DE2318955C2 - Verfahren zur Herstellung von Acylureidopenicillinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Acylureidopenicillinen

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Die Erfindung ist eine Fortentwicklung des in dem Hauptpatent 21 52 967 beschriebenen Verfahrens.
Das Hauptpatent 2152 967 betrifft Penicilline, die dort jedoch nicht In Form der haltbaren, kristallinen, freien Säuren erhalten wurden.
Es wurde nun gefunden, daß in Fortentwicklung des Verfahrens des Hauptpatents die kristallinen und von organischen Lösungsmitteln und Begleitstoffen freien Penicillinsäuren der allgemeinen Formel I nach dem im Patentanspruch wiedergegebenen Verfahren hergestellt werden können.
Mit dem Ausdruck »Niedrigalkyl« werden im Rahmen der Erfindung sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in »Diniedrigalkylamino« bezieht sich der Ausdruck »-niedrigalkyl-« nur auf den Alkylteil der betreffenden Gruppe.
Wie aus der Penicillinchemie bekannt ist, lassen sich «-substituierte «-Aminomethylpenici.'line wie Ampicillin init Acylcarbamoylierungsmitteln wie Benzoylisocyanat oder N-Benzoyl-N-methyl-carbamoylchlorid in inerten organischen Lösungsmitteln wie Chloroform oder Methylenchlorid oder in Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid umsetzen. Der Zusatz organischer Lösungsmittel erfolgte, um eine bessere Löslichkeit der Carbamoylierungsmittel zu erreichen und die durch Wasser verursachte Hydrolyse der Carbamoylierungsmittel zurückzudrängen. Vor der Aufarbeitung der Reaktionsansätze muß das organische Lösungsmittel unter schonenden Bedingungen entfernt werden, was quantitativ nur schwer möglich ist. Bedingt durch die große Anzahl von Amidbindungen in den bei der Reaktion entstehenden Acylureido- oder Acylbiureidopenicillinen werden organische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Essigester, Methylenchlorid oder Dimethylformamid hartnäckig festgehalten; die Herstel-
CH3SO2N N — COCl +
lung derartiger Penicilline frei von solchen Lösungsmitteln ist daher auf dem herkömmlichen Weg schwierig. Falls an die Aufarbeitung ein weiterer Trocknungsschritt unter verschärften Bedingungen wie z. B. erhöhter Temperatur zur Entfernung von Lösungsmittelresten angeschlossen wird, steigt der Zersetzungsgrad des empfindlichen Penicillinsäurekerns an. Ferner ist bekannt, daß man die bei der Carbamoylierung entstandenen Penicilline durch Ansäuern der Lösungen und Extraktion der freien Penicillinsäuren mit organischen Lösungsmitteln wie Essigester isolieren kann. Aus dem organischen Lösungsmitteln muß die gelöste Penicillinsäure möglichst schnell mit Fällungsmitteln wie Natrium-2-''.-äthylhexanoat als Natriumsalz ausgefällt werden, um die in Lösung erfolgende Zersetzung der Penicillinsäuren zu vermeiden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Penicillinsäuren in hoher Ausbeute dadurch herstellen lassen, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in Wasser ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 0 und 20°C und einem pH-Wert zwischen 1 und 9 umsetzt und anschließend einen sauren pH-Wert von etwa 1 bis 5 einstellt, wobei die erfindungsgemäßen Penicillinsäuren frei von organischen Lösungsmitteln und in stabiler kristalliner Form anfallen und isoliert werden können. Überraschenderweise führt dit erfindungsgemäße Reaktion auch dann zu hohen Ausbeuten an Penicillinsäuren, wenn in Wasser schwerlösliche oder unlösliche Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt somit eine Bereicherung der Technik dar.
