CH649301A5 - Sulfates de vindesine. - Google Patents
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Description
L'invention a pour objets deux nouveaux sels de la vindésine, antibiotique connue, à savoir le monosulfate de vindésine et le monosulfate de vindésine dihydraté.
La vindésine est décrite dans le brevet belge no. 813 168 et s est appelée ici Carboxamide en C-3 de la 4-désacétyl-VLB. La vindésine a la formule développée suivante:
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La vindésine peut également être appelée 3-Carboxamide de la 4-désacétyl-3-décarbométhoxy-VLB ou 23-amino-O4-désacétyl-23-déméthoxy- vincaleucoblastine. Un sulfate de la vindésine est également décrit de façon particulière dans le brevet belge no. 813 168.
La vindésine présente, dans les systèmes tumoraux transplantés chez les animaux, une activité approchant celle de la vincristine bien que ne possédant pas certains effets secondaires neurologiques potentiels qui accompagnent l'utilisation clinique de la vincristine. La vindésine est à l'heure actuelle en essai clinique dans le monde entier et s'est révélée être utile au cours des premiers essais vis-à-vis de certaines leucémies, certains lymphomes et certains carcinomes du poumon.
La vinblastine et la vincristine, deux alcaloïdes de vinca apparentés vendus à l'heure actuelle comme agents destructeurs des cellules cancéreuses, peuvent être préparées sous forme de leurs sulfates pour leur utilisation par administration intraveineuse à des patients souffrant de diverses tumeurs. On a cependant trouvé que le sulfate de vindésine, préparé en mélangeant simplement une solution de vindésine-base dans différents solvants avec deux équivalents d'acide sulfurique dilué puis en évaporant à siccité, était électrostatique, donc difficile à manipuler, et que sa stabilité à la conservation n'était pas satisfaisante.
Cette invention fournit deux nouveaux sulfates de vindésine qui ont une bonne stabilité de conservation et sont faciles à manipuler.
Le monosulfate ne peut pas être obtenu en mélangeant simplement l'acide sulfurique à la vindésine-base. On peut l'obtenir par un procédé qui comprend les étapes consistant à dissoudre de la vindésine-base essentiellement pure dans de l'acétonitrile ou de l'acétone, à une concentration d'environ 1%, puis à y ajouter une quantité équimoléculaire d'acide sul-4o furique aqueux, de préférence IN, en agitant à une vitesse telle qu'elle minimise la formation de disulfate de vindésine, de façon à obtenir un produit qui est le nouveau monosulfate de vindésine essentiellement pur.
La vitesse d'addition et le degré de mélange deviennent dé-45 terminants au fur et à mesure que la neutralisation de la vindésine-base touche à sa fin.
Dans ce procédé, on peut effectuer de préférence en deux étapes la préparation du nouveau sulfate de vindésine. Premièrement, on ajoute lentement (goutte à goutte en agitant) so un équivalent d'acide sulfurique aqueux (de préférence IN) à une solution de vindésine à 1% dans l'acétonitrile. Une fois cette addition terminée, on ajoute la suspension résultante pendant environ une demi-heure, après quoi on effectue une addition lente, avec agitation, de l'équivalent restant d'acide 55 sulfurique aqueux. Puis on poursuit l'agitation pendant une demi-heure supplémentaire, après quoi on sépare par fïltra-tion le sulfate de vindésine qui a précipité. On lave le gâteu de filtratura avec le même solvant organique que celui utilisé pour dissoudre la vindésine-base initialement, puis on le sèche 6o à poids constant. Le rendement en sulfate à partir de la base est de 94-96%.
Plus particulièrement, on peut ajouter l'acide sulfurique aqueux IN à la solution à 1 % de vindésine dans l'acétonitrile, à une vitesse telle que la vitesse d'addition de l'acide sulfuri-65 que à la solution de vindésine, associée au degré d'agitation . ou au degré de mélange, permet d'éviter la formation de disulfate de vindésine. On a trouvé qu'une vitesse d'environ 1 ml par minute était satisfaisante, en particulier vers la fin du pro-
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cessus de neutralisation. On utilise commodément une burette pour l'addition.
Dans la mise en œuvre du présente procédé, le produit principal formé entre la vindésine-base et le premier équivalent d'acide sulfurique est l'hémisulfate (deux moles de vindésine par mole d'acide sulfurique).
Le second équivalent d'acide sulfurique, que l'on ajoute à la même vitesse, transforme l'hémisulfate en monosulfate (une mole de vindésine par mole d'acide sulfurique). Si l'addition est trop rapide, en particulier vers la fin du processus de neutralisation ou si l'on utilise un excès d'acide sulfurique, il se forme le disulfate (une mole de vindésine pour deux moles d'acide sulfurique). Si la quantité d'acide sulfurique ajoutée à la vindésine est calculée comme étant deux équivalents par rapport au poids de la vindésine, considérée comme pure à 97% (alcaloïde pur contenant du solvant, etc...), tout acide sulfurique qui est fixé sous forme de disulfate laisse nécessairement un peu de vindésine présente sous forme de l'hémisulfate, car il y a insuffisamment d'acide sulfurique pour former le monosulfate pour la quantité totale de vindésine. L'hémisulfate est moins stable que le monosulfate de vindésine. Par exemple, après un mois à 25 °C, l'hémisulfate de vindésine possède seulement 85,2% de la puissance initiale, tandis que le monosulfate de vindésine en possède 97,4%. Ainsi, le processus d'addition lente évite la formation de disulfate et la présence d'hémisulfate dans le produit et donne un monosulfate de vindésine de stabilité satisfaisante et qui est facile à manipuler pour les préparations pharmaceutiques. Le monosulfate de vindésine ainsi obtenu présente également des propriétés physiques permettant de l'utiliser comme référence analytique.
