HU180744B - Process for producing vindesine-sulfate - Google Patents
Process for producing vindesine-sulfate Download PDFInfo
- Publication number
- HU180744B HU180744B HU79EI881A HUEI000881A HU180744B HU 180744 B HU180744 B HU 180744B HU 79EI881 A HU79EI881 A HU 79EI881A HU EI000881 A HUEI000881 A HU EI000881A HU 180744 B HU180744 B HU 180744B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- vindesine
- sulfuric acid
- acetonitrile
- added
- stirring
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás 94%-nál nagyobb menynyiségű vindezin-monoszulfátot tartalmazó vindezin-szulfát előállítására.
A vindezint Cullinan és Gerzon a 813 168 számú, 1974. október 2-án megadott belga szabadalmi leírásban írja le, és itt 4-dezacetil VLB C-3 karboxamidnak nevezi. A vegyület kémiai szerkezetét az I képlet ábrázolja. A vindezin 4-dezacetil-3-dezkarbometoxi-VLB-3-karboxamidnak vagy 23-amino-O4-dezacetil-23-dezmetoxi-vinkaleukoblasztinnak is nevezhető. A vindezin szulfátsóját szintén a 813 168 számú, 1974. október 2-án megadott belga szabadalmi leírás írja le.
Az állatokba átültetett daganat-rendszerekben, a vindezin megközelítően hasonló aktivitást mutat, mint a vinkrisztin, bár potenciálisan bizonyos neurológiai mellékhatások hiányoznak, amelyek a vinkrisztin klinikai felhasználását kísérik. A vindezin jelenleg világméretű klinikai vizsgálat alatt áll, és a kezdeti vizsgálatok alapján bizonyos leukémia, limfóma, és néhány tüdőrák ellen használhatónak mutatkozott. 20
A vinblasztin és a vinkrisztin, e két rokon vinka-alkaloida, jelenleg mint daganatellenes szer kereskedelemben kapható és különböző daganatos betegségekben szenvedő betegeknek intravénás adagolásra a szulfátként használják. Azt találták, hogy a vindezin-szulfát a vindezin-bázis oldatának 2 mólegyenértéknyi híg kénsavoldattal történő összekeverésével, és szárazra párlásával állítható elő. E vegyület elektrosztatikus, nehezen kezelhető és tárolható.
A jelen találmány tárgya eljárás 94%-nál nagyobb mennyiségű vindezin-monoszulfátot tartalmazó vindezin-szulfát előállítására, mely jó tárolási stabilitással és kezelhetőséggel rendelkezik.
A lalálmány szerint vindezinbázist 1% koncentrációban, acetonitrilben vagy acetonban oldunk, és az oldathoz erős keverés közben 1 n vizes kénsav-oldatot adagolunk 1 ml/perc vagy ennél kisebb sebességgel.
Az adagolás sebessége és a keverés erőssége kritikussá 10 válik, amint a vindezin-bázis a semlegesítési pontját megközelíti.
Az új eljárás szerint a vindezin-szulfát előállítását előnyösen két fokozatban végezzük. Először, 1 mólegyenértéknyi 1 n vizes kénsav-oldatot adagolunk lassan (cse15 pegtetve, keverés közben) az 1%-os acetonitriles vindezin-oldathoz. Az adagolás befejezése után a kapott szuszpenziót 0,5 óra hosszat keverjük, majd keverés közben további mólegyenértéknyi 1 n vizes kénsav-oldatot adagolunk hozzá lassan. Az elegyet ezután 0,5 óra hoszszat keverjük, majd a kicsapódott vindezin-szulfátot kiszűrjük. A szüredéket a vindezin-bázis oldására használt azonos szerves oldószerrel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. A vindezin-szulfát kitermelése 94—96%.
Az 1 n vizes kénsav-oldatot az 1%-os vindezin acetonitriles oldatához előnyösen olyan sebességgel adagoljuk, hogy a kénsav adagolási sebessége megfeleljen a keverés sebességének vagy a kavarás mértékének, hogy - ez a vindezin-diszulfát képződésének elkerülését ered30 ményezze. Az adagolási sebesség 1 ml/perc vagy annál
-1180744 kisebb, különösen fontos ennek betartása a semlegesítés vége felé. Az adagoláshoz szokásosan büretta használható.
