KR20050122617A - 암로디핀 말레에이트의 개선된 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 염기성 환경하에서 암로디핀을 말레인산과 반응시켜 결정성 암로디핀 말레에이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 암로디핀 말레에이트는 제조 공정에서 발생되는 불순물의 함량을 최대한 감소시킨 약학적으로 우수한 결정성 암로디핀 말레에이트이며 여과과정을 포함한 제조 공정 및 제제화 공정에 사용하기에 적합한 결정 크기를 갖고 있다.

Description

암로디핀 말레에이트의 개선된 제조방법{Pharmaceutical Composition of Amlodipine Maleate having Enhanced Stability}

디카르복실레이트-디히드로피리딘 유도체인 암로디핀은 칼슘 채널 차단제로써 안지나 및/또는 고혈압을 비롯한 심장질환의 치료에 사용되는 유용한 물질로 알려져 있다. 우수한 생체이용률 및 상대적으로 긴 반감기를 나타내는 암로디핀은 유리 염기상태인 것이 유용하나 무정형의 물질로 안정성이 떨어지는 단점을 내포하고 있기 때문에 산과의 염 형태로 사용되며 EP 89167호에서는 암로디핀의 약제학적으로 허용 가능한 염의 상이한 형태에 대해서 기술하고 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테에이트 등을 제시하고 있으며 이들 염 중에서 말레에이트가 가장 바람직한 것으로 기재되고 있다.

상업적으로 잘 알려진 암로디핀 제품은 벤젠 설폰네이트를 사용한 암로디핀 베실레이트 (NOVASC, Pfizer 제품)이며 US 4,879,303호에서는 베실레이트 염이 공지된 다른 염보다 우수한 제제화 특성을 나타내고 있다고 보고하고 있으나 pH 조건에서 용해도 및 생체이용률에 있어 64 ~ 90%에 이르는 심한 용출율 편차를 나타냄과 함께 제조시 피부 및 눈에 대한 부식성과 호흡에 의한 호흡기 독성이 문제되는 벤젠 설폰산의 사용으로 환경 독성면에서 안전성의 문제를 내포하고 있다.

한편, 인체에 대한 안정성, 치료효과 및 용해성에 있어서 암로디핀의 가장 바람직한 산부가염으로 알려진 암로디핀 말레에이트는 기존에 문제점으로 지적되어 왔던 정제제조의 어려움과 보관 과정의 불안정성이 기능성 보호막을 이용한 안정화 기술(대한민국 특허출원 제4-03439호)등의 방법에 의해 안정성이 향상됨에 따라 암로디핀 말레에이트의 유용성이 재확인되고 있으며 이에 따라 비교적 독성이 없는 말레인산을 사용한 순수한 결정성 암로디핀 말레에이트의 제조가 요구되고 있다.

암로디핀 말레에이트를 제조하는 방법으로는 암로디핀에 고체 말레인산을 첨가하는 염기성 조건 및 말레인산 용액에 암로디핀을 첨가하여 합성하는 산성 조건에서 합성하는 방법이 알려져 있으며 암로디핀 말레에이트 제조공정에서는 하기의 화학식 1 및 화학식 2의 불순물이 상당량 생성될 수 있다.

화학식 1의 암로디핀 아스파르테이트는 염기성 조건에서 말레인산을 첨가할 때 마이클 부가반응에 의해서 생성되는 부생성물로써 암로디핀 아스파르테이트 생성에는 반응온도가 중요한 요소로 작용한다. 화학식 2의 암로디핀 부생성물 (이하 암로디핀 산화물)은 H₂O_2, KMnO₄와 같은 산화제에 의한 산화반응에서 생성되는 암로디핀 산화물로써 상기의 산성 및 염기성 조건에서 말레인산에 의해 생성된다.

