DE1670036A1 - Thiazolylpenicilline und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Aktiebolaget Astra Södertälje/Schweden

Thiazolylpenicilline und Verfahren zu deren Herstellung Priorität: vom 20. März 1967 aufgrund der britischen Pa·

tentanmeldung 12880/67

Die Erfindung betrifft Thiazolylpenieilline und Verfahren zu deren Herstellung. Speziell befaßt sich die Erfindung mit Penicillinen, die Thiazolylgruppen, eine Thiazolylmethyl* gruppe oder eine substituierte Thiazolylmethylgruppe in der Seitenkette enthalten« Die nach der Erfindung gewonnenen Verbindungen sind als antibakterielle Mittel, als Bei— futtermittel für Tierfutter, als Mittel für die Behandlung von Rinde^mastitis sowie als therapeutische Mittel für Geflügel und andere Tiere sowie Menschen für die Behandlung infektiöser Krankheiten, die von Mikroorganismen verursacht werden, von großem Wert·

Demnach liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel

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R-CO-NH-CH-CH C C _CH (l)

CO - N CH - COOH

worin R ein Thiazolylrest oder die Gruppe R-CH ist, worin

E 2

R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkenylgruppe, niedermolekulare Alkinylgruppe oder eine monocarbozyklische Arylgruppe mit sechs ■* bis zehn Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine Thiazolylgruppβ ist, die unaubstituiert oder durch wenigstens eine niedermolekulare Alkylgruppe, monocarbocyklisehe Arylgruppe mit sechs bis zahn Kohlenstoffatomen, monocarbozyklisehe heterozyklische Gruppe, Aralkylgruppe mit höchstens zehn Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedermolekulare Aiko xyg rupp e, monoc arbozykli «ehe Aryloxygruppe mit sechs bis zehn Kohlenstoffatomen, niedermolekulare Alkanojloxy gruppe, monoc arbozykli sehe Aroyloxygruppe mit _B sechs bis zehn Kohlenstoffatomen, Ami no gruppe oder durch niedermolekulare Alkylgruppen, monocarbozyklische Arylgiuppen mit sechs bis zehn Kohlenstoffatomen oder AraIkyloxycarbonylgruppen mit höchstens zehn Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe substituiert ist, wobei der Ausdruck "niedermolekular** bedeutet, daß die betreffende Gruppe bis xu sechs Kohlen-

stoff atome enthält, und wobei R , wenn es in !(-Stellung gebunden ist, mit anderen Substituenten als niedermolekularen Alkylgruppen substituiert ist·

Beispiele τοπ Verbindungen nach der Erfindung sind«

o-(4-Tliiazolylcarboxamido )-penicillai säure

6-^-(Ί- .ethylthiazol-5)-acetamido7-peMicillansäure , 6-^-(4- :iethyltIiiazol-2)-acetamid£7-penicillaiisäure. O-^T-l^-PhenylthiaJBOl-Sj-acetamidoJ-penicillaiisäure, 6-^<-(2-Plienyltliiazol-^i-acetainidoJ-penicillansäure, 6-^-(2-O₁-thiazol-4)-ac»taJuid£7-penicillaneäure_l 6-^T-(2-o.-5-acetaniid£7-penicillaneäure, 6-^<-(2-«[-Tolylthiaaol-5 )-*ceta«li do ^-peiiicillansäure, 6-^(-(2-O₁-CIiIoi-pheiiylthiazol-5)-aceta«ii-(ioy'-penicil latiaäui ·.
6-^<-(2-0-Pyridylthia*ol-4)-ac*taBid£7-penicillaneäur·

Chloitbiazol-5)-acetamido7-P*nicillan»äur·· 6-^<-(2-Benxyloxycarbojiylaeinothiazol-¹» J-

