DE60210598T2

DE60210598T2 - 3,7-DIAZABICYCLOc3.3.1Ü-FORMULIERUNGEN ALS ANTIARRHYTHMIKA

Info

Publication number: DE60210598T2
Application number: DE60210598T
Authority: DE
Inventors: Neil Loughborough BARNWELL; Annika Björe; Lal Loughborough CHEEMA; David Loughborough CLADINGBOEL; Adam Loughborough HERRING; Karin Lövqvist
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-12
Publication date: 2007-02-08
Anticipated expiration: 2022-04-13
Also published as: ATE323095T1; HK1061026A1; EE200300504A; DE60210598D1; HUP0303487A2; DK1389213T3; CN1514837A; IL158250A0; BR0208829A; RU2003129231A; EP1550663A1; NO20034527D0; AR035452A1; HUP0303487A3; KR20030087078A; MXPA03009206A; ZA200307759B; JP2004525970A; PT1389213E; SK12572003A3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue feste Formen bestimmter Antiarrhythmika, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung.
Hintergrund der Erfindung
Bei der Herstellung von Arzneistoffzusammensetzungen ist es wichtig, daß der Arzneistoff in einer Form vorliegt, in der er bequem gehandhabt und verarbeitet werden kann. Dies ist nicht nur unter dem Gesichtspunkt der Bereitstellung eines wirtschaftlichen Herstellungsverfahrens, sondern auch unter dem Gesichtspunkt der nachfolgenden Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, die den Wirkstoff enthalten, von Bedeutung.
Weiterhin ist es bei der Herstellung von Arzneistoffzusammensetzungen wichtig, daß man nach der Verabreichung an einen Patienten ein zuverlässiges, reproduzierbares und konstantes Plasmakonzentrationsprofil des Arzneistoffs erhält.
Sehr wichtige Faktoren sind auch die chemische Stabilität, die Stabilität im festen Zustand und die Haltbarkeit der Wirkstoffe. Der Arzneistoff und Zusammensetzungen, in denen er enthalten ist, sollten vorzugsweise über beträchtliche Zeiträume effektiv gelagert werden können, ohne eine wesentliche Veränderung der physikalisch-chemischen Eigenschaften der Wirkkomponenten (z.B. ihrer chemischen Zusammensetzung, Dichte, Hygroskopizität und Löslichkeit) zu zeigen.
Des weiteren ist es auch wichtig, einen Arzneistoff in einer chemisch möglichst reinen Form bereitzustellen.
Mit amorphen Substanzen können sich in dieser Hinsicht erhebliche Probleme ergeben. So sind derartige Materialien beispielsweise in der Regel schwer zu handhaben und zu formulieren und haben eine unzuverlässige Löslichkeit, und man findet häufig, daß sie instabil und chemisch unrein sind.
Wie für den Fachmann ersichtlich ist, können die obigen Probleme gelöst werden, wenn ein Arzneistoff leicht in stabiler kristalliner Form erhältlich ist.
Daher ist es bei der Herstellung von wirtschaftlichen und pharmazeutisch annehmbaren Arzneistoffzusammensetzungen wünschenswert, nach Möglichkeit Arzneistoffe in einer im wesentlichen kristallinen und stabilen Form bereitzustellen.
Es sollte jedoch angemerkt werden, daß dieses Ziel nicht immer erreichbar ist. Vielmehr ist es in der Regel nicht möglich, aus der Molekularstruktur alleine vorherzusagen, welches Kristallisationsverhalten eine Verbindung an den Tag legen wird. Dies kann in der Regel nur empirisch bestimmt werden.
Stand der Technik
In der internationalen Patentanmeldung WO 01/28992 werden eine Reihe von Oxabispidinverbindungen offenbart, einschließlich:

(a) 4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril:
wobei diese Verbindung im folgenden als Verbindung A bezeichnet wird. Verbindung A ist spezifisch in WO 01/28992 offenbart, sowohl in Form der freien Base als auch in Form eines Benzolsulfonatsalzes;
(b) 2-{7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester:
in Form der freien Base, wobei diese Verbindung im folgenden als Verbindung B bezeichnet wird;
(c) 2-{7-[4-(4-Cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester:
in Form der freien Base, wobei diese Verbindung im folgenden als Verbindung C bezeichnet wird; und
(d) 2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure tert.-butylester:
in Form der freien Base, wobei diese Verbindung im folgenden als Verbindung D bezeichnet wird.

Die Verbindungen der internationalen Patentanmeldung WO 01/28992 sollen sich für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen eignen.
Verfahren für die Synthese von Verbindungen A, B, C und D sind in den Beispielen 3, 7, 8 bzw. 9 von WO 01/28992 beschrieben.
WO 01/28992 offenbart keine spezifischen pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen B, C und D. Weiterhin werden keine Informationen bezüglich verschiedener herstellbarer kristalliner Formen einer der Verbindung A, D, C oder D oder von Salzen davon gegeben.
Offenbarung der Erfindung
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Verbindung A, von Verbindung B, von Verbindung C oder von Verbindung D bereitgestellt, mit der Maßgabe, daß es sich bei dem Salz nicht um das Benzolsulfonsäuresalz von Verbindung A handelt.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird Verbindung A, Verbindung B, Verbindung C oder Verbindung D oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer dieser Verbindungen in im wesentlichen kristalliner Form bereitgestellt.
Die Verbindungen A, B, C und D und deren Salze gemäß dem ersten und zweiten Aspekt der Erfindung werden im folgenden als "die erfindungsgemäßen Verbindungen" bezeichnet.
Wenngleich gefunden wurde, daß es möglich ist, erfindungsgemäße Verbindungen in Formen herzustellen, die mehr als 80% kristallin sind, soll "im wesentlichen kristallin" mehr als 20%, vorzugsweise mehr als 30% und besonders bevorzugt mehr als 40% kristallin bedeuten. Der Kristallinitätsgrad (%) läßt sich vom Fachmann durch Pulver-Röntgenbeugung (X-ray Powder Diffraction, XRPD) bestimmen. Man kann auch andere Verfahren wie Festphasen-NMR, FT-IR, Raman-Spektroskopie, Differenzialscanningkalorimetrie (Differential Scanning Calorimetry, DSC) und Mikrokalorimetrie anwenden.
Handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Verbindung um das para-Toluolsulfonsäuresalz von Verbindung A, so wird dieses vorzugsweise in im wesentlichen kristalliner Form bereitgestellt.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung als eine kristalline Form von Verbindung A, Benzolsulfonsäuresalz, bereitgestellt, so handelt es sich bei der kristallinen Form vorzugsweise nicht um die im folgenden in Beispiel 4 (und/oder Anspruch 8) spezifisch beschriebene Form.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung als eine kristalline Form von Verbindung A (freie Base) bereitgestellt, so handelt es sich bei der kristallinen Form vorzugsweise nicht um die im folgenden spezifisch in Beispiel 1 (und/oder Anspruch 4), Beispiel 2 (und/oder Anspruch 5) oder Beispiel 3 (und/oder Anspruch 6) beschriebene Form.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung als eine kristalline Form von Verbindung A bereitgestellt, so wird die Verbindung vorzugsweise nicht als die freie Base oder, bei der Bereitstellung in Form eines Salzes, als das Benzolsulfonatsalz bereitgestellt.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung als eine kristalline Form von Verbindung C (freie Base) bereitgestellt, so handelt es sich bei der kristallinen Form vorzugsweise nicht um die im folgenden spezifisch in Beispiel 12 (und/oder Anspruch 25) beschriebene Form.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung als eine kristalline Form von Verbindung C bereitgestellt, so wird die Verbindung vorzugsweise nicht als die freie Base bereitgestellt.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung als eine kristalline Form von Verbindung D (freie Base) bereitgestellt, so handelt es sich bei der kristallinen Form vorzugsweise nicht um die im folgenden spezifisch im Beispiel 9 (und/oder Anspruch 19) beschriebene Form.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung als eine kristalline Form von Verbindung D bereitgestellt, so wird die Verbindung vorzugsweise nicht als die freie Base bereitgestellt.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung als eine kristalline Form von Verbindung B bereitgestellt, so wird die Verbindung vorzugsweise nicht als die freie Base bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form eines Solvates, eines Hydrates oder eines gemischten Solvates/Hydrates vorliegen. Die Solvate können mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln wie Niederalkylalkoholen (z.B. C_1-4-Alkylalkoholen) (z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol), Ketonen (wie Aceton), Estern (wie Essigsäureethylester) oder Mischungen davon gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, verglichen mit den in WO 01/28992 offenbarten Verbindungen/Salzen, eine verbesserte Stabilität aufweisen.
Der Ausdruck "Stabilität" schließt, so wie er hier definiert ist, chemische Stabilität und Festphasenstabilität ein.
"Chemische Stabilität" soll auch bedeuten, daß es möglich ist, die erfindungsgemäßen Verbindungen in isolierter Form oder in Form einer Formulierung, die als Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien (z.B. in einer oralen Dosierungsform wie einer Tablette, Kapsel, usw.) bereitgestellt wird, unter normalen Lagerungsbedingungen mit einem nur unbedeutenden Maß an chemischem Abbau bzw. chemischer Zersetzung aufzubewahren.
"Festphasenstabilität" soll auch bedeuten, daß es möglich ist, die erfindungsgemäßen Verbindungen in isolierter fester Form oder in der Form einer festen Formulierung, die als Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien (z.B. in einer oralen Dosierungsform wie einer Tablette, Kapsel, usw.) bereitgestellt wird, unter normalen Lagerungsbedingungen mit einem nur unbedeutenden Maß an Festphasentransformation (z.B. Kristallisation, Umkristallisation, Übergang von einer festen Phase in eine andere, Hydratation, Dehydratation, Solvatisierung oder Desolvatisierung) aufzubewahren.
Beispiele für "normale Lagerungsbedingungen" sind Temperaturen zwischen minus 80 und plus 50°C (vorzugsweise zwischen 0 und 40°C und besonders bevorzugt Raumtemperaturen wie 15 bis 30°C), Drücke zwischen 0,1 und 2 Bar (vorzugsweise bei Normaldruck), relative Feuchtigkeit zwischen 5 und 95% (vorzugsweise 10 bis 75%) und/oder Exposition mit 460 Lux an UV/sichtbarem Licht über längere Zeiträume (d.h. mehr als sechs Monate bzw. sechs Monate). Unter solchen Bedingungen sollte man finden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zu weniger als 15%, besonders bevorzugt weniger als 10% und insbesondere weniger als 5% chemisch abgebaut/zersetzt sind bzw. eine Festphasenumwandlung durchlaufen haben. Dem Fachmann wird einleuchten, daß die obenerwähnten oberen und unteren Grenzen für die Temperatur, den Druck und die relative Feuchtigkeit Extremwerte der normalen Lagerungsbedingungen sind, und daß während einer normalen Lagerung bestimmte Kombinationen dieser Extremwerte nicht auftreten werden (z.B. eine Temperatur von 50°C und ein Druck von 0,1 bar)
Bevorzugte Salze der Verbindungen A, B, C und D schließen basische oder vorzugsweise saure Additionssalze ein, wobei diese Salze durch die Zugabe einer entsprechenden Menge der jeweiligen Säure oder Base vor der Isolierung (die eine Kristallisation einschließen kann) gebildet werden. So kann man beispielsweise bei erfindungsgemäßen Verbindungen in im wesentlichen kristalliner Form der Kristallisationsmischung vor der Durchführung der Kristallisation Säure oder Base zusetzen.
Bevorzugte Additionssalze schließen saure Additionssalze anorganischer und insbesondere organischer Säuren ein, vorzugsweise Salze von Carbonsäuren wie Hippursäure, Naphthoesäure und hydroxysubstituierter Naphthoesäure (z.B. 1-Hydroxy-2-naphthoesäure), Asparaginsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Terephthalsäure, Pamoasäure und Hydroxybenzoesäure; die von Hydroxysäuren wie Salicylsäure, Glycolsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, sowie Weinsäure und Derivaten davon, wie O,O'-Dibenzoylweinsäure (z.B. O,O'-Dibenzoyl-D-Weinsäure oder O,O'-Dibenzoyl-L-Weinsäure) und O,O'-Di-para-toluoylweinsäure (z.B. O,O'-Di-para-toluoyl-D-Weinsäure oder O,O'-Di-para-toluoyl-L-Weinsäure), die anderer Disäuren wie 2,2,3,3-Tetramethyl-1,4-dibutansäure und 1,2-Cyclopentandicarbonsäure, und die von Alkyl-, Aryl- und Alkylarylsulfonsäuren, z.B. C_1-8-Alkyl- und C_6-10-Aryl- und C_1-4-Alkyl-C_6-10-arylsulfonsäuren (wobei die Aryl- und Alkylarylsulfonsäuren im Arylteil substituiert sein können, beispielsweise durch eine oder mehrere Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Halogengruppen), einschließlich Salzen von Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, einer hydroxysubstituierten Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure.
Zu den ebenfalls zu erwähnenden Säureadditionssalzen, insbesondere von Verbindung D, zählen die, bei denen es sich bei der Säure um ein Derivat von Hippursäure handelt, beispielsweise eine Säure der Formel I
in welcher
Ar^l für Phenyl oder Naphthyl steht, die beide gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen (z.B. Chlor), Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy und Phenyl substituiert sind; und
R¹, R² und R³ unabhängig voneinander für H oder C_1-3-Alkyl stehen.
Es wird dem Fachmann einleuchten, daß, wenn Ar¹ für Phenyl steht und R¹, R² und R³ alle für H stehen, es sich bei der Säure der Formel I um Hippursäure handelt.
Zu den bevorzugten Ar¹-Gruppen zählen Phenyl, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch Phenyl (beispielsweise in der 4-Stellung, bezogen auf den Anbindungspunkt der C(O)-Gruppe), Chlor (beispielsweise in der 3- und/oder 4-Stellung, bezogen auf die C(O)-Gruppe), Nitro (beispielsweise in der 4-Stellung, bezogen auf die C(O)-Gruppe) und/oder C_1-4-Alkyl, wie Methyl (beispielsweise in der 2- und/oder 4-Stellung, bezogen auf die C(O)-Gruppe) substituiert sein kann; und Naphthyl. Zu den besonders bevorzugten Werten für Ar¹ zählen Phenyl, 4-Phenylphenyl (Biphenyl), 3,4-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 4-Nitrophenyl und 2,4,6-Trimethylphenyl.
Zu den bevorzugten R¹- und R²-Gruppen zählen H und Methyl. Bevorzugt stehen R¹ und R² entweder beide für H oder beide für Methyl.
Zu den bevorzugten R³-Gruppen zählt H.
Stehen R¹ und R² beide für Methyl, so steht Ar¹ vorzugsweise für Phenyl. Stehen R¹ und R² beide für H, so steht Ar¹ vorzugsweise für 4-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl oder insbesondere 3,4-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl oder 4-Phenylphenyl (Biphenyl).
Säuren der Formel I sind im Handel erhältlich (z.B. Hippursäure, 4-Nitrohippursäure und 2-, 3- oder 4-Methylhippursäure), oder sie lassen sich nach Standardverfahren herstellen.
Säuren der Formel I beispielsweise können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II
in welcher R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit einem Säurechlorid der Formel III Ar¹C(O)Cl IIIin welchem Ar¹ wie oben definiert ist, umsetzt, beispielsweise in Gegenwart einer Base, z.B. wäßrigem NaOH, nach klassischen Schotten-Baumann-Vorschriften (siehe zum Beispiel J. Med. Chem., 1989, 32, 1033). Durch Neutralisieren mit Säure, z.B. konz. Salzsäure, kann es zum Ausfällen der Säure der Formel I kommen, die dann, falls erforderlich, aus verschiedenen Lösungsmitteln, z.B. Isopropylalkohol, Methanol, Ethanol, Acetone und Wasser, oder Mischungen dieser Lösungsmittel, umkristallisiert werden kann.
Alternativ dazu kann man Esterderivate (z.B. Niederalkylesterderivate) der Verbindungen der Formel II, gegebenenfalls in Form eines Salzes, z.B. des Hydrochloridsalzes, in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, mit einem Säurechlorid der Formel III zu einem Esteramid der Formel IV
in welchem R⁴ für Niederalkyl (wie C_1-6-Alkyl) oder Niederalkylphenyl (z.B. C_1-3-Alkylphenyl) steht, und Ar¹, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, umsetzen (siehe zum Beispiel J. Heterocyclic Chem., 1973, 10, 935, Tetrahedron 1989, 45, 1691 und J. Org. Chem., 1999, 64, 8929). Die Esteramide der Formel IV können bei Raumtemperatur fest sein und sich daher gegebenenfalls nach ihrer Bildung durch Kristallisieren aufreinigen lassen. Die Verbindungen der Formel IV können dann durch Standardhydrolyse, z.B. mit wäßrigem Natriumhydroxid, und anschließender Zugabe einer Säure, z.B. Salzsäure, zum Ausfällen des Produktes in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. Hieran kann sich, falls erforderlich, eine Umkristallisierung anschließen.
Verbindungen der Formeln I, II und IV, in denen R³ für C_1-3-Alkyl steht, lassen sich durch Standardalkylierung an einer entsprechenden Verbindung der Formel I, II bzw. IV, in welcher R³ für H steht, darstellen.
Die Verbindungen der Formeln II (und deren Esterderivate) und III sind im Handel erhältlich oder lassen sich leicht durch Standardverfahren herstellen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung bereitgestellt, bei dem man:

(a) Verbindung A, B, C oder D mit einer entsprechenden Menge einer Säure oder einer Base versetzt, unter Bildung eines Säure- bzw. Basenadditionssalzes; und/oder
(b) die Verbindung A, B, C oder D bzw. das Salz der Verbindung A, B, C oder D kristallisiert.

