UA74629C2 - A derivative of 3,7-diazabicyclo [3,3,1] compounds , pharmaceutically acceptable salts thereof, a method for producing and composition based thereon as antiarrhythmic agents - Google Patents

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується нових форм твердого стану деяких антіаритмічних ліків, фармацевтичних 2 композицій, що їх містять, та способів їх отримання.

У рецептурі композиції ліків, є важливим, щоб речовина ліків була у формі, в якій її можна зручно обробляти та поводитися з нею. Це важливо, не тільки з точки зору отримання комерційно придатного способу виробництва, але також з точки зору наступного виробництва фармацевтичних композицій, що містять активну сполуку. 70 Крім того, у виробництві композицій ліків, важливо, щоб було забезпечено надійний, відтворюваний та постійний профіль концентрації ліків у плазмі після уведення пацієнту.

Хімічна стабільність, стабільність у твердому стані та "час зберігання" активних інгредієнтів є також дуже важливими факторами. Речовина ліків та композиції, що її містять, повинні переважно ефективно зберігатися протягом суттєвого періоду часу без виявлення значної зміни фізико-хімічних характеристик 72 активного компоненту (наприклад, його хімічного складу, густини, гігроскопічності та розчинності).

Крім того, також важливо забезпечити ліки у формі, яка є такою хімічно чистою, як це можливо.

Аморфні матеріали можуть представляти значні проблеми з огляду на це. Наприклад, такі матеріали звичайно важко обробляти та формувати, вони не забезпечують надійну розчинність, та як часто знаходять, є нестабільними та хімічно забрудненими.

Фахівцям зрозуміло, що якщо ліки можна легко отримати у стабільній кристалічній формі, вищенаведені проблеми можна розв'язати.

Отже, у виробництві комерційно придатних та фармацевтично прийнятних композицій ліків, як-то композицій з модифікованим вивільненням, важливо, там де це можливо, забезпечити ліки у по суті кристалічній та стабільній формі. с 29 Слід зауважити, однак, що ця задача назавжди досяжна. Дійсно, звичайно, неможливо передбачити тільки за Ге) молекулярною структурою, якою буде поведінка сполуки при кристалізації. Це можна визначити звичайно тільки емпірично.

ІМіжнародна патентна заявка УУО 01/289921 розкриває ряд сполук оксабіспідину, включаючи: (а). 4-(3-(17-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3,3,1Інон-3-іл|Іпропіл)іаміно)бензонітрил: о с (Се) « і - 7 ос І . и? -і щ» (о) м 2 М ; с цю сполуку далі позначено як сполуку А. Сполука А конкретно розкрита (у УМО 01/289921, як у формі вільної основи, так і у формі бензолсульфонату; (в) трет-бутилу 2-17-І3-(4-ціаноаніліно)пропіл)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3,3,1|нон-3-іліетилкарбамат: іме) 60 б5

7 ва Х А. (З чо у формі вільної основи, цю сполуку далі позначено як сполуку В; (с) трет-бутилу 2-17-І(4-(4-ціанофеніл)бутилі|-9-окса-3,7-діазадицикло-ІЗ,3,1|нон-3-іл)летилкарбамат: с (8) о (22) сч

Й ч м. « ші сф Ме и у формі вільної основи, цю сполуку далі позначено як сполуку С; та є» (4) трет-бутилу 2-(17-МК25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/)|-9-окса-3,7-діазадицикло|З3,3,1|нон-3-іл)летилкарбамат: -І щ» (22) з 50 3е) но М ши і /- йо о я; іме) 60

Мо у формі вільної основи, цю сполуку далі позначено як сполуку Ю. 6Е Сполуки Іміжнародної патентної заявки УУО 01/289921 показані як корисні при лікуванні серцевих аритмій.

Способи синтезу сполук А, В, С та О описані у прикладах 3, 7, 8 та 9 (відповідно) (у УМО 01/289921.

Певні фармацевтично прийнятні солі сполук В, С та О не розкриті (у УМО 01/28992). Далі не запропоновано інформації стосовно різних кристалічних форм будь-якої зі сполук А, В, С або О, або їх солей, що можна отримати.

Згідно з першим аспектом винаходу запропоновано фармацевтично прийнятну сіль сполуки А, сполуки В, сполуки С, або сполуки 0, за умови, що сіль не є бензолсульфонатом сполуки А.

Згідно з другим аспектом винаходу запропоновано сполуку А, сполуку В, сполуку С або сполуку О, або фармацевтично прийнятну сіль будь-якої з цих сполук у по суті кристалічній формі.

Сполуки А, В, С та О та їх солі, згідно з першим та другим аспектами винаходу далі позначені як "сполуки 70 винаходу".

Хоча нами виявлено, що можливо отримувати сполуки винаходу у формах, які є більше, ніж на 8090 кристалічними, термін "по суті кристалічні" включає більше, ніж 2095, переважно більше, ніж 3095, та більш переважно більше, ніж 4095 кристалічності. Ступінь (90) кристалічності можна визначено фахівцем, використовуючи рентгенодифрактометрію порошку (РДМП). Інші способи, як-то ЯМР у твердому стані, ІЧ, /5 раманівську спектроскопію, диференційну сканувальну калориметрію (ДСК) та мікрокалориметрію можна застосовувати також.

Переважно, коли сполука винаходу є пара-толуолсульфонатом сполуки А, її запропоновано у по суті кристалічній формі.

Коли сполуку винаходу запропоновано як бензолсульфонат сполуки А у кристалічній формі, краще, щоб

Кристалічна форма не була формою, що конкретно описано подалі у прикладі 4 (та/або п.8).

Коли сполуку винаходу запропоновано у кристалічній формі сполуки А (вільна основа), краще, щоб кристалічна форма не була формою, що конкретно описано подалі у будь--ому з прикладу 1 (та/або п.4), прикладу 2 (та/або п.5), або прикладу З (та/або п.б).

Коли сполуку винаходу запропоновано як сполуку А у кристалічній формі, краще, щоб сполуку не було сч ов Запропоновано як вільну основу, або, коли її запропоновано у формі солі, як бензолсульфонат.

Коли сполуку винаходу запропоновано як сполуку С у кристалічній формі (вільна основа), краще, щоб і) кристалічна форма не була формою, що конкретно описано подалі у прикладі 12 (та/або п.25).

Коли сполуку винаходу запропоновано як сполуку С у кристалічній формі, краще, щоб сполуку не було запропоновано як вільну основу. б зо Коли сполуку винаходу запропоновано як сполуку Ю у кристалічній формі (вільна основа), краще, щоб кристалічна форма не була формою, що конкретно описано подалі у прикладі 9 (та/або п.19). с

Коли сполуку винаходу запропоновано як сполуку Ю у кристалічній формі, краще, щоб сполуку не було Ге запропоновано як вільну основу.

Коли сполуку винаходу запропоновано як сполуку В у кристалічній формі, краще, щоб сполуку не було « з5 Запропоновано як вільну основу. ча

Сполуки винаходу можуть бути у формі сольвату, гідрату або змішаного сольвату/гідрату. Сольвати можуть бути з одним або більше органічними розчинниками, як-то нижчі алкілспирти (наприклад, С 4.лалкілспирти, наприклад, метанол, етанол або ізопропанол), кетони (як-то ацетон), естери (як-то етилацетат) або їх суміші.

Сполуки винаходу можуть мати підвищену стабільність у порівнянні зі сполуками/солями, що розкриті (у УУХО « 01/28992). в с Термін "стабільність", як визначено тут, включає хімічну стабільність та стабільність у твердому стані. . Термін "хімічна стабільність", означає, що сполуки винаходу можливо зберігати у ізольованій формі, або у и?» формі композиції, в яких їх запропоновано у суміші з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ад'ювантами (наприклад, у пероральній формі дозування, як-то таблетка, капсула тощо), у нормальних умовах зберігання, з незначним ступенем хімічної деградації або руйнування. -І Термін "стабільність у твердому стані", означає, що сполуки винаходу можливо зберігати у ізольованій твердій формі, або у формі твердої композиції, в якій її запропоновано у суміші з фармацевтично прийнятними ве носіями, розріджувачами або ад'ювантами (наприклад, у пероральній формі дозування, як-то таблетка, капсула б тощо), у нормальних умовах зберігання, з незначним ступенем перетворення у твердому стані (наприклад, кристалізації, перекристалізації, перетворення твердофазного стану, гідратування, дегідратування, сольватації ю або десольватації).

Ге) Приклади "нормальних умов зберігання" включають температури між -80 та -502С (переважно між 0 та 409С, а більш переважно кімнатну температуру, як-то 15-302С), тиски між 0,1 та 2 бар (переважно при атмосферному тиску), відносні вологості між 5 та 95956 (переважно 10-7590), та/"або 460 люкс УФ/видимого світла, протягом подовженого періоду (тобто не менше 6 місяців). У таких умовах сполуки винаходу, як можна виявити, будуть менше, ніж на 1595, більш переважно менше, ніж на 1095, та особливо менше, ніж на 595, хімічно о деградувати/розкладатися, або змінювати твердий стан, за прийнятністю. Фахівцям зрозуміло, що ко вищезазначені вищі та нижчі межі для температури, тиску та відносної вологості представляють граничні межі нормальних умов зберігання, та, що деякі комбінації цих граничних меж не відбуватимуться при звичайному бо зберіганні (наприклад, температура 502С та тиск 0,1бар).

Переважні солі сполук А, В, С та Ю включають основно-, або переважно, кислотно-адитивні солі, які можна утворювати додаванням прийнятної кількості прийнятної кислоти або основи до виділення (яке може включати кристалізацію). Наприклад, у випадку сполук винаходу у по суті кристалічній формі, кислоту або основу можна додавали до кристалізаційної суміші перед проведенням кристалізації. 65 Переважні адитивні солі включають кислотно-адитивні солі неорганічних, а особливо, органічних кислот, переважно солі карбонових кислот, як-то гіпурової кислоти, нафтойної кислоти та гідрокси-заміщеної нафтойної кислоти (наприклад, 1-гідрокси-2-нафтойної кислоти), аспарагінової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти малонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бензойної кислоти, терефталевої кислоти, памової кислоти та гідроксибензойної кислоти; солі гідрокси-кислот, як-то саліцилової кислоти, гліколевої

КИСЛОТИ, яблучної кислоти, аскорбінової кислоти, лимонної кислоти, глюконової кислоти, молочної кислоти, а також винної кислоти та її похідних, як-то О,О'-дибензоїлвинної кислоти (наприклад, О,О'-дибензоїл-О-винної кислоти або О,О'-дибензоїл-Ї-винної кислоти) та О,О'-ди-пара-толусілвинної кислоти (наприклад,

О,О'-ди-пара-толусоїл-О-винної кислоти або О,О'-ди-пара-толуоїл-І -винної кислоти); солі інших дикислот, як-то 2,2,3,3-тетраметил-1,4-дибутанова кислота та 1,2-циклопентандикарбонова кислота; та солі алкіл-, арил- та /о алкіларилсульфонової кислоти, наприклад, Сі .-валкіл- та Св.1оарил- та Сі далкіл-Св.лоарил-сульфонової кислоти (ці арил- та алкіларилсульфонові кислоти можуть бути заміщеними на арильній частині, наприклад, одним або більше метилом, метоксилом, гідроксилом або галогеном), включаючи солі бензолсульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, гідрокси-заміщеної бензолсульфонової кислоти, нафталінсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, мезитиленсульфонової кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової 7/5 Кислоти та 2-гідроксіетансульфонової кислоти.

Кислотно-адитивні солі, особливо сполуки Оз, що можна також згадати, включають солі, в як кислота є похідною гіпурової кислоти, наприклад кислоти формули Ї, ! о 1 р- '

І ра р: !

М сон (8) де о

Аг! представляє феніл або нафтил, обидва які, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген (наприклад, хлор), нітрогрупа, Сгєапкіл, 4-дсалкоксил, гідроксил та феніл; а с

В", В? та ЕЗ незалежно представляють Н або С. залкіл. с

Фахівці повинні розуміти, що коли Аг! представляє феніл, а В", 2 та ВЗ усі представляють Н, то кислота формули І є гіпуровою кислотою. М

Переважні групи Аг включають феніл, цей феніл, як варіант, заміщено фенілом (наприклад у 4-позиції ї- стосовно точки приєднання групи С(О)), хлором (наприклад у З-та/або 4-позиції стосовно групи С(О)), нітрогрупою (наприклад у 4-позиції стосовно С(О) груп) та/або С. далкілом, як-то метил (наприклад у 2- та/або 4-позиції стосовно групи С(О)); та нафтилом. Кращі Аг! включають феніл, 4-фенілфеніл (дифеніл), «

З,4-дихлорфеніл, 2-нафтил, 4-нітрофеніл та 2,4,6-триметилфеніл.

Переважні групи В та Б? включають Н та метил. Краще, щоб В! та В? чи обидва вони представляли Н або З с обидва представляли метил. "» Переважні 5,3 групи включають Н. " Коли КЕ! та В? обидва представляють метил, краще, щоб Аг! представляв феніл. Коли Б та К2 обидва представляють Н, краще, щоб Аг 1 представляв 4-нітрофеніл, 2,4,б--риметилфеніл або, особливо, й й й й - 3,4-дихлорфеніл, 2-нафтил або 4-фенілфеніл (дифеніл).

Кислоти формули І! комерційно доступні (наприклад, гіпурова кислота, 4-нітрогіпурова кислота та 2-, 3- або т» 4-метилгіпурова кислот)а, або їх можна отримати стандартними способами. б Наприклад кислоти формули | можна отримано реакцією сполуки формули ЇЇ з 50 4 2 її іе) Кі Кк к ща и т со,Н їх 2

Ф) о де В", В2 та ВЗ визначені раніше, з хлорангідридом формули ІІ, 60 АПе(ОС де Аг! визначено раніше, наприклад у присутності основи, наприклад, водного Маон, класичними способами

Скоттена-бауманна |дивися, наприклад, 9У.Мейд. Спет.., 1989, 32, 1033). Нейтралізація кислотою, наприклад, конц. гідрохлоридною кислотою, може осадити кислоту формули І, яку можна перекристалізувати, якщо бо необхідно, з різних розчинників, наприклад, ізопропілового спирту, метанолу, етанолу, ацетону та води, або суміші цих розчинників.

А Альтернативно, естерні (наприклад, естери нижчого алкілу) похідні сполук формули ІІ, як варіант, у формі солі, наприклад, гідрохлориду, можуть реагувати з хлорангідридом формули ПІ, у присутності основи,

Наприклад, триетиламіну, у придатному розчиннику, наприклад, дихлорметані, з отриманням естер-аміду формули М. 1 ІМ дк " | Х р: ІМ 4

Аг! Її со,

Кі де ВЕ" представляє нижчий алкіл (як-то С. валкіл) або нижчий алкілфеніл (наприклад, Су залкілфеніл), а Аг", В 1, 82 та ВЗ визначені раніше дивися, наприклад, У. Неїегосусіїс Спет. 1973, 10, 935, Теігапедгоп 1989, 45, 1691 та 9У.Ог9. Спет., 1999, 64, 8929). Естер-аміди формули ІМ можуть бути твердими продуктами при кімнатній температурі та можуть, отже, бути очищеними кристалізацією після свого утворення, за прийнятністю. Сполуки формули ІМ можна далі перетворити у сполуки формули | стандартним гідролізом, наприклад, водним гідроксидом натрію, а потім додаванням кислоти, наприклад, гідрохлоридної кислоти, до осадження продукту.

Перекристалізацію можна проводити далі, якщо потрібно.

Сполуки формул І, ІІ та М, в яких КЗ представляє С залкіл, можна отримувати стандартним алкілуванням с відповідної сполуки формули І, ІІ або ІМ, в якій 3 представляє Н. г)

Сполуки формул ІІ (та естерні похідні) та ШІ є комерційно доступними або їх легко можна отримувати звичайними способами.

Згідно з ще одним аспектом винаходу, запропоновано спосіб отримання сполуки винаходу, який включає: додавання прийнятної кількості кислоти, або основи до сполуки А, В, С або О для утворення кислотно- або Ме) основно-адитивної солі; та/або кристалізація сполуки А, В, С або 0, або солі сполуки А, В, С або 0. с

Можливо кристалізувати сполуки А, В, С та 0, та їх фармацевтично прийнятні солі, у присутності системи розчинників чи без неї (наприклад, кристалізувати можна з розплаву, у суперкритичних умовах, або ісе) сублімацією). Однак, ми вважаємо за краще, щоб кристалізація відбувалася з прийнятної системи розчинників. «г

Кристалічні кислотно- або основно-адитивні солі сполук А, В, С або ЮО можна забезпечувати додаванням

Зо прийнятної кількості прийнятної кислоти або основи до кристалізаційної суміші (наприклад, системи ї- розчинників, включаючи сполуку А, В, С або О як вільну основу) перед кристалізацією. Наприклад, органічні кислоти можна додавали (як варіант, у формі розчину, що містить прийнятний полярний розчинник (наприклад, нижчий алкілспирт, як--о метанол або етанол) або ацетат, як-то етилацетат) до сполуки А, В, С або О (як « варіант, у формі у розчину, де вільна основа знаходиться у прийнятному кристалізаційному розчинник). (Фахівцям зрозуміло, що у цьому контексті, термін "вільна основа" означає "вільну форму" сполуки А, В, С або З с О (тобто форму, що не знаходиться у формі кислотно- або основно-адитивної солі)). » Фахівцям зрозуміло, що кислоту або основу можна поєднати цим способом зі сполукою А, В, С або 0 розчиненням прийнятних матеріалів у прийнятних розчинниках, які описано вище, щонайменше частково видаляючи ці розчинники, а далі знов розчиненням утвореної суміші для проведення кристалізації, як описано тут. ш- Коли сполуки винаходу мають форму кислотно-адитивної солі, придатне стехіометричне співвідношення їх кислоти до вільної основи знаходяться у межах 0,25:1,5-1,5:1, як-то 0,45:1,25-1,25:1, включаючи 0,50:1-1:1.

Система розчинників може бути гетерогенною або Гомогенною та отже може включати один або більше

Ме, органічних розчинників, як-то алкілацетати (наприклад, лінійні або розгалужені С 4 валкілацетати, як-то ко 20 етилацетат, ізопропілацетат та бутилацетат); нижчі, наприклад, лінійні або розгалужені Сі валкілспирти, як-то гексан-1-ол, З-метилбутан-1-ол, пентан-1-ол, пентан-2-ол, 4-метил-2-пентанол та 2-метил-1-пропанол, або ср С. далкілспирт, як-то метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол та бутанол (наприклад, н-бутанол); аліфатичні (наприклад, Св42 як-то С 742аліфатичні) вуглеводні (наприклад, ізо-гексан, ізо-октан та н-гептан) та ароматичні вуглеводні (наприклад, толуол); хлоровані алкани (наприклад, хлороформ та дихлорметан); 29 діалкілкетони (наприклад, ацетон, метил-ізо-бутилкетон), ацетонітрил, діалкілетери (наприклад, діетиловий

Ф! етер, ди-ізопропіловий етер, ди-н-пропіловий етер, ди-н-бутиловий етер та трет-бутил-метиловії етер); та/або водні розчинники, як-то вода. Суміші будь-якого з вищезазначених розчинників можна застосовувати. де Різні кристалічні форми можуть мати різні розчинності у будь-якому даному розчиннику при будь-якій даній температурі З огляду на це вищезазначені розчинники можна застосовувати як "антирозчинники" (тобто 60 розчинники, в яких сполуки винаходу погано розчинні), які можуть тому сприяти кристалізації. Антирозчинники отже включають вищезазначені вуглеводні та діалкілетери.

Придатні розчинники отже включають алкілацетати (як-то етилацетат або ізопропілацетат), нижчі алкілспирти (як-то метанол, етанол та ізопропанол), хлоровані метани (як-то дихлорметан), алкани (як-то н-гептан), етери (як-то діетиловий етер), кетони (як-то ацетон), воду тощо. бо Кристалізації сполук винаходу з прийнятної системи розчинників можна досягти досягненням пересичення у системі розчинників, які включає сполуку А, В, С або О або її сіль, (наприклад, охолодженням, випарюванням розчиннику та/або додаванням антирозчиннику (тобто розчиннику, в якому сполуки винаходу погано розчинні (наприклад, вуглеводню, як-то ізооктан, н-гептан або ізо-гексан, або діалкілетеру, як-то ди-ізопропіловий етер, ди-н-бутиловий етер, тощо))), або зменшенням розчинності речовини додаванням солі (як-то Масі), або, у випадку сполуки винаходу, що є кислотно-адитивною сіллю, додаванням надлишку прийнятної кислоти.

Кристалізаційні температури та час залежать від сполуки або солі, що кристалізують, концентрації сполуки/солі у розчині та у системі розчинників, які застосовують.

Кристалізацію можна також почати та/або провести стандартними способами, наприклад із затравкою або 70 без неї кристалами прийнятної кристалічної сполуки винаходу, та/або підгонкою рн.

Конкретний спосіб кристалізації, що можна застосовувати для отримання сполуки А, В, С та, особливо, О та їх солі, включає розчинення сполуки винаходу у системі розчинників, що містить С з 7алкіловий спирт та прийнятний антирозчинник ди-С з.7алкіловий етер.

Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано тому спосіб отримання по суті кристалічної форми 7/5 бполуки А, сполуки В, сполуки С або, особливо, сполуки О, або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з цих сполук, спосіб включає кристалізацію доречної сполуки з системи розчинників, що містить комбінацію

Сз.7алкілового спирту та ди-Сз валкілового етеру.

Переважні етери включають ди-Сз.валкілові етери, як-то ди-н-пропіловий етер, ди-ізопропіловий етер та ди-н-бутиловий етер. Переважні спирти включають н-пропанол, ізо-пропанол, н-бутанол, 4-метил-2-пентанол,

З-метил-1-бутанол, 2-метил-1-пропанол та пентан-1-ол.

Переважні комбінації розчинників включають: н-пропанол та ди-н-пропіловий етер; ізо-пропанол та ди-ізопропіловий етер; н-бутанол та ди-н-бутиловий етер; 4-метил-2-пентанол та ди-н-бутиловий етер; с ізо-пропанол та ди-н-бутиловий етер; 4-метил-2-пентанол та ди-ізо-пропіловий етер; та (8) пентан-1-ол та ди-ізо-пропіловий етер.

Сполуку/сіль можна додавали до суміші спирт/етер з системи розчинників з останньою у попередньо змішаній формі. Альтернативно, сполуку/сіль можна розчиняти у прийнятному спирті, а далі до утвореного розчину можна Ге! зо додавати етер. Солі можна також отримувати на місці, як тут раніше описано.

Переважно сполуку/сіль розчиняють у комбінації розчинників нагріванням до підвищеної температури с (наприклад, 50-1002С, як-то 65-902С, наприклад, 75-852С) для гарантії повного розчинення. Далі утвореному Ге розчину дають охолонути для перебігу кристалізації.

Цей спосіб кристалізації з суміші спирт/етер переважно застосовують для забезпечення кристалічної форми в

Зз5 сполуки О та її солей. Переважно його можна застосовувати для забезпечення кристалічної сполуки О у формі ї- вільної основи.