Verwendet man i-Chlorcarbonyl^-oxo-S-mesylimidazolidin und Ampicillin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf z. B. durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
CONH
NH2
CH3
COOH
(R) H2OZNaOH^ CH3SO2N Ν —CONH —CH-CONH
(in Lösung)
CH3
COONa
H2O/HC1 CH3SO2N Ν — CONH- CH-CONH 20°C/pH21 ^S j
(kristallin) | J
CH3
COOH
Die in der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt; sie können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette (:C*) in der D— = R-Form oder L= = S-Form vorkommen. Sie sind in der deutschen Patentschrift 11 56 078, in den US-Patentschriften 33 42 677, 31 j7 640, 29 85 648,20 31 40 282, 31 44 445, in dem Südafrikanischen Patent 68/P 290 in der belgischen Patentschrift 7 37 451 sowie in J. Chem. Soc. (C) 1971, 1920 und in J. med.Chem. 14, 117 (1971) beschrieben. AHe Kristallformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Reaktion geeignet.
Die als Ausgangsstoffe für die Erfindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bislang noch nicht bekannt, können aber hergestellt werden, indem man — in dem Falle, daß W Halogen ist — Verbindungen der allgemeinen Formel A-H, in denen A die oben angegebene Bedeutung hat, mit Kohlensäuredihalogeniden W - CO — W gegebenenfalls in Gegenwart einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Tetrahydrofuran oder in Mischungen aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform bei einer Temperatur von 0 bis 1000C umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Abfiltrieren, Extraktion oder Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Statt der Verbindungen der allgemeinen Formel A-H können auch die durch Silylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel A-H mit Silylierungsmitteln wie Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel A-Si(R)3, bei denen R die oben angegebene Bedeutung hat, bei der Reaktion eingesetzt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Azid ist, können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Halogen ist, durch Umsetzung mit Salzen der Stickstoffwasserstoffsäure erhalten werden. Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W
Il c
HN NH
(CH2J2 oder 3
mit Verbindungen der allgemeinen Formel Ri-X-W oder R,-X-O-X-Ri, in denen R1, X und W die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten organischen Lösungsmitteln gegebenenfalls in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von etwa 0- 1000C hergestellt werden. Statt der Verbindungen der allgemeinen Formel
NH
(C Hi)2 oder 3
können auch Verbindungen der allgemeinen Formel
(R)3Si-N
NH
oder O
C
(R)3Si-N N — Si(R)3
55
N—Niedrigalkyl
NO
in denen R die im Anspruch angegebene Bedeutung hat und die mit Silylierungsmitteln wie Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
bedeutet, können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel A-H mit Niedrigalkylisocyanaten in inerten organischen Lösungsmitteln und nachfolgende Nitrosierung mit salpetriger Säure wie Isoamylnitrit hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel A-H können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel O C
NH
hergestellt werden können, in die Reaktion eingesetzt werden. Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillansäurekerns in den Verbindungen der allgemeinen Formel Il soll mit derjenigen der entsprechenden asymmetrischen Zentren der 6-Aminopenicillansäure, die z. B. aus Penicillin G durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch sein.
Die erfindungsgemäße Reaktion wird in Wasser als einzigem Lösungs- oder Suspendierungsmittel durchgeführt.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann bei pH-Werten von 1 bis 9, vorzugsweise bei pH 5 — 8 oder pH 1,5 bis 3,0 durchgeführt werden.
Die zur Einhaltung eines bestimmten pH, beispielsweise von 5 bis 8, verwendeten Basen und säurebindenden Mitte! sind anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder anorganische säurebindende Mittel wie Erdalkalioxide, Erdalkalicarbonate oder Puffergemische oder organische Basen wie Triäthylamin, N-Methylpiperidin oder sterisch gehinderte sekundäre Amine wie Diisopropylamin. Die Menge der verwendeten Basen ist durch die Einhaltung eines gewünschten pH festgelegt.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 200C. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einem der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um die Ausbeute zu erhöhen. Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Forme! !! mit einem Oberschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivaler.ten einsetzen und dadurch eine geringere Zerse*7Ui!g der Reaktionspartner der allgemeinen Formel 111 in Wasser erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Säuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen. Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel IH mit einem Überschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser ausgenutzt und die als Nebenreaktion in Wasser ablaufende Hydrolyse der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Überschutz zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale Acyl-Harnstoffe oder Acyl-Thioharnstoffe umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze erfolgt dadurch, daß mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsälire oder Phosphorsäure oder mit in Wasser leicht löslichen organischen Säuren wie Oxalsäure oder Citronensäure ein saurer pH-Wert von 1 bis 4 eingestellt wird, wobei die erfindungsgemäßen Penicilline der allgemeinen Formel I aus den wäßrigen Phase auskristallisieren und anschließend abgesaugt und getrocknet vverden.
