JPS606956B2 - 結晶アセトアミド−ペニシラン酸の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬剤及び飼料添加剤として有用な遊離の結晶
状態で末だに知られていないべニシラン酸の製法に関す
る。

特に本発明は、人間の医薬及び獣医薬における薬剤とし
て、家禽、痛乳類及び魚の治療剤として、飼料添加剤と
して、動物の生長促進剤として、とりわけ腸内菌科（Ｅ
ｎ企てｏ舷ｃｔｅｒｊａｃｅａｅ）、プソィドモナス（
ＰｓｅｕｄｏｍｏＭｓ）に属するバクテリア及びェ−ロ
モナス（Ａｅｒｏｍｏ順ｓ）に属するバクテリア科のバ
クテリアによって引き起される感染病における抗菌剤と
して有用な新規結晶べニシラン酸の製法に関する。

これらは経口的に及び非経口的に投与することができる
。ァムビシリン〔米国特許第２班５６４８号明細書の如
き抗菌剤がグラム陽‘性及びグラム陰性バクテリアによ
って引き起される病気の治療に非常に効果的であること
は公知である。

しかしながら、それらは例えばクレプシェラ（Ｋ１ｅｂ
ｓｉｅｌｌａ）ーェーロバクター（Ａｅｒｏ協ｃｔｅｒ
）又はブロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）のィント−ル陽性
株の群からのバクテリアによる病気を治療せしめること
ができない。カルベニシリン〔米国特許第３１４２６７
３号及び第３２８２９２６号明細書〕がクレプシェラー
ェロバクター群のバクテリアによる病気の人間に対して
効果的であることは知られているが、注入によってのみ
達成される如き連続的高投与量で投与しなければならな
い。６一（Ｑ−ピユーレイド）ーアセトアミド−べニシ
ラン酸は米国特許第乳８３１機号明細書及び独自公開特
許第１９５９９２ぴ号公報から公知であるが、これらの
６一（Ｑービユーレイド）ーアセトアミド−べニシラン
酸はピューレイド基の５一位の窒素原子にアシル基を含
有しない。

それに対して本発明は、メチル基が基Ｂ及びアシルービ
ューレィド基によって置換され、そのアシル基のカルボ
ニル官能基が−Ｓ０２−基で置換されていてもよいメチ
ルベニシランに関するものである：（＝Ｅは＝○、＝Ｓ
又は＝Ｎ−） 本発明によれば、一般式 〔上式中、Ａは基 であり、 Ｘは−ＳＱ−基であり、 Ｙは−ＣＯ−基であり、 又は （Ｇは水素原子又は炭素数１〜５の直鏡もしくは分岐鎖
アルキル）であり、Ｒ，は炭素数１〜６の低級アルキル
基又は基−ＮＨＲであり、Ｒは炭素数１〜５の直鎖又は
分岐鎖ァルキル基であり、Ｚは−ＣＯ−基であり、そし
て Ｃ※はＲ−又はＳ−配置のいずれであってもよい不斉（
ｃｈｉｒａｌｉツ）中心を示す〕を有し且つ光学的に純
粋か又はＣ※に基づくジアステレオマー混合物のいずれ
であってもよい遊離の結晶べニシラン酸である化合物が
提供される。

本発明は、水中において一般式〔上式中、Ｂ及びＣ※は
上述と同義である〕の化合物を一般式Ａ−Ｚ−ＶＶ
ｍ 〔上式中、Ａ及びＺは上述と同義であり、そしてＷはハ
ロゲン、である〕 の化合物とｐＨＩ〜９及び温度０〜十５０ｑｏで反応さ
せ、必要に応じｐＨを１〜５の範囲の値に調節して所望
のべニシラン酸を沈殿せしめることを特徴とする一般式
１の遊離の結晶べニシラン酸の製法に関する。

この方法によれば、一般式１で定義されるべニシラン酸
は遊離の（即ち塩としてではない）結晶で得られ、有機
溶媒で汚されていない。

ペニシリン化学から公知の如く、Ｑ−置換Ｑ−アミノメ
チルベニシリン例えばアムピシリンは、不活性な有機溶
媒例えばクロロホルムもしくはメチレンクロリド中又は
水及び不活性な有機溶媒例えばテトラヒドロフランもし
くはジメチルホルムアミドの混合物中においてアシルカ
ルバモイル化剤例えばペンゾィルィソシアネ−ト又はＮ
−ペンゾイルーＮーメチル−カルバモイルクロリドと反
応させることができる。