Es ist möglich, die Verbindungen A, B, C und D und deren pharmazeutisch annehmbare Salze in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittelsystems zu kristallisieren (die Kristallisation kann beispielsweise aus einer Schmelze, unter superkritischen Bedingungen oder durch Sublimation erfolgen). Eine Kristallisation aus einem entsprechenden Lösungsmittelsystem ist jedoch bevorzugt.
Kristalline saure oder basische Additionssalze der Verbindungen A, B, C oder D lassen sich bereitstellen, indem man der Kristallisationsmischung (z.B. dem die Verbindung A, B, C oder D als freie Base enthaltenden Lösungsmittelsystem) vor Durchführung der Kristallisation eine entsprechende Menge der jeweiligen Säure bzw. Base zusetzt. So kann man der Verbindung A, B, C bzw. D (gegebenenfalls in Form einer Lösung, in der die freie Base in einem entsprechenden Kristallisationslösungsmittel vorliegt) beispielsweise organische Säuren zusetzen (gegebenenfalls in Form einer ein entsprechendes polares Lösungsmittel (z.B. einen Niederalkylalkohol wie Methanol oder Ethanol) oder ein Acetat wie Essigsäureethylester enthaltenden Lösung). (Dem Fachmann wird klar sein, daß der Ausdruck "freie Base" in diesem Zusammenhang die "freie Form" der Verbindungen A, B, C bzw. D (d.h. Formen, die nicht in Form von sauren bzw. basischen Additionssalzen vorliegen) bezeichnet).
Dem Fachmann wird einleuchten, daß sich die Säure bzw. Base auf diese Weise mit Verbindung A, B, C bzw. D kombinieren läßt, indem man wie oben beschrieben die entsprechenden Materialien in entsprechenden Lösungsmitteln auflöst, diese Lösungsmittel zumindest teilweise entfernt und die auf diese Weise erhaltene Mischung dann, bevor man wie oben beschrieben eine Kristallisation durchführt, wieder in Lösung bringt.
Liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Säureadditionssalzen vor, so liegen geeignete stöchiometrische Verhältnisse von Säure zur freien Base im Bereich von 0,25:1,5 bis 1,5:1, wie 0,45:1,25 bis 1,25:1, einschließlich 0,50:1 bis 1:1.
Das Lösungsmittelsystem kann heterogen oder homogen sein und somit eine oder mehrere organische Lösungsmittel wie Essigsäurealkylester (z.B. geradkettige oder verzweigte Essigsäure-C_1-6-alkylester wie Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester und Essigsäurebutylester); Niederalkylalkohole (z.B. geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylalkohole) wie Hexan-1-ol, 3-Methylbutan-1-ol, Pentan-1-ol, Pentan-2-ol, 4-Methyl-2-pentanol und 2-Methyl-1-propanol oder einen C_1-4-Alkylalkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol und Butanol (z.B. n-Butanol); aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. aliphatische C_6-12-Kohlenwasserstoffe wie aliphatische C_7-12-Kohlenwasserstoffe) (z.B. Isohexan, Isooctan und n-Heptan) und aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Toluol); chlorierte Alkane (z.B. Chloroform und Dichlormethan); Dialkylketone (z.B. Aceton, Methylisobutylketon), Acetonitril, Dialkylether (z.B. Diethylether, Diisopropylether, Di-n-propylether, Di-n-butylether und tert.-Butylmethylether); und/oder wäßrige Lösungsmittel wie Wasser umfassen. Es ist möglich, Mischungen beliebiger der obenerwähnten Lösungsmittel einzusetzen.
Verschiedene kristalline Formen können verschiedene Löslichkeiten in einem gegebenen Lösungsmittel bei einer gegebenen Temperatur aufweisen. In diesem Zusammenhang lassen sich die obenerwähnten Lösungsmittel als "Antilösungsmittel" (d.h. ein Lösungsmittel, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen schlecht löslich sind) zur Unterstützung des Kristallisationsverfahrens einsetzen. Zu den Antilösungsmitteln zählen somit die oben aufgeführten Kohlenwasserstoffe und Dialkylether.
Demgemäß eignen sich als Lösungsmittel Essigsäurealkylester (wie Essigsäureethylester oder Essigsäureisopropylester), Niederalkylalkohole (wie Methanol, Ethanol und Isopropanol), chlorierte Methane (wie Dichlormethan), Alkane (wie n-Heptan), Ether (wie Diethylether), Ketone (wie Aceton), Wasser, usw.
Die Kristallisation von erfindungsgemäßen Verbindungen aus einem entsprechenden Lösungsmittelsystem läßt sich erreichen, indem man in einem Verbindung A, B, C oder D oder ein Salz davon enthaltenden Lösungsmittelsystem eine Übersättigung herbeiführt (z.B. durch Abkühlen, durch Lösungsmittelverdampfen und/oder durch die Zugabe eines Antilösungsmittels (d.h. eines Lösungsmittels, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen schlecht löslich sind (z.B. einem Kohlenwasserstoff wie Isooctan, n-Heptan oder Isohexan, oder einem Dialkylether wie Diisopropylether, Di-n-butylether, usw.))), oder indem man die Löslichkeit der Substanz durch Zugabe eines Salzes (wie NaCl) vermindert, oder, wenn es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Säureadditionssalze handelt, indem man einen Überschuß der entsprechenden Säure zugibt.
Die Kristallisationstemperaturen und Kristallisationszeiten hängen von der zu kristallisierenden Verbindung bzw. dem zu kristallisierenden Salz, der Konzentration dieser Verbindung / dieses Salzes in der Lösung und dem verwendeten Lösungsmittelsystem ab.
Die Kristallisation kann auch durch Standardverfahren initiiert und/oder bewirkt werden, zum Beispiel mit oder ohne Animpfen mit Kristallen der entsprechenden kristallinen erfindungsgemäßen Verbindung, und/oder durch Einstellen des pH-Wertes.
Bei einem besonderen zur Darstellung der Verbindungen A, B, C und insbesondere D und deren Salzen anwendbaren Kristallisationsverfahren löst man die erfindungsgemäße Verbindung in einem einen C_3-7-Alkylalkohol und ein entsprechendes Di-C_3-5-alkylether-Antilösungsmittel enthaltenden Lösungsmittelsystem.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit ein Verfahren zur Herstellung einer im wesentlichen kristallinen Form von Verbindung A, Verbindung B, Verbindung C oder insbesondere Verbindung D oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer dieser Verbindungen bereitgestellt, bei dem man die betreffende Verbindung aus einem Lösungsmittelsystem kristallisiert, das eine Kombination eines C_3-7-Alkylalkohols und eines Di-C_3-5-alkylethers enthält.
Zu den bevorzugten Ethern zählen Di-C_3-5-alkylether wie Di-n-propylether, Diisopropylether und Di-n-butylether. Zu den bevorzugten Alkoholen zählen n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, 4-Methyl-2-pentanol, 3-Methyl-1-butanol, 2-Methyl-1-propanol und Pentan-1-ol.
Zu den bevorzugten Lösungsmittelkombinationen zählen:
n-Propanol und Di-n-propylether;
Isopropanol und Diisopropylether;
n-Butanol und Di-n-butylether;
4-Methyl-2-pentanol und Di-n-butylether;
Isopropanol und Di-n-butylether;
4-Methyl-2-pentanol und Diisopropylether; und
Pentan-1-ol und Diisopropylether.
Die Verbindung/das Salz kann dem Alkohol/Ether-Lösungsmittelsystem zugesetzt werden, wobei letzteres in einer vorgemischten Form vorliegt. Alternativ dazu kann man die Verbindung/das Salz in dem entsprechenden Alkohol lösen und dann der auf diese Weise erhaltenen Lösung Ether zusetzen. Es ist auch möglich, wie oben beschrieben Salz in situ herzustellen.
Vorzugsweise löst man die Verbindung/das Salz in der Lösungsmittelkombination durch Erhitzen auf eine erhöhte Temperatur (z.B. 50-100°C, wie 65 bis 90°C, z.B. 75 bis 85°C), um ein vollständiges In-Lösung-Gehen sicherzustellen. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird dann zum Herbeiführen der Kristallisation abkühlen gelassen.
Dieses Alkohol-Ether-Kristallisationsverfahren kommt vorzugsweise zur Bereitstellung kristalliner Formen von Verbindung D und Salzen davon zur Anwendung. Es kann vorzugsweise zur Bereitstellung der kristallinen Verbindung D in Form der freien Base verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß man, wenn man erfindungsgemäße Verbindungen (und insbesondere Verbindung D) durch Kristallisieren aus diesem bestimmten Lösungsmittelsystem herstellt, in effizienter Weise ein hochkristallines Material erhält, mit hoher Rückgewinnung von kristallinem Material (in guter Ausbeute), und in einer vorhersehbaren Zeitspanne.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch in Form eines Solvates (worunter auch die Form eines Hydrates wie z.B. eines Monohydrates zu verstehen ist) oder anders (z.B. in Form eines Anhydrats) herstellen.
Um sicherzustellen, daß das Anhydrat dargestellt wird, sollte das Lösungsmittel, in dem die Kristallisation stattfindet, vorzugsweise entweder vor oder während des Kristallisationsverfahrens getrocknet werden, um so den Wassergehalt unter eine kritische Schwelle zu bringen, die vorzugsweise während der Kristallisation nicht überschritten werden sollte. Das Lösungsmittel kann während des Kristallisationsverfahrens getrocknet werden, beispielsweise, indem man den Wassergehalt einer Mischung von zu kritallisierender Verbindung/zu kristallisierendem Salz und dem entsprechenden System aus organischem Lösungsmittel/wäßrigem Lösungsmittel vermindert (z.B. indem man die Menge an vorhandenem organischem Lösungsmittel erhöht und/oder Wasser durch Bildung eines Azeotrops durch wiederholtes Destillieren entfernt).
Um sicherzustellen, daß Hydrate (z.B. Monohydrate) gebildet werden, muß in dem Lösungsmittel, aus dem kristallisiert wird, Wasser vorhanden sein. Der Wassergehalt sollte während der Kristallisation vorzugsweise über der erwähnten kritischen Schwelle gehalten werden.
Die "kritische Schwelle" an Wasser hängt von Faktoren wie der Temperatur, der Konzentration der zu kristallisierenden Verbindung in der Lösung, dem Verunreinigungsprofil und dem verwendeten Lösungsmittelsystem ab, läßt sich jedoch nicht-erfindungsgemäß bestimmen.
Kristalline Hydrate lassen sich somit herstellen, indem man erfindungsgemäße Verbindungen aus einem wasserhaltigen Lösungsmittelsystem oder einer Kombination von Wasser mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln einschließlich organischen Lösungsmitteln, die dazu in der Lage sind, Wasser zu lösen (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, usw.) kristallisiert.
Umgekehrt lassen sich kristalline Anhydrate darstellen, indem man erfindungsgemäße Verbindungen aus entsprechenden organischen Lösungsmittelsystemen kristallisiert, die getrocknet wurden und/oder während des Kristallisationsverfahrens getrocket werden, so daß der Wassergehalt unter der obenerwähnten kritischen Schwelle liegt. Anhydrate lassen sich somit durch Kristallisation aus einem Lösungsmittelsystem herstellen, das im wesentlichen wasserfrei ist.
"Im wesentlichen wasserfrei" soll auch so verstanden werden, daß der Wassergehalt in dem Lösungsmittelsystem unter dem liegt, der zur Bildung von höchstens 10% Hydrat (z.B. Monohydrat) führt, bei einem beliebigen vorgegebenen Lösungsmittelsystem und bei beliebigen vorgegebenen Kristallisationsbedingungen.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen es sich um Anhydrate handelt, enthalten nicht mehr als 3 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als 2 Gew.-%, besonders bevorzugt nicht mehr als 1 Gew.-% und besonders bevorzugt nicht mehr als 0,5 Gew.-% Wasser, wobei dieses Wasser (als Kristallwasser oder anderes) gebunden sein kann oder nicht. Hydrate enthalten nicht weniger als 0,5 mol Wasser pro Mol erfindungsgemäße Verbindung.
Ob Anhydrate oder Hydrate kristallisieren, hängt von der Kinetik und den Gleichgewichtsbedingungen der jeweiligen Formen unter den spezifischen Bedingungen ab.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung als kristalline Form von Verbindung-A-Benzolsulfonsäuresalz bereitgestellt, so wird das Salz vorzugsweise als ein Monohydrat bereitgestellt.
Es wird dem Fachmann weiterhin einleuchten, daß erfindungsgemäße Verbindungen, die in der gleichen chemischen Form (freie Base/Salz) vorliegen, unter verschiedenen Kristallisationsbedingungen auch in unterschiedlichen physikalischen Formen (z.B. unterschiedlichen kristallinen Formen) erhalten werden können. Die erhaltene kristalline Form der erfindungsgemäßen Verbindung hängt sowohl von der Kinetik als auch der Thermodynamik des Kristallisationsverfahrens ab. Unter bestimmten thermodynamischen Bedingungen (Lösungsmittelsystem, Temperatur, Druck und Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung) kann eine kristalline Form stabiler sein als eine andere (bzw. sogar alle anderen). Kristalline Formen mit einer relativ geringen thermodynamischen Stabilität können jedoch kinetisch begünstigt sein. Es können somit zusätzlich auch kinetische Faktoren wie Zeit, Verunreinigungsprofil, Rühren, das Vorhandensein bzw. Fehlen von Impfkristallen, usw., beeinflussen, welche Form entsteht. Die hier offenbarten Vorschriften lassen sich somit vom Fachmann so anpassen, daß man verschiedene kristalline Formen erhält.
Die verschiedenen kristallinen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht unter Anwendung von Pulver-Röntgenbeugungsverfahren (X-Ray Powder Diffraction, XRPD) charakterisieren, beispielsweise wie im folgenden beschrieben.
Um sicherzustellen, daß eine bestimmte kristalline Form hergestellt wird, ohne daß dabei andere kristalline Formen gebildet werden, führt man die Kristallisationen vorzugsweise durch Impfen mit Kernen und/oder Impfkristallen der gewünschten kristallinen Form in im wesentlichen vollständiger Abwesenheit von Kernen und/oder Impfkristallen anderer kristalliner Formen durch. Impfkristalle der entsprechenden Verbindung/des entsprechenden Salzes lassen sich beispielsweise darstellen, indem man von einem Teil der Lösung der entsprechenden Verbindung/des entsprechenden Salzes das Lösungsmittel langsam abdampft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, beispielsweise Dekantieren, Filtrieren oder Zentrifugieren, isoliert werden.
Die Verbindungen lassen sich unter Anwendung von Standardverfahren trocknen. Es wird dem Fachmann bewußt sein, daß sich die Festphaseneigenschaften der Verbindungen (bzw. Salze), die in Form von Solvaten wie Hydraten vorliegen, durch die Trocknungstemperatur und die Trocknungszeit beeinflußt werden können (z.B. kann es bei erhöhten Temperaturen und/oder unter vermindertem Druck zu einer Dehydratation kommen). Nach der Bildung eines kristallinen Hydrates kann es beispielsweise eine kritische Feuchtigkeit geben, unter der keine Trocknung durchgeführt werden sollte, da das Kristallwasser verlorengeht und es zu einer Festphasentransformation kommen kann, d.h. das Kristallwasser kann verlorengehen, wenn die Kristalle über einen längeren Zeitraum bei hohen Temperaturen oder sehr niedrigen Drücken getrocknet werden.
Es wurde gefunden, daß sich unter Anwendung der hier beschriebenen Kristallisationsverfahren erfindungsgemäße Verbindungen herstellen lassen, die eine höhere chemische Reinheit aufweisen, als die zunächst isolierte erfindungsgemäße Verbindung.
Eine weitere Aufreinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren erfolgen. So kann man beispielsweise Verunreinigungen durch Umkristallisieren aus einem entsprechenden Lösungsmittelsystem (z.B. Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester, Dichlormethan, Isopropanol, n-Heptan, Methanol, Ethanol, Methylethylketon, Acetonitril, Pentan-2-ol, 3-Methylbutan-1-ol, Hexan-1-ol, Wasser oder einer Kombination dieser Lösungsmittel) entfernen. Geeignete Umkristallisationstemperaturen und -zeiten hängen von der Konzentration der Verbindung bzw. des Salzes in der Lösung und dem verwendeten Lösungsmittelsystem ab.
Werden erfindungsgemäße Verbindungen wie hier beschrieben kristallisiert bzw. umkristallisiert, so kann die auf diese Weise erhaltene Verbindung bzw. das auf diese Weise erhaltene Salz in einer Form mit verbesserter chemischer Stabilität und/oder Festphasenstabilität vorliegen, wie oben erwähnt.
Pharmazeutische Zubereitungen und medizinische Verwendungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung von Nutzen. Sie eignen sich daher für eine Verwendung als Pharmazeutika.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden somit die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Pharmazeutika bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen insbesondere myokardiale elektrophysiologische Aktivität, wie sich dies beispielsweise in Tests wie den unter anderem in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/31100, WO 00/77000 und WO 01/28992 beschriebenen zeigen läßt, wobei die relevanten Offenbarungen aus diesen Dokumenten hierdurch durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden.
Es ist somit zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich sowohl für die Prophylaxe als auch die Behandlung von Arrhythmien und insbesondere atrialen und ventrikulären Arrhythmien eignen. Als besonderes Leiden kann beispielsweise das Vorhofflimmern (z.B. Vorhofflattern) Erwähnung finden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit für die Behandlung bzw. Prophylaxe von Herzkrankheiten oder mit Herzkrankheiten im Zusammenhang stehenden Indikationen, bei denen davon ausgegangen wird, daß Arrhythmien eine wichtige Rolle spielen, einschließlich ischaemischer Herzkrankheit, plötzlichem Herzanfall, Herzinfarkt, Herzversagen, Herzoperationen und thromboembolischen Ereignissen indiziert.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Arrhythmien die kardiale Repolarisation selektiv verzögern. Wenngleich gefunden wurde, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere die kardiale Repolarisation verzögern, ist ihre Wirkungsweise/sind ihre Wirkungsweisen bei der Behandlung von Arrhythmien nicht notwendigerweise auf diese Wirkungsweise eingeschränkt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer Arrhythmie bereitgestellt, bei dem man einer an einem solchen Leiden leidenden Person bzw. einer Person, bei der das Risiko eines solchen Leidens besteht, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
Um Zweifel zu vermeiden: "Behandlung" ist hier sowohl als therapeutische Behandlung als auch als Prophylaxe eines Leidens zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise oral, subkutan, intravenös, intraarteriell, transdermal, intranasal, durch Inhalation oder auf einem anderen parenteralen Wege verabreicht, in Form von den Wirkstoff (entweder als freie Base oder als ein Salz) enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, in einer pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsform. Je nach der Erkrankung und dem zu behandelnden Patienten sowie nach der Verabreichungsroute können die Zusammensetzungen in verschiedenen Dosen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch mit anderen bei der Behandlung von Arrhythmien und/oder anderen Herzkreislauferkrankungen nützlichen Arzneimitteln kombinieren.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vor der Formulierung zu einer geeigneten pharmazeutischen Formulierung weiter verarbeitet werden. So kann man die kristalline Form beispielsweise zu kleineren Partikeln vermahlen bzw. verreiben.
Zu den bevorzugten pharmazeutischen Formulierungen gehören die Formulierungen in Form eines gelbildenden Matrixsystems, bei dem die erfindungsgemäßen Verbindungen in Assoziation mit einem Polymer bereitgestellt werden, der in einem wäßrigem Medium, wie man es im Magen-Darm-Trakt antrifft, aufquellt. Solche Systeme sind im Stand der Technik gut bekannt (siehe beispielsweise Advanced Drug Delivery Reviews, 11, 37 (1993)).
Die Menge an in einer solchen Formulierung verwendeten erfindungsgemäßen Verbindung hängt von dem zu behandelnden Zustand und dem zu behandelnden Patienten ab, sowie von der eingesetzten Verbindung/den eingesetzten Verbindungen, läßt sich jedoch nichterfindungsgemäß bestimmen.
Geeignete Tagesdosen an den erfindungsgemäßen Verbindungen bei der (z.B. therapeutischen) Behandlung von Menschen sind etwa 0,005 bis 25,0 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung und etwa 0,005 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung, jeweils an freier Base (d.h. im Falle eines Salzes ohne das Gewicht, das auf das Vorhandensein eines Gegenions zurückzuführen ist). Bevorzugte Bereiche für die Tagesdosen der erfindungsgemäßen Verbindungen (in Form der freien Base, wie oben angegeben) bei der (z.B. therapeutischen) Behandlung von Menschen betragen etwa 0,005 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung und etwa 0,005 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß sie gegen Herzrhythmusstörungen wirken.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch den Vorteil aufweisen, daß sie im Vergleich zu vorbekannten Verbindungen eine höhere Wirksamkeit, eine geringere Toxizität, ein breiteres Wirkungsspektrum (einschließlich Fällen, in denen sie eine Kombination von Klasse-I-, Klasse-II-, Klasse-III- und/oder Klasse-IV-Wirkung (insbesondere Klasse-I- und/oder Klasse-IV-Wirkung zusätzlich zur Klasse-III-Wirkung) aufweisen) besitzen können, stärker sein können, länger wirksam sein können, weniger Nebenwirkungen hervorrufen (einschließlich weniger Fällen, in denen es zu Proarrhythmien wie Torsades de Pointes kommt), leichter resorbiert werden können oder andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß sie in einer leicht handhabbaren Form vorliegen. Weiterhin haben die erfindungsgemäßen Verbindungen den Vorteil, daß sie sich in Formen mit verbesserter chemischer Stabilität und Festphasenstabilität (einschließlich z.B. niedrigerer Hygroskopizität) herstellen lassen. Die Verbindungen können somit, wenn sie über längere Zeiträume gelagert werden, stabil sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch den Vorteil haben, daß man sie in guten Ausbeuten, in hoher Reinheit, schneller, bequemer und billiger kristallisieren kann als die bereits hergestellten Formen der Verbindungen A, B, C und D und deren Salze.
Die Verbindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch nicht eingeschränkt, wobei auf die beigefügten Figuren Bezug genommen wird, wobei:
1 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung A (B-Form), erhalten nach Beispiel 1, zeigt;
2 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung A (A-Form), erhalten nach Beispiel 2, zeigt;
3 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung A (C-Form), erhalten nach Beispiel 3, zeigt;
4 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-A-Benzolsulfonsalz, erhalten nach Beispiel 4, zeigt;
5(a) ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-A-para-Toluolsulfonsäuresalz (A-Form), erhalten nach Beispiel 5, zeigt;
5(b) ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-A-para-Toluolsulfonsäuresalz (B-Form), erhalten nach Beispiel 5, zeigt;
6 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-A-1-Hydroxy-2-naphthoesäuresalz, erhalten nach Beispiel 6, zeigt;
7 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-A-1,5-Naphthalinsulfonsäuresalz, erhalten nach Beispiel 7, zeigt;
8 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-A-2-Mesitylensulfonsäuresalz, erhalten nach Beispiel 8, zeigt;
9 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung D, erhalten nach Beispiel 9, zeigt;
10 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-D-Methansulfonsäuresalz, erhalten nach Beispiel 10, zeigt;
11 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-D-Hippursäuresalz, erhalten nach Beispiel 11, zeigt;
12 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung C, erhalten nach Beispiel 12, zeigt;
13 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-C-Methansulfonsäuresalz, erhalten nach Beispiel 13, zeigt;
14 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-C-para-Toluolsulfonsäuresalz, erhalten nach Beispiel 14, zeigt;
15 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-D-[(Biphenyl-4-carbonyl)amino]essigsäuresalz, erhalten nach Beispiel 15, zeigt;
16 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-D-Hemibernsteinsäuresalz, erhalten nach Beispiel 16, zeigt;
17 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-D-(3,4-Dichlorbenzoylamino)essigsäuresalz, erhalten nach Beispiel 17, zeigt,
18 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-D-[(Naphthalin-2-carbonyl)amino]essigsäuresalz, erhalten nach Beispiel 18, zeigt;
19 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-D-2,2,3,3-Tetramethyl-1,4-dibutansäuresalz, erhalten nach Beispiel 19, zeigt;
20 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-D-trans-D,L-1,2-Cyclopentandicarbonsäuresalz, erhalten nach Beispiel 20, zeigt;
21 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-D-(+)-O,O'-Dibenzoyl-D-weinsäuresalz, erhalten nach Beispiel 21, zeigt;
22 ein Pulver-Röntgenbeugungsbild der kristallinen Form von Verbindung-D-(+)-O,O'-Di-para-Toluoyl-D-weinsäuresalz, erhalten nach Beispiel 22, zeigt.
Allgemeine Vorschriften
Die Pulver-Röntgenbeugungsanalyse (XRPD) erfolgte mit variablen Schlitzen an nach Standardverfahren hergestellten Proben, beispielsweise wie in Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R., und Snyder, R.L. (1996), Introduction to X-ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; oder Klug, H.P., & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York, beschrieben.
Die Röntgenanalysen wurden mit einem Siemens-D5000-Diffraktometer durchgeführt.
Die Differentialscanningkalorimetrie (DSC) wurde mit einem Mettler-DSC820-Instrument nach Standardverfahren, beispielsweise den in Höhne, G.W.H., et al. (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin, beschriebenen, durchgeführt.
Die thermogravimetrische Analyse (TGA) erfolgte mit einem Mettler Toledo-TGA850-Instrument.
Es wird dem Fachmann bekannt sein, daß sich kristalline Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen analog den hier beschriebenen Verfahren und/oder nach den unten angeführten Beispielen herstellen lassen und im wesentlichen die gleichen XRPD-Beugungsmuster und/oder DSC- und/oder TGA-Thermogramme wie die hier offenbarten zeigen können. "Im wesentlichen die gleichen" XRPD-Beugungsmuster und/oder DSC- und/oder TGA-Thermogramme schließt die Fälle ein, bei denen es aus den entsprechenden Mustern und/oder Thermogrammen (unter Berücksichtigung von Meßfehlern) klar ist, daß im wesentlichen die gleiche kristalline Form gebildet wurde. Wenn angegeben, können die DSC-Onsettemperaturen um ±5°C (z.B. ±2°C) abweichen, und XRPD-Entfernungswerte können um ±2 in der letzten Dezimalstelle abweichen. Es wird dem Fachmann bekannt sein, daß die XRPD-Intensitäten beim Messen von im wesentlichen der gleichen kristallinen Form aus verschiedenen Gründen schwanken können, einschließlich beispielsweise der bevorzugten Orientierung.
Darstellung A
Darstellung von Verbindung A und deren Benzolsulfonsäuresalz
(i) 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril
Alternative 1 Eine Mischung von 4-Fluorbenzonitril (12,0 g, 99,1 mmol) und 3-Amino-1-propanol (59,6 g, 793 mmol) wurde unter einer inerten Atmosphäre 3 Stunden lang bei 80°C gerührt und dann mit Wasser (150 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man 17 g (97%) der im Untertitel genannten Verbindung als ein Öl erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte.
Alternative 2 4-Fluorbenzonitril (24,6 g, 0,203 mol, Aldrich 99%) wurde unter Stickstoff zu 3-Amino-1-propanol (122,0 g, 1,625 mol, 8 Äquiv., Aldrich 99%), gegeben, und die Mischung wurde unter Stickstoff 5 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde auf 22°C abkühlen gelassen und mit Wasser (300 ml) versetzt. Die trübe Lösung wurde zweimal mit Methylenchlorid (300 ml und 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser (300 ml) gewaschen; (die GC-Analyse der organischen Phase zeigte ~1,0 Flächen-% an verbliebenem Aminopropanol).
Alternative 3 4-Fluorbenzonitril (30,29 g, 247,7 mmol, 1,0 Äq.) wurde mit 3-Amino-1-propanol (150 ml, 148,8 g, 1981,5 mmol, 8,0 Äq.) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur (27°C) gehalten, bis der gesamte Feststoff in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde auf 77°C erhitzt (Ölbad) und 7 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten und dann über Nacht (14 Stunden lang) bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (365 ml) wurde zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene trübe Lösung wurde mit Dichlormethan (365 ml, dann 245 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (365 ml) gewaschen. Die DCM-Lösung des Produkts wurde durch Destillieren getrocknet: Lösungsmittel (200 ml) wurde entfernt und durch frisches DCM (200 ml) ersetzt. Weiteres Lösungsmittel (250 ml) wurde entfernt, so daß sich ein Gesamtlösungsmittelvolumen von 365 ml ergab.
(ii) 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester
Alternative I Eine gekühlte (0°C) Lösung von 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril (aus Schritt (i) (Alternative 1) oben; 17 g, 96,5 mmol) in trockenem MeCN (195 ml) wurde mit Triethylamin (9,8 g, 96,5 mmol) und dann mit p-Toluolsulfonsäurechlorid (20,2 g, 106 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) versetzt, und die wäßrige Lösung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisieren aus Isopropanol aufgereinigt, wodurch man 24,6 g (77%) der Titelverbindung erhielt.
Alternative II Die Lösung des rohen 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitrils (aus Schritt (i) (Alternative 2) oben) wurde durch Destillieren auf ein Volumen von 300 ml eingeengt, mit weiteren 200 ml Methylenchlorid versetzt und nochmals auf ein Volumen von 300 ml destilliert (Wasser in der Lösung 0,07% nach Karl-Fischer). Triethylamin (20,55 g, 0,203 mol) und dann 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (248 mg, 2,0 mmol) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Im Verlauf von etwa 30 Minuten wurde unter Kühlen und mit kräftigem Rühren eine Lösung von Tosylchlorid (38,70 g, 0,203 mol) in Methylenchlorid (150 ml) zugesetzt, wobei man die Temperatur auf 5°C ansteigen ließ. Der Ansatz wurde unter Stickstoff 23 Stunden lang im Bereich von 3 bis 5°C gerührt. (Nach 5 Stunden kam es zur Ausfällung von Triethylaminhydrochlorid. DC zeigte, daß nach 20-23 Stunden nur sehr wenig, wenn überhaupt etwas, von dem verbliebenen Cyanoalkohol umgewandelt worden war.) Wasser (300 ml) wurde zugesetzt, und die Phasen wurden 15 min kräftig gerührt. Die organische Lösung wurde durch Destillieren bei 35 bis 40°C auf ein Volumen von etwa 60 bis 70 ml eingeengt. Isopropanol (100 ml) wurde im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt. (Zu diesem Zeitpunkt war es vor der Zugabe des Isopropanols zur Ausfällung von etwas granulatförmigem Produkt gekommen. Die Zugabe des Isopropanols führte zu einer schnellen Kristallisation.) Das letzte noch verbliebene Methylenchlorid wurde weiter im Vakuum abdestilliert. (Weitere ~30 ml wurden entfernt, und das Destillat wurde durch GC auf Abwesenheit von Methylenchlorid geprüft.) Die kristalline Aufschlämmung wurde etwa 1 Stunde lang unter langsamem Rühren auf 0 bis 5°C abgekühlt und 1 Stunde lang bei 0-5°C gehalten. Die Kristalle wurden auf einem mittleren Sinter abfiltriert, und der zusammengedrückte feuchte Filterkuchen wurde vorsichtig mit kaltem (0°C) Isopropanol (80 ml) gewaschen. Der Filterkuchen wurde über Nacht unter einem Stickstoffstrom im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 52,6 g, 78,4 mol-%; HPLC: 99,64 Flächen-%.