6-^?-(2-Ph*nyl-4-e*thylthia*ol-5)-ac*taeiid£7-peiiicillaneäur·, 6-^<-(2-Chloi--U-«etliylthiazol-5)-ac*taiBid_ao7-penicillaii»äur·, 6>2^-( 2-Chlor-4~ph«nyl-5 )-acetaaido7-p«nicillanaäur· , 6-J*"*²**- Diph«nylthiazol~5 )-acetamid£7-peiiicillaiiaaure , 6-/e<-(2-£-Chlor- f

phenyl-^-phenylthiazol-5)-acetamid£7~penicillaneäure, 6-^C-(2- <>-Tolyl-ii-phen]rlthiazol-5 )-acetaatid£7-penicillanaäura, 6-^*- (2-«-Tolyl-4-ph*nylthia«ol-5)-ac*ta«ido/-peiiiciaHanaäur·.

Die Erfindung uafaBt auch nichtgiftige Salsa dar Tarbindungan Cβ maß Po»al I. Die Salsa aind beiapielsveiae nichfe giftige Metallsalse» via Natriuai-, Kaliua-, Calcivua- und Aluainiuaaalse, Amatoniuaisalse und aubatituierte AaaooniUBiaalz·, wie beispielsweise Salse nicht giftiger Aaine, wie diejenigen Ton Trialkylaminen, z.B. Ton Triethylamin, Procain, Dibejixylaein,

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— k —

N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Stenamin, N,N«-Dibenzyläthylen-

diamin_t Dihydroabiethylamin, N.N'-Bisdehydroabijtthyläthylendiamin und anderer Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin oder Pheiioxynethylpenicillin verwendet wurden· Außerdem liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das darin besteht« daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R - COX ' (II)

mit 6-Aminopenicillansäure oder einem Salze derselben in organischen oder wttssrig-organisehen Lösungen oder mit einem Derivat von 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel

Y - NH - CH - CH^ "C^ (in)

,3

Il ι φ*3

CO — N CH - COOR

in organischen Lösungen umsetzt, wobei in diesen Formeln R

3
die obige Bedeutung hat, R eine Trialkylsilylfruppe, eine Phenacylgruppe, die unsubstituiert oder alt ein oder mehreren Halogenatomen, niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen oder Nitrogruppen substituiert sein kann, oder die Gruppe

r5
R

bedeutet, worin R , R und R gleiche oder verschiedene monoTalente Kohlenwasserstoffgruppen, wie beispielsweise Alkyl-,

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Aryl- oder Aralkylgruppeη bedeuten» CO-X uid Y-NH Atomgruppen sind, die miteinander unter Bildung einer Kohlenstoff-Stickstoff -Bindung reagieren können, so daß man, wenn nötig oder erwünscht, nach der Hydrolyse eine -CO-NH-Gruppe erhält· Vorzugsweise ist Y ein Wasserstoffatom oder gleichzeitig mit R^J ein Trialkylsilylgruppe»

Eine Verbindung der allgemeinen Formel XX kamein Säur β chi or id oder dessen funktionelles Äquivalent sein, wie ein Säure- ^

azid, ein Säurebromid, ein aktivierter Ester, ein Anhydrid, ein Mischanhydrid, speziell ein solches, das mit einer Alkoxyameisensäure gewonnen wurde, oder «in Derivat, da* man durch Umsetzung einer Carbonsäure und eines Carbodiimide oder anderer in gleicher Weise wirkender Verbindungen, wie N,N*-Carbonyl— diiraidazol, N-Athyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat oder N-tert-Butyl—5-methylisoxazpliumperchlorat, gewonnen hat.

Die Umsetzung wird erwünschtermaßen in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril «der ^ Mischungen hiervon, und bei Rauntemperatur oder darunter, -rarzugsweise zwischen -5 und +5°C, durchgeführt. Um eine vollständige Ao "lierung der 6-Aminopenicillansäureeeter (XXX) zu erhalten, kann «in Überschuß des Aeylierungsmittels verwendet werden, und das Acylierungsprodukt kann von dem Überschuß an Acylierungsmittel durch Behandlung mit Wasser bei pH-7 befreit werden· Nach der Reinigung des Acylierungsproduktes kann die Esterbindung leicht durch einfache Methoden aufgespalten werden, ohne daß eine merkliche Zersetzung des Penicillinmolekül · stattfindet.