カルバモィル化剤の溶解度を良好にするために及び水に
よるカルバモィル化剤の加水分解を抑制するために有機
溶媒を添加した。この反応混合物を処理する前に、有機
溶媒を穏やかな条件下に除去しなければならず、そのよ
うな除去は定量的に行なうことが困難である。反応中に
製造されるアシルウレィドベニシＩＪン又はアシルビュ
ーレィドベニシリン中の多くのアミド結合の結果として
、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、
メチレンクロリド又はジメチルホルムアミドは強く保持
され、それ故に通常の方法によればそのような溶媒を含
まないペニシリンを製造することは困難である。処理に
続いて更に苛鞍な条件、例えば高温下に更に乾燥して溶
媒残澄を除去するから、敏感なべニシラン酸核の分解度
が増加する。更にカルバモィル化反応中に製造されるペ
ニシリンが溶液を酸性にし、遊離のべニシラン酸を有機
溶媒例えば酢酸エチルで抽出することによって分離しう
ろことは公知である。この溶解したべニシラン酸は、そ
の溶液中で起こる分解を避けるために２ーェチルヘキサ
ン酸ナトリウムの如き沈殿剤を用いることにより、でき
る限り迅速にナトリウム塩として有機溶媒から沈殿させ
ねばならない。驚くことに本発明の方法によれば、水に
殆んど溶解しない又は水に不溶な式ｍの化合物を用いた
としてもべニシラン酸が高収率で得られる。

それ故に本発明によるペニシリン及び本方法は当分野の
技術を豊富化するものである。例えば１ークロルカルボ
ニルー２−オキソー３−〆シルーイミダゾリジン及びア
ムピシリンを出発物質として用いる場合、反応の過程は
次の方程式によって表わすことができる：本発明におい
て出発物質として用いる一般式ロの化合物はすでに公知
であり；側鎖の非対称性中心（Ｃ※）における形に関し
て言えば、それらはＤ−＝Ｒ−配置又はＬ−＝Ｓ−配置
であってよい。

それらは独国特許第１１５６０７８号、米国特許第３３
４２６７７号、第３１５７６４０号、第２班５６４８号
、第３１４０２８２号及び第３１４４４４５号、南ア国
特許第斑／Ｐ２９０号、ベルギー国特許第７３７４５１
号、及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．【ｑ、１９７１，１９２
０及びＪ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４，１１７（１９７
１）に記載されている。一般式０の化合物のすべての結
晶形及び塩は、本反応の出発物質として用いるのに適当
である。本方法の出発物質として用いられる一般式ｍの
化合物は、従来公知でないが、Ｗが水素である場合不活
性な有機溶媒例えばクロロホルムもしくはテトラヒドロ
フラン中又は水及び有機溶媒例えばクロロホルムの混合
物中において随時塩基の存在下に対応する一般式Ａ−日
（Ａは上述と同義）を炭酸シハライドＷ−ＣＯ−Ｗと０
〜１００℃の温度で反応させ、この結果の一般式ｍの化
合物を炉過、抽出又は溶媒の蒸発によって分離すること
により製造することができる。

一般式Ａ−日の化合物の代りに、この化合物をシリル化
剤例えばトリメチルクロルシラン又はへキサメチルジシ
ランでシリル化することによって製造しうる一般式Ａ−
Ｓｉ（Ｒ）３（Ｒは前述と同義）の化合物を反応に用い
ることも可能である。

一般式Ａ一日の化合物は一般式〔上式中、Ｑ及びＹは前
述と同義である〕の化合物を一般式 Ｒ，一Ｘ−Ｗ 又は Ｒ，一Ｘ−○−Ｘ−Ｒ，〔上式中
、Ｒ，，Ｘ及びＷは前述と同義である〕の化合物と不活
性な有機溶媒中において随時塩基の存在下に０〜１０ぴ
○の温度で反応させることによって製造することができ
る。

