5-1 (1,36 g) som et hvitt faststoff.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD), 8 0.97-1.12 (2H, m),
1.20-1.54 (14H, m), 1.72 (4H, m), 2.71 (2H, m),
2.90-3.00 (1H, m), 3.22 (1H, dd), 3.30 (1H, m), 3.71
(1H, m), 3.95-4.10 (4H, m), 6.88 (2H, d), 7.21 (2H,
d).
Eksempel 51
2- S-( pentanoyloamino)- 3-[ 4-( 4- N- t- butyloxycarbonylpiperidin-4- yl) butyloxyfenyl] propionsyre ( 5- 2)
5-1 (1,05 g, 2,5 mmol) ble tilsatt til en kald løs-ning av IN NaOH (2,5 ml) i 20 ml H20 og omrørt ved 0 - 10° C
i 5 minutter for å gi en klar løsning. Så ble pentanoylkloridet (0,332 g, 2,75 mmol) tilsatt dråpevis fulgt av NaHC03 (0,231 g, 2,75 mmol) og den resulterende blanding ble omrørt kraftig ved 0 - 10° C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20 (75 ml), surgjort til pH 2 - 3 med 10 %-ig KHS04 og ekstrahert med EtOAc. Denne ekstrakt ble filtrert, vasket med saltløsning, tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet for å gi en olje. Denne ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 97:3:1 CHCl3/CH3OH/HOAc for å gi ren 5-2 (0,44 g) som en klar olje.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 0.90 (3H, t), 1.20-1.62
(16H, m), 1.72 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.30 (8H, m), 2.65-2.90 (4H, m), 3.30 (1H, m), 3.93 (2H, m), 4.61
(1H, m), 6.81 (2H, d), 7.12 (2H, d).
Eksempel 52
2-S-( pentanoylamino)- 3-[ 4-( 4- piperidin- 4- ylbutyloxy) fenyl]-propionsyre- hydroklorid ( 5- 3)
5-2 (0,449 g) ble oppløst i 30 ml EtOAc og behandlet med HCl-gass ved -10° C som beskrevet for 2-2. Det resulterende faststoff ble utgnidd med 40 ml Et20 for å gi ren 5-3 (0,36 g) som et. hvitt faststoff.
3-H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.85 (3H, t), 1.19 (2H, m), 1.30-1.65 (9H, m), 1.73 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.80-3.02 (3H, m), 3.14 (1H, dd), 3.30-3.40 (3H, m), 3.95 (2H, t), 4.61 (1H, m), 6.82 (2H, d), 7.13 (2H, d).
Analyse for C23<H>36<N>204«HC1*0.75 H20
Beregnet: C = 60.77, H = 8.54, N = 6.16
Funnet: C = 60.97, H = 8.39, N = 6.06.
Eksempel 53
2- S-( hexanoylamino)- 3-[ 4-( 4- N- t- butyloxycarbonylpiperidin-■ 4- yl) butyloxy f enyl] propionsyre ( 5- 4) 5-1 (0,41 g) ble behandlet med hexanoylklorid (0,21 ml, 1,50 mmol) som beskrevet for 5-2. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 97:3:1 CHC^/.CHgOH/HOAc for å gi ren 5-4 (0,20 g) . lE NMR (300 MHz, CD3OD) 8 0.85 (3H, t), 0.97-1.35 (8H, M), 1.-37-1.53 (12H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 2.13 1 (2H, t), 2.80 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.12 (1H, dd) 3.90 (2H, t), 4.04 (2H, d), 4.62 (1H, m), 6.80 (2H, d), 7.12 (2H, d). Eksempel 54
2- S- ( hexanoylamino) -3-[ 4- ( 4- piperidin- 4- ylbutylox- yfcenyl3-propionsyre ( 5- 5)
5-4 (0,199 g) ble oppløst i 25 ml EtOAc og behandlet med HCl-gass som beskrevet for eksempel 2-2 for å gi ren 5-5 (48 mg).
l£ NMR (300 MHz, CD3OD) 8 0.84 (3H, t), 1.08-1.20
(4H, m), 1.35 (4H, m), 1.52 (4H, m), 1.77 (2H, m),
1.92 (2H,. d), 2.16 (2H, t), 2.80-3.-2 (3H, m), 3.15
(1H, dd), 3.40-3.52 (2H, m), 3.92 (2H, t), 4.61 (1H,
m), 6.81 (2H, d), 7.13 (2H, d).
Analyse for C26H39N206F3<»>0.55 H20»0.30 TFA
Beregnet:C = 55.39, H = 7.06, N = 4.86
Funnet: C = 55.38, H = 7.03, N = 4.85.
