DE1810994C3 - Verfahren zur Herstellung von 6-(alpha-Phenoxybutyramido)-penicillansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-(alpha-Phenoxybutyramido)-penicillansäureInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 6-(u-Phenoxybutyramido)-penicillansäure
durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Acylierung mit einer Verbindung der Formel
f V-O-CH-CO
in Ν,Ν-Dimethylformamid und in Gegenwart von Triäthylamin durchführt.
Wie überraschend gefunden wurde, führt die an sich bekannte Acylierung von Aminen mit dem erfindungsgemäß
verwendeten neuen Diacylamid der angegebenen Formel bei der empfindlichen 6-Aminopenicillansäure
unter den angegebenen milden Reaktionsbedingungen zum Erfolg, und dabei werden die
nachstehenden noch näher erläuterten Vorteile erzielt. Man kann die beim erfindungsgemäßen Verfahren
als Reaktionskomponente verwendete neue Diacylamid-Verbindung nach an sich bekannten Methoden,
beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden
Ketenimins und einer entsprechenden Carbonsäure (J. Am. Chm. Soc, 80, 4065 bis 4069 [1958]), Umsetzung
des entsprechenden N-substituierten Phenylimidchlorids und substituiertem Natriumbenzoat (J.
Chem. Soc, 2957 bis 2966 [I960]), Umsetzung von substituiertem Anilin und Säurechlorid in Cumol in
Anwesenheit von Chlorwasserstoffgas (USA.-Patentschrift 3 158 650), mit substituiertem Anilin und
Acetylchloriu (Säureanhydrid, Säurehalogenid) (belgisches
Patent 622 131), Umsetzung von N-substi-
tuiertem Amid und Säureanhydrid oder Säurechlorid (japanische Patentveröffentlichung 12 921/64) gewinnen.
Wie festgestellt wurde, kann man die Diacylamid-Verbindung für die Zwecke der vorliegenden
Erfindung vorteilhaft durch Umsetzung der nachstehenden Carbonsäure
—CH-COOH
45 C2H5
mit der nachstehenden Imidchlorid-Verbindung
mit der nachstehenden Imidchlorid-Verbindung
Q-CH-C=N-
C2
CH3
H5 Cl
in Anwesenheit von Triäthylamin als tertiärem organischem Amin erhalten. Die Diacylamid-Verbindung
ist eine geruchlose und von Natur aus neutrale Substanz, die beachtlich stabil in Wasser ist. Sie ist in
Säuren oder alkalischen Lösungen unlöslich und in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich. Sie
wird als ölige Substanz gewonnen und kann in dieser Form direkt für die anschließende Reaktion mit
6-Aminopenicillansäure eingesetzt werden, ohne daß man sie isolieren oder reinigen muß. Es ist besonders
überraschend, daß diese Diacylamid-Verbindung eine Acylierungsaktivität für 6-Aminopenicillansäure aufweist,
obwohl es sich um eine von Natur aus vergleichsweise stabile Substanz handelt.
Das Dimethylformamid, in dem die Acylierungsreaktion beim erfindungsgemäßen Verfahren durch-
geführt wird, stellt gleichzeitig ein Lösungsmittel für
die Diacylamid-Verbindung und die 6-Aminopenicillansäure dar.
6-Aminopenicillansäure kann in Form der freien Säure in der Reaktion eingesetzt werden; jedoch kann
es zweckmäßig sein, diese Verbindung in Form eines Salzes, z.B. eines Metallsalzes, wie Kalium- oder
Natriumsalz oder auch als tertiäres Aminsalz, zu verwenden. Bevorzugt werden die tertiären Aminsalze von 6-Aminopenicillansäure eingesetzt. Da diese
nicht immer isoliert zur Verfugung stehen, kann man sie auch als Lösung oder Suspension von 6-Aminopenicillansäure in einem tertiären Amin-Lösungsmittel benutzen. Das tertiäre Amin sollte vorteilhaft
in einem 1- bis 2molaren Überschuß gegenüber der 6-Aaiinopenicillansäure vorhanden sein.