Нами виявлено, що, коли сполуки винаходу (а особливо сполуку Ю) отримано кристалізацією з цієї системи розчинників, отримують високо кристалічний матеріал ефективним чином з високим відтворенням кристалічного матеріалу (з гарним виходом),та у передбачувану кількість часу. «

Сполуки винаходу можуть також бути отриманими у формі сольвату (який включає форму гідрату, як-то шщ с моногідрат) або інакше (наприклад, у формі несольватованої сполуки). й Для гарантії, що утворюється несольватована сполука, розчинник з якого відбувається кристалізація, «» переважно слід сушити перед або протягом кристалізації для зменшення вмісту води нижче критичного рівня, як краще не перевищувати при кристалізації. Розчинник можна сушили протягом кристалізації, наприклад зменшенням вмісту води у суміші сполуки/солі, яку кристалізують та прийнятного органічного розчиннику/води з -і системи розчинників (наприклад, збільшенням кількості органічного розчиннику, що присутній та/(або видаленням води утворенням азеотропу, з наступною відгонкою). ть Для гарантії, що утворюються гідрати (наприклад, моногідрати), у розчиннику, з якого відбувається б кристалізація, повинна бути присутньою вода. Вміст води при кристалізації слід переважно тримати вище 5р згаданого вище критичного рівня. де "Критичний рівень" води залежить від факторів, як-то температура, концентрація сполуки, яку (Че) кристалізують, у розчині, профіль забруднення, та з системи розчинників як застосовують, але його можна визначити тривіально.

Отже, кристалічні гідрати можна отримати кристалізацією сполуки винаходу з системи розчинників, що 5Б Містить воду, або комбінації води та одного або більше органічних розчинників, включаючи органічні розчинники, що здатні розчиняти воду (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол, тощо). іФ) Навпаки, кристалічні ангідрати можна отримати кристалізацією сполуки винаходу з прийнятної системи ко органічних розчинників, які можуть бути висушеними, та/або їх можна сушити протягом кристалізації, так, щоб вміст води був нижче вищезазначеного критичного рівня. Отже, несольватовану сполуку можна отримати бо кристалізацією з системи розчинників, що по суті вільна від води.

Термін "по суті вільна від води ", означає, що вміст води у системі розчинників є нижче того, що призведе до утворення щонайбільше 1095 гідрату (наприклад, моногідрату) для будь-якої певної системи розчинників та умов кристалізації.

Сполуки винаходу, що є безводними, містять не більше 395, переважно 295, більш переважно 195 та більш б5 переважно 0,595 (за масою) води, така вода є зв'язаною (кристалогідратна вода або інша) або ні. Гідрати містять не менше, ніж 0,5моль води намоль сполуки винаходу.

Безводні сполуки або гідрати кристалізуються залежить від кінетичних умов та до умов рівноваги відповідних форм при певних умовах.

Коли сполуку винаходу запропоновано у кристалічній формі бензолсульфонату сполуки А, краще, щоб ця сіль була моногідратом.

Далі, як зрозуміло фахівцю, сполуки винаходу, що мають однакову хімічну форму (вільна основа/сіль) можна також отримати у різних фізичних формах (наприклад, різних кристалічних формах) в різних умовах кристалізації. Кристалічна форма сполуки винаходу, яку отримують, залежить від кінетики та термодинаміки кристалізації. В деяких термодинамічних умовах (система розчинників, температура, тиск та концентрація 7/0 бполуки винаходу), одна кристалічна форма може бути більш стабільною, ніж інша (або будь-яка інша). Однак, кристалічні форми, що мають відносно низьку термодинамічну стабільність можуть бути кінетично кращими.

Отже, на додаток, кінетичні фактори, як-то час, профіль забруднення, перемішування, присутність або відсутність затравки тощо, можуть також впливати на те, які форми утворюються. Отже, розкриті тут способи може за прийнятністю адаптувати фахівець для отримання різних кристалічних форм.

Різні кристалічні форми сполук винаходу можна легко характеризувати, використовуючи способи рентгенодифрактометрії порошку (РДМП), наприклад як описано подалі.

Для гарантії, що певну кристалічну форму отримано у відсутність інших кристалічних форм, кристалізацію переважно проводять затравкою ядрами та/або затравочними кристалами потрібної кристалічної форми при по суті повній відсутності ядер та/(або затравочних кристалів інших кристалічних форм. Затравочні кристали прийнятної сполуки/солі можна отримати, наприклад, повільним випарюванням розчиннику з порції розчину прийнятної сполуки/солі.

Сполуки винаходу можна виділити, використовуючи способи як добре відомі фахівцям, наприклад декантуванням, фільтруванням або центрифугуванням.

Сполуки можна сушити, використовуючи стандартні способи. Фахівці повинні розуміти, що температура та сч ов час сушки можуть впливати на властивості сполук (або солей), що мають форму сольватів, як-то гідрати, у твердому стані, (наприклад, дегідратування може відбуватися при підвищеній температурі та/або під зниженим і) тиском). Наприклад, після утворення кристалічного гідрату, може бути критична вологість, нижче якої сушку не слід проводити, оскільки кристал може втратити воду та може відбуватися перетворення твердого стану, тобто вода з кристалу може втрачатися, якщо кристали сушать при високій температурі або піддуже зниженим тиском (ду зо протягом довшого періоду.

Нами виявлено, що застосуванням способів кристалізації, які описано тут, можливо отримувати сполуки с винаходу з вищою хімічною чистотою, ніж сполуки винаходу, які виділили у першому випадку. «о

Подальшу очистку сполук винаходу можна провести, використовуючи способи, як добре відомі фахівцям.

Наприклад забруднення можна видаляти перекристалізацією з прийнятної системи розчинників (наприклад, « з5 етилацетат, ізопропілацетат, дихлорметан, ізопропанол, н-гептан, метанол, етанол, метилетилкетон, р ацетонітрил, пентан-2-ол, З-метил бутан-1-ол, гексан-1-ол, вода або комбінації цих розчинників). Придатні температура та час перекристалізації залежать від концентрації сполуки або солі у розчині та від системи розчинників, яку застосовують.

Коли сполуки винаходу кристалізують, або перекристалізовують, як описано тут, утворена сполука або сіль «

Може мати форму, яка має підвищену хімічну стабільність та/або стабільність у твердому стані, як згадано тут з с раніше.

Фармацевтичні отримання та медичне застосування ;» Сполуки винаходу є корисними, оскільки вони виявляють фармакологічну активність. Вони тому показані як фармацевтичні.

Отже, згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуки винаходу для застосування як -І фармацевтичних сполук.

Зокрема, сполуки винаходу виявляють міокардіальну електрофізіологічну активність, яку, наприклад, можна пи демонструвати у тестах, як-то описаних, серед іншого, (у міжнародних патентних заявках МУО 99/31100, МО

Ге» 00/77000 та УУО 01/289921, доречні розкриття цих документів наведене як посилання.

Сполуки винаходу, можна тому очікувати, є корисними при профілактиці та лікуванні аритмій, а зокрема ю передсерцевої та шлуночкової аритмії. Певні хворобливі стани, що можна згадати, включають передсерцеву

Ге) фібриляцію (наприклад, передсерцеве мерехтіння).

Сполуки винаходу, отже, показані при профілактиці або лікуванні хвороб серця, або при показаннях, що стосуються хвороб серця, в яких аритмії, можна вважати, грають головну роль, включаючи ішемічну хворобу в берця, несподіваний серцевий напад, інфаркт міокарду, серцеву нестачу, серцеву хірургію та випадки тромбоемболії.

Ф) При лікуванні аритмій, сполуки винаходу виявлені як селективні стосовно затримки серцевої реполяризації. ка Хоча сполуки винаходу, як виявлено, затримують серцеву реполяризацію, зокрема, при лікуванні аритмій, їх активності не обов'язково обмежені цим чинником. во Згідно з ще одним аспектом винаходу, запропоновано спосіб лікування аритмії, спосіб включає уведення терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу персоні, що потерпає від такого стану чи схильна до нього.

Для уникнення дублювання термін "лікування" включає терапевтичне лікування, а також профілактику стану.

Сполуки винаходу звичайно застосовують перорально, підшкірно, внутрішньовенно, інтраартеріально, трансдермально, інтраназально, інгаляціями або будь-яким іншим парентеральним шляхом, у формі 65 фармацевтичних препаратів, що містять активний інгредієнт (як вільну основу або як сіль), у фармацевтично прийнятній формі дозування. Залежно від розладі та пацієнта, якого лікують, а також шляху уведення,

композиції можна застосовувати у різних дозах.

Сполуки винаходу можуть також бути поєднаними з будь-якими іншими ліками, корисними при лікуванні аритмій та/або інших серцево-судинних розладів.

Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано тому фармацевтичну композицію, що включає сполуку винаходу у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

Сполуки винаходу можна крім того обробляти перед формуванням у придатну фармацевтичну композицію.

Наприклад, кристалічну форму можна молоти на менші частинки.

Переважні фармацевтичні композиції включають композиції у формі системи гелеутворюючої матриці, в якій 7/0 сполуки винаходу запропоновані у поєднанні з полімером, що набухає у водному середовищі, як-то виявленому у шлунково-кишковому тракті. Такі системи добре відомі у рівні техніки |дивися, наприклад, Адмапсей ЮОгиде

Оеїїмегу Кемієемув, 11, 37 (1993)).

Кількість сполуки винаходу, яку застосовують у такій композиції, залежить від стану та пацієнта, якого лікують, а також сполуки, яку застосовують, але можуть застосовувати, визначають тривіально.

Придатні добові дози сполук винаходу при лікуванні (наприклад, терапевтичному) людини складають приблизно 0,005-25,Омг/кг маси тіла при пероральному уведенні, та приблизно 0,005-10,Омг/кг маси тіла при парентеральному застосуванні вільної основи (тобто, у випадку солі включаючи будь-яку масу, обумовлену присутністю протиїону). Переважні межі добових дозі сполуки винаходу (у формі вільної основи, як показано вище) при лікуванні (наприклад, терапевтичному) людини складають приблизно 0,005-10,Омг/кг маси тіла при пероральному уведенні та приблизно 0,005-5,Омг/кг маси тіла при парентеральному уведенні.

Сполуки винаходу мають перевагу в тому, що вони є ефективними проти серцевої аритмії.

Сполуки винаходу можуть також мати перевагу в тому, що вони можуть бути більш ефективними, бути токсичними, мати ширші межі активності (включаючи виявлення будь-якої комбінації активності класу І, класу

ІП, класу ІЕ та/або класу ІМ (особливо активності класу | та/або класу ІМ на додаток до активності класу сч дв М, бути більш потужними, бути діючими довше, давати меншу побічну дію (включаючи нижчий випадок про аритмії, як-то тріпотіння-мерехтіння ((огзадез де роіпіез)), легше поглинатися, або мати інші корисні і) фармакологічні властивості у порівнянні зі сполуками, відомими у рівні техніки.

Сполуки винаходу мають перевагу в тому, що вони мають форму, яка забезпечує підвищену легкість обробки. Далі, сполуки винаходу мають перевагу в тому, що їх можна отримати у формах, які мають підвищену Ге! зо Хімічну стабільність та стабільність твердого стану (включаючи наприклад, нижчу гігроскопічність). Отже, сполуки можуть бути стабільними при зберіганні протягом подовженого періоду. с

Сполуки винаходу можуть також мати перевагу в тому, що їх можна кристалізувати з гарними виходами, з («о вищою чистотою, протягом меншого часу, більше зручно, та з нижчою вартістю, ніж раніше отримані форми сполук А, В, С та О та їх солі. «

Винахід ілюстровано, але без обмеження, наступними прикладами, з посиланням на додані фігури, в яких: ї-

Фіг.1 показує ренттенодифрактограму порошку кристалічної форми сполуки А (форма В), отриманої способом з прикладу 1.

Фіг.2 показує ренттенодифрактограму порошку кристалічної форми сполуки А (форма А), отриманої способом з прикладу 2. «

Фіг.3 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми сполуки А (форма С), отриманої способом -птв) с з прикладу 3. . Фіг.А4 показує ренттгенодифрактограму порошку кристалічної форми сполуки А, бензолсульфонат, отриманої а способом з прикладу 4.

Фіг.5(а) показує ренттенодифрактограму порошку кристалічної форми пара-толуолсульфонату сполуки А, (форма А), отриманої способом з прикладу 5. -І Фіг.5(5Б) показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми пара-толуолсульфонату сполуки А (форма В), отриманої способом з прикладу 5. ве Фіг.6 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми 1-гідрокси-2-нафтойної кислоти солі

Ге» сполуки А, отриманої способом з прикладу 6.

Фіг.7 показує ренттгенодифрактограму порошку кристалічної форми 1,5-нафталінсульфонової кислоти солі ю сполуки А, отриманої способом з прикладу 7.

Ге) Фіг.8 показує ренттенодифрактограму порошку кристалічної форми 2-мезитиленсульфонової кислоти солі сполуки А, отриманої способом з прикладу 8.

Фіг9 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми сполуки О, отриманої способом з ов прикладу 9.

Фіг.10 показує ренттенодифрактограму порошку кристалічної форми метансульфонату сполуки 0, отриманої

Ф) способом з прикладу 10. ка Фіг.11 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми гіпурової кислоти солі сполуки 0, отриманої способом з прикладу 11. во Фіг.12 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми сполуки С, отриманої способом з прикладу 12.

Фіг.13 показує ренттенодифрактограму порошку кристалічної форми метансульфонату сполуки С, отриманої способом з прикладу 13.

Фіг.14 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми пара-толуолсульфонату сполуки С, 65 отриманої способом з прикладу 14.

Фіг15 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми Кдифеніл-4-карбоніл)аміно|оцтової кислоти солі сполуки 0, отриманої способом з прикладу 15.

Фіг.16 показує ренттенодифрактограму порошку кристалічної форми гемібурштинової кислоти солі сполуки Ю, отриманої способом з прикладу 16.

Фіг.17 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми (3,4-дихлорбензоїламіно)оцтової кислоти солі сполуки 0, отриманої способом з прикладу 17.

Фіг.18 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми нафталін-2-карбоніл)аміно|оцтової кислоти солі сполуки 0, отриманої способом з прикладу 18.

Фіг.19 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми 2,2,3,3-тетраметил-1,4-дибутанової 7/0 Кислоти солі сполуки 0, отриманої способом з прикладу 19.

Фіг.20 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми транс-О,І -1,2-циклопентандикарбонової кислоти солі сполуки 0, отриманої способом з прикладу 20.

Фіг.21 показує ренттгенодифрактограму порошку кристалічної форми (-3)-О0,0'-дибензоїл-О-винної кислоти солі сполуки 0, отриманої способом з прикладу 21.

Фіг22 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної форми (ж)-О,0'-ди-пара-толуоїл-О,І| -винної кислоти солі сполуки 0, отриманої способом з прикладу 22.

Загальні способи

Рентгенодифрактометрію порошку (РДМП) проводили, використовуючи змінну щілину на зразках, що отримано стандартними способами, (наприклад описаними (Сзіасома?2о, С. еї аїЇ.,, (1995), РипдатепіаїЇв ої Стувіайодгарпу, Охіога ОпімегзПйу Ргезв; Уепкіпв5, К. та Зпудег, МК. л. (1996), Іпігодисйоп о Х-Кау Ромдег

Оійтасіотейгу, доп УМпеу 5 Бопв, Мем Могк; Випп, С.МУ. (1948), Спетіса! СгувіаІодгарпу, Сіагепдоп Ргезв,

Гопдоп; або Кіцд, Н.Р. 85 АіІехапаег, Г.Е. (1974), Х-гау Оійгасіоп Ргоседигез, дойп УМйеу та Зопз, Мем/ Хогк.

Рентгеноаналізи проводили, використовуючи дифрактометр Зіетепз Ю5000.

Диференційну сканувальну калориметрію (ДСК) проводили, використовуючи прилад Мешег 05820, сч ов стандартними способами, |наприклад описаними Ноппе, Г.МУ.Н. еї аї., (1996), Оійегепііа! Зсаппіпд Саогітейгу,

Зргіпдег, Вегіїп|. і)

Термогравіметричний аналіз (ТГМА) проводили, використовуючи прилад Мейег Тоїедо ТОАЗ850.

Фахівці повинні розуміти, що кристалічні форми сполук винаходу можна отримати аналогічно способам описано тут та/або способами з прикладів нижче, та можуть виявляти по суті таку ж РДМП рентгенограми Ге! зо дифракції та/або ДСК та/або ТГМА термограми, як розкриті тут. Терміни "по суті такі ж" РДМП-рентгенограми дифракції тал"або ДСК- та/або ТГМА-термограми, включають випадки коли з доречних рентгенограм та/або с термограм ясно (дозволяючи експериментальну похибку), що утворено по суті так ж кристалічну форму. При «о проведенні ДСК початкова температура може варіювати у межах 459С (наприклад, 422С), а величини інтервалів

РДМП можуть варіювати у межах -2 на останній цифрі десятинного дробу. Фахівці повинні розуміти, що в інтенсивності РДМІП можуть варіювати, коли їх виміряно для по суті такої ж кристалічної форми, з різних ч- причин, включаючи, наприклад, переважну орієнтацію.

Отримання А

Отримання сполуки А та її бензолсульфонату « () 4-КЗ-гідроксипропіл)аміно|бензонітрил

Альтернатива 1 - с Суміш 4-флуорбензонітрилу (12,0г, 99,1ммоль) та З-аміно-1-пропанолу (59,6г, 79Зммоль) перемішували при ц 809 в інертній атмосфері протягом З годин перед додаванням води (15О0мл). Суміші давали охолонути до "» кімнатної температури, та далі екстрагували діетиловим етером. Органічний шар відділяли, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи 17г (9790) потрібної сполуки як масло, що Ккристалізувалося при стоянні. -і Альтернатива 2 1» 4-флуорбензонітрил (24,6бг, 0,20Змоль, Аїадгісп 9995) додавали до 3-аміно-1-пропанолу (122,0г, 1,625моль,

Векв., АІдгісп 99905) та суміш гріли до 802 протягом 5 годин під азотом. Розчину давали охолонути до 2290 та (22) додавали воду (З0Омл). Мутний розчин екстрагували двічі метиленхлоридом (ЗООмл та 200мл,) та поєднані 7 50 метиленхлоридні екстракти промивали водою (З0Омл; ГХ-аналіз органічного шару дав приблизно 1,095 залишкового амінопропанолу). іЧе) Альтернатива З

До 4-флуорбензонітрилу (30,29г, 247,7ммоль, 1,0екв.), додавали З-аміно-1-пропанол (15Омл, 148,8Гг, 1981,5ммоль, 8,Оекв.). Суміш перемішували під азотом при кімнатній температурі (2723), доки твердий продукт не розчинився. Розчин гріли (масляна баня) до 77 «С та тримали при цій температурі протягом 7 годин, перед

ГФ! перемішуванням при температурі довкілля протягом ночі (14 годин). Воду (3ббмл) додавали та утворений мутний розчин екстрагували дихлорметаном (3б5мл, далі 245мл). Поєднані органічні шари промивали водою о (З3ббмл). Розчин у ДХМ продукту сушили відгонкою: розчинник (200мл) видаляли та замінювали свіжим ДХМ (200мл). Ще більше розчиннику (250мл) видаляли для доведення загального об'єму розчиннику до Зб5мл. бо (її) 3-(4-ціаноаніліно)пропілу 4-метилбензолсульфонат

Альтернатива

Охолоджений (022) розчин 4-((З-гідроксипропіл)аміно|бензонітрилу (з етапу (і) (Альтернатива 1) вище; 177, 96б,5Бммоль) у сухому МесмМм (195мл) обробляли триетиламіном (9,8г, 96б,5Бммоль) та далі п-толуолсульфонілхлоридом (20,2г, 10бммоль). Суміш перемішували при 09С протягом 90 хвилин перед бо концентруванням у вакуумі. Воду (200мл) додавали до залишку, та водний розчин екстрагували ДХМ. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Утворений залишок очищали кристалізацією з ізопропанолу, отримуючи 24,6г (7795) потрібної сполуки.

Альтернатива ЇЇ

Розчин сирого 4-|(З-гідроксипропіл)аміно|-бензонітрилу (з етапу (ї) (Альтернатива 2) вище) концентрували до об'єму З0Омл відгонкою та додавали ще 200мл.метиленхлориду і знов відганяли до Зб0Омл (розчинена вода за способом Фішера 0,0795). Триетиламін (20,55г, 0,20Змоль), а потім 4-(М,М-диметиламіно)піридин (248мг, 2,О0ммоль) додавали та розчин охолоджували до 02С. Розчин тозилхлориду (38,70г, 0,20Змоль) у метиленхлориді (150мл) додавали протягом приблизно 30 хвилин з охолодженням та гарним перемішуванням, дозволяючи 70 температурі досягти 520. Реакційну суміш перемішували протягом 23 годин у межах 3-52С під азотом. (Через 5 годин відбувалося осадження гідрохлориду триетиламіну. ТШХ показано дуже мале, якщо це мало місце, подальше перетворення остаточного ціаноспирту на 20-23 годину). Воду (З0Омл) додавали та шари енергійно перемішували протягом 15 хвилин. Органічний розчин концентрували відгонкою при 35 до 40 9С до об'єму приблизно 60-7Омл. Ізопропанол (10О0мл) додавали протягом 5 хвилин. (На цьому етапі відбувалося деяке 75 осадження гранульованого продукту до додавання ізопропанолу. Кристалізація відбувалася швидко після додавання ізопропанолу.) Відгонку продовжували, використовуючи вакуум для видалення останнього метиленхлориду. (Подальші приблизно ЗОмл видаляли та дистилят перевіряли за допомогою ГХ на відсутність метиленхлориду.) Кашку кристалів охолоджували до 0 до 59С протягом приблизно 1 годин з повільним перемішуванням та тримали протягом 1 години при 0-592С. Кристали відфільтровували на середньому спеченому фільтрі та компактний вологий шар на фільтрі обережно промивали холодним (02С) ізопропанолом (8Омл). Шар на фільтрі сушили у вакуумі та під струмом азоту протягом ночі. Вихід: 52,6бг, 78,4мол.бо; ВЕРХ: 99,64905.

Мікроаналіз: знайдено (теоретично): 95: 61,60 (61,67); 9оН: 5,41 (5,49); 95М: 8,44 (8,47); 9655: 9,71(9,70). (ії) М,М-біс(2-оксиранілметил)бензолсульфонамід.

Воду (2,5л, 10 об'ємів), а потім епіхлоргідрин (50О0мл, 4екв.) додавали до бензолсульфонаміду (250Гг, с екв.). Реагенти гріли до 402С. Водний гідроксид натрію (130г у 275мл води) додавали так, щоб температура Ге) реакції залишалася між 402С та 432С. Це тривало приблизно 2 години. (Швидкість додавання гідроксиду натрію повинна бути повільнішою на початку додавання, ніж у кінці, для підтримування температури у встановлених межах.) Після повного додавання гідроксиду натрію реакційну суміш перемішували при 402 протягом 2 годин, далі при температурі довкілля протягом ночі. Надлишок епіхлоргідрину видаляли як водний азеотроп вакуумною Ф 3о перегонкою (приблизно 40 мбар, внутрішня температура 302), доки більше не відганялося епіхлоргідрину. Ге

Дихлорметан (1л) додавали та суміш перемішували швидко протягом 15 хвилин. Фазам давали розділитися (це с тривало 10 хвилин хоча повністю прозорі фази отримано після витримки протягом ночі). Фази розділяли та дихлорметановий розчин застосовували на наступному етапі нижче. «І

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 2,55-2,65 (2Н, т), 2,79 (2Н, ї, 74,4), 3,10-3,22 (4Н, т), 3,58-3,73 (2Н, т), їм 7,50-7,56 (2Н, т), 7,58-7,63 (1Н, т), 7,83-7,87 (2Н, т). (їм) 5-бензил-3,7-дигідрокси-1-фенілсульфоніл-1,5-діазацикпооктан

ПМС (2,5л, 10 об'ємів) додавали до дихлорметанового розчину з етапу (ії) вище. Розчин відганяли, доки внутрішня температура не досягне 702С. Приблизно 1250мл розчиннику збирали. Більше ПМС (2,5л, 10 об'ємів) « додавали, а потім бензиламін (120мл, 0,7екв.) одною порцією (не спостерігали нагрівання), та реакційну суміш й с гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 6 годин (без змін від 2 годин відбору й зразку). Більше бензиламіну додавали (15мл) та розчин гріли протягом ще 2 годин. ПМС відганяли (приблизно "» 3,25л) та додавали толуол (2,5л). Ще відганяли розчинник (приблизно 2,4л) та далі ще додавали толуол (1л).

