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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer Cephalosporine oder deren Derivaten aus neuen Diacylcephalosporinen, die sich durch eine Diacylaminogruppe in 7-Stellung auszeichnen.
Diese Diacylcephalosporinzwischenprodukte können aus Cephalosporinen wie Cephalosporin C oder aus Deacetoxycephalosporinen, die durch Ausweitung des Thiazolidinringes von entsprechenden Penicillinen herstellbar sind, durch Einführung einer zweiten Acylgruppe unter Anwendung eines Acylierungsmittels erhalten werden, und können die reaktiven Amino- und Carbonsäuregruppen durch geeignete Schutzgruppen blok- kiert haben.
Das neue Verfahren zur Herstellung der Cephalosporine oder deren Derivaten der allgemeinen Formel
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worin R1 einen von n-Butyl-4-amino-4-carbonsäure verschiedenen organischen Rest, der Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppen und einen oder mehrere Substituenten, wie z. B.
Alkoxy-, Hydroxyoder Aminfunktionen, Halogenatome oder andere, enthalten kann, X ein Wasserstoffatom oder einenorgani- schen Rest, bei'dem es sich um einen Hydroxy-, Acyloxy-, Heteroeyeloxy-oderAminrest handeln kann, und A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder eine gegebenenfalls durch organische Reste substituierte Ammoniumgruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
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den organischen Rest, bei dem es sich um n-Butyl-4-amino-4-carbonsäure, Benzyl, Phenoxymethyl, 2-Pentenyl, Pentyl, Heptyl oder p-Hydroxybenzyl handeln kann, und E ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carbonsäurefuhktion bedeuten, selektiv deacyliert wird, Insbesondere durch Erhitzen, Umsetzen mit einem Reduktionsmittel,
Umsetzen mit einem Amin, einem primären oder sekundären Diamin oder Triamin, und dass anschliessend die Schutzgruppe der Carbonsäurefunktion sowie die Schutzgruppe der Aminfunktion, wenn eine solche vorhanden ist, abgespalten und das resultierende halbsynthetische Cephalosporinderivat isoliert wird.
Die halbsynthetischen Cephalosporine stellen eine aussergewöhnliche Familie vonantibiotischen Substanzen dar, die auf Grund ihres breiten antibakteriellen Wirkungsspektrums, ihrer Penicillinaseresistenz und, in einigen Fällen, ihrer guten Säureresistenz, welche eine wirksame orale Verabreichung ermöglicht, ausserordentlich wertvoll sind für die Behandlung von verschiedenen Infektionen.
In der wissenschaftlichen Literatur und in der Patentliteratur sind bereits viele Verfahren zur Herstellung von halbsynthetischen Cephalosporinen beschrieben. Alle diese Verfahren basieren auf der Bildung einer Peptid-Brückenbildung zwischen der organischen Säure, welche die Seitenkette darstellt, und einem Derivat des"Cephalosporin-Kerns", d. h. einer gegebenenfalls modifizierten Cephalosporansäure ; besonders wichtig sind die Derivate der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und der 7-Aminocephalosporansäure. Die Herstellung dieser die "Cephalosporin-Kerne" bildenden Cephalosporansäuren, die nach den klassischen Verfahren zur Herstellung von halbsynthetischen Cephalosporinen als Ausgangsmaterial erforderlich sind, ist schwierig und kostspielig.
Die 7- Aminocephalosporansäure wird im allgemeinen hergestellt durch enzymatische oder chemische Deacylierung eines aus einer Fermentation stammenden Cephalosporins, im allgemeinen von Cephalosporin C, wobei jedes der bekannten Verfahren schwierig durchzuführen ist und
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schlechte Ausbeuten liefert. Die 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure wird im allgemeinen auf einem andern Weg hergestellt, wobei man von einem Penicillin oder einem 6 -Aminopenicillansäurederivat ausgeht, dessen Sulfoxyd durch Erweiterung des Thiazolidinringes zu einem Dihydrothiazinring eine Verbindung der Desacetoxy-Cephalosporinreihe liefert. Andere Cephalosporansäuren, nämlich solche, die In der 3-Stellung des Kerns modifiziert sind (die hier angewendete Nomenklatur entspricht der- jenigen von Morin, "J. Am. Chem.