一般式の化合物の代りに、一般式 の化合物からシリル化剤例えばトリメチルクロルシラン
又はへキサメチルジシランによって製造しうる一般式又
は Ｄ−ＱーアミノーＱ−（１，４ーシクロヘキサジエン一
１−イル）−メチルペニシリン、〔上式中、Ｒ，Ｑ及び
Ｙは前述と同義である〕の化合物を反応で用いることも
可能である。

一般式ロの化合物における６−アミノベニシラン酸核の
非対称性中心の形は、例えば発酵によってペニシリンＧ
から製造されてきた６−ァミノベニシラン酸の対応する
非対称性中心のそれと同一であるべきである。次のもの
は本方法で使用しうる一般式ロの化合物の例として挙げ
ることができる：Ｄ一Ｑ−アミノ−ペンジルベニシリン
、 Ｄ一ｏ−アミノ−ｐ−ヒドロキシ−ペンジルベニシリン
、本方法で使用しうる一般式ｍの化合物の例としては、
次のものを挙げることができる：１ークロルカルボニル
ー２−オキソ−３ーメシルーイミダゾリジン、１ークロ
ルカルボニルー２ーオキソー３ーメシルー１，３−ジア
サシクロヘキサン、１ークロルカルボニルー２−オキソ
ー３ーメチルアミノカルボニルーイミダゾリジン、本発
明による反応は、単独の溶媒又は懸濁剤としての水中で
行なわれる。

この反応は、ｐＨＩ〜９、好ましくはｐＨ５〜８又は餌
１．５〜３．０で行なうことができる。

この風値は塩基又は酸結合剤の添加によって望ましく維
持することができる。この目的に対しては、無機塩基例
えばアルカリ金属水酸化物及びアルカリ士類金属水酸化
物、又は無機酸結合剤例えばアルカリ士類金属酸化物、
アルカリ士類金属炭酸塩もしくは緩衝剤混合物、又は有
機塩基例えばトリェチルアミン及びＮーメチルピベリジ
ン、又は立体障害された第二アミン例えばジイソプロピ
ルアミンを用いることができる。用いる塩基又は酸結合
剤の量は、期待するｐＨ値の維持によって決定される。
反応温度は、実質的な範囲に亘つて変化させうる。一般
に、反応は０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃で行なわ
れる。反応は常圧下で行なわれるが、加圧又は減圧下で
行なうことができる。一般には常圧を使用する。本方法
を行なう場合、反応物は互いに等モル量で反応せしめう
る。

しかしながら、収率を増加させるために２つの反応物の
一方を過剰量で用いることが得策である。例えば一般式
０の反応物を０．１〜０．３モル当量過剰に用いること
ができ、このとき一般式ｍの反応物の水中での分解が少
なくなる。この過剰量の一般式ｎの反応物は、その水性
酸中への良好な溶解性に基づいて反応混合物の処理中に
容易に除去できる。しかしながら一方一般式ｍの反応物
を例えば０．１〜１．０モル当量の過剰量で用いること
もでき、有利である。これは一般式０の反応物の良好な
利用を与え、水中での副反応として起こる一般式ｍの反
応物の加水分解を補償する。過剰量で添加される一般式
瓜の化合物は水中において容易に除去しうる中性のアシ
ル−尿素又はァシルーチオ尿素に転換されるから、ペニ
シリンの純度はこの過剰量によって殆んど影響されない
。反応混合物は、ｐＨを１〜５、好ましくは１〜４の値
に調節することによって調節する；これは無機酸（例え
ば塩酸、硫酸又は燐酸）、又は容易に水に溶解する酸（
例えば袴酸又はくえん酸）を添加することによって行な
うことができ、このとき本発明による一般式１のべニシ
ラン酸は水性相から晶出し、続いてこれを炉別し、乾燥
する。

本発明のべニシラン酸は、ペニシリン化学の通常の方法
に従って薬理学的に許容しうる無毒性の塩に転換しうる
。薬理学的に許容しうる無毒性の塩には、その酸カルボ
キシル基の塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウム、アルミニウム及びアンモニウム塩、
及びアミン例えばジ及びトリ低級アルキルアミン、フロ
カィン（Ｐｒｏｃａｉｎ）、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ
′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎーベンジルー８ー
フエニルーエチルアミン、Ｎ−メチル−及びＮ−エチル
ーモルフオリソ、１ーエフエナミン、デヒドロアビエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ′ーピスーデヒドロアピエチルエチレ
ンジアミン、Ｎ−低級アルキル（Ｃ，〜Ｃ６）ピベリジ
ン及びペニシリンの塩の生成に用いられてきた他のァミ
ンを含む無毒性置換アンモニウム塩が包含される。