Eksempler på alternative beskyttelsesgrupper som kan anvendes ved fremstillingen ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter benzylester, cyklohexylester, 4-nitrobenzyl-1 ester, t-butylester, 4-pyridylmethylester, benzyloxycarbonyl, isonicotinyloxycarbonyl, O-klorbenzyloxycarbonyl, p-nitro-benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, t-butoxycar-bonyl, t-amyloxycarbonyl, isobornyloxycarbonyl, adamantyloxy-carbonyl, 2-(4-bifenyl)-2-propyloxycarbonyl og 9-fluorenyl->methoxycarbony1.
De testfremgangsmåter som anvendes for å måle anti-blodplate-aggregeringsaktiviteten for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er beskrevet nedenfor.
Eksempel 55
Blod ble ført i 0,1 volumer av syre-citrat-dextrose (85 mM natriumcitrat, 64 mM citronsyre, 110 mM dextrose) ved venepunktur fra normale frivillige mennesker. Blodplaterik plasma ble fremstilt ved sentrifugering ved 400 x g i 12 minutter. PGEl (5 mg/ml) ble tilsatt og blodplater ble oppsamlet ved sentrifugering ved 800 x g i 12 minutter. Blodplatepelleten ble resuspendert i human blodplatebuffer (140 mM NaCl, 7,9 mM KC1, 3,3 mM Na2HP04, 6 mM HEPES, 2 % kvegserumalbumin, 0,1 % dextrose, pH 7,2) og ble filtrert gjennom "Sepharose 2B" som på forhånd var bragt i likevekt i human blodplatebuffer. Blodplatene ble tellet og justert til 2 x 108/ml med human blodplatebuffer. Humant fibrinogen (10 - 100 mg/m]) og CaCl2 (1 mM) ble tilsatt og aggregering ble startet ved tilsetning av 10 mM ADP. Aggregering ble fulgt ved starthastighet for økning av lysgjennomgang.
Inhibering av blodplateaggregering for utvalgte forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i den følgende tabell og angitt som IC50, hvilken representerer den nødvendige konsentrasjon (dose) av testforbindelsen for å inhibere aggregering med 50 % i forhold til en kontroll som mangler forbind-elsen.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen og de farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R<1> er en eventuelt med lavere alkyl substituert pyrroli- dinyl-, piperazinyl- eller piperidinylring, eller NR<6>R<7>, hvori R6 og R<7> uavhengig er hydrogen eller usubsti- tuert eller substituert C^Q-alkyl, hvori nevnte substituenter er dialkylaminoalkyl eller fenyl, R4 er hydrogen, C4_10- f enylalkyl, fenylcarbonyl, eventuelt med C^-C^o-alkoxycarbonyl substituert Cj_10-alkylcarbonyl, C^g-alkylaminocarbonyl, C-L.-Lo-alkoxycarbonyl, eventuelt med fenyl-C^-CLo-alkoxycarbonyl eller carboxy substituert C4.10-fenylalkylcarbonyl, eventuelt med fenyl-C-L-C^-alkoxycarbonyl eller carboxy substituert C4_10-fenylalkoxycarbonyl, m er et helt tall fra null til ti, og n er et helt tall fra null til ti, karakterisert ved at en forbindelse av formelen omsettes med en forbindelse av formelen etterfulgt av behandling med EtOAc og HC1, og om ønsket, at den erholdte forbindelse av formel I omdannes til et farma-søytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-[4-(3-t-butylamino-propyloxy)fenyl]propionsyre; 2-S-(N-t-butyloxycarbonylamino)-[4-(3-N-t-butylamino-propyloxy)fenyl]propionsyre; 2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(N,N,2,2-tetra-methyl-1,3-propandiamino)propyloxyfenyl]propionsyre; 2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(1,1,3,3-tetra-methylbutylamino)propyloxyfenyl]propionsyre; 2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(6-aminohexyl-oxyfenyl)]propionsyrehydroklorid; 2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(7-aminoheptyloxy)fenyl]propionsyrehydroklorid; og 2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(8-aminooktyl-oxy)fenyl]propionsyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(5-aminopentyl-oxy)fenyl]propionsyrehydroklorid; 2-S-(N-fenylcarbonylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy-fenyl)]propionsyrehydroklorid; 2-S-(N-fenetylcarbonylamino)-3-[4-(6-aminohexy1-oxyfenyl)]propionsyrehydroklorid; 2-S-(fenylacetylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy-fenyl)]propionsyre; 2-S-(butanoylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy)fenyl]-propionsyre; og 2-S-(acetylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy)fenyl]-propionsyrehydroklorid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsfor-bindelser anvendes.