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ΘΓ-

Liθ Spaltung kann folgen, indem man mit bestimmten basischen oder nucleophilen Mitteln in wässriger oder nientwassriger Lösung behandelt. In nichtw&ssrigen Medien kann das Penicillin direkt in kristalliner Form, beispielsweise als Natriums alz oder Kaliumsalz, erhalten werden, Die Estergruppe kann auch durch Behandlung mit Säure unter milden Bedingungen entfernt werden.

Bestimmte der in Formel I mit RsH definierten Penicilline können durch Gärung oder enzymatische Vereinigung gewonnen werden. Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel II ein oder mehrere asymmetrisch· Zentren enthalten, können die resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel X in verschiedenen diastereoisoraeren Formen existieren, die alle biologisch aktiv sind· Die vorliegende Erfindung soll auch die Diastereoisomeren sowie Mischungen derselben umfassen.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung t

Beispiel t

6-M"{ fr-tfthvlthiazol-5 )-acetamido7-penicillan«äure

Zu einem gerührten, eiskalten. Gemisch von %-Methyltfaiazol-5-Essigsäure (1,2 g) und Tributylsinn-o-aminopenicillinat (2 ,65g ) in Tetrahydrofuran (lO mil) wurde Ν,Ν'-Dicyclohexylearbodiimid (1,1g) in Tetrahydrofuran (5 «l) zugesetzt· Nach 15 bis 2O-atündigem Rohren bei k°C wurde Xthylacetat (50 ml) zugegeben. Der Dieyelehexylharnstoff (etwa 1,1g) wurde dmreh Filtration entfernt, dann wurde Vasser (30 ml) zugesetzt und der pH-Wert auf

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6,8 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Phase getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man einen öligen Rückstand (2,95g) erhielt, der in Dimethylformamid (3 ml) gelöst und mit Kaliumthiophenolat (0,69g) in Dimethylformamid (2ml) während 30 Minuten bei 25°C behandelt wurde· Nun setzte man Äther (lOO bis 150 ml) zu und filtrierte das abgeschiedene Kaliumsals von A-Thiazolylinethylpenicillin ab. Reinheit = 70%, IK-Ab-

sorptionsbande bei I76O cm" . Kleinst· Hemmkoneentration (MlC) teeenüber Staphylococcus aureus Oxford 0,13 Jag/"1 und r.egen Streptococcus pyogenes 0,01 ug/ml.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Penicilline Ton den entsprechenden Thiasolylessigsüuren ausgehend hergestellt!

to-y€t-(Thiazol-5 )-acetamido7-PCnicillansäure , Reinheit 775». IR-Absorptionsbande bei 1765 cm" , HIC gegen Staph. Aureus Oxford O,13 ug/ml·· gegen Streptoc. pyogenes O,01 pg/ml und £. coil 6,25 Uf,/»1.

6-jR-i 2-Phonvl-.fr-»ethylthia«ol-5 )-acot«Ho7»ponicillansäure. Reinheit 91 1·, IU-Absorptionsbande bei I76O β«'¹* MIC gegen Staph· aureus Oxford 0,03 ug/ml und gegen Streptoc. py»ogenes sSO,OO6

«el-.5 )-acetamide7-P«nic±lla «aure. Reinheit 92 %₉ IR-Abserptionsbande bei I76O cm"¹, ME gegen Staph· aureus Oxford O,O3 ug/ml und gegen Streptoc· pye genee £ 0,00S pg/al·

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6-/fct-( 2-Chlorthia«ol-4)-acetamido/-penicillan8äure , Reinheit

99 i»_% IR-Absorptionsbande bei 1755 cm" , MIC gegen Staph. aureus Oxford 0,03 Ug/ml und gegen Streptoc. pyogeues — 0,OOS ug/ml.