Soc. ", 84,3400 (1962) werden Im allgemeinen nach verschiedenen Ver- fahren aus 7 - Aminocephalosporansäure hergestellt. In jedem Falle müssen am Ende der angegebenen Umwandlungen die jeweiligen Cephalosporansäuren isoliert werden. Diese Isolierung führt Immer zu
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ransäure herzustellen, die sich für die nachfolgende Verwendung als Ausgangsmaterial für halbsynthetische Cephalosporine eignet, ohne dass sie einer weiteren Reinigungsstufe zur Befreiung der Säure von Verunreinigungen unterworfen werden muss, die bei den mit den daraus hergestellten Cephalosporinen behandelten Patienten unerwünschte Nebenreaktionen hervorrufen können.
Bisher beschriebene Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer Cephalosporine weisen verschiedene Nachteile auf, die ihre industrielle Anwendung verhindern.
So basieren die in der AT-PS Nr. 279039 sowie den DE-OS 2125644,2046349 und 2021073 beschriebenen
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werden, u. zw. bezüglich normaler Cephalosporine mit einerMethylacyloxygruppe in 3-Stellung ausgehend vom C-Cephalosporin, sowie bezüglich Desacetoxycephalosporinen ausgehend von einem Penicillin. Hiezu wird als Beispiel auf das von Fechtig et al. in Helv. Chim. Acta, 1968,51 (5), 1108, beschriebene, sowie auf das Verfahren gemäss der ZA-PS Nr. 68/4364 hingewiesen.
Als allgemeine Nachteile dieser Verfahren, die deren industrielle Anwendung weniger günstig erscheinen lassen, können die folgenden aufgezählt werden : a) die Notwendigkeit, zwei verschiedene Verfahren aufeinanderfolgend anwenden zu müssen : erstens die Herstellung der 7-Aminocephalosporansäure und zweitens deren anschliessende Acylierung ;
eine Vorgehens-
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b) die Notwendigkeit, als Ausgangsprodukte vorher isolierte 7- Aminocephalosporansäuren einzusetzen, die recht instabile Produkte darstellen, welche sich beim Trocknen und auch während der Lagerung zersetzen, wenn nicht unter besonderen, schwierig zu realisierenden Bedingungen gearbeitet wird, c) Ausbeuteverluste Infolge der Notwendigkeit, die 7-Aminocephalosporansäuren zu isolieren, umzukristallisieren und sie von den Herstellungsmedien abzutrennen, um sie schliesslich In ein anderes Medium einzubringen, wo die Acylierung stattfindet, d) Auftreten von schwierigen Bedingungen bei der Acylierung der freien 7-Aminogruppe der 7-Amino- cephalosporansäure, e) Schwierigkeiten, aus den oben erwähnten Gründen reine Produkte zu erhalten,
hauptsächlich auf Grund der Unbeständigkeit des Ausgangsmaterials und auf Grund schlechter Ausbeuten, wenn die gesamte Herstellung ausgehend von C-Cephalosporin oder Penicillin in Betracht gezogen wird.
In der DE-OS 2127225 wird ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Cephalexin beschrieben, somit ein besonderer Fall der Herstellung halbsynthetischer Cephalosporine, bei dem die 7-Aminodesacetoxy-ce- phalosporansäure nicht isoliert wird und die Herstellung in einer einzigen Reaktionsstufe ausgehend von 7-Acylaminodesacetoxy-cephalosporansäure erfolgt. Bei diesem Verfahren wird die Acylierung durch Umsetzen eines Säurechlorids mit einem Cephalosporiniminoäther erzielt und die Reaktionsmischung wird mit Wasser oder einem niederen Alkohol behandelt, so dass Cephalexin freigesetzt wird. Es ist gut bekannt, dass die Iminoätherderivate von Penicillinen oder Cephalosporinen leicht unter Freisetzung des freien Amins deacyliertwerden (s. z. B.
