CN1269823C

CN1269823C - 作为抗心律不齐化合物的3,7－二氮杂双环[3.3.1]制剂

Info

Publication number: CN1269823C
Application number: CNB028116283A
Authority: CN
Inventors: N·巴恩维尔; A·比约尔; L·奇马; D·克拉丁贝尔; A·赫林; K·勒夫奎斯特
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-12
Publication date: 2006-08-16
Anticipated expiration: 2022-04-12
Also published as: TWI237025B; WO2002083688A1; ATE323095T1; SK12572003A3; IS6980A; DK1389213T3; BR0208829A; EE200300504A; IL158250A0; DE60210598T2; EP1389213B1; CN1514837A; PT1389213E; MXPA03009206A; CA2443470A1; KR20030087078A; RU2286993C2; UA74629C2; HUP0303487A3; NO20034527D0

Abstract

本发明提供4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈、2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯、2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯和其药学上可接受的盐的基本上结晶形式，所述组合物用于治疗心脏病患者的心律不齐。

Description

作为抗心律不齐化合物的3，7-二氮杂双环[3.3.1]制剂

技术领域

本发明涉及一些抗心律不齐药物的新的固态形式，涉及含有它们的药用组合物以及制备它们的方法。

背景技术

在药物组合物的制剂中，所述药物物质为可以方便地处理和加工的形式是很重要的。不仅从得到商业上可适用的制备方法的观点考虑，还是从随后制备含有所述活性化合物的药用制剂的观点考虑都是很重要的。

另外，在药物组合物的制备过程中，在给予病人后，提供药物的可靠的、可重现的和恒定的血浆浓度分布是重要的。

所述活性成分的化学稳定性、固态稳定性以及“储存期限”也是非常重要的因素。药物物质以及含有它的组合物优选可以在适当的期限内有效地储存，在活性化合物的物理-化学特性(例如它的化学组成、密度、吸湿性和溶解度)方面没有明显的改变。

另外，能够以尽可能化学纯的形式提供药物也是重要的。

非晶形材料在这方面可能存在着值得注意的问题。例如，这些材料一般较难处理和配制成制剂，提供不可靠的溶解度，并且常常发现是不稳定的以及化学上不纯的。

本领域技术人员可以理解，如果一种药物可以容易地得到稳定的结晶形式，以上问题可得到解决。

因此，在制备商业可适用的、药学上可接受的药物组合物如改良释放的组合物中，在可能的情况下提供实质上为晶体和稳定形式的药物是重要的。

然而，应该注意到，所述目的不是总可以达到。实际上，一般说来，仅从分子结构上是不可能预测化合物的结晶行为是什么样的。它通常仅能够根据经验确定。

现有技术

国际专利申请WO 01/28992公开了一些氧杂双哌啶(oxabispidine)化合物，它们包括：

(a)4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈：

该化合物以后称为化合物A。化合物A在WO 01/28992中具体以游离碱和苯磺酸盐的两种形式公开；

(b)2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔-丁基酯：

为游离碱形式，该化合物以后称为化合物B；

(c)2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔-丁基酯：

为游离碱形式，该化合物以后称为化合物C；和

(d)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔-丁基酯：

为游离碱形式，该化合物以后称为化合物D。

已表明国际专利申请WO 01/28992的化合物在治疗心律不齐中有效。

在WO 01/28992的实施例3、7、8和9中分别地公开了化合物A、B、C和D的合成方法。

在WO 01/28992中没有公开化合物B、C和D的具体的药学上可接受的盐。此外，没有提供任何有关可以被制备的化合物A、B、C或D的不同结晶形式或其盐的信息。

发明的公开

根据本发明的第一方面，提供化合物A、化合物B、化合物C或化合物D的药学上可接受的盐，前提是所述的盐不是化合物A的苯磺酸盐。

根据本发明的第二方面，提供基本上为结晶形式的化合物A、化合物B、化合物C或化合物D，或这些化合物中任何一个的药学上可接受的盐。

根据本发明的第一方面和第二方面，化合物A、B、C和D及其盐以后称为“本发明的化合物”。

虽然我们已经发现，以大于80％结晶的形式生产本发明的化合物是可能的，对于“基本上结晶”包括大于20％，优选大于30％，更优选大于40％的结晶。结晶的程度(％)可以由本领域技术人员使用X-射线粉末衍射(XRPD)确定。也可以使用其它技术，例如固态NMR、FT-IR、拉曼光谱、示差扫描量热法(DSC)以及微量热法。

优选当本发明的化合物是化合物A的对-甲苯磺酸盐时，以基本上结晶形式提供。

当所提供的本发明的化合物为化合物A的苯磺酸盐的结晶形式时，优选所述结晶形式不是在其后实施例4(和/或权利要求8)中具体叙述的形式。

当所提供的本发明的化合物为化合物A(游离碱)的结晶形式时，优选所述结晶形式不是在其后实施例1(和/或权利要求4)、实施例2(和/或权利要求5)或实施例3(和/或权利要求6)中任何一个中所具体叙述的形式。

当所提供的本发明的化合物为化合物A的结晶形式时，优选所述化合物不是以游离碱提供，或当所提供为盐的形式时，以苯磺酸盐形式提供。

当所提供的本发明的化合物为化合物C(游离碱)的结晶形式时，优选所述结晶形式不是在其后实施例12(和/或权利要求25)中具体叙述的形式。

当所提供的本发明的化合物为化合物C的结晶形式时，优选所述化合物不是以游离碱形式提供。

当所提供的本发明的化合物为化合物D(游离碱)的结晶形式时，优选所述结晶形式不是在其后实施例9(和/或权利要求19)中具体叙述的形式。

当所提供的本发明的化合物为化合物D的结晶形式时，优选所述化合物不以游离碱形式提供。

当所提供的本发明的化合物为化合物B的结晶形式时，优选所述化合物不以游离碱形式提供。

本发明的化合物可以是溶剂合物、水合物或溶剂合物/水合物的混合物形式。溶剂合物可以是一种或更多种有机溶剂合物如低级烷基(例如C_1-4烷基)醇类(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、酮类(例如丙酮)、酯(例如乙酸乙酯)或它们的混合物。

本发明的化合物可以具有比WO 01/28992中公开的化合物/盐更好的稳定性。

本文所述术语“稳定性”包括化学稳定性和固态稳定性。

所谓“化学稳定性”，包括可以以分离形式或以制剂形式储存本发明的化合物，所述制剂以与药学上可接受的载体、稀释剂或辅助剂的混合物的形式提供(例如在口服剂型中，如片剂、胶囊等)，在正常储存条件下，具有轻微程度的化学降解或分解。

所谓“固态稳定性”，包括可以以分离的固体形式或以固体制剂形式储存本发明的化合物，所述固体制剂以与药学上可接受的载体、稀释剂或辅助剂的混合物的形式提供(例如在口服剂型中，如片剂、胶囊等)，在正常储存条件下，具有轻微程度的固态转化(例如结晶、重结晶、固态相变、水合、脱水、溶剂化或去溶剂化)。

“正常储存条件”的实例包括-80到+50℃之间的温度(优选0-40℃并更优选室温如15-30℃)，0.1-2巴的压力(优选大气压)，5-95％的相对湿度(优选10-75％)，和/或曝露在460勒克司UV/可见光之下，较长的时间(即大于或等于6个月)。在此条件下，可以发现本发明化合物少于15％、更优选少于10％，尤其少于5％的化学降解/分解或固态转化是适当的。本领域技术人员可以理解，以上所提及温度、压力和相对湿度的上和下限是正常储存条件的极限，并且在正常储存期间不会出现这些极限的某些组合(例如50℃的温度和0.1巴的压力)。

化合物A、B、C和D的优选的盐包括碱的或优选酸加成盐，可以通过在分离(可包括结晶)之前加入适当量合适的酸或碱形成所述盐。例如，本发明的化合物在基本上结晶形式的情况下，可以在结晶之前，将酸或碱加入到结晶混合物中。

优选的加成盐包括无机、特别是有机酸加成盐，特别是羧酸的盐，所述酸为例如马尿酸、萘甲酸和羟基取代的萘甲酸(例如1-羟基-2-萘甲酸)、天冬氨酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸、乙酸、富马酸、苯甲酸、对苯二酸、双羟萘酸以及羟基苯甲酸；含氧酸如水杨酸、乙醇酸、苹果酸、抗坏血酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸以及酒石酸及其衍生物如O，O’-二苯甲酰酒石酸(例如O，O’-二苯甲酰-D-酒石酸或O，O’-二苯甲酰-L-酒石酸)和O，O’-二-对-甲苯酰酒石酸(例如O，O’-二-对-甲苯酰-D-酒石酸或O，O’-二-对-甲苯酰-L-酒石酸)；其它二酸类如2，2，3，3-四甲基-1，4-二丁酸和1，2-环戊烷二-羧酸；及烷基-、芳基-和烷基芳基磺酸如C_1-8烷基-和C_6-10芳基-和C_1-4烷基-C_6-10芳基-磺酸(该芳基-和烷基芳基磺酸可以在芳基部位被例如一个或更多个甲基、甲氧基、羟基或卤素取代)，包括苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟基-取代的苯磺酸盐、萘磺酸盐、萘二磺酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐和2-羟基乙磺酸盐。

还可以提及的具体的化合物D的酸加成盐包括其中所述酸是马尿酸的衍生物的酸，例如式I的酸

其中

Ar¹表示苯基或者萘基，它们两者由一个或者更多个选自卤代基(例如氯)、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基和苯基的取代基任选取代，和

R¹、R²和R³独立表示H或者C_1-3烷基。

技术人员应意识到，当Ar¹表示苯基且R¹、R²和R³全都表示H时，那么式I的酸为马尿酸。

优选的Ar¹基团包括苯基，所述苯基可由以下基团任选取代：苯基(例如在相对于C(O)基团的连接点的4-位上)、氯代基(例如在相对于C(O)基团的3-和/或4-位上)、硝基(例如在相对于C(O)基团的4-位上)和/或C_1-4烷基，例如甲基(例如在相对于C(O)基团的2-和/或4-位上)和萘基。Ar¹更优选的值包括苯基、4-苯基苯基(联苯基)、3，4-二氯苯基、2-萘基、4-硝基苯基和2，4，6-三甲基苯基。

优选的R¹和R²基团包括H和甲基。优选地是R¹和R²两者都表示H或者两者都表示甲基。

优选的R³基团包括H。

当R¹和R²两者都表示甲基时，优选Ar¹表示苯基。当R¹和R²两者都表示H时，优选Ar¹表示4-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基，或者，尤其是3，4-二氯苯基、2-萘基或者4-苯基苯基(联苯基)。

式I的酸为市场上可以得到的(例如马尿酸、4-硝基马尿酸和2-、3-或4-甲基马尿酸)或者可以按照标准技术制备。

例如，按照经典的Schotten-Baumann方法(参见例如J.Med.Chem.，1989，32，1033)，例如在碱例如NaOH水溶液存在下，通过使式II的化合物

其中R¹、R²和R³如上文定义，与式III的酰氯反应，

Ar¹C(O)Cl III

其中Ar¹如上文定义，可以制备式I的酸。用酸例如浓盐酸中和可以沉淀出式I的酸，如果必要，所述酸可以自多种溶剂例如异丙醇、甲醇、乙醇、丙酮和水、或者这些溶剂的混合物中重结晶。

或者，在碱例如三乙胺存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，式II化合物的酯(例如低级烷基酯)衍生物，任选以盐例如盐酸盐的形式存在，可以通过与式III的酰氯反应，得到式IV的酯-酰胺，

其中R⁴表示低级烷基(例如C_1-6烷基)或者低级烷基苯基(例如C_1-3烷基苯基)，且Ar¹、R¹、R²和R³如上文定义(参见例如J.Heterocyclic Chem.1973，10，935，Tetrahedron 1989，45，1691和J.Org.Chem.，1999，64，8929)。视情况而定，式IV的酯-酰胺在室温下可以是固体，因此在它们形成后，如果合适，可以通过结晶纯化。然后通过标准水解，例如用氢氧化钠水溶液将式IV的化合物转变为式I的化合物，随后加入酸例如盐酸，沉淀产物。然后，需要时，进行重结晶。

通过其中R³表示H的式I、II或者IV的相应化合物的标准烷基化，可以制备其中R³表示C_1-3烷基的式I、II和IV的化合物。

式II(和酯衍生物)和III的化合物为市场可以得到的或者可以通过常规技术容易地制备。

根据本发明的另一方面，提供制备本发明化合物的方法，该方法包括：

(a)将适当量的酸或碱加入到化合物A、B、C或D中形成酸或碱加成盐；和/或

(b)将化合物A、B、C或D或者化合物A、B、C或D的盐结晶。

将化合物A、B、C和D及其药学上可接受的盐，在溶剂系统存在或不存在的情况下结晶是可能的(例如在超临界条件下结晶作用可以来自熔融体，或通过升华完成)。然而，优选从合适的溶剂系统中结晶。

可以通过在出现结晶之前，将适当量的合适的酸或碱加入到结晶混合物(例如包括作为游离碱的化合物A、B、C或D的溶剂系统)中，得到化合物A、B、C或D的晶体酸或碱加成盐。例如，可以将有机酸(任选以含有合适极性溶剂(如低级烷基醇如甲醇或乙醇)或乙酸酯如乙酸乙酯的溶液形式)加入到化合物A、B、C或D(任选溶液形式，其中所述游离碱溶于合适的结晶溶剂)中。(本领域技术人员应该理解，在本文中，术语“游离碱”表示化合物A、B、C或D的“游离形式”(即不是酸或碱加成盐的形式))。

本领域技术人员应该理解，在上述结晶过程之前，通过将合适的物质溶解在以上所述合适的溶剂中，至少部分除去这些溶剂，然后重新溶解得到的混合物，可以将酸或碱以此方式与化合物A、B、C或D结合。

当本发明的化合物为酸加成盐的形式时，酸对于游离碱的合适的化学计量比在0.25∶1.5-1.5∶1范围内，例如0.45∶1.25-1.25∶1，包括0.50∶1-1∶1。

溶剂系统可以是多相或均相并因此可以包括一种或更多种有机溶剂如乙酸烷基酯类(例如乙酸直链或支链C_1-6烷基酯如乙酸乙酯、乙酸异-丙酯和乙酸丁酯)；低级(例如直链或支链C_1-6)烷基醇如己-1-醇、3-甲基丁-1-醇、戊-1-醇、戊-2-醇、4-甲基-2-戊醇和2-甲基-1-丙醇，或C_1-4烷基醇如甲醇、乙醇、正-丙醇、异-丙醇和丁醇(例如正-丁醇)；脂族(例如C_6-12如C_7-12脂族)烃(如异-己烷、异-辛烷和正-庚烷)以及芳族烃(例如甲苯)；氯代烷(例如氯仿和二氯甲烷)；二烷基酮类(例如丙酮、甲基异丁基酮)、乙腈、二烃基醚类(例乙醚、二-异-丙基醚、二-正-丙基醚、二-正-丁基醚和叔-丁基甲基醚)；和/或水性溶剂如水。也可以使用以上所提及的任何溶剂的混合物。

不同的结晶形式在任何给定的溶剂中、在任何给定的温度下可以具有不同的溶解度。在这方面，以上所提及的溶剂可以作为“抗溶剂(antisolvent)”使用(即在所述溶剂中本发明的化合物很难溶解)，因此可以有助于结晶过程。抗溶剂包括以上所列出的烃和二烷基醚。

因此，合适的溶剂包括乙酸烷基酯(例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯)、低级烷基醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)、氯代甲烷类(例如二氯甲烷)、烷类(例如正庚烷)、醚类(例如乙醚)、酮类(例如丙酮)、水等。

本发明化合物从合适的溶剂系统中结晶作用可以通过在包含化合物A、B、C或D或者其盐的溶剂系统中的达到过饱和来完成(例如通过冷却、通过溶剂蒸发和/或通过加入抗溶剂(即在其中本发明的化合物很难溶解的溶剂(例如烃如异-辛烷、正-庚烷或异-己烷或者二烷基醚如二-异-丙基醚、二-正-丁基醚等)))，或通过加入盐(如NaCl)降低所述物质的溶解度，或在本发明的化合物是酸加成盐的情况下，加入过量的合适的酸来完成。

结晶的温度和结晶的时间取决于待结晶的化合物或盐、所述化合物/盐在溶液中的浓度以及所使用的溶剂系统。

结晶作用也可以通过标准技术，例如加入或不加入适合本发明化合物结晶的晶种，和/或通过调节pH值进行或完成。

可用于制备化合物A、B、C特别是D及其盐的具体的结晶方法涉及将本发明的化合物溶于含有C_3-7烷基醇和合适的二-C_3-5-烷基醚抗溶剂的溶剂系统中。

因此根据本发明的另一方面，提供用于制备化合物A、化合物B、化合物C或特别是化合物D或这些化合物中的任何一个的药学上可接受的盐的方法，该方法包括从含有C_3-7烷基醇的二-C_3-5-烷基醚混合物的溶剂系统中结晶相关的化合物。

优选的醚包括二-C_3-5-烷基醚如二-正-丙基醚、二-异-丙基醚和二-正-丁基醚。优选的醇类包括正-丙醇、异-丙醇、正-丁醇、4-甲基-2-戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇和戊-1-醇。

优选的溶剂混合物包括：

正-丙醇和二-正-丙醚；

异-丙醇和二-异-丙醚；

正-丁醇和二-正-丁醚；

4-甲基-2-戊醇和二-正-丁醚；

异-丙醇和二-正-丁醚；

4-甲基-2-戊醇和二-异-丙醚；和

戊-1-醇和二-异-丙醚。

可以将化合物/盐加入到醇/醚溶剂系统中，后者为预先混合的形式。或者，可以将化合物/盐溶于合适的醇中，然后可以将醚加入到得到的溶液中。也可以如上文所述现场制备盐类。

优选通过加热到高的温度(例如50-100℃，如65-90℃，例如75-85℃)将化合物/盐溶于溶剂混合物中，保证全部溶解。然后，将所得到的溶液冷却以便产生结晶。

优选使用所述醇/醚结晶方法以得到化合物D及其盐的结晶形式。优选它可以用于得到为游离碱形式的化合物D的结晶。

已发现，当通过从所述具体的溶剂系统中结晶制备本发明的化合物(特别是化合物D)时，在可预知的时间内，以高效率的方式，同时具有结晶物质的高回收率(高产率)得到高结晶物。

也可以以溶剂合物(包括水合物形式如一水合物)或其它(如无水物形式)制备本发明的化合物。

为了保证无水物的产生，应该优选在结晶过程之前或在结晶期间，干燥进行结晶的溶剂，以便将含水量降低至临界水平以下，并且在结晶期间优选不超过该水平。可以在结晶过程中将溶剂干燥，例如通过减少待结晶的化合物/盐和合适有机溶剂/含水溶剂系统混合物中的含水量(例如通过增加所使用的有机溶剂的量和/或通过一种共沸物的形成，伴有连续的蒸馏除去水分)。

为了保证水合物(例如一水合物)的产生，在进行结晶的溶剂中必须存在水。所述含水量在结晶过程中优选保持在上述临界水平以上。

水的“临界水平”取决于一些因素如温度、待结晶化合物在溶液中的浓度、杂质的分布以及所使用的溶剂系统，但不限于此。

因此，可以通过将本发明的化合物从含有水或者水和一种或更多种有机溶剂包括能够溶于水的有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异-丙醇等)的混合物中结晶制备结晶水合物。

相反，可以通过将本发明的化合物从合适的有机溶剂系统中结晶，所述有机溶剂系统已经被干燥，和/或在结晶过程中被干燥，以使含水量低于以上所述临界水平制备结晶无水物。因此，可以通过从基本上无水的溶剂系统中结晶制备无水合物。