6-/6t-(2-o-Tolylthiazol-4 )«-acetamido7-penicillansäure , Reinheit

100 5*>t IH-Abeorptionsbande bei 1765 cm" , MIC gegen Staph. aureue Oxford 0,06 ug/ml und gegen Streptoc. pyogenes — 0,006 ug/ml.

»6-/€t-(2—t-Tolylthiazol-fr- )-acetamido7-penicillansäure , Reinheit 93*5 %, IR-Absorptionsbande bei 1765 cm , MIC gegen Staph· aureus Oxford 0,06 ug/ml und gegen Streptoc. pyogenee 0,01

6~y€(-(2«-p-TolyltIiiazol-^ j-acetamidoy-penicillansäure , lieinheit 100 ^>_t IR-Absorptionsbande bei 1755 cni" , MIC Staph· aureue Oxford 0,06 ug/ml und gegen Streptoc 0,01 ug/ml.

' 6-ytc-(2-o-»Chlorphenylthiazol-4 )-acetamido/-penicillansäure , Reinheit 89 %, IR-Absorptionebande bei I76O cm" , MIC gegen ψ Staph· aureus Oxford 0,03 ug/«l und gegen Streptoc. pyogenes & 0,006 fi^/ml.

6-/Sl-(2H»-»Chl»rrtiTiylthia»ol-ⁱ»)»acet»jaido7-penicillaneäure, Reinheit 81 %, IR-Abeorptionebande bei I76O cm" , MIC gegen Staph· auratts Oxford 0,03 ug/al und gegen Streptoc. pyogenes — 0,006 ng/al.

·» )aceta»ldo7-penicillan«äure ₍

Reinkeit 76 %, IR-Abeorptionabande bei I76O cn"*¹ , MIC «eg· n Staph· aureue Oxford 0,06 m/s! und gegen Streptoc. pyogenee &0,006 ug/al·

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6-/€Ü-( 4-Methylthiazol-2 )-acetainido7-penicillansäura » Reinheit 92 /b, IR-Absorptionsbande bei I76O cdi" , MXC gegen Staph. aureus Oxford O,O6 m>/ml und gegen Streptoc. pyogenes 0,01 6-/6F-( 2-Beiizyloxycarbonylaminothiazol-4 )-acetamido/-peiiicillansäure, Reinheit 7k %, IR-Absorptionsbande bei 1750 cm"" , MIC gegen Staph. aureus Oxford 0,13 ug/ml und gegen Streptoc· pyogenes 0,01 ug/ml.

6-^T-( 2-Benzyloxvcarbonvlamino-4-phenylthiazol-5 )-acetamido7-penicillansäure, Reinheit 59 %, IR-Absorptionsbande b»i 17^5 cm*" , MIC gegen Staph· aureus Oxford 0,03 ug/ml und gegen Streptoc· pyogenes 0,01 ug/ml.

6-^<-(2-ß-Pyridylthlazol-4 )-acetaaido7-penicillansaure. Reinheit 8 5 %_t IR-Absorptionsbande bei I76O cm"¹.

Beispiel 2

6-/£-(4-Phenylthiazol-5 )-acetamido7-penicillansäure» Zu einem gerührten, eisgekühlten Gemisch Ton p-Broephenacyl-6-aminopenicillinat-«benzolsulfonsäuresalz (5t71 Si 0_v01 Hol) und 4-Phenylthiazol-5-essigsäure (2,63 g, 0,012 Mol) in Di- j

methylformamid (25 ml) wurde tropfenweise Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiiraid (2,26g, 0,011 Mol) in Dinethylformaniid (10 ml) zugegeben. Nach 15 Stunden bei +4⁰C wurde das Gemisch in Eis— wasser und Äthylacetat gegossen und filtriert, die Yaeaerphaae wurde einmal mit Äthylacβtat extrahiert, die vereinigten »rganischen Phasen wurden mit 2n Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrode net und eingedampft« Der ölige Rüdatand (7,8 g) wurde in Dimethylformamid (15 ml) gel«*t, und Kaliumtbiophenoxid (1,48 g, 0,01 Mol) wurde zugesetzt. Nach 30 Minuten bei 20 bis 25⁰C wurde die Lösung In 200 ml Aceton/Äther