本発明の遊離の綾晶べニシラン酸は、無水の状態でも得
られるけれど、好ましくは一水和物の形である。

好適な基Ｂは、フェニル、ｐーヒドロキシフェニル、及
び１，４ーシクロヘキサジェン−１−ィル基である。

不斉中心Ｃ※は、好ましくはＲ−＝Ｄ−配置である。

好適な基Ａは、一般式 のものである。

次のものは、それぞれ本発明による新規なべニシラン酸
の好適な例として挙げることができる：結晶Ｄ−Ｑ−〔
（２−オキソー３ーメシルーイミダゾリジンー１ーイル
）ーカルボニルアミノ〕フエニルーアセトアミドーベニ
シラン酸 」 結晶Ｄ−Ｑ−〔（２−オキソー３−メシルーイ ＊ミダ
ゾＩＪジンー１−イル）−力ルボニルアゼタミノ〕−フ
エニルーアセトアミドーベニシラソ酸の−水和物 結晶Ｄ−Ｑ−〔（２−オキソー３ーメシルーィミダゾリ
ジンー１ーイル）−カルボニルアミノ〕−ｐーヒドロキ
シーフエニルーアセトアミドーベニシラン酸 結晶Ｄ−は一〔（２−オキソー３−メシルーイミダゾリ
ジンー１ーイル）ーカルボニルアミノ〕一Ｑ−（１，４
ーシクロヘキサジエンー１−イル）ーアセトアミド−べ
ニシラン酸 結晶Ｄ−Ｑ−〔（２ーオキソー３ーメチルアミノスルホ
ニル−イミダゾリジンー１ーイル）ーカルボニルアミノ
〕ーフエニルアセトアミドーベニシラン酸 新規な活性化合物は、強力な抗菌活性を示す。

それらは、適当な投与量の新規なべニシリンによって阻
止されるバクテリアによって引き起こされるすべての病
気の処置及び予防に対する人間の医薬及び獣医薬の薬剤
に用いることができる。次のものは、それぞれ本発明の
新規な活性化合物によって特に効果的に阻止されるバク
テリアとして言及することができる：Ｅ．コリ（ｃｏｌ
ｉ）１４；Ｅ．コリＣＩ６５；ブロテウス・ブルガリス
（Ｐｒｏｔｅ雌ｕの鰍ｌｉｓ）１０１７；クレブシエラ
（Ｋ１ｅｂｓｉｅｌｌａ）ＫＩＯ；クレブシエラ６３：
サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｓｐ．）：シゲラ（
Ｓｈｉｇｅｌｌａｓｐ．）；エンテロバクター（Ｅｎｔ
ｅｒｏｂａｃｔｏｒ）；セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａｓ
ｐ．）；ブロテウス、インドール陰性菌；バストイレラ
・プソィトツバークロシス（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｐ
ｓｅ仇ｄｏｔ肋ｅてｃｕｌｏｓｉｓ）：ブルセラ（Ｂｍ
ｃｅｌｌａｓｐ．）；へモフイルス・インフルエンザ工
（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌ肥ｎｚａｅ）；ボー
デテフ ・ フ ロ ン チ ゼ プ チ カ（Ｂｏｒ
ｄｅｔｅｌｌａｂｒｏＭｈｉｓｅｐｔｉｅａ ）；バ
ク テ ロ イ デ ス（敗ｃｔｅｒｏｉｄｅｓｓｐ．
）；スタフイロコツカス・アウレウス（ＳねｐｈｙＩＭ
比ｃｕｓａｍｅ順）１３３；ネイセリア・カタルラリス
（Ｎｅｉｓｓｅｎａｃａｔａｎｈａｌｉｓｓｐ．）；デ
イプロコツカス・ニユウモニアエ（Ｄｉｐｌｏｃｏｃｃ
瓜ｐｎｅｕ−ｍｏｍａｅｓｐ．）；ストレプトコ ツ
カス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏ
ｇｅｎｅｓ ）Ｗ；ヱ ン テ ロ コ ツ カ ス（
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃ雌 ｓｐ．）；ラクトバシルス（
玖ｃｔｏｂａｃｉｌｌ瓜ｓｐ．）；コリネバクテリウム
・ジフテリア工・グラビス（Ｃｏひｎｅｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍｄｉｐｈｔｒｉａｅ群ａｖｉｓ）；コリネバクテリ
ウム・ピオゲネスＭ；クロストリジウム・ボツリニウム
（ＣＩｏｓｔｒｊｄｉｍｍｂｏｔｕｌｉｎｊｕｍ）；ク
ロストリジウム・テタニ（ｔｅねｎｉ）；ボレーＪア（
則ｒｒｅｌｉａｓｐ）；プソイドモナス・アエルギノサ
（ＰｓｅＭｏｍｏｎａｓａｅｍｇｎｏｓａｓｐ．）；ア
エロモナス．ヒドロフイラ（Ａｅｒｏｍｏ船ｓ ｈｙｄ
てｏｐｈｉｌａｓｐ．）。