Mikroanalyse: gefunden (Theorie): %C: 61,60 (61,67); %H: 5,41 (5,49); %N: 8,44 (8,47); %S: 9,71 (9,70).
(iii) N,N-Bis(2-oxiranylmethyl)benzolsulfonamid
Benzolsulfonamid (250 g, 1 Äq.) wurde mit Wasser (2,5 1,10 Vol.) und dann mit Epichlorhydrin (500 ml, 4 Äq.) versetzt. Die Reaktionspartner wurden auf 40°C erhitzt. Wäßriges Natriumhydroxid (130 g in 275 ml Wasser) wurde so zugesetzt, daß die Temperatur des Ansatzes zwischen 40°C und 43°C blieb. Dieses dauerte etwa 2 Stunden. (Um in dem angegebenen Temperaturbereich zu bleiben, muß die Geschwindigkeit der Natriumhydroxidzugabe zu Beginn der Zugabe langsamer sein als am Ende.) Nach Ende der Natriumhydroxidzugabe wurde der Ansatz 2 Stunden lang bei 40°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Epichlorhydrin wurde als Wasserazeotrop durch Vakuumdestillation (etwa 40 mbar, Innentemperatur 30°C) entfernt, bis kein weiteres Epichlorhydrin mehr destillierte. Dichlormethan (11) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang schnell gerührt. Die Phasen wurden trennen gelassen (dies dauerte 10 Minuten; vollständig klare Phasen erhält man nach Stehenlassen über Nacht). Die Phasen wurden getrennt, und die Dichlormethanlösung wurde in den folgenden Schritten unten eingesetzt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,55-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, t, J 4,4), 3,10-3,22 (4H, m), 3,58-3,73 (2H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,58-7,63 (1H, m), 7,83-7,87 (2H, m).
(iv) 5-Benzyl-3,7-dihydroxy-1-phenylsulfonyl-1,5-diazacyclooctan
Die Dichlormethanlösung aus Schritt (iii) oben wurde mit vergälltem Alkohol (2,5 l, 10 Vol.) versetzt. Die Lösung wurde destilliert, bis die Innentemperatur 70°C erreicht hatte. Es wurden ungefähr 1250 ml Lösungsmittel gesammelt. Weiterer vergällter Alkohol (2,5 l, 10 Vol.) und anschließend Benzylamin (120 ml, 0,7 Äq.) in einer Portion wurden zugesetzt (es wurde kein Temperaturanstieg beobachtet), und der Ansatz wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt (keine Veränderung zur Probenentnahme nach 2 Stunden). Weiteres Benzylamin (15 ml) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde weitere 2 Stunden lang erhitzt. Der vergällte Alkohol wurde abdestilliert (etwa 3,25 l), und Toluol (2,5 l) wurde zugesetzt. Weiteres Lösungsmittel wurde abdestilliert (etwa 2,4 l), und dann wurde weiteres Toluol (1 l) zugesetzt. Die Kopftemperatur betrug jetzt 110°C. weitere 250 ml Lösungsmittel wurden bei 110°C gesammelt. Theoretisch befand sich das Produkt jetzt in etwa 2,4 l Toluol bei 110°C. Diese Lösung wurde in den nächsten Schritt eingesetzt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,83-7,80 (4H, m, ArH), 7,63-7,51 (6H, m, ArH), 7,30-7,21 (10H, ArH), 3,89-3,80 (4H, m, CH(a)+CH(b)), 3,73 (2H, s, CH₂Ph(a)), 3,70 (2H, s, CH₂Ph(b)), 3,59 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3,54 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3,40 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3,23 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3,09-2,97 (4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)), 2,83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2,71 (2H, dd, CHHNBn(a)).
(Die Daten stammen von aufgereinigtem Material, das eine 1:1-Mischung von trans- (a) und cis-diol (b) enthielt).
(v) 3-Benzyl-7-(phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Die Toluollösung aus dem vorherigen Schritt (iv) oben wurde auf 50°C abgekühlt. Wasserfreie Methansulfonsäure (0,2 l) wurde zugesetzt. Hierdurch kam es zu einem Temperaturanstieg von 50°C auf 64°C. Nach 10 Minuten wurde Methansulfonsäure (1 l) zugesetzt, und der Ansatz wurde 5 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Dann wurde Toluol aus dem Ansatz abdestilliert; es wurden 1,23 l gesammelt. (Es sei angemerkt, daß die Innentemperatur zu keinem Zeitpunkt 110°C übersteigen darf, da sonst die Ausbeute vermindert wird.) Der Ansatz wurde dann auf 50°C abgekühlt, und zum Entfernen des restlichen Toluols wurde ein Vakuum angelegt. Durch Erhitzen auf 110°C und 650 mbar konnten weitere 0,53 l entfernt werden. (Ist es möglich, daß Toluol bei einer niedrigeren Temperatur und bei niedrigerem Druck zu entfernen, so ist dies von Vorteil.) Der Ansatz wurde dann auf 30°C abkühlen gelassen und mit voll entsalztem Wasser (250 ml) versetzt. Dies führte zu einem Temperaturanstieg von 30°C auf 45°C. Weiteres Wasser (2,15 l) wurde über eine Zeitspanne von insgesamt 30 Minuten so zugesetzt, daß die Temperatur unter 54°C blieb. Die Lösung wurde auf 30°C abgekühlt und dann mit Dichlormethan (2 l) versetzt. Unter Kühlung von außen und schnellem Rühren wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid (10M, 2 l) basisch gestellt, bei einer Geschwindigkeit, bei der die Innentemperatur unter 38°C blieb. Dies dauerte 80 Minuten. Das Rühren wurde eingestellt, und innerhalb von 3 Minuten kam es zu einer Phasentrennung. Die Phasen wurden getrennt. Die Dichlormethanlösung wurde mit vergälltem Alkohol (2 l) versetzt und destilliert. Lösungsmittel (2,44 l) wurde abgenommen, bis eine Kopftemperatur von 70°C erreicht war. Theoretisch befand sich das Produkt jetzt in 1,56 l vergälltem Alkohol. Die Lösung wurde dann über Nacht unter langsamem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das ausgefallene feste Produkt wurde abfiltriert und mit vergälltem Alkohol (0,5 l) gewaschen, wodurch man ein rehbraunes Produkt erhielt, das beim Trocknen bei 50°C im Vakuum 50,8 g lieferte (8,9% über 3 Schritte). 20,0 g dieses Produkts wurden unter Rückfluß in Acetonitril (100 ml) gelöst, was eine hellgelbe Lösung lieferte. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit Acetonitril (100 ml) gewaschen. Das Produkt wurde bei 40°C 1 Stunde lang im Vakuum getrocknet, was 17,5 g (87%) der im Untertitel genannten Verbindung lieferte.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,18-7,23 (10H, m), 3,86-3,84 (2H, m), 3,67 (2H, d), 3,46 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,85 (2H, dd), 2,56 (2H, dd).
(vi) 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan × 2 HCl
Festes 3-Benzyl-7-(phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (400 g, siehe Schritt (v) oben) wurde mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure (1,2 l, 3 rel. Vol.) versetzt, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Bei 95°C löste sich der Feststoff in der Säure. Nachdem der Ansatz 8 Stunden lang erhitzt worden war, zeigte die HPLC-Analyse, daß die Umsetzung beendet war. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Toluol (1,2 l, 3 rel. Vol.) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang kräftig gerührt. Das Rühren wurde beendet und die Phasen wurden getrennt. Die Toluolphase wurde zusammen mit einer kleinen Menge von an der Phasengrenze befindlichem Material verworfen. Die saure Phase wurde in das ursprüngliche Reaktionsgefäß zurückgegeben und in einer Portion mit Natriumhydroxid (10M, 1,4 l, 3,5 rel. Vol.) versetzt. Die Innentemperatur stieg von 30°C auf 80°C. Der pH-Wert wurde überprüft, um sicherzustellen, daß er > 14 war. Toluol (1,6 l, 4 rel. Vol.) wurde zugesetzt, und die Temperatur fiel von 80°C auf 60°C. Nach 30 Minuten kräftigem Rühren wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zusammen mit einer kleinen Menge von an der Phasengrenze befindlichem Material verworfen. Die Toluolphase wurde in das ursprüngliche Reaktionsgefäß zurückgegeben und mit 2-Propanol (4 l, 10 rel. Vol.) versetzt. Die Temperatur wurde auf zwischen 40°C und 45° eingestellt. Konzentrierte Salzsäure (200 ml) wurde im Verlauf von 45 Minuten so zugegeben, daß die Temperatur zwischen 40°C und 45°C blieb. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann auf 7°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2-Propanol (0,8 l, 2 rel. Vol.) gewaschen, trockengesaugt und dann weiter bei 40°C in einem Vakuumofen getrocknet. Ausbeute = 297 g (91%).
¹H-NMR (CD₃OD + 4 Tropfen D₂O): δ 2,70 (br d, 2H), 3,09 (d, 2H), 3,47 (br s, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,12 (br s, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H). API-MS: m/z = 219 [C₁₃H₁₈N₂O+H]⁺.
(vii) 3,3-Dimethyl-1-[9-oxa-7-(phenylmethyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-butanon
Natriumhydrogencarbonat (114,2 g, 4 Äq.) wurde mit Wasser (500 ml, 5 Vol.) und dann mit 1-Chlorpinacolon (45,8 ml, 1 Äq.) versetzt. Eine Lösung von 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan × 2 HCl (100,0 g; siehe Schritt (vi) oben) in Wasser (300 ml, 3 Vol.) wurde langsam zugesetzt, so daß es zu einer kontrollierten Kohlendioxidentwicklung kam (20 Minuten). Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang auf 65 bis 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Dichlormethan (400 ml, 4 Vol.) zugesetzt, und die Phasen wurden nach 15 Minuten Rühren getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (400 ml, 4 Vol.) gewaschen, und die organischen Extrakte wurden vereinigt. Die Lösung wurde destilliert und das Lösungsmittel gesammelt (550 ml). Ethanol (1 l) wurde zugesetzt, und es wurde weiterdestilliert. Weiteres Lösungsmittel wurde gesammelt (600 ml). Ethanol (1 l) wurde zugesetzt, und es wurde weiterdestilliert. Weiteres Lösungsmittel wurde gesammelt (500 ml) (die Kopftemperatur betrug jetzt 77°C). Diese Lösung (die theoretisch 1150 ml Ethanol enthielt) wurde direkt in dem nächsten Schritt eingesetzt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,21 (9H, s), 2,01-2,59 (2H, m), 2,61-2,65 (2H, m), 2,87-2,98 (4H, m), 3,30 (2H, s), 3,52 (2H, s), 3,87 (2H, br s), 7,26 (2H, d, J 7,6), 7,33 (1H, dd, J 7,6, 7,6), 7,47 (2H, d, J 7,6).
(viii) 3,3-Dimethyl-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanon
Die Ethanollösung aus dem vorherigen Schritt (vii) oben wurde mit Palladium-auf-Aktivkohle (44 g, 0,4 Gew.-Äq. von 61%igem nassen Katalysator, Johnson Matthey Typ 440L) versetzt. Die Mischung wurde bei 4 bar hydriert. Die Umsetzung wurde nach 5 Stunden als beendet angesehen. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Ethanol (200 ml) gewaschen. Die vereinigten Ethanolfiltrate wurden/können in Schritt (ix) unten eingesetzt werden. Ein Assay der Lösung ergab 61,8 g der Titelverbindung in Ethanol (theoretisch 1,35 l; gemessen 1,65 l). Ein Teil des Produktes wurde isoliert und aufgereinigt. Analysiert wurde das aufgereinigte Produkt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,17 (9H, s), 2,69 (2H, dt, J 11,4, 2,4), 2,93 (2H, d, J 10,8), 3,02 (2H, d, J 13,8), 3,26 (2H, s), 3,32 (2H, dt, J 14,1), 3,61 (2H, br s).
Diese Umsetzung wurde auch mit einem niedrigeren Gewichtsverhältnis von Katalysator zu benzyliertem Ausgangsmaterial durchgeführt. Dies läßt sich auf mehrere verschiedene Wege erreichen, beispielsweise indem man andere Katalysatoren (wie Pd/C mit einer von dem oben verwendeten Typ-440L-Katalysator verschiedenen Metallbeladung oder Rh/C) verwendet, und/oder indem man die Massentransfereigenschaften der Reaktionsmischung verbessert (dem Fachmann wird bekannt sein, daß sich ein verbesserter Massentransfer beispielsweise erreichen läßt, indem man die Hydrierung in einem Maßstab größer als dem in der obigen Reaktion beschriebenen durchführt). Unter Anwendung solcher Verfahren läßt sich das Gewichtsverhältnis von Katalysator zu Ausgangsmaterial auf unter 4:10 (z.B. zwischen 4:10 und 1:20) verringern.
(ix) Verbindung-A-Benzolsulfonsäuresalz-monohydrat
Verfahren 1
Eine Ethanollösung von 3,3-Dimethyl-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanon (siehe Schritt (viii) oben; 61,8 g nach dem Assay in 1,65 l) wurde mit Kaliumcarbonat (56,6 g, 1,5 Äquiv.) und 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester (siehe Schritt (ii) oben, 90,3 g, 1 Äquiv.) versetzt. Der Ansatz wurde 4 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Ein Assay zeigte, daß noch etwas Edukt (8,3 g) vorhanden war, und so wurde weiteres 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester (12,2 g) zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Lösungsmittel (1,35 l) wurde abdestilliert, und dann wurde Essigsäureisopropylester (2,5 l) zugesetzt. Lösungsmittel (2,51 l) wurde entfernt.
Essigsäureisopropylester (2,5 l) wurde zugesetzt. Lösungsmittel (0,725 L) wurde entfernt. Die Innentemperatur betrug jetzt 88°C. Lösungsmittel (0,825 l) wurde entfernt, worauf das Produkt als eine Essigsäureisopropylesterlösung (theoretisch in 2,04 l) zurückblieb. Nach dem Abkühlen auf 34°C wurde mit Wasser (0,5 l) versetzt. In der Mischung befand sich eine schwarze Suspension, möglicherweise von Pd. Der pH-Wert der wäßrigem Phase betrug 11. Natriumhydroxid (1M, 0,31 l) wurde so zugesetzt, daß die Temperatur unter 25°C blieb, und die Mischung wurde 5 Minuten lang kräftig gerührt. Der pH-Wert der wäßrigem Phase betrug 12. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde verworfen. Weiteres Wasser (0,5 l) wurde zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde verworfen. Die verbliebene Esterlösung wurde zum Entfernen suspendierter Partikel filtriert, und das Filtrat wurde auf genau 2 l aufgefüllt. Die Lösung wurde dann in 2 × 1-1-Portionen aufgeteilt.
(Um zu vermeiden, daß das im Untertitel genannte Produkt einen hohen Palladiumgehalt aufweist, kann man die folgende Behandlung durchführen: die Lösung der freien Base (1 l) wurde mit Deloxan^®-Harz (12,5 g, 25 Gew.-%) versetzt, und die Mischung wurde unter kräftigem Rühren 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 Tage lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert.)
Zur Berechnung der für die Herstellung des Benzolsulfonatsalzes erforderlichen Menge an Benzolsulfonsäure wurde ein Assay durchgeführt.
Die Lösung der freien Base (1 l) wurde im Verlauf von 5 Minuten (oder besser, falls möglich, noch langsamer) unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von Benzolsulfonsäure (20,04 g, 1 Äq., unter der Annahme, daß es sich bei der Säure um reines Monohydrat handelte) in Essigsäureisopropylester (200 ml) versetzt, und es bildete sich ein hellgelber Niederschlag. Die Temperatur stieg von 18°C auf 22°C an. Nach 10 Minuten wurde die Mischung auf 10°C abgekühlt, und das Produkt wurde abfiltriert. Das Produkt wurde mit Essigsäureisopropylester (250 ml) gewaschen, auf dem Filter trockengesaugt und dann 2 Tage lang im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man 59,0 g (61% von 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan × 2 HCl) erhielt.
(Alternativ dazu wurde das rohe Benzolsulfonatsalz durch Zugabe einer 70 gew.-%igen wäßrigem Lösung von Benzolsulfonsäure zu einer ethanolischen Lösung der freien Base hergestellt).
Das rohe im Untertitel genannte Produkt wurde als ein Monohydrat isoliert.
Die rohe im Untertitel genannte Verbindung (50,0 g) wurde mit Ethanol (500 ml) und Wasser (250 ml) versetzt. Die Lösung wurde auf 75°C erhitzt. Bei 55°C war das gesamte Material in Lösung gegangen. Die Lösung wurde 5 Minuten lang bei 75°C gehalten und dann im Verlauf von 1 Stunde auf 5°C abgekühlt. Die Ausfällung setzte bei 18°C ein. Die kalte Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Ethanol:Wasser (2:1; 150 ml) gewaschen, auf dem Filter trockengesaugt und dann im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man das reine im Untertitel genannte Produkt (41,2 g, 82%) erhielt.
(Diese Umkristallisation läßt sich mit größeren Lösungsmittelvolumina durchführen, falls dies zum Anpassen an die Reaktionsgefäße erforderlich ist, z.B.
EtOH:Wasser 2:1, 45 Vol. (gab eine 62%ige Rückgewinnung)
EtOH:Wasser 6:1, 35 Vol. (gab eine 70%ige Rückgewinnung).)
Das im Untertitel genannte Produkt wurde nach dem Umkristallisieren als das Monohydrat isoliert (bestimmt durch Einkristall-Röntgenbeugung).
Verfahren 2
(a) Benzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester
Die Lösung von 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril (aus Schritt (i) Alternative 3 oben, angenommen 43,65 g, 247,7 mmol, 1,0 Äq.) in Dichlormethan (360 ml Gesamtlösungsvolumen) wurde nacheinander mit Triethylamin (52 ml, 37,60 g, 371,55 mmol, 1,5 Äq.) und Trimethylaminhydrochlorid (11,89 g, 123,85 mmol, 0,5 Äq.) in einer Portion versetzt. Die gelbe Lösung wurde (mit einem Aceton/Trockeneis-Bad oder einer Kühlplatte) auf -20°C abgekühlt und mit einer Lösung von Benzolsulfonsäurechlorid (32 ml, 43,74 g, 247,7 mmol, 1,0 Äq.) in Dichlormethan (220 ml, 5 Vol. bezogen auf den Cyanoalkohol) versetzt, mittels eines Tropftrichters mit Druckausgleich. Die Lösung wurde portionsweise zugesetzt, so daß die Innentemperatur -14°C nicht überschritt. Für die gesamt Zugabe wurden 25 Minuten benötigt. Die Mischung wurde dann 35 Minuten lang bei zwischen -15 und -10°C gerührt. Wasser (365 ml) wurde zugesetzt, und die Temperatur stieg auf 10°C. Die Mischung wurde wieder auf 0°C heruntergekühlt und 15 Minuten lang kräftig gerührt. Die organische Phase (Volumen 570 ml) wurde gesammelt und bei Normaldruck destilliert, um DCM (450 ml, Gefäßtemperatur 40-42°C, Temperatur am Kopf der Destille 38-39°C) zu entfernen. Ethanol (250 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde auf unter 30°C abkühlen gelassen, bevor ein Vakuum angelegt wurde. Weiteres Lösungsmittel wurde entfernt (es wurden 40 ml gesammelt, Druck 5,2 kPa (52 mbar), die Gefäßtemperatur und die Temperatur am Kopf der Destille betrugen 21-23°C), und das Produkt fiel schrittweise aus der Lösung aus. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Destillation beendet und weiteres Ethanol (50 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde auf 40°C erwärmt (50°C warmes Heißwasserbad), um den gesamten Feststoff in Lösung zu bringen, und Wasser (90 ml) wurde über einen Tropftrichter langsam zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht (15 Stunden lang) langsam bei Raumtemperatur (20°C) gerührt, wonach einiges Produkt auskristallisiert war. Die Mischung wurde auf -5°C abgekühlt (Eis/Methanol-Bad) und 20 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt, bevor der hellgelbe Feststoff abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde mit einer Ethanol/Wasser-Mischung (42 ml EtOH, 8 ml H₂O) gewaschen und 30 Minuten lang trockengesaugt und anschließend bis zur Gewichtskonstanz im Vakuumofen (40°C, 72 Stunden) getrocknet. Die Masse des erhaltenen Rohprodukts belief sich auf 47,42 g (149,9 mmol, 60%). Das Rohprodukt (20,00 g, 63,22 mmol, 1,0 Äq.) wurde mit Ethanol (160 ml, 8 Vol.) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt und mit einem Heißwasserbad auf 40°C erwärmt. Beim Erreichen dieser Temperatur war der gesamte Feststoff in Lösung gegangen, was eine klare gelbe Lösung lieferte. Wasser (60 ml, 3 Vol.) wurde im Verlauf von 10 Minuten zugetropft, wobei die Innentemperatur im Bereich von 38-41°C gehalten wurde. Das Wasserbad wurde entfernt, und die Lösung wurde im Verlauf von 40 Minuten auf 25°C abkühlen gelassen, wobei zu diesem Zeitpunkt die Kristallisation eingesetzt hatte. Die Mischung wurde im Verlauf von 10 Minuten auf -5°C abgekühlt und dann weitere 10 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Der hellgelbe Feststoff wurde abfiltriert, 10 Minuten lang trockengesaugt und dann bis zur Gewichtskonstanz in einem Vakuumofen getrocknet (40°C, 15 Stunden). Die Masse an erhaltener im Untertitel genannter Verbindung belief sich auf 18,51 g (58,51 mmol, 93% (vom Rohprodukt)).
(b) Verbindung-A-Benzolsulfonsäuresalz-monohydrat
Eine Ethanollösung (Gesamtvolumen 770 ml, ungefähr 20 Vol., bezogen auf das Amin) von 3,3-Dimethyl-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanon (angenommen als 34,97 g (verifiziert durch Assay), 154,5 mmol, 1,0 Äq.; siehe Schritt (viii) oben) wurde mit Benzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester (49,05 g, 154,52 mmol, 1,0 Äq.; siehe Schritt (a) oben) in einer Portion versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 6 Stunden lang auf 74°C erhitzt und dann 65 Stunden lang (über das Wochenende; dem Fachmann wird bewußt sein, daß diese Umsetzung auch ohne dieses lange Rühren bei Raumtemperatur gelingt) bei Raumtemperatur (20°C) gerührt. Das Ethanol (370 ml) wurde entfernt, und Wasser (200 ml) wurde zugesetzt (hierdurch erhielt man eine 2:1 EtOH:H₂O-Mischung, Gesamtvolumen 600 ml). Bei der Zugabe des Wassers fiel die Temperatur im Gefäß von 80°C auf 61°C. Die Lösung wurde wieder auf 70°C erhitzt und dann über Nacht (19 Stunden) unter langsamem Rühren auf natürliche Weise auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Zu diesem Zeitpunkt konnte man einen Feststoff beobachten. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und dann 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt, bevor der schmutzigweiße Feststoff abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde mit einer kalten 2:1 Mischung von Ethanol:Wasser (150 ml), gewaschen, 1,25 Stunden lang trockengesaugt und dann in einem Ofen getrocknet (40°C, 20 Stunden). Die Masse des erhaltenen Rohprodukts belief sich auf 57,91 g (103,3 mmol, 60%).
Das 98,47% reine Rohprodukt (bestimmt durch HPLC-Analyse) wurde umkristallisiert (unter Anwendung der unten beschriebenen Vorschrift), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Reinheit von 99,75% erhielt (84% Rückgewinnung).
Umkristallisationsvorschrift:
Das oben erhaltene Rohprodukt (56,2 g) wurde mit Ethanol (562 m) und Wasser (281 ml) versetzt. Die Lösung wurde auf 75°C erhitzt. Bei 55°C war das gesamte Material in Lösung gegangen. Die Lösung wurde 5 Minuten lang auf 75°C gehalten und dann im Verlauf von 1,5 Stunden auf 5°C abgekühlt. Die Ausfällung setzte bei 35°C ein. Die kalte Lösung wurde filtriert, und der gesammelte Niederschlag wurde mit Ethanol:Wasser (2:1, 168 ml) gewaschen. Das feste Material wurde auf dem Filter trockengesaugt und dann bei 40°C im Vakuum getrocknet, wodurch man das Produkt (47,1 g, 84%) erhielt.
(x) Verbindung A (freie Base)
Verfahren I
Rohes Benzolsulfonatsalz (50,0 g, 1,0 Äquiv., aus Schritt (ix) oben; Verfahren 1) wurde zu wäßrigem Natriumhydroxid (1M, 500 ml) gegeben, wobei mit Dichlormethan (1,0 l, 20 Vol.) gespült wurde. Die vereinigte Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Dann wurden die Phasen getrennt, wobei eine kleine Menge von an der Phasengrenze befindlichem Material mit der oberen wäßrigem Schicht verblieb. Die Dichlormethanlösung wurde mit Ethanol (500 ml, 10 Vol.) versetzt, und das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert (1,25 l). Die Temperatur am Kopf der Destille betrug jetzt 78°C. Die Lösung wurde auf unter Rückflußtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethanol (250 ml, 5 Vol.) versetzt. Das Lösungsmittel (250 ml) wurde entfernt. Diese warme Lösung wurde mit Ethanol auf 890 ml, 17,8 Vol. (25 Vol. unter Annahme einer 100%igen Umwandlung in die freie Base) verdünnt. Nach dem Erhitzen auf Rückfluß wurde die Lösung langsam abgekühlt. Bei 5°C wurde ein Impfkristall der Titelverbindung zugesetzt. Die Kristallisation setzte ein, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 × 50 ml, 2 × 1 Vol.) gewaschen. Das Produkt wurde dann 60 Stunden lang bei 40°C in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch man ein schmutzigweißes Pulver (26,3 g; 74%) erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,86-7,82 (2H, m), 7,39-7,32 (3H, m), 7,30-7,26 (2H, m), 6,47 (2H, m), 4,11-4,07 (4H, m), 3,70 (2H, s), 3,36-3,33 (4H, m), 3,26 (2H, t), 3,12 (2H, d), 2,90 (2H, d), 2,28-2,21 (2H, m), 1,06 (9H, s). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 24,07, 26,38, 41,52, 43,52, 56,17, 56,47, 63,17, 68,46, 96,61, 111,64, 121,03, 133,43.
MS (ES): m/z = 385,1 (M+H)
Verfahren II
Eine Mischung von 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino}benzonitril (siehe Darstellung B(I)(vi) unten; 5,73 g, 0,02 mol), K₂CO₃ (11,05 g, 0,08 mol) in MeCN (300 ml) wurde mit 1-Chlorpinacolon (4,44 g, 0,032 mol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt und dann mit DCM versetzt und filtriert. Der Filterkuchen wurde dann mit einer Mischung von DCM und MeCN gewaschen, bevor das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft wurde. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Essigsäureethylester:Methanol:ammoniakalischem Methanol (95:5:0 bis 95:0:5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (5,8 g, 73,9%) erhielt.
Darstellung B(I)
Darstellung von Verbindung B (Verfahren I)
(i) 2-Bromethylcarbaminsäure-tert.-butylester
Natriumhydrogencarbonat (6,15 g, 0,073 mol) und Dikohlensäuredi-t-butylester (11,18 g, 0,051 mol) wurden in einer Mischung von H₂O (50 ml) und Dichlormethan (150 ml) gelöst und dann auf 0°C abgekühlt. 2-Bromethylaminhydrobromid (10,0 g, 0,049 mol) wurde langsam als Feststoff zugesetzt, und der Ansatz wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt, mit H₂O (200 ml) gewaschen und mit einer Lösung von Kaliumhydrogensulfat (150 ml, pH = 3,5) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Das rohe Öl wurde unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert, wodurch man 7,87 g (72%) der im Untertitel genannten Verbindung als ein klares farbloses Öl erhielt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4,98 (bs, 1H), 3,45-3,57 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
API-MS: (M+1-C₅H₈O₂) 126 m/z
(ii) 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan × 2 HCl
Dies ist eine alternative Darstellung zu der oben in Darstellung A(vi) beschriebenen. Ein 3-1-Dreihalskolben wurde mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler ausgestattet. Wäßrige Bromwasserstoffsäure (48%, 0,76 l, 4,51 mol) wurde zu festem 3-Benzyl-7-(phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (190 g, 0,53 mol, siehe Darstellung A(v) oben) gegeben, und die Mischung wurde unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Der Feststoff ging bei 90°C in Lösung. Nachdem die Mischung 12 Stunden lang erhitzt worden war, zeigte die GC-Analyse, daß die Umsetzung beendet war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Toluol (0,6 l) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde einige Minuten lang gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde wieder in das ursprüngliche Reaktionsgefäß gegeben und in einer Portion mit wäßrigem Natriumhydroxid (10M, 0,85 l, 8,5 mol) versetzt. Die Innentemperatur stieg auf 80°C, und die Mischung war stark basisch. Nachdem die Innentemperatur auf 55°C gefallen war, wurde mit Toluol (0,8 l) versetzt. Nach 30 Minuten kräftigem Rühren wurde die Toluolphase abgetrennt und in das ursprüngliche Reaktionsgefäß zurückgegeben. 2-Propanol (1,9 l) wurde zugesetzt, und die Innentemperatur wurde auf zwischen 40°C und 50°C eingestellt. Die Mischung wurde, bis sie sie sauer war, mit konzentrierter Salzsäure versetzt, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur zwischen 40°C und 50°C blieb. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann auf 7°C abgekühlt. Das weiße Pulver wurde abfiltriert, mit 2-Propanol (0,4 l) gewaschen, zehn Minuten lang trockengesaugt und dann weiter bei 40°C in einem Vakuumofen getrocknet. Ausbeute: 130 g (84%).
(iii) 7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester-hydrochlorid
Ein 5-1-Dreihalskolben wurde mit einem KPG-Rührer, einem Thermometer und einem Stickstoffeinlaß versehen. Wasser (1,4 l), Dichlormethan (1,4 l), Natriumhydrogencarbonat (150 g, 1,79 mol) und 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan × 2 HCl (130 g, 0,447 mol, aus Schritt (ii) oben) wurden in dieser Reihenfolge zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang schnell gerührt und dann langsam mit Dikohlensäuredi-tert.-butylester (0,113 l, 0,491 mol) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang schnell gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man 160 g eines schmutzigweißen Feststoffs erhielt. Der schmutzigweiß Feststoff wurde in einen 3-1-Dreihalskolben, der mit einem KPG-Rührer, einem Thermometer und einem Zugabetrichter ausgestattet war, gegeben. Essigsäureethylester (0,6 l) wurde zugesetzt, und die klare Mischung wurde auf -10°C abgekühlt. Eine Lösung von HCl in Dioxan (4M) wurde zugetropft, bis der pH-Wert unter 4 lag. Das Hydrochloridsalz fiel aus, und die Mischung wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester (0,1 l) gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet. Das weiße kristalline Produkt wog 146 g (Ausbeute 92%).
(iv) 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester-hydrochlorid
Das Hydrochloridsalz aus Schritt (iii) oben (146 g, 0,411 mol) und 20% Pd(OH)₂-C (7,5 g) wurden in eine Parr-Hydrierflasche gegeben. Methanol (0,5 l) wurde zugesetzt, und die Flasche wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 3,5 bar kräftig geschüttelt. Die Umsetzung wurde durch GC-Analyse kontrolliert, wobei gefunden wurde, daß die Reaktion nach einer Stunde beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu einem schmutzigweißen kristallinen Produkt eingeengt. Das rohe Produkt wurde in heißem Acetonitril (1,2 l) gelöst und dann heiß filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester (1,2 l) verdünnt. Die klare Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erste Portion an Kristallen wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch man 52 g der im Untertitel genannten Verbindung als einen weißen Feststoff erhielt. Das Filtrat wurde fast zur Trockne eingeengt und dann in heißem Acetonitril (0,4 l) gelöst und mit Essigsäureethylester (0,4 l) verdünnt. Nach Abkühlen der Lösung auf 10°C erhielt man eine zweite Portion an Kristallen (38 g). Durch GC-Analyse und ¹H-NMR-Analysen wurde festgestellt, daß beide Portionen vergleichbar waren. Gesamtausbeute: 90 g (83%).
