DE1800698A1

DE1800698A1 - Penicillin-Herstellung

Info

Publication number: DE1800698A1
Application number: DE19681800698
Authority: DE
Inventors: Robinson Charles Albert; Nescio John Joseph
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1967-10-02
Filing date: 1968-10-02
Publication date: 1969-05-22
Also published as: US3478018A; IL30703A0; DE1800698C3; CA921910A; GB1201542A; IL30703A; NL163516C; NL6814055A; NL163516B; DE1800698B2; FR1587792A

Description

American Home Products Corporation, 685 Third Avenue, Hew York 17 O.S.A.

"Penicillin-Herstellung¹¹

Diese Erfindung betrifft allgemein die Herstellung von a-Aminopenieillinen mit starker antibiotiacher Wirksamkeit und im besonderen ein neues Verfahren zur Herstellung der silylierten Formen von gewissen, nachfolgend definierten a-Aminopenioillinhydrochloriden, welcher leicht umwandelbar sind zu den gewünschten cc-Aminopenic illinen als solchen durch Hydrolyse oder Alkoholyse und nachfolgend Um-

AHP-4459/4460-f -2-

903821 / 1 129

Wandlung des sich ergebenden Penicillinhydrochlorids in ein Arylsulfonsäuresalz desselben, welches neutralisiert werden kann unter Bildung des Penicillin als solchem durch Zugabe einer geeigneten Base oder durch Erhöhen des pH-Wertes des Reaktionsgemische auf den iso-elektrischen Punkt, um die Ausfällung des gewünschten Penicillin zu bewirken.

Der so bezeichnete ^wSilyl"-Weg zur Herstellung von Penicillinen ist allgemein bekannt. Beispielsweise ist in der ö.S.-Patentschrift 3 249 622 ein Verfahren beschrieben, wonach Penicilline allgemein nach dem bezeichneten "Silyl"-leg hergestellt werden. Jedoch ist das dort offenbarte Verfahren nicht besonders zur Herstellung von ce-Aminopenicillinen geeignet. Sarüberhinaus werden zur Herstellung von silylierter 6-Aminopenicillansäure, die später, acyliert werden soll, in der Patentschrift Kohlenwasserstoffe und Äther als Lösungsmittel bevorzugt. Es findet sich kein Hinweis, daß die gesamten anderen Arten organischer Lösungsmittel, die frei von Hydroxylgruppen sind, geeigneterweise an deren Stelle verwendet werden können. Darüberhinaus ergibt sich aus allen Beispielen der Patentschrift, in welchen Trimethylchlorsilan als Silylierungsmittel verwendet wird, die Verwendung von Benzol oder Toluol als Lösungsmittel und die Notwendigkeit der Rückflußbehandlung über 5 Stunden (bei 80 bis 110⁰C) zur Bildung der silylierten 6-Aminopenicillansäure.

129

In Glombitza, Annalen 673, 166 (1964) ist die Herstellung von Penicillinen (in ähnlicher Weise, jedoch ohne a-Aminopenicilline einzuschließen) auf dem ⁿSilyl^M-Weg offenbart, wobei als Silylierungsmittel Hexamethyldisilazah in Chloroform verwendet wird. Die Verwendung von Hexamethyldisilazan zur Herstellung der silylierten 6-Aminopenicillansäure hat den Nachteil, daß daa bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildete Ammoniak vollkommen entfernt werden muß, bevor man zur Acylierungsstufe schreitet.

In der Irischen Patentschrift 7463 ist eine Erweiterung des Silylwegs zur Herstellung von a-Aminopenicillinen offenbart. Darin wird zunächst für die Herstellung der erforderlichen, silylierten 6-Aminopenicillansäure als bevorzugt, das Erhitzen von 6-Aminopenicillansäure mit mehr als zwei Mol N-Trimethylsilyldiäthylamin bei 60 bis 17O⁰C, daß Diäthylamin abdestilliert, beschrieben. Darüberhinaus muß das überschüssige N-Trimethylsilyldiäthylamin mittels Vakuumdestillation entfernt werden, und die gesamten Diäthylamin-Nebenprodukte müssen, um optimale Ergebnisse in der nachfolgenden Acylierungsstufe zu erreichen, abwesend seift. Bei Verwendung dieses bevorzugten Verfahrens der Patentschrift wird als höchste Ausbeute des a-Aminobenzylpenicillin Ampicillin angegeben, das mit 57# erhalten wurde (siehe Beispiel 5 der Patentschrift).

Die Irische Patentschrift beschreibt weiter die Herstellung 9 0 9 8 21/112 9 ~⁴~

der Bilylierten 6-Aminopenicillansäure unter Verwendung von Irimethylehlorsilan mit einem Natrium-, Kalium- oder Calciumealz von 6-Aminopenieillanaäure in Benzol» Toluol, Formamid ©der Dimethylformamid in Gegenwart einer tertiären Aminbase. Ein solches Verfahren erfordert die zusätzliche vorausgehende Stufe der Herstellung des Salzes von 6-Aminopenicillansäure, um sie als Auegangsmaterial zu verwenden. In dem Beispiel 2 der Patentschrift, worin dieses Verfahren verwendet wird, ergibt das Verdampfen des Reaktionsgemische sehr geringe Ausbeuten (25 bis 29$) an disilylierter 6-Aminopenicillansäure.