Man kann eine geringe Menge Wasser dem Reaktionsgemisch zugeben, wenn die Reaktion mit einem
Metallsalz von 6-Aminopenicillansäure ausgeführt wird, weil die Löslichkeit eines Metallsalzes der
6-Aminopenicillansäure in Anwesenheit von Wasser erhöht wird. In diesem Fall verläuft die zuvor
beschriebene Acylierungsreaktion mit Wasser schneller als ohne Wasser.
Man setzt zweckmäßig die Diacylamid-Verbindung in einem 1,5- bis 2,0molaren Überschuß je 1 Mol an
6-Aminopenicillansäure ein. Sofern die Reaktion mit äquimolaren Mengen der entsprechenden Reagenzien
durchgeführt wird, besteht eine gewisse Neigung, daß die Ausbeute an 6-(a-Phenoxybutyramido)-penicillansäure zurückgeht
Neben der 6-(a-Phenoxybutyramido)-penicillansäure
fällt als Nebenprodukt bei der Acylierungsreaktion das folgende N-substituierte Benzamid an
<?\— O—CH- CO—NH
C2H5
CH,
außerdem ist in dem Reaktionsgemisch nicht umgesetztes Diacylamid enthalten.
Die 6-(a-Phenoxybutyramido)-penicillansäure liegt
je nach den Reaktionsbedingungen in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes, eines Metallsalzes
oder tertiären Aminsalzes in dem Reaktionsgemisch vor. Es wird daraus mittels dem Fachmann bekannter
Arbeitsweisen isoliert. So kann man beispielsweise das Produkt mit HiUe eines mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittels, wie Methylisobutylketon, bei einem sauren pH-Wert, z. B. unter pH 2, extrahieren und dann nach Waschen des Extraktes mit
Wasser den Extrakt mit einer wäßrigen alkalischen Lösung ausziehen. Wahlweise kann man das Produkt
als Kalium- oder Natriumsalz durch Umsetzen zu einem in dem Lösungsmittel unlöslichen Salz gewinnen, beispielsweise durch Neutralisation mit einer
n-Butanol- oder Butylacetat-Lösung von Natriumoder Kalium-2-äthylhexanoat. Ferner läßt sich das
Produkt aus der wäßrigen alkalischen Lösung als wasserunlösliches Salz eines Amins, wie z. B. N,N'-Dibenzyläthylendiamin, ausfällen.
Nachdem das 6-(a-Phenoxybutyramido)-penicillansäure-Produkt aus der nicht wäßrigen Phase isoliert
worden ist, verbleibt darin das zuvor beschriebene Nebenprodukt sowie der nicht umgesetzte Anteil an
dem Diacylamid; wenn man dazu das Amin
zugibt, so läßt sich das dabei gewonnene Amid für
die Gewinnung der zuvor erwähnten Imidchlorid-Verbindung, die zur Herstellung des beim erfindungsgemäßen Verfahren benötigten Diacylamids zweck-
mäßig eingesetzt wird, wiedergewinnen.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat zahlreiche Vorteile: Da die dabei verwendete Diacylamid-Verbindung eine relativ stabile, geruchlose und neutrale
Substanz ist, läßt sie sich bei der Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens leicht handhaben, und
man benötigt bei der Umsetzung mit der an sich empfindlichen 6-Aminopenicillansäure keine sorgfaltige Kontrolle des pH-Wertes. Das erfindungsgemäße
Acylierungsverfahren läuft praktisch vollständig bei
Zimmertemperatur ab. Da die erfindungsgemäß verwendete Diacylamid-Verbindung infolge ihrer Unlöslichkeit in wäßriger saurer oder alkalischer Lösung
nicht extrahierbar ist, hat man die Möglichkeit, die
hergestellte 6-(a- Phenoxybutyramido)-peiiicillansäure
ohne Schwierigkeiten in hoher Reinheit aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren. Auch das als Nebenprodukt anfallende N-substituierte Benzamid läßt
sich von der 6-(a-Phenoxybutyramido)-penicillansäure
leicht trennen. Weiterhin besteht der Vorteil, daß
das Amid als Ausgangsmaterial für die Gewinnung
des benötigten Diacylamids wieder nutzbar gemacht werden kann.
Unter 24stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurden 6-Amino-penicillansäure (1,08 g, SmMoI),
Triäthylamin (1,4 ml, lOmMol) und öliges N,N-Dia-phenoxybutyryl-p-toluidin (3,99 g, 1OmMoI) zu Dimethylformamid (5 ml) zugegeben. Zu dem Reaktions-
gemisch wurden Methylisobutylketon (25 ml) und Wasser (10 ml) hinzugegeben, und der pH-Wert der
wäßrigen Schicht wurde durch tropfenweise Zugabe von 1 η-Salzsäure unter Schüttete auf etwa pH 2
eingestellt. Die obere Schicht, die Phase des organi-
sehen Lösungsmittels, wurde mit Wasser gewaschen,
und es wurc ^nter Rühren 0,5 n-Natriumbicarbonat-Lösung hiiu^vfügt, bis Neutralität erreicht war. Bei
dieser A rl·: '*.*■■■ re wurde 6-{a-Phenoxybutyramido)-peniciüauEii» ' illein in die wäßrige Phase über-
geführt. L -?ßrige Phase wurde mit Salzsäure auf
pH 2 eingestellt und mit Methylisobutylketon extrahiert. Nachdem der Extrakt mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde dazu Kalium-2-äthylhexanoat in trockenem n-Butanol hinzugege-
ben, wodurch das Kaliumsalz von 6-{a-Phenoxybutyramido)-penicillansäure ausfiel. Es wurde abfiltriert,
mit Isopropanol gewaschen und schließlich über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet, und es
wurde das Kaliumsalz von 6-{a-Phenoxybutyramido)-
penicillansäure gewonnen.
Schmelzpunkt: 195 bis 197°C, Produktanfall: 1,42g
(Ausbeute: 68,0%; Reinheit: 98%).
Bei Infrarot-Analyse wurde gefunden, daß das Produkt /?-Lactam-Gruppe enthielt
Berechnet ... C 51,91, H 5,08, N 6,73%;
gefunden .... C 51,20, H 5,32, N 6,44%.
Claims (1)
- Patentanspruch:in Ν,Ν-Dimethylformamid und in Gegenwart von Triäthylamin durchführt.Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-(a-Phenoxybutyramido)-penicillansäure durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure.Nach einer bekannten Synthese auf diesem Gebiet werden Penicillin-Derivate durch Acylierung der Aminogruppe in 6-Aminopenicillansäure gewonnen. Als Beispiel für ein solches Acylierungsverfahren kann die Arbeitsweise angegeben werden, bei der Kondensation einer Carbonsäure durch Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbodiimidazol erfolgt, oder auch eine synthetische Methode, bei der ein Acylierungsmittel, wie Carbonsäurehalogenide, -anhydride, gemischte Anhydride mit anderen Carbonsäuren, Carbonsäureazid oder Carbonsäure-p-nitrophenylester verwendet werden. Diese bekannten Verfahren haben eine Reihe von Nachteilen und stellen nicht immer eine ideale Synthesemethode zur Herstellung dieses halbsynthetischen Penicillins dar. Insbesondere fällt häufig ein wenig reines Produkt an, da sich die verwendeten Reaktionskomponenten teilweise nur schwierig vollständig aus dem Reaktionsgemisch entfernen bzw. von dem Reaktionspiodukt abtrennen lassen. Zur Behebung dieser Nachteile ist ein Verfahren bekannt, bei dem man 6-Aminopenicillansäure silyliert und die Silylierungsderivate mit einer intsprechenden Carbonsäure umsetzt. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß die Silylierungsderivate der 6-Aminopenicillansäure gegen hydrolytische Einflüsse sehr empfindlich sind.Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die bisherigen Nachteile zu vermeiden und ein Verfahren der eingangs beschriebenen Art zu schaffen, mit dem das Reaktionsprodukt unabhängig von Luftfeuchtigkeit in hoher Ausbeute und mit hohem Reinheitsgrad gewonnen werden kann.Diese Aufgabe wird gelöst mittels eines Verfahrens zur Herstellung von 6-(a-Phenoxybutyramido)-penicillansäure durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Acylierung mit einer Verbindung der Formel
C2H5
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