所谓“基本上无水”，包括对于任何具体的溶剂系统和设定的结晶条件，在溶剂系统中的含水量低于导致形成最多10％的水合物(例如一水合物)的含水量。

为无水物的本发明的化合物含有不多于3％，优选2％，更优选1％并更加优选0.5％(w/w)的水，无论这些水被结合(结晶水或者其它水合物)或不被结合。水合物含有不少于每摩尔本发明的化合物0.5摩尔的水。

无论无水物或水合物结晶都与动力学有关以及与在具体条件下相应形式的平衡条件有关。

当所得到的本发明的化合物为化合物A的结晶形式时，优选的苯磺酸盐为一水合物的盐。

另外，如本领域技术人员所理解的，以相同化学形式(游离碱/盐)的本发明的化合物也可以在不同的结晶条件下以不同的物理形式(例如不同的结晶形式)得到。得到的本发明化合物的结晶形式取决于结晶过程中的动力学和热力学。在一定的热力学条件(溶剂系统、温度、压力和本发明化合物的浓度)下，一种结晶形式可以比另一种(或甚至任何其它一种)结晶形式更稳定。然而，具有相对低的热力学稳定性的结晶形式在动力学上有利。因此，其它的动力学因素如时间、杂质分布、搅拌、晶种的存在或不存在等也可以影响呈现的形式。因此，本文所公开的方法可以由本领域技术人员适当地加以改变，以便得到不同的结晶形式。

使用例如下文中所介绍的X-射线粉末衍射(XRPD)方法，可以容易地鉴定本发明化合物的不同的结晶形式。

为了确保在没有其它结晶形式存在下制备一种具体的结晶形式，优选在实质上完全没有其它结晶形式的核和/或晶种下，通过加入具有所需结晶形式的核和/或晶种的晶体进行结晶。例如，通过从合适化合物/盐的部分溶液中缓慢蒸发溶剂可以制备合适化合物/盐的晶种。

可以使用本领域技术人员熟知的技术如滗析、过滤或离心将本发明的化合物分离。

可以使用标准技术干燥化合物。本领域技术人员应该明白，干燥的温度和干燥的时间可以影响以溶剂合物如水合物形式中化合物(或盐)的固态特性(例如在升高温度和/或降低压力下可以发生脱水)。例如，在形成结晶水合物后，可以有临界湿度，低于该临界湿度将不能进行干燥，因为可以丢失结晶水并可以发生固态转变，即如果在高温度下或在非常低的压力下较长时间，结晶水可以丢失。

已发现，通过使用本文所述结晶过程，可以产生较在第一种情况下待分离的本发明化合物化学纯度更高的本发明化合物。

使用本领域技术人员已熟知的技术，可以对本发明化合物进一步纯化。例如可以通过从合适的溶剂系统(例如乙酸乙酯、乙酸异-丙酯、二氯甲烷、异-丙醇、正-庚烷、甲醇、乙醇、甲基乙基酮、乙腈、戊-2-醇、3-甲基丁-1-醇、己-1-醇、水或这些溶剂的混合物)中重结晶的方法除去杂质。重结晶的合适的温度和时间取决于化合物或盐在溶液中的浓度以及取决于所使用的溶剂系统。

如本文所述，将本发明的化合物结晶或重结晶时，所得到的化合物或盐可以是如以上所提及的、具有改进的化学和/或固态稳定性的形式。

药物制剂和医学应用

由于本发明化合物具有药理学活性，它们是有效的。因此，它们适用于作为药物。

因此，根据本发明的另一方面是提供用作药物的本发明的化合物。

特别是，本发明的化合物显示出心肌电生理活性，例如在试验中，例如尤其在国际专利申请WO 99/31100、WO 00/77000和WO 01/28992中所述试验证实的心肌电生理活性，所述文献中的有关公开内容结合在本文中作为参考。

因此，期望本发明的化合物用于预防和治疗心律不齐，特别是心房和心室心律不齐。可以提及的具体疾病包括心房纤维颤动(例如心房扑动)。

因此，本发明的化合物适用于心脏疾病的治疗或预防，或适用于与心脏病有关的症状，其中确信心律不齐在所述疾病或症状中起重要作用，所述疾病或症状包括局部缺血性心脏病、突发性心脏病发作、心肌梗死、心力衰竭、心脏手术和血栓栓塞。

在心律不齐的治疗中，已发现本发明化合物选择性地迟延心脏复极。虽然已发现本发明化合物特别是在治疗心律不齐中迟延心脏复极，但是它们的活性方式不一定受限于所述作用方式。

根据本发明的另一个方面，提供治疗心律不齐的方法，所述方法包括给予患有或易患有所述病症的人治疗有效量的本发明化合物。

为了避免产生疑问，所谓“治疗”包括病症的疗法治疗以及预防。

本发明化合物通常以含有活性成分(作为游离碱或作为盐)的药用制剂，以药学上可接受的剂型，通过口服、皮下、静脉内、动脉内、经皮、鼻内、经吸入或通过任何胃肠外途径给药。根据疾病和所治疗的病人以及给药的途径，可以以不同的剂量给予所述组合物。

也可以使本发明化合物与任何其它用于治疗心律不齐和/或其它心血管疾病的药物结合。

因此，根据本发明的另一方面，提供包括本发明化合物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的药用制剂。

本发明化合物可以在配制成合适的药用制剂前进一步处理。例如，可以将所述结晶形式粉碎或研磨成较小微粒。

优选的药用制剂包括那些存在于凝胶基质系统中的药用制剂，其中本发明化合物与聚合物结合，所述聚合物在如胃肠道中发现的水性介质中溶胀。该系统为本领域所熟知(参见例如Advanced DrugDelivery Reviews，11，37(1993))。

在所述制剂中所使用的本发明化合物的量应该取决于所治疗的病症、病人以及所使用的化合物，但是不限于此。

在(例如治疗性)治疗人时，本发明化合物口服合适的日剂量为大约0.005-25.0mg/kg体重，胃肠外给药为大约0.005-10.0mg/kg体重，所述化合物为游离碱(即，在盐的情况下，扣除由任何平衡离子存在而导致的重量)。优选本发明化合物(为以上所述游离碱形式)在(例如治疗性)治疗人的日剂量的范围口服给药时为大约0.005-10.0mg/kg体重，胃肠外给药时为大约0.005-5.0mg/kg体重。

本发明化合物具有有效对抗心律不齐的优点。

本发明化合物可以比先前技术所知化合物更有效，较小毒性，较广的活性范围(包括显示任何I型、II型、III型和/或IV型活性的组合(特别是I型和/或IV型活性，除了III型活性外))，更有效，具有更长的作用期，产生较少的付作用(包括较低的前心律不齐如torsadesde pointes的发生率)，更容易吸收，或者它们可以具有其它有效的药理学特性的优点。

本发明化合物具有的优点在于，它们形式使制备更为容易。另外，本发明化合物具有的优选在于，它们可以以加强了化学和固态稳定性(包括例如较低的吸湿性)的形式制备。因此，所述化合物当贮存延期时可以是稳定的。

本发明化合物也具有可以比以前所制备的化合物A、B、C和D及其盐以较好的收率、较高的纯度、较少的时间、更大的浓度以及较低的成本结晶的优点。

附图说明

通过以下实施例并参考附属图表举例说明本发明，但并不对其作出限制，其中：

图1表示通过实施例1的方法得到的对于化合物A(B形式)结晶形式的X线射线粉末衍射。

图2表示通过实施例2的方法得到的对于化合物A(A形式)结晶形式的X线射线粉末衍射。

图3表示通过实施例3的方法得到的对于化合物A(C形式)结晶形式的X线射线粉末衍射。

图4表示通过实施例4的方法得到的对于化合物A、苯磺酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图5(a)表示通过实施例5的方法得到的对于化合物A、对-甲苯磺酸盐(A形式)的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图5(b)表示通过实施例5的方法得到的对于化合物A、对-甲苯磺酸盐(B形式)的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图6表示通过实施例6的方法得到的对于化合物A、1-羟基-2-萘磺酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图7显示通过实施例7的方法得到的对于化合物A、1，5-萘磺酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图8显示通过实施例8的方法得到的对于化合物A、2-磺酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图9显示通过实施例9的方法得到的对于化合物D的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图10显示通过实施例10的方法得到的对于化合物D、甲磺酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图11显示通过实施例11的方法得到的对于化合物D、马尿酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图12显示通过实施例12的方法得到的对于化合物C的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图13显示通过实施例13的方法得到的对于化合物C、甲磺酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图14显示通过实施例14的方法得到的对于化合物C、对甲苯磺酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图15显示通过实施例15的方法得到的对于化合物D、[(联苯基-4-羰基)氨基]乙酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图16显示通过实施例16的方法得到的对于化合物D、半琥珀酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图17显示通过实施例17的方法得到的对于化合物D、(3，4-二氯代苯甲酰基氨基)乙酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图18显示通过实施例18的方法得到的对于化合物D、[(萘-2-羰基)氨基]乙酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图19显示通过实施例19的方法得到的对于化合物D、2，2，3，3-四甲基-1，4-二丁酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图20显示通过实施例20的方法得到的对于化合物D、反式-D，L-1，2，-环戊烷二羧酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图21显示通过实施例21的方法得到的对于化合物D、(+)-O，O’-联苯甲酰基-D-酒石酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

图22显示通过实施例22的方法得到的对于化合物D、(+)-O，O’-二-对-甲苯基-D-酒石酸盐的结晶形式的X线射线粉末衍射。

一般方法

在根据标准方法制备的标本上使用可变缝隙进行X线射线粉末衍射分析(XRPD)，例如在以下所述：Giacovazzo，C.等(1995)，Fundamentals of Crystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powdar Diffractometry，JohnWiley&Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或者Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley and Sons，New York。使用Siemens D5000衍射计进行X-线分析。

使用Mettler DSC820仪器，根据例如Hhne，G.W.H.等(1996)在Differential Scanning Calorimetry，Springer，Berlin中所述的标准方法进行示差扫描量热法(DSC)。

使用Mettler Toledo TGA850仪器，进行热解重量分析(TGA)。

本领域技术人员应该理解，本发明化合物的结晶形式可以通过与本文所述类似和/或按照以下实施例的方法制备，可以基本上显示如本文所公开相同的XRPD衍射图案和/或DSC和/或TGA差示热分析图。对于“基本相同”的XRPD衍射图案和/或DSC和/或TGA差示热分析图，包括这些情况，从相关类型和/或差示热分析图(允许实验误差)中清楚已形成基本相同的结晶形式。条件是，DSC开始反应温度可以在±5℃(例如±2℃)范围内变化，XRPD间隔值在最后小数点部位可以在±2范围内变化。本领域技术人员应该理解，当测量基本相同的结晶形式对于多种原因包括例如优选的取向时，XRPD强度可以是变化的。

制备A

化合物A及其苯磺酸盐的制备

(i)4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈

替代方法1在惰性气氛下，于80℃下，将4-氟苄腈(12.0g，99.1mmol)和3-氨基-1-丙醇(59.6g，793mmol)的混合物搅拌3小时，之后加入水(150mL)。使混合物冷却至室温，然后用乙醚提取。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩，得到17g(97％)为油状物的小标题化合物，其放置结晶。

替代方法2在氮气下，将4-氟苄腈(24.6g，0.203mol，Aldrich 99％加入到3-氨基-1-丙醇(122.0g，1.625mol，8当量，Aldrich 99％)中，然后将混合物加热至80℃5小时。使该溶液冷却至22℃，加入水(300mL)。用二氯甲烷(300mL和200mL)将该浑浊的溶液提取两次，将合并的二氯甲烷提取液用水洗涤(300mL；有机层的GC分析得到约1.0面积％的剩余氨基丙醇)。

替代方法3向4-氟苄腈(30.29g，247.7mmol，1.0当量)中加入3-氨基-1-丙醇(150mL，148.8g，1981.5mmol，8.0当量)。在氮气下，于室温(27℃)下搅拌该混合物，直到所有的固体已经溶解。将溶液加热(油浴)至77℃，并在此温度下保持7小时，之后在环境温度下搅拌过夜(14小时)。加入水(365mL)，用二氯甲烷(365mL，然后245mL)提取生成的浑浊溶液。用水(365mL)洗涤合并的有机层。经蒸馏干燥所述产物的DCM溶液：除去溶剂(200mL)，并用新鲜的DCM(200mL)替代。再除去溶剂(250mL)，使溶剂的总体积为365mL。

(ii)4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯胺基)丙基酯

替代方法I将4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈(得自以上步骤(i)(替代方法1)；17g，96.5mmol)在干燥MeCN(195mL)中的冷却的(0℃)溶液顺次用三乙胺(9.8g，96.5mmol)和对甲苯磺酰氯(20.2g，106mmol)处理。在0℃下将混合物搅拌90分钟，之后真空浓缩。向残余物中加入水(200mL)，用DCM提取该水溶液。干燥(Na₂SO₄)有机相，过滤，真空浓缩。经从异丙醇中结晶纯化生成的残余物，得到24.6g(77％)的标题化合物。

替代方法II将粗品4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈(得自以上步骤(i)(替代方法2))的溶液经蒸馏浓缩至300mL的体积，加入另外200mL的二氯甲烷，再次蒸馏至300mL(经卡尔·费歇尔水分测定法测定溶液水分为0.07％)。先后加入三乙胺(20.55g，0.203mol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(248mg，2.0mmol)，然后将该溶液冷却至0℃。伴随冷却和良好的搅拌下，于大约30分钟内加入甲苯磺酰氯(38.70g，0.203mol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液，使温度升至5℃。在氮气下，在3-5℃的范围内，将反应物搅拌23小时。(5小时后，出现三乙胺盐酸盐沉淀。即使在20-23小时时存在残余的氰基醇的任何进一步转化，TLC显示该量非常小)。加入水(300mL)，将各层剧烈搅拌15分钟。在35-40℃下，将该有机溶液经蒸馏浓缩至大约60-70mL的体积。于5分钟内加入异丙醇(100mL)。(在该阶段中，在加入异丙醇前出现产物的一些颗粒状沉淀。加入异丙醇时，迅速出现结晶)。继续使用真空蒸馏以除去最后的二氯甲烷。(除去另外～30mL，经GC检查馏出液不存在二氯甲烷)。伴随缓慢搅拌下，于大约1小时内，将该晶体浆状液冷却至0-5℃，并在0-5℃下保持1小时。在中温烧结滤器上过滤结晶，用冷的(0℃)异丙醇(80mL)小心洗涤该压紧的潮湿的滤饼。在真空和氮气流下，将滤饼干燥过夜。产量：52.6g；78.4摩尔％；HPLC：99.64面积％。

元素分析：实测值(理论值)：％C：61.60(61.67)；％H：5.41(5.49)；％N：8.44(8.47)；％S：9.71(9.70)。

(iii)N，N-双(2-环氧乙基甲基)苯磺酰胺

向苯磺酰胺(250g，1当量)中先后加入水(2.5L，10体积)和表氯醇(500mL，4当量)。将反应物加热至40℃。加入氢氧化钠水溶液(130g在275mL水中)，使反应物的温度维持在40℃和43℃之间。该过程需要耗时约2小时。(在开始加入时，加入氢氧化钠的速度需要比结束加入时加入氢氧化钠的速度更低，目的是维持在所述温度范围内)。加入氢氧化钠完成后，将反应物在40℃下搅拌2小时，然后在环境温度下搅拌过夜。经真空蒸馏(大约40毫巴，内部温度30℃)，以水共沸物形式除去过量的表氯醇，直到不再蒸馏出表氯醇。加入二氯甲烷(1L)，将该混合物快速搅拌15分钟。使各相分离(这需要耗时10分钟，尽管在放置过夜后得到完全澄清的相)。分离各相，将该二氯甲烷溶液用于以下的随后步骤中。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J 4.4)，3.10-3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.83-7.87(2H，m).

(iv)5-苄基-3，7-二羟基-1-苯基磺酰基-1，5-二氮杂环辛烷

将IMS(2.5L，10体积)加入到得自以上步骤(iii)的二氯甲烷溶液中。将该溶液蒸馏，直到内部温度达到70℃。收集大约1250mL的溶剂。加入另外的IMS(2.5L，10体积)，随后加入一份苄基胺(120mL，0.7当量)(未发现放热)，将反应物在回流下加热6小时(与2小时取样点无变化)。加入另外的苄基胺(15mL)，再将该溶液加热2小时。蒸出IMS(大约3.25L)，然后加入甲苯(2.5L)。蒸馏另外的溶剂(大约2.4L)，然后加入另外的甲苯(1L)。顶部温度目前是110℃。在110℃下，再收集250mL的溶剂。理论上，在110℃下，余下在大约2.4L甲苯中的产物。该溶液用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.83-7.80(4H，m，ArH，7.63-7.51(6H，m，ArH)，7.30-7.21(10H，ArH)，3.89-3.80(4H，m，CH(a)+CH(b))，3.73(2H，s，CH₂Ph(a))，3.70(2H，s，CH₂Ph(b))3.59(2H，dd，CHHNSO₂Ar(a))，3.54(2H，dd，CHHNSO₂Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO₂Ar(b))，3.23(2H，dd，CHHNSO₂Ar(a))，3.09-2.97(4H，m，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83(2H，dd，CHHNBn(b))，2.71(2H，dd，CHHNBn(a))

(数据得自包含反式-(a)和顺式-二醇(b)的1∶1混合物的纯化的物料)。

(v)3-苄基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

将得自以上先前步骤(iv)的甲苯溶液冷却至50℃。加入无水甲磺酸(0.2L)。这导致温度从50℃升至64℃。10分钟后，加入甲磺酸(1L)，然后将反应物加热至110℃5小时。然后从反应物中蒸馏甲苯；收集1.23L。(注意在任何阶段，内部温度不应高于110℃，否则产率将降低)。然后使反应物冷却至50℃，使用真空以除去其余的甲苯。加热至110℃并在650毫巴下，除去另外0.53L。(如果可在较低的温度和压力下除去甲苯，那么这是有利的)。然后使反应物冷却至30℃，加入去离子水(250mL)。这导致温度从30℃升至45℃。于总计30分钟的时间内，加入另外的水(2.15L)，使温度低于54℃。将该溶液冷却至30℃，然后加入二氯甲烷(2L)。伴随外部冷却和快速搅拌下，通过在保持内部温度低于38℃的速度下，加入氢氧化钠水溶液(10M，2L)，将反应混合物碱化。该过程需要80分钟。停止搅拌，在3分钟内分离各相。分离各层。向该二氯甲烷溶液中加入IMS(2L)，然后开始蒸馏。收集溶剂(2.44L)直到顶部温度达到70℃。理论上，余下在1.56L的IMS中的产物。然后伴随缓慢搅拌下，使该溶液冷却至环境温度下过夜。过滤沉淀的固体产物，用IMS(0.5L)洗涤，得到淡黄褐色产物，将其在50℃下真空干燥后，得到50.8g(8.9％经3步)。在回流下，将20.0g的该产物溶于乙腈(100mL)中，得到浅黄色溶液。冷却至环境温度后，经过滤收集形成的结晶，用乙腈(100mL)洗涤。将产物在40℃下真空干燥1小时，得到17.5g(87％)的小标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67(2H，d)，3.46(2H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)

(vi)3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷x2HCl

在氮气氛下，将浓氢溴酸(1.2L，3个相对体积)加入到固体3-苄基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(400g，参见以上步骤(v))中，将该混合物加热至回流。在95℃下，将固体溶于酸中。将反应物加热8小时后，HPLC分析显示反应完成。将内容物冷却至室温。加入甲苯(1.2L，3个相对体积)，将该混合物剧烈搅拌15分钟。停止搅拌，然后分离各相。将甲苯相与小量的分界面的物质一起弃去。将酸性的相放回到最初的反应容器中，然后加入一份氢氧化钠(10M，1.4L，3.5个相对体积)。内部温度从30℃升至80℃。检查pH以确保pH＞14。加入甲苯(1.6L，4个相对体积)，使温度从80℃降至60℃。剧烈搅拌30分钟后，分离各相。将水层与小量的分界面的物质一起弃去。将甲苯相放回到最初的反应容器中，加入2-丙醇(4L，10个相对体积)。将温度调节至40℃和45℃之间。于45分钟内加入浓盐酸(200mL)，以使温度保持在40℃和45℃之间。形成白色沉淀。将混合物搅拌30分钟，然后冷却至7℃。经过滤收集产物，用2-丙醇(0.8L，2个相对体积)洗涤，经抽气干燥，然后在40℃下，于真空烘箱中进一步干燥。产量＝297g(91％)。

¹H NMR(CD₃OD+4滴D₂O)：δ2.70(br d，2H)，3.09(d，2H)，3.47(brs，4H)，3.60(s，2H)，4.12(br s，2H)，7.30-7.45(m，5H).