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(ΐίΐ) gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert. IR-Absorptionsbande bei I765 cm" (ß-Lactam-C=Oi Reinheit 959», kleinste Hemmkonzentration MIC gegen Staph. aureus Oxford 0,03 ug/ml und gegen Streptoc. pyogenes — 0,006 ug/ml,

Beispiel 3

6-/6<-( 2-Phenylthlazol-4 )~acetamido7-penicillanaäure

Zu eine* gerührten Gemisch von Tr iät hy lan in (1,4 Bl, 0,01 Mol)

und 2-Phenylthiazol-4-essigsäure (2,19 gt 0,01 Mol) in Tetra-

■^ hydrofuran (50 ml), das auf -10°C gehalten wurde, wurde tropfenweise Isobutylchlorformiat (1,37 g> 0,01 Mol) in Äther (5 al) zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde dieses Gemisch zu einer gerührten Suspension τοη 6-Aminopenicillansäure (2,16 g, 0,Ol Mol) und Triäthylamin (4,2 ml, 0,03 Mol) in Methylenchlorid hei O⁹C zugegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt, wahrend Man die Temperatur auf 23°C ansteigen ließ, und dann wurde das Gemisch in Eiswasser eingegossen. Der pH-wert wurde auf 2,5 eingestellt und das Produkt mit At hy lac et at extrahiert.

_h Mach dem Trocknen der organischen Pkaae wurde das Penicillin als dessen Kaliumsalz durch Zugabe von Kalium-2-Äthylhexanoat ausgefällt. IR-Absorptionsbande bei I76O cm"¹ (0-Lactam-C=0), Reinheit 98 %_t MIC gegen Staph. aureus Oxford 0,03 ug/ml und gegen Streptoc. pyogenes —0,006 ug/ml.

Bei«»!·! k

6-(4wThia»elvlcarboxamido )-peniclllans ttqre

Zu einer eisgekühlten« gerührten Lösung von Tributylzinn-6-

aminepenicillinat (21,1g, 0,42 Mol) und. Triäthylamin (15,5 «1» 0,11 Mol) in Dimethylformamid (200 ml) wurde tropfenweise Thia-■elyl-4-carbonylchloridhydrochlerid (9_t2 g, 0,05 Mol) in Di-

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methylformamid (lOO ml) zugegeben. Nach I5 Stunden bei +4°C
wurde Athylacetat (4OO ml) zugesetzt und das Gemisch filtriert. Das Piltrat wurde in 6OO ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert
auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Wasser
gewaschen, getrocknet und im Yakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (30 ml) gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Dann wurde Kaliumth Jqphenoxi d (5 g, 0,034 Mol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Lösung in Aceton (250 ml) eingegossen und das Produkt filtriert. IR-Absorptionsbande bei I76O cm"*¹ (0-Laet aiii-C-oX Reinheit 68 >, MIC gegen Staph. aureus Oxford i,25ug/ml.

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Claims (21)