Bei den vorausgehend beschriebenen Nachteilen und Mängeln des Standes der Technik ist es ein Hauptgegenstand der vorliegenden Erfindung ein praktisches Verfahren zur Herstellung von a-Aminopenicillinen der nachfolgend definierten Gruppe in hoher Ausbeute aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien nach einem Verfahren zu schaffen, das milde Beaktionsbedingungen und kurze Reaktionszeiten verwendet, ohne daß die Notwendigkeit besteht, irgendwelche Nebenprodukte zu entfernen oder irgendwelche Lösungsmittel abzudestillieren oder irgendwelche Zwischenprodukte zu isolieren.

Nach dieser Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines dieilylierten Säurechloridsalzes eines Penicillin

der allgemeinen Formel

909821/1*29

^iH3

OH, OH,
R 0 ^Νί

βΊ—ο—Ο—N—OH—GH' \J-—OH, .GH_x

I 111 ⁵ / ³

NEU. HOl O —-N OH-C-O-Si-

^ ίί I

O O

-J

I.

1 1

worin, wenn R und R getrennt sind, R.Wasserstoff und R

Phenyl ist, und wenn R und R verbunden sind, sie einen Oycloalkylring mit von 4- bis 7 Kohlenstoffatomen vervollständigen, dadurch hergestellt, daß man S-Aminopenicillansäure und starkes Amin in einem organischen Lösungsmittel, das frei von Hydroxylgruppen ist, mischt, in das Gemisch ein tri(niederes)-Alkylehlorsilan, das von 1 bis 6 Kohlenstoff atome in jedem niederen Alkylrest enthält, einverleibt , vor oder nach dem Einverleiben des Silan ein schwaches Amin zugibt , und zu dem sich ergebenden Gemisch ein organisches Säurechloridhydrochlorid der Gruppe der formel

R j

j> J

H.HOl

worin R und R die in der Formel I. angegebene Bedeutung haben, zugibt.

In einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Mineraleäu-

908821/1129

-6-

resalz eines schwachen Amin in das Heaktionsgemisch nach dem Einverleiben des tri(niederen)~Alkylchlorsilan und vor dem Zugeben des Säurechloridhydroehlorids einverleibt.

Das von Hydroxylgruppen freie organische Lösungsmittel kann Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Acetonitril sein; das Molarverhältnis des starken Amin pro Mol 6-Aminopenicillansäure liegt vorzugsweise im Bereich von 1,1 bis 2,5 Mol, und das des schwachen Amin vorzugsweise von 0,75 bis 1,25 Mol pro Mol 6-Aminopenicillansäure. Das sich ergebende Gemisch wird normalerweise gekühlt; zu dem Gemisch wird langsam das tri(niedere)-Alkylchlorsilan$ bis das Molarverhältnis Silan vorzugsweise von 1 bis 2 Mol pro Mol 6-Aminopenicillansäure ist, wobei die Molarmenge starkes Amin wenigstens gleich der Molarmenge Silan ist, unter Bildung der silylierten 6-Aminopenicillansäure zugegeben.

Andere organische, von Hydroxylgruppen freie Lösungsmittel können anstelle der bevorzugten, wenn gewünscht, verwendet werden, beispielsweise Benzol, Äthyläther, Methylisobutylketon, und ähnliche, oder ein Gemisch derselben, dai eines oder mehrere der bevorzugten Lösungsmittel enthalten oder nicht enthalten kann. ..

Wenn einverleibt wird, wird das schwache Aminsäureadditionseals dem Reaktionsgemisch zugegeben, um Mineralsäure

9098 21/1129 «?_

in wenigstens der Molarkonzentration zu liefern, die der Molarkonzentration des starken Amin äquivalent ist, das in Überschuß gegenüber den Hol -tri(niederes)-Alkylehlorsilan vorhanden ist. Das organische Säurechloridhydrochlorid der oben angegebenen formel II wird vorzugsweise langsam zugegeben, um ein Molarverhältnis von 0,75 bis 1,25 pro Hol 6-Aminopenicillansäure zu bilden.

Ein wahlweisesund in gleicher Weise zufriedenstellendes Mittel zur Inaktivierung des "starken Amin" und zu der in situ-Bildung des 'fachwachen Aein"-hydrochlorids besteht darin, daß man wasserfreien Chlorwasserstoff durch das Reaktionsgemisch, das überschüssiges "schwaches Amin" enthält, leitet.

Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "starke Amine" solche aliphatische sekundäre und tertiäre Amine, die gerade oder verzweigtkettig, gesättigt oder ungesättigt, symmetrisch oder asymmetrisch sein können, und dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Dissoziationskonstanten im Bereich von 10 ^J bis 10 haben, im Gegensatz zu "schwachen Aminen", die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie

—8 — ΊΊ Dissoziationskonstanten im Bereich von 10 bis 10

haben.

Bei der Reaktion von 6-APA mit dem starken Amin in dem ausgewählten Lösungsmittel zur Bildung des Aminsalzes

909821/1129 *

—8—

von 6-APA, beispielsweise bei der Herstellung von disilyliertem a-Aminobenzylpencillinhydrochlorid mit dem Endziel der Herstellung von Ampicillin wurden bei Verwendung der verschiedenen Alkylamine, wie sie in der nachfolgenden Tabelle A angegeben sind, die nachfolgenden Ergebnisse erhalten:

Tabelle A

Amin Dissoziations- Gesamtausbeute

konstante an Ampicillin

Triethylamin 5,6x 10"^ Biäthylamin 1,3 x 10*⁴ Amberlit XE-204 Amberlit LA-2 Tri-n-octylamin) Tri-n-decylamin)

Zusätzlich hat die Verwendung von irgendeinem Trihexylamin, Diisohexylamin, 2,2-Diäthyldihexylamin, und Amberlit LA-1 (einem aliphatischen asymmetrisch verzweigtkettigen ungesättigten sekundären Amin). Gesamtausbeuten an wasserfreiem Ampicillin über ungefähr 65# ergeben. Bas in der obigen Tabelle A angegebene Amberlit LA-2 ist dem Amberlit LA-1 ähnlich, ausgenommen daß das erstere gesättigt ist. Amberlit XE-204 ist im allgemeinen dem Amberlit LA-2 ähnlich, ausgenommen daß es ein tertiäres Amin ist.

