JP2017505788A - イオンチャネルモジュレーターの固体形態 - Google Patents
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Abstract
Description
化合物4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(化合物I)は、選択的な強力な遅延ナトリウム電流阻害剤である。
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除き、一般に下記の意味を有することが企図される。
本開示の化合物Iの形態は、通常実務に従って選択され得る従来の許容される担体および添加剤を用いて製剤化され得る。「許容される」は、製剤の他の成分と適合性があり、生理的に無害である担体または添加剤を意味するのに使用される。
本明細書に記載の化合物Iの固体形態は、異常なINaL増強と関連する神経および/または心臓の状態に罹患している被験体に投与される。投与経路には、例えば参照によって組み込まれる任意の特許および特許出願に記載のもの、例えば直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によるもの、吸入剤として、または例えばステントなどの含浸もしくはコーティングデバイス、または動脈挿入型円筒ポリマーを介するものが含まれる。
PCT国際公開WO2013/006485に開示の手順によって調製された化合物Iの遊離塩基を、結晶固体としてMTBE/ヘキサンから単離した。また、様々な条件下での化合物Iの結晶化によって、形態Iを単離した。形態Iの典型的なpXRDパターンは、図33に示されている。形態Iは、結晶性が高く、大型の桿状結晶として存在することができ、pXRDによれば強力な好ましい配向を生じる。しかし、小さい桿形状および不明確な形状が観測されていた。すり鉢とすりこぎを用いて少し粉砕すると、結晶は、脆くなり、pXRDおよび偏光顕微鏡(PLM)画像によれば、好ましい配向が著しく減少することが示される(図42a対図42b)。形態Iの示差走査熱量測定(DSC)は、約78.6℃で急な吸熱開始を示し、吸熱前または吸熱後には熱事象が存在しなかった(図34)。熱重量分析(TGA)データによって、150℃未満で0.4%の重量減少が示されたが、このことは、形態Iが、化合物Iの無水結晶形態であることを示している(図35)。DSCおよびTGA実験については、10℃/分の加熱速度を使用した。
化合物Iの他の多形が存在するかどうかを決定するために、安定な形態のスクリーニングを実施した。化合物Iは、多くの有機溶媒への可溶性が高い。結果として、スラリーを、典型的に非極性溶媒で生成した。表1)。また、スラリーを、n−ヘプタン(表2)およびシクロヘキサン(表3)との溶媒の組合せで作製した。スラリーが形成された場合、形態Iを、1日かき混ぜた後、および3週間かき混ぜた後に単離した。
化合物Iの形態IIを、実験室における粗製化合物Iの結晶化中に発見した。単離した初期の固体は、実際に、形態IおよびIIの混合物であることが決定された(図45)。形態IおよびIIの混合物を生じる結晶化条件の再考察では、ジャケット温度が、iPrOAc/n−ヘプタンにおける結晶化中に、正常温度よりもわずかに高い温度(35℃対30℃)に設定されたことに留意した。形態IおよびIIは、鏡像関係にある形態であると考えられる。
・形態Iは、35℃未満でより安定な形態であり、形態IIは、38℃またはそれを超える温度でより安定な形態である。
・形態Iから形態IIへの遷移温度は、およそ35℃〜38℃である。
・変換速度は、溶媒の組成に依存して決まり得るが、形態Iから形態IIへの変換は、シード添加によって促進される。
・38℃におけるiPrOAc/n−ヘプタン中での形態Iから形態IIへの変換は、形態IIのシードが存在すると急速である。
また、形態Iから出発して、水和物のスクリーニングを実施して、化合物Iの水和物が存在するかどうかを評価した。水和物のスクリーニングを、エタノール/水の混合物(表6)およびイソプロパノール/水の混合物(表7)中で実施し、どちらの場合も、化合物Iの新しい多形を発見した(形態IIIと示される)。
1.結晶化による共結晶/塩のスクリーニング
初期の共結晶/塩のスクリーニングを、19種類の共形成剤を使用して実施した(表13)。以下の結晶化手順を実施した。化合物Iの形態I(約50mg)を、溶媒(MeCNまたは表13に示されている他の溶媒)1mLに70℃で溶解させた後、1.05当量の共形成剤(0.5Mまたは1M溶液として)を添加した。約5〜10分間、約70℃で平衡化した後、すべての混合物を室温に冷却し、終夜室温で撹拌した。固体を含有する試料を、濾過によって単離し、真空下で室温(RT)において乾燥させ、XRPDによって分析した(表13)。結晶固体を、p−TSA、MSA、BSAおよびHCl(ジオキサン中4MのHCl溶液)を用いて得た。試料を、本明細書に記載の通り、DSC、TGA等によってさらに特徴付けた。
化合物Iの形態IVの安定な形態のスクリーニングを、最も安定な形態(表15)を決定するために17種類の溶媒を使用して実施した。化合物Iの形態IV(約50mg)を、0.5〜1mLの溶媒中でスラリー化させ、室温で2週間撹拌した。第1の一定分量(約0.3mL)を、XRPD分析および可溶性試験のために、24時間撹拌した後に得た。XRPDは、水を除くすべての溶媒で形態変化を示さなかったが、水では、終夜空気乾燥させた後、湿潤材料の化合物Iの形態III、および形態IIIと形態IIの混合物が生じた。類似の結果が、2週間平衡化させた後に観測された(表15)。
化合物Iの形態Vの安定な形態の簡易的なスクリーニングを、表16にまとめた通り、無水形態として得るために、IPA、IPAcおよびMTBE(1〜2mL)中で形態I(約100mg)をスラリー化することによって実施した。第1の一定分量(約0.5mL)を、XRPD分析および可溶性評価のために、室温で3日間平衡化した後に得た。固体を、終夜45℃で乾燥させる前および乾燥させた後に分析した。XRPDパターンによって、すべての固体が、無水の化合物Iの形態VIに変換したことが示された。室温で2週間平衡化した後、形態変化は観測されなかった。すべての試料のXRPDパターンは、化合物Iの形態VIと一致していた。
独特のXRPDパターンを有する固体を、DSC、TGA、1H NMR、KFおよびDVSによって特徴付けた。すべてのXRPDパターンを、以下の実験設定において得た。45kV、40mA、Kα1=1.5406Å、走査範囲2〜40°、ステップサイズ0.0167°、計数時間:15.24秒。DSCおよびTGA分析を、10℃/分の加熱速度を使用して、20〜350℃の温度範囲にわたって実施した。