上述の如く、本発明の化合物は人間及び獣医薬及び動物
の飼育に用いることができる。本発明の化合物は活性成
分として固体もしくは液化ガス稀釈剤と混合して、又は
界面活性剤が存在する場合を除いて分子量２００以下（
好ましくは３５０以下）の溶媒以外の液体稀釈剤と混合
して含有させて医薬組成物にすることができる。

更に、本発明の化合物は活性成分として滅菌又は等張水
性懸濁液の形で含有させて医薬組成物にすることができ
る。

更に本発明の化合物は単独で又は稀釈剤と混合して含有
させて投薬量単位の薬剤にすることができる。

更に本発明の化合物は単独で又は稀釈剤と混合して含有
させて錠剤（甘味入り錠剤及び頚粒剤）、糠衣錠、カプ
セル、丸薬、アンプル又は坐薬の形の薬剤にすることが
できる。

勿論本発明による投薬量単位形のいずれの医薬組成物又
は薬剤においても一般式１の活性化合物は結晶状態で存
在しなければならないことを理解すべきである。

それ故に活性化合物に対する溶媒はいずれでも存在させ
てはならない。本明細書において“薬剤”とは、薬の投
与に適している物理的に区別しうる凝集した有形部分を
意味する。

“投薬量単位形の薬剤”とは、本発明の化合物を１日の
薬用量で又は多数日（４倍まで）の薬用量で又は分割（
１／４０）薬用量で含有する薬剤投与に適当な物理的に
区別しうる凝集した有形部分を意味する。薬剤が１日の
薬用量又は例えばその１／２，１／３もしくは１／４を
含有しているかどうかは、それぞれ１日に１回、又は例
えば２回、３回もしくは４回で薬剤を投与すべきかに依
存するであろう。医薬組成物は、例えば軟こう、ゲル、
ペースト、クリーム、スプレー（ェーロゾルを含む）、
ローション、非水性稀釈剤を用いる懸濁液及び乳化液、
シロップ、額粒又は粉末の形をしていてもよい。

錠剤、糠衣錠、カプセル及び丸薬に成形するのに適当な
医薬組成物（例えば粉末）に用いうる稀釈剤は、次のも
のを含む：‘ａ）増量剤及び充填剤、例えば澱粉、砂糖
、マンニトール及び珪酸；｛ｂ｝結合剤、例えばカルボ
キシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アル
ギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン；‘ｃ｝
湿潤剤、例えばグリセロール；‘ｄー崩壊剤、例えば寒
天、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム；‘ｅ’溶
解遅延剤、例えばパラフィン；…吸収促進剤、例えば第
４アンモニウム化合物；（ｇ）界面活性剤、例えばセチ
ルアルコール、グリセロールモノステアレート；（ｈ）
吸収担体、例えばカオリン及びペントナイト：（ｉ）滑
沢剤、例えば猪石、カルシウム及びステアリン酸マグネ
シウム及び固体ポリエチレングリコール。

