CS235503B2 - Method of vindesinmonosulphate preparation - Google Patents
Method of vindesinmonosulphate preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS235503B2 CS235503B2 CS796720A CS672079A CS235503B2 CS 235503 B2 CS235503 B2 CS 235503B2 CS 796720 A CS796720 A CS 796720A CS 672079 A CS672079 A CS 672079A CS 235503 B2 CS235503 B2 CS 235503B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- sulfuric acid
- vindesine
- rate
- added
- addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims abstract description 26
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims abstract description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 9
- VCSZKSHWUBFOOE-UHFFFAOYSA-N dioxidanium;sulfate Chemical compound O.O.OS(O)(=O)=O VCSZKSHWUBFOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KLUZWGITOFOKBO-UHFFFAOYSA-N virosine Natural products C1CC2=CC(=O)OC22C3CCCN3C1C2 KLUZWGITOFOKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vinddsin je Cullinanem a Gerzoneo uveden v belgickém patentu č. 813 168 z 2. říjne 1974 a byl tam nazván jako 4-desacetyl VLB C-3-karbooaoid. Sloučenina má následující strukturu
I I
CH3 c-nh2
O
Vindensin se může také pojmenovávat jeCo 4-desecetyl-3-dcskerbórntOoxyvVlLj-3ckrbboxanid nebo jaCo 23-eиinóo00-ddeseeeyl-23-deшeetootvinc^θeeukcOlletió. Sulfát vindesinu je také uveden v belgickém patentu č. 813 168 z 2. 10. 1974. ;
U transplantovaných nádorových systémů u živočichů bylo prokázáno, že vindesin vykazuje účinek dosahi^ící účinku vincristinu s potenciální moonnott, že'nevykazuje některé neurologické veddejěí účinky, které jsou spojeny s klinCdým používánío‘posledně jmenované drogy. VVndesin je nyní celosvětově používaný a nalezl uplatnění při včasných testech ' proti některých leukémiím, lymfonům a některým nádorům plic.
Vníbeetin a vincristin dva blízké vinca alkaloidy jsou nyní prodávány jako onkolytická činidla a jsou upravovány na f^o^imu sulfátových solí pro intrevenosní pouužtí u pacientů s různými nádory· Vylo však nalezeno, že vindesin sulfát připravený jednoduěe smíšením roztoku vindesinové báze v různých rozpouutědlech se 2 ekvivalenty zředěné kyseliny sírové a odpařením k suchu je elektrostatický (obtížně se s ním pracuje) a jeho stabilita je při skladování nedostatečná.
Předložený vynález se týká způsobu přípravy vindesin moonosufátu, který poskytuje produkt s dobrou stabilitou a se kterým se dobře pracuje.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy vindesin moonosufátu, který se vyznačuje tím, že se rozpuutí v poddtatě čistá báze vindesinu v aceto^^Hu nebo acetonu na koncentraci 0,8 až 1,2 % hmot, a pak se přidává za míchání ekvioolární mnnožtví vodné kyseliny sírové o koncentraci 40 a£ 60 g/1 takovou rychlení, že ekvivalentní onnožtví se přidá v době delší než 0,5 min.
Rchhost přidávání a stupeň míchání je rozhod^ící, jakmile neutralizace báze vinde^nu se blíží dokonnení. ΐ . Podle předloženého vynálezu se příprava vindesin moonosufátu s výhodou provádí ve dvou stupních. V prvém se jeden ekvivalent 1N vodné kyseliny sírové pomelu přidává . ' /přikapává za oíchánn/ k 1% roztoku vindesinu v acetooótгilj. Po skončení přidávání se vzniklá suspenze míchá asi 1/2 hodiny a po této době se pomalu přidává .ze míchání zbylý ekvivalent 1N vodné kyseliny sírové. V míchání se pak pokračuje dalších 30 minut, načež se vysrážený vindesio sulfát odfiltruje. Filtrační koláč se promrje stejiým organickým rozpouštědlem, jaké bylo pouUito pro rozpouštění . vinfesinové báze a pak se vysuší fo konstantní váhy. Výtěžek sulfátu z báze je 94 až 96 pročent.
Přesněěi 1N vodný roztok kyseliny sírové se . přidá k 1% roztoku vindesinu v acetonitrilu takovou rychlostí, že ' rychlost přidávání kyseliny sírové k roztoku vindesinu souhlasí s rychlostí míchání nebo stupněm tvorby vLn^i^s^sLnc^i^i^i^u.fátu. Bylo nalezeno, že rychlost asi 1 ml/mio je dostatečná, zejména ke konci neutralizace. Přidávání se s výhodou provádí z byrety.