Es wurde weiterhin gefunden, daß zur Herstellung der maximalen Ausbeute des Endprodukte, die Menge starkes Amin

90 982 1 /1 ί 2 9 -α,..

in der Reaktion vorzugsweise auf nicht mehr als im wesentlichen 1 Mol pro Mol verwendetes tri(niederes)-Alkylchlorsilan eingeschränkt wird, wie dies in der nachfolgenden Tabelle B aufgezeigt wird:

	Tabelle B	Gesamtausbeutβ an Ampicillin
# überschüssiges	Trimethylamin	78* 68* 58#
0 10 15 Ίο überschüssiges	Diäthylamin	79*
0 35

Ea wurde weiter gefunden, daß die Reaktion, wenn Triäthylamin, beispielsweise als starkes Amin gewählt wird, eine Rückflußbehandlung (bei 43⁰O) von wenigstens zwei Stunden erfordert, wenn die Heaktion bis zur Vervollständigung durchgeführt wird» Jedoch kann die Reaktionszeit in dieser Hinsicht ohne bedeutende Verringerung der Ausbeute eingeschränkt werden, wenn die Reaktionszeit mit dem tri(niederen)-Alkylchlorsilan erhöht wird..Bei Verwendung von Diäthylamin alt starkes Amin, ist die Heaktion in Stufe (1) im wesentlichen in 15 Minuten bei 20⁰O beendet.

Wie oben angegeben, wurde gefunden, daß, wenn man tri(niederes)-Alkylchlorsilan zur Bildung des ailylierten 6-APA zugibt, vorzugsweise von 1 bis 2 Mol tri(niederes)-Alkyl-

-10-.908821/1129

ehlorsilan pro Mol 6-AP.A unter Bildung von mono- oder di- · silyliertem 6-APA oder Gemischen von mono- und disilyliertem 6-APA verwendet werden. Wenn 1,1 Mol Silan pro Mol 6-APA verwendet wird, ist das Verhältnis von gebildetem disilyliertem 6-APA relativ gering und die Gesamtausbeute war, wenn Ampicillin hergestellt wurde, 50$ im Vergleich zu einer Ausbeute von 79#, wenn 2,0 Mol Silan pro Mol 6-APA in vergleichbaren Abläufen verwendet wurde-

Obgleich die Reaktion von Trimethylchlorsilan mit einem Aminsalz von 6-APA in Methylenchlorid, beispielsweise bei Zimmertemperaturen ziemlich vollständig abläuft, erhöht die Verwendung von Rückfluß die Ausbeute an Endpenicillin, (wobei 2 Mol Trimethylehlorsilan pro Mol 6-APA verwendet wird), wenn Triethylamin als Amin verwendet wird* Die unter Rückfluß erhaltenen verbesserten Ausbeuten (wie sie beispielsweise bei der Herstellung von Ampicillin verwendet wurden), erscheinen in der nachfolgenden Tabelle C:

Tabelle O Reaktionsbedingungen Gesamtausbeute an Ampicillin

1 1/4 Stundtn bei 15-2O°C 68#

3/4 Stunden bei Rückfluß

(43⁰O)

() Stunden bei Rückfluß (43⁰OL)

Aus dem voraus Gesagten und besonders aus der Tabelle B ί ist zu ersehen, daß optimale Ausbeuten an a-Aminopenicilli-

909821/M2S ^₁₁..

nen erhalten werden, wenn man eine genaue Menge starke Base hei der Herstellung von silylierten 6-AFi. aus Tri— aethylchlorsilan verwendet, sodaß keine Base verbleibt, um die Reaktion mit den Säurechloridhydrochlorid in der Acylierungsstufe eu beeinträchtigen. In ähnlicher Heise muß bei der Herstellung von silyliertem 6-ΔΡΑ aus Hexamethyldisilazan oder N-Trimethylsilyl-dialkylamin nach dem vorausgehend beschriebenen Verfahren nach dem Stand der !Technik das sich ergebende Ammoniak-, beziehungsweise Dialkylamin-Nebenprodukt vollständig vor der nächsten Stufe entfernt werden.

Me vorliegende Erfindung ermöglicht die Inaktivierung irgendeines starken Amins, welches als Ergebnis einer unvollständigen Verwendung, ungenauen Messung, oder der Verwendung im Überschuß zurückbleibt, und ermöglicht dadurch einen Überschuß starkes Amin in der vorausgehenden Stufe 2SU verwenden, um eine maximale Ausbeute sicherzustellen und nachfolgend auf einfache Weise wieder entfernt zu werden· Sie Verwendung einer Menge starkes Amin sogar im Überschuß von 2 1/2 Mol pro Mol 6-APA ist nicht schädlich, wenn ein solcher Überschuß nach dem Verfahren dieser Erfindung inaktiviert wird. Jedoch bietet ein solch hoher Überschuß keinen bedeutenden Vorteil und sollte daher vorzugsweise aus wirtschaftlichen Erwägungen vermieden werden.