(v) 7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Das Hydrochloridsalz von 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (siehe Schritt (iv) oben; 1,1 g, 4,15 mmol) wurde mit MeCN (46 ml), Wasser (2,5 ml) und K₂CO₃ (3,5 g, 25 mmol) gemischt. Die Mischung wurde 4 h gerührt und dann mit CHCl₃ versetzt, und die Mischung wurde über Celite^® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man 0,933 g der freien Base erhielt. Diese wurde dann mit 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester (siehe Darstellung A(ii) oben; 2,1 g, 6,2 mmol) und K₂CO₃ (0,86 g, 6,2 mmol) in MeCN (18 ml) gemischt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DCM (250 ml) und 1M NaOH (50 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die DCM-Phase wurde zweimal mit wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Toluol:Essigsäureethylester:Triethylamin (2:1:0 bis 1000:1000:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 1,47 g (91%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(vi) 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]-amino}benzonitril
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Darstellungen C(v) und D(iii) unten beschriebenen unter Einsatz von 7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (v) oben) in einer Ausbeute von 96% erhalten.
(vii) Verbindung B
Eine Lösung von 2-Bromethylcarbaminsäure-tert.-butylester (4,21 g, 0,019 mol; siehe Schritt (i) oben) in DMF (65 ml) wurde mit 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino}benzonitril (siehe Schritt (vi) oben, 4,48 g, 0,016 mol) und Triethylamin (3,27 ml, 0,024 mol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 35°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (1 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Das rohe rotbraune Öl wurde an Kieselgel chromatographiert (x2), wobei als Laufmittel Chloroform:Methanol:konz. NH₄OH (9:1:0,02) verwendet wurde, was 3,75 g (56%) der Titelverbindung lieferte.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,37-7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64-6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,94 (bs, 2H), 3,21-3,31 (m, 4H), 3,01 (bs, 4H), 2,47-2,59 (m, 8H), 1,90 (bs, 2H), 1,39 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 158,5, 134,7, 121,9, 113,2, 97,7, 80,3, 69,2, 58,8, 58,1, 57,5, 57,3, 41,9, 38,3, 28,9, 26,2.
API-MS: (M+1) = 430 m/z
Darstellung B(II)
Darstellung von Verbindung B (Verfahren II)
(i) [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Alternative 1
(a) Toluolsulfonsäure-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)ethylester
Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäurechlorid (28,40 g, 148 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei 0°C im Verlauf von 30 Minuten zu einer Mischung von N-(2-Hydroxyethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (20 g, 120 mmol), Triethylamin (18,80 g, 186 mmol) und Trimethylammoniumchlorid (1,18 g, 12,4 mmol) in Dichlormethan (120 ml) getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann filtriert und mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Essigsäureethylester (40 ml) gelöst und dann langsam mit Isohexan (160 ml) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Aufschlämmung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit Isohexan (240 ml) gewaschen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein farbloses Pulver erhielt (25 g, 64%). Schmp. 64-66°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,40 (9H, s), 2,45 (3H, s), 3,38 (2H, q), 4,07 (2H, t), 4,83 (1H, bs), 7,34 (2H, d), 7,87 (2H, d).
MS: m/z = 216 (MH⁺(316)-Boc).
(b) [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonandihydrochlorid (siehe Darstellung A(vi) oben; 10 g, 34 mmol) in Wasser (25 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat (10 g, 119 mmol) in Wasser (10 ml) gegeben. Weiteres Wasser (5 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Toluolsulfonsäure-2-(tert.butyloxycarbonylamino)ethylester (siehe Schritt (a) oben; 11,92 g, 37 mmol) in Toluol (40 ml) wurde zugesetzt. Diese Mischung wurde dann 7 Stunden lang auf 65-70°C erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde wieder auf 50°C erhitzt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde bei 50°C mit Toluol (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft, wodurch man eine Mischung von Öl und Feststoff (13 g, > 100%) erhielt. Ein Teil des öligen Feststoffs (5 g, 138 mmol) wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) und Citronensäure (10%, 25 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, und die organische Phase wurde nochmals mit Citronensäure (10%, 20 ml) gewaschen. Die wäßrigem Phasen wurden vereinigt und mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt, bis sie neutral waren. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen farblosen halbfesten Stoff erhielt, der beim Aufbewahren im Kühlschrank fest wurde (4,68 g, 93%).
Schmp. 58-60°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,46 (9H, s), 2,38-2,57 (4H, m), 2,6-2,68 (2H, m), 2,75-2,85 (4H, m), 3,22 (2H, q), 3,26 (2H, s), 3,83 (2H, bs), 6,17 (1H, bs), 7,2-7,4 (5H, m).
MS: m/z = 362 (MH⁺).
Alternative 2
(a) 3-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]propionamid
Triethylamin (3,60 g, 35,7 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid (siehe Darstellung A(vi) oben; 5 g, 17 mmol) in Ethanol (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde mit Acrylamid (1,34 g, 18 mmol) versetzt und dann 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) und Natriumhydroxid (1M, 150 ml) versetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem farblosen Feststoff eingeengt. Dieser wurde aus Essigsäureethylester (50 ml) umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (3,80 g, 76%).
Schmp. 157-159°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2,39 (2H, t), 2,42-2,61 (6H, m), 2,82-2,95 (4H, m), 3,39 (2H, s), 3,91 (2H, bs), 5,07 (1H, bs), 7,18-7,21 (2H, m), 7,25-7,39 (3H, m), 9,5 (1H, bs).
MS: m/z = 290 (MH⁺).
(b) [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester
N-Bromsuccinimid (6,0 g, 33 mmol) wurde im Verlauf von 1 Minute portionsweise zu einer Lösung von 3-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]propionamid (siehe Schritt (a) oben; 5 g, 12 mmol) in Kalium-tert.-butanulat in tert.-Butanol (1M, 81 ml) und tert.-Butanol (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde dann 30 Minuten lang auf 60-65°C erhitzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann mit Wasser (100 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert (der Filterkuchen wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) gewaschen), und das Filtrat wurde dann im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein braunes Öl erhielt (6,5 g, > 100%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,46 (9H, s), 2,4-2,58 (4H, m), 2,58-2,7 (2H, m), 2,75-2,91 (4H, m), 3,22 (2H, q), 3,28 (2H, s), 3,83 (2H, bs), 6,19 (1H, bs), 7,2-7,42 (5H, m).
MS: m/z = 316 (MH⁺).
Alternative 3
(a) 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Alle Volumina und Äquivalente wurden in bezug auf die verwendete Menge an 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid (siehe Darstellung A(vi) oben) gemessen. Toluol (420 ml, 7 Vol.) und wäßrige Natriumhydroxidlösung (2M, 420 ml, 7 Vol., 4,0 Äq.) wurden zu 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid (60,07 g, 206,03 mmol, 1,0 Äq., siehe Darstellung A(vi) oben) gegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt, auf 60°C erhitzt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten, wonach sich zwei klare Phasen gebildet hatten. Die untere wäßrige Phase wurde abgenommen, und die Toluollösung der im Untertitel genannten Verbindung (freie Base) wurde bei Normaldruck azeotrop getrocknet (Gesamtvolumen an entferntem Lösungsmittel = 430 ml; Gesamtvolumen an zugesetztem Toluol = 430 ml) und dann auf ein Volumen von 240 ml (4 Vol.) eingeengt. Auf dieser Stufe zeigte eine Karl-Fischer-Analyse 0,06% Wasser in der Lösung. Die getrocknete Lösung der im Untertitel genannten Verbindung (theoretisch 44,98 g, 206,03 mmol, 1,0 Äq.) wurde als solche in einen folgenden Schritt eingesetzt.
(b) 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)ethylester
Triethylamin (65 ml, 465,3 mmol, 1,5 Äq.) wurde in einer Portion zu einer Lösung von N-(2-Hydroxyethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (50,11 g, 310,2 mmol, 1,0 Äq.) in Dichlormethan (250 ml, 5 Vol.) gegeben. Die Lösung wurde auf -10°C abgekühlt und in einer Portion mit Trimethylaminhydrochlorid (14,84 g, 155,1 mmol, 0,5 Äq.) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde weiter auf -15°C abgekühlt, 5 Minuten lang gerührt und dann im Verlauf von 28 Minuten mit einer Lösung von Mesitylensulfonsäurechlorid (74,74 g, 341,2 mmol, 1,1 Äq.) in Dichlormethan (250 ml, 5 Vol.) versetzt, so daß die Innentemperatur unter -10°C blieb. Nach Ende der Zugabe hatte sich ein Niederschlag gebildet, und die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei -10°C gerührt. Wasser (400 ml, 8 Vol.) wurde zugesetzt, und der gesamte Niederschlag ging in Lösung. Die Mischung wurde 5 Minuten lang schnell gerührt, und die beiden Phasen wurden dann getrennt. Durch Vakuumdestillation erfolgte ein Lösungsmittelaustausch von Dichlormethan gegen Isopropanol. Das Lösungsmittel wurde entfernt (450 ml) und durch Isopropanol (450 ml) ersetzt (Ausgangsdruck 450 mbar, Sdp. 24°C; Enddruck 110 mbar, Sdp. 36°C). Zum Ende der Destillation wurde Lösungsmittel (150 ml) entfernt, so daß das Volumen auf 350 ml reduziert wurde (7 Vol. bezogen auf die Menge an verwendetem N-(2-Hydroxyethyl)carbaminsäure-tert.-butylester). Die Lösung wurde auf 25°C abgekühlt und dann langsam unter Rühren mit Wasser (175 ml) versetzt, wodurch sich die Lösung schrittweise eintrübte. Zu diesem Zeitpunkt war kein Feststoff ausgefallen. Weiteres Wasser (125 ml) wurde zugegeben, und nach der Zugabe von etwa 75 ml begann ein fester Niederschlag auszufallen. Die Innentemperatur stieg von 25°C auf 31°C. Die Mischung wurde langsam gerührt und auf 7°C abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol:Wasser (1:1, 150 ml) gewaschen und 21 Stunden lang im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen kristallinen Feststoff erhielt (92,54 g, 87%). Schmp. 73,5°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,42 (9H, s), 2,31 (3H, s), 2,62 (6H, s), 3,40 (2H, q), 4,01 (2H, t), 4,83 (1H, bs), 6,98 (2H, s).
(c) [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester, 2,4,6-trimethylbenzolsulfonsäuresalz
Eine warme (28°C) Lösung von 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)ethylester (70,93 g, 206,03 mmol, 1,0 Äq., siehe Schritt (b) oben) in Toluol (240 ml, 4 Vol.) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (44,98 g, 206,03 mmol, 1,0 Äq.) in Toluol (240 ml, 4 Vol.) (siehe Schritt (a) oben) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde schnell unter Stickstoff gerührt, wobei 8 Stunden lang auf 68°C erhitzt wurde. Der Ansatz wurde 84 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Es bildete sich ein dicker weißer fester Niederschlag in einer hellgelben Lösung. Die Mischung wurde auf +9°C abgekühlt, und die im Untertitel genannte Verbindung wurde abfiltriert. Das Reaktionsgefäß wurde mit Toluol (100 ml) gewaschen, und die Waschlösung wurde auf den Filter gegeben. Der Filterkuchen wurde mit Toluol (150 ml) gewaschen. Das weiße feste Produkt wurde 15 Minuten lang trockengesaugt und dann bis zur Gewichtskonstanz 23 Stunden lang bei 40°C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an erhaltener, im Untertitel genannter Verbindung betrug 79,61 g, 141,7 mmol, 69%. Die vereinigten Filtrate und Waschlösung (670 ml) wurden mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (2M, 200 ml, 3,3 Vol.) gewaschen. Die Mischung wurde auf 60°C erhitzt und bei dieser Temperatur 20 Minuten lang schnell gerührt. Die beiden Phasen wurden dann getrennt. Die Toluollösung wurde durch Vakuumdestillation (Sdp. 50-54°C bei 650-700 mbar; Sdp. 46°C bei 120 mbar zum Ende hin) auf 200 ml eingeengt. Mit fortschreitender Destillation wurde die Lösung aufgrund der Bildung der im Untertitel genannten Verbindung trübe. Es wurde davon ausgegangen, daß 20% der ursprünglichen Menge an 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan im Filtrat verblieben war, und so wurde zusätzlicher 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)ethylester (14,20 g, 41,21 mmol, 0,2 Äq.) in einer Portion zugesetzt (wobei der Eintrag als Feststoff und nicht als Lösung in Toluol erfolgte). Die trübe Lösung wurde unter schnellem Rühren 8 Stunden lang auf 67°C erhitzt und dann 11 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Mischung wurde auf +8°C abgekühlt, und die im Untertitel genannte Verbindung wurde abfiltriert. Das Reaktionsgefäß wurde mit weiterem Toluol (2 × 30 ml) ausgewaschen, und die Waschlösung wurde auf den Filter gegeben. Das weiße feste Produkt wurde 15 Minuten lang trockengesaugt und dann bis zur Gewichtskonstanz 7 Stunden lang bei 40°C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an der im Untertitel genannten Verbindung betrug 23,25 g, 41,39 mmol, 20%. Die Gesamtausbeute an der im Untertitel genannten Verbindung (einem weißen Feststoff) betrug 102,86 g, 183,11 mmol, 89%. Schmp. 190-190,5°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,43 (9H, s), 2,17 (3H, s), 2,51 (6H, s), 2,73-2,80 (2H, m), 2,90-2,94 (4H, m), 3,14-3,22 (4H, m), 3,37 (2H, bm), 3,89 (2H, bs), 4,13 (2H, bs), 6,74 (2H, s), 7,12 (1H, bt), 7,42-7,46 (5H, m).
(ii) [2- (9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Verfahren 1: Natriumhydrogencarbonat (0,058 g, 0,069 mmol) und 5% Pd/C (0,250 g, Johnson Matthey Typ 440-Paste) wurden zu einer Lösung von [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester (siehe Schritt (i), Alternative 1 oben; 1 g, 2,77 mmol) in Ethanol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde dann 18 Stunden lang bei 500 kPa (5 bar) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite^® filtriert, und der Filterkuchen wurde dann mit Ethanol (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Dieses wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (1M, 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtiert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen gelben Feststoff (0,67 g, 87%) erhielt.
Schmp. 91-93°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,46 (9H, s), 2,25 (2H, t), 2,58-2,65 (2H, m), 2,95-3,06 (4H, m), 3,2-3,38 (4H, m), 3,64 (2H, bs), 4,65 (1H, bs).
MS: m/z = 272 (MH⁺).
Verfahren 2: [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäuresalz (320 g, 1,0 Mol-Äq, 1,0 rel. Vol./Gew., siehe Schritt (i), Alternative 3 oben), Toluol (640 ml, 2,0 Vol.) und wäßriges Natriumhydroxid (1M, 1,6 l, 5,0 Vol.) wurden 15 Minuten lang zusammen gerührt, und die Phasen wurden dann getrennt. Die organische Phase, die [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester enthielt, wurde mit Ethanol (690 ml, 2,16 Vol.) und Wasser (130 ml, 0,4 Vol.) verdünnt. Citronensäure (32,83 g, 0,3 Mol-Äq.) und 5% Pd/C (20,8 g, 0,065 Gew.-Äq. eines feuchten Katalysators mit 61% Wasser, Johnson Matthey Typ 440L) wurden zugesetzt. Die vereinigte Mischung wurde dann 24 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von 4 bar hydriert. Die Reaktion wurde durch DC unter Verwendung einer Kieselgelplatte mit der mobilen Phase X:DCM (1:1 v/v; X ist Chloroform:Methanol:konzentriertes Ammoniak 80:18:2 v/v) kontrolliert. Die Sichtbarmachung erfolgte durch UV-Licht (254 nm) und durch Anfärbung mit wäßrigem Kaliumpermanganat. Dies zeigte das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials und das Auftreten der im Untertitel genannten Verbindung. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethanol (590 ml, 1,84 Vol.) gewaschen. Die auf diese Weise erhaltene Lösung der im Untertitel genannten Verbindung (angenommen als 154,85 g, 100%) wurde direkt in einer folgenden Reaktion eingesetzt.
Verfahren 3: [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester, -2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäuresalz (50 g, 1,0 Mol-Äq., 1,0 rel. Vol./Gew., siehe Schritt (i), Alternative 3 oben), Toluol (100 ml, 2,0 Vol.) und wäßriges Natriumhydroxid (1M, 100 l, 2,0 Vol.) wurden zusammen 20 Minuten lang und dann 10 Minuten lang bei 30°C gerührt, und die Phasen wurden anschließend getrennt. Die organische Phase, die [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester enthielt, wurde mit Ethanol (100 ml, 2,0 Vol.) verdünnt. Diese Mischung wurde mit einer Lösung von Citronensäure (5,14 g, 0,3 Mol-Äq.) in Wasser (5 ml, 0,1 Vol.) und dann mit 5% Pd/C (1,50 g, 0,03 Gew.-Äq. eines feuchten Katalysators mit einem Wassergehalt von 61%, Johnson Matthey Typ 440L) versetzt. Die vereinigte Mischung wurde dann 24 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von 4 bar hydriert. Die Reaktion wurde durch DC unter Verwendung einer Kieselgelplatte mit der mobilen Phase X:DCM (1:1 v/v; X ist Chloroform:Methanol:konzentriertes Ammoniak 80:18:2 v/v) kontrolliert. Die Sichtbarmachung erfolgte durch UV-Licht (254 nm) und durch Anfärbung mit wäßrigem Kaliumpermanganat. Dies zeigte das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials und das Auftreten der im Untertitel genannten Verbindung. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (10M, 8 ml, 0,9 Mol-Äq.) basisch gestellt und dann über Kieselgur filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethanol (100 ml, 2,0 Vol.) gewaschen. Die auf diese Weise erhaltene Lösung der im Untertitel genannten Verbindung (angenommen als 24,15 g, 100%) wurde direkt in einer folgenden Umsetzung eingesetzt.
(iii) Verbindung B
Verfahren I
4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester (siehe Darstellung A(ii) oben; 0,30 g, 0,92 mmol) und Kaliumcarbonat (0,2 g, 1,38 mmol) wurden zu einer Lösung von [2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester (siehe Schritt (ii), Verfahren 1 oben; 0,250 g, 0,92 mmol) in Ethanol (5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden lang auf 70°C erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (20 ml) und Natriumhydroxid (1M, 10 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Essigsäureethylester (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum zu einem gelben Feststoff (0,290 g) eingeengt. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester (10 ml) gelöst, und diese Lösung wurde mit einer Lösung von Citronensäure (0,250 g) in Wasser (10 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Natriumhydroxid (1M, 10 ml) basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (2 × 10 ml) extrahiert. Alle organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert (die abfiltrierten Feststoffe wurden mit Essigsäureethylester (10 ml) gewaschen). Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem gelben Feststoff (0,160 g) eingeengt. Dieser wurde in Essigsäureethylester (0,2 ml) aufgeschlämmt und dann filtriert, wodurch man die Titelverbindung (0,050 g, 12%) erhielt.
Schmp. 113-115°C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 1,32 (9H, s), 1,7 (2H, qt), 2,20 (2H, t), 2,22-2,3 (4H, m), 2,38-3,1 (2H, m), 2,8-2,85 (4H, m), 3,5 (2H, q), 3,19 (2H, q), 3,79 (2H, bs), 6,47 (1H, t), 6,66 (2H, d), 6,69 (1H, t), 7,41 (2H, d).
MS: m/z = 430 (MH⁺).
Verfahren II
Die in Schritt (ii) (Verfahren 3) oben hergestellte Lösung von [2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3- yl)ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester (angenommen als 24,15 g, 1,0 Mol-Äq., 1,0 Gew./Vol.) in einer Mischung von Toluol (etwa 100 ml), Ethanol (etwa 200 ml) und Wasser (etwa 14 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (18,58 g, 1,5 Mol-Äq.) versetzt. Fester Benzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester (28,17 g, 1,0 Mol-Äq., siehe Darstellung A(ix), Verfahren 2, Schritt (a) oben), wurde zugesetzt, und die vereinigte Mischung wurde 6 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Diese Reaktion wurde durch DC unter Verwendung einer Kieselgelplatte mit dem Laufmittel X:DCM 1:1 v/v (wobei X für Chloroform:Methanol:konzentriertes Ammoniak 80:18:2 v/v steht) kontrolliert. Die Sichtbarmachung erfolgte durch UV-Licht (254 nm) und durch Anfärben mit wäßrigem Kaliumpermanganat. Dies zeigte das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials und das Auftreten der Titelverbindung. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Toluol (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt (38,6 g).
Darstellung C
Darstellung von Verbindung C
(i) 4-(4-Cyanophenyl)but-3-in-1-ol
Kaliumcarbonat (376,7 g, 2,5 Mol-Äq.) wurde in einer Mischung von 1,2-Dimethoxyethan (DME, 1,2 l, 6 Vol.) und Wasser (1,2 l, 6 Vol.) gelöst. Palladium-auf-Aktivkohle (20 g, 0,01 Mol-Äq., 10% Johnson Matthey Typ 87L, 60% Wasser), Triphenylphosphin (11,5 g, 0,04 Mol-Äq.) und Kupfer(I)-Iodid (4,2 g, 0,02 Mol-Äq.) wurden zugesetzt. Dann wurde 4-Brombenzonitril (200 g, 1 Mol-Äq.) zugegeben, wobei mit einer Mischung von DME (200 ml, 1 Vol.) und Wasser (200 ml, 1 Vol.) nachgespült wurde. Diese Mischung wurde mindestens 30 Minuten lang schnell unter Stickstoff gerührt. Eine Lösung von But-3-in-1-ol (92,1 ml, 1,1 Mol-Äq.) in DME (200 ml, 1 Vol.) und Wasser (200 ml, 1 Vol.) wurde im Verlauf von 5 Minuten zugetropft. Die vereinigte Mischung wurde dann 3 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Umsetzung wurde durch HPLC auf das Verschwinden von Arylbromid und die Bildung der im Untertitel genannten Verbindung kontrolliert. Nachdem das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht worden war, wurde der Ansatz auf 25°C abgekühlt und über Kieselgur filtriert. Der Filterkuchen wurde separat mit Toluol (1,6 l, 8 Vol.) gewaschen. Die DME:Wasser-Mischung wurde im Vakuum teilweise eingeengt, wodurch das meiste DME entfernt wurde. Die Mischung wurde dann mit der Toluolwaschlösung verteilt. Die Toluolphase wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man das im Untertitel genannte Alkyn als einen gelben Feststoff erhielt, der über Nacht bei 40°C in einem Vakuumofen getrocknet wurde. Ausbeute 182,88 g, 97%.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,599-7,575 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH), 7,501-7,476 (d, J = 7,5 Hz, 2H, CH), 3,880-3,813 (q, 2H, CH₂), 2,751-2,705 (t, 2H, CH₂), 1,791-1,746 (t, 1H, OH).
Schmp. 79,6-80,5°C.
(ii) 4-(4-Hydroxybutyl)benzonitril
4-(4-Cyanophenyl)but-3-in-1-ol (40 g, 1 Gew.-Äq., siehe Schritt (i) oben) in Ethanol (200 ml, 5 Vol.) und Palladium-auf-Aktivkohle (20 g, 0,5 Gew.-Äq., 10% Johnson Matthey Typ 487, 60% Wasser) wurden unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar 5 Stunden lang schnell gerührt. Die Umsetzung wurde durch HPLC auf das Verschwinden des Ausgangsmaterials und die Bildung der im Untertitel genannten Verbindung kontrolliert. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethanol (80 ml, 2 Vol.) gewaschen. Die Ethanollösung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man den im Untertitel genannten Alkohol als ein gelbbraunes Öl erhielt. Ausbeute 36,2 g, 88,5%.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,550-7,578 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,271-7,298 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,646-3,688 (t, 2H), 2,683-2,733 (t, 2H), 1,553-1,752 (m, 4H).
¹³C-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 148,04 (C), 132,16 (C), 119,1 (C), 109,64 (C), 62,46 (C), 35,77 (C), 32,08 (C), 27,12 (C).
(iii) Toluolsulfonsäure-4-(4-cyanophenyl)butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde durch Zugabe von Toluolsulfonsäurechlorid zu 4-(4-Hydroxybutyl)benzonitril (siehe Schritt (ii) oben) dargestellt.
(iv) 7-[4-(4-Cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Ein 2-1-Dreihalskolben wurde mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler versehen. In den Kolben wurde eine Lösung von Toluolsulfonsäure-4-(4-cyanophenyl)butylester (72 g, 0,218 mol, siehe Schritt (iii) oben) in Dimethylformamid (0,55 l) gegeben. 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester-hydrochlorid (48,2, 0,182 mol, siehe Darstellung B(I)(iv) oben) wurde zugesetzt, gefolgt von Kaliumcarbonat (62,9 g, 0,455 mol). Die heterogene Mischung wurde 22 Stunden lang bei 85°C gerührt. Eine DC-Analyse zeigte, daß das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht war. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (0,5 l) verdünnt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (3 × 0,4 l) extrahiert, und die organischen Fraktionen wurden vereinigt. Nach Waschen mit Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) wurde die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe braune Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 3:2 Hexan/Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 34 g (Ausbeute 48%) der im Untertitel genannten Verbindung als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt.
(v) 4-[4-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril
Ein 2-1-Dreihalskolben wurde mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Zugabetrichter ausgestattet. In den Kolben wurden 7-[4-(4-Cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (34 g, 88 mmol, aus Schritt (iv) oben) und Dichlormethan (440 ml) gegeben. Bei Raumtemperatur wurde langsam Trifluoressigsäure (132 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt, worauf eine DC-Analyse zeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Mischung wurde in einen Einhalskolben überführt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (500 ml) gelöst und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 25,8 g (Ausbeute 100%) der im Untertitel genannten Verbindung als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt. Das rohe Material wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt.
(vi) Verbindung C
Ein 3-1-Dreihalskolben wurde mit Magnetrührer, Thermometer und Rückflußkühler ausgestattet. In den Kolben wurden unaufgereinigtes 4-[4-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril (25,8 g, 88 mmol, aus Schritt (v) oben), Dichlormethan (0,88 l) und 2-Bromethylcarbaminsäure-tert.-butylester (siehe Darstellung B(I)(i) oben, 27,7 g, 123 mmol) gegeben. Dann wurde Triethylamin (0,0197 l, 0,141 mol) zugesetzt. Die klare Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Fortschreiten der Umsetzung wurde durch DC-Analyse verfolgt, und es wurde festgestellt, daß die Umsetzung zu diesem Zeitpunkt beendet war. Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander mit Wasser (200 ml), 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (200 ml), Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene gelbe zähflüssige Öl wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 9:1 Dichlormethan/Methanol und dann mit 9:1:0,02 Dichlormethan/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung (25,1 g; Ausbeute 66%) als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt. Es wurde gefunden (durch DC-Analyse unter Verwendung von 9:1:0,05 Dichlormethan/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel), daß die ersten Fraktionen (5,1 g) aus der Chromatographie eine geringe Menge einer weniger klaren Verunreinigung enthielten, während die späteren Fraktionen (20 g) bei der DC-Analyse nur einen Fleck zeigten. Die ersten Fraktionen (5,1 g) wurden mit einer anderen Charge der Titelverbindung (7,1 g, leicht verunreinigt) vereinigt und an Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 19:1 Dichlormethan/Methanol und dann mit 9:1 Dichlormethan/Methanol eluiert wurde, was ein hellgelbes Pulver (5,5 g) lieferte. Das Pulver wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 25%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen. Das Material wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als ein schmutzigweißes Pulver (5 g) erhielt. Die 20-g-Fraktion wurde in Dichlormethan (500 ml) gelöst. Die organische Phase wurde nacheinander mit 25%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Das Material wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was die Titelverbindung als ein schmutzigweißes Pulver (19 g) lieferte. Die Chargen wurden miteinander vermischt.
Darstellung D
Darstellung von Verbindung D
(i) 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril
Kaliumcarbonat (414 g) und (R)-(–)-Epichlorhydrin (800 ml) wurden zu einer gerührten Lösung von p-Cyanophenol (238 g) in 2,0 l MeCN gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 h unter einer inerten Atmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, was ein klares Öl lieferte, das aus Diisopropylether kristallisiert wurde, wodurch man das Produkt in einer Ausbeute von 90% erhielt.
(ii) 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
In einen 3-1-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer und einem Thermometer ausgestattet war, wurde 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester als seine freie Base (53,7 g, 0,235 mol, erhältlich aus dem Hydrochloridsalz, siehe Darstellung B (I) (iv) oben), 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]-benzonitril (41,2 g, 0,235 mol, siehe Schritt (i) oben) und eine 10:1 (v/v) Lösung von 2-Propanol/Wasser (0,94 l) gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei 60°C gerührt, wobei während dieser Zeit die Ausgangsmaterialien langsam verbraucht wurden (Assay durch DC-Analyse). Die Mischung wurde abgekühlt und im Vakuum eingeengt, wodurch man 100 g (> 100% Ausbeute) zu der im Untertitel genannten Verbindung als einen weißen Feststoff erhielt. Das unaufgereinigte Material wurde in den nächsten Schritt eingesetzt.