医薬組成物から生成される錠剤、糖衣錠、カプセル及び
丸薬は、不透明剤を含む通常のコーティング、包衣物及
び保護マトリックスを含有していてもよい。

それらは、活性成分を一度に又は好ましくはできれば長
期間に亘つて腸管形の特別な部分で放出するような構造
であってもよい。コープィング、包衣物及び保護マトリ
ックスは例えば重合体基質またはワックスから製造する
ことができる。成分は、上述の稀釈剤の１つ又はいくつ
かと一緒のミクロカプセル形になっていてもよい。

坐薬に成形するのに適当な医薬組成物に用いうる稀釈剤
は、例えば普通水瀞性又は水に不溶性の稀釈剤、例えば
ポリエチレングリコール、及び脂肪（例えばャシ油及び
Ｃ，６アルコールとＣ，６脂肪酸とのェステルの如き高
級ェステル）又はこれらの稀釈剤の混合物である。軟こ
う、ペースト、クリーム及びゲルである医薬組成物は、
例えば通常の稀釈剤、例えば動物及び植物脂、ワックス
、パラフィン、殿粉、トラガカント、セルロース誘導体
、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナィト、
蓮酸、滑石及び酸化亜塩又はこれらの基質の混合物を含
有することができる。

粉末及びスプレーである薬理学的組成物は、例えば普通
の稀釈剤、例えばラクトース、滑石、珪酸、水酸化アル
ミニウム、珪酸カルシウム、及びボリアミド粉末又はこ
れらの基質の混合物を含有しうる。

ェーロゾルスプレーは、例えば普通の噴射基剤例えばク
ロルフルオル炭化水素を含有してよい。 ・
非経口投与の場合には、懸濁液は滅菌及び適当には血液
等張物であるべきである。

懸濁液である医薬組成物は、普通の稀釈剤、例えば液体
稀釈剤、例えばエチルアルコール、プロピレングリコー
ル、界面活性剤（例えばェトキシル化イソステアリルア
ルコール、ポリエチレンソルビット及びソルビタンヱス
テル、徴結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシ
ド、ベントナィト、寒天、トラガカント及びそれらの混
合物を含有することができる。

すべての医薬組成物は、着色剤及び保存剤並びに香料及
び風味剤（例えばハッカ油及びユーカリ油）及び甘味剤
（例えばサッカリン）を含有していてもよい。

医薬組成物は、全組成物の重量当り好ましくは０．１〜
９９．５、更に好ましくは０．５〜９５重量％の活性成
分を含有する。

医薬組成物及び薬剤は、本発明の化合物に加えて他の薬
理学的に活性な化合物も含有することができる。

それらは、本発明の化合物を複数種で含有していてもよ
い。薬剤の稀釈剤は、医薬組成物に関して上述したもの
のいずれであってもよい。

そのような薬剤は単独の稀釈剤として２００以下の分子
量の溶媒（水を除く）を含有しうる。薬剤を構成する区
別しうる凝集した有形部分（薬用量単位形又はその他の
いずれか）は、例えば次のもの、即ち錠剤（甘味混入剤
及び額粒剤）、丸薬、糠衣錠、カプセル、坐薬及びアン
プルのいずれであってもよい。

これらの形のいくつかは、活性成分の放出が遅延される
ように製造することができる。カプセルの如きあるもの
は、薬剤の部分を物理的に区別せしめ且つ密着せしめる
保護包衣物を含む。薬剤の投与に好適な一日の薬用量は
活性成分２５×１ぴ〜１×１びＵである。

（ペニシリン１モルは通常５．９５１４×１ぴ単位（Ｕ
）に相当）。上述の医薬組成物及び薬剤の製造は、いず
れか公知の方法に従い、例えば活性成分を稀釈剤と混合
して医薬組成物（例えば顎粒体）を製造し、次いでこの
組成物を薬剤（例えば錠剤）に成形することによって行
なわれる。本発明の化合物は動物に単独で又は稀釈剤と
混合して又は薬剤の形で投与して人間及び人間以外の動
物の上述した病気を処置（予防、軽減及び治療を含む）
することができる。

これらの活性化合物は、経口的に、非経口的に（例えば
静脈内及び皮下注射）、直腸に又は局所的に、好ましく
は非経口的に、経口的に又は局所的に投与することがで
きる。