DE-OS 2151530 und FR-PS Nr. 1. 394. 820), und dass das freie Amin mit Säurechlo- riden acyllerbar ist (s. z. B. DE-OS 2063268 und BE-PS Nr. 806868), so dass das beschriebene Verfahren als eine Wiederacylierung nach einer Deacylierung aufgefasst werden kann, bei dem der Unterschied zu einem Verfahren, bei dem die 7-Acylaminosporansäure acyliert wird, darin liegt, dass diese Säure gemäss der
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dung eines Säurechlorids als Acylierungsmittel, das sehr schwierig herzustellen ist und, da korrosiv, eine Menge saurer Dämpfe abgibt, was seine Handhabung eher schwierig gestaltet, das an der Luft und an atmosphärischer Feuchtigkeit unbeständig ist, so dass besondere Vorsicht bei seiner Handhabung nötig ist und das bei damit in Berührung kommenden Personen schwere Allergien hervorrufen kann (vgl. Y.
Allergy Clin.
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73) :Demgegenüber betrifft die Erfindung ein Verfähren zur Herstellung von halbsynthetischen Cephalosporinderivaten aus den Zwischenprodukten der Formel (II) durch selektive Deacylierung.
Die sich aus der Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens ergebenden Vorteile gegenüber den oben erwähnten bekannten Verfahren sind wie folgt : a) eine einfachere Reaktionsfolge von den Ausgangsmaterialien zu den halbsynthetischen Cephalospori- nen, d. h. Cephalosporin C bei normalen Cephalosporinen, die eineMethylacyloxygruppe in 3-Stellungaufwei- sen, bzw.
ein Penicillin bei Deacetoxycephalosporinen, ohne die Synthese und Isolierung der 7-Aminocephalosporansäure als Zwischenprodukt, wie es bei den oben erwähnten Verfahren gemäss der AT-PS Nr.-279039 sowie den DE-OS 2125664, 2066349 und 2021073 nötig ist, b) die Möglichkeit, die Zwischenprodukte der Formel (II), deren Herstellung oben beschrieben wurde, als Ausgangsmaterial zu verwenden, wobei diese Zwischenprodukte leichter herzustellen und auch stabiler sind als die 7-Aminocephalosporansäuren, die bei den bekannten Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, c) die Möglichkeit, die Zwischenprodukte der Formel (II) unmittelbar so einzusetzen, wie sie bei ihrer Bildung erhalten werden,
sogar in Form der dort erhaltenen Reaktionslösung und bei denen gegebenenfalls die funktionellen Amin- und Carbonsäuregruppen durch die bei der Herstellung verwendeten Gruppen geschützt sind, also ohne Isolierung und Reinigung, was das erfindungsgemässe Verfahren besonders praktisch und vorteilhaft zur Anwendung im Industriellen Massstab macht, d) keine besonderen Arbeitsbedingungen bei der Hauptstufe der selektiven Deacylierung, die industriell schwierig einzuhalten wären, sowie e) die Möglichkeit, sehr reine Produkte mit guter Ausbeute zu erzielen.
Gegenüber dem Verfahren gemäss der DE-OS 2127225 ist besonders auf den folgenden Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens hinzuweisen : f) es sind weniger Schritte nötig und das erfindungsgemässe Verfahren ist einfacher durchzufUhren, selbst unter Berücksichtigung der notwendigen Herstellung der Deacylcephalosporinzwischenprodukte, die vorteilhaft so erfolgt, dass eine Acylierung auf Basis der Umsetzung eines Säuresalzes mit einem in situ gebildeten Iminohalidoderivat eines Cephalosporins oder Desacetoxycephalosporins durchgeführt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst im allgemeinen die folgenden Reaktionen :
1. Schutz der Carbonsäuregruppe, wenn E ein Wasserstoffatom ist ;
2. Eliminierung des Restes der Formel
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durch Hydrolyse mit einem selektiven Agens, das den eingeführten Rest der Formel R*-CO- (X) nicht hydrolysiert, wobei die Wahl dieses Agens von der Art der Reste abhängt ;
3. Hydrolyse der Schutzgruppe der Carbonsäurefunktion, die nach der vorherigen Umsetzung durchgeführt werden kann, und Hydrolyse der Schutzgruppen der reaktiven Funktionen des Restes R 1, falls vorhanden.