A vindezin-bázis és az első mólegyenértéknyi kénsav reakciójával fő termékként hemiszulfát [2 mól vindezin/1 mól kénsav] képződik. A második mólegyenértéknyi kénsav hatására — melyet azonos sebességgel adagolunk — e hemiszulfát monoszulfáttá [1 mól vindezin/1 mól kénsav] alakul. Ha az adagolás túl gyors, különösen a semlegesítési pont vége felé, vagy a kénsavat feleslegben használjuk, akkor diszulfát [1 mól vindezin/2 mól kénsav] képződik. Ha a vindezinhez hozzáadott kénsav mennyisége, a 97%-os tisztaságú vindezinre (tiszta alkaloidot tartalmazó oldat) számítva 2 mólnyi, akkor a kénsav egy részéből diszulfát képződik, így szükségszerűen valamennyi vindezin mint hemiszulfát van jelen, mivel a kénsav mennyisége nem elegendő ahhoz, hogy a vindezin egész mennyiségéből monoszulfátot képezzen. A hemiszulfát kevésbé stabil mint a vindezin-monoszulfát. Például 25 °C hőmérsékleten egy hónap után a vindezin-hemiszulfát csak 85,2%-os hatással, míg a vindezin-monoszulfát 97,4%-os hatással rendelkezik. így, a találmány szerinti adagolási eljárás elkerüli a diszulfát képződését és a hemiszulfát jelenlétét a termékben, és megfelelően stabil vindezin-monoszulfátot eredményez, mely előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítéshez.
A vindezin-bázis, előbbi módszerrel 1 n vizes kénsavoldattal lefolytatott semlegesítésénél a titrálási görbe 6,5 pH-nál inflexiós pontot mutat, ami a vindezin-hemiszulfát képződésének felel meg. A második mólegyenértéknyi 1 n kénsav hozzáadása az oldat pH-ját 4,5— 5,0 pH-értékre csökkenti.
Bár az előbbi reakció pH-mérővel követhető, a végpont értéke változik (4,5—5,0). Ezért előnyös, ha a beadagolt kénsav mennyiségét a végpontmeghatározás helyett, a vindezin-bázis nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározásával kapott értéke alapján számítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vindezin-monoszulfát stabilitás szempontjából rendkívül fontos, hogy az előállításhoz nagy tisztaságú vindezinbázist használjunk.
Kénsav felesleg hozzáadásával a pH tovább csökken, ahogy a monoszulfát diszulfáttá alakul. Diszulfát jelenléte a monoszulfátban vizes oldás során (10 mg/mí), sokkal savasabb pH-t ad (pH=4,5), mint a tiszta vindezin-monoszulfát oldat. A vindezin-diszulfát vizes oldata (10 mg/ml) 2,0 pH-t mutat. A szilárd szulfát mikroanalízise a vindezin-monoszulfátra számított 3,76% értéknél magasabb kéntartalmat ad. A vindezin-diszulfát képződése hátrányos, mivel az alacsony pH-érték miatt parenterális adagolásra nem alkalmas.
Az előbbi eljárással kapott vindezin-szulfát hidratálódik, és Kari Fischer-meghatározás alapján 4—5% (mintegy 2 mól) vizet tartalmaz. így, a vindezin-szulfát molekulánként 1 mól vindezint, 1 mól kénsavat és 2 mól vizet tartalmaz.
A találmány szerinti eljárás során a vindezin oldásához előnyösen acetonitrilt használunk. Aceton szintén használható, azonban az acetonitril előnyösebb, mivel ebben az oldószerben előállított vindezin-monoszulfát stabilitása jobb.
Példa
32,84 g vindezin-bázisból és 3284 ml acetonitrilből oldatot készítünk. Az oldathoz keverés közben 1 mólegyenértéknyi 1 n vizes kénsavoldatot adagolunk 10 1 ml/perc sebességgel (1 g 97%-os tisztaságú vindezin szabad bázishoz 1,25 ml 1,0 n vizes kénsavoldat szükséges). Az első mólegyenértéknyi kénsav adagolása után a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 20—30 percen át keverjük, majd azonos sebességgel keverés közben a 15 második mólegyenértéknyi 1 n vizes kénsavoldatot hozzáadjuk. A második mólegyenértéknyi kénsav hozzáadása közben, a képződött hemiszulfát vindezin-monoszulfáttá alakul. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Az így kapott vin20 dezin-szulfátot ezután szűrjük, és a szüredéket 100 ml acetonitrillel mossuk. A csapadékot vákuumban, 35 °Cnál nem magasabb hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. Kitermelés: 34,8—35,6 g (94—96%).