Die Penicillinsäuren nach der Lifindung lassen sich nach den üblichen Methoden der Penicillinchemie in ihre nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze umwandeln.
Zu den nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie die Natrium, Kalium, Magnesium. Calcium, Aluminium und Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-^-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthyimorpholin, 1-Ephenamin- Dehydroabietylamin, N-N'-Bis-dehydroabietylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
Als erfindungsgemäß herstellbare Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
Kristalline D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillinsäure:
(R)
CH3SO2N Ν —CONH-CH-CONH
S CH3
CH,
COOH
Kristallines Monohydrat der D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamin]-benzylpenicillinsäure:
(R)
CH3SO2N N — CONH — CH- CONH
CH,
CH3
COOH H2O
•n2
9 10
Kristalline D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-1 -yO-carbonylaminoj-p-hydroxy-benzylpenicillinsäure:
(R) CH3SO2N Ν — CONH — CH- CONH
COOH
OH
Kristalline D-ir-[(2-Oxo-3-mesyI-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-c-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-methylpenicil- !insäure:
(R) CH3SO2-N Ν —CONH —CH-CONH-
-N
S CH,
CH3
COOH
Kristalline D-a-[(2-Oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillinsäure:
S CH,
CH,
SO2N N —CONH —CH-CONH
COOH
Kristalline D-cr-^-Oxo-S-phenylsulfonyl-imidazolidin-l-yO-carbonylaminol-p-hydroxy-benzylpenicillansäure: |
(R) -SO2N Ν —CONH —CH-CONH
CH,
COOH
OH
Kristalline D-a-[(2-Oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-a-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-
methylpenicillinsäure:
(R) -SO2N N — CONH — CH- CONH
S CH3
COOH
11 12
Kristalline D-a-[(2-Oxo-3-acetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillinsäure:
S CH3
(R) CH3CON Ν —CONH —CH-CONH
CH3
COOH
Kristalline D-a-[(2-Oxo-3-benzoyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillinsäure: O
(R) CON Ν —CONH —CH-CONH
COOH
Kristalline D-a-[(2-Oxo-3-thienyl-2-yl-sulfonyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillinsäure:
S CH3
CH,
(R) SO2N N —CONH —CH-CONH
COOH
Beispiel 1
N —CONH —CH-CONH
CH3SO2N
204 Gew.-Teile Ampicillin-Trihydrat wurden in 3000 Vol.-Teilen Wasser suspendiert und mit 2 η NaOH unter äußerer Kühlung und Zusatz von Eisstücken auf pH = 8,5 gebracht, wobei das Ampicillin weitgehend in Lösung ging. Nun fügte man 123 Gew.-Teile 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesy!-imidazo!idin in Substanz portionsweise unter Rühren im Verlauf von 15 Min. zu, hielt dabei den pH durch Zugabe weiterer Natronlauge bei 7—8 und rührte noch ca. 3 Stunden nach, bis zur Aufrechterhaltung des pH 7 —8 keine NaOH-Zugabe mehr erforderlich war und eine klare Lösung entstanden war. Durch Zutropfen von 1 η Salzsäure wurde im Verlauf einer Stunde unter starkem Rühren auf pH = 2,0 gestellt, wobei die Penicillinsäure auskristallisierte. Man rührte noch 30 Min. unter Eiskühlung nach, saugte ab, schlämmte erneut in 6000 Vol.-Teilen Wasser auf, rührte 15 Minuten kräftig durch, saugte erneut ab und wiederholte den Vorgang noch einmal. Der so erhaltene noch stark wasserhaltige Kristallkuchen wurde auf
einem Blech verteilt und unter gelegentlichem Umrühren und Mörsern 24 Std. mittels Ventilator an der Lufi getrocknet. Das Produkt zeigte bei 12stündigem Nachtrocknen über P2O5 im Vakuumtrockenschrank keinen nennenswerten Gewichtsverlust mehr.