API MS：m/z＝219[C₁₃H₁₈N₂O+H]⁺.

(vii)3，3-二甲基-1-[9-氧杂-7-(苯基甲基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-2-丁酮

向碳酸氢钠(114.2g，4当量)中先后加入水(500mL，5体积)和1-氯代频哪酮(45.8mL，1当量)。缓慢加入3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷x2HCl(100.0g；参见以上步骤(vi))在水(300mL，3体积)中的溶液，以使二氧化碳的气体发出得到控制(20分钟)。在65-70℃下，将反应混合物加热4小时。冷却至环境温度后，加入二氯甲烷(400mL，4体积)，然后搅拌15分钟，之后分离各相。用二氯甲烷(400mL，4体积)洗涤水相，合并有机提取液。将该溶液蒸馏，收集溶剂(550mL)。加入乙醇(1L)，并继续蒸馏。进一步收集溶剂(600mL)。加入乙醇(1L)并继续蒸馏。进一步收集溶剂(500mL)(顶部温度目前为77℃)。将该溶液(理论上含有1150mL乙醇)直接用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.21(9H，s)，2.01-2.59(2H，m)，2.61-2.65(2H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.30(2H，s)，3.52(2H，s)，3.87(2H，br s)，7.26(2H，d，J 7.6)，7.33(1H，dd，J 7.6，7.6)，7.47(2H，d，J 7.6).

(viii)3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮

将披钯炭(44g，0.4wt当量的61％湿润的催化剂，Johnson MattheyType 440L)加入到得自以上先前步骤(vii)的乙醇溶液中。在4巴下，将混合物氢化。5小时后认定反应完成。经过滤除去催化剂，用乙醇(200mL)洗涤。合并的乙醇滤液被/可被用于以下步骤(ix)中。溶液含量测定得到61.8g在乙醇中的标题产物(理论上1.35L；测得量为1.65L)。将一份产物分离并纯化。对纯化的产物进行分析。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.17(9H，s)，2.69(2H，dt，J 11.4，2.4)，2.93(2H，d，J 10.8)，3.02(2H，d，J 13.8)，3.26(2H，s)，3.32(2H，dt，J 14.1)，3.61(2H，br s).

使用与苄基化起始原料更低重量比率的催化剂，也可进行这个反应。这可以以几种不同的方法实现，例如通过使用不同的催化剂(例如不同于在上面使用的Type 440L催化剂中的载有金属的Pd/C或者Rh/C)和/或通过改善该反应混合物的物质转运性质(技术人员将意识到，例如，通过以比在以上反应中描述的更大的规模进行氢化可得到改善的物质转运性质)。使用这样的技术，催化剂与起始原料的重量比可减少为4∶10以下(例如在4∶10和1∶20之间)。

(ix)化合物A，苯磺酸盐一水合物

方法1

将碳酸钾(56.6g，1.5当量)和3-(4-氰基苯胺基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(参见以上步骤(ii)，90.3g，1当量)加入到3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮(参见以上步骤(viii)；61.8g得自在1.65L中的试验样品)的乙醇溶液中。将反应物在80℃下加热4小时。试验显示剩余一些反应物(8.3g)，因此加入另外的3-(4-氰基苯胺基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(12.2g)，将该生成物在80℃下加热4小时。蒸馏溶剂(1.35L)，然后加入乙酸异丙基酯(2.5L)。除去溶剂(2.51L)。加入乙酸异丙基酯(2.5L)。除去溶剂(0.725L)。内部温度目前为88℃。除去溶剂(0.825L)，剩余作为乙酸异丙基酯溶液的产物(理论上为2.04L)。冷却至34℃后，加入水(0.5L)。为黑色悬浮液，可能在混合物中存在Pd。水相的pH为11。加入氢氧化钠(1M，0.31L)，以使温度低于25℃，然后将混合物剧烈搅拌5分钟。水相的pH为12。分离各相，然后弃去水相。加入另外的水(0.5L)，分离各相。弃去水相。过滤剩余的酯溶液，以除去悬浮的颗粒，之后将滤液准确达到2L。然后将溶液分成2×1L部分。

(为了避免产生含有高含量钯的小标题产物，可进行以下处理：将Deloxan树脂(12.5g，25wt％)加入到该游离碱的溶液(1L)中，并在伴随剧烈搅拌下，将混合物于回流下加热5小时。然后将溶液冷却至室温，并搅拌2天。经过滤除去树脂)。

进行试验以计算用以制备苯磺酸盐所需的苯磺酸的量。

伴随剧烈搅拌下，将苯磺酸(20.04g，1当量，假定酸为纯的一水合物)在乙酸异丙基酯(200mL)中的溶液用5分钟(如果可能，最好更慢地加入)加入到所述游离碱的溶液(1L)中，形成浅黄色沉淀。温度从18℃升至22℃。10分钟后，将混合物冷却至10℃，然后经过滤收集产物。将产物用乙酸异丙基酯(250mL)洗涤，在过滤器上抽吸干燥，然后在40℃下真空干燥2天，得到59.0g(61％从3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷x2HCl计)。

(或者通过向所述游离碱的乙醇溶液中，加入苯磺酸的70％(w/w)水溶液，制备该粗品苯磺酸盐)。

分离出的该粗品小标题产物为一水合物。

将乙醇(500mL)和水(250mL)加入到粗品小标题化合物(50.0g)中。将溶液加热至75℃。在55℃下物料全部溶解。将溶液在75℃下保持5分钟，然后冷却至5℃反应1小时。在18℃下开始沉淀。过滤该冷的溶液，用乙醇∶水(2∶1；150mL)洗涤滤液，在过滤器上抽吸干燥，然后在40℃下真空干燥，得到纯的小标题产物(41.2g，82％)。

(如果需要，可用适合于反应容器的更大体积的溶剂，进行这种重结晶，例如

EtOH∶水 2∶1，45体积(得到62％回收率)

EtOH∶水 6∶1，35体积(得到70％回收率)。

重结晶后，分离为一水合物的小标题产物(经单晶X-射线衍射测定)。

方法2

(a)3-(4-氰基苯胺基)丙基苯磺酸酯

向4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈(得自以上步骤(i)替代方法3，假定43.65g，247.7mmol，1.0当量)在二氯甲烷(360mL总的溶液体积)中的溶液中，依次加入一份三乙胺(52mL，37.60g，371.55mmol，1.5当量)和三甲胺盐酸盐(11.89g，123.85mmol，0.5当量)。将该黄色溶液冷却至-20℃(使用丙酮/干冰浴或冷却板)，并通过压力平衡滴液漏斗，用苯磺酰氯(32mL，43.74g，247.7mmol，1.0当量)在二氯甲烷(220mL，相对于氰醇5体积)中的溶液处理。分批加入该溶液，以使内部温度不超过-14℃。完成加入需要花费25分钟。然后在-15和-10℃之间，将混合物搅拌35分钟。加入水(365mL)，温度升至10℃。将混合物再冷却至0℃，并剧烈搅拌15分钟。收集有机层(体积570mL)，在大气压下蒸馏，以除去DCM(450mL，瓶温度为40-42℃，蒸馏头温度为38-39℃)。加入乙醇(250mL)，使溶液冷却至低于30℃，之后使处于真空下。除去另外的溶剂(收集40mL，压力5.2kPa(52mbar)，瓶和蒸馏头温度为21-23℃)，产物逐渐从溶液中析出。此时，停止蒸馏，加入另外的乙醇(50mL)。将混合物温热(在50℃下热水浴)至40℃，以溶解所有的固体，借助滴液漏斗缓慢加入水(90mL)。在室温(20℃)下，将溶液缓慢搅拌过夜(15小时)，此时已结晶出一些产物。将混合物冷却至-5℃(冰/甲醇浴)，在该温度下搅拌20分钟，之后，经过滤收集浅黄色固体。用乙醇/水混合物(42mL EtOH，8mL H₂O)洗涤固体，抽气干燥30分钟，之后在真空烘箱(40℃，72小时)中干燥至恒重。所得到的粗品产物的质量为47.42g(149.9mmole，60％)。向该粗品产物(20.00g，63.22mmol，1.0当量)中加入乙醇(160mL，8体积)。在氮气下搅拌混合物，使用热水浴温热至40℃。达到该温度时，所有的固体已经溶解，得到澄明的黄色溶液。于10分钟期间内滴加水(60mL，3体积)，同时维持内部温度在38-41℃的范围内。撤除水浴，于40分钟内使溶液冷却至25℃，此时已经开始结晶。于10分钟内将混合物冷却至-5℃，然后在该温度下再保持10分钟。经过滤收集浅黄色固体，抽气干燥10分钟，然后在真空烘箱(40℃，15小时)中干燥至恒重。所得到的小标题化合物的质量为18.51g(58.51mmol，93％(自粗品产物))。

(b)化合物A，苯磺酸盐一水合物

向3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮(假定34.97g(经试验证实)，154.5mmol，1.0当量；参见以上步骤(viii))的乙醇溶液(总体积770mL，相对于胺所述大约20体积)中，加入一份3-(4-氰基苯胺基)丙基苯磺酸酯(49.05g，154.52mmol，1.0当量；参见以上步骤(a))。在74℃下，将生成的混合物加热6小时，然后在室温(20℃)下搅拌65小时(经过周末；技术人员将清楚不需要在室温下延长搅拌，反应也将成功)。除去乙醇(370mL)，然后加入水(200mL)(这样得到2∶1EtOH∶H₂O混合物，总体积600mL)。当加入水时，瓶内温度从80℃降至61℃。将该溶液再次加热至70℃，然后使之自然冷却至环境温度过夜(19小时)，同时缓慢搅拌。这时观察到固体。将该混合物冷却至0℃，然后在此温度下搅拌15分钟，之后经过滤收集灰白色固体。用乙醇∶水的冷的2∶1混合物(150mL)洗涤固体，抽气干燥1.25小时，然后烘箱干燥(40℃，20小时)。所得到的粗品产物的质量为57.91g(103.3mmol，60％)。

发现该粗品产物纯度为98.47％(经HPLC分析测定)，重结晶(使用以下详述的方法)得到纯度为99.75％(84％回收率)的小标题化合物。

重结晶方法：

将乙醇(562mL)和水(281mL)加入到以上得到的粗品产物(56.2g)中。将溶液加热至75℃。在55℃下，所有的物料溶解。将该溶液在75℃下保持5分钟，之后于1.5小时内冷却至5℃。在35℃下开始沉淀。过滤该冷的溶液，用乙醇∶水(2∶1，168mL)洗涤收集的沉淀。将固体物料在过滤器上抽气干燥，之后在40℃下真空干燥，得到产物(47.1g，84％)。

(x)化合物A(游离碱)

方法I

将粗品苯磺酸盐(50.0g，1.0当量，得自以上步骤(ix)；方法1)加入到用二氯甲烷(1.0L，20体积)洗涤的氢氧化钠水溶液(1M，500mL)中。将合并的混合物搅拌15分钟。然后分离各层，将小量的分界面的物质与上部水层一起留下来。向该二氯甲烷溶液中加入乙醇(500mL，10体积)，然后经蒸馏除去溶剂(1.25L)。蒸馏头温度此刻为78℃。使溶液冷却至低于回流温度下，加入乙醇(250mL，5体积)。除去溶剂(250mL)。用乙醇将该温热的溶液稀释至890mL，17.8体积(25体积假定100％转化为游离碱)。加热至回流后，将溶液缓慢冷却。在5℃下，加入标题化合物的晶种。结晶开始，然后在5℃下将混合物搅拌30分钟。经过滤收集产物，用乙醇(2×50mL，2×1体积)洗涤。然后将产物在真空烘箱中于40℃下干燥60小时，得到灰白色粉末(26.3g；74％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.86-7.82(2H，m)，7.39-7.32(3H.m)，7.30-7.26(2H，m)，6.47(2H，m)，4.11-4.07(4H，m)，3.70(2H，s)，3.36-3.33(4H，m)，3.26(2H，t)，3.12(2H，d)，2.90(2H，d)，2.28-2.21(2H，m)，1.06(9H，s).

¹³C NMR(CDCl₃)：δ24.07，26.38，41.52，43.52，56.17，56.47，63.17，68.46，96.61，111.64，121.03，133.43.

MS(ES)：m/z＝385.1(M+H)⁺

方法II

将4-{[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基)苄腈(参见以下制备B(I)(vi)；5.73g，0.02mol)、K₂CO₃(11.05g，0.08mol)在MeCN(300mL)中的混合物用1-氯代频哪酮(4.44g，0.032mol)处理。在50℃下，将混合物搅拌过夜，之后加入DCM，然后过滤混合物。然后用DCM和MeCN的混合液洗涤滤饼，之后从滤液中蒸发溶剂。经硅胶层析法纯化生成的残余物，用乙酸乙酯∶甲醇∶氨的甲醇液(95∶5∶0-95∶0∶5)进行梯度洗脱，得到标题化合物(5.8g，73.9％)。

制备B(I)

化合物B的制备(方法I)

(i)2-溴代乙基氨基甲酸叔丁基酯

将碳酸氢钠(6.15g，0.073mol)和二碳酸二叔丁基酯(11.18g，0.051mol)溶于H₂O(50mL)和二氯甲烷(150mL)的混合物中，然后冷却至0℃。缓慢加入作为固体的2-溴代乙胺氢溴酸盐(10.0g，0.049mol)，然后在25℃下将反应物搅拌过夜。分离二氯甲烷层，用H₂O(200mL)洗涤，再用硫酸氢钾的溶液(150mL，pH＝3.5)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层，真空浓缩。将该粗品油状物在硅胶上层析，用二氯甲烷洗脱，得到7.87g(72％)为澄明无色油状物的小标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.98(bs，1H)，3.45-3.57(m，4H)，1.47(s，9H)

API-MS：(M+1-C₅H₈O₂)126m/z

(ii)3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷x2HCl

这是以上制备A(vi)中描述的另一种替代制备方法。将一个3L三颈烧瓶配备磁力搅拌器、温度计和回流冷凝器。在氮气下，将氢溴酸水溶液(48％，0.76L，4.51mol)加入到固体3-苄基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(190g，0.53mol，参见以上制备A(v))中，并将该混合物加热至回流。在90℃下固体溶解。将混合物加热12小时后，GC分析显示反应完成。将内容物冷却至室温。加入甲苯(0.6L)，将混合物搅拌几分钟。分离各相。将水相放回到最初的反应容器中，一次性加入氢氧化钠水溶液(10M，0.85L，8.5mol)。内部温度升至80℃，该混合物呈强碱性。当内部温度降至55℃时，加入甲苯(0.8L)。剧烈搅拌30分钟后，分离甲苯相，然后放回到最初的反应容器中。加入2-丙醇(1.9L)，将内部温度调节至40℃和50℃之间。在以将温度维持在40℃和50℃之间的速度下，加入浓盐酸(直到酸性)。形成白色沉淀。将混合物搅拌30分钟，然后冷却至7℃。经过滤收集白色粉末，用2-丙醇(0.4L)洗涤，经通过样品抽出空气干燥10分钟，然后在真空烘箱中于40℃下进一步干燥。产量：130g(84％)。

(iii)7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯盐酸盐

将5L三颈烧瓶配备顶部搅拌器、温度计和氮气打泡器。按顺序加入所有的水(1.4L)、二氯甲烷(1.4L)、碳酸氢钠(150g，1.79mol)和3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷x2HCl(130g，0.447mol，得自以上步骤(ii))。将混合物快速搅拌10分钟，然后缓慢加入二碳酸二叔丁基酯(0.113L，0.491mol)。在室温下，将混合物快速搅拌3小时。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到160g的灰白色固体。将该灰白色固体加入到配备有顶部搅拌器、温度计和加料漏斗的3L三颈烧瓶中。加入乙酸乙酯(0.6L)，将该澄明的溶液冷却至-10℃。滴加HCl在二噁烷中的溶液(4M)，直到pH小于4。所述盐酸盐沉淀，将混合物再搅拌1小时。经过滤收集产物，用乙酸乙酯(0.1L)洗涤，在真空烘箱中干燥过夜。白色结晶产物重量为146g(92％收率)。

(iv)9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯盐酸盐

将得自以上步骤(iii)的盐酸盐(146g，0.411mol)和20％Pd(OH)₂-C(7.5g)加入到帕尔氢化器瓶中。加入甲醇(0.5L)，将该瓶于3.5巴氢气氛下剧烈振摇。经GC分析监测反应，发现1小时后反应完成。过滤催化剂，浓缩滤液，得到灰白色结晶产物。将粗品产物溶于热的乙腈(1.2L)中，然后趁热过滤。用乙酸乙酯(1.2L)稀释滤液。使该澄明的溶液在室温下放置过夜。收集第一批结晶，真空干燥，得到52g为白色固体的小标题化合物。将滤液浓缩至近乎干燥，然后溶于热的乙腈(0.4L)中，用乙酸乙酯(0.4L)稀释。将溶液冷却至10℃后，得到第二批结晶(38g)。经GC分析和¹H NMR分析发现两批产物相同。合并产量：90g(83％)。

(v)7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯

将9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯的盐酸盐(参见以上步骤(iv)；1.1g，4.15mmol)与MeCN(46mL)、水(2.5mL)和K₂CO₃(3.5g，25mmol)混合。将混合物搅拌4小时，之后加入CHCl₃，通过硅藻土过滤该混合物。真空浓缩滤液，得到0.933g的游离碱。然后将其与3-(4-氰基苯胺基)丙基4-甲基苯磺酸酯(参见以上制备A(ii)；2.1g，6.2mmol)和K₂CO₃(0.86g，6.2mmol)在MeCN(18mL)中混合。在60℃下，将生成的混合物搅拌过夜，之后真空浓缩。用DCM(250mL)和1M NaOH(50mL)处理残余物。分离各层，将该DCM层用NaHCO₃水溶液洗涤两次，之后干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将产物经快速层析法纯化，用甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺(2∶1∶0-1000∶1000∶1)进行梯度洗脱，得到1.47g(91％)的小标题化合物。

(vi)4-{[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}苄腈

采用与在以下制备C(v)和D(iii)中描述的类似的方法，使用7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(得自以上步骤(v))，得到96％收率的小标题化合物。

(vii)化合物B

向2-溴代乙基氨基甲酸叔丁基酯(4.21g，0.019mol；参见以上步骤(i))在DMF(65mL)中的溶液中加入4-{[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}苄腈(参见以上步骤(vi)，4.48g，0.016mol)和三乙胺(3.27mL，0.024mol)。在35℃下，将混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(80mL)中，用饱和氯化钠洗涤。用二氯甲烷(1×150mL)提取水层。干燥(Na₂SO₄)合并的有机提取物，真空浓缩。将粗品红棕色的油状物在硅胶上层析化(x2)，用氯仿∶甲醇∶浓NH₄OH(9∶1∶0.02)洗脱，得到3.75g(56％)的标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.37-7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64-6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，3.94(bs，2H)，3.21-3.31(m，4H)，3.01(bs，4H)，2.47-2.59(m，8H)，1.90(bs，2H)，1.39(s，9H)

¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ158.5，134.7，121.9，113.2，97.7，80.3，69.2，58.8，58.1，57.5，57.3，41.9，38.3，28.9，26.2.