化合物IのMSAのただ1つの結晶形態を、塩/共結晶のスクリーニングおよび安定な形態のスクリーニング中に発見した。この形態を、化合物Iの形態IVと指定した。
化合物Iの形態IVを、トルエン(約10体積)から約1当量のMSAと共に得ると、XRPDによって結晶性であることが見出された(図1)。湿潤材料および乾燥材料のXRPDパターンは、互いに一致していた。化合物Iの形態IVの特徴的ピークは、4.8、14.2、16.5、18.9、19.7、20.6°2θを含む。1H NMRスペクトルは、1当量のMSAを伴う化合物Iの構造と一致していた。DSCでは、185℃で開始する単一の吸熱が示される(図2)。TGAでは、150℃未満で0.86%の重量減少が示される(図3)。DVS分析では、化合物Iの形態IVが、90%RHにおいて1.0wt%の吸湿を伴って、わずかに吸湿性であることが示される(図4)。KF分析では、0.56%の含水量が示される。
また、HPLCによって材料の化学的安定性を決定し、XRPDによって形態安定性を決定するために、化合物Iの形態IVの乾燥研究を、真空下で45℃において実施した。試料を、表17にまとめた通り、2日間および7日間乾燥させた後、XRPDおよびHPLCによって分析した。XRPD分析では、乾燥中にいかなる形態変化も示されなかった。HPLC分析では、理論的強度(81.21%)と比較して、100%(AUC)純度および80〜85%強度が示された。
化合物IのBSAの2つの結晶形態を、塩/共結晶のスクリーニング中に発見した:形態V−トルエン溶媒和物および形態VI−無水形態。
化合物Iの形態Vを、トルエンから1当量のBSAと共に得ると、XRPDによって結晶性であることが見出された(図5)。化合物Iの形態Vの特徴的ピークは、8.0、8.6、13.9、17.1、18.9、20.1°2θを含む。また、固体をDSC、TGAおよび1H NMRによって分析した。DSCでは、約80℃および165℃で開始する2つの吸熱事象が示され、これらはそれぞれ溶媒喪失および溶融に相当する(図6)。TGAでは、約50〜90℃において6.7%の重量減少が示され(図7)、これは溶媒喪失に相当する。1H NMRによって、固体が0.44当量のトルエン(約6.6wt%)を含有することが確認された。これらのデータによって、化合物Iの形態Vがトルエン溶媒和物であることが示唆される。
化合物Iの形態VIを、IPA、IPAcおよびMTBE中、化合物Iの形態Vのスラリーから得た。また、化合物Iの形態VIを、IPAc/MeCN中で形成された塩から、1当量のBSAと共に得た。化合物Iの形態VIのXRPD分析では、以下の特徴的ピーク:4.0、7.9、9.3、9.9、14.7、17.9°2θを有する独特のパターンが示された(図8)。また、化合物Iの形態VIの代表的な試料を、DSC、TGA、DVS、KF、1H NMRおよびHPLCによって分析した。DSCでは、164℃において開始する単一の吸熱が示される(図9)。TGAでは、約155℃未満で0.3%の重量減少が示される(図10)。1H NMRは、1当量のBSAを伴う化合物Iの構造と一致しており、溶媒は残留しなかった。KF分析では、0.0wt%含水量が示された。DVS分析によって、化合物Iの形態VIが非吸湿性であり、90%RHにおいて約0.1%の湿気を吸収することが確認された(図11)。HPLCでは、98.9%AN純度が示される。
いくつかの結晶性多形形態を、塩/共結晶のスクリーニング中に、化合物Iのp−TSAについて得た(図46):化合物Iの形態VII、化合物Iの形態VIII、化合物Iの形態IXおよび化合物Iの形態X。
化合物Iの結晶形態VIIを、EtOAc中で、共形成剤として1当量のp−TSA一水和物を用いて得、独特のXRPDパターンを有する固体を得た。化合物Iの形態VIIの特徴的ピークは、5.4、8.1、15.5、18.2、18.8°2θを含む(図12)。固体を、DSC、TGA、1H NMRおよびDVSによって分析した。DSCでは、約74℃における広幅吸熱、その後の106℃において開始する溶融、再結晶化、および約133℃に開始するもう1つの溶融事象が示される(図13)。TGAでは、約100℃未満で4.8%の限界重量減少が示される(図14)。1H NMRスペクトルは、約1モル当量のp−TSAおよび0.2モル当量のEtOAc(約4.1wt%)を有する化合物Iの構造と一致しており、このことは、この形態がEtOAc溶媒和物であることを示唆している。DVS分析(図15)に基づくと、この形態は、90%RHにおいて約2.75wt%の水(約0.9モル当量)を中程度に吸湿性吸着する。
化合物Iの形態VIIの試料を、DVS分析のために使用し、その後0%RHで約60℃において約2時間乾燥させて、乾燥重量を決定した。この試料のXRPDパターンは、出発材料(DVS分析の前)のXRPDパターンとは異なり、脱溶媒和に起因している可能性が最も高かった。この材料を、化合物Iの形態VIII(無水形態)と指定した。化合物Iの形態VIIIの特徴的ピークは、3.1、5.3、6.2、9.2、15.3、18.4°2θを含む(図16)。DSCでは、約109℃で開始する小さい吸熱事象、ならびに約130℃および133℃で開始する2つの吸熱事象が示される(図17)。1H NMRスペクトルは、約1当量のp−TSAを有する化合物Iの構造に一致しており、EtOAcは残留していない。
化合物Iの形態IXを、化合物Iの形態Iの10体積のMeCN溶液およびp−TSA溶液(10体積のMeCN中1当量)を混合することによって、MeCNから得た。沈殿は観測されなかった。次に、反応混合物を濃縮乾固させた。残留固体を、真空下で約40℃において乾燥させ、XRPD、DSC、TGAおよび1H NMRによって分析した。XRPDによって独特のパターンが得られた。化合物Iの形態IXの特徴的ピークは、3.0、5.9、8.9、11.8、14.8、17.7°2θを含む(図18)。1H NMRスペクトルは、1当量のp−TSAを有する化合物Iの構造と一致する。DSCでは、46℃で開始する小さい広幅吸熱事象が、その後約105℃および134℃で開始する2つの吸熱事象が示される(図19)。TGAでは、約140℃未満で1.91%の重量減少が示されるが、これは残留溶媒の喪失に起因する可能性が最も高い(図20)。