1. Patent ansprüche

   1, Penicilline dir illgtMintn Formel

   R-CO-NH-CH- CH- CCl

   CO-Ji QI - COOH

   worin R ein Thiazolylreet oder die Gruppe R -CH bedeutet, wo-

   rin R ein Vaeserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, niedermolekulare Alkenylgruppe, niedermolekulare Alkinylgroppe «der monooarbozyklische Arylgruppe mit sechs bis zehn Kohlenstoffatomen iat und R eine Thiazolylgruppe bedeutet, eile unsttbstituiert oder alt wenigstens einer niedermolekularen Alkylgruppe, monocarboa-yklischen Arylgruppe mit sechs bie sehn Kohlenstoffatomen, monocarbosyklisohen heterocyklischen Gruppe, Aralkyl^ruppe mit höchsten β sehn Kohlenstoffatomen, ψ wenieetens einem Halegenatom, wenigstens einer Hydroxylgruppe, niedermolekularen Alkylgruppe, menocarbozyklisehen Aryloxygruppe mit sechs bis sehn Kohlenet·ffatomen, niedermolekularen Alkaneyloxygruppe, monocarbosyklischen Aroyloxygruppe mit sechs bis sehn Kohlenstoffatomen, Aminogruppe oder mit niedermolekularen Alkylgruppen, monocarbosyklisehen Arylgruppen mit sechs bis sehn Kohlenstoff atomen oder Aralkylexycarbonylgruppen mit heehstens 10 Kohlenstoffatomen substituierten Aminogruppe substituiert ist, wobei die Bezeichnung "niedermolekular¹¹ bis zu sechs Kehlenstoff atome bedeutet und R , wenn es in 4-Ste llung gebmnden ist, mit anderen Smbstituenten als niedermolekularen

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   -¹³~ 1670038

   Alkylgruppen substituiert ist, und deren nicht giftige Salae·
2. 2. Penicilline und deren nicht giftige Salze nach Anspruch 1,

   2 dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe R -CH₂ bedeutet.
3. 3. Penicilline und deren nicht giftige Salze nach Anspruch 2,

   2
   dadurch gekennzeichnet, daß R eine Bit einer manocarbezyklisehen Arylgruppe mit sechs bis zekn Kehlenstoffatomen substituierte Thiazolylgruppe bedeutet·
4. 4. Penicilline und deren nicht giftige Salz« nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine durch eine Tolylgruppe oder halogensubst&tuierte Phenylgruppe substituierte Thiazolylgruppe bedeutet.
5. 5· Penicilline und deren nicht giftige Salze nach Anspruch 2,

   2
   dadurch gekennzeichnet, daß R eine durch eime nie4ersMlekular<

   Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe bedeutet.
6. 6. Penicilline und deren nicht giftige Salze nach Anspruch 2,

   2
   dadurch gekennzeichnet, daß R eine »

   stituierte Thiazolylgruppe bedeutet«

   2
   dadurch gekennzeichnet, daß R eine durch Haiegen und Phenyl sub-*
7. 7· Penicilline und deren nicht giftige Salze nach Anspruch 2,

   dadurch gekennzeiohne t, daß R eine durch Hale ge η und nieder»· lares Alkyl substituierte Thiazolylgappe bedeutet.

   N, ν
8. 8. Penicilline und deren nicht giftige Salze nach A»spruch 2, ^

   2
   dadurch gekennzeichnet, daß R eine dmroh Phenyl und niederae-

   109809/21 39 - i* -

   - ^lk - 1S70036

   lekulares Alkyl^uestituiertei-Thiaaelylgruppe bedeutet.
9. 9· Penicilline und deren nicht giftige Salze nach Anspruch 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Thiazolylgruppe in 2- eder 5-Steilung gebunden ist.
10. 10· Penicilline oder deren nicht giftige Salze nach Anspruch 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Thiazolylgruppe in '»-Stellung gebunden ist»
11. 11· Ä-4T-(2-ca»lerthiaaol-4)-acetaeide7-P»nicillaneMure und deren nicht giftige Salze.
12. 12. <-Jc-(2-Ph«nylthia»el-4)-ac«taeie"e7-P«nicillan«Mur· und deren nicht giftige Salze·
13. 13· 6-^-(Thiazel-5)-acetajBido7-»enisillans*ure und deren nicht giftige Salze.
14. l¹*« o-^-iPheiiylthiaael J^ J-acetaeidoy-penicillansäure und deren niekt giftige Salze·
15. 15« 4-.it-(2-Phenyl-%-«ethyl*hiaxe 1-5 )-aeetaaiide/p*nicillansäure und deren nickt giftige Salze.
16. cillaneamr· und dere» »in kt giftige «als··
17. 17· Te rf ehre η zur Herstellung Ton Penicillinen der allgemeinen Ferael

    S CH

    R-CO-NH-CH-CH C ,.