Ausbeute:
254 Gew.-Teile = 90,5% der Theorie an kristallinen: Monohydrat (unter dem Mikroskop sichtbar·.· Nadeln) der D-<x-[(2-Oxo-3-mesyI-imidazo;iäir' > yO-carbonylaminoj-benzylpenicillin-Säure.
/3-Lactamgehali
(jodometrisch): 94% bezogen auf
j8-Lactamgehalt Monohydrat.
(enzymatisch): 100%
Der ^-Lactamgehalt veränderte sich nicht be; 2monatiger Lagerung des Produktes bei Raumtemperatur.
Wassergehalt nach Fischer: 3,6% = 1,1 Mol.
Penicillingehalt (einheitliches Hauptprodukt) in der Trockensubstanz 97,5% nach analytischer Craig-Verteiung.
berechnet (mit 1,1 Mol H2O)-
C 45,1 H 4,9 N 12,5 S 11,5
gefunden:
C 44,3 H 4,4 N 12,1 S 11,5
IR-Bandenbei
3700 - 2800,3355,3320, 3063, 3025,2978,2930, 1770, 1720, 1668, 1517, 1389, 1354, 1253, 1210, 1168, 1130, 973 und 764 cm-1 ("η K-Br)
NMR-Signale(in CD3OD) bei r =
2,4-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,7 (1 H), 6,0-6,4 (4 H), 6,7 (3 H), 8,5 (3 H) und 8,6 ppm (3 H).
Beispiel 2
(R)
CH3-SO2-N N —CO—NH-CH-CO —NH
CH3
CH3 COOH H2O
2,5 Gew.-Teile D-a-Amino-1,4-cyclohexadienyl(l)-methylpenicillin wurden in 50 Vol.-Teilen Wasser suspendiert, mit der gerade nötigen Menge 2 η Natronlauge unter Rühren in Lösung gebracht, anschließend unter Kühlung mit Eis/Wasser l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-methylsulfonyl-imidazolidin (1,6 Gew.-Teile) eingetragen und der pH der Mischung dabei durch entsprechende Zugabe von 2 η Natronlauge auf 7 gehalten. Nachdem von dem Reaktionsgemisch keine Natronlauge mehr verbraucht wurde, säuerte man mit 1 η Salzsäure langsam (30 Minuten) bis auf pH 2 an. Das dabei als freie Säure ausfallende D-«-/(2-Oxo-3-methylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino/-1,4-cyclohexandienyl-1-methylpenicillin wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft (Luftstrom) oder im Exsiccator getrocknet. Unter dem Mikroskop erkennt man, daß das Penicillin in kristalliner Form vorliegt (Nadeln).
Ausbeute:
2,5 Gew.-Teile (65% der Theorie) 0-Lactamgehalt: 92,3%
Das Penicillin lag als Monohydrat vor.
Berechnet (als Monohydrat):
C 45,0 H 5,2 N 12,5 S 11,4
gefunden:
C 44,9 H 5,3 N 12,4 S 11,2
NMR-Signalebeir =
4,05 (1 H), 4,25 (2 H), 4,4 (2 H), 4,95 (1 H), 5,6 (1 H), 6,05 (4 H), 6,65 (3 H), 7,25 (4 H) und 8,2-8,5 ppm (6H).
IR-Banden (Carbonylbereich) bei
1780,1735,1670 und 1530 cm -' (in Nujol).