염기성 조건에서 암로디핀 말레에이트 합성하는 대한민국 특허공고 제1987-809호에서는 에틸 아세테이트 또는 에탄올에 녹아 있는 암로디핀에 고체 말레인산을 첨가하여 암로디핀 말레에이트를 합성하고 상온에서 에틸 아세테이트 또는 아세톤/에틸 아세테이트(1/1) 혼합용액으로 재결정화하여 미립자의 암로디핀 말레에이트를 합성하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이 방법은 암로디핀 산화물이 각각 0.1 ~0.2% 생성되며 또한 반응온도를 65℃로 증가할 때는 암로디핀 아스파르테이트가 0.78% 이상이 형성되는 문제점을 가지고 있고 미립자의 결정성 암로디핀 말레에이트 생성에 의해 합성 및 제제공정에서 가공성이 떨어지는 단점이 있으며 이로 인해 대량 생산에 부적합하다.

대한민국 특허공개 제2003-0066782호에서는 산성 환경 즉, pH 6.5 이하에서 말레인산 용액에 암로디핀을 첨가하여 암로디핀 말레에이트를 합성하고 과량의 말레인산을 포함하는 암로디핀 말레에이트 용액으로부터 암로디핀 말레에이트를 재결정하는 과정을 포함하고 있다. 이 방법에서는 암로디핀 아스파르테이트의 생성을 0.1% 이하로 억제하며 합성 및 제제 공정에 알맞은 입자크기를 갖는 암로디핀 말레에이트 합성 방법을 제시하고 있으나 화학식 2의 암로디핀 산화물을 0.62%, 암로디핀 아스파르테이트 0.04%로 과량 생산되는 문제점이 있다.

인체에 투여되는 치료제에 부생성물이 존재하는 것은 일반적으로 바람직하지 못하며 화학식 1 및 화학식 2와 같은 부생성물은 암로디핀 말레에이트와 유사한 물성을 나타내어 부생성물의 제거 및 정제에 많은 생산비용을 초래하며 치료제의 효과 저하를 유발할 수 있다.

이에 본 발명자들은 부생성물이 함량이 적은 순수한 암로디핀 말레에이트를 합성하는 연구를 진행하던 중 상기에서 제시된 부생성물의 생성을 억제하여 화학식 1의 암로디핀 아스파르테이트가 존재하지 않으며 화학식 2의 암로디핀 산화물을 0.03% 이하로 포함하는 가공성 및 제제학적으로 활용할 수 있는 입자의 크기를 갖는 암로디핀 말레에이트 합성 공정을 개발하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 화학식 1의 암로디핀 아스파르테이트의 생성을 억제하고 화학식 2의 부생성물인 암로디핀 산화물이 0.03% 이하로 포함된 암로디핀 말레에이트의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.

또한, 본 발명은 암로디핀 말레에이트를 합성하는 공정에서 가공성을 향상시키며 제제학적으로 사용가능한 입자 크기를 갖는 암로디핀 말레에이트의 제공을 목적으로 한다.

본 발명은 염기성 조건에서 암로디핀을 말레인산과 반응시켜 결정성 암로디핀 말레에이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

또한 본 발명은 낮은 농도의 부생성물을 포함하며 합성 및 제제화 공정에 적합한 입자 크기를 갖는 암로디핀 말레에이트의 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 제조 방법은

1) 암로디핀을 유기용매에 용해시키고 반응액을 냉각시키는 단계

2) 말레인산을 유기용매에 용해시킨 후 상기 반응액에 첨가하고 반응온도를 높여 혼합물을 제조하는 단계

3) 상기 혼합물을 교반, 냉각하면서 첨가용매를 가하여 암로디핀 말레에이트를 결정화하고 여과, 세척 및 건조시켜 암로디핀 말레에이트를 형성하는 단계로 구성된다.

상기 제조방법을 단계별로 자세히 설명하면, 단계 1의 반응액의 pH는 염기성 pH 에서 시작하고 냉각시키는 온도 범위는 -10 ~ 15℃ 이며 바람직하게는 10 내지 15℃ 온도 범위에서 이루어지는 것을 특징으로 한다. 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트가 사용될 수 있다.

단계 2의 반응에서는 큰 결정의 암로디핀 말레에이트를 얻기 위해 반응액의 온도를 60 ~ 80℃로 가열하며 반응시간은 10분 내지 30분이 바람직하다.

단계 3의 반응에서는 반응액의 온도를 30 ~ 40℃로 냉각시킨 후 유기용매를 첨가하고 다시 냉각하여 큰 결정의 암로디핀 말레에이트를 석출시킨다. 최종적인 냉각온도의 범위가 5 내지 15℃가 적당하며 첨가용매로는 에틸에테르, 에틸 아세테이트 또는 아세톤이 적당하다. 건조 조건은 40℃에서 24시간이 적당하다.

암로디핀 아스파르테이트는 암로디핀의 아민기와 말레인산의 카르본닐기의 마이클 부가반응에 의해서 생성되며 반응온도가 높을수록 촉진된다. 본 발명자들은 표 1에 나타낸 바와 같이 염기성 조건에서도 15℃ 이하의 반응온도에서는 암로디핀 아스파르테이트는 생성되지 않으며 다만 암로디핀을 40℃ 이상의 온도로 가열하면서 말레인산을 첨가할 때에만 생성되며 55℃ 온도에서 0.63% 생성됨을 확인하였다. 또한, 암로디핀 말레에이트 염이 생성된 후에는 마이클 부가반응에 의해 생성되는암로디핀 아스파르테이트는 반응온도에 관계없이 생성되지 않았다. 따라서 암로디핀 용액에 말레인산을 첨가할 때 온도를 15℃ 이하로 낮추어 암로디핀 아스파르테이트의 생성을 억제하여 암로디핀 아스파르테이트가 포함되지 않는 암로디핀 말레에이트를 합성하였다. 본 발명에 따른 저온에서의 혼합방법은 염기성 조건하에서도 암로디핀 아스파르테이트를 생성하지 않는 방법을 제공한다.

반응온도에 따른 암로디핀 아스파르테이트 함량 (%)

구 분	반 응 온 도
	15℃	40℃	55℃	65℃
암로디핀 아스파르테이트 함량 (%)	0	0.20	0.63	0.78

말레인산과의 산화반응에 의해 생성되는 암로디핀 산화물은 암로디핀 용액에 소량의 말레인산을 첨가하는 염기성 조건보다 산화제로 작용하는 말레인산이 과량 존재하는 말레인산 용액에 암로디핀을 첨가하는 산성조건의 환경에서 쉽게 생성되며 온도가 상승 할수록 빠른 생성 속도를 나타내었다. 암로디핀 산화물은 염기성 조건에서는 0.1~0.2%, 산성 조건에서 약 0.6% 생성되었다. 암로디핀 산화물은 암로디핀 산화물이 에테르와 같은 비극성 용매에 잘 녹는 성질을 이용한 재결정 방법으로 제거하였다. 표2에 나타낸 바와 같이 염기성 조건에서 0.1~0.2% 생성된 암로디핀 산화물은 에테르를 이용한 재결정에 의해 암로디핀 말레에이트에 0.03% 이하의 농도로 포함되었다. 결과적으로 본 발명의 에틸에테르를 이용한 재결정 방법에 따라 수행할 경우 화학식 2의 암로디핀 산화물이 0.03% 이하가 포함된 고순도의 결정성 암로디핀 말레이트를 수득할 수 있다.

재결정 용매에 따른 암로디핀 산화물의 함량

구 분	재 결 정 용 매
	미사용	에틸에테르	에틸아세테이트
암로디핀 산화물함량 (%)	0.12	0.03	0.07

한편, 기존의 염기성 조건에서 암로디핀에 말레인산을 첨가할 때 상온에서 첨가할 경우에는 밀크쉐이크와 같은 미세결정이 생성되며 이로 인해 여과 및 건조 과정을 어렵게 하여 대량 생산에 부적합하다. 암로디핀에 말레인산을 저온에서 첨가하여 암로디핀 아스파르테이트의 생성을 억제하고 말레인산의 첨가가 완료된 후 반응액의 온도를 60~80℃ 올리고 냉각하여 큰 결정을 갖는 암로디핀 말레에이트를 합성하였다. 상온에서 얻은 암로디핀 말레에이트는 d(0.9)가 66um 인 것에 반해 본 발명의 방법에 의해 생성된 암로디핀 말레에이트는 d(0.9)가 84~ 135um 입자 크기를 갖으며 미립자의 암로디핀 말레에이트에서 발생하는 여과 및 건조 등의 합성과정에서의 문제점과 제제 과정에서의 문제점을 해결하였다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