    I
    Ο - N CH- COOH

    •der τ·η deren nicht giftigen Saison, worin R »in· Thiaaelyl- oder 41· Gruppe R-CH bedeutet, wer in R «In Waaaer-

    •to ff at ο«, «in· niedemeiekulare Alkylerapp· _t nle«*nwl«kular· Alkenylgruppe« nie4eraelekul«re Alklny!gruppe ed er Be ayklieche Arylgruppe ait 6 bia 10 Kehlenatoffat omen iat und R ^j eine Thiaaelylgruppe bedeutet, die unaubatituiert odor alt wenigatena einer niedermolekularen Alkylgruppe» aonocarbesykliachen Arylgruppe ait 6 bia 10 Kehlenateffateaen, aenecarboaykllachen heterosykliochen Gruppe» Aralkylgruppe ait httchatena 10 Kohleustoffatoaen, wenig·ten· oinoa Halogenatoa, wenigsten· einer Hydroxylgruppe, niedermolekularen Alkoxygruppe, aonocarbosykliachen Aryloxygruppe alt € bia 10 Kohlen·toffatoaen, niedermolekularen Alkanoyloxygruppe, aonoCarboaykliaehen Aroyloxygruppe alt 6 bia 10 Kohlenatoffatoaen, Aainogruppe oder alt niedermolekularen Akylgruppen, aonocarboaykliachen Arylgruppe η ™ mit 6 bia 10 Kohlenatoffat omen oder Aralkylexyc^rbonylgruppen mit hSchatena 10 Kohlen·toffatomen eubatitulerten Aainogruppe aubatituiert iat, wobei die Beaeichnung "niederaelekular" bia xu 6 Kohhnat off atome* bedeutet und R , wenn oa !»-Stellung gobunden iat, mit anderen β* atituenten «la niedermolekularen Alkylgruppen aubatituiert let, dadurch gekennseiebnet, dal ■an eine Vorbindung der allgemeinen Ponaol

    R - 00X-

    109809/213Ö

    mit 6-Aminopenicillansäure oder einem Salz derselben in organischen oder wässrigen organischen Lösungen oder mit einem Derivat von 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel

    Y-NH-CH-CH C^ (Hl)

    CH -

    CO-N ——— CH - COOR^

    in organischen Lösungen umsetzt und ggf.in die nicht giftigen

    Salze überfuhrt, wobei in den Formeln R, wie oben definiert ist,

    3
    K eine Trialkylsilylgruppe, «ine Phenacylgruppe, die unsubetituiert oder mit ein oder mehreren Halogenatomen, niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekulare! Alkoxygruppen oder Nitrogruppen substituiert sein kann, oder die Gruppe

    h 5 ύ

    bedeutet, worin R , R und R gleiche oder verschiedene nonovalente Kehlenwaaeerstoffgruppen bedeuten, und CO-X und Y-NH Atomgruppen bedeuten, die miteinander unter Bildung einer Kohlenstoff-Sticketoff-Bindunß reagieren können, so dafl man ggf. nach der Hydrolyse eine -CO-KH-Gruppe erhält.
18. 18. Verfaliren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il verwen-det, die ein Säurechlorid oder deren funktionelles Äquivalent ist, wie ein SäureaEid, en Säurebromid, ein aktivierter Ester, ein Anhydrid, ein Miechanhydrid, vorzugsweise ein seiches mit einer Alkoxyameisensäure,

    10SS09/213«

    oder ein Derivat, das man durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und einem Carbodiimid oder anderen ±i gleicher Weise reagierenden Verbindungen, wie Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, N-AthyI-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat oder N-t*rt~Butyl—5-raethylisoxazoliumperchlorat, erhalten hat«
19. 19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennaelehnet, daß man eine Verbindung der Formel XXI verwendet, in der Y ein Wasserstoffatom oder gleichseitig mit R eine Trialkylsilylgruppe bedeutet»
20. 20. Verfahren nach Anspruch 17 bis 19» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter, vorzugsweise zwischen -5 und +5 C durchführt.
21. 21. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 16 als aktivem Bestandteil in Verbindung mit einen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial·

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