Při provádění výše uvedeného postupu, hlavní produkty vznOkaájcí mezi vindesinovou bází a prvním ekvivalentem kyseliny sírové, je hemissufát (2 moly vindesinu na mol kyseliny sírové). Druhý ekvivalent kyseliny sírové, který se přidává stejnou rycHlojftí, převádí hemimUfát na monoosUfát (jeden mol vindesinu na mol kyseliny sírové). Jestliže přidávání je příliš rychlé, zejména při konci neutralizačního procesu, nebo jestliže se pouUžje přebytek kyseliny sírové, vzniká disulfát (jeden mol vSndesSnu ne 2 moly kyseliny sírové). Jestliže m^ožto! kyseliny sírové přidané k vSndesSnu je vypočte-né jako 2 ekvivelenty^vztaženo na hmoonost v^desinu, vzatého jako 97 % (čistý alkaloid, obsahující rozpouštědlo apod.) pak to mírnoství kyseliny sírové, které je vázáno ve formě disulfátu, nutně vede k tomu, že určité m^oživ! v^desinu je přítomné ve formě hemisulfátu, protože Je nedostatek kyseliny sírové na tvorbu monostUfátu.
Hemissufát je méně stabilní než viodesin monostUfát. Například při 25 °C - po době jednoho miěíce obsahuje herniiuufát pouze 85,2 % původní účinoosi, ale vindesin monosulfát 97,4 % účinnost. Tak pomalé přidávání postupem podle předloženého vynálezu brání tvorbě disulfátu a přítsmnosti hemiiuufátu v produktu. VViledoý viodesio oonostUfát má dostatečnou stabilitu a snadno se zpracovává na farmiaeuuické přípravky. Vindesin oonostUfát, připravený tímto způsobem, má také vhodné fyzikální vlastnosti pro pouužtí jakožto analytický standard.
Titrečoí křivka pro neutralizaci vSndesinnvé báze 1N-vodnou kyselinou sírovou vykazuje ioflex při pH = 6,5 sdpPoVdfljcí tvorbě viodesio hemiiuufátu. Přidávání druhého ekvivalentu 1N kyseliny sírové způsobuje pokles pH . v rozmezí 4,5 až 5,0.
Zatímco je možné sledovat výše uvedenou reakci pH metrem, je konec variabbloí (4,5 ' až 5,0). Je výhodné, aby se mmoožtví přidávané kyseliny sírové vyppočtalo spíěe na základě stanovení přítomné báze v^desinu vysokotlakou kapali novou ^γ^^Ι^^ΙΗ, než na základě stanoveni konce tit^ce. Pro stabilitu vSndetiomonosuUfátu podle předloženého vynálezu je velmi důležité, aby se použila báze v^desinu o vysoké čistotě.
Přidávání přebytku kyseliny sírové způsobuje další pokles pH, jek se monosuUfát převádí na disulfát. Přítomnost disulfátu v monostUfátu vede po - rozpuštění (10 mg^ml) ve vodě ke kyselejšímu pH než jeké vykazuje roztok viodesio monostUfátu, který má pH = 4,5. VVnddsin disulfát po rozpuštění ve vodě (10 mg/nl.) má pH = 2,0. Mikroanalýza pevného sulfátu vykazuje vyšší procento síry než 3,76 %, což je vypočtené množství vindesio monostUfátu.
VVndesin sulfát připravený výše uvedeným postupem se hydratuje a obsahuje od 4 do 5 % vody (asi 2 moly) podle Karl Fisheaova stanovení. Tak - viodesio sulfát obsahuje na molekulu 1 mol kyseliny sírové a 2 moly vody.
Při provádění postupu podle předloženého vynálezu byl acetonOiril - vybrán pro rozpouštění v^desinu oeuuralizaci vodnou kyselinou sírovou. Rovněž tak - se může používat aceton, - ale acetonOtril je výhodný, protože viodesio monosuUfát připravený v tomto rozpouštědle má lepší stabilitu. Pomužtí - 1N kyseliny sírové a 1% roztoku vi-odesinu v acetonOtrilu (nebo acetonu) bylo nalezeno Jako optimáání. Jak je odborníkům zoámé, při použití vyšších koncentrací se může připravit vindesin monosulfát s vhodnými vlastnostmi. Takto provedené postupy budou spadat do rozsahu předloženého vynálezu.
Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
32,84 g báze vindesinu a 3 284 ml acetonitrilu se připraví roztok. Za míchání se к tomuto roztoku přidává jeden ekvivalent IN vodné kyseliny sírové rychlostí 1 ml/min (1 g vindesinové vodné báze čistoty 97 % vyžaduje 1,25 ml 1 ,0 N vodné kyseliny sírové). Po skončení přidávání prvého ekvivalentu kyseliny se vzniklá suspenze míchá po dobu 20 až 30 minut při teplotě místnosti, načež se stejnou rychlostí přidává za míchání druhý ekvivalent IN kyseliny sírové. Během přidávání druhého* ekvivalentu kyseliny sírové se hemisulfát vzniklý přidáním prvého ekvivalentu převede na vindesin monosulfát. Po skončení přidávání druhého ekvivalentu kyseliny sírové se vzniklá suspenze míchá delších 30 minut při teplotě místnosti· Takto připravený vindesinsulfát se рек odfiltruje в filtrační koláč se promyje 100 ml acetonitrilu. Sraženina se vysuší do konstantní hmotnosti ve vakuu při teplotě, která nepřevyšuje 35 °C; výtěžek 34,8 až 35,6 g (94 až 96 %)·
Ve výše uvedeném příkladu rychlost přidávání zředěné kyseliny sírové к vindesinové bázi nebo roztoku hemisulfátu byla 1 ml/min· Pomalejší rychlost přidávání poskytuje v podstatě stejné výsledky· Rychlejší přidávání se může provádět za předpokladu, že míchání je dostatečné, aby se zajistilo, že nedochází *k tvorbě disulfátu. Co je důležité, není absolutní rychlost přidávání zředěné kyseliny sírové, ale přidávání vhodnou rychlostí, která odpovídá míchání tak, aby tvorba disulfátu byla co možno minimální, zejména ke konci neutralizačního postupu·
Výše uvedený postup se může provádět ve dvou stupních, to je hemisulfát, který je dobře charakterizovanou sloučenino^se může izolovat, vysušit a pak znovu suspendovat v organickém rozpouštědle tak, sby se přidal druhý ekvivalent kyseliny sírové·
Claims (3)
1· Způsob přípravy vindesin monosulfátu, vyznačený tím, že se rozpustí v podstatě čistá báze vindesinu v acetonitrilu nebo acetonu na koncentraci 0,8 až 1,2 % hmot, a pak se přidává za míchání ekvimolární množství vodné kyseliny sírové o koncentraci 40 až 60 g/1 takovou rychlostí, že ekvivalentní množství se přidá v době delší než 0,5 min·
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako rozpouštědla použije acetonitrilu·
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že se vodná kyselina sírová přidává rychlostí 1 ml za mimutu nebo rychlostí menší·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94959578A | 1978-10-10 | 1978-10-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235503B2 true CS235503B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=25489302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS796720A CS235503B2 (en) | 1978-10-10 | 1979-10-03 | Method of vindesinmonosulphate preparation |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0009996B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5553295A (cs) |
| KR (1) | KR850000150B1 (cs) |
| AR (1) | AR225153A1 (cs) |
| AT (1) | AT370422B (cs) |
| AU (1) | AU525702B2 (cs) |
| BE (1) | BE879213A (cs) |
| BG (1) | BG34763A3 (cs) |
| CA (1) | CA1114817A (cs) |
| CH (2) | CH645120A5 (cs) |
| CS (1) | CS235503B2 (cs) |
| DD (1) | DD146461A5 (cs) |
| DE (1) | DE2964913D1 (cs) |
| DK (1) | DK146823C (cs) |
| EG (1) | EG14140A (cs) |
| ES (1) | ES484827A1 (cs) |
| FI (1) | FI70223C (cs) |
| FR (1) | FR2438659A1 (cs) |
| GB (1) | GB2031893B (cs) |
| GR (1) | GR72394B (cs) |
| HU (1) | HU180744B (cs) |
| IE (1) | IE48958B1 (cs) |
| IL (1) | IL58390A (cs) |
| LU (1) | LU81763A1 (cs) |
| MY (1) | MY8500569A (cs) |
| NZ (1) | NZ191744A (cs) |
| PH (1) | PH16092A (cs) |
| PL (1) | PL117678B1 (cs) |
| PT (1) | PT70269A (cs) |
| RO (1) | RO77380A (cs) |
| YU (1) | YU241179A (cs) |
| ZA (1) | ZA795268B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4558053A (en) * | 1983-12-21 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | Naphthalene-1,5-disulfonate salts of dimeric indole-dihydroindole alkaloids |
| CN112592357B (zh) * | 2020-12-22 | 2022-03-22 | 海南长春花药业有限公司 | 一种硫酸长春地辛的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL48685A (en) * | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
| GR69783B (cs) * | 1976-09-08 | 1982-07-07 | Lilly Co Eli |