암로디핀 10 g을 에탄올 100 ml에 녹이고 20 ml 에탄올에 용해된 말레인산 2.98 g을 10~15℃에서 천천히 첨가하였다. 이 때 온도가 상승하지 않도록 주의를 하며 20분간 교반하였다. 반응액의 온도를 60~80℃로 올리고 30분간 교반하고 반응액의 온도를 10~15℃로 내려 결정화하였다. 생성된 미백색의 고체를 여과하고 40℃의 Dry oven에서 24hr 동안 건조시켜 미백색의 고체 11.5g을 얻는다.

수율 : 90%

암로디핀 아스파르테이트 : 미존재

암로디핀 산화물 : 0.12%

입자크기 d(0.9) : 96um

<실시예 2>

암로디핀 10 g을 메탄올 50 ml에 녹이고 10 ml 메탄올에 용해된 말레인산 2.98 g을 10~15℃에서 천천히 첨가하였다. 20분간 교반한 후 온도를 60~80℃로 올리고 교반하였다. 결정화를 위해 반응액의 온도를 10~15℃로 내리고 생성된 미백색의 고체를 여과한 후 40℃의 Dry oven에서 24hr 동안 건조시켜 미백색의 고체 11.4g을 얻는다.

수율 : 89%

암로디핀 아스파르테이트 : 미존재

암로디핀 산화물 : 0.15%

입자크기 d(0.9) : 94um

<실시예 3>

암로디핀 10 g을 에탄올 100 ml에 녹이고 20 ml 에탄올에 용해된 말레인산 2.98 g을 10~15℃에서 천천히 첨가하였다. 20분간 교반한 후 온도를 올려 30분간 60~80℃로 교반하고 반응액의 온도를 30~40℃로 내리면서 에테르 50ml을 첨가하였다. 반응액의 온도를 10~15℃로 내려 결정화하고 생성된 미백색의 고체를 여과한 후 40℃의 Dry oven에서 24hr 동안 건조시켜 미백색의 고체 11.9g을 얻는다.

수율 93%

암로디핀 아스파르테이트 : 미존재

암로디핀 산화물 : 0.03%,

입자크기 d(0.9) : 85um

<실시예 4>

암로디핀 10 g을 에탄올 100 ml에 녹이고 20 ml에 용해된 말레인산 2.98 g을 10~15℃에서 천천히 첨가하였다. 20분간 교반한 후 온도를 올려 30분간 60~80℃에서 교반하고 반응액의 온도를 25~35℃로 내리면서 에틸 아세테이트 50 ml을 첨가하였다. 반응액의 온도를 10~15℃로 내려 결정화하고 생성된 미백색의 고체를 여과한 후 40℃의 Dry oven에서 24hr 동안 건조시켜 미백색의 고체 11.7g을 얻는다.

수율 92%

암로디핀 아스파르테이트 : 미존재

암로디핀 산화물 : 0.07%,

입자크기 d(0.9) : 135um

<비교실시예 1>

암로디핀 20 g을 메탄올 50 ml에 넣고 메탄올 20 ml에 용해된 말레인산 5.76 g을 상온에서 천천히 첨가하였다. 첨가 종료 후 상온에서 40분간 교반하여 미백색의 결정을 생성시켰다. 미세결정의 생성으로 여과가 어렵게 되었다.

암로디핀 아스파르테이트 : 미존재

암로디핀 산화물 : 0.17%,

입자크기 d(0.9) : 66um

<비교실시예 2>

말레인산 1.83g을 에탄올 70 ml에 용해시키고, 약 50~55℃로 가열하였다. 이 용액에 에탄올 66 ml에 녹아있는 암로디핀 6.13 g을 적가 하였다. 온도를 65℃로 올리고 교반하였다. 반응액을 15~20℃로 서서히 냉각하여 생성된 미백색의 결정을 여과하고 에탄올 8 ml로 세척한 후, 40℃의 Dry oven에서 24hr 동안 건조시켜 미백색 고체 4.53g을 얻는다.