CO
Beispiel 3
(R)
CH3-SO2-N N —CO—NH-CH- CO-NH
CH,
CH3
COOH
OH
Bei der Umsetzung von 2,5 Gew.-Teilen D-«-Aminop-hydroxybenzylpenicillin-trihydrat mit 13 Gew.-Teilen l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-methylsulfonyl-imidazolidin, in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise, wurde das D-«-[(2-Oxo-3-methylsulfonylimidazolidin-l-yI)-carbonyl-amino]-p-hydroxy-benzylpeniciHin in einer Ausbeute von 60% erhalten. Unter dem Mikroskop erkennt man, daß das Penicillin in kristalliner Form (Nadeln) vorliegt.
J?-Lactamgehalt:94%
Das Penicillin lag als Dihydrat vor.
60
65 Berechnet (als Dihydrat):
C 42,6 H 4,9 N 11,8 S 10,8
gefunden:
C 423 H 4,5 N 11,9 S 11,0
NMR-Signale (in CD3OD) bei τ =
2,5-2,8 (2H), 3,0-3,3 (2 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,35 (1 H), 5,9-6,3 (4 H)1 6,65 (3 H) und 83-8,6 ppm (6H).
IR-Banden (Carbonylbereich) bei
1780,1735,1670 und 1525 cm -: [iu Nujoi).
Beispiel 4
(R) CH3-SO,—N Ν — CO— NH- CH—CO—NH-
CH3
CH3
H2O
COOH
204 Gew.-Teile Ampicillin-trihydrat wurden in 2400 Vol.-Teilen Eiswasser suspendiert. Unter äußerer Kühlung und unter gutem Rühren stellte man bei Temperaturen zwischen 0 und +5"C, durch Zugabe von 51 Gew.-Teilen Triäthylamin, das gut wasserlösliche Triäthylaminsalz des AmpiciHins her. Der pH-Wert der Lösung lag bei 8,5.
Innerhalb von 30 Minuten trug man 116 Gew.-Teile 1 -Chlorcarbonyl^-oxo-S-mesyl-imidazolidin portionsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und +5° C ein. Den pH-Wert hielt man durch Zugabe von Triäthylamin zwischen 7—8 konstant. Der Ansatz wurde noch 5 Stunden bei 0 bis +50C und pH 7-8 gerührt Mit verdünnter Salzsäure (1:1) stellte man unter Eiskühlung auf pH 2 ein. Es wurde 30 Minuten gerührt. Die auskristallisierte Penicillinsäure wurde auf einer Zentrifuge isoliert. Das schleuderfeuchte Produkt schlämmte man in 5000 Vol.-Teilen dest Wasser an und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Penicillinsäure wurde wieder geschleudert Das Anschlämmen wurde so oft wiederholt, bis die ablaufende Mutterlauge chloridfrei war. Das Produkt wurde bei 20 — 25° im Luftstrom bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute an D-«-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-
carbonylamino]-benzyl-penicillinsäure-monohydrat
245 - 255 Gew.-Teile=87,5 - 91 % d. Th.
j3-Lactamgehalt (jodometrisch): 91%
jJ-Lactamgehalt (enzymatisch): 90%
Beispiel 5
(Formel siehe Beispiel 4)
204 Gew.-Teile Ampicillin-trihydrat wurden in 2400 Vol.-Teilen Eiswasser suspendiert. Unter äußerer Kühlung und unter gutem Rühren stellte man bei Temperaturen zwischen 0 und +50C durch Zugabe von 10%iger Natronlauge, die 20 Gew.-Teile Natriumhydroxid enthielt, eine Lösung des Natriumsalzes her, die auf pH 8,5 eingestellt wurde. Innerhalb von 30 Minuten trug man 116 Gew.-Teile l-Chlorcarbonyl^-oxo-S-mesylimidazolidin portionsweise bei einer Temperatur zwischen 0° und +50C ein. Den pH-Wert hielt man durch Zugabe von Triäthylamin zwischen 7 —8 konstant. Der Ansatz wurde noch 5 Stunden bei 0° bis +50C und pH 7 -8 gerührt. Mit verdünnter Salzsäure (1 :1) stellte man unter Eiskühlung auf pH 2 ein. Es wurde 30 Minuten gerührt Die auskristallisierte Penicillinsäure wurde auf einer Zentrifuge isoliert Das schleuderfeuchte Produkt schlämmte man in 5000 Vol.-Teilen dest. Wasser an und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Penicillinsäure wurde wieder geschleudert. Das Anschlämmen wurde so oft wiederholt, bis die ablaufende Mutterlauge chloridfrei war. Das Produkt wurde bei 20 —25°C im Luftstrom bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute an D-<, [(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-
carbonylaminoj-benzyl-penicillinsäure-monohydrat
235 - 250 Gew.-Teile=84 - 89,5% d. Th.