Температура зверху була при цьому 1102С. Ще 250мл розчиннику збирали при 1102С. Теоретично, це залишало продукт у приблизно 2,4л толуолу при 11020. Цей розчин застосовували на наступному етапі. - ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІї): 5 7,83-7,80 (4Н, т, АгН), 7,63-7,51 (6Н, т, АгН), 7,30-7,21 (10Н, АгН), їх 3,89-3,80 (4Н, т, СН(а)-СНІ(Б)), 3,73 (2Н, 5, СНоРН(а)), 3,70 (2Н, 8, СНоОРІ(Б)), 3,59 (2Н, ай, СННМЗО»5АкКа)), 3,54 (2Н, ад, СННМЗО»ДАгЬ)), 3,40 (2Н, ай, сСнННМ5О»АГЦЬ)), 3,23 (2Н, ай, СННМ5О»Ага)), 3,09-2,97 (4Н, т,

Ме СННМВп(а)їсННМВп()), 2,83 (2Н, да, СННМВп(Б)), 2,71 (2Н, аа, СННМВпл(а)). г 20 (Дані отримували з очищеного матеріалу, що містить 1:1 суміш транс- (а), та цис-діолів (Б)) (м). З-бензил-7-(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадициклої|3,3,нонан с Толуольний розчин з попереднього етапу (ім) охолоджували до 502. Безводну метансульфонову кислоту (0,2л) додавали. Це викликало зростання температури від 50 9С до 649С. Через 10 хвилин додавали метансульфонову кислоту (1л) та реакційну суміш гріли до 1109 протягом 5 годин. Толуол далі відганяли з 99 реакційної суміші; 1,2Зл збирали, (внутрішня температура не повинна бути вище 1102 на будь-якому етапі,

ГФ) інакше вихід зменшуватиметься.) Реакційну суміш далі охолоджували до 502С та вакуум застосовували для

Ге видалення залишків толуолу. Нагрівання до 110 «С та б5бмбар дозволило видалити ще 0,53л. (Якщо толуол можна видалити при нижчій температурі та тиску, це є кращим.) Реакційній суміші давали охолонути до 309С та бо додавали деіонізовану воду (25О0мл). Це викликало зростання температури від 302С до 4590. Ще додавали воду (2,15л) протягом загального часу ЗО хвилин так, щоб температур була менше 542С. Розчин охолоджували до 302С та далі додавали дихлорметан (2л). При зовнішньому охолодженні та швидкому перемішуванні реакційну суміш підлужували додаванням водного гідроксиду натрію (ТОМ, 2л) при швидкості, щоб тримати внутрішню температуру нижче 382С. Це тривало 80 хвилин. Перемішування припиняли та фази розділяли протягом З 65 хвилин. Шари розділяли. ПМС (2л) додавали до дихлорметанового розчину та починали відгонку. Розчинник (2,44л) збирали, доки температура зверху не досягне 702С. Теоретично, це залишало продукт у 1,56бл ПМС.

Розчину далі давали охолонути до температури довкілля протягом ночі з повільним перемішуванням. Твердий осаджений продукт фільтрували та промивали ПМС (0,5л) з отриманням жовто-коричневого продукту що, при сушці при 502 у вакуумі дав 50,8г (8,996 протягом З етапів). 20,0г цього продукту розчиняли у ацетонітрилі (ООмл) при нагріванні до температури кипіння під зворотним холодильником з отриманням блідо-жовтого розчину. Після охолодження до температури довкілля, кристали, що утворилися, збирали фільтруванням та промивали ацетонітрилом (10О0мл). Продукт сушили у вакуумі при 4092 протягом 1 годин з отриманням 17,5г (8790) потрібної сполуки. "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 5 7,18-7,23 (1ОН, т), 3,86-3,84 (2Н, т), 3,67 (2Н, 4), 3,46 (2Н, в), 2,91 (2Н, 70 а),2,85 (2Н, аа), 2,56 (2Н, аа) (мі) З-бензил-9-окса-3,7-діазадициклої|3,3,|нонан х2 НСІ

Концентровану гідробромідну кислоту (1,2л, З відн. об'ємів) додавали до твердого

З-бензил-7-(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нонану (400г, дивися етап (М) вище) та суміш гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником під азотом. Твердий продукт розчиняли у кислоті при 72 952С, Після нагрівання реакційної суміші протягом 8 годин, ВЕРХ-аналізом показано, що реакція завершилася.

Вміст охолоджували до кімнатної температури. Толуол (1,2л, З відн. об'ємів) додавали та суміш енергійно перемішували протягом 15 хвилин. Перемішування припиняли та фази розділяли. Толуольну фазу відкидали разом з невеликою кількістю міжфазного матеріалу. Кислотну фазу повертали до вихідної реакційної ємності та додавали одною порцією гідроксид натрію (ТОМ, 1,4л, 3,5 відн. об'ємів). Внутрішня температура зросла від 302 до 802С. рН перевіряли для гарантії, щоб він був більше 14. Толуол (1,бл, 4 відн. об'ємів) додавали та температура спадала від 802С до 602С. Після енергійного перемішування протягом 30 хвилин фази розділяли.

Водний шар відкидали разом з невеликою кількістю міжфазного матеріалу. Толуольну фазу повертали до вихідної реакційної ємності, та додавали 2-пропанол (4л, 10 відн. об'ємів). Температуру тримали між 402С та сч 4590. Концентровану гідрохлоридну кислоту (200мл) додавали протягом 45 хвилин так, щоб температура залишалася при між 402С та 459. Утворився білий осад. Суміш перемішували протягом 30 хвилин та далі (8) охолоджували до 72С. Продукт збирали фільтруванням, промивали 2-пропанолом (0,8л, 2 відн. об'ємів), сушили відсмоктуванням та далі ще сушили у вакуумній шафі при 402С. Вихід -297г (9196).

ТН ЯМР (СОЗО0 я- 4 краплі 020): 5 2,70 (Бг а, 2Н), 3,09 (а, 2Н), 3,47 (рг 5, 4Н), 3,60 (з, 23), 412. ЦФ (рг.в, 2Н), 7,30-7,45 (т, 5Н). МС-ІАТ(іонізація при атмосферному тиску): т/2-219 ІС1зНівМоОНІ". с (мі). 3,3-диметил-1-(докса-7-(фенілметил)-3,7-діазадицикпо!|З,3,1|нон-3-іл|-2-бутанон

Воду (50Омл, 5 об'ємів), а потім 1-хлорпінаколон (45,8мл, Текв.) додавали до гідрокарбонату натрію ісе) (114,2г, 4екв.). Розчин З3З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|ЇЗ,3,ї|нонану х2 НОСІ (100,0г; дивися етап (мі) вище) у «г воді (ЗООмл, З об'ємів) додавали повільно, так, щоб виділення діоксиду карбону було регульованим (20 хвилин).

Реакційну суміш гріли при 65-702С протягом 4 годин. Після охолодження до температури довкілля додавали - дихлорметан (400мл, 4 об'ємів) та після перемішування протягом 15 хвилин фази розділяли. Водну фазу промивали дихлорметаном (40Омл, 4 об'ємів) та органічні екстракти поєднували. Розчин відганяли та розчинник збирали (55Омл). Етанол (1л) додавали та відгонку продовжували. Ще збирали розчинник (бО0Омл). Етанол (Тл) « додавали та відгонку продовжували. Ще збирали розчинник (500мл) (температура зверху була при цьому З 70 772). Цей розчин (з теоретичним вмістом 1150мл етанолу) застосовували безпосередньо на наступному етапі. с ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,21 (9Н, 8), 2,01-2,59 (2Н, т), 2,61-2,65 (2Н, т), 2,87-2,98 (4Н, т), 3,30 з (2Н, 5), 3,52 (2Н, в), 3,87 (2Н, Бг 5), 7,26 (2Н, ад, 9-7,6), 7,33 (1Н, аа, 2-76, 7,6), 7,47 (2Н, а, 20-76). (мії). 3,3-диметил-1-(9-окса-3,7-діазадицикло!|3,3,1|нон-3-іл)-2-бутанон

Паладій на вугіллі (44г, О4мас.екв. 6195 вологості каталізатору, Уоппзоп Майпеу Туре 4401) додавали до -І етанольного розчину з попереднього етапу (мії) вище. Суміш гідрували при 4 бар. Реакцію вважали завершеною через 5 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням та промивали етанолом (200мл). Поєднані етанольні ве фільтрати були/можна застосовувати на етапі (їх) нижче. Аналіз розчину дав 61,8г потрібного продукту в

Ге» етанолі (теоретично 1,35бл; виміряно 1,6бл). Порцію продукту виділяли та очищали. Аналіз проводили на очищеному продукті. о ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 5 1,17 (9Н, 8), 2,69 (2Н, аб 0-114, 2,4), 2,93 (2Н, а, 9-10,8), 3,02 (2Н, а, іЧе) 913,8), 3,26 (2Н, в), 3,32 (2Н, аї, 9-14,1), 3,61 (2Н, Бг 5).

Цю реакцію можна також проводити, використовуючи нижче співвідношення мас каталізатору стосовно бензилованого вихідного матеріалу. Цього можна досягти кількома різними способами, наприклад, використовуючи різні каталізатори (як-то Ра/С з відмінним від застосованого вище каталізатору типу 4401. завантаженням металу або КП/С) та/(або поліпшенням властивості реакційної суміші стосовно масопереносу о (фахівцям зрозуміло, що поліпшеного масопереносу можна досягти, наприклад, проведенням гідрування в ко більшому масштабі, ніж описано у вищенаведеній реакції), використовуючи такі способи, співвідношення мас каталізатору стосовно вихідного матеріалу можна зменшити нижче 4:10 (наприклад, між 4:10 та 1:20). 60 (їх) Сполука А, моногідрат бензолсульфонату

Спосіб 1

Карбонат калію (56,бг, 1,бекв.) та 3-(4-ціаноаніліно)упропіл-4-метилбензолсульфонат (дивися етап (ії) вище, 90,Зг, Текв.) додавали до етанольного розчину 3,3-диметил-1-(9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3,3,1Інон-3-іл)-2-бутанону (дивися етап (мії) вище; 61,8г з аналізу у 65 1,65л). Реакційну суміш гріли при 802С протягом 4 годин. Аналізом показано, що реагент залишався (8,3г), тому додавали ще 3-(4-ціаноаніліно)упропіл-4-метилбензолсульфонат (12,2г), та утворену суміш гріли при 809С протягом 4 годин. Розчинник (1,35л) відганяли, далі додавали ізопропілацетат (2,5л). Розчинник (2,51л) видаляли, додавали ізопропілацетат (2,5л). Розчинник (0,725л) видаляли. Внутрішня температура була при цьому 882С. Розчинник (0,825л) видаляли, залишаючи продукт, як ізопропілацетатний розчин (теоретично у 2,04л). Після охолодження до 342С, додавали воду (0,5л). Це була чорна суспензія, можливо з Ра, У суміші. рн водної фази був 11. Гідроксид натрію (1М, 0,31л) додавали, так, щоб температура була менше 252С, та суміш перемішували інтенсивно протягом 5 хвилин. рН водної фази був 12. Фази розділяли та водну фазу відкидали.

Ще додавали воду (0,5л), та фази розділяли. Водну фазу відкидали. Остаточний естерний розчин фільтрували для видалення суспендованих частинок, та фільтрат далі доводили точно до 2л. Розчин далі ділили на порції 2 70 по Тл. (Для уникнення утворення потрібного продукту, що містить високий вміст паладію, можна проводити таку обробку: смолу ЮОеїоКксапФ (12,5г, 25мас.бо) додавали до розчину вільної основи (іл) та суміш гріли при нагріванні до температури кипіння під зворотним холодильником з енергійним перемішуванням протягом 5 годин. Розчин далі охолоджували до кімнатної температури, та перемішували протягом 2 діб. Смолу видаляли 75 фільтруванням.)

Аналіз проводили для розрахунку потрібної кількості бензолсульфонової кислоти для отримання бензолсульфонату.

Розчин бензолсульфонової кислоти (20,04г, Текв., у припущенні, що кислота була чистим моногідратом) у ізопропілацетаті (200мл) додавали протягом 5 хвилин (краще додавати повільніше, якщо можливо) з енергійним перемішуванням до розчину вільної основи (1л) та утворився блідо-жовтий осад. Температура зростала від 18920 до 222С. Через 10 хвилин, суміш охолоджували до 102 та продукт збирали фільтруванням. Продукт промивали ізопропілацетатом (25Омл), відсмоктували на фільтр і далі сушили у вакуумі при 402С. протягом 2 діб з отриманням 59,0г (6195 з З-бензил-9-окса-3,7-діазадициклої|3,3,|нонану х2НЇ). (Сирий бензолсульфонат альтернативно отримували додаванням 7095 (за масою) водного розчину с бензолсульфонової кислоти до етанольного розчину вільної основи.) Ге)

Сирий потрібний продукт виділяють як моногідрат.

Етанол (500мл) та воду (250мл) додавали до сирої потрібної сполуки (50,0г). Розчин гріли до 7590. Матеріал повністю розчинявся при 5520. Розчин тримали при 7592 протягом 5 хвилин, далі охолоджували до 5923 протягом 1 годин. Осадження починалося при 18 29С. Холодний розчин фільтрували та фільтрат промивали б 3о етанолом.водою (2:1; 150мл), відсмоктували на фільтр, та далі сушили у вакуумі при 4092 з отриманням чистого С потрібного продукту (41,2г, 8296). с (Цю перекристалізацію можна проводити з більшими об'ємами розчиннику якщо необхідно, у підхожих реакційних ємностях, наприклад « з ЕЮН:вод 2:1,45 об'ємів (дало 6295 відтворення) М

ЕЮН:вод 6:1,35 об'ємів (дало 7095 відтворення)).

Потрібний продукт виділяли після перекристалізації як моногідрат (як визначено рентгенодифрактометрією одиничного кристалу).

Спосіб 2 « 20 (а). 3-(4-ціаноаніліно)упропілбензолсульфонат -в

До розчину 4-((З-гідроксипропіл)аміно|бензонітрилу (з етапу () Альтернатива З вище, припустимо 43,65Гг, с 247 ,7ммоль, 1,бекв.) у дихлорметані (З3бОмл загальний об'єм розчину) додавали послідовно триетиламін (52мл, :з» 37,60г, 371,55ммоль, 1,бекв.) та гідрохлорид триметиламіну (11,89г, 123,85ммоль, О,бекв.) одною порцією.

Жовтий розчин охолоджували до -202С (застосовуючи баню ацетон/сухий лід або холодну пластину) та обробляли розчином бензолсульфонілхлориду (32мл, 43,74г, 247,7ммоль, 1,0екв.) у дихлорметані (220мл, 5 -І об'ємів з огляду на ціаноспирт) урівнюючи тиск крапельною лійкою. Розчин додавали порціями так, щоб внутрішня температура не перевищувала -142С. Додавання проводили 25 хвилин до завершення. Суміш далі ве перемішували протягом 35 хвилин при між -15 та -109С. Додавали воду (З3б5мл) та температура зростала до

Ге») 1020. Суміш охолоджували до 02С та перемішували, енергійно протягом 15 хвилин. Органічний шар (об'єм З'Омл) збирали та відганяли при атмосферному тиску для видалення ДХМ (450мл, температура ємності о 40-422С, температур зверху 38-392С). Етанол (250мл) додавали, та розчину давали охолонути до нижче 302С іЧе) перед вакуумуванням. Ще видаляли розчинник (40мл збирали, тиск 5,2кПа (52мбар), температура ємності та зверху була 21-232С), і продукт поступово випадав з у розчину. Відгонку при цьому припиняли та додавали ще етанол (5Омл). Суміш гріли (гаряча водяна баня при 502С) до 402С для розчинення усього твердого продукту, та повільно додавали воду (9Омл) крапельною лійкою. Розчин перемішували повільно при кімнатній температурі

ГФ! (202С) протягом ночі (15 годин), за цей час викристалізувалося трохи продукту. Суміш охолоджували до -5 2 (баня лід/метанол) та перемішували при цій температурі протягом 20 хвилин перед збиранням блідо-жовтого де твердого продукту фільтруванням. Твердий продукт промивали етанолом/водою (42мл ЕН, 8мл води) та сушили відсмоктуванням протягом ЗО хвилин перед сушкою до постійної маси у вакуумній шафі (40 ес, 72 бо годин). Маса сирого отриманого продукту була 47,42г (149,О9ммоль, 6095). Етанол (16бОмл, 8 об'єми) додавали до сирого продукту (20,00 з, 63,22ммоль, 1,0екв.). Суміш перемішували під азотом та гріли до 402С, використовуючи гарячу водяну баню. Після досягнення цієї температури усі тверді продукти розчинилися з отриманням прозорого жовтого розчину. Воду (бОмл, З об'єми) додавали краплями протягом періоду 10 хвилин, при цьому внутрішню температуру підтримували у межах 38-412С. Водяну баню видаляли та розчину давали охолонути до бо 2592 протягом 40 хвилин, за цей час почалася кристалізація, суміш охолоджували до -52С протягом 10 хвилин,

далі тримали при цій температурі протягом ще 10 хвилин. Блідо-жовтий твердий продукт збирали фільтруванням, сушили відсмоктуванням протягом 10 хвилин, далі сушили до постійної маси у вакуумній шафі (402С, 15 годин). Маса отриманої потрібної сполуки була 18,51г (58,51ммоль, 9395 (з сирого продукту)). (Б) Сполука А, моногідрат бензолсульфонату

До етанольного розчину (загальний об'єм 77Омл, приблизно 20 об'ємів з огляду на амін) 3,3-диметил-1-(9-окса-3,7-діазадициклої|3,3,1Інон-3-іл)-2-бутанону (припустимо 34,97г (перевірено аналізом), 154,5ммоль, 1,О0екв.; дивися етап (мії) вище) додавали 3-(4-ціаноаніліно)упропілу бензол сульфонат (49,05г, 154,52ммоль, 1,Оекв.; дивися етап (а) вище) одною порцією. Утворену суміші гріли при 742С протягом 6 годин, 70 далі перемішували при кімнатній температурі і (2022) протягом 65 годин (протягом уїкенду; фахівцям зрозуміло, що реакція буде також успішною без цього пролонгованого перемішування при кімнатній температурі). Етанол (370мл) видаляли та додавали воду (200мл) (це дало суміш 2:11 ЕЮН:вода, загальний об'єм бООмл). При додаванні води, температура ємності спадала від 809С до 61920. Розчин знов гріли до 702С, далі давали охолонути природно до температури довкілля протягом ночі (19 годин), при повільному перемішуванні. Твердий 75 продукт спостережено на цьому етапі. Суміш охолоджували до 02С та далі перемішували при цій температурі протягом 15 хвилин перед збиранням білуватого твердого продукту фільтруванням. Твердий продукт промивали холодною 2:1 сумішшю етанол:вода (150мл), сушили відсмоктуванням протягом 1,25 годин, далі сушили у шафі (402С, 20 годин). Маса сирого отриманого продукту була 57,91г (103,3ммоль, 60905).

Сирий продукт, як знайдено, мав чистоту 98,4795 (як визначено ВЕРХ-аналізом), і його перекристалізовували (застосовуючи нижченаведений спосіб) з отриманням потрібної сполуки з чистотою 99,7590 (8490 відтворення).

Спосіб перекристалізації:

Етанол (5б2мл) та воду (281мл) додавали до сирого отриманого вище продукту (56,2г). Розчин гріли до 7526. Увесь матеріал розчинявся при 5520. Розчин тримали при 7593 протягом 5 хвилин, перед охолодженням до 59С протягом 1,5 годин. Осадження починалося при 35 С. Холодний розчин фільтрували та зібраний осад с 29 промивали етанолом: водою (2:1, 168мл). Твердий матеріал відсмоктували на фільтрі перед сушкою у вакуумі (У при 402С з отриманням продукту (47,1г, 8496). (СО Сполука А (вільна основа)

Спосіб

Сирий бензолсульфонат (50,0г, 1,0екв., з етапу (їх) вище; Спосіб 1). додавали до водного гідроксиду Ф 3о натрію (1М, 500мл) промиваючи дихлорметаном (1,0л, 20 об'ємів). Поєднану суміші перемішували протягом 15 ДЩДХ««М хвилин. Шари далі розділяли та мала кількість міжфазного матеріалу залишалася з верхнім водним шаром.

Етанол (50Омл, 10 об'ємів) додавали до дихлорметанового розчину та далі розчинник видаляли відгонкою шо (1,25л). Температура зверху все ще була при цьому 782С. Розчину давали охолонути до температури нижче чЕ температури кипіння та додавали етанол (250мл, 5 об'ємів). Розчинник видаляли (25О0мл). Цей гарячий розчин ще де . | і - розбавляли етанолом до 890мл, 17,8 об'ємів (25 об'ємів у припущенні, що 10095 перетворення у вільну основу).

Після нагрівання до температури кипіння під зворотним холодильником розчин охолоджували повільно. При 590 додавали затравку потрібної сполуки. Кристалізація починалася та суміш перемішували, при 59С протягом 30 хвилин. Продукт збирали фільтруванням та промивали етанолом (2 х5Омл, 2х1 об'ємів). Продукт далі сушили у « вакуумній шафі при 402С протягом 60 годин з отриманням білуватого порошку (26,3г; 7496). шщ с ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,86-7,82 (2Н, т), 7,39-7,32 (ЗН, т), 7,30-7,26 (2Н, т), 6,47 (2Н, т), в 4,11-4,07 (4Н, т), 3,70 (2Н, 8), 3,36-3,33 (4Н, т), 3,26 (2Н, 9, 3,12 (2Н, а), 2,90 (2Н, а), 2,28-2,21 (2Н, я т), 1,06 (9Н 8). 13С ЯМР (СОСІЗ8): 5 24,07, 26,38, 41,52, 43,52, 56,17, 56,47, 63,17, 68,46, 96,61, 111,64, 121,03, 133,43.

МС (ІЕР-іонізація електророзпиленням): т/2-385,1 (МАН) і Спосіб ІІ їз Суміш 4-113-(9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-іл)пропілІаміно)-бензонітрилу (дивися отримання В(ІХмі) нижче; 5,73г, 0,02моль), карбонату калію (11,05г, О0,08моль) у Месм (З300мл) обробляли 1-хлорпінаколоном

Ме. (4,44г, О0,032моль). Суміш перемішували при 502 протягом ночі перед додаванням ДХМ та суміш фільтрували. ка 20 Шар на фільтрі далі промивали сумішшю ДХМ та МесмМ перед випарюванням розчиннику з фільтрату. Утворений залишок очищали хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи з градієнтом суміші етилацетат:метанол:метанол с з аміаком (95:5:0 до 95:0:5), з отриманням потрібної сполуки (5,8г, 73,990).