수율 : 74%

암로디핀 아스파르테이트 : 0.04%

암로디핀 산화물 : 0.62%,

입자크기 d(0.9) : 84um

<비교실시예 3>

암로디핀 5 kg을 이소프로판올 17.5L 중에 현탁 시키고 65℃로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 말레인산 1.17 ㎏을 적가 하였다. 온도를 70℃로 증가시키고, 다시 투명한 용액을 얻었다. 시딩(seeding) 결정을 첨가하고 결정화를 개시하면서 이 혼합물을 1.5 시간내에 30℃로 냉각시키고, 추가로 1시간 내에 2℃로 냉각시켰다. 결정을 여과하고, 이소프로판올(3×5.8 l)로 세척하며, 40℃의 Dry oven에서 24hr 동안 건조시켜 미백색 고체 4.9kg을 얻는다.

수율 77%

암로디핀 아스파르테이트 : 0.78%

암로디핀 산화물 : 0.16%

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 암로디핀 말레에이트 제조방법은 제조과정에서 생성되는 부생성물의 생성을 억제하여 고순도의 결정성 암로디핀 말레에이트를 제조함으로 별도의 정제공정 없이 암로디핀 말레에이트를 효율적으로 대량제조할 수 있다. 또한, 본 발명에서 제공하는 암로디핀 말레에이트는 제조 및 제제공정에 적합한 결정크기를 가지고 있어 심장혈관계 질환 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 비교실시예 3에 의해 제조된 암로디핀 아스파르테이트를 함유하고 있는 암로디핀 말레에이트의 HPLC 결과를 나타낸 것이며,

도 2는 실시예 1에 의해 제조된 암로디핀 말레에이트의 HPLC 결과를 나타낸 것이고,

도 3은 실시예 3에 의해 제조된 암로디핀 말레에이트의 HPLC 결과를 나타낸 것이고,

도 4는 실시예 3에 의해 제조된 암로디핀 말레에이트의 입도측정 결과를 나타낸 것이다.

Claims (8)

1. 염기성 조건 하에서 암로디핀을 유기용매에 녹여 냉각시키는 단계;

   높은 온도 조건에서 상기 암로디핀 용액과 말레인산을 반응시켜 혼합물을 제조하는 단계; 및

   상기 혼합물을 교반, 냉각하면서 첨가용매를 가하는 단계;

   를 포함함을 특징으로 하는 결정성 암로디핀 말레에이트 제조방법.
2. 제 1 항에 있어서, 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 결정성 암로디핀 말레에이트 제조방법.
3. 제 1 항에 있어서, 암로디핀 용액은 -10~15℃ 온도 범위에서 냉각시키며, 암로디핀 용액과 말레인산을 반응시킬 때 반응온도는 60~80℃ 온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 결정성 암로디핀 말레에이트 제조방법.
4. 제 1 항에 있어서, 30 내지 80℃ 온도 범위에서 교반, 냉각하며 첨가용매를 가하여 재결정하는 것을 특징으로 하는 결정성 암로디핀 말레에이트 제조방법.
5. 제 1 항에 있어서, 첨가용매는 에틸에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 결정성 암로디핀 말레에이트 제조방법.
6. 제 1 항에 있어서, 재결정 용매를 첨가하여 암로디핀 아스파르테이트를 함유하지 않으며, 암로디핀 산화물의 함량이 감소된 암로디핀 말레에이트 염을 제조하는 방법.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀 말레에이트 생성물은 암로디핀 아스파르테이트를 함유하지 않으며, 암로디핀 말레에이트의 양을 기준으로 암로디핀 산화물을 0.03% 이하로 함유하고 입자크기는 80~ 140um d(0.9)을 갖는 암로디핀 말레에이트를 제조하는 방법.
8. 고혈압, 안지나 또는 심부전증 치료용 약제의 제조에 이용되는, 암로디핀 아스파르테이트를 함유하지 않으며, 암로디핀 산화물의 함량이 0.03% 이하로 함유하는 암로디핀 말레에이트의 용도.