Ebben a példában, a hígított kénsav vindezin-bázis, 25 vagy vindezin-hemiszulfát oldathoz való adagolásának sebessége 1 ml/perc. Lassúbb adagolás lényegében azonos eredményt ad. Nagyobb sebességű adagolás is alkalmazható, feltéve, ha megfelelő keverést biztosítunk a diszulfát képződésének elkerülésére. Az eljárásban nem a 30 hígított vizes kénsavoldat adagolásának abszolút sebessége a lényeges, hanem a megfelelő adagolási sebességhez tartozó megfelelő keverés, hogy a diszulfát képződését minimálisra csökkentsük, különösen a semlegesítési folyamat vége felé.
Az előbbi eljárás két szakaszban is lefolytatható vagyis a hemiszulfát, mely mól jellemzett vegyület, elkülöníthető, szárítható, és ezután szerves oldószerben ismét szuszpendálható, hogy a szuszpenzióhoz a második mólekvivalens kénsavat hozzáadjuk.
Szabadalmi igénypontok
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás 94%-nál nagyobb mennyiségű vindezin45 -monoszulfátot tartalmazó vindezin-szulfát előállítására, azzal jellemezve, hogy vindezin-bázist 1% koncentrációban, acetonitrilben vagy acetonban oldunk, és az oldathoz erős keverés közben 1 n vizes kénsavoldatot adagolunk 1 ml/perc vagy ennél kisebb sebességgel.50
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetonitrilt használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a vindezin-bázist acetonitril55 ben vagy acetonban .1% koncentrációban oldjuk, és ezután ehhez keverés közben mólegyenértéknyi 1 n vizes kénsavoldatot adagolunk, majd az így keletkezett vindezin-hemiszulfáthoz keverés közben további mólegyenértéknyi 1 n vizes kénsavoldatot adagolunk.1 db rajzA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója84.1274.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94959578A | 1978-10-10 | 1978-10-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180744B true HU180744B (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=25489302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79EI881A HU180744B (en) | 1978-10-10 | 1979-10-09 | Process for producing vindesine-sulfate |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0009996B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5553295A (hu) |
| KR (1) | KR850000150B1 (hu) |
| AR (1) | AR225153A1 (hu) |
| AT (1) | AT370422B (hu) |
| AU (1) | AU525702B2 (hu) |
| BE (1) | BE879213A (hu) |
| BG (1) | BG34763A3 (hu) |
| CA (1) | CA1114817A (hu) |
| CH (2) | CH645120A5 (hu) |
| CS (1) | CS235503B2 (hu) |
| DD (1) | DD146461A5 (hu) |
| DE (1) | DE2964913D1 (hu) |
| DK (1) | DK146823C (hu) |
| EG (1) | EG14140A (hu) |
| ES (1) | ES484827A1 (hu) |
| FI (1) | FI70223C (hu) |
| FR (1) | FR2438659A1 (hu) |
| GB (1) | GB2031893B (hu) |
| GR (1) | GR72394B (hu) |
| HU (1) | HU180744B (hu) |
| IE (1) | IE48958B1 (hu) |
| IL (1) | IL58390A (hu) |
| LU (1) | LU81763A1 (hu) |
| MY (1) | MY8500569A (hu) |
| NZ (1) | NZ191744A (hu) |
| PH (1) | PH16092A (hu) |
| PL (1) | PL117678B1 (hu) |
| PT (1) | PT70269A (hu) |
| RO (1) | RO77380A (hu) |
| YU (1) | YU241179A (hu) |
| ZA (1) | ZA795268B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4558053A (en) * | 1983-12-21 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | Naphthalene-1,5-disulfonate salts of dimeric indole-dihydroindole alkaloids |
| CN112592357B (zh) * | 2020-12-22 | 2022-03-22 | 海南长春花药业有限公司 | 一种硫酸长春地辛的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL48685A (en) * | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
| GR69783B (hu) * | 1976-09-08 | 1982-07-07 | Lilly Co Eli |
-
1979
- 1979-10-02 AR AR278306A patent/AR225153A1/es active
- 1979-10-03 FI FI793065A patent/FI70223C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-03 PT PT70269A patent/PT70269A/pt unknown
- 1979-10-03 AU AU51427/79A patent/AU525702B2/en not_active Expired
- 1979-10-03 CS CS796720A patent/CS235503B2/cs unknown
- 1979-10-03 ZA ZA00795268A patent/ZA795268B/xx unknown
- 1979-10-03 NZ NZ191744A patent/NZ191744A/xx unknown
- 1979-10-03 YU YU02411/79A patent/YU241179A/xx unknown
- 1979-10-04 CA CA336,959A patent/CA1114817A/en not_active Expired