新しい形態である化合物Iの形態Xを、以下の手順を使用して、トルエン/MeCNから得た。1.05当量の化合物Iの形態VIIのMeCN溶液(250μL中25mg)を、化合物Iの形態Iのトルエン溶液(0.5mL中50mg)に添加して、透明な溶液を得た。少量の化合物Iの形態IXのシード(<1mg)を添加した。すぐに沈殿物が形成し始めた。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。固体を濾過によって単離し、トルエン1mLで洗浄し、真空下で室温において2日〜3日間かけて乾燥させた。
最初に、塩/共結晶のスクリーニングでHCl水溶液を使用し、それによって非晶質材料を得た。しかし、異なる有機溶媒において塩を形成するために、ジオキサン中4MのHCl溶液を使用すると、化合物IのHClの3つの結晶多形が得られた。最も生じる可能性が高い2つの無水形態は、形態XIおよび形態XIIIであり、形態XIIは、水和形態である。
IPAからの固体を、化合物Iの形態XIと指定した。化合物Iの形態XIの特徴的XRPDピークは、8.2、14.1、16.7、18.3、19.0、20.2°2θを含む(図24)。DSCでは、約119℃で開始する広幅吸熱が示され(図25)、TGAでは、約60〜150℃で8.19%の重量減少が示され、これはHClに喪失に相当する可能性が最も高い(図26)。KFは、0.79%の水を示す。
IPAcから得られた固体を、化合物Iの形態XIIと指定した。化合物Iの形態XIIの特徴的XRPDピークは、8.2、13.7、15.0、16.5、18.4、20.7°2θを含む(図27)。DSCでは、約29℃および126℃で開始する2つの広幅吸熱が示され、これは、それぞれ溶媒喪失および溶融に相当する(図28)。TGAでは、1.3、4.8および3.2%の重量減少が示され、これは溶媒喪失および段階的なHCl喪失に相当する可能性が最も高い(図29)。この形態は、KFが2.73wt%の水を示すので、水和形態であるように見える。
ジオキサン、トルエンおよびMeCN由来の固体によって、互いに一致するXRPDパターンが得られ、それらを化合物Iの形態XIIIと指定した。化合物Iの形態XIIIの特徴的XRPDピークは、12.5、16.7、18.8、20.9、22.6°2θを含む(図30)。すべてのロットが、DSCによって約123〜126℃で開始する広幅吸熱を(図31)、TGAによって8.0〜8.6%の重量減少を示したが(図32)、これも、HClの喪失に相当する可能性が最も高い。
22種類の共形成剤を使用する化合物Iの共結晶/塩のスクリーニングによって、MSA、BSA、p−TSAおよびHClを伴う4種類の結晶性共結晶/塩が得られた。
−化合物IのMSAは、約185℃の最高融点を有し、ただ1つの安定な多形形態を有する。
−化合物IのBSAは、約164℃の融点を有し、安定な形態の簡易的なスクリーニングから、2つの多形を有する。
−化合物Iのp−TSAは、それぞれわずかに異なるDSCプロファイルを有する4つの多形を有する。(m.p.=約106℃、133℃)。
−化合物IのHClは、3つの多形を有する。これらの多形は、溶融の前にHClを喪失する(m.p.=約119〜126℃)。
vii.5.1 化合物Iの形態IV
化合物Iの形態I(5g)を、トルエン45mLに室温で溶解させた後、1.05当量のMSA(MeCN 5mL中1.215g)を滴下添加した。酸を添加すると、沈殿物が形成し始めた。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。固体を濾過によって単離し、トルエン(2×5mL)で洗浄し、真空下で約50℃において終夜乾燥させて、化合物Iの形態IV 5.9gを得た。固体を、XRPD、DSC、TGAおよびNMRによって分析した。すべてのデータは、小スケールと一致した。
化合物Iの形態I(5g)を、IPAc 45mLに室温で溶解させた後、1.05当量のBSA(MeCN 5mL中2.0g)を滴下添加した。透明な溶液を得た。化合物Iの形態VIのシード(約1mg)を添加すると、すぐに沈殿物が形成し始めた。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、IPAc(1×5mL)で洗浄し、真空下で約50℃において終夜乾燥させて、化合物Iの形態VIを得た。固体を、XRPD、DSC、TGAおよびNMRによって分析した。すべてのデータは、小スケールと一致した。
化合物I(72.4mg、0.174mmol)を、t−ブチルメチルエーテル1.0mlに溶解させた。測定した量の硫酸(10μL、約0.174mmol)を、テトラヒドロフラン100μLで希釈した。酸溶液を、撹拌しながら化合物Iの溶液に滴下添加して、磁気撹拌棒の周りに球状物を形成する乳色溶液を生成した。一定分量のイソプロピルエーテル(2×0.5mL)を添加し、系を40℃に加熱すると同時に撹拌して、オフホワイトの懸濁液を生成した。40℃でおよそ0.5時間撹拌した後、懸濁液を、加熱器を停止することによって周囲温度にゆっくり冷却した。固体を真空濾過によって単離した。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(化合物Iの形態I)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、12.3、23.8、および27.2°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態I。
(項目2)
前記ディフラクトグラムが、20.5および20.7°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、項目1に記載の化合物Iの形態I。
(項目3)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(化合物Iの形態II)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、15.7、17.5、および20.3°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態II。
(項目4)
前記ディフラクトグラムが、11.7、19.7および23.2°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、項目3に記載の化合物Iの形態II。
(項目5)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(化合物Iの形態III)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、13.6、20.6、および24.1°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態III。