(iii) 4-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy}benzonitril
In einen 3-1-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Zugabetrichter versehen war, wurde unaufgereinigtes 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (100 g, aus Schritt (ii) oben) und Dichlormethan (1,15 l). Trifluoressigsäure (0,352 l) wurde langsam bei Raumtemperatur zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde 3 Stunden gerührt, wonach eine DC-Analyse zeigte, daß die Umsetzung beendet war. Die Mischung wurde in einen Einhalskolben überführt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (1,2 l) gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (2 × 0,2 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (0,25 l) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 73 g (> 100% Ausbeute) der im Untertitel genannten Verbindung als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt. Das unaufgereinigte Material wurde in den nächsten Schritt eingesetzt.
(iv) Verbindung D
Verfahren I Ein 2-1-Dreihalskolben wurde mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler versehen. In den Kolben wurde unaufgereinigtes 4-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy}benzonitril (73 g, aus Schritt (iii) oben), Dichlormethan (0,7 l) und 2-Bromethylcarbaminsäure-tert.-butylester (siehe Darstellung B(I)(i) oben, 74 g, 0,330 mol) eingetragen. Dann wurde Triethylamin (52 ml, 0,359 mol) zugesetzt. Die klare Lösung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene gelbe, zähflüssige Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt, wobei zunächst mit 9:1 Dichlormethan/Methanol und dann mit 9:1:0,02 Dichlormethan/Methanol/28%ige wäßrige Ammoniumhydroxidlösung eluiert wurde, was einen schmutzigweißen, schaumartigen Feststoff (40 g) lieferte. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und nacheinander mit 20%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff (35,4 g, 67% Ausbeute über 3 Schritte) erhielt.
Verfahren II Isopropanol (5 ml) und Wasser (0,5 ml) wurden zu [2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester (siehe Darstellung B (II) (ii), Verfahren I oben; 0,43 g, 1,6 mmol) gegeben, und 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril (0,280 g, 1,6 mmol, siehe Schritt (i) oben) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 19 Stunden lang auf 66°C erhitzt (die Umsetzung war nach 2 Stunden beendet). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum zur Trockne abgedampft, wodurch man die Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt (0,71 g, 100%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,41 (9H, s), 2,3-2,75 (6H, m), 2,75-3,0 (5H, m), 3,1-3,38 (3H, m), 3,88 (2H, s), 3,95-4,19 (3H, m), 5,85 (1H, bs), 6,99 (2H, d), 7,6 (2H, d).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1,35 (9H, s), 2,12-2,59 (7H, m), 2,63-2,78 (1H, m), 2,78-2,9 (4H, m), 3,2 (2H, q), 3,78 (2H, m), 4-4,1 (2H, m), 4,12-4,19 (1H, m), 5,3 (1H, bs), 6,61 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,76 (2H, d).
MS: m/z = 447 (MH⁺).
Verfahren III: Die oben in Darstellung B(II)(ii), Verfahren 2 hergestellte Lösung von [2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester (angenommen als 154,85 g, 1,0 Mol-Äq., 1,0 Gew./Vol.) in einer Mischung von Toluol (ungefähr 640 ml), Ethanol (ungefähr 1280 ml) und Wasser (ungefähr 130 ml) wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (10M, 51 ml, 0,9 Mol-Äq.) basisch gestellt. Festes 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril (99,80 g, 1,0 Mol-Äq.; siehe Schritt (i) oben) wurde zugesetzt, und die vereinigte Mischung wurde 4 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Die Umsetzung wurde durch DC unter Verwendung einer Kieselgelplatte mit dem Laufmittel X:DCM 1:1 v/v (wobei X für Chloroform:Methanol:konzentriertes Ammoniak 80:18:2 v/v steht) kontrolliert. Die Sichtbarmachung erfolgte durch UV-Licht (254 nm) und durch Anfärben mit wäßrigem Kaliumpermanganat. Dies zeigte das vollständige Verschwinden von Ausgangsmaterial und das Auftreten der Titelverbindung. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Ethanol (620 ml, 4,0 Vol.) durchgewaschen. Hierdurch erhielt man eine Lösung der Titelverbindung (angenommen als 254,38 g, theoretisch 100%, 2,4 l, 1,0 Gew./Vol. für die Ausarbeitung des Ansatzes). Diese Lösung wurde in einen Kolben gegeben, der für eine Vakuumdestillation vorbereitet wurde. An der Seite dieses Kolbens wurde eine Graduierungslinie markiert. Das Lösungsmittel (1250 ml) wurde zwischen 50°C und 35°C, 320 mbar und 100 mbar entfernt. Dann wurde 4-Methylpentan-2-ol (1500 ml) bis zur Graduierungslinie zugegeben. Das Lösungsmittel (1250 ml) wurde zwischen 35°C und 80°C, 220 mbar und 40 mbar entfernt. Weiteres 4-Methylpentan-2-ol (1500 ml) wurde bis zur Graduierungslinie zugegeben. Das Lösungsmittel (1250 ml) wurde zwischen 62°C und 76°C, 100 mbar und 90 mbar entfernt. Die vereinigte Mischung wurde auf unter 25°C abgekühlt und mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (2M, 1,27 l, 5,0 Vol.) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Kieselgur filtriert, wodurch man eine klare Lösung (1,2 l) erhielt. Diese Lösung wurde in einen sauberen Kolben gegeben, der für eine Vakuumdestillation vorbereitet wurde. Das Lösungsmittel (450 ml) wurde zwischen 52°C und 55°C, 90 mbar und 35 mbar entfernt. Theoretisch befand sich das Produkt jetzt in 2 Volumina 4-Methylpentan-2-ol. Di-n-butylether (1,27 l, 5 Vol.) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, worauf sich ein Niederschlag zu bilden begann. Die Mischung wurde von Raumtemperatur auf ungefähr 10°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit einer vorgemischten Lösung von Di-n-butylether (320 ml, 1,25 Vol.) und 4-Methylpentan-2-ol (130 ml, 0,50 Vol.) gewaschen. Das feuchte Produkt wurde im Vakuum bei 55°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (193,6 g, 76%) erhielt.
Schmp. 99-101°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,41 (9H, s), 2,3-2,75 (6H, m), 2,75-3,0 (5H, m), 3,1-3,38 (3H, m), 3,88 (2H, s), 3,95-4,19 (3H, m), 5,85 (1H, bs), 6,99 (2H, d), 7,6 (2H, d).
Beispiel 1
Kristallisation von Verbindung A (Verfahren (I); B-Form)
Verbindung A (246,58 g; hergestellt analog den in Darstellung A oben beschriebenen Verfahren, wobei jedoch in diesem Fall das Material mit der Mutterlauge wiedervereinigt, mit NaOH basisch gewaschen und dann zu einem Feststoff eingedampft wurde) wurde in Essigsäureethylester (500 ml) aufgeschlämmt und dann zum in-Lösung-Bringen des Feststoffs erhitzt. Man erhielt eine klare Lösung. Essigsäureethylester (80 ml) wurde zum azeotropischen Trocknen der Verbindung abdestilliert (worauf 1,7 Volumina Essigsäureethylester zurückblieben). Die heiße Lösung wurde dann in einen vorgewärmten 1-1-Flangekolben überführt (die Temperatur bei der Überführung betrug 68°C). Die Lösung wurde dann unter Stickstoff und bei Rühren mit einem KPG-Rührer auf natürliche Weise abkühlen gelassen (die Hitzequelle wurde vollständig entfernt). Nach 40 Minuten Abkühlung setzte die Kristallisation ein (die Innentemperatur betrug 38°C). Die Temperatur der Lösung lag in den nächsten 1,5 Stunden bei 38-40°C. Die Lösung wurde dann mit einem Wasser/Eis-Bad auf 20°C abgekühlt und 1 Stunde lang stehengelassen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem (0°C) Essigsäureethylester (330 ml) gewaschen und dann über Nacht bei 40°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 126,83 g erhielt (Ausbeute 51%, unter der Annahme, daß das Ausgangsmaterial trocken war).
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 1) und in 1 gezeigt. Tabelle 1
Tabellenfortsetzung
Aus Einkristall-Röntgendaten wurde eine Elementarzelle bestimmt. Sie war orthorhombisch, mit der Raumgruppe P2₁2₁2₁ und den folgenden Dimensionen: a = 9,096 Å, b = 11,077 Å, c = 22,136 Å, α = β = γ = 90°, und V = 2230,3 Å³.
DSC zeigte zwei Endotherme mit extrapolierten Onset-Temperaturen von etwa 121°C und 126°C. TGA zeigte eine Abnahme der Masse von etwa 0,1 Gew.-% zwischen 110 und 130°C.
Beispiel 2
Kristallisation von Verbindung A (Verfahren (II); A-Form)
Verbindung A (188,10 g, dargestellt analog dem oben in Darstellung A beschriebenen Verfahren) wurde mit Essigsäureethylester (250 ml) versetzt, und die Mischung wurde erhitzt. Die auf diese Weise erhaltene heiße Lösung wurde filtriert (es gab keinen Rückstand). Während des Filtrierens fiel aus der filtrierten Lösung etwas Feststoff aus. Dieser wurde wieder in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst und filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden durch Entfernen von Essigsäureethylester (120 ml) eingeengt. Die verbliebene Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen (die Kristallisation setzte bei 40°C ein). Die Aufschlämmung wurde dann 1 Stunde lang auf 10°C gekühlt. Das Festprodukt wurde abfiltriert, mit kaltem Essigsäureethylester (100 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man 126,7 g (68%) erhielt.
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 2) und in 2 gezeigt. Tabelle 2
Tabellenfortsetzung
DSC zeigte einen Endotherm mit einer extrapolierten Onset-Temperatur von etwa 125°C. TGA zeigte eine Abnahme der Masse von etwa 0,1 Gew.-% zwischen 120 und 130°C.
Beispiel 3
Kristallisation von Verbindung A (Verfahren (III); C-Form)
Verbindung A, Benzensulfonsäuresalz-monohydrat (4,5 kg, hergestellt analog den oben in Darstellung A beschriebenen Verfahren), wurde zu Dichlormethan (89,7 kg) gegeben. Wäßrige Natriumhydroxidlösung (1M, 46,9 kg) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang gerührt. Die Endtemperatur der Mischung betrug 16,9°C. Die beiden Phasen wurden 68 Minuten lang trennen gelassen, und die wäßrige Phase (48,8 kg) wurde verworfen. Die organische Phase wurde in ein sauberes Gefäß filtriert und filtriert. Ethanol (72 kg) wurde zugegeben. Lösungsmittel (101,1 kg) wurde abdestilliert (3 Stunden 20 Minuten). Die Endtemperatur der Mischung betrug 76,0°C. Ethanol (25,4 kg) wurde zugegeben, und weitere 11,6 kg Lösungsmittel wurden abdestilliert (1 Stunde 30 Minuten), die Endtemperatur der Mischung betrug 79,3°C. Die Lösung wurde über Nacht auf -17°C gekühlt, jedoch wurde keine Kristallisation beobachtet. Weitere 32,7 kg Lösungsmittel wurden abdestilliert, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 15°C abgekühlt, wobei in dieser Zeit das Produkt kristallisierte. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und 30 Minuten lang gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Ethanol (7,3 kg) gewaschen, wodurch man einen feuchten Feststoff (2,7 kg) erhielt. Das Produkt wurde 2 Stunden 16 Minuten lang bei Raumtemperatur (33 mmHg) und dann 15 Stunden und 24 Minuten lang bei 40-45°C (29 mm Hg) getrocknet, worauf 2,18 kg Produkt verblieben, das eine Reinheit von 99,76 Flächen-%, 0,3 Gew.-% Ethanol, aufwies.
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 3) und in 3 gezeigt. Tabelle 3
Tabellenfortsetzung
Aus Einkristall-Röntgendaten wurde eine Elementarzelle bestimmt. Sie war orthorhombisch, mit der Raumgruppe C2cb und den folgenden Dimensionen: a = 10,685 Å, b = 19,391 Å, c = 21,071 Å, α = β = γ = 90°, und V = 4365,8 Å³.
DSC zeigte einen Endotherm mit einer extrapolierten Onset-Temperatur von etwa 122°C. TGA zeigte eine Abnahme der Masse von etwa 0,3 Gew.-% zwischen 25 und 140°C.
Beispiel 4
Kristallisation von Verbindung A, Benzolsulfonsäuresalt-monohydrat
1,88 g (4,9 mmol) an Verbindung A (dargestellt analog oben in Darstellung A beschriebenen Vorschriften) wurde in 23 ml Essigsäureethylester gelöst. 0,807 g (5,1 mmol) Benzolsulfonsäure wurden in 4,5 ml Methanol gelöst. Die Benzolsulfonsäurelösung wurde zu der gerührten Lösung von Verbindung A gegeben. Nach etwa 10 Minuten fiel das Benzolsulfonsäuresalz aus. Der Niederschlag wurde über Nacht bei 4°C aufbewahrt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1,6 g (60%). Das Produkt wurde aus EtOH:H₂o (1:1) umkristallisiert.
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 4) und in 4 gezeigt. Tabelle 4
Tabellenfortsetzung
Aus Einkristall-Röntgendaten wurde eine Elementarzelle bestimmt. Sie war monoklin, mit der Raumgruppe P2₁/c und den folgenden Dimensionen: α = 18,833 Å, b = 9,293 Å, c = 16,271 Å, α = 90°, β = 94,94°, γ = 90°, und V = 2837,1 Å³.
Bei dem Produkt handelt es sich um ein Monohydrat ohne wohldefinierten Schmelzpunkt. DSC zeigen einen Endotherm mit einer extrapolierten Onset-Temperatur im Bereich von etwa 85-110°C. TGA zeigte eine Abnahme der Masse von etwa 3 Gew.-% zwischen 60 und 160°C.
Beispiel 5
Kristallisation von Verbindung A, para-Toluolsulfonsäuresalz (A- und B-Form)
Verbindung A (1,14 g, 2,96 mmol, dargestellt analog der oben in Darstellung A beschriebenen Vorschriften (z.B. vor der Zugabe von Benzolsulfonsäure in der dort für die Bildung von Verbindung A, Benzolsulfonsäuresalz beschriebenen Vorschrift)) wurde in Essigsäureethylester (20 ml) gelöst. Eine Lösung von para-Toluolsulfonsäure (PTSA) (0,57 g, 2,99 mmol) in Methanol (0,3 ml) wurde zugetropft. Die PTSA wurde mit 0,1 ml Methanol in das Reaktionsgefäß gespült, und weitere 5 ml Essigsäureethylester wurden zugesetzt. Innerhalb von wenigen Minuten bildete sich eine weiße Aufschlämmung. Diese wurde 1 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 5 ml Essigsäureethylester gewaschen. Ausbeute 1,4 g (84,8%). Das feste (1,40 g) Toluolsulfonsäuresalz wurde mit 15 ml Essigsäureethylester gemischt und auf Rückfluß erhitzt. Die Aufschlämmung wurde mit 0,85 ml Methanol versetzt. Innerhalb weniger Sekunden war der gesamte Feststoff in Lösung gegangen. Diese wurde abkühlen gelassen, und innerhalb von wenigen Minuten konnte man eine Kristallisation beobachten. Bald setzte sich ein Feststoff ab. Dieser wurde mit weiterem Essigsäureethylester (10 ml) und Methanol (0,15 ml) versetzt. Die dicke Aufschlämmung wurde dann 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Essigsäureethylester (5 ml) gewaschen.
Die Feststoffe wurden trockengesaugt. Ausbeute 1,10 g (66,6%). Ein Teil hiervon (500 mg) wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,440 g erhielt.
Ein Teil des Toluolsulfonsäuresalzes wurde aus Aceton umkristallisiert. Die Kristalle (A-Form) wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 5(a)) und in 5(a) gezeigt. Ein Teil des Toluolsulfonsäuresalzes wurde in einem Phosphatpuffer (Ionenstärke 0,1 M bei einem pH-Wert von 3) suspendiert und dann dekantiert. Die Kristalle (B-Form) wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 5(b)) und in 5(b) gezeigt. Tabelle 5(a)
Tabellenfortsetzung
Für die A-Form zeigte die DSC einen Endotherm mit einer extrapolierten Onset-Temperatur von etwa 145°C. TGA zeigte eine Abnahme der Masse von etwa 3,3 Gew.-% zwischen 20 und 120°C. Tabelle 5(b)
Für die B-Form zeigte die DSC einen Endotherm mit einer extrapolierten Onset-Temperatur von etwa 153°C. TGA zeigte eine Abnahme der Masse von etwa 4,4 Gew.-% zwischen 25 und 120°C.
Beispiel 6
Kristallisation von Verbindung A, 1-Hydroxy-2-naphthoesäuresalz
Verbindung A (0,60 g, 1,56 mmol, dargestellt analog oben in Darstellung A beschriebenen Vorschriften (z.B. vor der Zugabe von Benzolsulfonsäure in der dort für die Bildung von Verbindung A, Benzolsulfonsäuresalz beschriebenen Vorschrift)) in Essigsäureethylester (10 ml) wurde mit 1-Hydroxy-2-naphthoesäure (0,323 g, 1,7 mmol) in Methanol (1 ml) versetzt. Es bildete sich keine Lösung. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Kristallisation wurde nicht beobachtet. Die Lösung wurde dann 30 Minuten lang abgekühlt. Man beobachtete kleine Mengen an Kristallen. Die Lösungsmittel wurden zur Trockne abgedampft, und die Feststoffe wurden in Essigsäureethylester (5 ml) aufgenommen und auf Rückfluß erhitzt. Die teilweise Lösung wurde mit Methanol (0,2 ml) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Aufschlämmung wurde mit Eis/Wasser abgekühlt, filtriert und mit Essigsäureethylester (2 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde dann in einem Ofen bei 50°C 24 h im Vakuum getrocknet. Ausbeute 0,510 g (57%).
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 6) und in 6 gezeigt. Tabelle 6
Tabellenfortsetzung
Beispiel 7
Kristallisation von Verbindung A, 1,5-Naphthalinsulfonsäuresalz
Verbindung A (0,490 g, 1,27 mmol, dargestellt analog oben in Darstellung A beschriebenen Vorschriften (z.B. vor der Zugabe von Benzolsulfonsäure in der dort für die Bildung von Verbindung A, Benzolsulfonsäuresalz beschriebenen Vorschrift)) wurde in Essigsäureethylester (10 ml) gelöst. Eine Lösung von 1,5-Naphthalinsulfonsäure in Methanol (0,5 ml) wurde zugesetzt. Nach einigen Minuten bildete sich ein weißer Feststoff. Dieser wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Eis/Wasser abgekühlt. In der Aufschlämmung wurden einige Brocken eines weißen Feststoffs festgestellt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, wodurch man 0,34 g eines weißen Feststoffs erhielt. Dieser wurde in Methanol (50 ml) und Wasser (100 ml) aufgenommen und auf Rückfluß erhitzt, bis man eine nahezu klare Lösung erhielt. Diese Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann 30 Minuten lang mit Eis/Wasser gekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, wodurch man ein weißes Pulver (0,150 g) erhielt. Der Feststoff wurde in einem Ofen bei 50°C 5 h im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR zeigte ein 1:2-Verhältnis von Säure zu Base.
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 7) und in 7 gezeigt. Tabelle 7
Tabellenfortsetzung
Beispiel 8
Kristallisation von Verbindung A, 2-Mesitylensulfonsäuresalz
Eine Lösung von 2-Mesitylensulfonsäure (0,276 g) in Methanol (0,3 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Verbindung A (0,45 g, dargestellt analog oben in Darstellung A beschriebenen Vorschriften (z.B. vor der Zugabe von Benzonsulfonsäure in der dort für die Bildung von Verbindung A, Benzolsulfonsäuresalz beschriebenen Vorschrift)) in Essigsäureethylester (10 ml) gegeben. Es kam zu einer sofortigen Ausfällung. Die Aufschlämmung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Eis/Wasser gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester (3 ml) gewaschen, wodurch man die Titelverbindung (0,60 g, 88%) erhielt. Das gebildete Salz wurde in Essigsäureethylester (10 ml) gelöst und auf Rückfluß erhitzt. Methanol (3 ml) wurde zugegeben, was eine klare Lösung lieferte. Diese Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann 1 Stunde lang bei 0-5°C gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, was einen farblosen Feststoff lieferte (0,370 g, 54% über zwei Schritte).
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 8) und in 8 gezeigt. Tabelle 8
Tabellenfortsetzung
Beispiel 9
Kristallisation von Verbindung D
Verfahren I: Verbindung D (dargestellt analog den oben beschriebenen Vorschriften) wurde zunächst durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 9:1:0,05 Dichlormethan/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniak als Laufmittel aufgereinigt. Das auf diese Weise erhaltene hellgelbe Pulver (203 g) wurde in Dichlormethan (400 ml) gelöst, und die gelbe Lösung wurde dann mit n-Heptan (2 l) verdünnt, bis sich die Mischung eintrübte. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur kräftig gerührt und mit Kristallen von Verbindung D (dargestellt durch langsames Abdampfen von Lösungsmittel von einer kleinen Portion einer Lösung der Titelverbindung, hergestellt auf eine Weise analog zu dieser Vorschrift) angeimpft. Nach 2 Stunden Rühren war ein Großteil des Produkts ausgefallen. Die auf diese Weise erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und dann im Vakuum bei 40°C getrocknet, was 179 g der Titelverbindung als ein schmutzigweißes Pulver lieferte. Eine zweite Portion (44 g) von an der Säule aufgereinigtem Material lieferte weitere 25 g Titelverbindung nach einer ähnlichen Umkristallisation.
Verfahren II: Eine Mischung von Verbindung D (dargestellt analog der oben beschriebenen Vorschriften (siehe insbesondere Darstellung D(iv), Verfahren III oben); 14,29 g), Isopropanol (28 ml) und Di-Isopropylether (140 ml) wurde auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde zum Klären heiß filtriert und dann wieder auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, worauf sich ein Niederschlag zu bilden begann. Nach zwei Stunden Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Isopropanol:Diisopropylether (1:6, 70 ml) gewaschen und dann auf dem Filter trockengesaugt. Das feuchte Produkt wurde über Nacht bei 70°C im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff lieferte (10,1 g, 70%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,41 (9H, s), 2,3-2,75 (6H, m), 2,75-3,0 (5H, m), 3,1-3,38 (3H, m), 3,88 (2H, s), 3,95-4,19 (3H, m), 5,85 (1H, bs), 6,99 (2H, d), 7,6 (2H, d).
Verfahren III: Verbindung D (dargestellt analog der oben beschriebenen Vorschriften; 1,0 g) wurde in heißem Methylisobutylketon (10 ml) gelöst. Isohexan (30 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde von einer kleinen Menge ungelöstem Material in einen sauberen Kolben abdekantiert. Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank gekühlt, was zur Bildung eines granulatförmigen Niederschlags führte. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und der Feststoff wurde dann abfiltriert. Der Feststoff wurde auf dem Filter trockengesaugt und dann im Vakuum bei 40°C getrocknet, was einen schmutzigweißen Feststoff lieferte (0,73 g).
Verfahren IV: Verbindung D (dargestellt analog der oben beschriebenen Vorschriften; 1,0 g) wurde in heißen Essigsäureisopropylester (10 ml) gelöst. Isooctan (20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde von einer kleinen Menge ungelöstem Material in einen sauberen Kolben abdekantiert. Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank gekühlt, was zur Bildung eines granulatförmigen Niederschlags führte. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und der Feststoff wurde dann abfiltriert. Der Feststoff wurde auf dem Filter trockengesaugt und dann im Vakuum bei 40°C getrocknet, was einen schmutzigweißen Feststoff (0,82 g) lieferte.
Verfahren V: Verbindung D (dargestellt analog der oben beschriebenen Vorschriften; 1,0 g) wurde in heißem wäßrigem Ethanol (50%, 20 ml) gelöst. Die Lösung wurde über das Wochenende in einem Kühlschrank gekühlt, was zur Bildung von nadelförmigen Kristallen führte. Die Kristalle wurde abfiltriert und auf dem Filter trockengesaugt. Durch Trocknen im Vakuum bei 40°C erhielt man einen farblosen Feststoff (0,48 g).
Verfahren VI: Verbindung D (dargestellt analog der oben beschriebenen Vorschriften; 100 mg) wurde in Toluol (1 ml) gelöst. Isooctan (2 ml) wurde zugesetzt, und die trübe Lösung wurde über das Wochenende in einem Kühlschrank gekühlt, was zur Bildung eines feinen granulatförmigen Niederschlags führte. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und der Feststoff wurde dann abfiltriert. Der Feststoff wurde auf dem Filter trockengesaugt und dann im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man einen schmutzigweißen Feststoff (62 mg) erhielt.
Die Kristalle (aus Verfahren I bis VI) wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 9) und in 9 gezeigt. Tabelle 9
Tabellenfortsetzung
Aus Einkristall-Röntgendaten wurde eine Elementarzelle bestimmt. Sie war orthorhombisch, mit der Raumgruppe P2₁2₁2₁ und den folgenden Dimensionen: a = 5,870 Å, b = 9,098 Å, c = 45,101 Å, α = β = γ = 90°, und V = 2408,6 Å³.
DSC zeigte einen Endotherm mit einer extrapolierten Onset-Temperatur von etwa 100-102°C. TGA zeigte eine Abnahme der Masse von etwa 0,4 Gew.-% zwischen 90 und 110°C.
Beispiel 10
Kristallisation von Verbindung D, Methansulfonsäuresalz
Verfahren I: Verbindung D (250 mg, dargestelllt analog den oben in Darstellung D beschriebenen Verfahren) wurde in Methanol (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Methansulfonsäure (56 mg, 38 μL) versetzt. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen, und das verbliebene Gummi wurde wieder in der kleinstmöglichen Menge von heißem Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit zuvor hergestellten Salzkristallen (hergestellt durch langsames Verdampfen von Lösungmittel von einer kleinen Portion einer Lösung der Titelverbindung, hergestellt auf eine Weise analog dieser Vorschrift) angeimpft und mehrere Tage lang zum Kristallisieren im Kühlschrank gelassen. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einer kleinen Menge kaltem Essigsäureethylester gewaschen (wiedergewonnen 280 mg, 91%).
Verfahren II: Verbindung D (4,00 g, dargestellt analog den oben in Darstellung D beschriebenen Verfahren) wurde in Essigsäureethylester (40 ml) gelöst. Eine Lösung von Methansulfonsäure (0,87 g) in Essigsäureethylester (40 ml) wurde zugesetzt. Nach 3 Minuten wurde die Lösung mit zuvor hergestelltem Salz (14 mg, aus Verfahren I oben) angeimpft, was zur sofortigen Bildung eines Niederschlags führte. Nach 5 Minuten wurde der Feststoff abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen und anschließend auf dem Filter trockengesaugt. Durch 3,5 Stunden langes Trocknen im Vakuum bei 40°C erhielt man einen weißen kristallinen Feststoff (4,71 g, 97%). Schmp. 170-172°C (Zers.).
Verfahren III: Verbindung D, Methansulfonsäuresalz (0,8 g; dargestellt gemäß dem oben in Verfahren II beschriebenen Verfahren) wurde in Acetonitril (8 ml, 10 Vol.) erhitzt. Bei 70°C hatte sich eine Lösung gebildet. Diese wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Produkt wurde abfiltriert und mit einem kleinen Volumen an kaltem Acetonitril gewaschen. Das Produkt wurde zunächst im Vakuum bei 40°C getrocknet (Schmelzpunkt 169,4 bis 69,9°C (Zersetzung), verbliebenes Lösungsmittel Acetonitril 0,08 Gew.-% (GC)). Dieses wurde weiter im Vakuum bei 80°C getrocknet, verbliebenes Lösungsmittel Acetonitril weniger als 0,02 Gew.-% (GC). Reinheit 99,92% Flächen-% HPLC.
Verfahren IV: Eine Mischung von Verbindung D, Methansulfonsäuresalz (2,0 g, 1,0 Mol-Äq., dargestellt gemäß dem oben in Verfahren II beschriebenen Verfahren) und Acetonitril (20 ml, 10 rel. Vol.) wurde auf 80°C erhitzt. Bei dieser Temperatur hatte sich eine Lösung gebildet. Die Lösung wurde auf 25°C ± 5°C abkühlen gelassen und dann weiter auf 5°C ± 5°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit kaltem Acetonitril (4 ml, 2 rel. Vol.) gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde im Vakuum bei 80°C getrocknet. Dies lieferte die Titelverbindung (0,15 g, 7,5%) als einen schmutzigweißen Feststoff. 99,97 Flächen-% HPLC. Verbliebenes Lösungmittel Acetonitril weniger als 0,02 Gew.-% (GC).
Verfahren V: Eine Mischung von Verbindung D, Methansulfonsäuresalz (10,0 g, 1,0 Mol-Äq.; dargestellt analog dem oben in Verfahren II beschriebenen Verfahren, wobei allerdings in diesem Fall Essigsäurebutylester anstelle von Essigsäureethylester als Lösungsmittel verwendet wurde) und Pentan-2-ol (100 ml, 10 rel. Vol.) wurde auf 85°C erhitzt, wodurch man eine Lösung erhielt. Die Lösung wurde auf 25°C ± 5°C abkühlen gelassen und dann weiter auf 5°C ± 5°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit kaltem Pentan-2-ol (20 ml, 2 rel. Vol.) gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde 20 Stunden lang im Vakuum bei 40°C getrocknet. Dies lieferte die Titelverbindung (6,72 g, 67,2%) als einen schmutzigweißen Feststoff. 99,47 Flächen-% HPLC.
Verfahren VI: Eine Mischung von Verbindung D, Methansulfonsäuresalz (3,0 g, 1,0 Mol-Äq.; dargestellt gemäß dem oben in Verfahren V beschriebenen Verfahren) und 3-Methylbutan-1-ol (15 ml, 5 rel. Vol.) wurde auf 90°C erhitzt, wodurch man eine Lösung erhielt. Die Lösung wurde auf 25°C ± 5°C abkühlen gelassen und dann weiter auf 5°C ± 5°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit kaltem 3-Methylbutan-1-ol (6 ml, 2 rel. Vol.) gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde im Vakuum bei 40°C getrocknet. Dies lieferte die Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff (2,43 g, 81%).
Verfahren VII: Eine Mischung von Verbindung D, Methansulfonsäuresalz (2,0 g, 1,0 Mol-Äq.; dargestellt gemäß dem oben in Verfahren V beschriebenen Verfahren) und Hexan-1-ol (15 ml, 5 rel. Vol.) wurde auf 80°C erhitzt, wodurch man eine Lösung erhielt. Die Mischung wurde auf 25°C ± 5°C abkühlen gelassen und dann weiter auf 5°C ± 5°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit kaltem Hexan-1-ol (6 ml, 2 rel. Vol.) gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde im Vakuum bei 40°C getrocknet. Dies lieferte die Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff (2,43 g, 81%).
Die Kristalle (Verfahren I bis VII) wurden durch XRPD, analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 10) und in 10 gezeigt. Tabelle 10
Tabellenfortsetzung
Aus Einkristall-Röntgendaten wurde eine Elementarzelle bestimmt. Sie war orthorhombisch, mit Raumgruppe P2₁2₁2₁ und den folgenden Dimensionen: a = 7,772 Å, b = 14,250 Å, c = 25,750 Å, α = β = γ = 90°, und V = 1717,2 Å³.
DSC zeigte einen Endotherm mit einer extrapolierten Onset-Temperatur von etwa 167°C. TGA zeigte eine Abnahme der Masse von etwa 1,2 Gew.-% zwischen 25 und 100°C.
Beispiel 11
Kristallisation von Verbindung D, Hippursäuresalz
Eine Lösung von Hippursäure (0,8 g) in Methanol (20 ml) wurde zu einer Lösung von Verbindung D (2,00 g, dargestellt analog den oben in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren) in Methanol (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde dann im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Diethylether (20 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde wieder eingeengt, was einen Schaum lieferte. Durch Rühren in Ether (100 ml) über Nacht und Filtrieren erhielt man 2,22 g der Titelverbindung (79%). Das Salz wurde im Vakuum bei 34°C getrocknet, was 2,19 g (78%) lieferte.
Das Vorhandensein des Hippursäuresalzes wurde durch NMR bestätigt.
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 11) und in 11 gezeigt. Tabelle 11
Beispiel 12
Kristallisation von Verbindung C