API-MS：(M+1)＝430m/z

制备B(II)

化合物B的制备(方法II)

(i)[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯

替代方法1

(a)2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲苯磺酸酯

在0℃下，于30分钟内，将对甲苯磺酰氯(28.40g，148mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液滴加入到N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(20g，120mmol)、三乙胺(18.80g，186mmol)和氯化三甲基铵(1.18g，12.4mmol)在二氯甲烷(120mL)中的混合物中。在0℃下，将混合物搅拌1小时，然后过滤，用二氯甲烷(100mL)洗涤。用10％枸橼酸(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤滤液。用硫酸镁干燥有机层，然后过滤。减压浓缩滤液，得到油状物。将油状物溶于乙酸乙酯(40mL)中，然后缓慢加入异己烷(160mL)。在室温下，将生成的浆状物搅拌17小时，然后过滤。用异己烷(240mL)洗涤收集的固体，得到为无色粉末的小标题化合物(25g，64％)。

m.p.64-66℃.

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，)δ1.40(9H，s)，2.45(3H，s)，3.38(2H，q)，4.07(2H，t)，4.83(1H，bs)7.34(2H，d)，7.87(2H，d).

MS：m/z＝216(MH⁺(316)-Boc).

(b)[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯

将3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(参见以上制备A(vi)；10g，34mmol)在水(25mL)中的溶液缓慢加入到碳酸氢钠(10g，119mmol)在水(10mL)中的溶液中。加入另外的水(5mL)，将混合物在室温下搅拌10分钟。加入2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲苯磺酸酯(参见以上步骤(a)；11.92g，37mmol)在甲苯(40mL)中的溶液。然后，将该混合物在65-70℃下加热7小时，之后在室温下搅拌过夜。将反应物再次加热至50℃，然后分离各相。在50℃下，用甲苯(40mL)提取水层。用饱和碳酸氢钠(25mL)洗涤合并的有机层。减压蒸发溶剂，得到油状物和固体的混合物(13g，＞100％)。将乙酸乙酯(50mL)和枸橼酸(10％，25mL)加入到一份该含油的固体(5g，138mmol)中。分离水层，用枸橼酸(10％，20mL)再次洗涤有机层。合并水层，然后用固体碳酸氢钠处理直到中性。用乙酸乙酯(2×50mL)提取水相，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸发至干，得到为无色半固体的小标题化合物，当其在冰箱中贮存时完全固化(4.68g，93％)。

m.p.58-60℃.

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(9H，s)，2.38-2.57(4H，m)，2.6-2.68(2H，m)2.75-2.85(4H，m)，3.22(2H，q)，3.26(2H，s)，3.83(2H，bs)，6.17(1H，bs)7.2-7.4(5H，m).

MS：m/z＝362(MH⁺).

替代方法2

(a)3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]丙酰胺

将三乙胺(3.60g，35.7mmol)缓慢加入到3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(参见以上制备A(vi)；5g，17mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中。向该混合物中加入丙烯酰胺(1.34g，18mmol)，然后将其在回流下加热7小时。然后减压浓缩反应混合物。向残余物中加入水(50mL)和氢氧化钠(1M，150mL)，用乙酸乙酯(2×200mL)提取混合物。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩，得到无色固体。将其从乙酸乙酯(50mL)中重结晶，得到小标题化合物(3.80g，76％)。

m.p.157-159℃.

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.39(2H，t)，2.42-2.61(6H，m)，2.82-2.95(4H，m)，3.39(2H，s)，3.91(2H，bs)，5.07(1H，bs)，7.18-7.21(2H，m)，7.25-7.39(3H，m)，9.5(1H，bs).

MS：m/z＝290(MH⁺).

将N-溴代琥珀酰亚胺(6.0g，33mmol)于1分钟内分批加入到3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]丙酰胺(参见以上步骤(a)；5g，12mmol)在于叔丁醇中的叔丁醇钾(1M，81mL)和叔丁醇(20mL)中的溶液中。然后将混合物在60-65℃下加热30分钟。使反应物回到室温，然后加入水(100mL)。用乙酸乙酯(2×50mL)提取混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取液，经硫酸镁干燥，过滤(用乙酸乙酯(50mL)洗涤滤饼)，然后减压浓缩滤液，得到为棕色油状物的小标题化合物(6.5g，＞100％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(9H，s)，2.4-2.58(4H，m)，2.58-2.7(2H，m)2.75-2.91(4H，m)，3.22(2H，q)，3.28(2H，s)，3.83(2H，bs)，6.19(1H，bs)7.2-7.42(5H，m).

MS：m/z＝316.(MH⁺).

替代方法3

(a)3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

根据所使用的3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(参见以上制备A(vi))测量全部体积和当量。将甲苯(420mL，7体积)和氢氧化钠水溶液(2M，420mL，7体积，4.0当量)加入到3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(60.07g，206.03mmol，1.0当量，参见以上制备A(vi))中。在氮气下搅拌该混合物，加热至60℃，并在该温度下保持30分钟，此时形成两个澄明的层。除去下部的水层，在大气压下共沸干燥(azeodried)小标题化合物(游离碱)的甲苯溶液(所除去的溶剂的总体积＝430mL；所加入的甲苯的总体积＝430mL)，然后浓缩为240mL的体积(4体积)。卡尔·费歇尔分析显示此时溶液中水分为0.06％。该小标题化合物的干燥的溶液(理论上44.98g，206.03mmol，1.0当量)直接用于随后的步骤中。

(b)2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯

将三乙胺(65mL，465.3mmole，1.5当量)一次性加入到N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(50.11g，301.2mmole，1.0当量)在二氯甲烷(250mL，5体积)中的溶液中。将该溶液冷却至-10℃，然后一次性加入三甲胺盐酸盐(14.84g，155.1mmole，0.5当量)。将生成的混合物进一步冷却至-15℃，搅拌5分钟，然后于28分钟内用均三甲基苯磺酰氯(74.74g，341.2mmole，1.1当量)在二氯甲烷(250mL，5体积)中的溶液处理，期间使内部温度保持在低于-10℃。在加入完成时，已经形成沉淀，将混合物在-10℃下搅拌另外30分钟。加入水(400mL，8体积)，所有的沉淀溶解。将混合物快速搅拌5分钟，然后分离这两层。通过减压蒸馏将溶剂从二氯甲烷换为异丙醇。除去溶剂(450mL)，用异丙醇(450mL)替换(最初压力为450毫巴，b.p.24℃；最终压力为110毫巴，b.p.36℃)。在蒸馏结束时，除去溶剂(150mL)以使体积降至350mL(7体积，相对于所使用的N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯的量)。将该溶液冷却至25℃，然后伴随搅拌下缓慢加入水(175mL)，导致溶液逐渐变为浑浊。此时未沉淀出固体。加入另外的水(125mL)，然后在已经加入大约75mL后开始形成固体沉淀。内部温度从25℃升至31℃。缓慢搅拌混合物，并冷却至7℃。经过滤收集固体，用异丙醇∶水(1∶1，150mL)洗涤，然后于40℃下真空干燥21小时，得到为白色结晶固体的小标题化合物(92.54g，87％)。

m.p.73.5℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.42(9H，s)，2.31(3H，s)，2.62(6H，s)3.40(2H，q)，4.01(2H，t)，4.83(1H，bs)，6.98(2H，s)

(c)[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，2，4，6-三甲基苯磺酸盐

将2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯(70.93g，206.03mmole，1.0当量，参见以上步骤(b))在甲苯(240mL，4体积)中的温热(28℃)的溶液加入到3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(44.98g，206.03mmole，1.0当量)在甲苯(240mL，4体积)中的溶液中(参见以上步骤(a))。将生成的溶液在氮气下快速搅拌，同时在68℃下加热8小时。使反应物在环境温度下搅拌84小时。在浅黄色溶液中形成稠的白色固体沉淀。将混合物冷却至+9℃，经过滤收集小标题化合物。用甲苯(100mL)洗涤反应容器，然后加入到滤器中。用甲苯(150mL)洗涤滤饼。将该白色固体产物抽气干燥15分钟，然后在40℃下用23小时真空干燥至恒重。所得到的小标题化合物的产量为79.61g，141.7mmole，69％。用氢氧化钠水溶液(2M，200mL，3.3体积)洗涤合并的滤液和洗液(670mL)。将该混合物加热至60℃，并在伴随快速搅拌下，于该温度下保持20分钟。然后分离这两层。经真空蒸馏(bp 50-54℃在650-700毫巴下；结束时bp 46℃在120毫巴下)，将该甲苯溶液浓缩为200mL。蒸馏的进行时，由于形成小标题化合物，溶液变为浑浊。假定在滤液中剩余3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的量为最初量的20％，因此一次性加入额外的2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯(14.20g，41.21mmole，0.2当量)(作为固体而不是作为在甲苯中的溶液加入)。伴随快速搅拌下，将该浑浊的溶液在67℃下加热8小时，然后使之在环境温度下搅拌11小时。将混合物冷却至+8℃，经过滤收集小标题化合物。用另外的甲苯(2×30mL)洗涤反应容器，然后加入到滤器中。将该白色固体产物抽气干燥15分钟，然后在40℃下用7小时真空干燥至恒重。小标题化合物的产量为23.25g，41.39mmole，20％。小标题化合物(白色固体)的合并产量为102.86g，183.11mmole，89％。

m.p.190-190.5℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.43(9H，s)，2.17(3H，s)，2.51(6H，s)，2.73-2.80(2H，m)，2.90-2.94(4H，m)，3.14-3，22(4H，m)，3.37(2H，bm)，3.89(2H，bs)，4.13(2H，bs)，6.74(2H，s)，7.12(1H，bt)，7.42-7.46(5H，m)

(ii)[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯

方法1：将碳酸氢钠(0.058g，0.069mmol)和5％Pd/C(0.250g，Johnson Matthey Type 440糊)加入到[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(参见以上步骤(i)，替代方法1；1g，2.77mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中。然后在500kPa(5巴)下，将混合物氢化18小时。通过硅藻土^过滤反应混合物，然后用乙醇(20mL)洗涤。减压浓缩该溶液得到油状物。将其溶于二氯甲烷(20mL)中，然后用氢氧化钠(1M，10mL)洗涤。分离有机相，经硫酸镁干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，得到为黄色固体的小标题化合物(0.67g，87％)。

m.p.91-93℃.

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(9H，s)，2.25(2H，t)，2.58-2.65(2H，m)2.95-3.06(4H，m)，3.2-3.38(4H，m)，3.64(2H，bs)，4.65(1H，bs).

MS：m/z＝272(MH⁺).

方法2：将[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(320g，1.0mol当量，1.0个相对体积/wt，参见以上步骤(i)，替代方法3)、甲苯(640mL，2.0体积)和氢氧化钠水溶液(1M，1.6L，5.0体积)一起搅拌15分钟，然后分离各层。用乙醇(690mL，2.16体积)和水(130mL，0.4体积)稀释该含有[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的有机层。加入枸橼酸(32.83g，0.3mol当量)和5％Pd/C(20.8g，0.065wt当量的61％水湿润的催化剂，Johnson Matthey型440L)。然后在4巴氢气压下，将合并的混合物氢化24小时。经TLC监测反应，使用流动相为X∶DCM(1∶1v/v；X为氯仿∶甲醇∶浓氨80∶18∶2v/v)的硅胶板。用UV光(254nm)和经高锰酸钾水溶液染色进行目测。其显示起始原料完全消失并出现小标题化合物。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙醇(590mL，1.84体积)洗涤。将生成的小标题化合物的溶液(假定为154.85g，100％)直接用于随后的反应中。

方法3：将[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(50g，1.0mol当量，1.0个相对体积/wt，参见以上步骤(i)，替代方法3)、甲苯(100mL，2.0体积)和氢氧化钠水溶液(1M，100L，2.0体积)一起搅拌20分钟，然后在30℃下搅拌10分钟，然后分离各层。用乙醇(100mL，2.0体积)稀释含有[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的有机层。向其中加入枸橼酸(5.14g，0.3mol当量)在水(5mL，0.1体积)中的溶液，随后加入5％Pd/C(1.50g，0.03wt当量的61％水湿润的催化剂，Johnson Matthey型440L)。然后在4巴氢气压下，将合并的混合物氢化24小时。经TLC监测反应，使用流动相为X∶DCM 1∶1v/v，(X为氯仿∶甲醇∶浓氨80∶18∶2v/v)的硅胶板。用UV光(254nm)和经高锰酸钾水溶液染色进行目测。其显示起始原料完全消失并出现小标题化合物。用氢氧化钠水溶液(10M，8mL，0.9mol当量)碱化反应混合物，然后通过硅藻土过滤。用乙醇(100mL，2.0体积)洗涤滤饼。将生成的小标题化合物的溶液(假定为24.15g，100％)直接用于随后的反应中。

(iii)化合物B

方法I

将3-(4-氰基苯胺基)丙基4-甲基苯磺酸酯(参见以上制备A(ii)，0.30g，0.92mmol)和碳酸钾(0.2g，1.38mmol)加入到[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(参见以上步骤(ii)，方法1；0.250g，0.92mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中。将反应混合物加热至70℃10小时，之后减压浓缩该混合物。在乙酸乙酯(20mL)和氢氧化钠(1M，10mL)之间分配残余物。用乙酸乙酯(20mL)再次提取水相。减压浓缩合并的有机相，得到黄色固体(0.290g)。将该固体溶于乙酸乙酯(10mL)中，用枸橼酸(0.250g)在水(10mL)中的溶液洗涤该溶液。分离水相，用氢氧化钠(1M，10mL)碱化，然后用乙酸乙酯(2×10mL)提取。合并所有的有机相，经硫酸镁干燥，然后过滤(用乙酸乙酯(10mL)洗涤过滤的固体)。减压浓缩滤液，得到黄色固体(0.160g)。将其在乙酸乙酯(0.2mL)中浆化，然后过滤，得到标题化合物(0.050g，12％)。

m.p 113-115℃.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ1.32(9H，s)，1.7(2H，qt)，2.20(2H，t)，2.22-2.3(4H，m)，2.38-3.1(2H，m)2.8-2.85(4H，m)，3.05(2H，q)，3.19(2H，q)，3.79(2H，bs)，6.47(1h，t)，6.66(2H，d)，6.69(1H，t)，7.41(2H，d).

MS：m/z＝430(MH⁺).

方法II

向在以上步骤(ii)(方法3)中生成的[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(假定为24.15g，1.0mol当量，1.0wt/体积)在甲苯(大约100mL)、乙醇(大约200mL)和水(大约14mL)的混合物中的溶液中，加入无水碳酸钾(18.58g，1.5mol当量)。加入固体3-(4-氰基苯胺基)丙基苯磺酸酯(28.17g，1.0mol当量，参见以上制备A(ix)，方法2，步骤(a))，将该合并的混合物加热至70℃6小时。经TLC监测反应，使用流动相为X∶DCM 1∶1v/v(其中X为氯仿∶甲醇∶浓氨80∶18∶2v/v)的硅胶板。用UV光(254nm)和经高锰酸钾水溶液染色进行目测，显示起始原料完全消失并出现标题化合物。冷却反应混合物，真空浓缩溶剂。在甲苯(200mL)和水(200mL)之间分配残余物。分离各层，真空浓缩有机相，得到黄色固体(38.6g)。

制备C

化合物C的制备

(i)4-(4-氰基苯基)丁-3-炔-1-醇

将碳酸钾(376.7g，2.5mol当量)溶于1，2-二甲氧基乙烷(DME，1.2L，6体积)和水(1.2L，6体积)的混合物中。加入披钯炭(20g，0.01mol当量，10％ Johnson Matthey型87L，60％水)、三苯基膦(11.5g，0.04mol当量)和碘化亚铜(I)(4.2g，0.02mol当量)。然后加入4-溴苄腈(200g，1mol当量)，用DME(200mL，1体积)和水(200mL，1体积)的混合物洗涤。在氮气下，将该混合物快速搅拌最少30分钟。于5分钟内滴加丁-3-炔-1-醇(92.1mL，1.1mol当量)在DME(200mL，1体积)和水(200mL，1体积)中的溶液。然后，将合并的混合物加热至80℃3小时。通过HPLC监测反应中芳基溴化物的消失和小标题化合物的形成。当所有的起始原料已经消耗时，即将反应物冷却至25℃，并通过硅藻土过滤。用甲苯(1.6L，8体积)分别洗涤滤饼。在真空下部分浓缩该DME∶水混合物，以除去大部分的DME。然后将其用甲苯洗涤分配。真空浓缩甲苯层，得到为黄色固体的小标题炔，将其在40℃下，于真空烘箱中干燥过夜。产量182.88g，97％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.599-7.575(d，J＝7.2Hz，2H，CH)，7.501-7.476(d，J＝7.5Hz，2H，CH)，3.880-3.813(q，2H，CH₂)，2.751-2.705(t，2H，CH₂)，1.791-1.746(t，1H，OH)

mp 79.6-80.5℃

(ii)4-(4-羟基丁基)苄腈

在5巴氢气压下，将在乙醇(200mL，5体积)中的4-(4-氰基苯基)丁-3-炔-1-醇(40g，1wt当量，参见以上步骤(i))和披钯炭(20g，0.5wt当量，10％ Johnson Matthey型487，60％水)快速搅拌5小时。通过HPLC监测反应中起始原料的消失和小标题化合物的形成。通过硅藻土过滤反应物，然后用乙醇(80mL，2体积)洗涤。真空浓缩该乙醇溶液，得到为黄棕色油状物的小标题醇。产量36.2g，88.5％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.550-7.578(d，J＝8.4Hz，2H)，7.271-7.298(d，J＝8.1Hz，2H)，3.646-3.688(t，2H)，2.683-2.733(t，2H)，1.553-1.752(m，4H)

¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)δ148.04(C)，132.16(C)，119.1(C)，109.64(C)，62.46(C)，35.77(C)，32.08(C)，27.12(C).