(項目6)
前記ディフラクトグラムが、17.2、19.1および21.7°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、項目5に記載の化合物Iの形態III。
(項目7)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンメタンスルホン酸(化合物Iの形態IV)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、16.5、18.9、および20.6°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態IV。
(項目8)
前記ディフラクトグラムが、4.8、14.2、および19.7°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、項目7に記載の化合物Iの形態IV。
(項目9)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンベンゼンスルホン酸(化合物Iの形態V)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、8.0、8.6、および13.9°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態V。
(項目10)
前記ディフラクトグラムが、17.1、18.9、および20.1°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、項目9に記載の化合物Iの形態V。
(項目11)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンベンゼンスルホン酸(化合物Iの形態VI)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、4.0、14.7、および17.9°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態VI。
(項目12)
前記ディフラクトグラムが、7.9、9.3、および9.9°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、項目11に記載の化合物Iの形態VI。
(項目13)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンp−トルエンスルホン酸(化合物Iの形態VII)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、5.4、18.2、および18.8°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態VII。
(項目14)
前記ディフラクトグラムが、8.1、および15.5°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、項目13に記載の化合物Iの形態VII。
(項目15)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンp−トルエンスルホン酸(化合物Iの形態VIII)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、6.2、15.3、および18.4°22θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態VIII。
(項目16)
前記ディフラクトグラムが、3.1、5.3、および9.2°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、項目15に記載の化合物Iの形態VIII。
(項目17)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンp−トルエンスルホン酸(化合物Iの形態IX)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、5.9、8.9、および17.7°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態IX。
(項目18)
前記ディフラクトグラムが、3.0、11.8、および14.8°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、項目17に記載の化合物Iの形態IX。
(項目19)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンp−トルエンスルホン酸(化合物Iの形態X)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、5.2、15.5、7.8 10.5、および18.1°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態X。
(項目20)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンHCl(化合物Iの形態XI)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、14.1、16.7、および19.0°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XI。
(項目21)
前記ディフラクトグラムが、8.2、18.3、および20.2°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、項目20に記載の化合物Iの形態XI。
(項目22)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンHCl(化合物Iの形態XII)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、16.5、18.4、および20.7°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XII。
(項目23)
前記ディフラクトグラムが、8.2、13.7、および15.0°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、項目22に記載の化合物Iの形態XII。