NO913787A 1990-09-27 1991-09-26 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser NO177703C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58929990A 1990-09-27 1990-09-27
US75064591A 1991-08-30 1991-08-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO913787D0 NO913787D0 (no) 1991-09-26
NO913787L NO913787L (no) 1992-03-30
NO177703B true NO177703B (no) 1995-07-31
NO177703C NO177703C (no) 1995-11-08

Family

ID=27080499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO913787A NO177703C (no) 1990-09-27 1991-09-26 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5294616A (no)
EP (1) EP0478328B1 (no)
JP (1) JPH0819066B2 (no)
KR (1) KR920006298A (no)
AT (1) ATE132850T1 (no)
AU (1) AU653360B2 (no)
CA (1) CA2052069A1 (no)
DE (1) DE69116285T2 (no)
DK (1) DK0478328T3 (no)
ES (1) ES2083534T3 (no)
FI (1) FI914535A (no)
GR (1) GR3018635T3 (no)
IE (1) IE68955B1 (no)
IL (1) IL99537A (no)
NO (1) NO177703C (no)
PT (1) PT99097B (no)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8919504D0 (en) * 1989-08-29 1989-10-11 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5736122A (en) * 1991-02-08 1998-04-07 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging
US5561220A (en) * 1991-02-08 1996-10-01 Diatech, Inc. Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation
US5830856A (en) * 1991-02-08 1998-11-03 Diatide, Inc. Radiolabeled compounds for thrombus imaging
WO1992013572A1 (en) * 1991-02-08 1992-08-20 Diatech, Inc. TECHNETIUM-99m LABELED POLYPEPTIDES FOR IMAGING
US6107459A (en) * 1991-02-08 2000-08-22 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for diagnostic imaging
US5645815A (en) * 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US6019958A (en) * 1991-02-08 2000-02-01 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
ES2190428T3 (es) * 1991-06-28 2003-08-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistas biciclicos de fibrinogeno.
US5204350A (en) * 1991-08-09 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives
US5217994A (en) * 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
US5635477A (en) * 1991-09-30 1997-06-03 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Cyclic compounds useful as inhibitors of platelet glycoprotein IIB/IIIA
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5968476A (en) * 1992-05-21 1999-10-19 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging
US5504106A (en) * 1992-06-25 1996-04-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
JPH08502484A (ja) * 1992-10-14 1996-03-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
US5786373A (en) * 1992-10-14 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1994012181A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
US5409939A (en) * 1993-02-12 1995-04-25 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine thio derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
CA2155307A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Michael Garth Wayne Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
GB9406143D0 (en) * 1993-03-29 1994-05-18 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5750088A (en) 1993-03-30 1998-05-12 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stable hydrazones linked to a peptide moiety as reagents for the preparation of radiopharmaceuticals
CA2363780C (en) * 1993-04-08 2003-01-07 Diatide, Inc. Radiolabeled compounds for thrombus imaging
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
US6137002A (en) * 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
HUT74690A (en) * 1993-11-24 1997-01-28 Du Pont Merck Pharma Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
ES2120713T3 (es) * 1993-11-24 1998-11-01 Du Pont Merck Pharma Compuestos de isoxazolinas utiles como antagonistas de receptores del fibrinogeno.
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2190870A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 George D. Hartman Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5451578A (en) * 1994-08-12 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5494921A (en) * 1994-09-16 1996-02-27 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
AU702487B2 (en) * 1995-08-30 1999-02-25 G.D. Searle & Co. Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists
WO1997014417A1 (en) * 1995-10-19 1997-04-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU712082B2 (en) * 1996-02-28 1999-10-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
PT891325E (pt) * 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
ES2162676T3 (es) * 1996-03-29 2002-01-01 Searle & Co Derivados de fenileno sustituidos en meta y su uso como antagonistas o inhibidores de integrina alfav,beta3.