(i) Verbindung C wurde analog der oben in Darstellung C beschriebenen Vorschrift dargestellt, wobei allerdings der folgende abschließende Schritt durchgeführt wurde: ein 3-1-Dreihalskolben wurde mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler versehen. In den Kolben wurde unaufgereinigtes 4-[4-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3yl)butyl]benzonitril (siehe Darstellung C(v) oben, 25,8 g, 88 mmol), Dichlormethan (0,88 l) und 2-Bromethylcarbaminsäure-tert.-butylester (siehe Darstellung B(I)(i) oben, 27,7 g, 123 mmol) gefüllt. Dann wurde mit Triethylamin (0,0197 l, 0,141 mol) versetzt. Die klare Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Fortschreiten der Umsetzung wurde durch DC-Analyse kontrolliert, und es wurde gefunden, daß die Reaktion zu diesem Zeitpunkt beendet war.
(ii) Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander mit Wasser (200 ml), 15% wäßriger Natriumhydroxidlösung (200 ml), Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene gelbe, zähflüssige Öl wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 9:1 Dichlormethan/Methanol und dann mit 9:1:0,02 Dichlormethan/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung eluiert wurde, was die rohe Verbindung C (25,1 g, Ausbeute 66%) als einen schmutzigweißen Feststoff lieferte. Es wurde gefunden, daß die ersten Fraktionen (5,1 g) aus der Chromatographie eine kleine Menge einer weniger polaren Verunreinigung enthielten (durch DC-Analyse unter Verwendung von 9:1:0,05 Dichlormethan/Methanol/28% wäßrige Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel), während die späteren Fraktionen (20 g) bei der DC-Analyse einen Punkt lieferten. Die ersten Fraktionen (5,1 g) wurden mit einer zuvor hergestellten Charge von Verbindung C (7,1 g, mit einer leichten Verunreinigung) vereinigt und an Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 19:1 Dichlormethan/Methanol und dann mit 9:1 Dichlormethan/Methanol eluiert wurde, was ein hellgelbes Pulver (5,5 g) lieferte. Das Pulver wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 25%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen. Das Material wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was die rohe Titelverbindung als ein schmutzigweißes Pulver (5 g) lieferte. Die 20-g-Fraktion wurde in Dichlormethan (500 ml) gelöst. Die organische Phase wurde nacheinander mit 25%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Das Material wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem schmutzigweißen Pulver (19 g) eingeengt. Die Chargen wurden miteinander vermischt.

Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Resultate sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 12) und in 12 gezeigt. Tabelle 12
Tabellenfortsetzung
DSC zeigte einen endothermen Peak mit einer extrapolierten Onset-Temperatur von etwa 97°C. TGA zeigte eine Abnahme der Masse von etwa 0,6 Gew.-% zwischen 25 und 120°C.
Beispiel 13
Kristallisation von Verbindung C, Methansulfonsäuresalz
Verbindung C (250 mg, dargestellt auf eine Weise analog dem oben in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren) wurde in Methanol (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Methansulfonsäure (56 mg, 38 μL) versetzt. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen, und das verbliebene Gummi wurde wieder in der kleinstmöglichen Menge von heißem Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde mit zuvor hergestelltem Salz (hergestellt durch langsames Verdampfen von Lösungsmittel aus einer kleinen Portion einer Lösung der Titelverbindung, hergestellt auf eine Weise analog zu dieser Vorschrift) angeimpft und mehrere Tage lang zum Kristallisieren im Kühlschrank gelassen. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einer kleinen Menge an kaltem Isopropanol gewaschen (wiedergewonnen 220 mg, 72%).
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 13) und in 13 gezeigt. Tabelle 13
Tabellenfortsetzung
DSC zeigte endotherme Peaks mit extrapolierten Onset-Temperaturen von etwa 145°C (Nebenpeak) und 170°C (Hauptpeak). TGA zeigte eine Abnahme der Masse von etwa 0,9 Gew.-% zwischen 25 und 105°C.
Beispiel 14
Kristallisation von Verbindung C, para-Toluolsulfonsäuresalz
Verbindung C (250 mg, dargestellt auf eine Weise analog dem oben in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren) wurde in Methanol (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Toluolsulfonsäure (110 mg) versetzt. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen, und das verbliebene Gummi wurde wieder in der kleinstmöglichen Menge an heißem Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit zuvor hergestelltem Salz (hergestellt durch langsames Verdampfen von Lösungsmittel aus einer kleinen Portion einer Lösung der Titelverbindung, hergestellt in einer Weise analog zu dieser Vorschrift) angeimpft und zum Kristallisieren mehrere Tage lang im Kühlschrank belassen. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einer kleinen Menge an kaltem Essigsäureethylester gewaschen (wiedergewonnen 280 mg, 78%).
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 14) und in 14 gezeigt. Tabelle 14
DSC zeigte einen endothermen Peak mit einer extrapolierten Onset-Temperatur von etwa 138°C. TGA zeigte eine Abnahme der Masse von etwa 0,2 Gew.-% zwischen 25 und 150°C.
Beispiel 15
Verbindung D, [(Biphenyl-4-carbonyl)amino]essigsäuresalz
(a) [(Biphenyl-4-carbonyl)amino]essigsäuremethylester
Dichlormethan (50 ml) und anschließend Triethylamin (11,2 ml, 79,6 mmol, 2,0 Äq.) wurden zu Glycinmethylester-hydrochlorid (5,0 g, 39,8 mmol, 1,0 Äq.) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren in einem Eis/Methanol-Bad auf -5°C abgekühlt. Eine Suspension von Biphenyl-4-carbonylchlorid (8,26 g, 39,8 mmol, 1,0 Äq.) in Dichlormethan (25 ml) wurde im Verlauf von 22 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei -5°C gerührt und dann über Nacht (16 Stunden) bei Raumtemperatur rühren gelassen. Wasser (75 ml), wurde zugesetzt, die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang schnell gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (75 ml) gewaschen und dann an einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, wodurch man einen schmutzigweißen Feststoff erhielt (6,58 g, 62%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) 8 3,82 (s, 3H), 4,29 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,62 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Schmp. 127-128°C.
(b) [(Biphenyl-4-carbonyl)amino]essigsäure
[(Biphenyl-4-carbonyl)amino]essigsäuremethylester (6,58 g, 25 mmol, 1,0 Äq., aus Schritt (a) oben) wurde in den Kolben gegeben, gefolgt von wäßriger Natriumhydroxidlösung (1M, 84 ml, 50 mmol, 2,0 Äq.).
Die Mischung wurde in einem Ölbad 5 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Die Lösung wurde dann über Nacht (16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Beim Abkühlen bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde mit einem Eis/Wasser-Bad weiter auf 5°C abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wurde sehr langsam mit konzentrierter Salzsäure (8 ml) versetzt, wobei sichergestellt wurde, daß die Temperatur nicht über 10°C stieg. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Der weiße Feststoff wurde 30 Minuten lang an der Luft getrocknet und dann bei 40°C 16 Stunden lang im Vakuum getrocknet, was einen schmutzigweißen Feststoff lieferte (5,75 g, 93%).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,95 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,97 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,89 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 12,58 (s, 1H).
Schmp. 217-217,5°C.
(c) Umkristallisieren von [(Biphenyl-4-carbonyl)amino]essigsäure
[(Biphenyl-4-carbonyl)amino]essigsäure (5,0 g, aus Schritt (b) oben) wurde mit Methanol (100 ml, 20 Vol.) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren mit einem Ölbad auf 62°C erhitzt. Die auf diese Weise erhaltene hellorangefarbene Lösung wurde 10 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend mit einem Eis/Wasser-Bad weiter auf 5°C abgekühlt. Die Kristallisation setzte bei ungefähr 30°C ein. Der Niederschlag wurde abfiltriert, 15 Minuten lang an der Luft getrocknet und dann 26 Stunden lang im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man farblose Kristalle erhielt (2,9 g, 58%).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,95 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,97 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 12,58 (s, 1H).
(d) Verbindung D, [(Biphenyl-4-carbonyl)amino]essigsäuresalz
[(Biphenyl-4-carbonyl)amino]essigsäure (1,14 g, siehe Schritt (b) bzw. (c) oben) und Verbindung D (2 g, dargestellt analog den oben beschriebenen Verfahren) wurden in heißem Isopropanol (40 ml) gelöst. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein kristalliner Niederschlag, der mit Isopropanol (2 × 20 ml) gewaschen und auf dem Filter trockengesaugt wurde. Durch 6 Stunden Trocknen im Vakuum bei 40°C erhielt man das Salz als einen farblosen kristallinen Feststoff (2,50 g, 80%).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆₊) δ 1,34 (9H, s), 2,25 (2H, t), 2,3-2,5 (4H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 2,85-3,0 (4H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,82 (2H, s), 3,88 (2H, d), 3,95-4,05 (2H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 6,65 (1H, t), 7,14 (2H, d), 7,35-7,55 (3H, m), 7,7-7,85 (6H, m), 7,96 (2H, d), 8,75 (1H, t). Schmp. 143-143,5°C.
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 15) und in 15 gezeigt. Tabelle 15
Tabellenfortsetzung
Beispiel 16
Verbindung D, Hemibernsteinsäuresalz
Eine heiße Lösung von Verbindung D (5,35 g; dargestellt analog den oben beschriebenen Vorschriften) und Bernsteinsäure (0,71 g) in Isopropanol (20 ml) wurde mit Verbindung D, Hemibernsteinsäuresalz (hergestellt durch langsames Verdampfen des Lösungsmittels aus einer kleinen Portion einer Lösung der Titelverbindung, hergestellt auf eine Weise analog dieser Vorschrift) angeimpft und dann im Kühlschrank stehengelassen. Am nächsten Tag wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit Isopropanol (20 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde auf dem Filter trockengesaugt und dann 2 Stunden lang im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt. Das Filtrat wurde vollständig eingedampft, indem man es offen an der Atmosphäre stehenließ. Hierdurch blieb ein Feststoff zurück, der in Isopropanol (20 ml) aufgeschlämmt und dann filtriert und auf dem Filter mit Isopropanol (70 ml) gewaschen wurde. Der Feststoff wurde auf dem Filter trockengesaugt und dann 90 Minuten lang im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt (2,8 g). Schmp. 112-114°C.
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 16) und in 16 gezeigt. Tabelle 16
Tabellenfortsetzung
Beispiel 17
Verbindung D, (3,4-Dichlorbenzoylamino)essigsäuresalz
(a) (3,4-Dichlorbenzoylamino)essigsäuremethylester
Dichlormethan (150 ml) und dann Triethylamin (33,0 ml, 234 mmol, 2,0 Äq.) wurden zu Glycinmethylesterhydrochlorid (14,7 g, 117 mmol, 1,0 Äq.) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren mit einem Eis/Wasser-Bad auf 2°C abgekühlt. Im Verlauf von 7 Minuten wurde mit einer Lösung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (24,55 g, 117 mmol, 1,0 Äq.) in Dichlormethan (75 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 2°C gerührt und dann über Nacht (16 Stunden) bei Raumtemperatur rühren gelassen. Wasser (225 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang schnell gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (225 ml) gewaschen und dann mit einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, wodurch man einen schmutzigweißen Feststoff erhielt. Der isolierte Feststoff (26,18 g, 85%) wurde zu Dichlormethan (300 ml, 10 Vol.) mit 1M Natriumhydroxidlösung (300 ml, 10 Vol.) gegeben. Die untere organische Phase wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt (25,91 g, 84%). Schmp. 133,2-134,3°C.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 3,66 (1H, s, CH₃), 4,03 (2H, d, J = 6, CH₂), 7,78-7,87 (2H, m, CH), 8,100 (1H, s, CH), 9,18 (1H, t, J = 5,7, NH).
(b) (3,4-Dichlorbenzoylamino)essigsäure
(3,3-Dichlorbenzoylamino)essigsäuremethylester (25,91 g, 100 mmol, 1,0 Äq., siehe Schritt (a) oben) wurde zum Kolben gegeben, gefolgt von wäßriger Natriumhydroxidlösung (1 M, 198 ml, 200 mmol, 2,0 Äq.). Die Mischung wurde mit einem Ölbad 2 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Beim Abkühlen bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde weiter mit einem Eis/Wasser-Bad auf 5°C gekühlt. Die abgekühlte Lösung wurde sehr langsam mit konzentrierter Salzsäure (60 ml) versetzt, wobei sichergestellt wurde, daß die Temperatur nicht über 10°C stieg. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Der weiße Feststoff wurde 15 Minuten lang an der Luft getrocknet und dann 16 Stunden lang im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man einen schmutzigweißen Feststoff erhielt (19,15 g, 78%).
Schmp. 140,0-140,3°C.
δ_H (300 MHz, DMSO-D₆) 3,94 (2H, d, J = 6, CH₂), 7,77-7,87 (2H, m, CH), 8,10 (1H, s, CH), 9,06 (1H, t, J = 6), 12,66 (1H, bs, OH).
(c) Verbindung D, (3,4-Dichlorbenzoylamino)essigsäuresalz
(3,4-Dichlorbenzoylamino)essigsäure (0,56 g, siehe Schritt (b) oben) und Verbindung D (1,02 g; dargestellt analog den oben beschriebenen Vorschriften) wurden in heißem Essigsäureethylester (4 ml) gelöst. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert, mit Essigsäureethylester (15 ml) gewaschen und auf dem Filter trockengesaugt wurde. Durch Trocknen im Vakuum bei 40°C über Nacht erhielt man das im Titel genannte Salz als einen farblosen kristallinen Feststoff (0,92 g, 58%).
Schmp. 128,5-130,5°C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 1,34 (9H, s), 2,26 (2H, t), 2,3-2,5 (3H, m), 2,5-2,6 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 2,85-3,0 (4H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,8-3,9 (4H, m), 4,01 (2H, d), 4,1-4,2 (1H, m), 6,69 (1H, t), 7,12 (2H, d), 7,7-7,8 (3H, m), 7,84 (1H, dd), 8,09 (1H, dd), 8,92 (1H, t).
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 17) und in 17 gezeigt. Tabelle 17
Tabellenfortsetzung
Beispiel 18
Verbindung D, [(Naphthalin-2-carbonyl)amino]essigsäuresalz
(a) [(Naphthalin-2-carbonyl)amino]essigsäuremethylester
Dichlormethan (66 ml) und dann Triethylamin (14,6 ml, 105 mmol, 2,0 Äq.) wurden zu Glycinmethylesterhydrochlorid (6,61 g, 52,5 mmol, 1,0 Äq.) gegeben. Bei der Zugabe des Triethylamins trat ein weißer Niederschlag auf, und die Lösung wurde beträchtlich dicker. Die Mischung wurde gerührt und mit einem Eis/Wasser-Bad auf 2°C abgekühlt. Eine Lösung von 2-Naphthoylchlorid (10,07 g, 52,5 mmol, 1,0 Äq.) in Dichlormethan (33 ml) wurde im Verlauf von 15 Minuten zugesetzt. Die hellbraune Mischung wurde 25 Stunden lang bei 5°C gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang schnell gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Natriumhydroxid (1 M, 100 ml) gewaschen und dann unter Verwendung eines Rotationsverdampfers zur Trockne eingedampft, wodurch man einen schmutzigweißen Feststoff erhielt (12,21 g, 96%). Schmp. 117,7-118,1°C.
δ_H (400 MHz, DMSO-D₆) 3,68 (3H, s, CH₃), 4,08 (2H, d, J = 4,5, CH₂), 7,59-7,66 (2H, m, CH), 7,935-8,015 (4H, m, CH), 8,491 (1H, s, CH), 9,124 (1H, t, J = 45,6, NH).
(b) [(Naphthalin-2-carbonyl)amino]essigsäure
[(Naphthalin-2-carbonyl)amino]essigsäuremethylester (10,03 g, 41 mmol, 1,0 Äq., siehe Schritt (a) oben) wurde in den Kolben gegeben, gefolgt von wäßriger Natriumhydroxidlösung (1 M, 120 ml, 123 mmol, 3,0 Äq.). Die Mischung wurde mit einem Ölbad 2 Stunden lang auf 55°C erhitzt. Die Mischung wurde mit Eis/Wasser-Bad auf 5°C abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wurde sehr langsam mit konzentrierter Salzsäure (50 ml) versetzt, wobei sichergestellt wurde, daß die Temperatur nicht über 10°C stieg. Es bildete sich ein dichter gelber Niederschlag. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Der gelbe Feststoff wurde 15 Minuten lang an der Luft getrocknet und dann 16 Stunden lang im Vakuum bei 40°C getrocknet (8,73 g, 93%). Ein Teil der im Untertitel genannten Verbindung (5,0 g, 22 mmol) wurde mit Methanol (50 ml, 10 Vol.) und Wasser (100 ml, 20 Vol.) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren mit einem Ölbad auf 70°C erhitzt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten und dann mit einem Eis/Wasser-Bad weiter auf 5°C abkühlen gelassen. Die Kristallisation setzte bei ungefähr 30°C ein. Der Niederschlag wurde abfiltriert, 15 Minuten lang an der Luft getrocknet und dann 2 Stunden lang bei 40°C im Vakuum getrocknet (3,2 g, 64%). Die isolierte im Untertitel genannte Verbindung (3,2 g, 0,014 mol, 64%) wurde mit Wasser (100 ml, 20 Vol.) und Methanol (50 ml, 10 Vol.) versetzt. Die Mischung wurde zum Auflösen des Feststoffs auf 70°C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen; beim Abkühlen kam es zur Kristallisation. Die Mischung wurde weiter auf 2°C abgekühlt und dann mit einem Sintertrichter filtriert. Der Feststoff wurde 10 Minuten lang an der Luft getrocknet und dann 16 Stunden lang im Vakuum bei 40°C getrocknet (2,21 g, 44%). Schmp. 167,1-167,4°C.
δ_H (400 MHz, DMSO-D₆) 3,98 (2H, d, J = 5,6, CH₂), 7,58-7,65 (2H, m, CH), 7,95-8,05 (4H, m, CH), 8,49 (1H, s, CH), 8,99 (1H, t, J = 5,6, NH), 12,63 (1H, bs, OH).
(c) Verbindung D, [(Naphthalin-2-carbonyl)amino]essigsäuresalz
[(Naphthalin-2-carbonyl)amino]essigsäure (0,51 g, siehe Schritt (b) oben) und Verbindung D (1,01 g; dargestellt analog den oben beschriebenen Vorschriften) wurden bei 100°C in Methylisobutylketon (30 ml) gelöst. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert, mit Aceton (25 ml) gewaschen und auf dem Filter trockengesaugt wurde. Durch Trocknen übers Wochenende bei 40°C im Vakuum erhielt man das im Titel genannte Salz als einen farblosen kristallinen Feststoff (1,17 g, 77%). Schmp. 138,5-140°C.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1,34 (9H, s), 2,25 (2H, t), 2,3-2,5 (4H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 2,85-3,0 (4H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,81 (2H, s), 3,92 (2H, d), 3,95-4,05 (2H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 6,68 (1H, t), 7,11 (2H, d), 7,5-7,7 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,9-8,1 (4H, m), 8,47 (1H, d), 8,85 (1H, t).
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 18) und in 18 gezeigt. Tabelle 18
Beispiel 19
Verbindung D, 2,2,3,3-Tetramethyl-1,4-dibutansäuresalz
Verbindung D (200 mg; dargestellt analog den oben beschriebenen Vorschriften) wurde in Essigsäureethylester (10 ml) gelöst. 2,2,3,3-Tetramethyl-1,4-dibutansäure (38,3 mg, 0,5 Äq.) wurde in 1 ml Methanol gelöst und zu der Lösung von Verbindung D gegeben. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, Essigsäureethylester wurde zugesetzt und dann wurde dieses Lösungsmittel langsam abgedampft, indem man die so erhaltene Mischung mehrere Tage lang bei Raumtemperatur in einem offenen Kolben ließ. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. NMR-Analysen zeigten, daß ein 1:1 Salz gebildet worden war (~100 mg, 42%).
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 19) und in 19 gezeigt. Tabelle 19
Beispiel 20
Verbindung D, trans-D,L-1,2-Cyclopentandicarbonsäuresalz
Verbindung D (100 mg; dargestellt analog den oben beschriebenen Vorschriften) wurde in Essigsäureethylester (5 ml) gelöst. trans-D,L-1,2-Cyclopentandicarbonsäure (17,4 mg, 0,5 Äq.) wurde in Methanol gelöst und dann zu der Lösung von Verbindung D gegeben. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde dann in Essigsäureethylester gelöst. Nach einer Weile bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Kristalle wurden abfiltriert. NMR-Analyse zeigte, daß ein 1:1-Salz gebildet worden war (~60 mg).
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 20) und in 20 gezeigt. Tabelle 20
Tabellenfortsetzung
Beispiel 21
Verbindung D, (+)-O,O'-Dibenzoyl-D-weinsäuresalz
Verbindung D (100 mg; dargestellt analog den oben beschriebenen Vorschriften) und 0,5 Äquivalente von (+)-O,O'-Dibenzoyl-D-weinsäure wurden gemäß der oben in Beispiel 20 beschriebenen Vorschrift gemischt. Das Salz wurde aus Essigsäureethylester kristallisiert. NMR zeigte, daß ein Salz mit einem Arzneimittel:Säure-Verhältnis von 2:1 in ~70% Ausbeute gebildet worden war.
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 21) und in 21 gezeigt. Tabelle 21
Tabellenfortsetzung
Beispiel 22
Verbindung D, (+)-O,O'-Di-para-toluoyl-D-weinsäuresalz
Verbindung D (1,0 g; dargestellt analog den oben beschriebenen Vorschriften) wurde in Essigsäureethylester (15 ml) gelöst. (+)-O,O'-Di-para-toluoyl-D-weinsäure (0,43 g) wurde in Essigsäureethylester (20 ml) gelöst. Die Lösungen wurden gemischt. Nach wenigen Minuten bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde über Nacht bei 4°C aufbewahrt. Die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 1,1 g (76%) eines 2:1 Salzes (bestätigt durch NMR) erhielt.
Die Kristalle wurden durch XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt (Tabelle 22) und in 22 gezeigt. Tabelle 22
Beispiel 23
Kristallisation von Verbindung B
Das rohe Material aus Darstellung B, Alternative II, Schritt (iii), Verfahren II, wurde bei 60°C in Isopropanol (190 ml, 5,0 rel. Vol.) gelöst, und die heiße Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Es kristallisierte ein weißer Feststoff. Die Mischung wurde von Raumtemperatur auf ungefähr 8°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Isopropanol (50 ml, 2,0 Vol.) gewaschen. Das feuchte Produkt wurde im Vakuum bei 40°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff erhielt (30,96 g, 81%).
Schmp. 113,5°C.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,40 (9H, s), 1,81-1,90 (2H, m), 2,35-2,54 (8H, m), 2,93 (4H, t), 3,18-3,27 (4H, m), 3,87 (2H, bs), 6,66 (2H, d), 7,39 (2H, d).
MS: m/z = (MH⁺, 430).
Abkürzungen