Beispiel 6
(Formel siehe Beispiel 4)
204 Gew.-Teile Ampicillin-trihydrat wurden in 2400 Vol.-Teilen Eiswasser suspendiert. Unter äußerer Kühlung und unter gutem Rühren stellte man bei Temperaturen zwischen 0° und +50C, durch Zugabe von 51 Gew.-Teilen Triäthylamin, das gut wasserlösliche Triäthylaminsalz des AmpiciHins her. Der pH-Wert der Lösung lag bei 8.5. Innerhalb von 30 Minuten trug man 116Gew.-Teile 1 -Chlorcarbonyl^-oxo-S-mesyl-imidazolidin portionsweise bei Temperaturen zwischen 0° und + 50C ein. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 10%iger Natronlauge zwischen 7—8 konstant gehalten, Der Ansatz wurde noch 5 Stunden bei 0° bis +50C und pH 7-8 gerührt. Mit verdünnter Salzsäure (1 :1) stellte man unter Eiskühlung auf pH 2 ein. Es wurde 30 Minuten gerührt. Die auskristallisierte Penicillinsäure wurde auf einer Zentrifuge isoliert. Das schleuderfeuchte Produkt schlämmte man in 5000 Vol.-Teilen dest Wasser an und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur Die Penicillinsäure wurde wieder geschleudert. Da: Anschlämmen wurde so oft wiederholt, bis die ablaufende Mutterlauge chloridfrei war. Das Produki wurde bei 20 — 25° im Luftstrom bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute an D-«-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)
carbonylaminoj-benzyl-penicillinsäure-monohydrat
230 - 240 Gew.-Teile = 82 - 85,5% d. Th.
230 261/10

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Acylureidopenicillincn der allgemeinen Formel I
    c I
    darstellt, ||
    O O
    Il Il
    X eine Gruppe —S— oder,—C —,
    R1 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, H2N—, R—NH—, (R)2N—, Alkoxy —, wenn Xgleichzei- 'ί
    tig — CO — ist, und Cycloalkoxy, wenn X gleichzeitig — CO — ist, mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phe- ;;.
    noxy, wenn X gleichzeitig —CO— ist, Thienyl, Pyridyl, Furyl oder Wasserstoff, wenn X gleichzeitig ίί
    — CO—ist, ■■■'
    R ein geradekettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen ist, |;jj
    B eine Gruppe der allgemeinen Formel ϊ>·-
    und
    R2 Wasserstoff, Halogen, R — Hydroxy oder R — COO — bedeutet, wobei R die oben angegebene Bedeutung |';
    hat und die bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden möglichen R- und S-Konfigu; -itionen und als ?S
    Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen, \',
    durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II ,:
    s ;
    \ CH3
    COOH ή
    worin B und C die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IH H
    O '<
    A —C-W (ΠΙ) , "
    worin A die oben angegebene Bedeutung hat und W Halogen, Azid oder eine Gruppe J
    —N —Niedrigalkyl
    NO
    bedeutet,
    wobei mit dem Ausdruck »Niedrigalkyl« sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden wird, gemäß Patent 2152 967dadurchgekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III in Wasser ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 0 und 2O0C und einem pH-Wert zwischen 1 und 9 durchführt, anschließend einen pH-Wert von 1 bis 5 einstellt und die ausgefallenen kristallinen Penicillinsäuren isoliert.
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