AU2420897A (en) 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
DK0889875T3 (da) * 1996-03-29 2001-09-03 Searle & Co Cycloproylalkansyrederivater
ATE219764T1 (de) * 1996-03-29 2002-07-15 Searle & Co Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
EP0925063A4 (en) 1996-07-01 2000-12-27 Lilly Co Eli Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
GB2318053A (en) * 1996-10-08 1998-04-15 Merck & Co Inc Angioplasty procedure using nonionic contrast media
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
RU2176999C2 (ru) 1997-10-02 2001-12-20 Санкио Компани, Лимитед Производные амидокарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения глюкозы в крови
AU1523199A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as alphavbeta3 antagonists
JPH11279040A (ja) 1998-03-27 1999-10-12 Kao Corp 皮膚外用剤
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
WO2000000481A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
US6204282B1 (en) 1998-11-30 2001-03-20 Schering Corporation Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists
US6808698B1 (en) 1999-03-26 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Method for localization of blood clots
US6348504B1 (en) 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
US6375948B1 (en) 1999-07-12 2002-04-23 Kao Corporation Treating method for suppressing hair growth
US6254852B1 (en) 1999-07-16 2001-07-03 Dupont Pharmaceuticals Company Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents
US6685914B1 (en) 1999-09-13 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals
US6518244B2 (en) 2000-03-09 2003-02-11 Intimax Corporation Combinations of heparin cofactor II agonist and platelet IIb/IIIa antagonist, and uses thereof
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
UY26780A1 (es) 2000-06-15 2002-01-31 Pharmacia Corp Cicloalquil avb3 antagonistas
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
PE20040167A1 (es) 2002-03-28 2004-05-26 Novartis Ag Amidas del acido sulfamico
US7319149B2 (en) 2003-06-13 2008-01-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof
US7317104B2 (en) 2003-06-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof
US7638491B2 (en) * 2004-12-22 2009-12-29 Ambrx, Inc. Therapies using non-natural amino acids and polypeptides
EP1957476A1 (en) * 2005-11-23 2008-08-20 AstraZeneca AB L-alanine derivatives
EP2049490A1 (en) * 2006-06-09 2009-04-22 Astra Zeneca AB N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl]-l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
US20090062267A1 (en) * 2007-01-29 2009-03-05 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS a5beta1 ANTAGONISTS
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
PE20160901A1 (es) 2013-12-18 2016-08-27 Astex Therapeutics Ltd Reguladores de nrf2
CN103708392A (zh) * 2013-12-31 2014-04-09 中国重型机械研究院股份公司 一种可实现全自动控制的钢卷翻卷机
CN104693102A (zh) * 2015-02-13 2015-06-10 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种双酰肼类化合物、其制备方法及其用途
CN104693096A (zh) * 2015-02-13 2015-06-10 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含双酰肼和萘基结构的化合物、制备方法及其用途
WO2016202253A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
KR20180018684A (ko) 2015-06-15 2018-02-21 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Nrf2 조절제
EP3359532A1 (en) 2015-10-06 2018-08-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1062206B (it) * 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
IL60129A0 (en) * 1979-05-23 1980-07-31 Wuelfing J Kg Phenylsulphonamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
PT99097A (pt) 1992-08-31
JPH0819066B2 (ja) 1996-02-28
DK0478328T3 (da) 1996-02-05
FI914535A (fi) 1992-03-28
NO177703C (no) 1995-11-08
NO913787D0 (no) 1991-09-26
NO913787L (no) 1992-03-30
KR920006298A (ko) 1992-04-27
PT99097B (pt) 1999-02-26
IL99537A0 (en) 1992-08-18
EP0478328A1 (en) 1992-04-01
IE68955B1 (en) 1996-07-24
ATE132850T1 (de) 1996-01-15
FI914535A0 (fi) 1991-09-26
DE69116285T2 (de) 1996-10-17
DE69116285D1 (de) 1996-02-22
US5294616A (en) 1994-03-15
ES2083534T3 (es) 1996-04-16
AU653360B2 (en) 1994-09-29
JPH05155828A (ja) 1993-06-22
IE913382A1 (en) 1992-04-08
AU8478891A (en) 1992-04-02
CA2052069A1 (en) 1992-03-28
EP0478328B1 (en) 1996-01-10
IL99537A (en) 1995-11-27
GR3018635T3 (en) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177703B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
EP0478363B1 (en) Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists
TWI290136B (en) Ethylenediamine derivatives
AU712082B2 (en) Fibrinogen receptor antagonists
JPH11503455A (ja) トロンビン阻害剤
EP3344618A1 (de) Substituierte oxopyridin-derivate
US5358956A (en) Fibrinogen receptor antagonists
AU6141398A (en) Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
CA3117599A1 (en) Novel dipeptide compounds and uses thereof
AU689961B2 (en) Fibrinogen receptor antagonists
AU742197B2 (en) Fibrinogen receptor antagonists
US5789421A (en) Fibrinogen receptor antagonist
US6117842A (en) Fibrinogen receptor antagonists
KR100377558B1 (ko) 피페리딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
GB2292558A (en) Fibrinogen receptor antagonists
CZ227094A3 (en) Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
GB2312895A (en) Fibrinogen receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MARCH 2003