API

= Ionisation bei Normaldruck (Atmospheric Pressure Ionisation, bei MS)

br

= breit (bei NMR)

d

= Duplett (bei NMR)

DCM

= Dichlormethan

DMF

= N,N-Dimethylformamid

DMSO

= Dimethylsulfoxid

dd

= Duplett von Dupletts (bei NMR)

Et

= Ethyl

Äq.

= Äquivalente

GC

= Gaschromatographie

h

= Stunde(n)

HCl

= Salzsäure

HPLC

= Hochleistungsflüssigchromatographie

IMS

= vergällter Alkohol (Industrial Methylated Spirit)

IPA

= Isopropylalkohol

KF

= Karl-Fischer

m

= Multiplett (bei NMR)

Me

= Methyl

MeCN

= Acetonitril

min

= Minute(n)

Schmp.

= Schmelzpunkt

MS

= Massenspektroskopie

Pd/C

= Palladium-auf-Aktivkohle

q

= Quartett (bei NMR)

rt

= Raumtemperatur

s

= Singulett (bei NMR)

t

= Triplett (bei NMR)

DC

= Dünnschichtchromatographie

UV

= ultraviolet

Die Präfixe n-, s-, i-, t- und tert.- haben ihre normalen Bedeutungen: normal, sekundär, iso und tertiär.

Claims

Pharmazeutisch annehmbare Salze der folgenden Verbindungen: 4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril; 2-{7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester; 2-{7-[4-(4-Cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester; oder 2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester, mit der Maßgabe, daß es sich bei dem Salz nicht um 4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril-benzolsulfonsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitrilhydroxynaphthoesäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 17,6, 12,4, 8,8, 5,7, 5,6, 5,1, 4,95, 4,88, 4,47, 4,16, 4,08, 3,84, 3,80, 3,33 und 3,03 71 und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 6 und/oder in 6 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitrilnaphthalinsulfonsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 16,1, 8,1, 7,1, 6,3, 6,0, 5,4 (5,39), 4,96, 4,88, 4,68, 4,49, 4,34, 4,10, 4,04, 3,94, 3,44, 3,40, 3,23, 3,20 und 3,15 Å und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 7 und/oder in 7 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitrilmesitylensulfonsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 18,8, 9,5, 6,3 (6,33), 6,3 (6,26), 4,75, 4,50, 4,46, 3,92, 3,80 und 3,17 Å und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 8 und/oder in 8 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester-methansulfonsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch eine Differentialkalorimetriekurve bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10°C/min in einem geschlossenen Becher mit Stiftloch unter einem Stickstoffstrom, die eine Endotherme mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 167°C zeigt; und/oder ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 12,7, 9,4, 7,3, 7,1, 6,6, 6,0, 5,4, 5,1, 4,92, 4,83, 4,27, 4,14, 4,05, 3,99, 3,87, 3,73, 3,65, 3,42, 3,37 und 3,00 Å, und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 10 und/oder in 10 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester-hippursäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 16,4, 6,9, 6,2, 6,1, 5,5, 5,2, 5,1, 4,93, 4,61, 4,50, 4,28, 4,20, 4,11 und 3,68 Å, und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 11 und/oder in 11 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 2-{7-[4-(4-Cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester-methansulfonsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch eine Differentialkalorimetriekurve bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10°C/min in einem geschlossenen Becher mit Stiftloch unter einem Stickstoffstrom, die Endotherme mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 145°C und 170°C zeigt; und/oder ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 13,3, 12,3, 9,6, 7,5, 6,9, 6,7, 5,5, 5,1, 5,0, 4,89, 4,81, 4,34, 4,23, 4,20, 4,08, 3,89, 3,85 und 3,80 Å, und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 13 und/oder in 13 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 2-{7-[4-(4-Cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester-toluolsulfonsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch eine Differentialkalorimetriekurve bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10°C/min in einem geschlossenen Becher mit Stiftloch unter einem Stickstoffstrom, die eine Endotherme mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 138°C zeigt; und/oder ein Pulver-Röntgenbeugungsbild gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 13,2, 7,1, 5,2, 5,0, 4,67, 4,28, 4,24, 4,19, 4,08, 3,36 und 3,12 Å, und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 14 und/oder in 14 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester-[(biphenyl-4-carbonyl)amino]essigsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 20,4, 15,3, 11,5, 9,4, 7,7, 7,2, 5,9, 5,7, 5,4, 5,3, 5,2, 4,60, 4,54, 4,13, 3,85, 3,79, 3,64, 3,61, 3,40 und 2,94 Å, und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 15 und/oder in 15 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester-hemibernsteinsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 18,0, 8,3, 8,0, 7,5, 7,3, 6,8, 6,1, 5,8, 5,4, 4,89, 4,79, 4,68, 4,59, 4,54, 4,43, 4,35, 4,18, 4,04, 3,99, 3,90, 3,83, 3,67, 3,58, 3,07 und 2,47 Å, und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 16 und/oder in 16 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester-(3,4-dichlorbenzoylamino)essigsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 16,6, 13,8, 10,9, 6,3, 6,2, 5,5, 5,3, 5,1, 5,0, 4,60, 4,33, 4,30, 4,22, 3,85, 3,70, 3,50, 3,30, 3,16, 3,06 und 2,99 Å, und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 17 und/oder in 17 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester-[(naphthalin-2-carbonyl)amino]essigsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 22, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 16,8, 6,2, 5,8, 5,6, 5,2, 5,1, 4,90, 4,76, 4,66, 4,53, 4,37, 4,31, 4,23, 4,08, 3,51, 3,25 und 3,12 Å, und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 18 und/oder in 18 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester-2,2,3,3-tetramethyl-1,4-dibutansäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 14,2, 10,3, 7,1, 6,4, 6,0, 5,6, 5,4, 5,1, 4,84, 4,77, 4,73, 4,66, 4,50, 4,22, 3,78, 3,62, 3,49, 3,35 und 3,09 Å, und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 19 und/oder in 19 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester-1,2-cyclopentandicarbonsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 26, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 12,9, 11,1, 10,7, 9,0, 7,7, 7,0, 6,5, 6,3, 6,1, 6,0, 5,6, 5,4, 5,3, 5,2, 4,73, 4,68, 4,31, 4,26, 4,02, 3,86, 3,61, 3,50, 3,24 und 2,90 Å, und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 20 und/oder in 20 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester-O,O'-dibenzoylweinsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 28, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 15,1, 13,5, 7,1, 6,6, 5,3, 5,2, 4,79, 4,50, 4,38, 4,25, 3,49 und 2,92 Å und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 21 und/oder in 21 definiert.
Salz nach Anspruch 1, bei dem es sich um 2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester-O,O'-di-para-toluyl-weinsäuresalz handelt.
Salz nach Anspruch 30, gekennzeichnet durch ein Pulver-Röntgenbeugungsbild, gekennzeichnet durch Peaks mit d-Werten von 15,8, 6,8, 5,7, 5,6, 5,3 (5,25), 4,84, 4,80, 4,75, 4,39, 4,37 und 3,98 Å, und/oder im wesentlichen wie in Tabelle 22 und/oder in 22 definiert.
Verfahren zur Herstellung eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 31, bei dem man die entsprechende, wie in Anspruch 1 definierte freie Base mit einer Säure versetzt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31, bei dem man das entsprechende pharmazeutisch annehmbare Salz davon kristallisiert.
Verfahren nach Anspruch 33, bei dem man die Verbindung bzw. das Salz aus einem Lösungsmittel kristallisiert.
Verfahren nach Anspruch 34, bei dem das Lösungsmittel aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Essigsäureester, niedere Alkylalkohole, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Dialkylether, Dialkylketone, Acetonitrile, chlorierte Alkane, wäßrige Lösungsmittel oder Mischungen davon.
Verfahren nach Anspruch 35, bei dem das Lösungsmittel aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Essigsäure-C_1-6-alkylester, geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylalkohole, aliphatische C_6-12 Kohlenwasserstoffe, aromatische C_6-10-Kohlenwasserstoffe, Di-C_1-6-alkylether, Di-C_1-6-alkylketone, chlorierte Methane oder Ethane, Acetonitril, Wasser oder Mischungen davon.
Verfahren nach Anspruch 36, bei dem das Lösungsmittel aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester, Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Heptan, Diethylether, Aceton, Dichloromethan, Wasser oder Mischungen davon.
Verbindungen, erhältlich durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 37.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 31 oder 38 zur Verwendung als Medikament.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31 oder 38, in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel bzw. Träger.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 31 oder 38, zur Verwendung bei der Prophylaxe oder der Behandlung einer Arrhythmie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31 oder 38, als Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung einer Arrhythmie.
Verwendung nach Anspruch 42, wobei es sich bei der Arrhythmie um eine atriale oder eine ventrikuläre Arrhythmie handelt.
Verwendung nach Anspruch 42, wobei es sich bei der Arrhythmie um Vorhofflimmern handelt.
Verwendung nach Anspruch 42, wobei es sich bei der Arrhythmie um Vorhofflattern handelt.