-
1979
- 1979-10-02 AR AR278306A patent/AR225153A1/es active
- 1979-10-03 YU YU02411/79A patent/YU241179A/xx unknown
- 1979-10-03 ZA ZA00795268A patent/ZA795268B/xx unknown
- 1979-10-03 FI FI793065A patent/FI70223C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-03 PT PT70269A patent/PT70269A/pt unknown
- 1979-10-03 CS CS796720A patent/CS235503B2/cs unknown
- 1979-10-03 AU AU51427/79A patent/AU525702B2/en not_active Expired
- 1979-10-03 NZ NZ191744A patent/NZ191744A/xx unknown
- 1979-10-04 IL IL58390A patent/IL58390A/xx unknown
- 1979-10-04 JP JP12879579A patent/JPS5553295A/ja active Granted
- 1979-10-04 CA CA336,959A patent/CA1114817A/en not_active Expired
- 1979-10-05 BE BE1/9554A patent/BE879213A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-05 FR FR7924841A patent/FR2438659A1/fr active Granted
- 1979-10-05 PL PL1979218756A patent/PL117678B1/pl unknown
- 1979-10-06 RO RO7998873A patent/RO77380A/ro unknown
- 1979-10-08 ES ES484827A patent/ES484827A1/es not_active Expired
- 1979-10-08 CH CH904479A patent/CH645120A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-08 LU LU81763A patent/LU81763A1/fr unknown
- 1979-10-08 CH CH691/84A patent/CH649301A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-08 GR GR60215A patent/GR72394B/el unknown
- 1979-10-08 BG BG045074A patent/BG34763A3/xx unknown
- 1979-10-09 GB GB7935062A patent/GB2031893B/en not_active Expired
- 1979-10-09 EG EG590/79A patent/EG14140A/xx active
- 1979-10-09 DE DE7979302152T patent/DE2964913D1/de not_active Expired
- 1979-10-09 EP EP79302152A patent/EP0009996B1/en not_active Expired
- 1979-10-09 IE IE1914/79A patent/IE48958B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 DK DK422979A patent/DK146823C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 AT AT0658279A patent/AT370422B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 HU HU79EI881A patent/HU180744B/hu unknown
- 1979-10-10 KR KR7903467A patent/KR850000150B1/ko not_active Expired
- 1979-10-10 DD DD79216158A patent/DD146461A5/de unknown
-
1981
- 1981-02-03 PH PH25176A patent/PH16092A/en unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY569/85A patent/MY8500569A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3856358T2 (de) | Für Tests verwendbare chemilumineszierende Ester, Thioester und Amide | |
| DE2052962A1 (cs) | ||
| CS235503B2 (en) | Method of vindesinmonosulphate preparation | |
| US2666066A (en) | Ethylenediamine salts of cyclopen-tanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates | |
| EP0137600A1 (en) | Pharmaceutically active salts of morphine | |
| ES2310359T3 (es) | Nuevos derivados macrociclicos antiviricos y complejos metalicos que incorporan macrociclos con puente. | |
| EP0036652A2 (de) | Cephalosporinderivate, entsprechende Präparate, die Verwendung dieser Produkte bei der Behandlung von Krankheiten, die Herstellung der Wirkstoffe sowie dabei anfallende Zwischenprodukte | |
| EP0026811A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| Saunders et al. | 197. Organo-lead compounds. Part I. Trialkyl-lead salts possessing sternutatory properties | |
| US2398706A (en) | Riboflavin derivatives and process of preparing the same | |
| US1669328A (en) | Specific antidiabetic principle | |
| DE1695374A1 (de) | Neue Antibiotica | |
| US3082253A (en) | Complexes of tetracycline antibiotics and preparation of same | |
| JPH01213269A (ja) | 新規４‐クロロ‐３‐スルファモイル安息香酸ヒドラジド、その製造方法、該化合物を含有する医薬組成物及び医薬としてのその使用 | |
| DE2063027A1 (de) | Salz einer basischen Aminosäure der 5 6,7,8 Tetrahydrofolsaure | |
| DE1810994C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-(alpha-Phenoxybutyramido)-penicillansäure | |
| US1440850A (en) | Umetaro suzuki | |
| DE1013641B (de) | Verfahren zur Reinigung von Heparin | |
| KR20250110263A (ko) | 항신생물제를 포함하는 중합체 화합물 | |
| DE2404931A1 (de) | Psychotonikum | |
| CS262300B1 (cs) | Oihydrochlorid 5-/2-(N,N-dimethylamino)ethoxy/-7-/3-(N,N-dimethylamino)propyl/-7- -hydroxy-7H-bonzo/c/fluoron a způsob jeho výroby | |
| DE282377C (cs) | ||
| Rakshit | XXXIV.—Porphyroxine | |
| DD295376A5 (de) | Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| PL82724B1 (en) | N-vinyl-quinolones[gb1282076a] |