On a trouvé les propriétés suivantes des composés de l'invention:
Le monosulfate de vindésine a la formule brute C43H55N5O7 • H2S04, masse moléculaire: 852,02. L'analyse élémentaire, basée sur cette formule, a donné les valeurs suivantes, en % en poids:
C H N S O calculé 60,62 6,74 8,22 3,76 20,66 trouvé 60,84 6,46 8,32 3,83 20,79
Le dihydraté est une poudre incolore, stable, se décomposant en chauffant par perte de l'eau de cristallisation. Le pH d'une solution de 10 mg dans 1 ml d'eau est de 4,5. La substance est soluble dans l'eau et le méthanol et pratiquement insoluble dans l'acétonitrile. Le monosulfate anhydre pourrait être obtenu par stockage du dihydraté sur du P205 mais il est très hygroscopique.
Une courbe de titrage pour la neutralisation de la vindési-ne-base par l'acide sulfurique aqueux IN, effectuée comme précédemment, présente un point d'inflexion à pH 6,5 correspondant à la formation de l'hémisulfate de vindésine. L'addition du second équivalent d'acide sulfurique IN fait que le pH apparent de la solution tombe à une valeur comprise entre 4,5 et 5,0.
Bien qu'il soit possibile de suivre la réaction précédente avec un pH-mètre, le point final s'est révélé être variable (4,5-5,0). Il est préférable que la quantité d'acide sulfurique ajouté soit calculée sur la base de la quantité de vindésine-base présente, déterminée par Chromatographie liquide sous pression élevée, plutôt que de se fier à la détermination du point final. Il est tout naturel, pour obtenir une bonne stabili-5 té du monosulfate de vindésine ainsi préparé, d'utiliser de la vindésine-base de pureté élevée.
L'addition d'un excès d'acide sulfurique fait que le pH apparent descend encore lorsque le monosulfate est transformé en disulfate. La présence de disulfate dans le monosulfate 10 donne, par dissolution dans l'eau (10 mg/ml), un pH plus acide que celui qu'une solution de monosulfate de vindésine pur pourrait fournir (pH 4,5). Le disulfate de vindésine en solution dans l'eau à 10 mg/ml a un pH de 2,0. La microanalyse de sulfate solide indique un pourcentage de soufre à 3,76%, 15 quantité calculée pour le monosulfate de vindésine.
Le monosulfate de vindésine peut être hydraté et contient alors de 4 à 5% d'eau (environ deux moles) selon une détermination Karl Fischer. Ainsi, ce monosulfate de vindésine con-20 tient par molécule une mole de vindésine, une mole d'acide sulfurique et deux moles d'eau.
Le procédé décrit est en outre illustré par l'exemple spécifique suivant:
25 Exemple
On prépare une solution à partir de 32,84 g de vindésine-base et de 3284 ml d'acétonitrile. On y ajoute un équivalent d'acide sulfurique aqueux IN en agitant, à raison d'1 ml/mn (1 g de vindésine-base d'une pureté de 97% demande 1,25 ml 30 d'acide sulfurique aqueux 1,0 N). Après addition du premier équivalent d'acide sulfurique, on agite la suspension résultante à la température ambiante pendant 20 à 30 minutes, après quoi on ajoute le second équivalent d'acide sulfurique aqueux 1 N à la même vitesse en agitant. Pendant l'addition du se-35 cond équivalent d'acid sulfurique, l'hémisulfate formé par addition du premier équivalent se transforme en monosulfate de vindésine. Après addition du second équivalent d'acide sulfurique, on agite la solution résultante pendant 30 minutes supplémentaires à la température ambiante. Puis on filtre le mo-40 nosulfate de vindésine ainsi préparé et on lave le gâteau de fil-tration avec 100 ml d'acétonitrile. On sèche sous vide le précipité à une température ne dépassant pas 35 °C, jusqu'à poids constant; rendement = 34,8-35,6 g (94-96%).
Dans l'exemple précédent, la vitesse d'addition de l'acide 45 sulfurique dilué à la solution de vindésine-base ou d'hémisulfate de vindésine est de 1 ml/mn. Des vitesses inférieures donnent pratiquement les mêmes résultats. On peut utiliser des vitesses d'addition plus rapides pourvu que l'agitation soit suffisante pour permettre d'éviter la formation du disulfate. Ce 50 qui est important n'est pas la vitesse d'addition absolue de l'acide sulfurique aqueux dilué, mais l'addition à une vitesse appropriée associée à une agitation suffisante pour minimiser la formation de disulfate, en particulier vers la fin du processus de neutralisation.
55 Le mode opératoire précédent peut être effectué en deux étapes, c'est-à-dire que l'hémisulfate qui est un composé bien caractérisé, peut être isolé, séché puis remis en suspension dans un solvant pour addition du second éuivalent d'acide sulfurique.
C
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1. Monosulfate de vindésine.
2. Monosulfate de vindésine dihydraté.
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