(iii)4-(4-氰基苯基)丁基甲苯磺酸酯

通过向4-(4-羟基丁基)苄腈(参见以上步骤(ii))中加入甲苯磺酰氯，制备小标题化合物。

(iv)7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯

将2L三颈烧瓶配备磁力搅拌器、温度计和回流冷凝器。向该烧瓶中加入4-(4-氰基苯基)丁基甲苯磺酸酯(72g，0.218mol，参见以上步骤(iii))在二甲基甲酰胺(0.55L)中的溶液。加入9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯盐酸盐(48.2，0.182mol，参见以上制备B(I)(iv)，随后加入碳酸钾(62.9g，0.455mol)。在85℃下，将该不均匀的混合物搅拌22小时。TLC分析表明起始原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温，然后用水(0.5L)稀释。用乙酸乙酯(3×0.4L)提取混合物，合并有机部分。用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤后，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶层析法纯化该粗品棕色油状物，用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到34g(48％收率)为灰白色固体的小标题化合物。

(v)4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丁基]苄腈

将2L三颈烧瓶配备磁力搅拌器、温度计和加料漏斗。向该烧瓶中加入7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸叔丁基酯(34g，88mmol，得自以上步骤(iv))和二氯甲烷(440mL)。在室温下，缓慢加入三氟乙酸(132mL)。将该溶液搅拌3小时，此时TLC分析显示起始原料完全消耗。将该内容物转移至单颈烧瓶中，真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(500mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离水层，用二氯甲烷(2×200mL)提取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到25.8g(100％收率)为灰白色固体的小标题化合物。该粗品物料无须进一步纯化即可用于下一步。

(vi)化合物C

将3L三颈烧瓶配备磁力搅拌器、温度计和回流冷凝器。向该烧瓶中加入未纯化的4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丁基]苄腈(25.8g，88mmol，得自以上步骤(v))、二氯甲烷(0.88L)和2-溴代乙基氨基甲酸叔丁基酯(参见以上制备B(I)(i)，27.7g，123mmol)。然后加入三乙胺(0.0197L，0.141mol)。在氮气氛下，将该澄明的溶液回流12小时，然后冷却至室温。经TLC分析监测反应进展，发现此时反应完成。将反应混合物转移至分液漏斗中，并用水(200mL)、15％氢氧化钠水溶液(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)连续洗涤。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。将生成的黄色粘稠油状物在硅胶上层析，首先用9∶1二氯甲烷/甲醇，然后用9∶1∶0.02二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵水溶液洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物(25.1g，66％收率)。发现得自层析法的先流出的部分(5.1g)含有少量的低极性杂质(经TLC分析，用9∶1∶0.05二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵水溶液洗脱)，而后流出的部分(20g)经TLC分析为一个斑点。将先流出的部分(5.1g)与另一批标题化合物(7.1g，含有微量的杂质)合并，然后在硅胶上层析，首先用19∶1二氯甲烷/甲醇，然后用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得到浅黄色粉末(5.5g)。将该粉末溶于二氯甲烷(200mL)中。将生成的溶液用25％氢氧化钠水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(40mL)连续洗涤。然后将该物料经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到为灰白色粉末的标题化合物(5g)。将20g部分溶于二氯甲烷(500mL)中。用25％氢氧化钠水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)连续洗涤有机层。然后将该物料经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到为灰白色粉末的标题化合物(19g)。将这些批次产物混合在一起。

制备D

化合物D的制备

(i)4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈

将碳酸钾(414g)和(R)-(-)-表氯醇(800mL)加入到对-氰基苯酚(238g)在2.0L MeCN中的搅拌着的溶液中，然后在惰性气氛下将反应混合物回流2小时。将该热的溶液过滤，浓缩滤液，得到澄明的油状物，将其从二异丙基醚中结晶，得到90％收率的产物。

(ii)7-(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯

向配备有磁力搅拌器和温度计的3L三颈烧瓶中加入作为其游离碱的9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(53.7g，0.235mol，从盐酸盐中得到，参见以上制备B(I)(iv))、4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈(41.2g，0.235mol，参见以上步骤(i))和2-丙醇/水的10∶1(v/v)溶液(0.94L)。在60℃下将混合物搅拌20小时，期间起始原料逐渐消耗(经TLC分析测试)。把该混合物冷却并真空浓缩，得到100g(＞100％收率)为白色固体的小标题化合物。该未纯化的物料直接用于下一步骤中。

(iii)4-{[(2S)-2-羟基-3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氧基}苄腈

向配备有磁力搅拌器、温度计和加料漏斗的3L三颈烧瓶中加入未纯化的7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(100g，得自以上步骤(ii))和二氯甲烷(1.15L)。在室温下缓慢加入三氟乙酸(0.352L)，然后将生成的溶液搅拌3小时，此时TLC分析显示反应完成。将内容物转移至单颈烧瓶中，然后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(1.2L)中，用饱和碳酸氢钠洗涤。分离水层，并用二氯甲烷(2×0.2L)提取。用盐水(0.25L)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到73g(＞100％收率)为灰白色固体的小标题化合物。该未纯化的物料直接用于下一步骤。

(iv)化合物D

方法I将2L三颈烧瓶配备磁力搅拌器、温度计和回流冷凝器。向该烧瓶中加入未纯化的4-{[(2S)-2-羟基-3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氧基}苄腈(73g，得自以上步骤(iii))、二氯甲烷(0.7L)和2-溴代乙基氨基甲酸叔丁基酯(参见以上制备B(I)(i)，74g，0.330mol)。然后加入三乙胺(52mL，0.359mol)。将该澄明的溶液回流16小时，然后冷却至室温。将反应混合物转移至分液漏斗中，用水(100mL)和盐水(100mL)连续洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶层析法纯化生成的黄色粘稠油状物，首先用9∶1二氯甲烷/甲醇，然后用9∶1∶0.02二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵水溶液洗脱，得到灰白色泡沫状固体(40g)。将该固体溶于二氯甲烷(200mL)中并用20％氢氧化钠水溶液(100mL)和水(100mL)连续洗涤。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(35.4g，67％三步收率)。

方法II将异丙醇(5mL)和水(0.5mL)加入到[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(参见以上制备B(II)(ii)，以上方法I；0.43g，1.6mmol)中，然后加入4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈(0.280g，1.6mmol，参见以上步骤(i))。在66℃下将混合物加热19小时(反应在2小时内完成)。将溶剂减压蒸发至干，得到为灰白色固体的标题化合物(0.71g，100％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.41(9H，s)，2.3-2.75(6H，m)，2.75-3.0(5H，m)，3.1-3.38(3H，m)，3.88(2H，s)，3.95-4.19(3H，m)，5.85(1H，bs)，6.99(2H，d)，7.6(2H，d).

¹H-NMR(300MHz，DMS0-D₆)δ1.35(9H，s)，2.12-2.59(7H，m)，2.63-2.78(1H，m)，2.78-2.9(4H，m)，3.2(2H，q)，3.78(2H，m)，4-4.1(2H，m)，4.12-4.19(1H，m)，5.3(1H，bs)，6.61(1H，t)，7.15(2H，d)，7.76(2H，d).

MS：m/z＝447(MH⁺).

方法III：将在以上制备B(II)(ii)，方法2中生成的[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(假定154.85g，1.0mol当量，1.0wt/体积)在甲苯(大约640mL)、乙醇(大约1280mL)和水(大约130mL)的混合物中的溶液用氢氧化钠水溶液(10M，51mL，0.9mol当量)碱化。加入固体4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈(99.80g，1.0mol当量；参见以上步骤(i))，然后将合并的混合物加热至70℃4小时。经TLC监测反应，使用流动相为X∶DCM 1∶1v/v(其中X为氯仿∶甲醇∶浓氨80∶18∶2v/v)的硅胶板。用UV光(254nm)和经高锰酸钾水溶液染色进行目测，显示起始原料完全消失并出现标题化合物。将该反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，并用乙醇(620mL，4.0体积)洗涤。得到标题化合物的溶液(假定为254.38g，100％th，2.4L，对反应处理为1.0wt/体积)。将该溶液加入到已安装用于减压蒸馏的烧瓶中。将刻度线标记到这个烧瓶的一侧。在50℃和35℃，320毫巴和100毫巴之间，除去溶剂(1250mL)。然后加入4-甲基戊-2-醇(1500mL)使达到刻度线。在35℃和80℃，220毫巴和40毫巴之间，除去溶剂(1250mL)。加入另外的4-甲基戊-2-醇(1500mL)使达到刻度线。在62℃和76℃，100毫巴和90毫巴之间，除去溶剂(1250mL)。将该合并的混合物冷却至低于25℃F，然后加入氢氧化钠水溶液(2M，1.27L，5.0体积)。分离各层，并通过硅藻土过滤有机层，得到澄明的溶液(1.2L)。将该溶液加入到已安装用于减压蒸馏的洁净烧瓶中。在52℃和55℃，90毫巴和35毫巴之间，除去溶剂(450mL)。理论上，现在将所述产物留在2体积的4-甲基戊-2-醇中。加入二正丁基醚(1.27L，5体积)，然后使溶液缓慢冷却至室温，形成沉淀。将该混合物从室温冷却至大约10℃。经过滤收集产物并用二正丁基醚(320mL，1.25体积)和4-甲基戊-2-醇(130mL，0.50体积)的预先混合的溶液洗涤。将该潮湿的产物在55℃下真空干燥至恒重，得到为白色固体的标题化合物(193.6g，76％)。

m.p.99-101℃。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.41(9H，s)，2.3-2.75(6H，m)，2.75-3.0(5H，m)，3.1-338(3H，m)，3.88(2H，s)，3.95-4.19(3H，m)，5.85(1H，bs)，6.99(2H，d)，7.6(2H，d).

实施例1

化合物A的结晶(方法(I)；B形式)

将化合物A(246.58g；类似于以上制备A所述方法制备，但是，此时的物质与母液、用NaOH洗涤的碱重结合，然后蒸发得到固体)在乙酸乙酯(500mL)中成淤浆，然后加热以溶解固体。得到澄清的溶液。经蒸馏除去乙酸乙酯(80mL)以便干燥共沸的化合物(剩下1.7体积的乙酸乙酯)。然后将该溶液转移到预热的1L法兰烧瓶(转移时的温度为68℃)。然后在氮气下，将溶液自然冷却(将热源完全移开)，与上部的空气一起搅拌。40分钟后，冷却，开始结晶(内部温度为38℃)。在以后的1.5小时内，所述溶液温度在38-40℃之间。然后用水/冰浴使溶液冷却至20℃并保持1小时。过滤产物，用冷(0℃)乙酸乙酯(330mL)洗涤，在真空中、40℃下干燥过夜，得到126.83g(产率51％，干燥假设不纯的物质)。

经XRPD分析结晶，将结果列表于以下(表1)并在图1中示出。

表1

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	11.0	81
8.3	2	11.0	81
8.3	2	7.8	5
7.0	24	7.8	5
7.0	24	6.7	2
5.9	3	6.7	2
5.9	3	5.7	16
5.5	4	5.7	16
5.5	4	5.4	8
5.1	44	5.4	8
5.1	44	4.94	7

4.71	4
4.71	4	4.62	5
4.54	33	4.62	5
4.54	33	4.44	100
4.34	12	4.44	100
4.34	12	4.20	7
4.12	2	4.20	7
4.12	2	3.92	5
3.65	15	3.92	5
3.65	15	3.51	9
3.47	2	3.51	9
3.47	2	3.41	4
3.34	5	3.41	4
3.34	5	3.31	0.8
3.26	2	3.31	0.8
3.26	2	3.04	2
2.89	4	3.04	2
2.89	4	2.82	3
2.77	2	2.82	3
2.77	2	2.70	2
2.58	2	2.70	2
2.58	2	2.44	1
2.34	4	2.44	1
2.34	4	2.18	3
2.06	3	2.18	3

由单晶X-线数据测定晶胞。它是正交晶的，具有空间群P2₁2₁2₁以及以下大小：a＝9.096，b＝11.077，c＝22.136，α＝β＝γ＝90°，和V＝2230.3³。

DSC显示两个具有大约121℃和126℃的外推起始温度(extrapolated onset temperature)的吸热量。TGA显示在110和130℃之间质量减少大约0.1％(w/w)。

实施例2

化合物A的结晶(方法(II)；A形式)

将乙酸乙酯(250mL)加入到化合物A(188.10g；类似于以上制备A所述方法制备)中并将该混合物加热。将得到的热溶液过滤(没有残余物)。在过滤期间，过滤从溶液中沉淀的固体。将所述沉淀物重溶于乙酸乙酯(50mL)并过滤。浓缩合并的滤液以除去乙酸乙酯(120mL)。将保留的溶液冷却至室温(在40℃时开始结晶)。然后将该淤液冷却至10℃1小时。过滤固体产物，用冷的乙酸乙酯(100mL)洗涤，然后在真空中、40℃下干燥，得到126.7g(68％)。

经XRPD分析结晶，将结果列表于以下(表2)并在图2中示出。

表2

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	10.9	65
8.3	54	10.9	65
8.3	54	7.8	9
7.5	3	7.8	9

7.0	3
7.0	3	6.9	6
6.8	2	6.9	6
6.8	2	6.7	12
6.4	2	6.7	12
6.4	2	5.9	2
5.6(5.64)	26	5.9	2
5.6(5.64)	26	5.6(5.56)	8
5.5	7	5.6(5.56)	8
5.5	7	5.4	20
5.3	3	5.4	20
5.3	3	5.1	27
5.0	14	5.1	27
5.0	14	4.90	3
4.84	8	4.90	3
4.84	8	4.78	8
4.70	16	4.78	8
4.70	16	4.49	64.
4.45	100	4.49	64.
4.45	100	4.36	26
4.25	4	4.36	26
4.25	4	4.15	6
4.10	15	4.15	6
4.10	15	4.03	9
3.97	6	4.03	9
3.97	6	3.90	11
3.80	5	3.90	11
3.80	5	3.73	15

3.60	2
3.60	2	3.52	4
3.47	8	3.52	4
3.47	8	3.44	3
3.39	2	3.44	3
3.39	2	3.35	2
3.31	6	3.35	2
3.31	6	3.23	1
3.13	2	3.23	1
3.13	2	3.01	1
2.95	5	3.01	1
2.95	5	2.93	3
2.89	5	2.93	3
2.89	5	2.85	5
2.80	6	2.85	5
2.80	6	2.74	3
2.69	2	2.74	3
2.69	2	2.63	2
2.56	2	2.63	2

DSC显示具有大约125℃的外推起始温度的吸热量。TGA显示在120和130℃之间质量减少大约0.1％(w/w)。

实施例3

化合物A的结晶(方法(III)；C形式)

将化合物A、苯磺酸盐一水合物(4.5kg，类似于以上制备A所述方法制备)加入到二氯甲烷(89.7kg)中。加入氢氧化钠水溶液(1M 46.9kg)并将反应混合物搅拌45分钟。内容物的最终温度为16.9℃。将所述两相保留68分钟以便分离，弃去含水层(48.8kg)。将有机层过滤进清洁的容器中并过滤。加入乙醇(72kg)。蒸馏(3小时20分钟)出溶剂(101.1kg)。内容物的最终温度为76.0℃。加入乙醇(25.4kg)并再蒸馏(1小时30分钟)出11.6kg溶剂，内容物的最终温度为79.3℃。将溶液冷却至-17℃过夜，但没有观察到结晶。再蒸馏出32.7kg溶剂并将反应混合物冷却至15℃过夜，在此期间结晶出所述产物。将反应混合物冷却至0℃并搅拌30分钟。滤出产物并用乙醇(7.3kg)洗涤，得到潮湿的固体(2.7kg)。将产物在室温下干燥2小时16分钟(33mmHg)，然后在40-45℃下干燥15小时24分钟(29mm Hg)，得到2.18kg产物，其为99.76％纯面积，0.3％乙醇。

经XRPD分析结晶，将结果列表于以下(表3)并在图3中示出。

表3

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	10.4	4
9.6	100	10.4	4
9.6	100	8.5	0.6
7.0	0.9	8.5	0.6
7.0	0.9	5.7	9

5.3	6
5.3	6	5.2	20
4.83	22	5.2	20
4.83	22	4.71	6
4.55	6	4.71	6
4.55	6	4.39	0.6
3.96	0.5	4.39	0.6
3.96	0.5	3.83	1
3.58	2	3.83	1
3.58	2	3.50	1
3.43	0.4	3.50	1
3.43	0.4	3.29	1
3.22	6	3.29	1
3.22	6	3.19	2
3.12	0.3	3.19	2
3.12	0.3	3.08	0.5
2.99	0.3	3.08	0.5
2.99	0.3	2.86	0.3
2.66	0.6	2.86	0.3
2.66	0.6	2.63	0.8
2.55	0.9	2.63	0.8
2.55	0.9	2.37	0.7
2.31	0.4	2.37	0.7
2.31	0.4	2.19	0.6
2.13	0.4	2.19	0.6
2.13	0.4	2.10	0.3

由单晶X-线数据测定晶胞。它是正交晶的，具有空间群C2cb以及以下大小：a ＝10.685，b＝19.391，c＝21.071，α＝β＝γ＝90°，和V＝4365.8³。

DSC显示具有大约122℃的外推起始温度的吸热量。TGA显示在25和140℃之间质量减少大约0.3％(w/w)。

实施例4

化合物A、苯磺酸盐一水合物的结晶

将1.88g(4.9mmol)的化合物A(类似于以上制备A所述方法制备)溶于23mL乙酸乙酯中。将0.807g(5.1mmol)苯磺酸溶于4.5mL甲醇中。将苯磺酸溶液加入到搅拌着的化合物A中。大约10分钟后沉淀出苯磺酸盐。将所述沉淀物保持在4℃下过夜。滤出催化剂，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥。产率为1.6g(60％)。将产物从EtOH∶H₂O(1∶1)中重结晶。

经XRPD分析结晶，将结果列表于以下(表4)并在图4中示出。

表4

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	18.7	100
9.4	13	18.7	100
9.4	13	7.5	0.3
6.6	0.2	7.5	0.3

6.4	0.2
6.4	0.2	6.3	2
5.1	0.3	6.3	2
5.1	0.3	4.85	0.3
4.77	0.3	4.85	0.3
4.77	0.3	4.69	37
4.63	0.7	4.69	37
4.63	0.7	4.48	1
4.40	0.2	4.48	1
4.40	0.2	4.19	0.6
4.13	0.2	4.19	0.6
4.13	0.2	4.05	0.3
3.92	0.2	4.05	0.3
3.92	0.2	3.89	0.3
3.76	28	3.89	0.3
3.76	28	3.61	0.2
3.35	1	3.61	0.2
3.35	1	3.31	0.3
3.21	0.2	3.31	0.3
3.21	0.2	3.13	14
3.07	0.2	3.13	14
3.07	0.2	3.00	0.4
2.68	2	3.00	0.4
2.68	2	2.35	1
2.31	0.3	2.35	1
2.31	0.3	2.09	0.6
2.00	0.4	2.09	0.6
2.00	0.4	1.88	1

由单晶X-线数据测定晶胞。它是单斜的，具有空间群P2₁/c以及以下大小：a＝18.833，b＝9.293，c＝16.271，α＝90°，β＝94.94°，γ＝90°，和V＝2837.1³。

该产物是一水合物，没有很好确定的熔点。DSC显示具有大约在85-110℃之间的外推起始温度的吸热量。TGA显示在60和160℃之间质量减少大约3％(w/w)。

实施例5

化合物A、对-甲苯磺酸盐的结晶(A和B形式)

将化合物A(1.14g，2.96mmol，类似于以上制备A所述方法制备(即，先在本文所述形成化合物A、苯磺酸盐的产物中加入苯磺酸))溶于乙酸乙酯(20mL)中。滴加入对-甲苯磺酸(PTSA)(0.57g，2.99mmol)的甲醇(0.3mL)溶液。将PTSA在0.1mL甲醇中洗涤，加入附加量的5mL乙酸乙酸。在数分钟内形成白色淤浆。将其搅拌1小时。滤出固体并用5mL乙酸乙酯洗涤。产率为1.4g(84.8％)。将固体甲苯磺酸盐(1.40g)与15mL乙酸乙酯混合并加热至回流。向所述淤浆中加入0.85mL甲醇。在几秒内所有固体都溶于溶液中。将其冷却，几分钟内可观察到结晶。不久，变成凝固的固体。向其中加入更多的乙酸乙酯(10mL)和甲醇(0.15mL)。然后将该粘稠的淤浆在0℃下搅拌30分钟。滤出固体并用乙酸乙酯(5mL)洗涤。经空吸干燥。产率为1.10g(66.6％)。将该部分(500mg)在50℃、减压下干燥，得到0.440g。

将甲苯磺酸盐部分从丙酮中重结晶。经XRPD分析结晶(A形式)，所述结果列表于以下(表5(a))中并在图5(a)中示出。将甲苯磺酸盐部分悬浮在磷酸盐缓冲液(在pH 3时离子强度0.1M)中，随后滗析。经XRPD分析结晶(B形式)，所述结果列表于以下(表5(b))中并在图5(b)中示出。