(項目24)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンHCl(化合物Iの形態XIII)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、18.8、20.9、および22.6°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XIII。
(項目25)
前記ディフラクトグラムが、12.5および16.7°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、項目24に記載の化合物Iの形態XIII。
(項目26)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン一硫酸塩(化合物Iの形態XIV)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、3.7、16.2、18.9、20.0、20.3、および23.8°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XIV。
(項目27)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン一硫酸塩(化合物Iの形態XVまたは化合物Iの硫酸塩形態II)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、4.3、19.1、19.3、20.4、21.4、21,7、22.1、および22.6°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XVまたは化合物Iの硫酸塩形態II。
(項目28)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンエシル酸塩(化合物Iの形態XVIまたは化合物Iのエシル酸塩形態I)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、14.9、16.4、18.9、および27.0°±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XVIまたは化合物Iのエシル酸塩形態I。
(項目29)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンエジシル酸塩(化合物Iの形態XVIIまたは化合物Iのエジシル酸塩形態I)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、4.3、10.2、19.0、22.2、および22.7°±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XVIIまたは化合物Iのエジシル酸塩形態I。
(項目30)
結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンシュウ酸塩(化合物Iの形態XVIIIまたは化合物Iのシュウ酸塩形態I)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、15.5、19.5、および25.7°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XVIIIまたは化合物Iのシュウ酸塩形態I。
(項目31)
治療有効量の化合物Iの形態I〜化合物Iの形態XVIIIのいずれか1つ、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
(項目32)
治療有効量の化合物Iの形態I、項目3に記載の化合物Iの形態II、または項目に記載の化合物Iの形態IIIのいずれか一つ、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
(項目33)
遅延ナトリウム電流を低減することが可能な剤を用いる処置によって軽減可能なヒトの病状を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の項目1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目34)
遅延ナトリウム電流を低減することが可能な剤を用いる処置によって軽減可能なヒトの病状を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の項目1に記載の化合物Iの形態I、項目3に記載の化合物Iの形態II、または項目5に記載の化合物Iの形態IIIを投与するステップを含む、方法。
(項目35)
前記病状が、心房性不整脈、心房細動、心室性不整脈、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、QT延長症候群、肥大型心筋症 急性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、労作性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再かん流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症および間欠性跛行からなる群から選択される、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記病状が、糖尿病または糖尿病性末梢神経障害である、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記病状が、QT延長症候群である、項目34に記載の方法。
(項目38)
異常なINaL増強と関連する神経および/または心臓の状態を処置するための医薬の製造における、化合物Iの形態I〜XVIIIのいずれか1つの使用。
(項目39)
心房細動、糖尿病、QT延長症候群、または肥大型心筋症を処置するための医薬の製造における、化合物Iの形態I〜XVIIIのいずれか1つの使用。
Claims (39)
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(化合物Iの形態I)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、12.3、23.8、および27.2°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態I。
