DE2657709A1 - Verfahren zur herstellung von n hoch 1 -(2-tetrahydrofuryl)-5- fluoruracil - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n hoch 1 -(2-tetrahydrofuryl)-5- fluoruracilInfo
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Description
PROr. UR. DH. J. REITSTÖTTER /.Ό Ό Ι / U 3
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
D-βΟΟΟ MÜNCHEN AO. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (O89; 37 63 83 · TELEX 52152Ο8 ISAR D
POSTANSCHRIFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
München, den 20. Dezember 197 6 M/17 302
TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 27, Doshomachi 2-chone, Higashi-ku
OSAKA / JAPAN .
Verfahren zur Herstellung von NJ'-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
Die Erfindung betrifft ein neues und brauchbares Verfahren zur
A _
Herstellung von N -(2-Tetrahydrofuryl^-^-fluoruracil. Diese
Verbindung ist wertvoll als kanzerostatisches Mittel.
Als repräsentatives Beispiel des Standes der Technik für ein Verfahren zur Herstellung der genannten erfindungsgemäßen Verbindung
kann man das in der japanischen Patentanmeldung Nr. IO5IO/I974 beschriebene Verfahren nennen. Hierbei wird
5-Pluoruracil mit Trimethylsilylchlorid silyliert und das erhaltene
Silylderivat unter Kühlung (ungefähr -3O0C) mit
2-Chlortetrahydrofuran umgesetzt.
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* 3.
Bei der obigen bekannten Arbeitsweise wird die Reaktion unter Kühlung auf ungefähr -3O0C durchgeführt und es ist bekannt,
daß das Ausgangsmaterial 2-Chlortetrahydrofuran chemisch instabil ist und sich selbst bei tiefer Temperatur
leicht und schnell zersetzen kann.
2-Chlortetrahydrofuran kann in industriellem Maßstab hergestellt
werden, indem man Chlorwasserstoff zur Anlagerung an 2,3-Dihydrofuran bringt.
Erfindungsgemäß wurden die Reaktionsbedingungen untersucht, die zur Herstellung des zuvor genannten Produkts, ausgehend
von 2,3-Dihydrofuran und 5-Fluoruracil, angewendet werden
können. Unerwartet wurde festgestellt, daß die Reaktion in
Gegenwart von Trimethylsilylchlorid und einem tertiären Amin selbst bei Raumtemperatur glatt verläuft, d.h. ohne daß man
Erhitzen oder Kühlen müßte, wobei das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute anfällt. Dieser Befund stellt die Grundlage
der vorliegenden Erfindung dar.
Die Erfindung soll ein vereinfachtes und wirtschaftliches Verfahren
zur Herstellung von N -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil aus 5-Fluoruracil schaffen. Sie soll auch ein Verfahren
zur Herstellung von N -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil schaffen, bei dem man das 5-Pluoruraail mit 2,3-Dihydrofuran
in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid und einem tertiären Amin umsetzt und die erhaltene Mischung mit einer wäßrigen
alkalischen Lösung behandelt.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von N -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 5-Fluoruracil mit
2,3-Dihydrofuran in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid und
einem tertiären Amin umsetzt und die erhaltene Mischung mit einer alkalischen, wäßrigen Lösung behandelt.
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Ή.
Erfir.dunp;sp;emäß wird das 5-Fluoruracil mit 2,3~Dihydrofuran
in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid und einem tertiären Amin umgesetzt. Als tertiäres Amin kann man Triäthylamin,
Trimethylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin,
Pyridin, und dergleichen nennen.
Im allgemeinen wird die Reaktion bei ungefähr 0 bis 300C,
üblicherweise bei Raumtemperatur, in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel, durchgeführt, obgleich man auch
in angemessener Weise Hitze zuführen kann. Als Lösungsmittel kann man irgendein aprotisches, wasserfreies organisches Lösungsmittel
einsetzen, beispielsweise Dimethylformamid, Acetonitril,
Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Pyridin, Benzol und dergleichen, oder auch eine geeignete Mischung derartiger
Lösungsmittel. Die Ausgangsmaterialien können beispielsweise im Bereich der nachfolgenden Molverhältnisse eingesetzt werden:
5-Fluoruracil:2,3-Dihydrofuran:Trimethylsilylchlorid:tertiäres
Amin = 1:ungefähr 1,2 bis 2,0:ungefähr 2:ungefähr 1.