表5(a)

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	19.9	100
10.0	30	19.9	100
10.0	30	8.7	0.5
7.6	1	8.7	0.5
7.6	1	7.0	0.9
6.6	0.7	7.0	0.9
6.6	0.7	6.4	1
6.0	4	6.4	1
6.0	4	5.7	1
5.5	0.8	5.7	1
5.5	0.8	5.2	1
4.99	33	5.2	1
4.99	33	4.86	4
4.49	2	4.86	4

4.38	4
4.38	4	4.36	8
4.19	5	4.36	8
4.19	5	3.99	5
3.93	1	3.99	5
3.93	1	3.77	1
3.59	2	3.77	1
3.59	2	3.40	1
3.33	5	3.40	1
3.33	5	3.29	1
3.19	0.7	3.29	1
3.19	0.7	3.08	1
2.86	0.7	3.08	1
2.86	0.7	2.22	0.7
2.11	0.6	2.22	0.7
2.11	0.6	2.09	0.7
2.00	1	2.09	0.7

对于A形式，DSC显示具有在大约145℃的外推起始温度的吸热量。TGA显示在20和120℃之间质量减少大约3.3％(w/w)。

表5(b)

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	18.6	100
9.7	0.6	18.6	100
9.7	0.6	9.3	43

7.6	0.4
7.6	0.4	6.2	8
5.0	0.9	6.2	8
5.0	0.9	4.66	20
4.49	2	4.66	20
4.49	2	3.73	8
3.11	4	3.73	8
3.11	4	2.33	0.6

对于B形式，DSC显示具有大约在135℃的外推起始温度的吸热量。TGA显示在25和120℃之间质量减少大约4.4％(w/w)。

实施例6

化合物A、1-羟基-2-萘甲酸盐的结晶

向化合物A(0.60g，1.56mmol，类似于以上制备A所述方法制备(即，先在本文所述形成化合物A、苯磺酸盐的产物中加入苯磺酸))的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入1-羟基-2-萘甲酸(0.323g，1.7mmol)的甲醇(1mL)溶液。没有溶液形成。将该混合物在室温下搅拌30分钟。没有注意到的结晶。然后将溶液冷却30分钟。观察到有少量结晶。将该溶液蒸发至干燥，将固体吸收进乙酸乙酯(5mL)中并加热至回流。向所述部分溶液中加入甲醇(0.2mL)。将得到的淤浆用冰/水冷却，过滤并用乙酸乙酯(2mL)洗涤。然后将固体在烘箱中、50℃、减压下干燥24小时。产率为0.510g(57％)。

经XRPD分析结晶，所述结果列表于以下(表6)中并在图6中示出。

表6

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	17.6	100
12.4	16	17.6	100
12.4	16	8.8	44
7.9	4	8.8	44
7.9	4	7.5	5
6.6	2	7.5	5
6.6	2	6.4	2
6.2	5	6.4	2
6.2	5	5.7	5
5.6	29	5.7	5
5.6	29	5.2	4
5.1	6	5.2	4
5.1	6	4.95	7
4.88	9	4.95	7
4.88	9	4.47	20
4.40	4	4.47	20
4.40	4	4.21	4
4.16	8	4.21	4
4.16	8	4.08	6
3.95	5	4.08	6
3.95	5	3.84	5
3.80	8	3.84	5

3.64	3
3.64	3	3.55	3
3.33	6	3.55	3
3.33	6	3.03	7
2.96	2	3.03	7
2.96	2	2.63	4

实施例7

化合物A、1，5-萘磺酸盐的结晶

将化合物A(0.490g，1.27mmol，类似于以上制备A所述方法制备(即，先在本文所述形成化合物A、苯磺酸盐的产物中加入苯磺酸))溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入1，5-萘磺酸的甲醇(0.5mL)溶液。在几分钟内出现白色固体。将所述溶液在室温下搅拌30分钟，然后用冰/水冷却。注意到在所述淤浆中有一些白色固体块。将所述固体过滤得到0.34g白色固体。将该固体吸收进甲醇(50mL)和水(100mL)中并加热至回流，直至得到几乎澄清的溶液。使所述溶液达到室温，然后用冰/水冷却30分钟。过滤固体得到白色粉末状物(0.150g)。将固体在烘箱中、50℃、减压下干燥5小时。

¹H-NMR确定酸与碱的比率为1∶2。

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表7)中并在图7中示出。

表7

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	16.1	100
8.6	4	16.1	100
8.6	4	8.1	19
7.8	2	8.1	19
7.8	2	7.1	7
6.8	3	7.1	7
6.8	3	6.3	10
6.0	6	6.3	10
6.0	6	5.5	3
5.4(5.43)	3	5.5	3
5.4(5.43)	3	5.4(5.39)	4
5.3	2	5.4(5.39)	4
5.3	2	4.96	17
4.88	22	4.96	17
4.88	22	4.68	18
4.62	4	4.68	18
4.62	4	4.49	9
4.34	8	4.49	9
4.34	8	4.10	12
4.04	6	4.10	12
4.04	6	3.94	13
3.55	2	3.94	13
3.55	2	3.44	5
3.40	15	3.44	5
3.40	15	3.23	11

3.20	5
3.20	5	3.15	4
2.87	2	3.15	4
2.87	2	2.72	3
2.19	3	2.72	3
2.19	3	2.18	3

实施例8

化合物A、2-磺酸盐的结晶

将2-磺酸(0.276g)的甲醇(0.3mL)溶液加入到搅拌着的化合物A(0.45g，类似于以上制备A所述方法制备(即，先在本文所述形成化合物A、苯磺酸盐的产物中加入苯磺酸))的乙酸乙酯(10mL)溶液中。立即出现沉淀。将所述淤浆在室温下搅拌30分钟，然后用冰/水冷却。滤出产物并用乙酸乙酯(3mL)洗涤，得到标题化合物(0.60g，88％)。将所产生的盐溶于乙酸乙酯(10mL)中并加热至回流。加入甲醇(3mL)得到澄清的溶液。将该溶液冷却至室温，然后在0-5℃下搅拌1小时。过滤淤浆得到无色固体(0.370g，以上两步骤为54％)。

经XRPD分析结晶(A形式)，将所述结果列表于以下(表8)中并在图8中示出。

表8

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	18.9	100
9.5	25	18.9	100
9.5	25	8.8	1
7.8	1	8.8	1
7.8	1	6.3(6.33)	10
6.3(6.26)	9	6.3(6.33)	10
6.3(6.26)	9	5.7	3
5.3	2	5.7	3
5.3	2	5.1	3
4.98	2	5.1	3
4.98	2	4.75	20
4.62	2	4.75	20
4.62	2	4.50	4
4.46	5	4.50	4
4.46	5	4.41	2
4.29	1	4.41	2
4.29	1	4.24	1
4.13	2	4.24	1
4.13	2	3.92	5
3.80	12	3.92	5
3.80	12	3.69	1
3.54	2	3.69	1
3.54	2	3.36	1
3.17	6	3.36	1
3.17	6	3.04	1

2.38	2
2.38	2	2.11	1

实施例9

化合物D的结晶

方法I：首先通过在硅胶上柱层析，使用9∶1∶0.05二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液作为洗脱剂将化合物D(类似于以上所述方法制备)纯化。将得到的浅黄色粉末状物(203g)溶于二氯甲烷(40mL)中，然后用正-庚烷(2L)稀释直至所述混合物变为混浊。将所述混合物在室温下剧烈搅拌，放入化合物D结晶的晶种(由将溶剂从小部分标题化合物的溶液中缓慢蒸发制备，所述标题化合物以与所述方法类似的方式制备)。搅拌2小时后大量的产物已沉淀。过滤得到的淤浆，然后在真空、40℃下干燥，得到179g标题化合物，为灰白色粉末状物。柱纯化物的第二部分(44g)，同样重结晶后得到另外25g标题化合物。

方法II：将化合物D(类似于以上所述方法制备(特别参考以上制备D(iv)，方法III)；14.29g)、异丙醇(28mL)和二-异-丙基醚(140mL)的混合物加热至80℃。然后将溶液热过滤至澄清，然后再次加热至80℃。将该溶液冷却至室温，随后沉淀开始形成。搅拌2小时后经过滤收集沉淀，用异丙醇∶二-异-丙基醚(1∶6，70mL)洗涤，然后在过滤器上抽吸干燥。将潮湿的产物在真空中、70℃下干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体(10.1g，70％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.41(9H，s)2.3-2.75(6H，m)，2.75-3.0(5H，m)，3.1-3.38(3H，m)，3.88(2H，s)，3.95-4.19(3H，m)，5.85(1H，bs)，6.99(2H，d)，7.6(2H，d)

方法III：将化合物D(类似于以上所述方法制备；1.0g)溶于热甲基异-丁基酮(10mL)中。加入异-己烷(30mL)并将溶液从少量未溶物质中滗析到清洁的烧瓶中。将溶液在冰箱中冷却过夜，导致晶状沉淀形成。将溶液温热至室温，然后经过滤收集固体。将该固体在过滤器上抽吸干燥，然后在真空中、40℃下干燥，得到灰白色固体(0.73g)。方法IV：将化合物D(类似于以上所述方法制备；1.0g)溶于热异-乙酸丙酯(10mL)中。加入异-辛烷(20mL)并将溶液从少量未溶物质中滗析到清洁的烧瓶中。将溶液在冰箱中冷却过夜，导致晶状沉淀形成。将溶液温热至室温，然后经过滤收集固体。将该固体在过滤器上抽吸干燥，然后在真空中、40℃下干燥，得到灰白色固体(0.82g)。方法V：将化合物D(类似于以上所述方法制备；1.0g)溶于热乙醇水溶液(50％，20mL)中。将溶液在冰箱中冷却过周末，导致针形晶体形成。经过滤收集该晶体并在过滤器上抽吸干燥。在真空中、40℃下干燥，得到无色固体(0.48g)。

方法VI：将化合物D(类似于以上所述方法制备；100mg)溶于甲苯(1mL)中。加入异-辛烷(2mL)并将粗制溶液在冰箱中冷却过周末，导致细小粒状沉淀形成。将该溶液温热至室温，然后经过滤收集固体。将该固体在过滤器上抽吸干燥，然后在真空中、40℃下干燥，得到灰白色固体(62mg)。

经XRPD分析结晶(从方法I至VI)，将所述结果列表于以下(表9)中并在图9中示出。

表9

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	22.3	45
11.2	16	22.3	45
11.2	16	8.4	41
7.5	5	8.4	41
7.5	5	7.1	14
6.4	17	7.1	14
6.4	17	5.8	60
5.5	13	5.8	60
5.5	13	5.2	7
4.91	31	5.2	7
4.91	31	4.81	28

4.69	4
4.69	4	4.62	10
4.52	100	4.62	10
4.52	100	4.32	77
4.22	14	4.32	77
4.22	14	4.12	35
4.06	7	4.12	35
4.06	7	3.91	9
3.81	7	3.91	9
3.81	7	3.72	4
3.53	5	3.72	4
3.53	5	3.50	9
3.42	5	3.50	9
3.42	5	3.34	12
3.15	8	3.34	12
3.15	8	3.03	5
2.98	3	3.03	5
2.98	3	2.92	3
2.83	4	2.92	3
2.83	4	2.77	4
2.75	5	2.77	4
2.75	5	2.67	6
2.37	3	2.67	6
2.37	3	2.11	5

由单晶X-线数据测定晶胞。它是正交晶的，具有空间群P2₁2₁2₁以及以下大小：a＝5.870，b＝9.098，c＝45.101，α＝β＝γ＝90°，和V＝2408.6³。

DSC显示具有大约在100-102℃的外推起始温度的吸热量。TGA显示在90和110℃之间质量减少大约0.4％(w/w)。

实施例10

化合物D、甲磺酸盐的结晶

方法I：将化合物D(250mg，类似于在以上制备D中所述方法制备)溶于甲醇(10mL)中。将甲磺酸(56mg，38μL)加入到所述溶液中。在减压下除去甲醇并将留下的树胶状物重溶于尽可能少量的热乙酸乙酯中。向溶液中加入预制备的盐结晶的晶种(经过缓慢从小部分标题化合物溶液中蒸发溶剂制备，标题化合物以与该方法类似的方法制备)并在冰箱中放置数天以使结晶。经过滤收集得到的结晶并用少量冷乙酸乙酯洗涤(回收280mg，91％)。

方法II：将化合物D(4.00g，类似于以上制备D所述方法制备)溶于乙酸乙酯(40mL)中。加入甲磺酸(0.87g)的乙酸乙酯(40mL)溶液。3分钟后，向溶液中加入预制备盐的晶种(14mg，来自以上方法I)，导致立即形成沉淀。5分钟后经过滤收集固体并用乙酸乙酯洗涤，以后在过滤器上抽吸干燥。在真空中、40℃下干燥3.5小时，得到白色结晶固体(4.71g，97％)。m.p.170-2℃(分解)。

方法III：将化合物D、甲磺酸盐(0.8g，根据以上在方法II中所述方法制备)在乙腈(8mL，10vol.)中加热。在70℃下形成溶液。将该溶液冷却至室温。经过滤收集产物，用小体积冷乙腈洗涤。在真空中、40℃下初步干燥(熔点169.4-69.9℃(分解)残余溶剂乙腈0.08％w/W(GC))。在真空中、80℃下进一步干燥，残余溶剂乙腈少于0.02％w/W(GC)。纯度99.92％HPLC面积。

方法IV：将化合物D、甲磺酸盐(2.0g，1.0mol当量，根据以上在方法II中所述方法制备)和乙腈(20mL，10rel vol.)的混合物加热至80℃。在此温度下形成溶液。将该溶液冷却至25℃±5℃，然后再冷却至5℃±5℃。经过滤收集产物，用冷乙腈(4mL，2rel vol.)洗涤。在真空中、80℃下干燥潮湿的固体。得到标题化合物(0.15g，7.5％)，为灰白色固体。99.97％HPLC面积。残余溶剂乙腈少于0.02％w/W(GC)。

方法V：将化合物D、甲磺酸盐(10.0g，1.0mol当量，根据以上在方法II中所述方法制备，除此以外，在此种情况下，使用乙酸丁酯cf.乙酸乙酯作为溶剂)和戊-2-醇(100mL，10rel vol.)的混合物加热至85℃得到溶液。将该溶液冷却至25℃±5℃，然后再冷却至5℃±5℃。经过滤收集产物并用冷戊-2-醇(20mL，2rel vol.)洗涤。在真空中、40℃下干燥潮湿的固体20小时。得到标题化合物(6.72g，67.2％)，为灰白色固体。99.47％HPLC面积。

方法VI：将化合物D、甲磺酸盐(3.0g，1.0mol当量，根据以上在方法V中所述方法制备)和3-甲基丁-1-醇(15mL，5rel vol.)的混合物加热至90℃得到溶液。将该溶液冷却至25℃±5℃，然后再冷却至5℃±5℃。经过滤收集产物并用冷3-甲基丁-1-醇(6mL，2rel vol.)洗涤。在真空中、40℃下干燥潮湿的固体。得到标题化合物，为灰白色固体(2.43g，81％)。

方法VII：将化合物D、甲磺酸盐(2.0g，1.0mol当量，根据以上在方法V中所述方法制备)和己-1-醇(15mL，5rel vol.)的混合物加热至80℃得到溶液。将该混合物冷却至25℃±5℃，然后再冷却至5℃±5℃。经过滤收集产物并用冷己-1-醇(6mL，2rel vol.)洗涤。在真空中、40℃下干燥潮湿的固体。得到标题化合物，为灰白色固体(2.43g，81％)。

经XRPD分析结晶(从方法I至VII)，将所述结果列表于以下(表10)中并在图10中示出。

表10

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	12.7	100
9.4	6	12.7	100
9.4	6	7.3	20
7.1	11	7.3	20
7.1	11	6.8	3

6.6	11
6.6	11	6.4	3
6.0	17	6.4	3
6.0	17	5.4	18
5.1	21	5.4	18
5.1	21	4.92	38
4.83	22	4.92	38
4.83	22	4.74	5
4.66	4	4.74	5
4.66	4	4.45	4
4.27	11	4.45	4
4.27	11	4.14	14
4.05	30	4.14	14
4.05	30	3.99	38
3.87	33	3.99	38
3.87	33	3.73	9
3.65	7	3.73	9
3.65	7	3.42	19
3.37	6	3.42	19
3.37	6	3.31	3
3.22	5	3.31	3
3.22	5	3.12	4
3.00	6	3.12	4
3.00	6	2.96	5
2.92	5	2.96	5
2.92	5	2.89	4
2.81	3	2.89	4
2.81	3	2.71	2

2.63	5
2.63	5	2.57	2
2.50	3	2.57	2
2.50	3	2.41	3

由单晶X-线数据测定晶胞。它是正交晶的，具有空间群P2₁2₁2₁以及以下大小：a＝7.772，b＝14.250，c＝25.750，α＝β＝γ＝90°，和V＝1717.2³。

DSC显示具有大约在167℃的外推起始温度的吸热量。TGA显示在25和100℃之间质量减少大约1.2％(w/w)。

实施例11

化合物D、马尿酸盐的结晶

将马尿酸(0.8g)的甲醇(20mL)溶液加入到化合物D(2.00g，根据以上实施例9中所述方法制备)的甲醇(5mL)溶液中。然后，将该溶液在真空中浓缩，得到油状物。加入乙醚(20mL)并将混合物重浓缩得到泡沫状物。在乙醚(100mL)中搅拌过夜并过滤，得到2.22g标题化合物(79％)。将该盐在真空中、34℃下干燥，产量2.19g(78％)。

由NMR证实马尿酸的存在。

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表11)中并在图11中示出。

表11

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	16.4	100
13.8	3	16.4	100
13.8	3	6.9	8
6.2	6	6.9	8
6.2	6	6.1	25
5.6	5	6.1	25
5.6	5	5.5	7
5.2	17	5.5	7
5.2	17	5.1	15
4.93	13	5.1	15
4.93	13	4.82	4
4.61	18	4.82	4
4.61	18	4.50	26
4.28	30	4.50	26
4.28	30	4.20	6
4.11	8	4.20	6
4.11	8	3.68	8
3.54	5	3.68	8
3.54	5	3.27	5

实施例12

化合物C的结晶

(i)，除了如此进行以下最后步骤外，根据以上制备C中所述方法制备化合物C：将3L三颈烧瓶配备磁力搅拌器、温度计和回流冷凝器。向该烧瓶中加入未纯化的4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丁基]苄腈(参见以上制备C(v)，25.8g，88mol)、二氯甲烷(0.88L)和2-溴代乙基氨基甲酸叔-丁基酯(参见以上制备B(I)(i)，27.7g，123mol)。然后加入三乙胺(0.0197L，0.141mol)。将澄清的溶液在氮气氛下回流12小时，然后冷却至室温。经TLC分析监测所述反应过程并发现所述反应在此时完成。

(ii)将所述反应混合物转移到分离漏斗中并顺序用水(200mL)、15％氢氧化钠水溶液(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层并在真空下浓缩。将得到的黄色粘稠油状物在硅胶上层析，先用9∶1二氯甲烷/甲醇、然后用9∶1∶0.02二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵水溶液洗脱，得到粗制化合物C(25.1g，产率66％)，为灰白色固体。发现来自层析的初始部分(5.1g)含有少量低极性杂质(经TLC分析，用9∶1∶0.05二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵水溶液洗脱)，而后面部分(20g)经TLC分析得到一个斑点。将初始部分(5.1g)与预先制备的化合物C的每批容量(7.1g，含有极少量的杂质)合并并在硅胶上层析，先用19∶1二氯甲烷/甲醇、然后用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得到浅黄色粉末状物(5.5g)。将该粉末状物溶于二氯甲烷(200mL)中。用25％氢氧化钠水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(40mL)洗涤得到的溶液。然后将该物质经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到粗制的标题化合物，为灰白色粉末状物(5g)。将20g部分溶于二氯甲烷(500mL)中。顺序用25％氢氧化钠水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层。然后将所述物经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到灰白色粉末状物(19g)。将各批次掺合在一起。

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表12)中并在图12中示出。

表12

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	19.4	24
10.0	16	19.4	24
10.0	16	9.1	64
8.1	100	9.1	64
8.1	100	6.5	84
5.5	19.	6.5	84
5.5	19.	5.2	41
5.1	21	5.2	41
5.1	21	4.99	20
4.90	21	4.99	20
4.90	21	4.60	9
4.46	30	4.60	9
4.46	30	4.32	25
4.06	78	4.32	25

4.00	33
4.00	33	3.85	15
3.80	23	3.85	15
3.80	23	3.66	10
3.56	5	3.66	10
3.56	5	3.44	17
3.33	4	3.44	17
3.33	4	3.16	5
2.94	8	3.16	5
2.94	8	2.82	4
2.69	4	2.82	4
2.69	4	2.44	5

DSC显示具有大约在97℃的外推起始温度的吸热峰。TGA显示25和120℃之间质量减少大约0.6％(w/w)。

实施例13

化合物C、甲磺酸盐的结晶

将化合物C(250mg，类似于以上实施例12所述方法制备)溶于甲醇(10mL)中。将甲磺酸(56mg，38μL)加入到所述溶液中。在减压下除去甲醇并将留下的树胶状物重溶于尽可能少量的热异-丙醇中。向溶液中加入预制备盐的晶种(经过缓慢从小部分标题化合物溶液中蒸发溶剂制备，标题化合物以与该方法类似的方法制备)并在冰箱中放置数天以使结晶。经过滤收集得到的结晶并用少量冷异-丙醇洗涤(回收220mg，72％)。

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表13)中并在图13中示出。

表13

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	13.3	100
12.3	5	13.3	100
12.3	5	9.6	5
7.5	6	9.6	5
7.5	6	6.9	6
6.8	3	6.9	6
6.8	3	6.7	12
6.4	2	6.7	12
6.4	2	6.2	2
6.0	2	6.2	2
6.0	2	5.5	12
5.3	2	5.5	12
5.3	2	5.1	13
5.0	5	5.1	13
5.0	5	4.89	5
4.81	4	4.89	5
4.81	4	4.34	4
4.23	4	4.34	4
4.23	4	4.20	6

4.08	5
4.08	5	3.99	2
3.89	8	3.99	2
3.89	8	3.85	5
3.80	4	3.85	5
3.80	4	3.68	2
3.52	2	3.68	2
3.52	2	3.49	2
3.43	2	3.49	2
3.43	2	3.39	2
3.33	2	3.39	2
3.33	2	3.25	3
3.01	2	3.25	3
3.01	2	2.94	2
2.90	1	2.94	2
2.90	1	2.80	1
2.49	1	2.80	1
2.49	1	2.40	2

DSC显示具有大约在145℃(较小)和170℃(较大)的外推起始温度的吸热峰。TGA显示25和105℃之间质量减少大约0.9％(w/w)。

实施例14

化合物C、对-甲苯磺酸盐的结晶

将化合物C(250mg，类似于以上实施例12所述方法制备)溶于甲醇(10mL)中。将对甲苯磺酸(110mg)加入到所述溶液中。在减压下除去甲醇并将留下的树胶状物重溶于尽可能少量的热乙酸乙酯中。向溶液中加入预制备盐的晶种(经过缓慢从小部分标题化合物溶液中蒸发溶剂制备，标题化合物以与该方法类似的方法制备)并在冰箱中放置数天以使结晶。经过滤收集得到的结晶并用少量冷乙酸乙酯洗涤(回收280mg，78％)。

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表14)中并在图14中示出。

表14

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	13.2	100
8.1	0.5	13.2	100
8.1	0.5	7.5	0.7
7.1	3	7.5	0.7
7.1	3	6.6	0.7
6.4	0.9	6.6	0.7
6.4	0.9	6.3	0.7
6.0	0.8	6.3	0.7
6.0	0.8	5.6	1
5.4	2	5.6	1
5.4	2	5.2	3
5.0	4	5.2	3
5.0	4	4.97	2
4.86	0.8	4.97	2
4.86	0.8	4.67	2

4.42	0.7
4.42	0.7	4.28	3
4.24	7	4.28	3
4.24	7	4.19	2
4.12	1	4.19	2
4.12	1	4.08	2
4.03	2	4.08	2
4.03	2	4.01	1
3.92	1	4.01	1
3.92	1	3.82	0.7
3.78	0.8	3.82	0.7
3.78	0.8	3.66	0.8
3.57	0.5	3.66	0.8
3.57	0.5	3.46	1
3.36	2	3.46	1
3.36	2	3.32	1
3.12	2	3.32	1

DSC显示具有大约在138℃的外推起始温度的吸热峰。TGA显示25和150℃之间质量减少大约0.2％(w/w)。

实施例15

化合物D、[(联苯基-4-羰基)氨基]乙酸盐

(a)[(联苯基-4-羰基)氨基]乙酸甲酯

先后将二氯甲烷(50mL)和三乙胺(11.2mL，79.6mmol，2.0当量)加入到甘氨酸甲酯盐酸盐(5.0g，39.8mmol，1.0当量)中。搅拌混合物并使用冰/甲醇浴冷却至-5℃。于22分钟内加入联苯-4-碳酰氯(8.26g，39.8mmol，1.0当量)的二氯甲烷(25mL)悬浮液。在-5℃下，将混合物搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜(16小时)。加入水(75mL)并把混合物在室温下快速搅拌30分钟。分离各层，用水(75mL)洗涤有机层，然后使用旋转蒸发器蒸发至干，得到灰白色固体(6.58g，62％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.82(s，3H)，4.29(d，J＝5.1Hz，2H)，6.68(s，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.62(d，J＝4.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)

m.p.127-128℃

(b)[(联苯基-4-羰基)氨基]乙酸

将[(联苯基-4-羰基)氨基]乙酸甲酯(6.58g，25mmol，1.0当量，来自以上步骤(a))加入到烧瓶中，随后加入氢氧化钠水溶液(1M，84mL，50mmol，2.0当量)。使用油浴将该混合物加热至50℃5小时。然后在室温下将溶液搅拌过夜(16小时)。冷却时，形成白色沉淀。使用冰/水浴将混合物进一步冷却至5℃。向冷却的溶液中非常缓慢地加入浓盐酸(8mL)，确保温度不升至10℃以上。将混合物搅拌15分钟，然后过滤。将白色固体空气干燥30分钟，然后在40℃、真空中干燥16小时，得到灰白色固体(5.75g，93％)。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.95(d，J＝5.7Hz，2H)，7.35-7.5(m，3H)，7.7-7.8(m，4H)，7.97(d，J ＝6.9Hz，2H)，8.89(t，J＝6.0Hz，1H)，12.58(s，1H)

mp 217-217.5℃

(c)[(联苯基-4-羰基)氨基]乙酸的重结晶

将甲醇(100mL，20体积)加入到[(联苯基-4-羰基)氨基]乙酸(5.0g，来自以上步骤(b))。使用油浴将该混合物加热至62℃，同时搅拌。把生成的浅橙色溶液在这个温度下保持10分钟。使溶液冷却至室温，然后使用冰/水浴进一步冷却至5℃。在大约30℃时开始结晶。经过滤收集沉淀，空气干燥15分钟，然后在40℃、真空中干燥26小时，得到无色结晶(2.9g，58％)。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.95(d，J＝5.7Hz，2H)，7.35-7.5(m，3H)，7.7-7.8(m，4H)，7.97(d，J＝6.9Hz，2H)，8.89(t，J ＝6.0Hz，2H)，12.58(s，1H)

(d)化合物D，[(联苯基-4-羰基)氨基]乙酸盐

将[(联苯基-4-羰基)氨基]乙酸(1.14g，参见以上步骤(b)或(c))和化合物D(2g，类似于先前所述的方法制备)溶于热的异丙醇(40mL)中。冷却至室温时，形成结晶沉淀，将其过滤，用异丙醇(2×20mL)洗涤并在过滤器上抽气干燥。在真空中、40℃下干燥6小时，得到为无色、结晶固体的盐(2.50g，80％)。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆₊)δ1.34(9H，s)，2.25(2H，t)，2.3-2.5(4H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.7-2.8(1H，m)，2.85-3.0(4H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.82(2H，s)，3.88(2H，d)，3.95-4.05(2H，m)，4.1-4.2(1H，m)，6.65(1H，t)，7.14(2H，d)，7.35-7.55(3H，m)，7.7-7.85(6H，m)，7.96(2H，d)，8.75(1H，t)

mp 143-143.5℃

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表15)中并在图15中示出。

表15

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	20.4	45
15.3	100	20.4	45
15.3	100	11.5	24
10.3	4	11.5	24
10.3	4	10.0	6
9.4	11	10.0	6
9.4	11	7.7	34
7.2	23	7.7	34
7.2	23	6.2	5
5.9	49	6.2	5
5.9	49	5.7	15
5.6	6	5.7	15
5.6	6	5.4	11
5.3	13	5.4	11
5.3	13	5.2	14
5.0	6	5.2	14
5.0	6	4.89	8
4.81	9	4.89	8
4.81	9	4.70	6
4.60	57	4.70	6
4.60	57	4.54	89
4.36	9	4.54	89

4.22	7
4.22	7	4.13	18
4.06	8	4.13	18
4.06	8	3.85	13
3.79	27	3.85	13
3.79	27	3.64	12
3.61	11	3.64	12
3.61	11	3.40	11
3.31	6	3.40	11
3.31	6	2.98	6
2.94	12	2.98	6
2.94	12	2.88	6

实施例16

化合物D、半琥珀酸盐

向化合物D(5.35g，类似于先前所述的方法制备)和琥珀酸(0.71g)的异-丙醇(20mL)热溶液中加入化合物D、半琥珀酸盐(经过缓慢从小部分标题化合物溶液中蒸发溶剂制备，标题化合物以与该方法类似的方法制备)的晶种，然后放置在冰箱中。第二天，经过滤收集沉淀的固体并用异-丙醇(20mL)洗涤。将该固体在过滤器上抽吸干燥，然后在真空中、40℃下干燥2小时，得到标题化合物，为白色固体。将全部滤液放置在空气中蒸发。使剩下的固体在异-丙醇(20mL)中成淤浆，然后过滤，在滤器上用异-丙醇(70mL)洗涤。将该固体在过滤器上抽吸干燥，然后在真空中、40℃下干燥90分钟，得到标题化合物，为白色固体(2.8g)。

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表16)中并在图16中示出。

表16

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	35.4	5
18.0	100	35.4	5
18.0	100	12.1	2
8.3	7	12.1	2
8.3	7	8.0	12
7.5	15	8.0	12
7.5	15	7.3	5
6.8	10	7.3	5
6.8	10	6.1	12
5.8	9	6.1	12
5.8	9	5.4	9
4.89	41	5.4	9
4.89	41	4.79	7
4.68	28	4.79	7
4.68	28	4.59	5
4.54	26	4.59	5
4.54	26	4.43	37
4.35	10	4.43	37
4.35	10	4.18	16
4.04	10	4.18	16

3.99	4
3.99	4	3.90	5
3.83	4	3.90	5
3.83	4	3.67	4
3.58	8	3.67	4
3.58	8	3.13	2
3.07	6	3.13	2
3.07	6	3.03	3
2.47	4	3.03	3
2.47	4	2.44	3

实施例17

化合物D、(3，4-二氯代苯甲酰氨基)乙酸盐

(a)(3，4-二氯代苯甲酰氨基)乙酸甲酯

先后将二氯甲烷(150mL)和三乙胺(33.0mL，234mmol，2.0当量)加入到甘氨酸甲酯盐酸盐(14.7g，117mmol，1.0当量)中。搅拌混合物并使用冰/水浴冷却至2℃。于7分钟内加入3，4-二氯苯甲酰氯(24.55g，117mmol，1.0当量)的二氯甲烷(75mL)溶液。在2℃下将该混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜(16小时)。加入水(225mL)并将混合物在室温下快速搅拌30分钟。分离各层。用水(225mL)洗涤有机层，然后使用旋转蒸发器蒸发至干，得到灰白色固体。将分离的固体(26.18g，85％)加入到含有1M氢氧化钠溶液(300mL，10体积)的二氯甲烷(300mL，10体积)中。将下面的有机层真空浓缩至干(25.91g，84％)。

m.p.133.2-1343℃

^δH(300MHz，CDCl₃)3.66(1H，s，CH₃)，4.03(2H，d，J＝6，CH₂)，7.78-7.87(2H，m，CH)，8.100(1H，s，CH)，9.18(1H，t，J＝5.7，NH).

(b)(3，4-二氯苯甲酰氨基)乙酸

将(3，3-二氯苯甲酰氨基)乙酸甲酯(25.91g，100mmol，1.0当量，参见以上步骤(a))加入到烧瓶中，随后加入氢氧化钠水溶液(1M，198mL，200mmol，2.0当量)。使用油浴将该混合物加热至50℃2小时。冷却时，形成白色沉淀。使用冰/水浴将混合物进一步冷却至5℃。向冷却的溶液中非常缓慢地加入浓盐酸(60mL)，确保温度不升至10℃以上。把混合物搅拌10分钟，然后过滤。将白色固体空气干燥15分钟，然后在真空中、40℃下干燥16小时，得到灰白色固体(19.15g，78％)。

m.p.140.0-140.3℃

^δH(300MHz，DMSO-D₆)3.94(2H，d，J＝6，CH₂)，7.77-7.87(2H，m，CH)，8.10(1H，s，CH)，9.06(1H，t，J＝6)，12.66(1H，bs，OH)

(c)化合物D，(3，4-二氯苯甲酰氨基)乙酸盐

将(3，4-二氯苯甲酰氨基)乙酸(0.56g，参见以上步骤(b))和化合物D(1.02g；类似于先前描述的方法制备)溶于热的乙酸乙酯(4mL)中。冷却至室温时，形成结晶沉淀，将其过滤，用乙酸乙酯(15mL)洗涤并在过滤器上抽气干燥。在真空中、40℃下干燥过夜，得到为无色结晶固体的标题盐(0.92g，58％)。

m.p.128.5-130.5℃

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.34(9H，s)，2.26(2H，t)，2.3-2.5(3H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.7-2.8(1H，m)，2.85-3.0(4H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.8-3.9(4H，m)，4.01(2H，d)，4.1-4.2(1H，m)，6.69(1H，t)，7.12(2H，d)，7.7-7.8(3H，m)，7.84(1H，dd)，8.09(1H，dd)8.92(1H，t)

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表17)中并在图17中示出。

表17

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	16.6	100
13.8	4	16.6	100
13.8	4	10.9	10
10.3	3	10.9	10
10.3	3	6.3	6
6.2	15	6.3	6
6.2	15	5.5	31
5.3	30	5.5	31
5.3	30	5.1	14
5.0	12	5.1	14
5.0	12	4.60	38
4.33	20	4.60	38
4.33	20	4.30	11
4.22	11	4.30	11
4.22	11	4.11	3
3.85	8	4.11	3
3.85	8	3.70	13

3.50	6
3.50	6	3.30	10
3.16	7	3.30	10
3.16	7	3.06	6
2.99	5	3.06	6
2.99	5	2.95	3

实施例18

化合物D，[(萘-2-羰基)氨基]乙酸盐

(a)[(萘-2-羰基)氨基]乙酸甲酯

先后将二氯甲烷(66mL)和三乙胺(14.6mL，105mmol，2.0当量)加入到甘氨酸甲酯盐酸盐(6.61g，52.5mmol，1.0当量)中。加入三乙胺时出现白色沉淀并且溶液变得有些粘稠。搅拌该混合物并使用冰/水浴冷却至2℃。于15分钟内加入2-萘甲酰氯(10.07g，52.5mmol，1.0当量)的二氯甲烷(33mL)溶液。在5℃下把浅棕色混合物搅拌25小时。加入水(100mL)并把混合物在室温下快速搅拌30分钟。分离各层。用氢氧化钠(1M，100mL)洗涤有机层，然后使用旋转蒸发器蒸发至干，得到灰白色固体(12.21g，96％)。

m.p.117.7-118.1℃

^δH(400MHz，DMSO-D₆)3.68(3H，s，CH₃)，4.08(2H，d，J＝4.5，CH₂)，7.59-7.66(2H，m，CH)，7.935-8.015(4H，m，CH)，8.491(1H，s，CH)，9.124(1H，t，J＝45.6，NH)

(b)[(萘-2-羰基)氨基]乙酸

将[(萘-2-羰基)氨基]乙酸甲酯(10.03g，41mmol，1.0当量，参见以上步骤(a))加入到烧瓶中，随后加入氢氧化钠水溶液(1M，120mL，123mmol，3.0当量)。使用油浴将该混合物加热至55℃反应2小时。使用冰/水浴将混合物冷却至5℃。向冷却的溶液中非常缓慢地加入浓盐酸(50mL)，确保温度不升至10℃以上。形成深黄色沉淀。将混合物搅拌10分钟，然后过滤。将黄色固体空气干燥15分钟，然后在40℃下真空干燥16小时(8.73g，93％)。向一份小标题化合物(5.0g，22mmol)中加入甲醇(50mL，10体积)和水(100mL，20体积)。使用油浴把混合物加热至70℃，同时搅拌。将溶液在这个温度下保持10分钟，然后使用冰/水浴使之进一步冷却至5℃。在大约30℃下开始结晶。经过滤收集沉淀，空气干燥15分钟，然后在40℃下真空干燥2小时(3.2g，64％)。将分离的小标题化合物(3.2g，0.014mol，64％)加入到水(100mL，20体积)和甲醇(50mL，10体积)中。将混合物加热至70℃以溶解固体。使溶液冷却至室温，冷却时出现结晶。将混合物进一步冷却至2℃，然后使用烧结漏斗过滤。将固体空气干燥10分钟，然后在真空中、40℃下干燥16小时(2.21g，44％)。

m.p.167.1-167.4℃

^δH(400MHz，DMSO-D₆)3.98(2H，d，J＝5.6，CH₂)，7.58-7.65(2H，m，CH)，7.95-8.05(4H，m，CH)，8.49(1H，s，CH)，8.99(1H，t，J＝5.6，NH)，12.63(1H，bs，OH)

(c)化合物D，[(萘-2-羰基)氨基]乙酸盐

在100℃下，将[(萘-2-羰基)氨基]乙酸(0.51g，参见以上步骤(b))和化合物D(1.01g；类似于先前描述的方法制备)溶于甲基异丁基酮(30mL)中。冷却至室温时，形成结晶沉淀，将其过滤，用丙酮(25mL)洗涤并在过滤器上抽气干燥。在40℃下真空干燥经过周末，得到为无色结晶固体的标题盐(1.17g，77％)。

m.p.138.5-140℃

¹H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.34(9H，s)，2.25(2H，t)，2.3-2.5(4H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.7-2.8(1H，m)，2.85-3.0(4H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.81(2H，s)，3.92(2H，d)，3.95-4.05(2H，m)，4.1-4.2(1H，m)，6.68(1H，t)，7.11(2H，d)，7.5-7.7(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，7.9-8.1(4H，m)，8.47(1H，d)，8.85(1H，t).

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表18)中并在图18中示出。

表18

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	16.8	100
6.2	15	16.8	100
6.2	15	5.8	11
5.6	15	5.8	11
5.6	15	5.2	6
5.1	15	5.2	6
5.1	15	4.90	10

4.76	14
4.76	14	4.66	4
4.53	31	4.66	4
4.53	31	4.37	7
4.31	15	4.37	7
4.31	15	4.23	7
4.08	10	4.23	7
4.08	10	3.70	3
3.51	9	3.70	3
3.51	9	3.25	7
3.12	5	3.25	7

实施例19

化合物D，2，2，3，3-四甲基-1，4-二丁酸盐

将化合物D(200mg；类似于先前描述的方法制备)溶于乙酸乙酯(10mL)中。将2，2，3，3-四甲基-1，4-二丁酸(38.3mg，0.5当量)溶于1mL甲醇中并加入到化合物D的溶液中。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯，然后经将开口烧瓶中的残余物放置在室温下数天缓慢蒸发溶剂。过滤形成的结晶。NMR分析显示已形成1∶1的盐(大约100mg，42％)。

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表19)中并在图19中示出。

表19

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	14.2	100
10.3	12	14.2	100
10.3	12	7.1	18
6.4	11	7.1	18
6.4	11	6.0	5
5.6	10	6.0	5
5.6	10	5.4	41
5.1	22	5.4	41
5.1	22	4.84	12
4.77	6	4.84	12
4.77	6	4.73	13
4.66	7	4.73	13
4.66	7	4.50	4
4.29	3	4.50	4
4.29	3	4.22	5
3.87	3	4.22	5
3.87	3	3.78	4
3.62	5	3.78	4
3.62	5	3.49	4
3.35	4	3.49	4
3.35	4	3.09	6
2.75	3	3.09	6

实施例20

化合物D，反式-D，L-1，2-环戊二羧酸盐

将化合物D(200mg；类似于先前描述的方法制备)溶于乙酸乙酯(5mL)中。将反式-D，L-1，2-环戊二羧酸(17.4mg，0.5当量)溶于甲醇中，然后加入到化合物D的溶液中。蒸发溶剂，然后溶于乙酸乙酯中。此后白色沉淀形成。过滤结晶。NMR分析显示已形成1∶1的盐(大约60mg)。

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表20)中并在图20中示出。

表20

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	12.9	100
11.1	14	12.9	100
11.1	14	10.7	35
9.0	10	10.7	35
9.0	10	7.7	14
7.0	15	7.7	14
7.0	15	6.5	18
6.3	10	6.5	18
6.3	10	6.1	14
6.0	21	6.1	14
6.0	21	5.6	17
5.4	55	5.6	17
5.4	55	5.3	37

5.2	55
5.2	55	4.73	29
4.68	32	4.73	29
4.68	32	4.31	29
4.26	26	4.31	29
4.26	26	4.02	13
3.86	12	4.02	13
3.86	12	3.61	22
3.50	19	3.61	22
3.50	19	3.24	16
2.90	15	3.24	16

实施例21

化合物D，(+)-O，O’-联苯甲酰基-D-酒石酸盐

根据在实施例20中所述的方法，将化合物D(200mg；类似于先前描述的方法制备)与0.5当量的(+)-O，O’-联苯甲酰基-D-酒石酸混合。所述盐从乙酸乙酯中结晶。NMR分析已形成药物∶酸的比率为2∶1的盐，产率为大约70％。

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表21)中并在图21中示出。

表21

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	15.1	100
13.5	5	15.1	100

8.7	2
8.7	2	1.1	3
7.1	4	1.1	3
7.1	4	6.6	4
5.7	3	6.6	4
5.7	3	5.5	3
5.3	9	5.5	3
5.3	9	5.2	7
4.79	9	5.2	7
4.79	9	4.50	9
4.38	10	4.50	9
4.38	10	4.25	10
3.53	3	4.25	10
3.53	3	3.49	4
2.92	4	3.49	4

实施例22

化合物D，(+)-O，O’-二-对-甲苯酰-D-酒石酸盐

将化合物D(1.0mg；类似于先前描述的方法制备)溶于乙酸乙酯(15mL)中。将(+)-O，O’-二-对-甲苯酰-D-酒石酸(0.43g)溶于乙酸乙酯(20mL)中。将该溶液混合。几分钟后形成白色沉淀物。将混合物于4℃保存过夜。滤出结晶并在真空下干燥。得到1.1g(76％)2∶1的盐(经NMR证实)。

经XRPD分析结晶，将所述结果列表于以下(表22)中并在图22中示出。

表22

d值()	强度(％)
d值()	强度(％)	15.8	100
14.4	2	15.8	100
14.4	2	13.1	2
6.8	7	13.1	2
6.8	7	6.2	2
5.7	7	6.2	2
5.7	7	5.6	5
5.3(5.32)	3	5.6	5
5.3(5.32)	3	5.3(5.25)	5
4.84	5	5.3(5.25)	5
4.84	5	4.80	9
4.75	9	4.80	9
4.75	9	4.59	3
4.39	13	4.59	3
4.39	13	4.37	12
4.26	2	4.37	12
4.26	2	4.10	2
3.98	5	4.10	2
3.98	5	3.82	2
3.32	3	3.82	2
3.32	3	3.05	1

实施例23

化合物B的结晶

在60℃下，将来自制备B、另一方法II、步骤(iii)的粗制产物溶于异-丙醇(190mL，5.0rel.vol.)中并过滤所述热的溶液。将滤液搅拌将放置冷却至室温。结晶出白色固体。将混合物从室温冷却至约8℃。经过滤收集产物并用异-丙醇(50mL，2.0vol.)洗涤。在真空中、40℃下干燥潮湿的产物成恒定重量，得到标题化合物，为白色结晶固体(30.96，81％)。

m.p.113.5℃

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.40(9H，s)，1.81-1.90(2H，m)，2.35-2.54(8H，m)，2.93(4H，t)3.18-3.27(4H，m)，3.87(2H，bs)，6.66(2H，d)，7.39(2H，d)

MS：m/z＝MH⁺，430)

缩写

API＝常压电离(对于MS)

br＝宽峰(对于NMR)

d＝双峰(对于NMR)

DCM＝二氯甲烷

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

dd＝双重双峰(对于NMR)

Et＝乙基

eq.＝当量

GC＝气相层析法

h＝小时

HCl＝盐酸

HPLC＝高效液相层析法

IMS＝工业用甲醇变性酒精

IPA＝异丙醇

KF＝卡尔·费歇尔

m＝多重峰(对于NMR)

Me＝甲基

MeCN＝乙腈

min.＝分钟

m.p.＝熔点

MS＝质谱

Pd/C＝披钯炭

q＝四重峰(对NMR)

rt＝室温

s＝单峰(对NMR)

t＝三重峰(对NMR)

TLC＝薄层层析法

UV＝紫外光

前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有它们通常的含义：正、仲、异和叔。

Claims

1.一种以下化合物之一的药学上可接受的盐：

4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；

2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；

2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；或

2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，

条件是所述盐不是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈，苯磺酸盐。

2.结晶形式的4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，或这些化合物的任何一种的药学上可接受的盐。

3.一种在权利要求2中所要求的化合物，所述化合物是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈。

4.一种在权利要求3中所要求的化合物，其特征为在具有氮气流小孔的闭式杯中加热速度为10℃/分钟测定的差示扫描量热曲线显示为吸热，外推起始温度为121℃和126℃；和/或X-射线粉末衍射图案在11.0、7.8、7.0、5.7、5.4、5.1、4.94、4.71、4.62、4.54、4.44、4.34、4.20、3.92、3.65、3.51、3.41、3.34和2.89的d-值处具有特征峰，和/或如在表1中和/或在图1中所定义。

5.一种在权利要求3中所要求的化合物，其特征为在具有氮气流小孔的闭式杯中加热速度为10℃/分钟测定的差示扫描量热曲线显示为吸热，外推起始温度为125℃；和/或X-射线粉末衍射图案在10.9、8.3、7.8、6.9、6.7、5.6或5.64、5.6或5.56、5.5、5.4、5.1、5.0、4.84、4.78、4.70、4.49、4.45、4.36、4.15、4.10、4.03、3.97、3.90、3.80、3.73、3.47、3.31、2.95、2.89、2.85和2.80的d-值处具有特征峰，和/或如在表2中和/或在图2中所定义。

6.一种在权利要求3中所要求的化合物，其特征为在具有氮气流小孔的闭式杯中加热速度为10℃/分钟测定的差示扫描量热曲线显示为吸热，外推起始温度为122℃；和/或X-射线粉末衍射图案在10.4、9.6、5.7、5.3、5.2、4.83、4.71、4.55、3.83、3.58、3.50、3.29、3.22和3.19的d-值处具有特征峰，和/或如在表3中和/或在图3中所定义。

7.一种在权利要求2中所要求的盐，所述盐是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈，苯磺酸盐。

8.一种在权利要求7中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在18.7、9.4、6.3、4.69、4.48、3.76、3.35、3.13、2.68、2.35和1.88的d-值处具有特征峰，和/或如在表4中和/或在图4中所定义。

9.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈，甲苯磺酸盐。

10.一种在权利要求9中所要求的盐，其特征为在具有氮气流小孔的闭式杯中加热速度为10℃/分钟测定的差示扫描量热曲线显示为吸热，外推起始温度为145℃；和/或X-射线粉末衍射图案在19.9、10.0、6.0、4.99、4.86、4.38、4.36、4.19、3.99和3.33的d-值处具有特征峰，和/或如在表5(a)中和/或在图5(a)中所定义。

11.一种在权利要求9中所要求的盐，其特征为在具有氮气流小孔的闭式杯中加热速度为10℃/分钟测定的差示扫描量热曲线显示为吸热，外推起始温度为153℃；和/或X-射线粉末衍射图案在18.6、9.3、6.2、4.66、4.49、3.73和3.11的d-值处具有特征峰，和/或如在表5(b)中和/或在图5(b)中所定义。

12.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈，羟基萘甲酸盐。

13.一种在权利要求12中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在17.6、12.4、8.8、5.7、5.6、5.1、4.95、4.88、4.47、4.16、4.08、3.84、3.80、3.33和3.03的d-值处具有特征峰，和/或如在表6中和/或在图6中所定义。

14.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈，萘磺酸盐。

15.一种在权利要求14中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在16.1、8.1、7.1、6.3、6.0、5.4或5.39、4.96、4.88、4.68、4.49、4.34、4.10、4.04、3.94、3.44、3.40、3.23、3.20和3.15的d-值处具有特征峰，和/或如在表7中和/或在图7中所定义。

16.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈，磺酸盐。

17.一种在权利要求16中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在18.8、9.5、6.3或6.33、6.3或6.26、4.75、4.50、4.46、3.92、3.80和3.17的d-值处具有特征峰，和/或如在表8中和/或在图8中所定义。

18.一种在权利要求2中所要求的化合物，所述化合物是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯。

19.一种在权利要求18中所要求的化合物，其特征为在具有氮气流小孔的闭式杯中加热速度为10℃/分钟测定的差示扫描量热曲线显示为吸热，外推起始温度为100℃至102℃；和/或X-射线粉末衍射图案在22.3、11.2、8.4、7.1、6.4、5.8、5.5、5.2、4.91、4.81、4.62、4.52、4.32、4.22、4.12、4.06、3.91、3.81、3.50、3.34和3.15的d-值处具有特征峰，和/或如在表9中和/或在图9中所定义。

20.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，甲磺酸盐。

21.一种在权利要求20中所要求的盐，其特征为在具有氮气流小孔的闭式杯中加热速度为10℃/分钟测定的差示扫描量热曲线显示为吸热，外推起始温度为167℃；和/或X-射线粉末衍射图案在12.7、9.4、7.3、7.1、6.6、6.0、5.4、5.1、4.92、4.83、4.27、4.14、4.05、3.99、3.87、3.73、3.65、3.42、3.37和3.00的d-值处具有特征峰，和/或如在表10中和/或在图10中所定义。

22.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，马尿酸盐。

23.一种在权利要求22中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在16.4、6.9、6.2、6.1、5.5、5.2、5.1、4.93、4.61、4.50、4.28、4.20、4.11和3.68的d-值处具有特征峰，和/或如在表11中和/或在图11中所定义。

24.一种在权利要求2中所要求的化合物，所述化合物是2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯。

25.一种在权利要求24中所要求的化合物，其特征为在具有氮气流小孔的闭式杯中加热速度为10℃/分钟测定的差示扫描量热曲线显示为吸热，外推起始温度为97℃；和/或X-射线粉末衍射图案在19.4、10.0、9.1、8.1、6.5、5.5、5.2、5.1、4.99、4.90、4.46、4.32、4.06、4.00、3.85和3.80的d-值处具有特征峰，和/或如在表12中和/或在图12中所定义。

26.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，甲磺酸盐。

27.一种在权利要求26中所要求的盐，其特征为在具有氮气流小孔的闭式杯中加热速度为10℃/分钟测定的差示扫描量热曲线显示为吸热，外推起始温度为145℃和170℃；和/或X-射线粉末衍射图案在13.3、12.3、9.6、7.5、6.9、6.7、5.5、5.1、5.0、4.89、4.81、4.34、4.23、4.20、4.08、3.89、3.85和3.80的d-值处具有特征峰，和/或如在表13中和/或在图13中所定义。

28.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，甲苯磺酸盐。

29.一种在权利要求28中所要求的盐，其特征为在具有氮气流小孔的闭式杯中加热速度为10℃/分钟测定的差示扫描量热曲线显示为吸热，外推起始温度为138℃；和/或X-射线粉末衍射图案在13.2、7.1、5.2、5.0、4.67、4.28、4.24、4.19、4.08、3.36和3.12的d-值处具有特征峰，和/或如在表14中和/或在图14中所定义。

30.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，[(联苯基-4-羰基)氨基]乙酸盐。

31.一种在权利要求30中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在20.4、15.3、11.5、9.4、7.7、7.2、5.9、5.7、5.4、5.3、5.2、4.60、4.54、4.13、3.85、3.79、3.64、3.61、3.40和2.94的d-值处具有特征峰，和/或如在表15中和/或在图15中所定义。

32.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，半琥珀酸盐。

33.一种在权利要求32中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在18.0、8.3、8.0、7.5、7.3、6.8、6.1、5.8、5.4、4.89、4.79、4.68、4.59、4.54、4.43、4.35、4.18、4.04、3.99、3.90、3.83、3.67、3.58、3.07和2.47的d-值处具有特征峰，和/或如在表16中和/或在图16中所定义。

34.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，(3，4-二氯代苯甲酰基氨基)乙酸盐。

35.一种在权利要求34中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在16.6、13.8、10.9、6.3、6.2、5.5、5.3、5.1、5.0、4.60、4.33、4.30、4.22、3.85、3.70、3.50、3.30、3.16、3.06和2.99的d-值处具有特征峰，和/或如在表17中和/或在图17中所定义。

36.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，[(萘-2-羰基)氨基]乙酸盐。

37.一种在权利要求36中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在16.8、6.2、5.8、5.6、5.2、5.1、4.90、4.76、4.66、4.53、4.37、4.31、4.23、4.08、3.51、3.25和3.12的d-值处具有特征峰，和/或如在表18中和/或在图18中所定义。

38.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，2，2，3，3-四甲基-1，4-二丁酸盐。

39.一种在权利要求38中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在14.2、10.3、7.1、6.4、6.0、5.6、5.4、5.1、4.84、4.77、4.73、4.66、4.50、4.22、3.78、3.62、3.49、3.35和3.09的d-值处具有特征峰，和/或如在表19中和/或在图19中所定义。

40.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，1，2-环戊烷二羧酸盐。

41.一种在权利要求40中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在12.9、11.1、10.7、9.0、7.7、7.0、6.5、6.3、6.1、6.0、5.6、5.4、5.3、5.2、4.73、4.68、4.31、4.26、4.02、3.86、3.61、3.50、3.24和2.90的d-值处具有特征峰，和/或如在表20中和/或在图20中所定义。

42.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，O，O’-二苯甲酰基酒石酸盐。

43.一种在权利要求42中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在15.1、13.5、7.1、6.6、5.3、5.2、4.79、4.50、4.38、4.25、3.49和2.92的d-值处具有特征峰，和/或如在表21中和/或在图21中所定义。

44.一种在权利要求1或2中所要求的盐，所述盐是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，O，O’-二-对-甲苯酰酒石酸盐。

45.一种在权利要求44中所要求的盐，其特征为X-射线粉末衍射图案在15.8、6.8、5.7、5.6、5.3或5.25、4.84、4.80、4.75、4.39、4.37和3.98的d-值处具有特征峰，和/或如在表22中和/或在图22中所定义。

46.一种用于制备权利要求1、2、7-17、20-23或26-45的任一项中所要求的盐的方法，该方法包括向如在权利要求1中所定义的合适的游离碱化合物中加入酸或碱。

47.一种在权利要求46中所要求的方法，该方法包括向合适的游离碱化合物中加入酸。

48.一种用于制备在权利要求1-45中任一项所要求的化合物的方法，该方法包括使如在权利要求1中所定义的合适的游离碱化合物或其合适的药学上可接受的盐结晶。

49.一种在权利要求48中所要求的方法，该方法包括使化合物或盐从溶剂中结晶。

50.一种在权利要求49中所要求的方法，其中所述溶剂选自：乙酸酯类、直链或支链C_1-6烷基醇、脂族和芳族烃、二烷基醚、二烷基酮、乙腈、氯代烷、含水溶剂类或它们的混合物。

51.一种在权利要求50中所要求的方法，其中所述溶剂选自：乙酸C_1-6烷基酯、直链或支链C_1-6烷基醇、C_6-12脂族烃、C_6-10芳族烃、-二-C_1-6烷基醚、二-C_1-6烷基酮、氯代甲烷或乙烷、乙腈、水或它们的混合物。

52.一种在权利要求51中所要求的方法，其中所述溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸异-丙基酯、甲醇、乙醇、异-丙醇、正-庚烷、乙醚、丙酮、二氯甲烷、水或它们的混合物。

53.一种用于制备权利要求1、2、7-17、20-23或26-45中任一项所要求的盐的方法，该方法包括进行如在权利要求46或47中所要求的加入，随后进行如在权利要求48-52中任一项所要求的结晶。

54.一种用于制备4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或这些化合物中任一个的药学上可接受的盐的结晶形式的方法，该方法包括使相关化合物或盐从含有C_3-7烷基醇和二-C_3-5烷基醚的溶剂系统中结晶。

55.一种在权利要求54中所要求的方法，其中所述醚是二-正-丙基醚、二-异-丙基醚或二-正-丁基醚。

56.一种在权利要求54或55中所要求的方法，其中所述醇是正-丙醇、异-丙醇、正-丁醇、4-甲基-2-戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇或戊-1-醇。

57.一种在权利要求56中所要求的方法，其中所述溶剂组合是正-丙醇和二-正-丙醚；异-丙醇和二-异-丙醚；正-丁醇和二-正-丁醚；4-甲基-2-戊醇和二-正-丁醚；异-丙醇和二-正-丁醚；4-甲基-2-戊醇和二-异-丙醚；或戊-1-醇和二-异-丙醚。

58.一种在权利要求57中所要求的方法，其中所述溶剂组合是异-丙醇和二-异-丙醚。

59.一种在权利要求54中所要求的方法，其中所述化合物在溶剂组合中、于50-100℃范围内加热。

60.一种在权利要求54中所要求的方法，其中所述被结晶的化合物是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或其药学上可接受的盐。

61.一种在权利要求60中所要求的方法，其中所述化合物是2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯。

62.一种药用制剂，该制剂包括与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的如在权利要求1-45任一项中所要求的化合物。

63.在权利要求1-45任一项中所定义化合物作为活性成分在制备用于预防或治疗心律不齐的药物中的用途。

64.权利要求63所要求的用途，其中所述心律不齐是房性或室性心律不齐。

65.权利要求63所要求的用途，其中所述心律不齐是心房纤维性颤动。

66.权利要求63所要求的用途，其中所述心律不齐是心房扑动。