Dabei wird die freie Säureform des halbsynthetischen Cephalosporinderivats erhalten und nach allgemeinen Verfahren isoliert. Es ist auch möglich, gewünschtenfalls das halbsynthetische Cephalosporinderivat durch Umsetzung mit einem geeigneten Agens in Form eines Salzes zu isolieren.
Der Schutz der Carbonsäurefunktion in der ersten Stufe der Reaktionsfolge kann durch Veresterung oder Bildung anderer stabiler Carbonsäurederivate, beispielsweise eines gemischten Anhydrids oder Hydrazins, bewirktwerden. In jedem Falle wird er vorzugsweise mit einem solchen Agens durchgeführt, dass die eingeführte Schutzgruppe zu dem gewünschten Zeitpunkt durch Hydrolyse wieder entfernt werden kann. Es ist auch möglich, andere unter milden Bedingungen, beispielsweise durch Katalyse, entfernbare Schutzgruppen zu verwenden. Am zweckmässigsten ist es, solche Agentien zu verwenden, die keine Isomerisierung der Doppelbindung der 3-Stellung in die 2-Stellung des Cephalosporinkerns bewirken können.
In dieser Stufewird eineverbindung der Formel (II), worin E eine Schutzgruppe der Carbonsäuregruppe ist, als Ausgangsverbindung verwendet. Wenn in der Verbindung der Formel (II) E schon eine Schutzgruppe ist, dann ist die Stufe I nicht nötig.
Beispiele für Schutzgruppen für die Carbonsäurefunktion, die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind Estergruppen, wie Methyl-, tert. Butyl-, 2, 2. 2-Trichloräthyl-, Benzhydryl-, Triphenylmethyl-, p-Nitrophenyl-, 2, 4-Dinitrophenyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, 3, 5-Dimethoxybenzyl-, 4, 4-Dimethoxybenzyl-Phenacyl- oder p-Bromphenacylgruppen ; es können auch andere Schutzgruppen für die
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Carbonsäurefunktion verwendet werden, wie sie bei der Synthese von Peptiden allgemein und insbesondere in der Chemie der ss - Lactamantibiotika bekannt sind.
Gruppen, die ein Siliciumatom enthalten, das mit organischen Resten verbunden ist, wie z. B. Trimethylsilyl-und Dimethylsilylgruppen und allgemein Gruppen der Formel
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worin R,RundR, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und solche, in denen R 3 und R 4 die angegebenen Bedeutungen haben und R5 einen Cephalosporinrest der Formel (III) bedeutet, sind ebenfalls geeignet zum Schützen der Cephalosporincarbonsäurefunktion während der erfindungsgemässen Reaktionen. Die Einführung dieser Gruppen, die alle zur Klasse der Ester gehören, wird durch Umsetzung des Diacylcephalosporinderivates mit einem Siliciumhalogenderivat oder mit einem Disilazan bewirkt.
Eine andere Reihe von Schutzgruppen, die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, wird gebildet aus den Organozinnderivaten, wie Tri-n-butylzinn, Triphenylzinn, Tri-n-propylzinn und allgemein aus Gruppen der Formel
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worin R 6, R 7 und R 8, die gleich oder voneinander verschieden sind, Alkylengruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Arylgruppen bedeuten.
Die auf diese Weise geschützten Diacylcephalosporinderivate, die zu der Klasse der Ester gehören, werden erhalten durch Umsetzung des Diacylcephalosporinderivates mit trisubstituiertem Zinnoxyd, einem trisubstituiertem Zinnhydroxyd oder einem trisubstituierten Zinnhalogenderivat.
Ein Beispielfür eine Schutzgruppe für eine Carbonsäurefunktion, die ein gemischtes Anhydrid bildet, ist die Acetylgruppe. Die N, N'-Diisopropylhydrazin-Gruppe ist ein Beispiel für eine Schutzgruppe, die ein Hydrazin bildet.
Wenn der Rest R2 des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporinderivats Amin- oder Carbonsäu- refunktionen enthält, wie beispielsweise in Diacylderivaten der Cephalosporin C, so sollten sie vor den nächsten Reaktionen geschützt werden.
Der Schutz der Carbonsäuregruppe kann zweckmässig gleichzeitig mit dem gleichen Agens bewirkt werden wie der Schutz der Carbonsäuregruppe, die mit den Kohlenstoffatomen in 4-Stellung des DihydrothiazidRinges verbunden ist. Der Schutz der Amingruppe kann nach in der Peptidchemie bekannten Methoden erfolgen.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind :
Triphenylmethyl-, o-Toluolsulfonyl-, Benzylsulfonyl-, 0- Nitrobenzylsulfonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl-, Trifluoracetyl- und Formylgruppen, es können aber auch viele andere Gruppen verwendet werden.
Der organische Rest R wurde oben definiert. Seine Wahl hängt offensichtlich von dem gewünschten Produkt ab. Beispiele für Reste, auf welche das erfindungsgemässe Verfahren angewendet werden kann, sind der a-Aminobenzylrest, in dem die Amingruppe durch eine geeignete Blockierungsgruppe geschützt ist, und seine Derivate, die in dem Benzolring mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe Hydroxyd, Alkoxyd, Halogen, Amin und Carbonsäure substituiert sind, der Aminomethyleyelohexylrest, in dem die Amingruppe geschützt ist, der Aminomethylcyclohexadienylrest, in dem die Amingruppe geschützt ist, der 2-Thienylrest oder der 2-Phenylaminomethylrest, in dem die Amingruppe wie oben geschützt ist.
Wenn in dem Rest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden ist, ist das erfindungsgemässe Verfahren sowohl auf die racemischen als auch auf die getrennten optisch aktiven Formen anwendbar.
Beispiele für Aminschutzgruppen, die sich zum Schützen der Amingruppe der angegebenen Reste eignen, wenn diese sie enthalten, sind folgende :
Triphenylmethyl-, o-Toluolsulfonyl-, Benzylsulfonyl-, o-Nitrobenzylsulfonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Formyl-, l-Methyl-2-benzoylvinyl-, l-Methyl-2-acetyl-
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vinyl-, 1-M ethyl-2-ä thoxycarbonylvinyl-u. a. Schutzgruppen, wie sie in der Peptidchemie und insbesondere in der Chemie der ss-Lactamantibiotika bekannt sind.
Die Entfernung dieser Schutzgruppen erfolgt nach bekannten Methoden und sie kann zweckmässig in der Nähe des Endes der Reaktionsfolge erfolgen, unmittelbar vor oder nach oder manchmal auch gleichzeitig mit der Entfernung der Schutzgruppe für die Carbonsäurefunktion.
Das Verfahren zur Herstellung von halbsynthetischen Cephalosporinderivaten aus den Diacylcephalospo- rinderivaten der Formel (II) besteht darin, dass der Rest (IX) mit einem selektiven Agens eliminiert wird.
Ein solches Agens muss entsprechend den Resten R1 und R2 so ausgewählt werden, dass der Rest (IX) eli- miniertwerden kann, während der eingeführte Rest (X) beibehalten wird. Im allgemeinen bereitet diese Auswahl dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten, da die Reste* und R2 immer von verschiedener chemischer Natur sind. In den meisten üblichen Fällen, in denen der Rest R eine Benzyl-, Phenoxymethyl-oder 4-Ami- no-4-carboxyl-n-butylsäuregruppe ist, kann die Entfernung nach verschiedenen Methoden erfolgen, z. B. durch Erhitzen, durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, durch Umsetzung mit sekundären oder primären Aminen oder Diaminen und durch Umsetzung mit einem Thiophenol oder einem Phenolderivat.
Zu geeigneten Aminen und Diaminen gehören verschiedene Amine mit einer unverzweigten Kette, wie Butylamin, Pentylamin, Hexylamin, Heptylamin, Octylamin u. dgl., verschiedene Dialkylaminoalkylenamine, wie z. B.
Dimethylaminoäthylamin, Dimethylaminopropylamin, Dimethylaminobutylamin, cyclische Amine, z. B. Cyclohexylamin u. dgl. Unter den geeigneten Thiophenol- oder Phenolderivaten sind von besonderem Interesse Phenoxyde oder Thiophenoxyde ; Beispiele dafür sind Natriumthiophenolat und Kaliumthiophenolat.
Die beschriebene Eliminierungsreaktion läuft in den meisten Fällen in zufriedenstellender Weise in einem Reaktionsmedium ab, das im wesentlichen aus einem inerten Lösungsmittel gebildet wird, das im allgemeinen das gleiche sein kann, wie dasjenige, das in den Reaktionen zur Herstellung der Diacylcephalosporine verwendet worden ist. Bei dieser Reaktion können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, z. B.
Dimethylformamid, Aceton, Methylisobutylketon und Äthylacetat.
Die zweckmässigste Reaktionstemperatur liegt zwischen-20 und +400C, häufig wird Raumtemperatur angewendet oder es wird schwach gekühlt, um die Reaktionsmischung zwischen 0 und +250C zu halten. Im allgemeinen sollte dieseTemperatur für jeden Einzelfall festgesetzt werden und dabei muss berücksichtigt werden, dass eine höhere Temperatur die Reaktionsgeschwindigkeit begünstigt, dass aber über einen gegebenen Schwellenwert hinaus das Cephalosporin abgebaut (zersetzt) werden kann.
Es ist zweckmässig und manchmal möglich, die Reaktion zur Eliminierung der in dem Cephalosporinmolekül vorhandenen Schutzgruppengleichzeitigmitder Eliminierung der Gruppe (IX) durchzuführen. Dies wird beispielsweise dann erzielt, wenn es sich bei der Schutzgruppe für die Carbonsäurefunktion um eine Phenacylgruppe oder eine substituierte Phenacylgruppe handelt und wenn in der zuerst genannten Reaktion ein Thiophenolat verwendet wird.
Wenn die Eliminierung der Schutzgruppe nicht gleichzeitig durchgeführt wird, können beide Schutzgruppen der Carbonsäurefunktion oder Carbonsäurefunktionen, falls vorhanden, nacheinander eliminiert werden. Diese Eliminierung erfolgt nach bekannten, für jeden Einzelfall geeigneten Methoden.
Das erhaltene Cephalosporinderivat kann nach verschiedenen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie, durch Gefriertrocknung, durch Konzentration, durch Extraktion, durch Änderung des Mediums, durch Bildung von Salzen oder Derivaten oder eine Kombination von zwei oder mehreren dieser Methoden isoliert werden. Dabei wird ein Cephalosporin der Formel (I) erhalten.
Es ist möglich, beim erfindungsgemässen Verfahren die Diacylcephalosporinderivate der Formel (II) ohne Abtrennung des Lösungsmittels als Ausgangsmaterial zu verwenden, d. h. die Ausgangsverbindungen werden in Form ihrer Lösung eingesetzt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1 : Herstellung der 7- (N-Carbobenzyloxy} -2'-amino-2'-phenylacetamido-3-methyl-3-ce- phem-4-carbonsäure
10,8 g (0,015 Mol) des Phenacylesters dor7- [N- (N'-Carbobenzyloxy)-2'-amino-2'-phenylaoetyl}-phe- nylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-earbonsäure wurden in 40 ml Dimethylformamid suspendiert. Unter Rühren und bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 3,95 g Natriumthiophenolat in 15 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Rühren wurde 1 h lang bei 200C fortgesetzt. Die Mischung wurde mit einer 0, in wässerigen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und viermal mit 50 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde über Silikagel getrocknet und unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von 25 ml eingeengt. Nach Zugabe von Äthyläther und Abkühlen wurde ein weisser Feststoff ausgefällt, der durch Filtrieren abgetrennt wurde. Das Produkt hatte ein Gewicht von 3,5 g (48, 5% der Theorie).
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berechnet : C 59, 86 H 4, 81 N 8, 73% ; gefunden : C 59, 70 H 4, 68 N 8, 67%.
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2 :trockenem Benzol suspendiert. Zu dieser Suspension wurden unter Rühren und bei 250C 1, 26 ml Cyolohe- xylamin zugetropft. Das Rühren wurde 1 h lang bei 250C fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 0, 1 n Salz- säure und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
In einem Rotationsverdampfer wurde sie unter vermindertem
Druck bis auf ein Volumen von 50 ml eingeengt.
Die eingeengte Lösung wurde durch eine 40 g Silikagel enthaltende Chromatographiesäule laufen gelas-
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-Mischung eluiert. Die Dünn-Elementaranalyse für C H19O6N2S Cl6 berechnet : C 38, 56 H 2, 93 N 6, 42% ; gefunden : C 38, 61 H 3, 11 N 6, 36%.
Beispiel3 :HerstellungderNaterium-7-N-thiophen-2'-acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car- bonsäure
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014 Mol) des Dibenzhydryldiesters der 7- [N- (Thiophen-2"-acetyl)-D-5'- (N'-2'", 2'", 2'"-in 50 ml 90%iger Essigsäure bei Raumtemperatur gelöst. Nach dem Abkühlen auf 50C wurden 1, 37 g Zinkstaub zugegeben. Nach 2stündigem Rühren bei 50C wurden weitere 10 ml 90%iger Essigsäure zugegeben. Die Mischung wurde dann filtriert und das Filter wurde mit Essigsäure gewaschen, die dem Filtrat zugegeben wurde. Die Lösung wurde in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt, bis ein öliger Rückstand erhalten worden war, dieser wurde in 40 ml Trifluoressigsäure gelöst und es wurden 12 ml Anisol zugegeben.
Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft und dann mit 100 ml Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit wässeriger 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit wässeriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Die dabei erhaltene Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und bei 50C wurde langsam eine Lösung von 2, 8 g Natrium-2-äthylhexanoat in 20 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von 40 ml eingeengt und durch Zugabe von Petroläther wurde ein Niederschlag ausgefällt. Dieser wurde abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen. Das dabei erhaltene Produkt hatte ein Gewicht von 3, 4 g (58% der Theorie).
Elementaranalyse für C H 0 N . S Na berechnet : C 45, 93 H 3, 61 N 6, 70% ; gefunden : C 45, 78 H 3, 53 N 6, 56%.
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4 : Herstellungdesp-Bromphenacylestersder 7- (N-Triphenylmethyl)-D-2'-amino-2'-phe-7, 08 g (0, 010 Mol) 7- [N- (N'-Triphenylmethyl)-D-2'-amino-2'-phenylacetyl]-phenylacetamido-3-me- thyl-3-cephem-carbonsäure wurden in 50 mlDimethylformamid suspendiert. Dann wurden 2 ml Triäthylamin und 2, 8 g p-Bromphenylacylbromid zugegeben und die Mischung wurde auf 40 C erwärmt und 15 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf 200C wurde die Mischung mit 40 ml Benzol verdünnt und mehrere Male mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Silikagel und nach dem Abkühlen auf 5 C wurde eine Lösung von 1, 25 ml 3-Dimethylamino-propylamin in 6 ml Benzol zugegeben. Nach 4stündigem Rühren bei 50C wurde sie nacheinander mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung, mit 1 n Salzsäure und mit wässeriger 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Silikagel getrocknet und in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft. Dann wurde sie in 50 ml Äthylacetat aufgenommen und mit Petroläther wurde ein Niederschlag ausgefällt, der abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen wurde.
Das dabei erhaltene Produkt hatte ein Gewicht von 4, 8 g (61% der Theorie).
Elementaranalyse für C 43 H36 05 N 3S Br : berechnet : C 65, 65 H 4, 61 N 5, 34% ; gefunden : C 66, 08 H 4, 71 N 5, 40%.
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und wässeriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde mit 15 ml Benzol aufgenommen.
Die Lösungwurde durch eine 80 g Silikagel enthaltende Chromatographiesäule laufen gelassen. Sie wurde mit einer Benzol/Äthylacetat (9/1, bezogen auf das Volumen-Mischung eluiert. Die Dünnschichtchroma- tographie der eluierten Fraktionen zeigte, dass das gewünschte Produkt in den zuerst gesammelten Fraktionen enthalten war. Diese Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Das gefriergetrocknete Produkt wurde in 15 ml Dioxan, das 1, 5 ml Wasser enthielt, suspendiert. Bei Raumtemperatur wurden 6,9 g Zinkstaub und 7 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gelührt und filtriert. Sie wurde unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 14 ml Wasser gelöst.