- 1979-10-04 IL IL58390A patent/IL58390A/xx unknown
- 1979-10-04 JP JP12879579A patent/JPS5553295A/ja active Granted
- 1979-10-05 BE BE1/9554A patent/BE879213A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-05 FR FR7924841A patent/FR2438659A1/fr active Granted
- 1979-10-05 PL PL1979218756A patent/PL117678B1/pl unknown
- 1979-10-06 RO RO7998873A patent/RO77380A/ro unknown
- 1979-10-08 GR GR60215A patent/GR72394B/el unknown
- 1979-10-08 CH CH904479A patent/CH645120A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-08 CH CH691/84A patent/CH649301A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-08 BG BG7945074A patent/BG34763A3/xx unknown
- 1979-10-08 ES ES484827A patent/ES484827A1/es not_active Expired
- 1979-10-08 LU LU81763A patent/LU81763A1/fr unknown
- 1979-10-09 HU HU79EI881A patent/HU180744B/hu unknown
- 1979-10-09 IE IE1914/79A patent/IE48958B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 GB GB7935062A patent/GB2031893B/en not_active Expired
- 1979-10-09 EG EG590/79A patent/EG14140A/xx active
- 1979-10-09 DK DK422979A patent/DK146823C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 DE DE7979302152T patent/DE2964913D1/de not_active Expired
- 1979-10-09 AT AT0658279A patent/AT370422B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 EP EP79302152A patent/EP0009996B1/en not_active Expired
- 1979-10-10 KR KR7903467A patent/KR850000150B1/ko active
- 1979-10-10 DD DD79216158A patent/DD146461A5/de unknown
-
1981
- 1981-02-03 PH PH25176A patent/PH16092A/en unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY569/85A patent/MY8500569A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3719012B1 (en) | N-[4-[(2-amino-4-pyridinyl)oxy]-3-fluorophenyl]-3-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamide derivatives as c-met/axl inhibitors for the treatment of tumors | |
| FI58920C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner | |
| JPS6123192B2 (hu) | ||
| DE2415980A1 (de) | Neue aminderivate von vinblastin, leurosidin und leurocristin und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPH03501970A (ja) | Ｓ‐アデノシル‐ｌ‐メチオニン（ｓａｍ）のアシル化タウリン誘導体との親油性塩 | |
| EP3712143A1 (en) | Quinazolinone compound and application thereof | |
| CA2100126C (en) | 5,10-methylenetetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds | |
| HU180744B (en) | Process for producing vindesine-sulfate | |
| DE2638067C2 (de) | Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US4259242A (en) | Method of preparing vindesine sulfate | |
| DE10107639A1 (de) | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone | |
| CA1082179A (en) | Amide derivatives of vlb, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids | |
| DE1795151B2 (de) | 7- eckige Klammer auf D-alpha-Amino-(3-actamidophenylacetamido) eckige Klammer zu -cephalosporansäure | |
| HU180724B (en) | Process for producing vinblastine-3-spiro-5-comma above-comma above-oxazolidine-2-comma above-comma above,4-comma above-comma above-dione | |
| EP4144741A1 (en) | Pyrimidine-based tricyclic compound and use thereof | |
| US3268508A (en) | Process for the preparation of kanamycin-nu, nu'-dimethanesulfonic acid | |
| HU193317B (en) | Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin | |
| EP0063323B1 (de) | 5-Substituierte 4-Oxo-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| FI66382B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 17,17's-bisspartein | |
| Gottstein et al. | Derivatives of 6-Aminopenicillanic Acid. VI. Synthesis of Some Derivatives of 6-Aminothiopenicillanic Acid1 | |
| KR810001453B1 (ko) | 인돌-디하이드로인돌 카복스 아마이드 이량체의 제조방법 | |
| US4424224A (en) | Apovincaminol derivative and compositions and methods utilizing it for treating psoriasis | |
| AT333304B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen adeninderivaten sowie ihren saureadditionssalzen | |
| LU84640A1 (fr) | Nouveau procede d'obtention de la vincristine et du sulfate de vincristine | |
| IE42625B1 (en) | Thiazole-5-methanol derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |