DE2528730A1

DE2528730A1 - Verfahren zur herstellung von penicillansaeuren und zwischenprodukte zur gewinnung von penicillansaeuren

Info

Publication number: DE2528730A1
Application number: DE19752528730
Authority: DE
Inventors: Susumu Nakanishi
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1974-08-09
Filing date: 1975-06-27
Publication date: 1976-02-19
Also published as: IE41557B1; FR2281354A1; GB1490290A; FR2281354B1; JPS5715745B2; IE41557L; US3994965A; DE2528730B2; DE2528730C3; GB1490289A; JPS5126841A

Description

Unsere Nr. 19 928 Wo/Fb

Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von Penicillansäuren und
Zwischenprodukte zur Gewinnung von Penicillansäuren

Es ist bekannt, daß 6-£2-Phenyl-2-(guanylureidoacetaraido)acetamido7penicillansäure ein Antibiotikum mit einem breiten Spektrum ist, das, anders als viele
Penicillin-Analoga, in hohem Maße gegen gramnegative Mikroorganismen, besondere E. coli, Pseudomonas oder Klebsiella, wirkt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten zur Gewinnung der genannten Penicillansäure; das erfindungsgemäße Verfahren ist weniger kompliziert und ökonomischer und erlaubt höhere Ausbeuten und höhere Reinheit.

Es handelt sich erfindungsgemäß um ein Verfahren zur Herstellung einer Aminopheny!essigsäure der Formel

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NACHGEREIOHTJ 2 I- Jul'l 1975

NH

Ch₂NHCONHCNH₂

und deren Salzsäure-Anlagerungssalzes, in der X OH oder Cl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylglycin der Formel

CH-COOH _n

ι ^B

NHR

in der R -C-CH₁₃NH₀ oder H bedeutet, mit einem Guanyl-Derivat

Q
der Formel

^H2^N ---,CNH-R* C

in der R¹ -CNHNO₂ oder -CNHCHgCOCl-HCl.bedeutet, umsetzt, wobei R in Formel B -C-CH₀NH₀ ist/wenn,R^f in Fpraielr-C:

2 S ²

-CNHNO₂ bedeutet, und H ist, wenn R¹ -CNHCHgCOCl-HCl bedeutet, und wobei ferner das Produkt der ersten Umsetzung mit Phosphorpentachlorid umgesetzt wird, wenn X in Formel A Chlor bedeutet.

Die Erfindung betrifft auch die Umsetzung des Produktes gemäß Formel A, in der X Chlor bedeutet, mit

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zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Ch₂NHCONHC-NH₂

Eine Ausführungsform des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Umsetzung einer Verbindung der Formel

CH₂NH₂

mit einer Verbindung der Formel

NH

ti

H₂NCNHCONHNo₂

in Wasser bei einem pH-Wert von 6-7 und einer Temperatur von 80 - 100°C, vorzugsweise 95 - 98°C; man erhält so eine Verbindung der Formel

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\J ;

CHCO₂H

NH ι

C=O NH Ch₂NHCONHCNH₂ «--V

Diese Umsetzung wird dargestellt durch I + II-»·V der im folgenden angegebenen Reaktionsgleichungen. Die N-Acetamido- -aminophenylessigsäure ist leicht erhältlich und kann z.B. nach dem in dem französischen Patent 68*1 660 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dasselbe gilt für den N-Guanylharnstoff,der zum Beispiel nach dem in dem US-Patent '3 579 beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.

Eine weitere erfindungsgemäße Methode zur Herstellung der Verbindung V besteht darin, oL-Phenylglycin (III) mit Guanylureidoacetylchlorid (IV) in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 - 25⁰C, vorzugsweise 10 - 15⁰C, umzusetzen. Bevorzugte Lösungsmittel sind z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Wasser, wobei Wasser besonders bevorzugt ist. Das erforderliche Guanylureidoacetylchlorid (IV) oder das Hydrochlorid kann hergestellt werden durch Behandlung von Guanylureidoessigsäure mit" Phosphorpentachlorid gemäß dem nachfolgenden Beispiel HB; die Guanylureidoessigsäure ist erhältlich aus N-Guanyl-N'-nitroharnstoff und Glycin gemäß dem nachfolgenden Beispiel HA.

+) N'-nitro-

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f^

CH-COOH
ι

NH-C-CH₉-NH-

it *· *

(I)

/Λ-CH-

NH

(in)

CNHCNHNO

(/ \Si CH-

H₂N

. ^X

HN

CNHCNHCh₂COCI·HCl

CIV)

COOH

(V)

NH ι

C=O ι

NH

CH₂NHCONHC-Nh₂

PCI,

I-COCl

NH

(VI) C=O NH

I M

Ch₂NHCONHC-NH₂"HCl

H₂N

r\ ⁱ

/J \y CH-NH

CH

'COOH

,CH

(viii)

Ch₂NHCONHC-NH₂

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N-Guanylureidoacetyl-oC-aminophenylessigsäure (V) kann in das verwandte analoge N-(Guanylureidoacetyl)-oC-ami nophenylacetylchlorid (VI) umgewandelt werden durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid gemäß dem nachfolgenden Beispiel IIIA; die so erhaltene Verbindung -(VI) kann umgesetzt werden mit 6-Aminopenicillansäure (VII) gemäß dem nachfolgenden Beispiel IIIB und man erhält so die gewünschte 6-£2-Phenyl-2-(guanylureidoacetamido)acetamido_7penicillansäure (VIII).

Die vorgenannte Penicillansäure (VIII) wird vorzugsweise in der D-Konfiguration dargestellt. Das erreicht man durch Verwendung von D-oL-Phenylglycin (III) oder D-N-Acetamido-oL-aminophenylessigsäure (I) bei der Herstellung des Zwischenprodukts V und erhält so die D-Konfiguration dieses Zwischenprodukts, ebenso wie die des Zwischenprodukts VI und des -Endprodukts VIII. Es kann jedoch auch die Penicillansäure (VIII) mit DL-Konfiguration hergestellt werden, in_dem man DL-06 Phenylglycin (III) und DL-N-Acetylamido-dU-aminophenylessigsäure (I) einsetzt.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung und die Verwendung der neuen erfindungsgemäßen Zwischenprodukte erläutern.

Beispiel I

D-N-(Guanylureidoacetyl)-oL-aminophenylessigsäure (Methode I) Der pH-Wert einer Mischung von 1,0 g (5 mMole) D(-)-Glycyl-2-phenylglycin (Französische Patentschrift 684 660) und 1,47 g (10 mMole) N-Guanyl-N'-nitroharnstoff (US-Patentschrift 3 579 501) in 20 ml Wasser wird auf 6,0 eingestellt. Die Mischung wird dann 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur erhitzt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 1%iger^:wäßriger Salzsäure zwischen 6 und 7 gehalten wird. Man läßt dann auf 10°C abkühlen und der pH-Wert wird durch Zugabe von 2/Sigenr

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wäßrigem Natriumhydroxid auf 8,5 eingestellt, wobei einige Minuten lang ständig gerührt wird, Dann wird der pH-Wert wieder auf 6,9 eingestellt (1%ige wäßrige Salzsäure), der sich bildende Niederschlag wird gefiltert, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur an der Luft getrocknet. Ausbeute: 980 mg; Schmelzpunkt: 221 - 22O°C (unter Zersetzung); Karl-Fischer: 1,422 Wasser.

Analyse: berechnet für

H₃O: C, 48,4; H, 5,2;

N, 23,5

gefunden: C, 48,2; H, 5,1;

N, 22,7

Beispiel II D-N-(Guanylureidoaeetyl)-c<--aminophenylessgisäure (Methode II)

A. Guanylureidoe3sigsäure

Der pH-Wert einer Mischung von 29,4 g (0,2 Mol) N-Guanyl-N'-nitroharnstoff und 7,5 g (0,1 Mol) Glycin in 200 ml Wasser wird auf 6,0 eingestellt und die erhaltene Lösung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Während 2 Stunden Rückfluß (95 - 97°C) wird der pH-Wert durch Zugabe von lOgiger Salzsäure zwischen 6 und 7 gehalten. Nach 2 Stunden Rückfluß wird auf 10⁰C abgekühlt und der pH-Wert wird auf 6,9 eingestellt. Der Niederschlag wird gefiltert, mit 500 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 14 g des gewünschten Zwischenprodukts erhalten; Schmelzpunkt: 202⁰C (unter Zersetzung).

B. Guanylureidoacetylchlorid-hydrochlorid

Zu 3,8 Litern Methylenchlorid unter Stickstoffatmosphäre werden 229,06 g (1,1 Mole) Phosphorpentachlorid gegeben, und die erhaltene Lösung wird auf 10°C abgekühlt. Während man die Temperatur bei 10°C hält, werden 160,13 g (1 Mol) Guanylureidoessigsäure portionsweise zugegeben, und man läßt die Reaktions-

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mischung bei Zimmertemperatur über Nacht rühren. Das Produkt wird abgefiltert, mit trockenem Methylenchlorid gewaschen und wird dann unmittelbar darauf in folgenden Umsetzungen ohne weitere Reinigung verwendet.