Durch Einverleiben eines Mineralsäuresalzes eines schwa-

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-12-

chen Amins in das Reaktionsgemisoh vor der Zugabe des organischen Säurechloridhydrochlorids hierzu wird das überschüssige starke Amin in seine Mineralsäuresalze umgewandelt, die die nachfolgenden Reaktionen nicht beeinträchtigen und das Mineralsäuresalz der schwachen Base wird in seine schwache Basenform umgewandelt, die in der nachfolgenden Reaktion erforderlich ist und von der bekannt ist, daß sie, selbst wenn sie im Überschuß vorhanden ist, unschädlich ist. Die zuzuführende Menge Mineralsäuresalz der schwachen Base muß nicht genau berasen sein, weil irgendein verwendeter Überschuß nicht schädlich ist. Es beeinträchtigt daher merklich weder das Reagens noch irgendeines seiner Reaktionsprodukte mit dem starken Amin die nachfolgende Reaktion des silylierten 6-AEA mit einem Säurechlor idhydrοchlorid.

Bei Disilyl-e-APAT-Reaktionsgemischen, die aus 1,0 Mol 6-APA, 2,0 Mol Erimethylchlorsilan, und die nachfolgend angegebenen Mengen starken Basen, hatte die Zugabe von verschiedenen schwachen AminhydroChloriden vor der Behandlung mit 1,0 Mol von D(-)-Phenylglycylchloridhydrochlorid günstige Auswirkungen auf die Ausbeute von Ampicillin, wie dies in beispielhafter Weise in der nachfolgenden Tabelle D erläutert wird:

-13-909821/1129

Starke Base

Triethylamin

Il Il U Il

Diethylamin.

Il

Tabelle D Mol Additiv

Mol

2,5 Keines

2,5 Dimethylanilin .2HOl 0,30

2,15 Dimethylanilin .2HOl 0,10

2.0 Dimethylanilin .2HOl 0,07

.,1 Wasserfreies HQl 0,20

2,7 Keines

2.2 Dimethylanilin .2HOl 0,20 2,2 Pyridin . HOl 0,40

Trihexylamin 2,0 Dimethylanilin .2HOl 0,05

Gesamtausbeute an Ampicillin

58SIi 83$ 84$ 86$ 8356

59$ 81$

78$ 77$

Andere schwache Aminhydrochloride wie Chinolinhydrochlorid, Dimethylanilinmonohydroehlorid, und andere Salze wie Sulfate und Nitrate sind ebenso geeignet. Wie bereits festgestellt, können die Monosäuresalze von schwachen Aminen ebenso gut wie die Disäuresalze derselben, sofern verfügbar und gewünscht, verwendet werden. Weil die Mineralsäuresalze von schwachen Basen hygroskopisch sind, werden sie geeigneterweise als Lösungen in Methylenchlorid zugegeben. Die Stärke der Lösung wird durch Titrieren bestimmt.

Bei der Zugabe des organischen Säurechloridhydrochlorids zu dem fieaktionsgemisch in Gegenwart von wenigstens einem Molaräquivalent eine-s schwachen teritären Amins als Protonenakzeptor, wird die Menge des verwendeten Säurechloridhydrochlorid vorzugsweise im wesentlichen äquimolar mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten 6-AFA sein. Das Säurechloridhydrochlorid wird vorzugsweise portionsweise unter 909821/1129

niederen Temperaturbedingungen, am geeignetsten bei 10 O oder darunter, zugegeben, um bessere Ausbeuten zu erhalten, wie dies aus der nachfolgenden Tabelle E zu ersehen ist:

!Tabelle E Zugabetemperatur Gesamtausbeute an Ampicillin

18 bis 2Cl⁰C 78#

10 bis 12°C 83#

0 bis 2⁰O 84#

-8 bis -1Q⁰C . 8J#

Nach Beendigung der Zugabe des organischen Säurechloridhydrochlorids zu dem Reaktionsgemiseh, wurde die nachfolgende Reaktion bei Ql⁰C (während einer Stunde) ^d@r bei von 18 bis 2Q⁰C (während einer halben Stimde) als ausreichend befunden. Andererseits ist eine fortgesetzte Reaktion während einer so langen Zeitdauer wie 21 Stunden bei 10⁰C nicht hinsichtlich der Ausbeuten ernsthaft schädlich.

Obgleich die schwache Aminbase geeigneterweise vor der Zugabe des Silane zugegeben werden sollte, kann sie in gleicher Weise zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Zugabe des SäurechloridhydroChlorids zugegeben werden. Aus diesem Grund kann irgendein schwaches tertiäres Amin wie Dimethylanilin, Pyridin, Chinolin oder 2,6-Lutidin verwendet werden, während stärkere Amine wie N-Äthylmorpholin schädlich sind, wie dies aus der nachfolgenden Tabelle F zu

ersehen ist:

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Tabelle Schwache Base

Dissoziations konstante

Gesamtausbeute an Ampicillin

N,N-Dimethylanilin

Pyridin N-Äthylmorpholin

5,8 χ

1,7 χ 1CT'

5 χ 10

.-7

In diesem Zusammenhang ist festzustellen, daß die Verwendung sogar eines so grofien Überschusses wie 5O# schwaches Amin keine nachteilige Wirkung auf die Ausbeute des disilylierten 6-APA und daher auf die Endausbeute des gewünschten Penicillin hat.

Nachfolgend wird eine schematische Sarstellung der oben beschriebenen Stufen aufgezeigt:

-16-

90 9 821/1129

Schematische Darstellung

(1) 6-APA + starkes Amin

)6-APA . Amlnsalz)

(2) (6-APA . Amlnsalz) + 2 (OH₅)₅ Si Cl + starkes Amin Disilyl-6-APA + 2 (starkes Amin.

starkes Amin + Mineralaäureaalz v.schwachem Amin

-4 (4) Disilyl-6-APA + schwaches Amin + H¹— C — C — -* HH₀. HCl

Mineralsäuresalz v.starkem Amin +

schwaches Amin

(Disilyl-a-Aminopenlcillin.HCl) +

(schwaches Amin.HCl)

worin 6-APA ö-Aminopenicillansäure ist und fi und R¹ die gleiche Bedeutung, wie in der Formel I

haben.

00 ο

O CD CJO OO

In den Gesamtverfahren, in welchen das nach der Erfindung gebildete, diailylierte Penicillinhydrochlorid dann verwendet wird, um das Endpenicillin zu erhalten, wird das disilylierte Penicillinhydrochlorid zu lasser zugegeben, um die Silylgruppen zu entfernen. In dieser Stufe kann das a-Aminopenieillinhydrochlorid vollständig aus dem organischen lösungsmittel-Beaktionsgemiseh mittels Extraktion mit kaltem Wasser entfernt werden. In diesem Zusammenhang wurde gefunden, daß die Extraktion mit 3 χ 10 bis 3 χ 35 ml Wasser pro g als Ausgangsmaterial verwendetes 6-APA zufriedenstellende Ergebnisse erbringt.

Wenn das zur Herstellung vorgesehene Endpenicillin a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) ist, wurde gefunden, daß es vorteilhaft ist, das Chlorid in ein Arylsulfonsäuresalz des Aminopenicillin überzuführen, entweder durch Zugabe einer geeigneten Sulfonsäure zu dem Reaktionsgemisch aus dem gewählten, organischen !lösungsmittel und Wasser öder zu den wäßrigen Extrakten, die, wie unmittelbar vorausgehend beschrieben, abgetrennt wurden. In diesem Zusammenhang wurde ein 25#iger Überschuß Sulfonsäure zur Erleichterung der Herstellung des entsprechenden Salzes von Ampicillin verwendet.

Das Arylsulfonsalz des a-Aminobenzylpenicillin kann zu dem Penicillin als solchem durch die Reaktion mit einer Base, wie Triäthylamin oder Diäthylamin in ungefähr 85#

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Isopropanol umgewandelt werden. Indem spezifischen Pall von Ampicillin kann das Sulfonsäuresalze angefeuchtet: mit Wasser und Äthylacetat, zu dem Isopropanol, das ein molares Äquivalent Triäthylamin enthält, bei 75 "bis 80°C zugegeben werden, wodurch die wasserfreie form von Ampicillin, wie sie in der ü.S.-Patentschrift 3 144 445 beschrieben ist, gebildet und durch filtrieren aus dem heißen Gemisch gewonnen werden. .

Wahlweise kann das entsprechende Penicillin, aber in hydratisierter form, erhalten werden, wenn man den pH-Wert des wäBrigen Reaktionsgemische, das das Hydrochloridsalz des Penicillin enthalt, auf den iso-elektrischen Punkt erhöht.

Die nachfolgenden Stufen zur Herstellung des a-Aminopenicillin als solchem aus dem Disilylaminopenicillinhydrochlorid ist schematisch nachfolgend für den fall der Herstellung von Ampicillin dargestellt:

-19-909821/1129

si \ I

Schematise!!· Parat ellung

(5) (Diailyl Ampicillin . HCl) + (Ampicillin HCl) + (CH₅J₅ SiOSi(GH₅)₅

O CO CD

(6) (Ampicillin HCl) +

+ NaOH

(7) (Ampicillin

SO₅H

Salz) + Et₅N

(Ampicillin

SO₅H

Salz) + NaCJ.

(wasaerfr.Ampicillin) +

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von wasserfreiem Ampicillin

A. Zu 4-3,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 450 ml Methylenchlorid in einem trockenen 1 Liter 3-Halskolben, der mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoffeinlaß, und Rückflußkühlw mit Trocknungsrohr ausgestattet war, wurden 40,5 S (0,40 Mol) (Eriäthylamin und 26,7 g (0,22 Mol) K,N-Dimethylanilin zugegeben. Das Gemisch wurde gekühlt und 4-3,4 g (Q, 40 Mol) Trimethylchlorsilan tropfenweise bei 12 bis 15⁰G zugegeben.

B. Das Gemisch wurde 45 Minuten unter Rückfluß genommen, unter Stickstoff gekühlt, und 41,3 g (0,20 Mol) D(-)-Phenylglycylchloridhydrochlorid portionsweise bei -1O⁰O 20 Minuten lang zugegeben. Nach halbstündigem Rühren bei -10⁰O ließ man das Gemisch bei 10⁰C zusätzlich eine halbe Stunde rühren.

0. Das Reaktionsgemisch wurde in 900 ml kaltes Wasser unter Rühren gegossen und die wäßrige Schicht abgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde zweimal mit 900 ml kaltem Wasser wieder extrahiert, wobei das Gemisch jeweils auf pH 1,8 bis 2,0 mit verdünnter Salzsäure eingestellt wurde.

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D. Nach Klären der kombinierten wäßrigen Extrakte durch Filtrieren wurden 150 ml Äthylacetat zugegeben und eine Lösung von ß-Naphthalinsulfonsäure, die 52 g (0,25 Mol) Wirkstoff enthielt, tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei ein pH von 1,5 bis 1,8 durch gleichzeitige Zugabe von verdünntem Natriumhydroxid beibehalten wurde.