Отримання ВІЇ)

Отримання сполуки В (Спосіб І) 29 (Ї) Трет-бутилу 2-брометилкарбамат

ГФ) Гідрокарбонат натрію (6,15г, 0,07З3моль) та ди-трет-бутилу дикарбонат (11,18г, 0,051моль) розчиняли у юю суміші води (5Омл) та дихлорметану (150мл), далі охолоджували до 02С. 2-брометиламіну гідробромід (10,Ог, 0,049моль) додавали повільно твердим, та реакційну суміші перемішували протягом ночі при 25 260.

Дихлорметановий шар розділяли, промивали водою (200мл) та промивали розчином гідросульфату калію 60 (15О0мл, рН-3,5). Органічний шар сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі Сире масло хроматографували на силікагелі, елюючи дихлорметаном, отримавши 7,87г (7290) потрібної сполуки як прозоре безбарвне масло.

ТН ЯМР (З00МГу, СОС») 5 4,98 (рв, 1Н), 3,45-3,57 (т, 4Н), 1,47 (в, 9Н) 65 МО-ІАТті(іонізація при атмосферному тиску): (М-1-С5Н8вО») 126 т/7 (ї) З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло!|3,3,1|нонан х2НеСЇ

Це отримання є альтернативним отриманню, що описано в отриманні А(хмі) вище.

Тригорлу колбу на Зл опоряджували магнітною мішалкою, термометром та зворотним холодильником. Водну гідробромідну кислоту (4895, О,7бл, 4,51моль) додавали до твердого

З-бензил-7-(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло!|З3,3,1|нонану (190г, О0,5Змоль, дивися отримання А(х) вище) та суміш гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником під азотом. Твердий продукт розчиняли при 9020. Після нагрівання суміші протягом 12 годин ГХ-аналізом показано, що реакція завершилася. Вміст охолоджували до кімнатної температури. Толуол (0,6) додавали та суміш перемішували протягом кількох хвилин. Фази розділяли. Водну фазу повертали до вихідної реакційної ємності та водний гідроксид натрію (ТОМ, 7/0 9вбл 8,5моль) додавали одною порцією. Внутрішня температура зростала до 802С та суміш була сильно основною. Толуол (0,8л) додавали коли внутрішня температур падала до 55 9С. Після енергійного перемішування протягом 30 хвилин, толуольну фазу відділяли та повертали до вихідної реакційної ємності. 2-Пропанол (1,р9л) додавали та внутрішню температуру доводили до між 409С та 509С. Концентровану гідрохлоридну кислоту додавали (до кислотності) при такій швидкості, щоб тримати температуру між 40 та 5020.

Утворився білий осад. Суміш перемішували протягом 30 хвилин та далі охолоджували до 7 С. Білий порошок збирали фільтруванням, промивали 2-пропанолом (0,4л), сушили продуванням повітря через зразок протягом десяти хвилин, та далі сушили у вакуумній шафі при 402С. Вихід: 130г (84960). (ії) Трет-бутилу 7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|Інонан-3-карбоксилату гідрохлорид

Тригорлу колбу на 5л опоряджували верхньою мішалкою, термометром та патрубком для азоту. Воду (1,4л), дихлорметан (14 44л), гідрокарбонат натрію (150г, 1,79моль) та

З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|З,3,|нонан х2НСІ (130г, 0447моль, з етапу (її) вище) завантажували по порядку. Суміш швидко перемішували протягом десяти хвилин та далі додавали повільно ди-трет-бутилу дикарбонат (0,11Зл, 0,491моль). Суміш перемішували швидко протягом З годин при кімнатній температурі.

Органічний шар відділяли, сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, отримавши 16бо0г с білуватого твердого продукту. Білуватий твердий продукт завантажували у тригорлу колбу на З л, опоряджену (У верхньою мішалкою, термометром та лійкою для додавання. Етилацетат (0,бл) завантажували та прозорий розчин охолоджували до -102С. Розчин НСЇ у діоксані (4М) додавали краплями до рН менше 4. Гідрохлорид осаджувався та суміш перемішували протягом ще години. Продукт збирали фільтруванням, промивали етилацетатом (0,1л), та сушили протягом ночі у вакуумній шафі. Білий кристалічний продукт важив 146г (92965 Ф 3о виходу). с (м) Трет-бутилу 9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3,3,1|Інонан-3-карбоксилату гідрохлорид

Гідрохлорид з етапу (ії) вище (146г, 0,411моль) та 20956 РЯ(ОН)2-С (7,5г) завантажували у гідрогенізатор і

Парра. Метанол (0,5л) додавали та ємність енергійно струшували під тиском водню З3,5бар. Реакцію чЕ відстежували ГХ-аналізом та, як знайдено, вона закінчилася через 1 годину. Каталізатор відфільтрували та фільтрат концентрували, отримавши білуватий кристалічний продукт. Сирий продукт розчиняли у гарячому ге ацетонітрилі (1,2л), та далі фільтрували гарячим. Фільтрат розбавляли етилацетатом (1,2л). Прозорому розчину давали стояти протягом ночі при кімнатній температурі. Першу партію кристалів збирали та сушили у вакуумі, отримавши 52г потрібної сполуки як білий твердий продукт. Фільтрат концентрували майже досуха, далі « дю розчиняли у гарячому ацетонітрилі (0,4л) та розбавляли етилацетатом (0,4л). Другу партію кристалів (З8г) з отримали після охолодження розчину до 102. Обидві партії, як знайдено, були порівнюваними за ГХ-аналізом с та "Н ЯмР-аналізом. Поєднаний вихід: 90г (83905). з (М) Трет-бутилу 7-І3-(4-ціаноаніліно)пропіл)1-9-окса-3,7-діазадицикло!|З3,3,1|нонан-3-карбоксилат

Гідрохлорид трет-бутилу 9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3,3,1|нонан-3-карбоксилату (дивися етап (ім) вище; 1,1г, 4,15ммоль) змішували з МесМм (46бмл), вод (2,5мл) та карбонатом калію (3,5г, 25ммоль). Суміш перемішували -І протягом 4 годин перед додаванням хлороформу та фільтрували через Сеїйе?. Фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням 0,933г вільної основи. Це далі змішували з 3-(4-ціаноаніліно)пропілу пи 4-метилбензолсульфонатом (дивися отримання Айії) вище; 2,1г, 6,2ммоль) та карбонатом калію (0,86г, 6,2ммоль) б у МесмМ (18мл). Утворену суміш перемішували протягом ночі при 609С перед концентруванням у вакуумі. 5р Залишок обробляли ДХМ (250мл) та 1М Маон (5Омл). Шари розділяли та шар ДХМ промивали двічі водним о Мансо» перед сушкою сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Продукт очищали флеш-хроматографією,

Ге) елюючи з градієнтом суміші толуол:етилацетат:триетиламін (2:1:О0 до 1000:1000:1), з отриманням 1,47г (91965) потрібної сполуки. (мі). 4-13-(9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-іл)пропіл|Іаміно)бензонітрил

Потрібну сполуку отримали з виходом 9695, використовуючи спосіб, аналогічний описаному в отриманнях сС(м) та СХІїї нижче, використовуючи трет-бутилу (Ф, 7-І3-(4-ціаноаніліно)пропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нонан-3-карбоксилат (з етапу (М) вище). ка (мі) Сполука В

До розчину трет-бутилу 2-брометилкарбамату (4,21г, 0,019моль; дивися етап () вище) у ОМЕ (б5мл) бо додавали 4-1(Ц3-(9-окса-З3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-ілупропіл|аміно)бензонітрил (дивися етап (мі) вище, 4,48г, 0,01бмоль) та триетиламін (3,27мл, 0,024моль). Суміш перемішували протягом ночі при 352С та далі концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (8Омл) та промивали насиченим хлоридом натрію.

Водний шар екстрагували дихлорметаном (1х15Омл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Сире красно-коричневе масло хроматографували (х2) на силікагелі, елюючи сумішшю 65 хлороформ:метанол:конц. МН.АОН (9:1:0,02) з отриманням 3З,75г (5690) потрібної сполуки.

ТН ЯМР (ЗО0МГц, СО53О0): 5 7,37-7,40 (а, 9-8,8Гц, 2Н), 6,64-6,67 (а, 9У-8,8Гц, 2Н), 3,94 (рв, 2Н),

3,21-3,31 (т, 4Н), 3,01 (рзв, 4Н), 2,47-2,59 (т, 8Н), 1,90 (Б5, 2Н), 1,39 (в, 9Н)

ЗС яЯМР (75МГц, СО300): 5 158,5, 134,7, 121,9, 113,2, 97,7, 80,3, 69,2, 58,8, 58,1, 57,5, 57,3, 41,9, 38,3, 28,9, 26,2.

МО-ІАТ(М1)-430т/2

Отримання ВІЇ).

Отримання сполуки В (Спосіб ІІ) () (2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3,3,1|Інон-З-іллетилІкарбамової кислоти трет-бутиловий естер

Альтернатива 1 70 (а) 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етилу тозилат

Розчин п-толуолсульфонілхлориду (28,40г, 148ммоль) у дихлорметані (10О0мл) додавали краплями протягом

ЗО хвилин при 09С до суміші трет-бутилу М-(2-гідроксіетил)карбамату (20г, 120ммоль), триетиламіну (18,80г, 18бммоль) та хлориду триметиламонію (1,18г, 12, 4ммоль) у дихлорметані (120мл). Суміш перемішували при 09С протягом 1 години, далі фільтрували, промиваючи дихлорметаном (10Омл). Фільтрат промивали 1095 лимонною 75 кислотою (3х10О0мл) та розсолом (100мл). Органічний шар сушили сульфатом магнію та далі фільтрували.

Фільтрат концентрували під зниженим тиском з отриманням масла. Масло розчиняли в етилацетаті (40мл) та далі повільно додавали ізогексан (16б0мл). Утворену кашку перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин та далі фільтрували. Зібраний твердий продукт промивали ізогексаном (240Омл,), отримуючи потрібну сполуку як безбарвний порошок (25г, 64965), темп.пл. 64-6626. 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз,): 8 1,40 (9Н, 5), 2,45 (ЗН, 85), 3,38 (2Н, а)4,07 (2Н, 0, 4,83 (1Н, р) 7,34 (2Н.а), 7,87 (2Н а).

МС: т/2-216 (МН"(316)-Вос). (5) (2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-іл)етилікарбамової кислоти трет-бутиловий естер сч ре Розчин дигідрохлориду З3-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нонану (дивися отримання А(мі) вище; 10Гг,

З4іммоль) у воді (25мл) додавали повільно до розчину гідрокарбонату натрію (10г, 119ммоль) у воді 1Омл). Ще (о) додавали воду (бмл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Розчин 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)детилу тозилату (дивися етап (а) вище; 11,92г, З7ммоль) у толуол (40Омл) додавали. Цю суміш далі гріли при 65- 702 протягом 7 годин перед перемішуванням при кімнатній температурі Фу зо протягом ночі. Реакційну суміші знов гріли до 502С та фази розділяли. Водний шар екстрагували толуолом (40мл) при 502С. Поєднані органічні шари промивали насиченим гідрокарбонатом натрію (25мл). Розчинники с випарювали під зниженим тиском, отримуючи суміш масла та твердого продукту (13гГ, 210090). Етилацетат «о (5Омл) та лимонну кислоту (1095, 25мл) додавали до порції маслянистого твердого продукту (5г, 138ммоль).

Водний шар відділлли та органічний шар промивали знов лимонною кислотою (1095, 20мл). Водні шари в

Зз5 поєднували та обробляли твердим гідрокарбонатом натрію до нейтральності. Водну фазу екстрагували ч- етилацетатом (2х50мл), сушили сульфатом магнію та фільтрували: Фільтрат випарювали досуха під зниженим тиском, отримуючи потрібну сполуку як безбарвний напівтвердий продукт, який повністю тверднув при зберіганні у холодильнику (4,68г, 9390), темп.пл. 58-6020. «

ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 5 1,46 (ОН, в), 2,33-2,57 (4Н, т), 2,6-2,68 (2Н, т) 2,75-2,85 (4Н, т), 3,22 (2Н, а),3,26(2Н, в), 3,83 (2Н, Бв), 6,17 (1Н, в) 7,2-7,4 (БН, т). о, с МС:т/2-362(МН. "з Альтернатива 2 " (а) 3-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3,3,1|нон-3З-іл)етил)упропіонамід Триетиламін (3,60г, З35,7ммоль) додавали повільно до розчину дигідрохлориду 3-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нонану (дивися отримання

А(мі) вище; 5г, 17ммоль) в етанолі (5Омл). Акриламід (1,34г, 18ммоль) додавали до цієї суміші, яку далі гріли - до температури кипіння під зворотним холодильником протягом 7 годин. Реакційну суміші далі концентрували їз під зниженим тиском. Воду (5Омл) та гідроксид натрію (1М, 150мл) додавали до залишку та суміш екстрагували етилацетатом (2х200Омл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували та б концентрували під зниженим тиском, отримавши безбарвний твердий продукт. Це перекристалізовували з ка 20 етилацетату (5Омл), отримуючи потрібну сполуку (З3,80г, 76905), темп.пл. 157-15996, с ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 5 2,39 (2Н, 9, 2,42-2,61 (6Н, т), 2,82-2,95 (4Н, т), 3,39 (2Н, в), 3,91 (2Н, р), 5,07 (1Н, Б5), 7,18-7,21 (2Н, т), 7,25- 7,39 (ЗН, т), 9,5 (1Н, б).

МС: т/2-290(МН я). (5) (2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-іл)етил)карбамової кислоти трет-бутиловий естер

М-бромсукцинімід (6б,0г, ЗЗммоль) додавали порціями протягом 1 хвилин до розчину (Ф) 3-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло!|3,3,1|нон-3-іл)етил|-пропіонамід (дивися етап (а) вище; 5г, 12ммоль) до

ГІ трет-бутоксиду калію у трет-бутанолі (1М, 81мл) та трет-бутанолу (20мл). Суміш далі гріли при 60-652С протягом

ЗО хвилин. Реакційній суміші давали досягти кімнатної температури та далі додавали воду (10Омл). Суміш бор екстрагували етилацетатом (2х5Омл). Поєднані органічні екстракти промивали розсолом (50мл), сушили сульфатом магнію, фільтрували (промиваючи шар на фільтрі етилацетатом (50Омл)) та далі фільтрат концентрували під зниженим тиском з отриманням потрібної сполуки як коричневого масла (6,5г, 210090). "ЯН яЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 5 1,46 (9Н, 5), 2,4-2,58 (4Н, т), 2,58-2,7 (2Н, т) 2,75-2,91 (4Н, т), 3,22 (2Н, 4), 3,28 (2Н, в), 3,83 (2Н, Б), 6,19 (1Н, Бр) 7,2-7,42 (БН, т). 65 МС: т/2-316(МН).

Альтернатива З

(а) З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1Інонан

Усі об'єми та еквіваленти виміряні з огляду на кількість дигідрохлориду

З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|З,3,1|Інонану (дивися отримання А(мі) вище), що застосовували. Толуол (42О0мл, 7 об'ємів) та водний розчин гідроксиду натрію (2М, 420мл, 7 об'ємів, 4,О0екв.) додавали до дигідрохлориду 3-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нонану (60,07г, 206,0З3ммоль, 1,0екв., дивися отримання

А(хії) вище). Суміш перемішували під азотом, гріли до 602С та тримали при цій температурі протягом 30 хвилин, за цей час утворилися два прозорі шари. Нижчий водний шар видаляли, та толуольний розчин потрібної сполуки (вільна основа) сушили азеотропною відгонкою при атмосферному тиску (загальний об'єм видаленого 7/0 розчиннику -4ЗОмл; загальний об'єм доданого толуолу -43Омл), далі концентрували до об'єму 24Омл (4 об'єми).

Аналіз за Фішером на цьому етапі показав 0,06б95 води у розчині. Висушений розчин потрібної сполуки (теоретично 44,98г, 206,0Зммоль, 1,О0екв.) застосовували як такий на наступному етапі. (в). 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)детилу2,4,6-триметилбензолсульфонат

Триетиламін (ббмл, 465,3ммоль, 1,5екв.) додавали одною порцією до розчину трет-бутилу 755. М-(2-гідроксіетил)укарбамату (50,11г, З10,2ммоль, 1,О0екв.) у дихлорметані (250мл, 5 об'єми). Розчин охолоджували до -102С та гідрохлорид триметиламіну (14,84г, 155,1ммоль, 0,бекв.) додавали одною порцією.

Утворену суміш охолоджували подальше до -152С, перемішували протягом 5 хвилин, далі обробляли розчином мезитиленсульфонілхлориду (74,74г, 341,2ммоль., 1,1екв.) у дихлорметані (25Омл, 5 об'єми), протягом 28 хвилин так, щоб внутрішня температура залишалася нижче -10 «С. Після повного додавання утворився осад і суміш перемішували при -102С протягом ще 30 хвилин. Додавали воду (400мл, 8 об'єми) та увесь осад розчинявся.

Суміш перемішували швидко протягом 5 хвилин, а далі два шари розділяли. Розчинник замінювали з дихлорметану на ізопропанол відгонкою під зниженим тиском. Розчинник видаляли (45О0мл) та замінювали ізопропанолом (450мл) (початковий тиск був 45О0мбар, темп.кип. 2492; кінцевий тиск був 11Омбар, темп.кип. 362). У кінці відгонки, розчинник (150мл) видаляли для доведення об'єму до З5Омл, (7 об'ємів з огляду на с кількість трет-бутилу М-(2-гідроксіетил)карбамату, що застосовували). Розчин охолоджували до 252С, далі Ге) повільно додавали воду (175мл) з перемішуванням, внаслідок чого розчин поступово мутнів. Жодний твердий продукт не осаджувався на цьому етапі. Ще додавали воду (125мл), та твердий осад починав утворюватися після додавання приблизно 7бмл. Внутрішня температура зросла від 25 оС до 3120. Суміш перемішували повільно та охолоджували до 79С. Твердий продукт збирали фільтруванням, промивали сумішшю б 3о ізопропанол:вода (1:1, 150мл) та сушили у вакуумі при 402С протягом 21 годин з отриманням потрібної сполуки Ге як білого кристалічного твердого продукту (92,54г, 8790),. темп.пл.73,596. с

ТН ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз): 5 1,42 (9Н, 5), 2,31 (ЗН, 5), 2,62 (6Н, 8) 340 (2Н, а), 4,01 (2Н, 9, 4,83 (1Н,бе), 6,98 (2Н в) З (с) (2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-З-іл)етил|карбамової кислоти трет-бутиловий естер, 2,4,6-триметилбензолсульфонат

Гарячий (28 22) розчин 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етилу 2,4,6-триметилбензолсульфонату (70,93Гг, 206,0Зммоль, 1,0екв., дивися етап (Б) вище) у толуолі (240мл, 4 об'єми) додавали до розчину «

З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|З,3,1|Інонану (44,98г, 206, 0З3ммоль, 1,Оекв.) у толуолі (24Омл, 4 об'єми) (дивися етап (а) вище). Утворений розчин швидко перемішували під азотом з нагрівання при 682С протягом 8 0-й с годин. Реакційну суміші перемішували при температурі довкілля протягом 84 годин. Тонкий білий твердий осад а утворився у блідо-жовтому розчині. Суміш охолоджували до 92С, та потрібну сполуку збирали фільтруванням. -» Реакційну ємність промивали толуолом (100мл) та додавали до фільтру. Шар на фільтрі промивали толуолом (150мл). Білий твердий продукт сушили відсмоктуванням протягом 15 хвилин, далі сушили до постійної маси у вакуумі при 402С протягом 23 годин. Вихід отриманої потрібної сполуки був 79,61г, 141,7ммоль, 69905. Поєднані - фільтрат та промивки (67Омл.) промивали водним розчином гідроксиду натрію (2М, 200мл, 3,3 об'єми). Суміш їз гріли до 602С та тримали при цій температурі протягом 20 хвилин з швидким перемішуванням. Два шари далі розділяли. Толуольний розчин концентрували до 20О0мл вакуумною перегонкою (темп.кип. 50-54 С при

Ме 650-700мбар; темп.кип. 462С при 12Омбар у кінці). В процесі відгонки розчин став мутним внаслідок утворення ко 250 потрібної сполуки, було припущено, що 2095 початкової кількості З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|З3,3,1|нонану залишалося у фільтраті, відтак ще 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етилу 2,4,6-триметилбензолсульфонат с (14,20г, 41,21ммоль, 0,2екв.) додавали одною порцією (завантажувати як твердий краще, ніж як розчин у толуолі). Мутний розчин гріли при 672С протягом 8 годин з швидким перемішуванням, та далі перемішували при температурі довкілля протягом 11 годин. Суміш охолоджували до 18 9С, та потрібну сполуку збирали 59 фільтруванням. Реакційну ємність промивали ще толуолом (2 хЗОмл), та додавали до фільтру. Білий твердий (Ф) продукт сушили відсмоктуванням протягом 15 хвилин, далі сушили до постійної маси у вакуумі при 40 С ко протягом 7 годин, вихід потрібної сполуки був 23,25г, 41,39ммоль, 2095. Поєднаний вихід потрібної сполуки (білий твердий продукт) був 102,86г, 183,11ммоль, 8995, темп.пл 190-190,5926. во ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 5 1,43 (9Н, 8), 2,17 (ЗН, 5), 2,51 (БН, 8), 2,73-2,80 (2Н, т), 2,90-2,94 (4Н, т), 3,14-3,22 (4Н, т), 3,37 (2Н, рт), 3,89 (2Н, брв), 4,13 (2Н, Бв5), 6,74 (2Н, в), 7,12 (1Н,БО, 7,42-7,46 (5Н,т) (ії) (2-(9-окса-3,7-діазадицикло!/3,3,1|нон-3-іл)етилікарбамової кислоти трет-бутиловий естер

Спосіб 1 Гідрокарбонат натрію (0,058г, О0,0б6О9ммоль) та 595 Ра/сС (0,250г, хУоппзоп Майпеу Туре 440) додавали до розчину (|2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло!/!3,3,1|нон-3-іл)етилІікарбамової кислоти трет-бутилового естеру 65 (дивися етап (і), Альтернатива 1 вище, 1г, 2,77ммоль) в етанолі (МОмл). Суміш далі гідрували при 500кПа (5бар) протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через Сепіе? та далі промивали етанолом (2Омл).

Розчин концентрували під зниженим тиском з отриманням масла. Це розчиняли у дихлорметані (20мл) та промивали гідроксидом натрію (1М, 1Омл). Органічну фазу відділялли, сушили сульфатом магнію та далі фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском з отриманням потрібної сполуки як жовтого твердого продукту (0,67г, 8790), темп.пл 91-93, "ЯН яЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 5 1,46 (9Н, 8), 2,25 (2Н, 9, 2,53-2,65 (2Н, т) 2,95-3,06 (4Н, т), 3,2-3,38 (4Н, т), 3,64 (2Н, Бв), 4,65 (1Н, бв) МС: т/2-272(МН).

Спосіб 2: (2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло!|З3,3,1|нон-3-іл)етил|-карбамової кислоти трет-бутилового естеру 2,4,6-триметилбензолсульфонат (320г, 1,О0моль екв., 1,Овід. об'ємів/масу, дивися етап (ії), Альтернатива 170 З вище), толуол (640мл, 2,0 об'ємів) та водний гідроксид натрію (1М, 1,бл, 5,0 об'ємів) перемішували разом протягом 15 хвилин та шари далі розділяли. Органічний шар з вмістом (2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло!|З,3,1|нон-3-іл)летилІкарбамової кислоти трет-бутилового естеру розбавляли етанолом (69Омл, 2,16 об'ємів) та водою (13Омл, 0,4 об'єми). Лимонну кислоту (32,83г, 0,Змольекв.) та 595 Ра/С (20,8г, О0,065мас-екв. 6195 води вологий каталізатор, Чхоппзоп МайПеу іуре 4401) додавали. Поєднану суміш далі гідрували під тиском водню 4бар протягом 24 годин. Реакцію відстежували за допомогою ТШХ, використовуючи пластину з дюксидом силіцію з рухомою фазою Х:ДХМ (1:11 за об'ємом, Х представляє хлороформ метанол концентрований аміак 80:18:2 за об'ємом) Візуалізацію здійснювали УФ-світлом (254нм) та фарбуванням водним перманганатом калію. Цим показано повну витрату вихідного матеріалу та появу потрібної сполуки. Реакційну суміші фільтрували через кізельгур та промивали етанолом (59Омл, 1,84 об'єми). Утворений розчин потрібної сполуки (припустимо 154,85г, 10095) застосовували безпосередньо у наступній реакції.

