AT333304B - Verfahren zur herstellung von neuen adeninderivaten sowie ihren saureadditionssalzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Adeninderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
R die Phenyl- oder die Thienyl-2 (bzw. -3)-Gruppe bedeutet, sowie ihren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen. 



   Überraschenderweise wurde gefunden, dass diese Verbindungen ähnlich   gunstige   therapeutische Eigenschaften aufweisen, wie die entsprechenden, aus den deutschen Offenlegungsschriften 2117577 und 2205002 bekannten Adenosinderivate. Hinzu kommt eine bedeutend bessere akute Verträglichkeit der Adenine im 
 EMI1.2 
 sprechenden Adenosinderivaten. Die Verträglichkeit wurde festgestellt durch Ermittlung der Brechschwelle   an Hund und Katze sowie durch Prüfung am Herz-Lungen-Präparat (isolierte Organe, Meerschweinchen) auf    EKG-Veränderungen. 



   Im einzelnen erhöhen die Verbindungen der Formel   (1)   und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze den Coronardurchfluss und/oder vergrössern den Sauerstoffpartialdruck im coronarvenösen Blut (am Hund). Insbesondere haben diese Substanzen den Vorteil, in einem intravasalen Schmerzmodull wirksam zu sein (am   Hund).   Diese Wirkungskomponente ist für die bei Angina pectoris auftretenden Schmerzzustände von Bedeutung. Weiterhin wird die an Ratten durch Kalium induzierte   Arrhythmie   durch orale Verabfolgung der Verbindungen weitgehend (dosisabhängig) aufgehoben. Die Substanzen haben ferner kreislaufwirksame, lipolysehemmende und/oder cholesterinspiegelsenkende Wirkungen. 



   Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden, z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung der genannten Adenosinderivate durch Umsetzung mit Ribose bzw. Ribosederivaten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen (1) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Purinderivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem seiner Salze umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Base der allgemeinen Formel (1) durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz   überführt   oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base in Freiheit setzt. 



   Alle diese Umsetzungen erfolgen nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden. 



   Der Rest X bedeutet bevorzugt Cl oder   Br.   Der Rest   R1   bedeutet bevorzugt Methyl oder   Äthyl.   X kann 
 EMI2.1 
 :Benzylmercapto, Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl oder Trimethylsilyloxy. 



   Die Umsetzung der Purinderivate   (11),   insbesondere des 6-Chlorpurins, mit den Aminen   (DI)   wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder vorzugsweise Isopropanol, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid. Bei der Umsetzung empfiehlt sich der Zusatz einer organischen oder anorganischen Ba-   se, z. B. von Triäthylamin, Pyridin oder Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 180 C, bevorzugt bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten betragen    zwischen 0, 5 und 30 h, vorzugsweise zwischen 1 und 5 h.

   Die Umsetzung kann auch in der Schmelze in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 70 und 1800C   durchgeführt werden ; hiebei   liegen die Reaktionszeiten zwischen 3 min und 5 h. 



   Die freien Adeninbasen der Formel   (1)   zeigen relativ unscharfe Schmelzpunkte. Sie werden daher zweckmässig in Form ihrer Säureadditionssalze charakterisiert, die aus den Basen mit Säuren in üblicher Weise erhältlich sind. Insbesondere kommen für diese Umsetzung solche Säuren in Frage, die physiologisch 
 EMI2.2 
 phatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Sulfonsäuren, wie Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,   Naphthalinmono- und -disulfonsäuren.   Die freien Basen der Formel   (1)   können, falls erwünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken   Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcar-   bonat, in Freiheit gesetzt werden. 



   Die Verbindungen der Formel (1) enthalten zwei Asymmetriezentren und liegen gewöhnlich in racemischer Form vor. Sie können bei der Synthese als Gemische von Racematen anfallen, aus denen man die einzelnen Racemate beispielsweise durch mehrmaliges Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln iso- lieren und in reiner Form gewinnen kann. In der Regel entsteht jedoch bei der Synthese nur ein einziges einheitliches   Racemat.   



   Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre opti- schen Antipoden getrennt werden. 



   Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind. 



   Die neuen Verbindungen der Formel (1) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der
Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Poly- äthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

   Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungsoder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacksund/oder Aromastoffen versetzt werden. 



   Die erfindungsgemässen erhaltenen Substanzen   g)   werden beim Tier bei oraler Applikation vorzugsweise in Dosen zwischen 0, 05 und 200, insbesondere zwischen 0, 1 und 20   mg/kg   Körpergewicht verabreicht. Beim Menschen liegen die Dosen in der Regel etwas niedriger ; im allgemeinen werden zwischen 3 und 500 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. 



    Beispiel : 4, 1g6-Chlorpurinund6, 5g13- (Thienyl-3)-bicyclo [2, 2, 2] octy1-21-aminwerdenin100mI    Isopropanol gelöst und nach Zugabe von 15 ml Triäthylamin 6 h gekocht. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat aufgenommen, die Lösung mit l% iger Essigsäure und mit Wasser ausgeschüttelt und getrocknet. Man dampft   ein und erhält N (6)-13- (Thienyl-3)-bicyclo [2, 2, 2] octyl-21-adenin,   Fp. 139 bis   144 C.   



   Analog erhält man aus   6-Chlorpurin und (3-phenylbicyclo[2, 2, 2]octyl-2) -amin bzw. {3- (I'hienyl-2) -bi-   

 <Desc/Clms Page number 3> 

   cyclo [2, 2, 2] octyl-2}-amin   das N(6)-(3-Phenylbicyclo[2,2,2]octyl-2)-adenin und das N(6)-[3-(Thienyl-2)- -bicyclo[2,2,2]oxtyl-2}-adenin, Diese Verbindungen können durch Abdampfen mit 50 ml 2n Salzsäure in das 
 EMI3.1 

Claims (1)

1. (6)- (3-Phenylbicyclo [2, 2, 2] octyl-2)-adenin-Hydrochlorid,PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Adeninderivaten der allgemeinen Formel EMI3.2 worin EMI3.3 dass man ein Purinderivat der allgemeinen Formel EMI3.4 worin X F, 01, Br, J, Suri, SOR1, S02R1 oder OSi (CHg) g und R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI3.5 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem seiner Salze umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Base der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base in Freiheit setzt.