Nachdem man über Nacht bei 2 bis 5°C rührte, wurde das weiße kristalline Naphthalinsulfonsäuresalz von Ampicillin durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit kaltem Wasser und zuDebzt mit Ithylacetat gewaschen· Eine in einem Vakuumofen bei 50 bis 60⁰O getrocknete Probe zeigte einen abgesessenen Filterkuchen von 181 g, der 56,2JlS Feststoffe enthielt.

E. Sem feuchten Filterkuchen wurde «ine Lösung von 210 al Isopropanol und 19,4 g Triäthylamin bei 75 bis 80⁰O unter schnellem Rühren zugegeben und dann das Rühren 15 Minuten fortgesetzt. Das weiße, wasserfreie kristalline Ampicillin wurde aus dem heißen Reaktionsgemisch filtriert, mit 85#- igem wäßrigen Isopropanol gewaschen und bei 45⁰O getrocknet; Ausbeute 54 1/2 g, oder 78# der theoretischen Menge, bezogen auf 6-Aminopenicillansäure; jedometrisohe Probe 988 Bog pro mg; biologische Prüfung 970 meg pro mg.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene. Verfahren wurde wiederholt,

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(jedoch Methylenchlorid durch 1,2-Dichloräthan-(äthylendichlorid) als Reaktionslösungsmittel ersetzt. Die üisbeute an wasserfreiem Ampicillin betrug 56# der theoretischen Menge, bezogen auf das Ausgangs-6-APA,

Beispiel 3

Herstellung von I-Aminocyclohexanpenicillin

A. Zu 21,6 g (O,1Q Mol) 6-ABA-und 213 ml Methylenchlorid in einem trockenen 500 ml 3-Halskolben, der mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoffeinlaß und Rückflußkühler mit Trockenrohr auegestattet war, wurden 25»3 g (0,25 Mol) Triäthylamin und 13,4 g (0,11 Mol).N₉N-BiB®t£^ !anilin zugegeben. Nach einvtriindigem Rühren ust@r Rüekfluß wurde das Gemisch gekühlt und 21,7 g (0,20 Mol) !feimethylchlorsilan tropfenweise bei 12 bis 15⁰O zugegeben,

B. Pas Gemisch wurde 4-5 Minuten unter Rückfluß genommen, unter Stickstoff gekühlt, und 19,8 g (0,10 Mol) 1-Amino-ioyclohexancarbonsäureohlorid HCl portionsweise bei -10⁰G während 20 Minuten zugegeben. Bas Gemisch wurde eine su-

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eätzliche Stunde gerührt, während die Temperatur auf 20⁰C anstieg.

C. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml kaltes Wasser unter Rühren gegossen und das Zwei-Phasengemisch durch Filtrieren geklärt· Sie verdünnte Natriumhydroxidlösung wurde au dem liltrat bei 5 bis 1O⁰C auf pH 5,4 zugegeben.

B. Nachdem man über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt hatte, wurde das kristalline Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und zuletzt mit Aceton gewaschen, und dann bei 4-5⁰C getrocknet die Ausbeute an Dihydrat betrug 29»9 g oder 79$ der theoretischen Menge, bezogen auf 6-APA; jodimetrischer Versuch 922 meg pro mg; biologischer Versuch 921 meg pro mg.

Beispiel 4

A„ Zu 43,2 g 6-APA und 425 ml Methylenchlorid in einem 1 Liter 3-Halskolben, der mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoff einlaß und Trockenröhre ausgestattet war, wurden 43,4 g (0,43 Mol) Triethylamin und 26,7 g N,N-Mmethylanilin zugegeben. Das Gemisch wurde gekühlt und 43,4 g Trimethylchlorsilan tropfenweise bei 10 bis 15°C zugegeben.

B. Nach einstündigem Rückfluß wurde das Gemisch auf 20⁰C gekühlt,und 25 ml einer 1,6 Molarlösung von N,N-Dimethylanilinmonohydrochlorid in Methylenchlorid zugegeben. D(-)-

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Phenylglycylchlorid HOl (41,5 g) wird dann portionsweise während 2Q Minuten bei -1O⁰C zugegeben.

C. Nach Beendigung der Reaktion, Isolieren eines Arylsulfonsäuresalzes und Umwandlung zu wasserfreiem Ampicillin, wie in Beispiel 1 C-E beschrieben, erhält man 57,3 g oder 82# der theoretischen Menge, bezogen auf 6-APAj biologischer Versuch 947 mcg/mg.

Beispiel 5

Das in Beispiel 1 unter A und B beschriebene Verfahren wurde erneut durchgeführt. Danach wurde anstelle des vollständigen unter C in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens das erhaltene Reaktionsgemisch nach Gießen in kaltes Wasser und Reinigung des gebildeten Zwei-Phasengemischs durch Filtrieren auf den iso-elektrischen Punkt, pH 5,0 durch die Zugabe von verdünnter Natriumhydroxidlösung bei 5 bis 10⁰C gebracht· Nach Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wird das kristalline Produkt durch filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, und dann bei 45⁰C getrocknet, wodurch Ampicillintrihydrat erhalten wurde·

Beispiel 6

A. Zu 175 g (0,80 Mol) 6-APA.und 1700 ml Methylenchlorid in einem 5 Liter 5-Halskolben, ausgestattet mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoffeinlaß, und Trockenrohr, wurden

g (1,68 Mol) Triäthylamin und 116 g (0,96 Mol) N,N-909821/1129

tea langsa« feel t£ bis

B_% Bag g

101 pqq?tio®sweJise feel -«§ bis «1Q°0 20 Minmtea lang

O. Nach Beendigung der Reaktion, Isolieren eines Arylsul fonsäuresalzes und Umwandeln au wasserfreiem Ampicillin, analog den in geisjael 1 Q bis E beschriebenen

6-AP4. Biologigofeer ¥ersii©h

Beispiel .?