Спосіб 3: (2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло!|З3,3,1|нон-3-іл)етил|-карбамової кислоти трет-бутилового естеру 2,4,6-триметилбензолсульфонат (50г, 1,О0моль екв., 1,Овідн. об'єм/маса, дивися етап (ії), Альтернатива З вище), толуол (100мл, 2,0 об'ємів) та водний гідроксид натрію (1М, 100л, 2,0 об'ємів) перемішували разом протягом 20 хвилин, далі при 302С протягом 10 хвилин та шари далі розділяли. Органічний шар з вмістом с |2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло!/3,3,1|нон-3-іллетил|карбамової кислоти трет-бутилового естеру розбавляли о етанолом (100мл, 2,0 об'ємів). До цього додавали розчин лимонної кислоти (5,14г, О,Змоль екв.) у воді (бмл, 0,1 об'єм), а потім 595 Ра/сС (1,50г, О0,О0Змас-екв. 6195 води вологий каталізатор, хоппзоп Майпеу (уре 4401).

Поєднану суміш далі гідрували під тиском водню 4бар протягом 24 годин. Реакцію відстежували за допомогою

ТШХ, використовуючи пластину з діоксидом силіцію з рухомою фазою Х:ДХМ 1:1 за об'ємом, (Х представляє Ме) хлороформ:метанол:концентрований аміак 80:18:2 за об'ємом). Візуалізацію здійснювали УФ-світлом (254нм) та с фарбуванням водним перманганатом калію. Цим показано повну витрату вихідного матеріалу та появу потрібної сполуки. Реакційну суміші підлужували водним гідроксидом натрію (10М, в8мл, О,9мольекв.), далі фільтрували со через кізельгур. Шар на фільтрі промивали етанолом (1ООмл, 2,0 об'ємів). Утворений розчин потрібної сполуки «г (припустимо 24,15г, 10095) застосовували безпосередньо у наступній реакції. (її) Сполука В -

Спосіб 3-(4-ціаноаніліно)пропіл-4-метилбензолсульфонат (дивися отримання АЙ(її) вище; 0,30г, 0,92ммоль) та карбонат калію (0,2г, 1,3в8ммоль) додавали до розчину « (2-(9-окса-3,7-діазадицикло!/|3,3,1|нон-3-іл)етилІкарбамової кислоти трет-бутилового естеру (дивися етап ((ії),

Спосіб 1 вище; 0,250г, 0,92ммоль) в етанолі (5мл). Реакційну суміші гріли до 702 протягом 10 годин перед в) с концентрацією суміші під зниженим тиском. Залишок розподіляли між етилацетатом (2Омл) та гідроксидом "» натрію (1М, 1ТОмл). Водну фазу знов екстрагували етилацетатом (20мл). Поєднані органічні фази концентрували " під зниженим тиском з отриманням жовтого твердого продукту (0,290г). Твердий продукт розчиняли в етилацетаті (1Омл) та цей розчин промивали розчином лимонної кислоти (0,250г) у воді (1Омл). Водну фазу відділяли, підлужували гідроксидом натрію (1М, 1Омл) та екстрагували етилацетатом (2 х1Омл). Усі органічні і фази поєднували, сушили сульфатом магнію та далі фільтрували (промиваючи фільтровані тверді продукти «г» етилацетатом (1Омл)). Фільтрат концентрували під зниженим тиском з отриманням жовтого твердого продукту (0,160г). Це суспендували в етилацетаті (0,2мл) та далі фільтрували з отриманням потрібної сполуки (0,050Гг, б 1296), темп.пл. 113-1152С. ко 50 ТН-ЯМР (400МГгц, ДМСО-йдв): 5 1,32 (9Н, 8), 1,7 (2Н, аб, 2,20 (2Н, 9, 2,22-2,3 (4Н, т), 2,38-3,1 (2Н,

Ге т) 2,8-2,85 (4Н, т), 3,05 (2Н, а), 3,19 (2Н, а), 3,79 (2Н, рег), 647 (ІН, 9, 6,66 (2Н, а), 6,69 (1Н, 9, 7,А1 (2Н, 4). МС: т/2-430 (МН.

Спосіб І!

До розчину 1(2-(9-окса-3,7-діазадицикло!/|3,3,1|нон-3-іл)етил|Ікарбамової кислоти трет-бутилового естеру з етапу (її) (Спосіб 3) вище (припустимо 24,15г, 1,0моль екв. 1,0маса/об'єм) у суміші толуолу (приблизно (Ф, 100мл), етанолу (приблизно 200мл) та води (приблизно 14мл), додавали безводний карбонат калію (18,58Г, ка 1,5мольекв.). Твердий 3-(4-ціаноаніліно)упропілу бензолсульфонат (28,17г, 1,0мольекв., дивися отримання Айїх),

Спосіб 2, етап (а) вище) додавали та поєднану суміш гріли до 702 протягом 6 годин. Реакцію відстежували за бо допомогою ТШХ, використовуючи пластину з діоксидом силіцію з рухомою фазою Х:ДХМ 1:1 за об'ємом (в якій Х представляє хлороформ:метанол:концентрований аміак 80:18:2 за об'ємом). Візуалізацію здійснювали

УФ-світлом (254нм) та фарбуванням водним перманганатом калію. Цим показано повну витрату вихідного матеріалу та появу потрібної сполуки. Реакційну суміш охолоджували, та розчинник концентрували у вакуумі.

Залишок розподіляли між толуолом (200мл) та водою (200мл). Шари розділяли, та органічну фазу 65 Концентрували у вакуумі з отриманням жовтого твердого продукту (38,6г).

Отримання С

Отримання сполуки С (ї) 4--4-ціанофеніл)бут-3-ин-1-ол

Карбонат калію (376,7г, 2,5моль екв.) розчиняли у суміші 1,2-диметоксіетану (ДМЕ, 1,2л, 6 об'ємів) та вод (12л, б об'ємів). Паладій на вугіллі (20г, ООїмоль екв., 1095 дойпзоп Маййпеу іуре 871, 6095 води), трифенілфосфін (11,5г, О,04моль екв.) та додавали йодид купруму(І) (4,2г, О0,02моль екв.). 4-бромбензонітрил (200г, ТІмоль екв.) далі додавали, промиваючи сумішшю ДМЕ (20Омл, 1 об'єм) та води (200мл, 1 об'єм). Цю суміш перемішували швидко під азотом протягом мінімум тридцяти хвилин. Розчин бут-3-ин-1-олу (92,мл, 1,1моль екв.) У ДМЕ (200мл, 1 об'єм) та води (200мл, 1 об'єм) додавали краплями протягом 5 хвилин. Поєднану суміш 70 далі гріли до 802С протягом З годин. Реакцію відстежували за допомогою ВЕРХ стосовно зникнення арилброміду та утворення потрібної сполуки. Після витрати усього вихідного матеріалу реакційну суміші охолоджували до 2590 та фільтрували через кізельгур. Шар на фільтрі промивали окремо толуолом (1,бл, 8 об'ємів). Суміш

ДМЕ:вода частково концентрували у вакуумі для видалення більшої частини ДМЕ. Це далі об'єднували з промивкою толуолом. Толуольний шар концентрували у вакуумі, отримуючи потрібний алкін як жовтий твердий 75 продукт, який сушили у вакуумній шафі протягом ночі при 402С. Вихід 182,88г, 97965.

ТЛ ЯМР (ЗО0МГЦ, СОС): 5 7,599-7,575 (й, 9-7,2Гц, 2Н, СН), 7,501-7,476 (а, 9-7,5Гц, 2Н, СН), 3,880-3,813 (4, 2Н, СН»), 2,751-2,705 (ї, 2Н, СН»), 1,791-1,746 (І, 1Н, ОН), темп.пл,79,6-80,590. (і) 4-(4-гідроксибутил)бензонітрил 4-(4-ціанофеніл)бут-3З-ин-1-ол (40г, тмас-екв., дивися етап (їЇ) вище) в етанолі (200мл, 5 об'ємів) та паладій на вугіллі (20г, О,б5мас-екв., 1095 дУоппзоп Майпеу іуре 487, 6095 води) перемішували швидко під тиском водню 5 бар протягом 5 годин. Реакцію відстежували за допомогою ВЕРХ стосовно зникнення вихідного матеріалу, та утворення потрібної сполуки. Реакційну суміші фільтрували через кізельгур та промивали етанолом (8Омл, 1 об'єми). Етанольний розчин концентрували у вакуумі, отримуючи потрібний спирт як жовто-коричневе 34 масло. Вихід З36,2г, 88,590. с

ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): 5 7,550-7,578 (а, У-84Гц, 2Н), 7,271-7,298 (а, У-81Ггц, 2н), 3646-3688 (6. СО 2Н), 2,683-2,733 (І, 2Н), 1,553-1,752 (т, 4Н). 13С ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): 85 148,04 (С), 132,16 (С), 119,1 (С), 109,64 (С), 62,46 (С), 35,77(С),32,08 (С), 27,12 (0). Ге! зо (ії) 4-(4-ціанофеніл)бутилу толуолсульфонат

Потрібну сполуку отримували додаванням толуолусульфонілхлориду до 4-(4-гідроксибутил)бензонітрилу с (дивися етап (ії) вище). «я (їм) трет-бутил у 7-(4-(4-ціанофеніл)бутилі|-9-окса-3,7-діазадицикло!/|3,3,1|нонан-3-карбоксилат

Тригорлу колбу на 2л опоряджували магнітною мішалкою, термометром та зворотним холодильником. Колбу - зв завантажували розчином 4-(4-ціанофеніл)бутилу толуолсульфонату (72г, 0,218моль, дивися етап (ії) вище) у ч- диметилформаміді (0,55л). Додавали гідрохлорид трет-бутилу 9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нонан-3-карбоксилату (48,2, 0,182моль, дивися отримання В((ім) вище), а потім карбонат калію (62,9г, 0,455моль). Гетерогенну суміш перемішували протягом 22 годин при 85920. ТШхХ-аналіз показав повну витрату вихідного матеріалу. Реакційну суміші охолоджували до кімнатної температури та « 20 розбавляли водою (0,5л). Суміш екстрагували етилацетатом (З х0,4л) та органічні фракції поєднували. Після 8 с промивки водою (2х200мл) та розсолом (200мл) органічний шар сушили сульфатом магнію, фільтрували та а концентрували у вакуумі. Сире коричневе масло очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю 3:2 ,» гексан/етилацетат, отримавши Заг (4895 виходу) потрібної сполуки як білуватий твердий продукт. (м). 4-І4-(9-окса-3,7-діазадицикпо!|3,3,1|нон-3-іл)бутил|бензонітрил

Тригорлу колбу на 2л опоряджували магнітною мішалкою, термометром та лійкою для додавання. Колбу -і завантажували трет-бутилу 7-І(4-(4-ціанофеніл)бутил)|-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нонан-З-карбоксилатом (З4Гг, 1» 88ммоль, з етапу (ім) вище) та дихлорметаном (440мл). Трифлуороцтову кислоту (132мл) додавали повільно при кімнатній температурі. Розчин перемішували протягом З годин, в цей час ТШХ-аналізом показано повну витрату (22) вихідного матеріалу. Вміст переносили у одногорлу колбу та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у т 50 дихлорметані (Х0О0мл) та промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Водний шар відділяли та екстрагували дихлорметаном (2х200мл). Поєднані органічні шари промивали розсолом (200мл), сушили

Ме, сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, отримавши 25,8г (10095 виходу) потрібної сполуки як білуватий твердий продукт. Сирий матеріал застосовували на наступному етапі без подальшої очистки. (мі) Сполука С

Тригорлу колбу на Зл опоряджували магнітною мішалкою, термометром та зворотним холодильником. Колбу о завантажували неочищеним 4-І4-(9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-іл)бутил|бензонітрилом (25,8г, 8вммоль, з етапу (М) вище), дихлорметаном (0,88в8л) та трет-бутилу 2-брометилкарбаматом (дивися отримання ВХ) вище, ко 27,7г, 12Зммоль). Триетиламін (0,0197л, 0,141моль) додавали далі. Прозорий розчин гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 12 годин під азотом та далі охолоджували до кімнатної 60 температури. Хід реакції відстежували за допомогою ТШх-аналізу, як знайдено, вона закінчилася у цей час.

Реакційну суміші переносили у ділильну лійку та промивали послідовно водою (200мл), 1595 водним гідроксидом натрію (200мл), водою (200мл) та розсолом (200мл). Органічний шар сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі. Утворене жовте в'язке масло хроматографували на силікагелі, елюючи спершу сумішшю 9:1 дихлорметан/метанол, далі сумішшю 9:1:0,02 дихлорметан/метанол/2895 водний гідроксид амонію, 65 отримуючи потрібну сполуку (25,1г, 6695 виходу), як білуватий твердий продукт. Ранішні фракції (5,1г) з хроматографії, як знайдено, містили малу кількість менш полярного забруднення (за ТШХ-аналізом) елюючи сумішшю 9:1:0,05 дихлорметан/метанол/2895 водний гідроксид амонію), а пізніші фракції (20г) давали одну пляму за ТШхХ-аналізом. Ранішні фракції (5,1г) поєднували з іншою партією потрібної сполуки (7,1г, містить трохи забруднень) та хроматографували на силікагелі, елюючи спершу сумішшю 19:1 дихлорметан/метанол, та далі сумішшю 9:11 дихлорметан/метанол, отримавши блідо-жовтий порошок (5,5г). Порошок розчиняли у дихлорметані (200мл). Утворений розчин промивали послідовно 2595 водним гідроксидом натрію (5Омл), вод (5Омл), та розсолом (40мл). Матеріал далі сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку як білуватий порошок (5г). Фракцію 20г розчиняли у дихлорметані (500мл). Органічний шар промивали послідовно 2595 водним гідроксидом натрію (100мл), водою (100мл), та розсолом (1ООмл). Матеріал /о далі сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку як білуватий порошок (19г). Партії змішували разом.

Отримання О

Отримання сполуки Ю () 4-К(25)-оксиранілметокси|бензонітрил

Карбонат калію (414г) та (К)-(-)-епіхлоргідрин (80Омл) додавали до перемішуваного розчину п-ціанофенолу (238г) у 2,0л МесмМ та реакційну суміш гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником в інертній атмосфері протягом 2 годин. Гарячий розчин фільтрували та фільтрат концентрували, отримуючи прозоре масло, яке кристалізували з ди-ізопропілового етеру, отримуючи продукт з виходом 90965. (ї) Трет-бутилу 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл)|-9-окса-3,7-діазадициклоїЇЗ3,3,1|нонан-3-карбоксилат

Тригорлу колбу на Зл опоряджували магнітною мішалкою та термометром і завантажували трет-бутилу 9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нонан-З-карбоксилатом як вільною основою (53,7г, 0,235мМоль, отримано з гідрохлориду, дивися отримання ВІ) (ім) вище), 4-(25)-оксиранілметокси|бензонітрилом (41,2г, 0,235моль, дивися етап (ї) вище), та 10:1 (за об'ємом) розчином 2-пропанол/вода (0,94л). Суміш перемішували при 602С сч протягом 20 годин, протягом цього часу вихідні матеріали поступово витрачалися (за ТШхХ-аналізом). Суміш охолоджували та концентрували у вакуумі, отримавши 700г (»10095 виходу) потрібної сполуки як білого о твердого продукту. Неочищений матеріал застосовували на наступному етапі. (ії). 4-(25)-2-гідрокси-3-(9-окса-3,7-діазадициклоїЇЗ,З,1|інон-З-ілпропіл|-окси)бензонітрил

Тригорлу колбу на Зл опоряджували магнітною мішалкою, термометром та лійкою для додавання і Ге») зо завантажували неочищеним трет-бутилу 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3,3,1|нонан-3-карбоксилатом (100г, з м етапу (ії) вище) та дихлорметаном (1,157). Ге)

Трифлуороцтову кислоту (0,352л) додавали повільно при кімнатній температурі та утворений розчин перемішували протягом З годин, в цей час ТШХ-аналізом показано завершення реакції. Вміст переносили в в

Зз5 одногорлу колбу та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (1,2л) та промивали насиченим р. гідрокарбонатом натрію. Водний шар відділяли та екстрагували дихлорметаном (2 х0,2л). Поєднані органічні шари промивали розсолом (0,25л), сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, отримавши 7Зг (10090 виходу) потрібної сполуки як білуватого твердого продукту. Неочищений матеріал застосовували на наступному « етапі. (м) Сполука О - с Спосіб ц Тригорлу колбу на 2л опоряджували магнітною мішалкою, термометром та зворотним холодильником. Колбу "» завантажували неочищеним 4-(25)-2-гідрокси-3-(9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3,3,1|Інон-З-іл)іупропіл|-окси)бензонітрилом (73г, з етапу ((« (ії) вище), дихлорметаном (0,7л) та трет-бутилу 2-брометилкарбаматом (дивися отримання В(ІХіЇ) вище, 74"г, -І 0,3З3Омоль). Триетиламін (52мл, 0,359моль) далі додавали. Прозорий розчин гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 16 годин та далі охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш е переносили у ділильну лійку та промивали послідовно водою (100мл) та розсолом (10Омл). Органічний шар

Ге) сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Утворене жовте в'язке масло очищали хроматографією на силікагелі, елюючи спершу сумішшю 9:11 дихлорметан/метанол, далі сумішшю 9:1:0,02 о дихлорметан/метанол/289ю водний гідроксид амонію, отримавши білуватий пінистий твердий продукт (40Гг). (Че) Твердий продукт розчиняли у дихлорметані (200мл) та промивали послідовно 2095 водним гідроксидом натрію (100мл) та водою (100мл). Органічний шар сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, отримуючи потрібну сполуку як білуватий твердий продукт (З35,4г, 6790 виходу у три етапи).

Спосіб І ізопропанол (Бмл) та воду (0,бмл) додавали до о (2-(9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3,3,1|нон-3-іл)етилІікарбамової кислоти трет-бутилового естеру (дивися отримання

В(ПХі), Спосіб ! вище; 0,43г, 1,бммоль) та додавали 4-Ї(25)-оксиранілметокси|бензонітрил (0,280Гг, ко 1,бммоль, дивися етап (ії) вище). Суміш гріли при 662С протягом 19 годин (реакція завершилася за 2 години).

Розчинник випарювали досуха під зниженим тиском з отриманням потрібної сполуки як білуватого твердого 60 продукту (0,71г, 100965). "ЯН яЯМР (З00МГЦц, СОСІ8): 5 1,41 (1Н, 5), 2,3-2,75 (6Н, т), 2,75-3,0 (ЗН, т), 3,1-3,38 (ЗН, т), 3,88 (2Н, 8), 3,95-4,19 (ЗН, т), 5,85 (1Н, Б), 6,99 (2Н, а),7,6(2Н, а).

ТН -ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв) 5 1,35 (9Н, 8), 2,12-2,59 (7Н, т), 2,63-2,78 (ІН, т), 2,78-2,9 (4Н, т), 3,2 (2Н, 4), 3,78 (2Н, т), 4-41 (2Н, т), 4,12-4,19 (1ІН, т), 5,3 (ІН, рев), 6,61 (ІН, 0, 7,15 (2Н, а), 7,76 (2Н, 65 ду. МС: т/2-447 (МН).

Спосіб ПП: Розчин (|2-(9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3,3,1|нон-З-іл)етилІікарбамової кислоти трет-бутилового естеру з отримання В(НХ(ії), Спосіб 2 вище (припустимо 154,85г, 1,0моль екв., 1,0маса/об'єм) у суміші толуолу (приблизно 640мл), етанолу (приблизно 1280мл) та води (приблизно 13Омл), підлужували водним гідроксидом натрію (10М, 51мл, 0,9моль-екв.). Твердий 4-((2,5)-оксиранілметокси|бензонітрил (99,80г, 1,0моль екв.; дивися етап (і) вище) додавали та поєднану суміш гріли до 702 протягом 4 годин. Реакцію відстежували за допомогою

ТШХ, використовуючи пластину з діоксидом силіцію з рухомою фазою Х:ІДХМ 1:1 за об'ємом (в якій Х представляє хлороформ:метанол:концентрований аміак 80:18:2 за об'ємом). Візуалізацію здійснювали

УФ-світлом (254нм) та фарбуванням водним перманганатом калію. Цим показано повну витрату вихідного 7/0 матеріалу та появу потрібної сполуки. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували через кізельгур та промивали етанолом (62Омл, 4,0 об'єми). Це дало розчин потрібної сполуки (припустимо 254,38г, 10090 (й, 2,4л, 1,0маса/об'єм для реакції). Цей розчин завантажували у колбу, що була пристосована для перегонки під зниженим тиском. Градуювальну помітку наносили на стінку цієї колби. Розчинник (1250мл) видаляли при між 502С та 3523, 320мбар та 100мбар. Далі 4-метилпентан-2-ол (1500мл) додавали для досягнення градуювальної 75 помітки. Розчинник (1250мл) видаляли при між 35923 та 802С, 220мбар та 40мбар. Більше 4-метилпентан-2-ол (1500мл) додавали для досягнення градуювальної помітки. Розчинник (1250мл) видаляли при між 62 2С та 769С, 100мбар та 9Омбар. Поєднану суміш охолоджували до менше 252С та додавали водний гідроксид натрію (2М, 1,27л, 5,0 об'ємів). Шари розділяли та органічний шар фільтрували через кізельгур з отриманням прозорого розчину (1,2л). Цей розчин завантажували у чисту колбу, яка була пристосована для перегонки під зниженим тиском. Розчинник (45Омл,) видаляли при між 522С та 5523, 9Омбар та З5мбар. Теоретично, продукт при цьому залишався у 2 об'ємах 4-метилпентан-2-олу. Ди-н-бутиловий етер (1,27л, 5 об'ємів) додавали та розчину давали охолонути повільно до кімнатної температури, що викликало утворення осаду. Суміш охолоджували від кімнатної температури до приблизно 102С. Продукт збирали фільтруванням та промивали попередньо змішаним розчином ди-н-бутилового етеру (320мл, 1,25 об'ємів) та 4-метилпентан-2-олу (13Омл, 0,50 об'ємів). Вологий с продукт сушили у вакуумі при 559С до постійної маси з отриманням потрібної сполуки як білого твердого Ге) продукту (193,6бг, 7690), темп.пл,99-10126,

ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІв):5 1,41 (9Н, 8), 2,3-2,75 (6Н, т), 2,75-3,0 (5Н, т), 3,1-3,38(ЗН, т), 3,88 (2Н, 8), 3,95-4,19 (ЗН, т), 5,85 (1Н, бБві, 6,99 (2Н, 9), 7,6 (2Н, а). Ф зо Приклад 1

Кристалізація сполуки А (Спосіб (І); форма В) с

Сполуку А (246,58г; отримано аналогічно способам, що описано в отриманні А вище, хоча в цьому випадку «со матеріал знов поєднано з маточником, основу промивали Масон, а далі випарювали з отриманням твердого продукту) суспендували в етилацетаті (5Х0Омл) та далі гріли для розчинення твердого продукту. Отримали « прозорий розчин. Етилацетат (8Омл) видаляли відгонкою для азеотропної сушки сполуки (залишаючи 1,7 об'ємів їм- етилацетату). Розчин далі переносили гарячим у попередньо нагріту колбу на 1 л з фланцем (температура при переносі була 682С). Розчину давали охолонути природно (повністю видаляли джерело теплоти) під азотом з перемішуванням верхньою мішалкою. Після 40 хвилин охолодження починалася кристалізація (внутрішня температура була 3822). Температура розчину була між 38-40 протягом наступних 1,5 годин. Розчин далі « охолоджували до 202 на бані вода/лід та залишали протягом 1 годин. Продукт фільтрували, промивали 8 с холодним (02) етилацетатом (З3ЗОмл), а далі сушили протягом ночі у вакуумі при 4023 з отриманням 126,83г и (вихід 5196, у припущенні, що вихідний матеріал був сухим). "» Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 1) і у Фіг.1. - що

Ф ще с 5418 о т бо бо 392 5 нити вв о і

Кристалічну комірку було визначено на одиничному кристалі за результатом рентгеноаналізу. Вона була орторомбічною, з просторовою групою Р2424121 та такими параметрами: а-9,096А, р-11,077А, с-22,136А,

А-В-Г-902, та М-2230,3А3.

ДСК показано два ендотерми з екстрапольованими температурними початками приблизно 1219С та 12626.

ТГМА показано зменшення маси приблизно 0,195 (за масою) між 110 та 130260. с

Приклад 2 о

Кристалізація сполуки А (Спосіб (Ії); форма А)

Етилацетат (250мл) додавали до сполуки А (188,10г, отримано аналогічно способам, що описано в отриманні

А вище) та суміш гріли. Гарячий отриманий розчин фільтрували (залишку не було). При фільтруванні з фільтрованого розчину осаджувалося трохи твердого продукту. Це знов розчиняли в етилацетаті (5Омл) та Ме) фільтрували. Поєднані фільтрати концентрували видаленням етилацетат (120мл). Остаточному розчину давали с охолонути до кімнатної температури (кристалізація починалася при 40 С). Кашку далі охолоджували до 102С протягом 1 годин. Твердий продукт фільтрували, промивали холодним етилацетатом (10Омл) та далі сушили у ке, вакуумі при 402С з отриманням 126, 7г (6890). «І зе Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 2) та у Фіг.2. м « з ля 178 - с з -1 2»

Ф веб 8 зо

Фо о ам 18 о) м в во ав 16 вв 4,03 9 я 15 м в о в 156 і ою 186 сч о

ДСК показано ендотерм з екстрапольованим температурним початком приблизно 125920. ТГМА показано зменшення маси приблизно 0,195 (за масою) між 120 та 13026.

Приклад З

Кристалізація сполуки А (Спосіб (ІІ); форма С) Ме

Сполуку А як моногідрат бензолсульфонату (4,5кг, отримано аналогічно способам, описаним в отриманні А с вище) додавали до дихлорметану (89,7кг). Водний гідроксид натрію (1М, 46,9кг) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин. Кінцева температура вмісту була 16,992С. Дві фази залишали протягом 68 ісе) хвилин для розділення та водний шар (48,8кг) відкидали. Органічний шар фільтрували у чистий резервуар та «І фільтрували. Етанол (72кг) додавали. Розчинник (101, 1кг) відганяли (З години 20 хвилин.). Кінцева температура вмісту була 76,02. Етанол (25,4кг) додавали та ще відганяли 11,бкг розчиннику (1 година 30 хвилин.), кінцева - температура вмісту була 79,32С. Розчин охолоджували до -172С протягом ночі але не спостерігали кристалізації. Ще 32,7кг розчиннику відганяли та реакційну суміш охолоджували до 1529 протягом ночі, протягом цього часу продукт кристалізувався. Реакційну суміш охолоджували до 02С та перемішували протягом « 20 ЗО хвилин. Продукт відфільтровували та промивали етанолом (7,З3кг) з отриманням вологого твердого продукту ш-в с (2,7кг). Продукт сушили при кімнатній температурі протягом 2 годин 16 хвилин (ЗЗмм На), далі при 40-4526 протягом 15 годин 24 хвилин (29мм На) з отриманням 2,18кг продукту, який мав 99,7690о чистоти, 0,390 за масою ;з» етанолу.

Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 3) та у Фіг.3. щ »

Ф вв 1 вв 18 зо 611708 с в 18 вв пил о ши и о) ле 1ов6 во вв з» 15 319 2 ж 1ов я 18 а 109 о 81 ов

Кристалічну комірку було визначено на одиничному кристалі за результатом рентгеноаналізу. Вона була орторомбічною, з просторовою групою С2сЬ та такими параметрами: а-10,685А, Б-19,391А, с-21,071А,

А-В-Г-902, та М-4365,8А3.

ДСК показано ендотерм з екстрапольованим температурним початком приблизно 12220. ТГМА показано зменшення маси приблизно 0,390 (за масою) між 25 та 14026.

Приклад 4

Кристалізація сполуки А, моногідрату бензолсульфонату 1,88г (4, 9ммоль) сполуки А (отримано аналогічно способам, що описано в отриманні А вище) розчиняли у 2Змл етилацетату. 0,807г (5,1ммоль) бензолсульфонової кислоти розчиняли у 4,5мл метанолу. Розчин бензолсульфонової кислоти додавали до перемішуваного розчину сполуки А. Бензолсульфонат осаджувався се після приблизно 10 хвилин. Осад тримали при 42С протягом ночі. Кристали відфільтровували, промивали о етилацетатом та сушили у вакуумі протягом ночі. Вихід 1,бг (6095). Продукт перекристалізовували з суміші

ЕЮН:вода (1:1).

Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 4) та у Фіг.4. (22) зо с

Ф їй зв вв 02 м « зо - с

І» щі вв і. ї» о зо" с о о) во 516 б5

Кристалічну комірку було визначено на одиничному кристалі за результатом рентгеноаналізу. Вона була моноклінічною, з просторовою групою Р24/с та такими параметрами:-18.833А, 05-9,293А, с-16,271А, А-90е,

В-94,942, Г-902, та М-2837 1А3.,

Продукт є моногідратом без добре визначеної температури плавлення. ДСК показано ендотерм з екстрапольованим температурним початком у межах приблизно 85-1102С. ТГМА показано зменшення маси приблизно 395 (за масою) між 60 та 16020.

Приклад 5

Кристалізація сполуки А, пара-толуолсульфонату (форми А та В)

Сполуку А (1,14г, 2,9б6ммоль, отримано аналогічно способам, що описано в отриманні А вище (наприклад, до 70 додавання бензолсульфонової кислоти в описаному тут способі для утворення бензолсульфонату сполуки А)) розчиняли в етилацетаті (20мл). Розчин пара-толуолсульфонової кислоти (РТЗА) (0,57г, 2,99ммоль) у метанолі (0,Змл) додавали краплями. Додавали промивку пара-толуолсульфонової кислоти у 0,1мл метанолу, та ще 5мл етилацетату. Біла кашка утворилася протягом кількох хвилин. Це перемішували протягом 1 години. Твердий продукт відфільтровували та промивали Ббмл етилацетату. Вихід 1,4г (84,895). Твердий продукт (1,40г) 75 толуолсульфонату змішували з 1бмл етилацетату та гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником. До кашки додавали 0,85мл метанолу. Протягом кількох секунд твердий продукт перейшов у розчин. Йому давали охолонути та через кілька хвилин спостерігали кристалізацію. Скоро це затверділо. До цього додавали ще етилацетат (1Омл) та метанол (0,15мл). Густу кашку далі перемішували при 02 протягом 30 хвилин. Тверді продукти відфільтровували та промивали етилацетатом (бмл). Цьому давали висохнути при відсмоктуванні. Вихід 1,10г (66,695). Порцію цього (50О0мг) сушили при 5092 під зниженим тиском, отримуючи 0,440Ог.

Порцію солі толуолсульфонової кислоти перекристалізовували з ацетону. Кристали (форма А) аналізували

РДМП, результати показані нижче (таблиця 5(а)) та у Фіг.5(а). Порцію солі толуолсульфонової кислоти суспендували у фосфатному буфері (онна сила 0,1М при рН3З), а потім декантували. Кристали (форма В) СМ аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 5(Б)) та у Фіг.5(Б). г)

Ф зо сч

Ф лев - ве 1

Зо ї- во 14 55108 « ій що с-

І» ав 18 - 2

Ф зо с ов о ю зв бо

Для форми А ДСК показано ендотерм з екстрапольованим температурним початком приблизно 14590. ТГМА показано зменшення маси приблизно 3,390 (за масою) між 20 та 12096. 5 4-параметр (А) Інтенсивність (95)

ве 106 вв ве 8 то вв 18 і» | ов

Для форми В ДСК показано ендотерм з екстрапольованим температурним початком приблизно 15320. ТГМА 75 показано зменшення маси приблизно 4,495 (за масою) між 25 та 12096.

Приклад 6

Кристалізація солі 1-гідрокси-2-нафтойної кислоти сполуки А

До сполуки А (0,60г, 1,5бммоль, отримано аналогічно способам, що описано в отриманні А вище (наприклад, до додавання бензолсульфонової кислоти в описаному тут способі для утворення бензолсульфонату сполуки

А)) в етилацетаті (1О0мл) додавали 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту (0,323г, 1,/7ммоль) у метанолі (мл). Розчин не утворився. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Не було помічено кристалізації. Розчин далі охолоджували протягом 30 хвилин. Спостерігали невелику кількість кристалів.

Розчинники випарювали досуха, тверді продукти переносили в етилацетат (мл) та гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником. До часткового розчину додавали метанол (0,2мл). Утворену кашку Ге охолоджували сумішшю лід/вода, фільтрували та промивали етилацетатом (2мл). Твердий продукт далі сушили у шафі при 502С під зниженим тиском протягом 24 годин. Вихід 0,510г (5790). о

Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 6) та у Фіг.6.

Ф зо см

Ф т зв м 8612 « то а с хз» м 16 ши тин щі і. 2» я 18

Ф яв 16 юю м зв в 186 о ю бо Приклад 7

Кристалізація солі 1,5-нафталінсульфонової кислоти сполуки А

Сполуку А (0,490г, 1,27ммоль, отримано аналогічно способам, що описано в отриманні А вище (наприклад, до додавання бензолсульфонової кислоти в описаному тут способі для утворення сполуки А, бензолсульфонат)) розчиняли в етилацетаті (1Омл). Розчин 1,5-нафталінсульфонової кислоти у метанолі (0,5мл) додавали. бо Протягом кількох хвилин з'явився білий твердий продукт. Це перемішували при кімнатній температурі протягом

ЗО хвилин та далі охолоджували сумішшю лід/вода. Кілька порцій білого твердого продукту були помічені у кашці. Тверді продукти відфільтровували з отриманням 0,34г білого твердого продукту. Це переносили у метанол (5Омл) та воду (1О0Омл) та гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником, до отримання прозорого розчину. Розчину давали досягти кімнатної температури температур, а далі охолоджували сумішшю лід/вода протягом 30 хвилин. Тверді продукти відфільтровували з отриманням білого порошку (0,150г). Твердий продукт сушили у шафі при 502С під зниженим тиском протягом 5 годин. 7Н-ЯМЕ демонструє співвідношення кислоти до основи 1:2.

Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 7) та у Фіг.7. 861114 вв 13 во 186 сч (о) лм їв Ф ам |в сч ам їв Фо - щі те « з щ -

І» 395 Приклад 8 їв. КІ ізаці і 2- Її : ристалізація солі 2-мезитиленсульфонової кислоти сполуки А: г» Розчин 2-мезитиленсульфонової кислоти (0,276бг) у метанолі (0,Змл) додавали до перемішуваного розчину сполуки А (0,45г, отримано аналогічно способам, що описано в отриманні А вище (наприклад, до додавання

Ф бензолсульфонової кислоти в описаному тут способі для утворення бензолсульфонату сполуки А)) в етилацетаті ко 50 (1Омл). Осадження відбувалася негайно. Кашку перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин та далі охолоджували сумішшю лід/вода. Продукт відфільтровували та промивали етилацетатом (Змл) з

Фо отриманням потрібної сполуки (0,6б0г, 8895). Отриману сіль розчиняли в етилацетаті (ЛОмл) та гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником. Метанол (Змл) додавали з отриманням прозорого розчину.

Розчину давали охолонути до кімнатної температури та далі перемішували при 0-55 протягом 1 годин. Кашку 59 фільтрували, отримавши безбарвний твердий продукт (0,370г, 5490 для двох етапів).

ГФ) Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 8) та у Фіг.8. з 69 б5 6,3 (6,26) 9 і і в 2

Приклад 9 са 25 Кристалізація сполуки Ю (5)

Спосіб І: Сполуку О (отримано аналогічно способам, що описано тут раніше) спершу очищали хроматографією на колонці з силікагелем, використовуючи суміш 9:1:0,05 дихлорметан/метанол/2895 водний аміак як елюент. Утворений світло-жовтий порошок (203г) розчиняли у дихлорметані (400мл) та далі жовтий розчин розбавляли н-гептаном (2л) до помутніння суміші. Суміш перемішували енергійно при кімнатній (о) 30 температурі та затравлювали кристалами сполуки О (отримано повільним випарюванням розчиннику з малої сч порції розчину потрібної сполуки, отриманої аналогічно цьому способу). Велика порція продукту осадилася після перемішування протягом 2 годин. Утворену кашку фільтрували та далі сушили у вакуумі при 402С,отримавши «(0 179г потрібної сполуки як білуватий порошок. Друга порція (44г) очищеного матеріалу з колонки дала ще 25г « потрібної сполуки після подібної перекристалізації. 35 Спосіб І: Суміш сполуки ЮО (отримано аналогічно способам, що описано тут раніше, (дивися особливо і -

Отримання Сім), Спосіб І вище); 14,29Гг), ізопропанолу (28мл) та ди-ізопропілового етеру (140Омл) гріли до 8026.

Розчин фільтрували гарячим для його очистки та далі знов гріли до 802С. Розчину далі давали охолонути до кімнатної температури, при цьому починав утворюватися осад. Після перемішування протягом 2 годин осад « збирали фільтруванням, промивали сумішшю ізопропанол:ізопропіловий етер (1:6, 7Омл) та далі відсмоктували 40 на фільтр. Вологий продукт сушили у вакуумі при 702С протягом ночі з отриманням кристалічної сполуки О як З с білого твердого продукту (10,1г, 70905). з ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 8 1,41 (9Н, 8), 2,3-2,75 (6Н, т), 2,75-3,0 (5Н, т), 3,1-3,38(ЗН, т), 3,88 (2Н, 8), 3,95-4,19 (ЗН, т), 5,85 (1Н, Б), 6,99 (2Н, а), 7,6 (2Н, 4)

Спосіб І: Сполуку О (отримано аналогічно способам, що описано тут раніше; 1,0г) розчиняли у гарячому -1 метилізобутилкетоні (1Омл). Додавали ізо-гексан (ЗОмл) та розчин декантували від невеликої кількості нерозчиненого матеріалу у чисту колбу. Розчин охолоджували протягом ночі у холодильнику, що викликало т. утворення гранульованого осаду. Розчину давали нагрітися до кімнатної температури та далі твердий продукт бу збирали фільтруванням. Твердий продукт відсмоктували на фільтр, а далі сушили у вакуумі при 402С з 5р триманням білуватого твердого продукту (0,73Г). іме) Спосіб ІМ: Сполуку О (отримано аналогічно способам, що описано тут раніше; 1,0г) розчиняли у гарячому

Ге) ізопропілацетаті (1Омл). Додавали ізо-октан (20мл) та розчин декантували від невеликої кількості нерозчиненого матеріалу у чисту колбу. Розчин охолоджували протягом ночі у холодильнику, що викликало утворення гранульованого осаду. Розчину давали нагрітися до кімнатної температури та далі твердий продукт збирали фільтруванням. Твердий продукт відсмоктували на фільтр, далі сушили у вакуумі при 40 9С з отриманням білуватого твердого продукту (0,82Гг). (Ф. Спосіб М: Сполуку О (отримано аналогічно способам, що описано тут раніше; 1,0г) розчиняли у гарячому ко водному етанолі (5095, 20мл). Розчин охолоджували протягом уікенду у холодильнику, що викликало утворення голчатих кристалів. Кристали збирали фільтруванням та відсмоктували на фільтр. Сушка у вакуумі при 402С бо дала безбарвний твердий продукт (0,48 г).

Спосіб МІ: Сполуку О (отримано аналогічно способам, що описано тут раніше; 100мг) розчиняли у толуолі (мл). Додавали ізо-октан (2мл) та мутний розчин охолоджували протягом уїкенду у холодильнику, що викликало утворення дрібного гранульованого осаду. Розчину давали нагрітися до кімнатної температури та далі твердий продукт збирали фільтруванням. Твердий продукт відсмоктували на фільтр, далі сушили у вакуумі при 402С, 65 отримавши білуватий твердий продукт (62мгГ).

Кристали (зі способів І-МІ) аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 9) та у Фіг.9.

й ю вв 1 з 18 сч о з 18 вв 18 Ф зо сч що « зв т я 1786 «

Кристалічну комірку було визначено на одиничному кристалі за результатом рентгеноаналізу. Вона була З с орторомбічною, з просторовою групою Р212421 та такими параметрами: а-5,870А, 6-9,098А, с-45,101А, А-В-Г- з» 902, а М-2408,6АЗ.

ДСК показано ендотерм з екстрапольованим температурним початком приблизно 100-1022С. ТГМА показано зменшення маси приблизно 0,495 (за масою) між 90 та 11096. -1 но Приклад 10

Кристалізація солі метансульфонової кислоти сполуки Ю т» Спосіб І. Сполуку О (250мг, отримано аналогічно способам, що описано в отриманні О вище) розчиняли у о метанолі (1Омл). Метансульфонову кислоту (5бмг, Звмкл) додавали до розчину. Метанол видаляли під зниженим 5р ТИском та остаточну смолу знов розчиняли у можливо мінімальній кількості гарячого етилацетату. Розчин іме) затравлювали попередньо отриманими кристалами солі (отримано повільним випарюванням розчиннику з с невеликої порції розчину потрібної сполуки, отриманої аналогічно цьому способу) та залишали у холодильнику протягом кількох діб для кристалізації. Утворені кристали збирали фільтруванням та промивали невеликою кількістю холодного етилацетату (отримано 280мг, 9195).

Спосіб ІІ: Сполуку О (4,00г, отримано аналогічно способам, що описано в отриманні О вище) розчиняли в етилацетаті (40мл). Розчин метансульфонової кислоти (0,87г) в етилацетаті (4Омл) додавали. Після З хвилин (Ф) розчин затравлювали попередньо отриманою сіллю (14мг, зі способу | вище), що викликало негайне утворення

Ге осаду. Після 5 хвилин твердий продукт збирали фільтруванням та промивали етилацетатом перед відсмоктуванням на фільтр. Сушка у вакуумі при 402С протягом 3,5 годин дала білий кристалічний твердий во продукт (4,71г, 9790), темп.пл. 170-290 (розкл.)

Спосіб ІП: Метансульфонат сполуки ОО (0,8г; отримано способом описаним у способі І вище) гріли у ацетонітрилі (мл, 10 об'ємів). При 702С розчин утворився. Йому давали охолонути до температури довкілля.

Продукт збирали фільтруванням, та промивали невеликим об'ємом холодного ацетонітрилу. Це спочатку сушили у вакуумі при 402С (температура плавлення 169,4-69,92С (розкл.), остаточного розчиннику ацетонітрилу 0,0890 65 за масою (ГХ)). Це далі сушили у вакуумі при 802С, остаточного розчиннику ацетонітрилу менше, ніж 0,029 за масою (ГХ). Чистота за ВЕРХ 99,9295.

Спосіб ІМ: Суміш метансульфонату сполуки О (2,0г,моль екв., отримано способом, описаним у способі ІЇ вище) та ацетонітрил (2Омл, 10 відн. об'ємів) гріли до 802. При цій температурі розчин утворився. Розчину давали охолонути до 259С-592С та далі охолоджували до 592С-59С. Продукт збирали фільтруванням та промивали холодним ацетонітрилом (4мл, 2 відн. об'ємів). Волог твердий продукт сушили у вакуумі при 80260.

Це дало потрібну сполуку (0,15г, 7,595) як білуватий твердий продукт. 99,9795 за ВЕРХ. Остаточного розчиннику ацетонітрилу менше, ніж 0,0295 за масою (ГХ).

Спосіб М: Суміш метансульфонату сполуки Ю (10,0г,моль екв.; отримано аналогічно способу, що описано у способі І вище, за винятком того, що у цьому випадку бутилацетат замість етилацетату застосовували як 70 розчинник) та пентан-2-олу (10Омл, 10 відн. об'ємів) гріли до 859 з отриманням розчину. Розчину давали охолонути до 2592С-59С та далі охолоджували до 592С-592С. Продукт збирали фільтруванням та промивали холодним пентан-2-олом (2Омл, 2 відн. об'ємів). Вологий твердий продукт сушили у вакуумі при 402 протягом 12 годин. Це дало потрібну сполуку (6,72г, 67,290) як білуватий твердий продукт. 99,4795 за ВЕРХ.

Спосіб МІ; Суміш метансульфонату сполуки О (3,0г, 1,0моль екв.; отримано способом, описаним у способі М 75 вище) та З-метилбутан-1-олу (1Бмл, 5 відн. об'ємів) гріли до 9092 з отриманням розчину. Розчину давали охолонути до 259С-59С та далі охолоджували до 592С-592С. Продукт збирали фільтруванням та промивали холодним З-метилбутан-1-олом (бмл, 2 відн. об'єми). Волог твердий продукт сушили у вакуумі при 402С. Це дало потрібну сполуку як білуватий твердий продукт (2,43г, 81965).

Спосіб МІ: Суміш метансульфонату сполуки О (2,0г, 1,0моль екв.; отримано способом, описаним у способі М вище) та гексан-1-ол (15мл, 5 відн. об'ємів) гріли до 802 з отриманням розчину. Суміші давали охолонути до 259Сб-59С та далі охолоджували до 59С-592С. Продукт збирали фільтруванням та промивали холодним гексан-1-олом (бмл, 2 відн. об'єми). Вологий твердий продукт сушили у вакуумі при 409С. Це дало потрібну сполуку як білуватий твердий продукт (2,43г, 81965). сч

Кристали (Способи І -МІІ) аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 10) та у Фіг.10. о зо я 16 ій см о вв 13 в ч з їм в ч 4 З с і г» «в - т»

Ф зв 178 ю

Фо з 16 зв о зв 15 т во що

Кристалічну комірку було визначено на одиничному кристалі за результатом рентгеноаналізу. Вона була орторомбічною, з просторовою групою Р2424121 та такими параметрами: а-7,772А, 0-14,250А, с-25,750А, й 0 АеВ-Г во», та М-1717,2АЗ,

ДСК показано ендотерм з екстрапольованим температурним початком приблизно 1672С. ТГМА показано зменшення маси приблизно 1,295 (за масою) між 25 та 10026.

Приклад 11

Кристалізація солі гіпурової кислоти сполуки Ю 70 Розчин гіпурової кислоти (0,8г) у метанолі (2О0мл) додавали до розчину сполуки ОО (2,00г, отримано аналогічно способам, що описано у прикладі 9 вище) у метанолі (бмл). Далі, розчин концентрували у вакуумі, з отриманням масла. Діетиловий етер (20мл) додавали та суміш знов концентрували з отриманням піни.

Перемішування у етері (100мл) протягом ночі та фільтрування дали вихід 2,22г потрібної сполуки (79965). Сіль сушили у вакуумі при 342С, отримуючи 2,19г (7895).

Присутність солі гіпурової кислоти підтверджено ЯМР.

Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 11) та у Фіг.11. вв в в 16 сч щі

Ф зо сч о « аю 18 з5 ав т вв 18 «

Приклад 12 - с Кристалізація сполуки С ч Сполуку С отримували аналогічно способу, що описано в отриманні С вище, за винятком того, що після я кінцевий етап способу проводили так: тригорлу колбу на Зл опоряджували магнітною мішалкою, термометром та зворотним холодильником. Колбу завантажували неочищеним

А-І4-(9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1Інон-3-іл)бутил|бСензонітрилом (дивися отримання С(у) вище, 25,8Гг, -і 8вммоль), дихлорметаном (0,88л) та трет-бутилу 2-брометилкарбаматом (дивися отримання В(ІХії) вище, 27,7г, ї» 12З3ммоль). Триетиламін (0,0197л, 0,141моль) додавали далі. Прозорий розчин гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 12 годин під азотом та далі охолоджували до кімнатної температури. Хід (о) реакції відстежували за допомогою ТШхХ-аналізу, як знайдено, вона закінчилася у цей час. 7 50 (її) Реакційну суміш переносили у ділильну лійку та промивали послідовно водою (200мл), 1595 водним гідроксидом натрію (200мл), водою (200мл), та розсолом (200мл). Органічний шар сушили сульфатом магнію та

Ме, концентрували у вакуумі. Утворене жовте в'язке масло хроматографували на силікагелі, елюючи спершу сумішшю 9:1 дихлорметан/метанол, далі сумішшю 9:1:0,02 дихлорметан/метанол/2895 водний гідроксид амонію, отримавши сиру сполуку С (25,1г, 6бОо виходу) як білуватий твердий продукт. Ранішні фракції (5,1г) з

Хроматографії, як знайдено, містили невелику кількість менш полярного забруднення (за ТШХ-аналізом, елюючи о сумішшю 9:1:0,05 дихлорметан/метанол/289о водний гідроксид амонію), а пізніші фракції (20г) дали одну плями за ТШХ-аналізом. Ранішні фракції (5,1г) поєднували з попередньо отриманими порціями сполуки С (7,1г, містить ко трохи забруднень) та хроматографували на силікагелі, елюючи спершу сумішшю 19:1 дихлорметан/метанол, а далі сумішшю 9:1 дихлорметан/метанол, отримавши блідо-жовтий порошок (5,5г). Порошок розчиняли у бо дихлорметані (200мл). Утворений розчин промивали послідовно 2095 водним гідроксидом натрію (50мл), водою (5Омл), та розсолом (4Омл). Матеріал далі сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, отримавши сиру потрібну сполуку як білуватий порошок (5г). 20г фракції розчиняли у дихлорметані (500мл). Органічний шар промивали послідовно 2095 водним гідроксидом натрію (100мл), водою (100мл), та розсолом (1ООмл). Матеріал далі сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, отримавши як білуватий порошок (19г). Партії 65 змішували разом.

Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 12) та у Фіг.12.

й о 15 а 18 20 см 25 о нити

Ф

30 сч

ДСК показано ендотермічний пік з екстрапольованим температурним початком приблизно 972С. ТГМА Ф показано зменшення маси приблизно 0,695 (за масою) між 25 та 12096. «г

Приклад 13 3о Кристалізація метансульфонату сполуки С -

Сполуку С (250мг, отримано аналогічно способу, що описано у прикладі 12 вище) розчиняли у метанолі (1Омл). Метансульфонову кислоту (5бмг, Звмкл) додавали до розчину. Метанол видаляли під зниженим тиском та остаточну смолу знов розчиняли у можливо мінімальній кількості гарячого ізопропанолу. Розчин « затравлювали попередньо отриманою сіллю (отримано повільним випарюванням розчиннику з невеликої порції 40 розчину потрібної сполуки, отриманої аналогічно цьому способу) та залишали у холодильнику протягом кількох З с діб для кристалізації. Утворені кристали збирали фільтруванням та промивали невеликою кількістю холодного "з ізопропанолу (отримано 220мг, 7296). " Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче 5 (таблиця 13) та у Фіг.13. 45 - г

Ф вв 15 юю ля 16 вав с вв 13 95

Ф. во 112 юю 7 420 г зв з і 20

ДСК показано ендотермічні піки з екстрапольованим температурним початком приблизно 1459С (другорядний) та 1702С (головний). ТГМА показано зменшення маси приблизно 0,995 (за масою) між 25 та 10526.

Приклад 14

Кристалізація пара-толуолсульфонату сполуки С с 25 Сполуку С (250мг, отримано аналогічно способу, що описано у прикладі 12 вище) розчиняли у метанолі о (1Омл). Толуолсульфонову кислоту (110мг) додавали до розчину. Метанол видаляли під зниженим тиском та остаточну смолу знов розчиняли у можливо мінімальній кількості гарячого етилацетату. Розчин затравлювали попередньо отриманою сіллю (отримано повільним випарюванням розчиннику з невеликої порції розчину потрібної сполуки, отриманої аналогічно цьому способу) та залишали у холодильнику протягом кількох діб для (є) 30 кристалізації. Утворені кристали збирали фільтруванням та промивали невеликою кількістю холодного сч етилацетату (отримано 280мг, 7890).

Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 14) та у Фіг.14. (Се)

З зв м « 2 вв 1 з с 864108

І» в т ї» о шити в) 70 о й о ю й з 1 ов

С вж 178 дв 3,36 2

ДСК показано ендотермічний пік з екстрапольованим температурним початком приблизно 13820. ТГМА показано зменшення маси приблизно 0,296 (за масою) між 25 та 15096.

Приклад 15

Сполука 0, сіль (дифеніл-4-карбоніл)аміноТоцтової кислоти (а) К(Дифеніл-4-карбоніл)аміно|оцтової кислоти метиловий естер 70 Дихлорметан (5О0мл) та далі триетиламін (11,2мл, 79,бммоль, 2,Оекв.) додавали до гідрохлориду метилового естеру гліцину (5,0г, 39, вммоль, 1,0екв.). Суміш перемішували та охолоджували до -592С, використовуючи баню метанол/лід. Суспензію дифеніл-4-карбонілхлориду (8,26г, 39,вммоль, 1,0екв.) у дихлорметані (25мл) додавали протягом 22 хвилин. Суміш перемішували протягом З годин при -5 «С, та далі перемішували при кімнатній температурі протягом ночі (16 годин). Воду (7/5мл) додавали та суміш перемішували швидко протягом ЗО хвилин 75 при кімнатній температурі. Шари розділяли. Органічний шар промивали водою (75мл), далі випарювали досуха, використовуючи роторний випарник з отриманням білуватого твердого продукту (6,58г, 6296). 1н-ЯМР (ЗООМГц, СОСІз) 5 3,82 (в, ЗН), 4,29 (а, 9-51Гц, 2Н), 6,68 (5, 1Н), 7,3-7,5 (т, ЗН), 7,62 (а, -4,8Гц, 2Н), 7,68 (а, У-8,1Гц, 2Н), 7,99(а, У-8,4Гц, 2Н), темп.пл. 127-1282С (в) (Дифеніл-4-карбоніл)аміно|їоцтова кислота

КДифеніл-4-карбоніл)аміноїоцтової кислоти метиловий естер (6,58г, 25ммоль, 1,0екв., з етапу (а) вище) додавали у колбу, а потім додавали водний гідроксид натрію (1М, в4мл, 5Оммоль, 2,Оекв.). Суміш гріли до 509С, використовуючи масляну баню протягом 5 годин. Розчин далі перемішували протягом ночі (16 годин) при кімнатній температурі. При охолодженні утворився білий осад. Суміш охолоджували до 592С, використовуючи баню лід/вода. Концентровану гідрохлоридну кислоту (вмл) додавали дуже повільно до охолодженого розчину, ЄМ щоб температур не зросла вище 10С. Суміш перемішували протягом 15 хвилин та далі фільтрували. Білий о твердий продукт сушили на повітрі протягом 30 хвилин та далі сушили у вакуумі при 402 протягом 16 годин з отриманням білуватого твердого продукту (5,75г, 93965). "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-дйв): 5 3,95 (й, 9-5,7Гц, 2Н), 7,35-7,5 (т, ЗН), 7,7-7,8 (т, 4Н), 7,97 (а, уУ-6,9Гц, 2Н), 8,89 (ї, 9-6,0ГЦ, 1Н), 12,58 (5, 1Н), темп. пл. 217-217,596. Ф (с) Перекристалізація ((дифеніл-4-карбоніл)аміно|оцтової кислоти с

Метанол (100мл, 20 об'ємів) додавали до ((дифеніл-4-карбоніл)аміноїоцтової кислоти (5,0г, з етапу (Б) с вище). Суміш гріли до 622С, використовуючи масляну баню при перемішуванні. Утворений блідо-оранжевий розчин тримали при цій температурі протягом 10 хвилин. Розчину давали охолонути до кімнатної температури, « зв Та далі охолоджували до 52С, використовуючи баню лід/вода. Кристалізація починалася приблизно при З0 2б. їм

Осад збирали фільтруванням, сушили на повітрі протягом 15 хвилин, далі сушили у вакуумі при 402С протягом 26 годин з отриманням безбарвних кристалів (2,9г, 58905). "Н-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-йдв) 5 3,95 (й, 9-5,7Гц, 2Н), 7,35-7,5 (т, ЗН), 7,7-7,8 (т, 4Н), 7,97 (49, 9-6,9ГЦ, « 2Н), 8,89 (ї, У-6,0ГцЦ, 2Н), 12,58 (в, 1Н). (4) Сполук 0, сіль (дифеніл-4-карбоніл)аміно|оцтової кислоти - с КДифеніл-4-карбоніл)аміноїоцтову кислоту (1,14г, дивися етапи (Б) або (с) вище) та сполуку ОО (2г, и отримано аналогічно способам, що описано тут раніше) розчиняли у гарячому ізопропанолі (40мл). При ,» охолодженні до кімнатної температури утворився кристалічний осад, який фільтрували, промивали ізопропанолом (2х20мл) та відсмоктували на фільтр. Сушка протягом 6 годин у вакуумі при 402С дала сіль як безбарвний кристалічний твердий продукт (2,50г, 80905).

Ш- ТН-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-йв): 5 1,34 (9Н, 8), 2,25 (2Н, 0, 2,3-2,5 (4Н, т), 2,6-2,7 (1Н, т), 2,7-2,8 (1Н, їз т), 2,85-3,0 (4Н, т), 3,0-3,1 (2Н, т), 3,82 (2Н, 8), 3,88 (2Н, 4), 3,95-4,05 (2Н, т), 4,1-4,2 (ІН, т), 6,65 (ІН, 9, 7,14 (2Н, а), 7,35-7,55 (ЗН, т), 7,7-7,85 (6Н, т), 7,96 (2Н, а), 8,75 (1Н, У, темп.пл. 143-143,596. б Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 15) та у фігурі 15. з 50 со зв о ю вв 16 во й вв 16

БА 11 во | 6 яв ам 18 пил ам |в то яв яв 18 і в 186 ж 186

Гл |в

Приклад 16 са

Сполука 0, сіль гемібурштинової кислоти (5)

Гарячий розчин сполуки О (5,35г; отримано аналогічно способам, що описано тут раніше) та бурштинову кислоту (0,71г) в ізопропанолі (2О0мл) затравлювали сіллю гемібурштинової кислоти сполуки О (отримано повільним випарюванням розчиннику з невеликої порції розчину потрібної сполуки, отримано аналогічної цьому способу), а далі залишали стояти у холодильнику. У наступну добу осаджувався твердий продукт, який збирали (о) фільтруванням та промивали ізопропанолом (20мл). Твердий продукт відсмоктували на фільтр та далі сушили у сч вакуумі при 402 протягом 2 годин з отриманням потрібної сполуки як білого твердого продукту. Фільтрату давали повністю випаритися, залишаючи відкритим на повітрі. Це залишало твердий продукт, що суспендували в ізопропанолі (2О0мл) та далі фільтрували, промиваючи на фільтрі ізопропанолом (7Омл). Твердий продукт « відсмоктували на фільтр та далі сушили у вакуумі при 402С протягом 90 хвилин з отриманням потрібної сполуки

Зо як білого твердого продукту (2,8г), темп. пл. 112-11496. в.

Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 16) та у Фіг.16. « чо З с хз» во 19 щі

І. їх в

Ф в 9 в) 70 5418 о о ю 5 вв зв 18 зи 2 в 16

Приклад 17

Сполука 0, сіль (3,4-дихлорбензоїламіно)ситової кислоти (а) (3,4-дихлорбензоїламіно)оцтової кислоти метиловий естер 70 Дихлорметан (15Омл) та далі триетиламін (33,Омл, 234ммоль, 2,0екв.) додавали до гідрохлориду метилового естеру гліцину (14,7г, 117ммоль, 1,б0екв.). Суміш перемішували та охолоджували до 22С, використовуючи баню лід/вода. Розчин 3,4-дихлорбензоїлхлориду (24,55г, 117ммоль, 1,0екв.) у дихлорметані (75мл) додавали протягом 7 хвилин. Суміш перемішували протягом 1 години при 2 С, далі перемішували при кімнатній температурі протягом ночі (16 годин). Воду (225мл) додавали та суміш перемішували швидко протягом 30 7/5 Хвилин при кімнатній температурі. Шари розділяли. Органічний шар промивали водою (225мл), далі випарювали досуха, використовуючи роторний випарник з отриманням білуватого твердого продукту. Виділений твердий продукт (26,18г, 8595) додавали до дихлорметан (З0Омл, 10 об'ємів) з 1М розчином гідроксиду натрію (З0Омл, 10 об'ємів). Нижчий органічний шар концентрували досуха у вакуумі (25,91г, 8490), темп.пл. 133,2-134,32С 5Н (ЗООМГц, СОСІ»з) 3,66 (1Н, в, СН»), 4,03 (2Н, а, 9-6, СН»), 7,78- 7,87 (2Н, т, СН), 8,100 (1Н,5, СН), 9,18 20. (1Н,О-5,7, МН). (5) (3,4-дихлорбензоїламіно)оцтова кислота (3,3-дихлорбензоїламіно)оцтової кислоти метиловий естер (25,91г, 100ммоль, екв., дивися етап (а) вище) додавали у колбу, а потім додавали водний гідроксид натрію (1М, 198мл, 200ммоль, 2,Оекв.). Суміш гріли до 502С, використовуючи масляну баню протягом 2 годин. При охолодженні утворився білий осад. Суміш Ге охолоджували до 52С, використовуючи баню лід/вода. о

Концентровану гідрохлоридну кислоту (ббмл) додавали дуже повільно до охолодженого розчину, щоб температур не зросла вище 102С. Суміш перемішували протягом 10 хвилин та далі фільтрували. Білий твердий продукт сушили на повітрі протягом 15 хвилин та далі сушили у вакуумі при 40 9С протягом 16 годин з отриманням білуватого твердого продукту, 19,15г, 7895), темп.пл. 140,0-140,326. іа 5Н (ЗО0МГц, ДМСО-Ов) 3,94 (2Н, а, 9-6, СН»), 7,77-7,87 (2Н, т, СН), 8,10 (1ІН, 5, СН), 9,06 (ІН, 5 2-6), ДЦ с 12,66 (1Н, Бз, ОН). с

Сполука 0, сіль (3,4-дихлорбензоїламіно)доцтової кислоти (3,4-дихлорбензоїламіно)оцтову кислоту (0,5бг, дивися етап (Б) вище) та сполуку ОО (1,02г; отримано « аналогічно способам, що описано тут раніше) розчиняли у гарячому етилацетаті (4мл). При охолодженні до м кімнатної температури утворився кристалічний осад, який фільтрували, промивали етилацетатом (15мл) та відсмоктували на фільтр. Сушка протягом ночі у вакуумі при 40 9С дала потрібну сіль як безбарвний кристалічний твердий продукт (0,92г, 5895), темп.пл. 125,5-130,590.

ТН-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5 1,34 (ОН, 58), 2,26 (2Н, 9, 2,3-2,5 (311, т), 2,5-2,6 (ІН, т), 2,6-2,7 (1Н, « 40. т), 2,7-2,8 (1Н, т), 2,85-3,0 (4Н, т), 3,0-3,1 (2Н, т), 3,8-3,9 (4Н, т), 4,01 (2Н, 4), 4,1-42 (ІН, т), 6,69 Ц(- с (ІН, 9, 7,12 (2Н, 49), 7,7-7,8 (ЗН, т), 7,84 (1Н, аа), 8,09 (1Н, ад) 8,92 (1Н 0. з» Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 17) та у Фіг.17. я 1 - що

Ф

63116 з

Фо о з во в 18 5186 бо 316 7 зв 15 9 Приклад 18

Сполука 0, сіль К(нафталін-2-карбоніл)аміно|оцтової кислоти (а) М(Нафталін-2-карбоніл)аміно|оцтової кислоти метиловий естер

Дихлорметан (ббмл) та далі триетиламін (14,бмл, 105ммоль, 2,Оекв.) додавали до гідрохлориду метилового )0 естеру гліцину (6,61г, 52,5ммоль, 1,0екв.). Білий осад з'явився при додаванні триетиламіну, та розчин став густим. Суміш перемішували та охолоджували до 22С, використовуючи баню лід/вода. Розчин 2-нафтоїлхлориду (10,07г, 52,5ммоль, 1,0екв.) у дихлорметані (ЗЗмл) додавали протягом 15 хвилин. Блідо-коричневу суміш перемішували протягом 25 годин при 593. Додавали воду (100мл) та суміш перемішували швидко протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Шари розділяли. Органічний шар промивали гідроксидом натрію (1М, 10Омл) /5 та далі випарювали досуха, використовуючи роторний випарник з отриманням білуватого твердого продукту (12,21г, 96905), темп.пл. 117,7-118960. 5Н (400МГц, ДМСО-Ов) 3,68 (ЗН, в, СН»), 4,08 (2Н, а, 9-45, СН»), 7,59- 7,66 (2Н, т, СН), 7,935-8,015 (4Н, т, СН), 8,491 (1Н, в, СН), 9,124 (1Н, ї, 2-45,6, МН). (в) К(Нафталін-2-карбоніл)аміно|оцтова кислота

КНафталін-2-карбоніл)аміноїоцтової кислоти метиловий естер (10,03г, 41ммоль, 1,0екв., дивися етап (а) вище) додавали у колбу, а потім додавали водний гідроксид натрію (1М, 120мл, 12Зммоль, З,бекв.). Суміш гріли до 5523, використовуючи масляну баню протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 5 2С, використовуючи баню лід/вода. Концентровану гідрохлоридну кислоту (5Омл) додавали дуже повільно до охолодженого розчину, щоб температур не зросла вище 102С. Утворився густий жовтий осад. Суміш перемішували протягом 10 хвилин та Ге далі фільтрували. Жовтий твердий продукт сушили на повітрі протягом 15 хвилин та далі сушили у вакуумі при о 402С протягом 16 годин (8,73г, 9395). Метанол (5Омл, 10 об'ємів) та воду (100мл, 20 об'ємів) додавали до порції потрібної сполуки (5,0г, 22ммоль). Суміш гріли до 702С, використовуючи масляну баню при перемішуванні.

Розчин тримали при цій температурі протягом 10 хвилин, а далі давали охолонути до 52С, використовуючи баню лід/вода. Кристалізація починалася приблизно при 30 «С. Осад збирали фільтруванням, сушили на повітрі іа протягом 15 хвилин, далі сушили у вакуумі при 402 протягом 2 годин (3,2г, 64965). Виділену потрібну сполуку Ге (3,2г, О0,014моль, 6495) додавали до води (100мл, 20 об'ємів) та метанолу (5Омл, 10 об'ємів). Суміш гріли до 702С для розчинення твердого продукту. Розчину давали охолонути до кімнатної температури, кристалізація ї-о відбувалася при охолодженні. Суміш охолоджували до 22С, а далі фільтрували, використовуючи спечену лійку. Ж

Твердий продукт сушили на повітрі протягом 10 хвилин, далі сушили у вакуумі при 402С протягом 16 годин їч- (2,21г, 4495), темп.пл,167,1-167,496. 5Н (400МГц, ДМСО-Ов) 3,98 (2Н, а, 9У-5,6, СН»), 7,58-7,65 (2Н, т, СН), 7,95-8,05 (4Н, т, СН), 8,49 (1Н, в,

СН), 8,99 (1Н, ї, У-5,6, МН), 12,63 (1Н, Бз, ОН). « (с) Сполука 0, сіль К(нафталін-2-карбоніл)аміно|оцгової кислоти

КНафталін-2-карбоніл)аміноїоцтову кислоту (0,51г, дивися етап (Б) вище) та сполуку Ю (1,01г; отримано - с аналогічно способам, що описано тут раніше) розчиняли у метил-ізобутилкетоні (ЗОмл) при 100 20. При а охолодженні до кімнатної температури утворився кристалічний осад, який фільтрували, промивали ацетоном "» (25мл) та відсмоктували на фільтр. Сушка протягом уіїкенду у вакуумі при 40 2С дала потрібну сіль, як безбарвний кристалічний твердий продукт (1,17г, 7790), темп.пл. 13 8,5-14026. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-Ов): 5 1,34 (9Н, 8), 2,25 (2Н, О, 2,3-2,5 (4Н, т), 2,6-2,7 (1Н, т), 2,7-2,8 (1Н, і т), 2,85-3,0 (4Н, т), 3,0-3,1 (2Н, т), 3,81 (2Н, 8), 3,92 (2Н, 4), 3,95-4,05 (2Н, т), 4,1-4,2 (ІН, т), 6,68 ї» (ІН, 9, 7,11 (2Н, а), 7,5-7,7 (2Н, т), 7,7-7,8 (2Н, т), 7,9-8,1 (4Н, т), 8,47 (1Н, 49), 8,85 (1Н, 0.

Ф Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 18) та показані у Фіг.18. ма 70

Фо

Ф. 52 16 й 7 б5 4,08 10 з 18

Приклад 19

Сполука 0, сіль 2,2,3,3-тетраметил-1,4-дибутанової кислоти

Сполуку О (200мг; отримано аналогічно способам, що описано тут раніше) розчиняли в етилацетаті (1Омл). 70 2,2,3,3-тетраметил-1,4-дибутанову кислоту (38,Змг, О,бекв.) розчиняли у їмл метанолу та додавали до розчину сполуки ОО. Розчинники випарювали, додавали етилацетат, та далі цей розчинник повільно випарювали, залишаючи утворене у відкритій колбі при кімнатній температурі протягом кількох діб.

Утворені кристали відфільтровували. ЯМР-аналізами показано, що утворилася 1:1 сіль, приблизно 10Омг, 42905).

Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 19) та у Фіг.19. во 15 сч о яп 18

Ф

7 сч

Ф

З зв т 5 їх но) - Приклад 20 "» Сполука 0, сіль транс-0О,І -1,2-циклопентандикарбонової кислоти

Сполуку О (100мг; отримано аналогічно способам, що описано тут раніше) розчиняли в етилацетаті (5мл). транс-О,-1,2-циклопентандикарбонову кислоту (17,4мг, О,бБекв.) розчиняли у метанолі та далі додавали до -І розчину сполуки Ю. Розчинники випарювали, та розчиняли в етилацетаті. Утворився білий осад. Кристали відфільтровували. ЯМР-аналізом показано, що утворилася 1:1 сіль (приблизно бомг). е Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 20) та у Фіг.20. (22) ще с ов в 1 о ю во вом б5

АТЗ 29 то

Приклад 21

Сполука 0, сіль (-)-О,О'-дибензоїл-О-винної кислоти

Сполуку ОО (100мг; отримано аналогічно способам, що описано тут раніше) та 0,Ббекв.івалентів (4)-О,О'-дибензоїл-О-винної кислоти змішували способом, описаним у прикладі 20 вище. Сіль кристалізували з етилацетату. ЯМР-аналізом показано, що утворилася сіль зі співвідношенням лікижислота 2:11 з виходом приблизно 70905.

Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 21) та у Фіг.21. сч 7 о 86114

Ф зо 58 18 с пили Те аю 198

М в. «

Приклад 22 - с Сполука 0, сіль (ї)-О,О'-ди-пара-толуоїл-О-винної кислоти ц Сполуку О (1,0г; отримано аналогічно способам, що описано тут раніше) розчиняли в етилацетаті (15мл). "» сіль. (-)-О,О'-ди-пара-толуоїл-О-винну кислоту (0,43г) розчиняли в етилацетаті (2О0мл). Розчини змішували.

Через кілька хвилин утворився білий осад. Суміш зберігали при 42С протягом ночі. Кристали відфільтровували та сушили у вакуумі, отримуючи 1,1г (7690) солі 2:11 (підтверджено ЯМР). -і Кристали аналізували РДМП, результати показані нижче (таблиця 22) та у Фіг.22. т.

Ф т с вв 1 о

Які бо аю 18 ав 18 б5 4,26 2

Приклад 23

Кристалізація сполуки В 70 Сирий матеріал від отримання В, альтернатива ІІ, етап (ії), спосіб І розчиняли в ізопропанолі (190мл, 5,0 відн. об'ємів) при 602С, та гарячий розчин фільтрували. Фільтрат перемішували та давали охолонути до кімнатної температури. Кристалізувався білий твердий продукт. Суміш охолоджували від кімнатної температури до приблизно 82С. Продукт збирали фільтруванням та промивали ізопропанолом (5Омл, 2,0 об'ємів). Вологий продукт сушили у вакуумі при 402С до постійної маси з отриманням потрібної сполуки як білого кристалічного 75 твердого продукту (30,96г, 8190). темп.пл. 113,5960 7ТН-ЯМР (400МГц, СО53О0): 5 1,40 (9Н, 5), 1,81-1,90 (2Н, т), 2,35-2,54 (ВН, т), 2,93 (4Н, Ю 3,18-3,27 (4Н, т), 3,87 (2Н, р), 6,66 (2Н, а), 7,39 (2Н, а). МС:т/2-(МН наз30).

Скорочення

ІАТ іонізація при атмосферному тиску (стосовно МС) г широкий (стосовно ЯМР) а дублет (стосовно ЯМР)

ДХМ дихлорметан

ДМФ о М.М-диметилформамід сеІ

ДМСО диметилсульфоксид о аа дублет дублетів (стосовно ЯМР) еЕ етил екв. еквіваленти р; газова хроматографія (2)

Неї гідрохлоридна кислота Га

ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія

ПМС промисловий метилований спирт со

ІРА ізопропіловий спирт чЕ сФ Спосіб Фішера 325 т мультиплет (стосовно ЯМР) -

Ме метил

Месм ацетонітрил

Мо мас спектроскопія «

Ра/С паладій на вугіллі 70 Ге квартет (стосовно ЯМР) н- с 5 синглет (стосовно ЯМР) ; - І триплет (стосовно ЯМР)

ТШХ тонкошарова хроматографія

УФ ультрафіолет і Префікси н-, в-, і-, Ї- та трет- мають свої звичайні значення: нормальний, вторинний, ізо, та третинний.

ЧК»

Claims (1)

1. (22) Формула винаходу з 50

   1. Фармацевтично прийнятна сіль одної з таких сполук: с 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3,3,1|нон-3-іл|Іпропіліаміно)бензонітрил; трет-бутилу 2-17-ІЗ-(4-ціаноаніліно)пропіл|-9-окса-3,7-діазадициклоїЇЗ3,3,1|нон-3-іліетилкарбамат; трет-бутилу 2-17-(4-(4-ціанофеніл)бутил|/|-9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3,3,1|Інон-3-іллетилкарбамат або 29 трет-бутилу /2-17-1(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1 (ФІ |нон-3-іл)іетилкарбамат, за умови, що сіль не є бензолсульфонатом о 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-іл|Іпропіл/аміно)бензонітрилу.

   2. Сполука, що вибрана 3: бо 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-іл|Іпропіл/аміно)бензонітрилу; трет-бутилу /2-(7-І3-(4-ціаноаніліно)пропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3,3,1|нон-З-іллетилкарбамату; трет-бутилу 1-77-(4-(4-ціанофеніл)бутил|)|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3,3,1|нон-3-іліетилкарбамату або трет-бутилу 2-(7-МК25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої3,3,1|нон-З-іліетилкарбамату, бо або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з цих сполук по суті в кристалічній формі. -д42-

   З. Сполука за п. 02, якою є / 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1 нон-3-ілІпропіл/аміно)бензонітрил.

   4. Сполука за п. З, що характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, при швидкості нагрівання 102С/хвилину у закритій чашці з мікроотвором під струмом азоту, виявляючи ендотермічний ефект з екстрапольованими температурними початками приблизно 1212 та 1262С; та/або рентгенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з а-параметрами при 11,0, 7,8, 7,0, 5,7, 5,4, 5,1, 4,94, 4,71, 4,62, 4,54, 4,44, 4,34, 4,20, 3,92, 3,65, 3,51, 3,41, 3,34 та 2,89 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 1 та/або у 70 фігурі 1.

   5. Сполука за п. 3, що характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, при швидкості нагрівання 102С/хвилину у закритій чашці з мікроотвором під струмом азоту, виявляючи ендотермічний ефект з екстрапольованим температурним початком приблизно 1259; та/або рентгенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з а-параметрами при 10,9, 8,3, 7,8, 6,9, 6,7, 5,6 (5,64), 5,6 (5,56), 5,5, 54, 51,

   75. 5,0, 4,84, 4,78, 4,70, 4,49, 4,45, 4,36, 4,15, 4,10, 4,03, 3,97, 3,90, 3,80, 3,73, 3,47, 3,31, 2,95, 2,89, 2,85 та 2,80 А ,; та/або яка по суті визначена у таблиці 2 та/або у фігурі 2.

   6. Сполука за п. 3, що характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, при швидкості нагрівання 102С/хвилину у закритій чашці з мікроотвором під струмом азоту, виявляючи ендотермічний ефект з екстрапольованим температурним початком приблизно 1222С; та/або рентгенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з д-параметрами при 10,4, 9,6, 5,7, 5,3, 5,2, 4,83, 4,71, 4,55, 3,83, 3,58, 3,50, 3,29, 3,22 та 3,19 А , та/або яка по суті визначена у таблиці З та/або у фігурі 3.

   7. Сіль за п. 2, якою є бензолсульфонат 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло!|З,3,1 с |нон-З-іл|пропіл)аміно)бензонітрилу.

   8. Сіль за п. 7, що характеризується рентгенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з о д-параметрами при 18,7, 9,4, 6,3, 4,69, 4,48, 3,76, 3,35, 3,13, 2,68, 2,35 та 1,88 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 4 та/або у фігурі 4. Ф зо 9. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є толуолсульфонат 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1 |нон-3-іл|Іпропіл/аміно)бензонітрилу. с

   10. Сіль за п. 9, що характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, при швидкості «со нагрівання 102С/хвилину у закритій чашці з мікроотвором під струмом азоту, виявляючи ендотермічний ефект з екстрапольованим температурним початком приблизно 1459; та/або рентгенодифрактограмою порошку, яка - характеризується піками з д-параметрами при 19,9, 10,0, 6,0, 4,99, 4,86, 4,38, 4,36, 4,19, 3,99 та 3,33 А з талабо к- яка по суті визначена у таблиці 5(а) та/або у фігурі 5(а).

   11. Сіль за п. 9, що характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, при швидкості нагрівання 102С/хвилину у закритій чашці з мікроотвором під струмом азоту, виявляючи ендотермічний ефект з « екстрапольованим температурним початком приблизно 1532С; та/або рентгенодифрактограмою порошку, яка шщ с характеризується піками з д-параметрами при 18,6, 9,3, 6,2, 4,66, 4,49, 3,73 та 3,11 А , та/або яка по суті ;» визначена у таблиці 5(Б) та/або у фігурі 5(Б).

   12. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є сіль гідроксинафтойної Кислоти 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1 |нон-3-іл|Іпропіл/аміно)бензонітрилу. -І 13. Сіль за п. 12, що характеризується ренттенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з т. да-параметрами при 17,6, 12,4, 8,8, 5,7, 5,6, 5,1, 4,95, 4,88, 4,47, 4,16, 4,08, 3,84, 3,80, 3,33 та 3,03 А ; та/або б яка по суті визначена у таблиці 6 та/або у фігурі 6.

   14. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є сіль нафталінсульфонової кислоти іме) 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-іл|Іпропіл/аміно)бензонітрилу. Ге) 15. Сіль за п. 14, що характеризується ренттенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з а-параметрами при 16,1, 8,1, 7,1, 6,3, 6,0, 54 (5,39), 4,96, 4,88, 4,68, 4,49, 4,34, 4,10, 4,04, 3,94, 3,44, 3,40, 3,23, 3,20 та 3,15 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 7 та/або у фігурі 7.

   16. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є сіль мезитиленсульфонової кислоти ГФ) 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1 |нон-3-іл|Іпропіл/аміно)бензонітрилу. 7 17. Сіль за п. 16, що характеризується ренттенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з д-параметрами при 18,8, 9,5, 6,3 (6,33), 6,3 (6,26), 4,75, 4,50, 4,46, 3,92, 3,80 та 3,17 А , та/або яка по суті 60 визначена у таблиці 8 та/або у фігурі 8.

   18. Сполука за п. 2, якою є трет-бутилу 2-(17-М(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-пдроксипропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло-І|З,3,1|нон-3-іл)оетилкарбамат.

   19. Сполука за п. 18, що характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, при швидкості нагрівання 102С/хвилину у закритій чашці з мікроотвором під струмом азоту, виявляючи ендотермічний ефект з бо екстрапольованим температурним початком приблизно між 100 та 10292; та/або рентгенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з а-параметрами при 22,3, 11,2, 8,4, 7,1, 64, 5,8, 5,5, 5,2, 4,91, 4,81, 4,62, 4,52, 4,32, 4,22, 4,12, 4,06, 3,91, 3,81, 3,50, 3,34 та 3,15 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 9 та/або у фігурі 9.

   20. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є метансульфонат трет-бутилу 2-(7-М(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклоїЗ3,3,1,1|нон-3-іл)летилкарбамату.

   21. Сіль за п. 20, що характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, при швидкості нагрівання 102С/хвилину у закритій чашці з мікроотвором під струмом азоту, виявляючи ендотермічний ефект з 7/0 екстрапольованим температурним початком приблизно 1672; та/або ренттгенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з а-параметрами при 12,7, 94, 7,3, 7,1, 6,6, 6,0, 54, 5,1, 4,92, 4,83, 4,27, 4,14, 4,05, 3,99, 3,87, 3,73, 3,65, 3,42, 3,37 та 3,00 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 10 та/або у фігурі 10.

   22. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є сіль гіпурової кислоти трет-бутилу 2-(17-МК25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3,3,1|нон-3-іл)іетилкарбамату.

   23. Сіль за п. 22, що характеризується ренттенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з д-параметрами при 16,4, 6,9, 6,2, 6,1, 5,5, 5,2, 5,1, 4,93, 4,61, 4,50, 4,28, 4,20, 4,11 та 3,68 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 11 та/або у фігурі 11.

   24. Сполука за п. 2, якою є трет-бутилу 2-17-І4-(4-ціанофеніл)бутил1|-9-окса-3,7-діазадицикло!Ї3,3,1 нон-3-іл)іетилкарбамат.

   25. Сполука за п. 24, що характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, при швидкості нагрівання 102С/хвилину у закритій чашці з мікроотвором під струмом азоту, виявляючи ендотермічний ефект з екстрапольованим температурним початком приблизно 972С; та/або рентгенодифрактограмою порошку, яка сч ов Характеризується піками з д-параметрами при 194, 10,0, 91, 8,1, 6,5, 5,5, 5,2, 5,1, 4,99, 4,90, 4,46, 4,32, 4,06, 4,00, 3,85 та 3,80 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 12 та/або у фігурі 12. о

   26. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є метансульфонат трет-бутилу 2-17-І4-(4-ціанофеніл)бутилі|-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-іл)іетилкарбамату. ФУ 30 27. Сіль за п. 26, що характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, при швидкості нагрівання 102С/хвилину у закритій чашці з мікроотвором під струмом азоту, виявляючи ендотермічний ефект з с екстрапольованими температурними початками приблизно 1459 та 17092; та/або рентгенодифрактограмою «со порошку, яка характеризується піками з д-параметрами при 13,3, 12,3, 96, 7,5, 6,9, 6,7, 5,5, 5,1, 5,0, 4,89, 4,81, 4,34, 4,23, 4,20, 4,08, 3,89, 3,85 та 3,80 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 13 та/або у фігурі 13. - 35 28. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є толуолсульфонат трет-бутилу ї- 2-(7-І4-(4-ціанофеніл)бутил)|-9-окса-3,7-діазацикло|3,3,1 |нон-3-іл)етилкарбамату.

   29. Сіль за п. 28, що характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, при швидкості нагрівання 102С/хвилину у закритій чашці з мікроотвором під струмом азоту, виявляючи ендотермічний ефект з « 70 екстрапольованим температурним початком приблизно 1382; та/або ренттгенодифрактограмою порошку, яка ш-в с характеризується піками з а-параметрами при 13,2, 7,1, 5,2, 5,0, 4,67, 4,28, 4,24, 4,19, 4,08, 3,36 та 3,12 А ; :з» та/або яка по суті визначена у таблиці 14 та/або у фігурі 14.

   ЗО. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є сіль Кдифеніл-4-карбоніл)аміно|їоцтової кислоти трет-бутилу 415 2-(17-М(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадицикло-І|3,3,1 |нон-З-іл)етилкарбамату. -1 З1. Сіль за п. 30, що характеризується ренттенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з д-параметрами при 20,4, 15,3, 11,5, 94, 7,7, 7,2, 5,9, 5,7, 54, 5,3, 5,2, 4,60, 4,54, 4,13, 3,85, 3,79, ї 3,64, 3,61, 3,40 та 2,94 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 15 та/або у фігурі 15. Ф 32. Сіль за п. 01 або п. 02, якою є сіль гемібурштинової кислоти трет-бутилу ко 50 2-(17-МК25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3,3,1|нон-3-іл)іетилкарбамату. с 33. Сіль за п. 32, що характеризується ренттенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з 4д-параметрами при 18,0, 8,3, 8,0, 7,5, 7,3, 6,8, 6,1, 5,8, 54, 4,89, 4,79, 4,68, 4,59, 4,54, 4,43, 4,35, 4,18, 4,04, 3,99, 3,90, 3,83, 3,67, 3,58, 3,07 та 2,47 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 16 та/або у фігурі 16. ГФ) 34. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є сіль (3,4-дихлорбензоїламіно)доцтової кислоти трет-бутилу 2-(17-МК25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3,3,1|нон-3-іл)іетилкарбамату. о З5. Сіль за п. 34, що характеризується ренттенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з 4а-параметрами при 16,6, 13,8, 10,95 6,3, 6,2, 5,5, 5,3, 5,1, 5,0, 4,60, 4,33, 4,30, 4,22, 3,85, 3,70, 3,50, бо 3,30, 3,16, 3,06 та 2,99 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 17 та/або у фігурі 17.

   36. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є сіль нафталін-2-карбоніл)уаміноїоцтової кислоти трет-бутилу 2-(17-МК25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3,3,1|нон-3-іл)етилкарбамату.

   37. Сіль за п. Зб, що характеризується ренттенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з бо а-параметрами при 16,8, 6,2, 5,8, 5,6, 5,2, 5,1, 4,90, 4,76, 4,66, 4,53, 4,37, 4,31, 4,23, 4,08, 3,51, 3,25 та 3,12 А ;

   та/або яка по суті визначена у таблиці 18 та/або у фігурі 18.

   38. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є сіль 2,2,3,3,.-тетраметил-1,4-дибутанової кислоти трет-бутилу 2-(7-М(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3,3,1 |нон-3-іл)летилкарбамату.

   39. Сіль за п. 38, що характеризується ренттенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з а-параметрами при 14,2, 10,3, 7,1, 64, 6,0, 56, 5,4, 51, 4,84, 4,77, 4,73, 4,66, 4,50, 4,22, 3,78, 3,62, 3,49, 3,35 та 3,09 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 19 та/або у фігурі 19.

   40. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є сіль 1,2-циклопентандикарбонової кислоти трет-бутилу 70 2-(17-МК25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3,3,1|нон-3-іл)іетилкарбамату.

   41. Сіль за п. 40, що характеризується ренттенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з а-параметрами при 12,9, 11,1, 10,7, 9,0, 7,7, 7,0, 6,5, 6,3, 61, 6,0, 56, 5,4, 5,3, 52, 4,73, 4,68, 4,31, 4,26, 4,02, 3,86, 3,61, 3,50, 3,24 та 2,90 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 20 та/або у фігурі 20.

   42. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є сіль О,О-дибензоїлвинної кислоти трет-бутилу т 2-(17-МК25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3,3,1|нон-3-іл)іетилкарбамату.

   43. Сіль за п. 42, що характеризується ренттенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з д-параметрами при 15,1, 13,5, 7,1, 6,6, 5,3, 5,2, 4,79, 4,50, 4,38, 4,25, 3,49 та 2,92 А , та/або яка по суті визначена у таблиці 21 та/або у фігурі 21.

   44. Сіль за п. 1 або п. 2, якою є сіль О,О'-ди-пара-толуоїлвинної кислоти трет-бутилу 2-(17-МК25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3,3,1|нон-3-іл)іетилкарбамату.

   45. Сіль за п. 44, що характеризується ренттенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з д-параметрами при 15,8, 6,8, 5,7, 5,6, 5,3 (5,25), 4,84, 4,80, 4,75, 4,39, 4,37 та 3,98 А , та/або яка по суті сч визначена у таблиці 22 та/або у фігурі 22. о

   46. Спосіб отримання солі за будь-яким одним з пп. 1, 2, 7-17, 20-23 або 26-45, який включає додавання кислоти або основи (за прийнятністю), до прийнятної вільної основи сполуки, яку визначено у п. 1.

   47. Спосіб за п. 46, який включає додавання кислоти до прийнятної вільної основи сполуки.

   48. Спосіб отримання сполуки за будь-яким одним з пп. 1-45, який включає кристалізацію прийнятної вільної Ме основи сполуки, яку визначено у п. 1, або підхожої фармацевтично прийнятної її солі. с

   49. Спосіб за п. 48, який включає кристалізацію сполуки або солі з розчинника.

   50. Спосіб за п. 49, де розчинник вибирають з групи: ацетати, нижчі алкіл-спирти, аліфатичні та ісе) ароматичні вуглеводні, діалкілетери, діалкілкетони, ацетонітрил, хлоровані алкани, водні розчинники, або їх «г суміші. Зо 51. Спосіб за п. 50 де розчинник вибирають з групи: Сі алкілацетати, лінійні або розгалужені ї- Сі валкілспирти, Св.лоаліфатичні вуглеводні, Севзоароматичні вуглеводні, ді-С. в-алкілові етери, ді-С4.валкілкетони, хлоровані метани або етани, ацетонітрил, вода, або їх суміші.

   52. Спосіб за п. 51 де розчинник вибирають з групи: етилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол, « ізопропанол, н-гептан, діетиловий етер, ацетон, дихлорметан, вода, або їх суміші.

   53. Спосіб отримання солі за будь-яким одним з пп. 1, 2, 7-17, 20-23 або 26-45, який включає додавання за о)

   с п. 46 або п. 47, а потім кристалізацію за будь-яким одним з пп. 48-52. "» 54. Спосіб отримання кристалічної форми " 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-іл|Іпропіл/аміно)бензонітрилу; трет-бутилу / 2-17-ІЗ-(4-ціаноаніліно)пропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-З-іліетилкарбамату; трет-бутилу 2-17-(ІД-(4-ціанофеніл)бутил|1|-9-окса-3,7-діазадицикло!/3,3,1|нон-3-іліетилкарбамату або трет-бутилу ш- 2-(17-М(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклоїЇЗ3,3,1|нон-З-іллетилкарбамату, або їх фармацевтично прийнятної солі будь-якої з цих сполук, який включає кристалізацію придатної сполуки або солі з системи розчинників, що містить комбінацію Сз.7алкілового спирту та ді-Сз всалкілового етеру. Ме, 55. Спосіб за п. 54, де етером є ди-н-пропіловий етер, дізопропіловий етер або ди-н-бутиловий етер. ко 20 56. Спосіб за п. 54 або п. 55, де спиртом є н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, 4-метил-2-пентанол, З-метил-1-бутанол, 2-метил-1-пропанол чи пентан-1-ол. с 57. Спосіб за будь-яким одним з пп. 54 - 56, де комбінацією розчинників є н-пропанол та ди-н-пропіловий етер; ізопропанол та дізопропіловий етер; н-бутанол та ди-н-бутиловий етер; 4-метил-2-пентанол та ди-н-бутиловий етер; ізопропанол та ди-н-бутиловий етер; 4-метил-2-пентанол та діїзопропіловий етер чи 29 Ппентан-1-ол та діїзопропіловий етер. ГФ) 58. Спосіб за п. 57, де комбінацією розчинників є ізопропанол та діїзопропіловий етер.

   59. Спосіб за будь-яким одним з пп. 54 - 58, де сполуку нагрівають у комбінації розчинників до де температури у межах 50-10090.

   б6О. Спосіб за будь-яким одним з пп. 54 - 59, де кристалізованою сполукою є трет-бутилу бо 2-(7-М(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої|З,3,1|Інон-З-іл)летилкарбамат або /- його фармацевтично прийнятна сіль.

   61. Спосіб за п. 60, де сполукою є трет-бутилу 2-(17-МК25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3,3,1 |нон-3-іл)летилкарбамат.

   62. Сполука, отримана способом за будь-яким одним з пп. 46-61. бо 63. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-45 або 62 для застосування як медикаменту.

   64. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким одним з пп. 1-45 або 62 у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

   65. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-45 або 62 для застосування при профілактиці або лікуванні аритмії.

   66. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-45 або 62 як активного інгредієнта для виробництва медикаменту для застосування при профілактиці або лікуванні аритмії.

   67. Застосування за п. 66, де аритмією є передсерцева або шлуночкова аритмія.

   68. Застосування за п. 66, де аритмією є передсерцева фібриляція.

   69. Застосування за п. 66, де аритмією є передсерцеве миготіння. 70 70. Спосіб профілактики або лікування аритмії, який включає уведення сполуки за будь-яким одним з пп. 1-45 або 62 персоні, що потерпає від такого стану чи схильна до нього.

   71. Спосіб за п. 70, де аритмією є передсерцева або шлуночкова аритмія.

   72. Спосіб за п. 70, де аритмією є передсерцева фібриляція.

   73. Спосіб за п. 70, де аритмією є передсерцеве миготіння. с о (22) с (Се) « і - -

   с . и? -І щ» (22) з 50 3е) Ф) іме) 60 б5