- 前記ディフラクトグラムが、20.5および20.7°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項1に記載の化合物Iの形態I。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(化合物Iの形態II)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、15.7、17.5、および20.3°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態II。
- 前記ディフラクトグラムが、11.7、19.7および23.2°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項3に記載の化合物Iの形態II。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(化合物Iの形態III)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、13.6、20.6、および24.1°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態III。
- 前記ディフラクトグラムが、17.2、19.1および21.7°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項5に記載の化合物Iの形態III。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンメタンスルホン酸(化合物Iの形態IV)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、16.5、18.9、および20.6°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態IV。
- 前記ディフラクトグラムが、4.8、14.2、および19.7°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項7に記載の化合物Iの形態IV。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンベンゼンスルホン酸(化合物Iの形態V)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、8.0、8.6、および13.9°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態V。
- 前記ディフラクトグラムが、17.1、18.9、および20.1°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項9に記載の化合物Iの形態V。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンベンゼンスルホン酸(化合物Iの形態VI)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、4.0、14.7、および17.9°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態VI。
- 前記ディフラクトグラムが、7.9、9.3、および9.9°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項11に記載の化合物Iの形態VI。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンp−トルエンスルホン酸(化合物Iの形態VII)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、5.4、18.2、および18.8°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態VII。
- 前記ディフラクトグラムが、8.1、および15.5°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項13に記載の化合物Iの形態VII。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンp−トルエンスルホン酸(化合物Iの形態VIII)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、6.2、15.3、および18.4°22θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態VIII。
- 前記ディフラクトグラムが、3.1、5.3、および9.2°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項15に記載の化合物Iの形態VIII。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンp−トルエンスルホン酸(化合物Iの形態IX)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、5.9、8.9、および17.7°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態IX。
- 前記ディフラクトグラムが、3.0、11.8、および14.8°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項17に記載の化合物Iの形態IX。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンp−トルエンスルホン酸(化合物Iの形態X)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、5.2、15.5、7.8 10.5、および18.1°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態X。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンHCl(化合物Iの形態XI)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、14.1、16.7、および19.0°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XI。