C. D-N-(Guanylureidoacetyl)-oC-aminophenylessigsäure Unter Stickstoffatmosphäre werden 15,1 g (0,1 Mol) D-oC-phenylglycin in 300 ml Wasser (10 - 15°C) mit 21,2 g Triäthylamin behandelt, und die Suspension wird 20 Minuten lang gerührt; während dieser Zeit bildet sich eine klare Lösung. Zu dieser Lösung werden während 20 Minuten portionsweise 23»7 g (0,11 Mol) Guanylureidoacetylchlorid-hydrochlorid gegeben, wobei die Temperatur zwischen 10^uru^L5°C gehalten wird. Nach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur wird die Aufschlämmung auf 0 - 5°C abgekühlt; das Produkt wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und über Nacht getrocknet. Man erhält eine Ausbeute von 26 g des gewünschten Zwischenprodukts; Schmelzpunkt: 212 — 213°C (unter Zersetzung).

Das erhaltene Rohprodukt wird in *100 ml Wasser suspendiert, und der pH-Wert wird durch Zugabe von 2/Sigem Natriumhydroxid · auf 8,5 eingestellt. Nach lOminütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der pH-Wert mit l^iger Salzsäure auf 6,98 -7,0 eingestellt, und die erhaltene Aufschlämmung wird 5 Minuten lang gerührt. Die Feststoffe werden abgefiltert, mit 150 ml Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 20 g reines Produkt; Schmelzpunkt: 221 - 222°C (unter Zersetzung).

Analyse: berechnet für

95 % H₃O: C, 47,6; H, 5,3;

N, 23,1

gefunden: C, ^7,5; H, 5,0;

N, 23,8

Mittels IR-.und NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, daß das Produkt identisch ist mit dem nach Methode I erhaltenen.

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Beispiel III

6-ZD-2-Pheny1-2-(guanylureidoacetamido)acetamido7-penicillan-

A. D-N-(Guanylureidoacetyl)-oC-aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 12 g (58 mMole) Phosphorpentachlorid in 110 ml trockenem Methylenchlorid werden portionsweise bei einer Temperatur von 10 - 20°C während 15 Minuten 10 g (29 mMole) D-N-(Guanylureidoacetyl)-cC-aminophenylessigsäure gegeben. Nach l8stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung filtriert,und das kristalline Säurechlorid-hydrochlorid wird im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 10,3 g; [öeSJ^ -16,3 (C = 1, 1% 5-n Salzsäure/Wasser).

B. 6-/ffi-2-Pheny 1-2- (guanylureidoacetamido)acetamido_7penicillansäure

Unter Stickstoffatmosphäre werden 4,46 g Triäthylamin (44 mMole) zu einer auf 5°C abgekühlten Mischung von 4,54 g (21 mMole) 6-Aminopenicillansäure in 50 ml Dimethylacetamid gegeben,und die Mischung wird bei -5 - 0°C 15 Minuten lang gerührt. Während 5 Minuten werden 10,3 g (23 mMole) D-N-(Guahylureidoacetyl)-oC-aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid in solchen Teilmengen zugegeben, daß die Temperatur 0⁰C nicht überschreitet. Die Mischung wird bei 0°C 1 Stunde lang gerührt, und dann läßt man sie auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Triäthylaminhydrochlorid wird filtriert,und das Piltrat wird tropfenweise zu 600 ml Chloroform gegeben. Der Niederschlag wird filtriert, mit Aceton gewaschen und dann in 300 ml Aceton 30 Minuten lang trituriert. Das gewünschte Produkt wird filtriert und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, bis ein konstantes Gewicht sich einstellt. Ausbeute: 2,65 g· Das Produkt ist identisch mit dem nach bekannten Verfahren (Belgische Patentschrift 798 170) hergestellten.

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Claims

NACHGEREICHT - ίο - Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer Aminophenylessigsäure der Formel

Ch₂NHCONHCNH₂. , -. : . ·.

und deren Salzsäure-Anlagerungssalzes in der X OH oder Cl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fheny!glycin der Formel

CH-COOH

NHR

in der R-C-CH₀NH₀ oder H bedeutet, mit einem Guanyl-Derivat

der Formel

^HB. CNH-R* C

0
η

in der R¹ -CNHNO₂ oder -CNHCH₂COCI-HCi bedeutet, umsetzt,

wobei R in.Formel Bi-C-CH₀NHa ist,"... * wenn R¹ in Formel C 0 £

ti 0

-CNHNO₂ bedeutet, und H ist, wenn R^f -CNHCHgCOCl-HCl bedeutet, und wobei ferner das Produkt der ersten Umsetzung mit Phosphorpentachlorid umgesetzt wird, wenn X in Formel A Chlor bedeutet.

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- Ii -

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt der Formel A, in der X Chlor bedeutet,mit

CH₃ 3

umgesetzt wird zu einer Verbindung der Formel

NH Λ Ν—

HH

C=O ι

Ch₂NHCONHC-NH₂

3. / Verbindungen mit D-Konfiguration der Formel

NH

CH₂NHCOnHCNH₂

und deren Salzsäureanlagerungsaalze, in der X eine OH-Gruppe oder Chlor bedeutet.

Für: Pfizer Inc New Yo*k,

-, V.St.A

Dr¹Oi. i/i Wolff Rechtsanwalt

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