Man behandelt die erhaltene Reaktionsmischung mit einer wäßrigen, alkalischen Lösung, beispielsweise einer wäßrigen Lösung
von Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid. Durch diese Behandlung wird der pH der Mischung auf im allgemeinen ungefähr J3 bis ungefähr 8 eingestellt
und die Silylgruppe wird aus dem erhaltenen Produkt entfernt, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. Dann
wird die Mischung mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, extrahiert. Man konzentriert den Extrakt
und kann das Konzentrat Umkristallisieren oder einer Säulenchromatographie unterwerfen, um das gewünschte Produkt zu isolieren
und zu reinigen.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber dem zuvor ge-
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'iT*
nannten Stand der Technik die folgenden Vorteile auf:
1. Das bekannte Verfahren wird unter Kühlung auf -300C durch-
- geführt, wogegen die erfindungsgemäße Reaktion bei Raumtemperatur
durchgeführt werden kann.
Während
2. / das Ausgangsmaterial des Verfahrens des Standes der
Technik, nämlich das 2-Chlortetrahydrofuran durch Anlagerung
von Chlorwasserstoff an 2,3-Dihydrofuran, bei dem es sich um eine erfindungsgemäße Ausgangsverbindung handelt,
hergestellt wird, umfaßt das vorliegende Verfahrendas vom 2,3-Dihydrofuran ausgeht, weniger Herstellungsstufen und führt bei geringeren Kosten zum gewünschten
Produkt.
3. Das erfindungsgemäße Reaktionsgeschehen läßt sich leichter verfolgen, wogegen das'Ausgangsmaterial des Verfahrens
des Standes der Technik, nämlich das 2-Chlortetrahydrofuran,
chemisch instabil ist. Demgegenüber gebraucht das erfindungsgemäße Verfahren die chemisch stabile Verbindung
2,3-Dihydrofuran als Ausgangsmaterial.
Man löst 1,3 g 5-Pluoruracil zusammen mit 1,05 g 2,3-Dihydrofuran
und 2,16 g Trxmethylsilylchlorid in 10 ml Dimethylformamid auf. Nach der Zugabe von 1,01 g Triäthylamin wird die
Lösung 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann macht man sie mit einer lO^igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung schwach
alkalisch und wäscht die wäßrige Schicht mit Chloroform. Anschließend wird mit In Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert.
Dann extrahiert man dreimal mit 20 ml-Portionen Chloroform,
trocknet über Natriumsulfat und filtriert. Das Piltrat wird
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destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Durch die obige Arbeitsweise
erhält man I3 1I g farblose Nadeln von N -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
mit Schmelzpunkt 16Ί bis 1650C.
Analyse (CQH N3O3F):
CHN
gef.: 47,90 4,58 13,92 %
her. : 48,00 4,53 14,00 %
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Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von N -(2-Tetrahydrofuryl)-5~
fluoruracil, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Fluoruracil
mit 2,3-Dihydrofuran in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid und einem tertiären Amin umsetzt und die erhaltene
Mischung mit einer wäßrigen, alkalischen Lösung behandelt .
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol 5-Pluoruracil mit ungefähr 1,2 bis 2,0 Mol
2,3-Dihydrofuran in Gegenwart von ungefähr 2 Mol Trimethylsilylchlorid und ungefähr 1 Mol eines tertiären
Amins in einem aprotischen, wasserfreien organischen Lösungsmittel umsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol 5-Fluoruracil mit ungefähr 1,2 bis 2,0 Mol
2,3-Dihydrofuran bei Raumtemperatur in Gegenwart von ungefähr 2 Mol Trimethylsilylchlorid und ungefähr 1 Mol
eines tertiären Amins in einem aprotischen, wasserfreien organischen Lösungsmittel umsetzt.
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