- 前記ディフラクトグラムが、8.2、18.3、および20.2°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項20に記載の化合物Iの形態XI。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンHCl(化合物Iの形態XII)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、16.5、18.4、および20.7°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XII。
- 前記ディフラクトグラムが、8.2、13.7、および15.0°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項22に記載の化合物Iの形態XII。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンHCl(化合物Iの形態XIII)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、18.8、20.9、および22.6°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XIII。
- 前記ディフラクトグラムが、12.5および16.7°2θ±0.2°2θにおいてピークをさらに含む、請求項24に記載の化合物Iの形態XIII。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン一硫酸塩(化合物Iの形態XIV)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、3.7、16.2、18.9、20.0、20.3、および23.8°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XIV。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン一硫酸塩(化合物Iの形態XVまたは化合物Iの硫酸塩形態II)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、4.3、19.1、19.3、20.4、21.4、21,7、22.1、および22.6°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XVまたは化合物Iの硫酸塩形態II。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンエシル酸塩(化合物Iの形態XVIまたは化合物Iのエシル酸塩形態I)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、14.9、16.4、18.9、および27.0°±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XVIまたは化合物Iのエシル酸塩形態I。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンエジシル酸塩(化合物Iの形態XVIIまたは化合物Iのエジシル酸塩形態I)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、4.3、10.2、19.0、22.2、および22.7°±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XVIIまたは化合物Iのエジシル酸塩形態I。
- 結晶性4−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オンシュウ酸塩(化合物Iの形態XVIIIまたは化合物Iのシュウ酸塩形態I)であって、回折計でCu−Kα線を1.5406Åの波長で使用して決定される、15.5、19.5、および25.7°2θ±0.2°2θのピークを含む粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Iの形態XVIIIまたは化合物Iのシュウ酸塩形態I。
- 治療有効量の化合物Iの形態I〜化合物Iの形態XVIIIのいずれか1つ、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の化合物Iの形態I、請求項3に記載の化合物Iの形態II、または請求項に記載の化合物Iの形態IIIのいずれか一つ、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- 遅延ナトリウム電流を低減することが可能な剤を用いる処置によって軽減可能なヒトの病状を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
- 遅延ナトリウム電流を低減することが可能な剤を用いる処置によって軽減可能なヒトの病状を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の請求項1に記載の化合物Iの形態I、請求項3に記載の化合物Iの形態II、または請求項5に記載の化合物Iの形態IIIを投与するステップを含む、方法。
- 前記病状が、心房性不整脈、心房細動、心室性不整脈、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、QT延長症候群、肥大型心筋症 急性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、労作性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再かん流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症および間欠性跛行からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記病状が、糖尿病または糖尿病性末梢神経障害である、請求項34に記載の方法。
- 前記病状が、QT延長症候群である、請求項34に記載の方法。
- 異常なINaL増強と関連する神経および/または心臓の状態を処置するための医薬の製造における、化合物Iの形態I〜XVIIIのいずれか1つの使用。
- 心房細動、糖尿病、QT延長症候群、または肥大型心筋症を処置するための医薬の製造における、化合物Iの形態I〜XVIIIのいずれか1つの使用。
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