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 1, setzt aber/die Stelle von Triethylamin"die nachfolgenden starken Amine, so warden iftäiges⁸*¹¹* Ausbeute« YQXk wasserfreiem:

1300698

Beispiel β · ' ■

Kau folgt dem ¥er£ak#en von Beispiel 7, 8S ml «taer 1,3ΒΗ£α«ηβ von Mnietftylanilin_ft2 Hol anstelle von wasserfreiem HOl verwendet wurde« Die Ausbeute an Aa^iöillin betaiMg 238 g odea? 85^ von

9)

eine»! Gsem&gQsfe von 4^*2: g (O_%2O Hol) 6-Aminc^enieillan säure und 4-50 ml Methylenchlorid in einem 1 Liter J-HaIskolbeja, der mit Rührwerk, Thermometer _t; Stickstofi^einlaß und Eiickflußkühler mit Irockenrokr ausgestattet war« wurden *N>»5 g (0j_fJ40 MqI) fa?iä.%nyl.amin undl 2S,7 g (0_t22 Mal) M^M-Dimetttylanilin zugegeben. Die Lösung; wurde gekühlt und 42,4- g (0,40 MqI) Trimethylchlorsilan tropfenweise während ^ Mftaaxfcea %ei la feia

B» Wan ließ tee Giemiach eine Stunde unter Ruckfluß und kühlte unter Stickstoff auf 20⁰C. Dann wurden β ml einer 5*55 N:-Lösung von Biniethylanilindihydroehlorid in Methylen-Qhlorid zugegeben. Nach, Kühlen des GemisGhs; wurden ^„3 S

Gi,, Basj Reaktionsgemischi wurde in 1:200; ml kaltes Wasser gpM&em und dann das Verfahren wie in Beispiel 1, D und K durchgeführt.. Es wurde wasserfreies Ampicillin mit 86#iger

-"27 -

Ausbeute, bezogen auf 6-APA, erhalten; biologische Probe 973

Beispiel 10

Zu 43,2 g 6-APA· und 450 ml Methylenchlorid in einem 1-Liter 3-Halskolben, der mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoffeinlaß und Trockenröhre ausgestattet war, wurden 96,,7 g (0,40 Mol) 2,2^I-Diäthyldihexylamin und 26,7 g N,N-Bimethylanilin zugegeben. Das Gemisch wird gekühlt und 43,4 g Trimethylchlorsilan werden tropfenweise bei 10 bis 15°C zugegeben«

Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Gemisch gekühlt und 42,0 g D(-)-Phenylglycylchloridhydrochlorid portionsweise während 20 Minuten bei -10°C zugegeben. Die Reaktion wird durch Rühren bei -10⁰O während einer halben Stunde und dann bei 10°0 während 15 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wird in 900 ml kaltes Wasser gegossen und wasserfreies Ampicillin, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 75$iger Ausbeute, bezogen auf 6-APA, isoliert; jodometrische Probe 983 meg pro mg.

Beispiel 11

Verwendet man das Verfahren von Beispiel 1, A, B und 0 allein, und gibt man die nachfolgenden organischen Lösungsmittel in dem Verfahren zu, so erhält man Ausbeuten an

Naphthalinsulfonsäuresalz von Ampicillin, wie sie in der 909821/1129

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nachfolgenden Tabelle F angegeben sind:

labeile ff

Lösungsmittel Ausbeute an Sulfonsäuresalz

Methylenchlorid 91$

Äthylendichlorid 72Ji

Benzol 36$

Äthyläther $ Methylisobutylketon

Beispiel 12

Verwendet man das Verfahren von Beispiel 10_t und gibt man die nachfolgenden organischen Lösungsmittel anstelle von Methylenchlorid zu, so erhält man die in der Tabelle G1 angegebenen Ausbeuten an wasserfreiem Ampicillin:

Tabelle G1 LSsungsmittel Ausbeute an wasserfreiem Ampicillin

Acetonitril- 75$

Tetrahydrofuran 76$

Dimethylformamid . 63$

Beispiel 13

Man folgt dem Verfahren von Beispiel 1, A und B, verwendete aber Acetonitril anstelle von Methylenchlorid als Reaktionsmedium. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 1200 ml kaltes Wasser unter Rühren gegossen, und das Verfahren von Beispiel 1, D fortgeführt. Die Ausbeute an ß-Naphthalinsulfonsäuresalz von Ampicillin betrug 76$ der theoretischen Menge.

909821/1129 _

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Beispiel 14

Herstellung von I-Aminocyclohexan-Penicillin

A. Zu 21,6 g (0,10 Mol) 6-APA.und 215 ml Methylenchlorid in einem trockenen 500 ml 3-Halskolben, der mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoffeinlaß und Rückflußkühler mit Trokkenrohr ausgestattet war, wurden 25»3 g (0,25 Mol) Triäthylamin und 13,4 g (0,11 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin zugegeben. Nach einstündigem Rühren unter Rückfluß wurde das Gemisch gekühlt und 21,7 g (0,20 Mol) Trimethylchlorsilan tropfenweise bei 12 bis 15°C zugegeben.

B. Das Gemisch wurde 45 Minuten unter Rückfluß genommen, unter Stickstoff und auf 15°0 gekühlt, und 29 ml 0,8 M-Dimethylanilindihydrochlorid in Methylenchlorid zugegeben. Danach wurden 19,8 g (0,10 Mol) 1-Amino-i-cyclohexancarbonsäurechlorid Hol portionsweise bei -10°0 während 2Q Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde eine zusätzliche Stunde gerührt, während die Temperatur auf 2Q⁰G anstieg.

G· Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml kaltes Wasser unter Rühren gegossen und das Zwei-Phasengemisch durch Filtrieren geklärt. Verdünnte Natriumhydroxidlösung wurde dem Filtrat bei 5 bis 10⁰G auf pH 5,4 zugegeben.

D, Nach weiterem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das kristalline Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und zuletzt mit Aceton gewaschen, und damn bei

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-30-

- 50 -

4·5°0 getrocknet, wodurch, man Dihydrat von 1-Aminocyclohexanpenicillin erhielt. .;-.-.

Beispiel 15

A. Das Verfahren von Beispiel 14 wurde wiederholt, wobei man Tetrahydrofuran anstelle von Acetonitril verwendete. Eine 7O#ige Ausbeute von Sulfonsäuresalz von Ampicillin wurde erhalten.

B. Das Verfahren von Beispiel 14 wurde wiederum wiederholt, jedoch verwendete man in diesem lalle Dimethylformamid anstelle von Acetonitril, und erhielt eine Ausbeute von

Beispiel 16

Man verwendet das Verfahren von Beispiel 15, ersetzt aber das darin verwendete 1-Amino-i-cyclohexancarbonsäurechloridhydrochlorid; die in der Tabelle H angegebenen Säurechloridhydrochloride ergeben die entsprechenden Penicilline, die als solche in der U.S.-Patentschrift 3 194 802 offenbart sind. .

Tabelle H

Oarbonsäurechloridhydrochlorid 1-Amino-1-cyclobutan 1-Amino-i-cyclopentan 1-Ämino-1-cycloheptan

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Beispiel 17

Zu 43,2 g 6-APA und 425 ml Methylenchlorid in einem 1 Liter 3-Halskolben, der mit Rührwerk, !Thermometer, Stickstoffeinlaß und Trockenröhre versehen war, wurden 16,1 g (0,22 Mol) Diethylamin und 26,7 g N,N-Dimethylanilin zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die nahezu klare Lösung mit 24,0 g (0,22 Mol) Trimethylchlorsilan bei 10 bis 15°0 und dann unter Rückfluß 45 Minuten behandelt, wodurch man hauptsächlich eine Monosilylierung von 6-APA erhielt.

Die Reaktion mit D(-)-Phenylglycylchloridhydrochlorid und die Gewinnung von wasserfreiem Ampicillin, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, ergab eine 50#ige Ausbeute von 6-ΑΡΔ; jodometrische Probe 992 mcg pro mg.

Beispiel 18

Man folgt dem Gesamteverfahren von Beispiel 1, verwendete aber 17,4 g (0,22 Mol) Pyridin anstelle von N,N-Dimethylanilin. Die Gesamtausbeute an wasserfreiem Ampicillin beträgt 53*1 g oder 76$ der theoretischen Ausbeute, bezogen auf 6-APA; biologische Probe 990 mcg pro mg.

Beispiel 19

Man folgt dem Verfahren von Beispiel 4, wobei die nachfolgenden Säurechloridhydrochloride, wie sie in der Tabelle

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G2 angegeben sind, anstelle von 1-Amino-i-cyclohexancarbonsäurechloridhydrochlorid verwendet werden, um die entsprechenden Penicilline herzustellen, die als solche in der U.S.-Patentschrift 3 W 802 offenbart sind.

Tabelle G2

Carbonsäurechloridhydrochlorid 1-Amino-1-cyclobutan 1-Amino-1-cyclopentan 1-Amino-1-cycloheptan

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Claims

- 33 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines disilylierten Säurechloridsalzes eines Penicillin der allgemeinen Formel: (I)

CH

CE

B 0 ^K Si^ S

H ι

O ^x Sl' S CH,

C — C — N — CH — CH/ ^XO — CH_x

*3 NH₀.HCl C N CH-C-O-Si ^- CH,

² Il Il \ -

0 0

worin, wenn die Heste R und R getrennt sind, R Wasserstoff und R Phenyl ist und wenn die Reste R und R verbunden sind, diese einen Cycloalkylring von 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure mit einem starken Amin in einem organischen Lösungsmittel, das frei ist von Hydroxylgruppen, mischt, dem Gemisch ein tri(niederes)-Alkylchlorsilan, das von 1 bis 6 Kohlenstoff atome in jedem niederen Alkylrest enthält, zugibt , ein schwaches Amin vor oder nach der Zugabe des Silan zugibt und dann zu dem Gemisch ein organisches Säurechloridhydrochlorid der Formel

RO
ι l Ii
R¹ 0 C Cl

I
NH₂-HCl

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worin E und R die gleiche Bedeutung wie in IOrmel (I) haben, zugibt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man nach Zugabe des tri(niederen)-Alkylchlorsilan und vor Zugabe des Säurechloridhydrochlorid ein Mineralsäuresalz
eines schwachen Amin dem Gemisch zusetzt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, daß das Mineralsäuresalz des schwachen Amin das Hydrochlorid ist und dieses in situ gebildet wird durch Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoff in das, das schwache Amin enthaltende Gemisch.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß von 1,1 bis 2,5 Mol starkes Amin pro Mol 6-Aminopenicillansäure vorhanden sind.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß von 0,75 bis 1,25 Mol schwaches Amin pro Mol 6-Aminopenicillansäure vorhanden sind.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch gekühlt und von 0,75 bis
1,25 Mol organisches Säurechloridhydrochlorid pro Mol
6-Aminopenicillansäure vorhanden sind.

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