Die Lösung wurde auf 100C abkühlen gelassen und es wurde Triäthylamin zugetropft, bis ein pH-Wert von 3,7 erreicht worden war. Es wurden 200 ml kaltes Aceton zugegeben und das Rühren wurde 2 h lang bei 00C fortgesetzt. Die Suspension wurde filtriert und mit Aceton gewaschen.
Das dabei erhaltene feste Produktwurde in 80 ml Wasser aufgenommen und die Suspension wurde 20 min lang auf 650C erwärmt. Sie wurde auf 100C abgekühlt und filtriert. Dann wurde sie mit einer geringen Men- ge Wasser gewaschen. Das so erhaltene Produkt hatte ein Gewicht von 11, 5 g (21% der Theorie). Durch das Infrarotspektrum, durch Bestimmung des Wassergehaltes und durch Dünnschichtchromatographie im Vergleich zu einem authentischen Standard wurde nachgewiesen, dass dieses Produkt mit 7- (D-2-Amino-phenyl-
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a) 10 g (0,030 Mol) 7-Phenylacetamido- 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 100 ml wasserfreiem Chloroform suspendiert und es wurden 3,8 ml Dimethylanilin und 4, 25 ml Triäthylamin zugegeben.
Unter Rühren und Kühlen wurden 7, 2 ml Dimethyldichlorsilan zugegeben, wobei die Temperatur in der Nähe von 200C gehalten wurde. Das Rühren wurde 40 min lang bei 200C fortgesetzt. Es wurde auf - 600C abgekühlt und innerhalb von 15 min wurden 6,5 g feingemahlenes Phosphorpentachlorid zugegeben. Während dieser Zugabe liess man die Temperatur bis auf-38 C ansteigen und es wurden 12, 5 ml Dimethylanilin zugegeben. Es wurde weitere 2 h lang bei -380C gerührt. Die Mischung wurde auf +20 C erwärmt und es wurden schnell 12, 4 Kalium-N- (2', 2', 2'-trichloräthoxycarbonyl)-2-phenyl-2-aminoacetat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf +30 C erwärmt und 30 min lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf +10 C wurde das Rühren 14 h lang fortgesetzt.
Die dabei erhaltene Lösung wurde zur Abtrennung der festen Verunreinigungen filtriert. Es wurde eine Lösung von 3, 8 gNatriumthiophenolat in 30 ml Dimethylformamid zugetropft, wobei die Temperatur der Mischung bei 10 C gehalten wurde. Es wurde 30 min lang gerührt und unter Mischen wurden 20 ml Wasser innerhalb von 30 min zugegeben. Es wurden 2 g Natriumbicarbonat zugegeben, die wässerige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht wurde mit 0, 5 n Salzsäure und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer bis auf ein Volumen von 40 ml eingeengt.
Die eingeengte Lösung wurde durch eine 80 g Silikagel enthaltende Chromatographiesäule laufen gelassen. Sie wurde mit einem Chloroform/Äthylacetat (8/2, bezogen auf das Volumen)-Gemisch eluiert und die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert, nachdem sie durch Dünnschichtchromatographie identifiziert worden waren (Rf = 0,6 in Isopropanol : Wasser : Ameisensäure 80 : 20 : 40 auf Silikagelplatten). Die abgetrennten Fraktionen wurden unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer eingedampft. b) Der dabei erhaltene feste Rückstand wurde mit 200 ml 90%iger Ameisensäure aufgenommen. Die Lösung wurde auf 50C abgekühlt. Unter Rühren wurden 1, 9 g Zinkstaub zugegeben. Es wurde 45 min lang bei 50C gerührt und filtriert.
In einem Rotationsverdampfer wurde unter vermindertem Druck eingedampft und dann wurde mit Benzol aufgenommen und erneut bis zur Trockne eingedampft. Es wurde in 20 ml Wasser aufgenommen und Triäthylamin zugetropft, bis ein pH-Wert von 3,7 erreicht worden war. Dann wurden die Schlussoperationen des letzten Teiles des Beispiels 5 wiederholt, wobei das gleiche Produkt mit einer Gesamtausbeute von 18% erhalten wurde.