それ故に好適な医薬組成物及び薬剤は、局所的、経口的
、及び非経口的投与に適するもの、例えば軟こう、錠剤
、及び注射しうる（即ち等張圧及び殺菌の）懸濁液であ
る。一般に効果的な結果を得るためには、体重当り２５
，０００〜１，０００，０００Ｕ／ｋ９の量を１日につ
き投与することが有利であると判明した。

それにも拘らずこれらの薬用割合から逸脱することも時
に必要であり、特に処置すべき人間又は動物の性質及び
体重、処置に対する個々の反応、活性成分を投与する組
成物の種類及び投与方法、及び病気の進行度又は投与間
隔と関連してそうすることが必要である。即ちある場合
には上述の投与割合以下で十分であり、他の場合には望
ましい結果を得るために上述の上限量以上でなければな
らない。多量を投与する場合には、一日に亘りこれらを
いくつかの分割投与用に分割することが得策である。本
発明の活性化合物は、例えば餌の有効率及び生長を促進
するための動物用の飼料添加剤として用いてもよい。こ
の目的に対しては、好ましくは上述に範囲内の薬用割合
を与えるのに十分な量で活性化合物を動物の飼料と混合
する。それらは直接的混合により、又は使用直前に適当
な割合で飼料と混合される濃厚物を製造するために消化
しうるが必ずしも栄養がなくてもよい稀釈剤もしくは担
体と混合することにより飼料に混入することができる。
即ち、動物の飼料及び本発明の活性化合物からなる薬剤
入り飼料とすることができる。この目的に適当な動物の
飼料の例は、生牧草、油かす、穀物、大豆肉及び魚肉で
ある。一般に勿論これらは単独で用いられないが、その
ような成分多数から飼料の残り部分を作り上げることが
できる。対象となる動物は、例えば牛、野牛、屠牛、羊
、豚又は家きんであってよい。

次の実施例により本発明の化合物の製造例を示す。

実施例 １ アムピシリン３水和物２０４重量部を水３００彼容量部
中に懸濁させ、外部から冷却し且つ氷塊を添加しながら
州ＮａＯＨ で−＝８．５にした。

この間にァムピシリンは大部分が溶解した。次いで燈拝
しながら１５分間に亘り１ークロルカルボニルー２ーオ
キソー３ーメシルーィミダゾリジン１２箱重量部をその
まま一部ずつ添加し、同時に水酸化ナトリウム溶液を添
加して舟７〜８に維持し「続いてｐＨを７〜８に維持す
るために更なるＮａＯＨの添加が必要なくなり且つ透明
な溶液が得られるまで混合物を約３時間燈拝した。次い
で激しく鷹拝しながら１時間に亘つてＩＮ塩酸を通加す
ることにより混合物のｐＨを２．０に調節した。この間
にアセトアミドベニシラン酸が晶出した。この混合物を
氷冷しながら更に３０分間燈拝し、生成物を炉過し且つ
再び水６００戊容量部に懸濁させ、生成物を再び炉過し
、この工程をもう１度繰返した。このようにして得た結
晶ケークは依然多量の水を含んでいるが、これを金属シ
ート上に広げ、ファンを使用し、時に生成物をかきまぜ
及びそれを乳鉢中で粉砕することにより空気中で２独特
間乾燥させた。更に１幼時間真空乾燥室中においてＰ２
Ｑで乾燥した場合、生成物は顕著な更なる重量損失を示
さなかつた。収量：２５４重量部＝Ｄ−Ｑ−〔（２ーオ
キソ−３−メチルーイミダゾリジン−１−イル）ーカル
ボ※ニルアミ／〕一フエニルアセトアミド−べニシラン
酸１水和物結晶の理論量の９０．５％。

８一ラクタム含量（ヨード滴定法）：１水和物と表わし
て９４％。

８ーラクタム含量（酵素法）：１水和物と表わして１０
０％。

この８一ラクタム含量は生成物を室温で２ケ月間貯蔵し
ても変化しなかった。

フィッシャー法による含水量：３．６％＝１．１モ′レ
。

乾燥物質中のペニシリン含量（均一な主生成物）：クレ
ィグ（Ｃねｉｇ）分布分析により９７．５％。

計算値（水１１モル含有）： Ｃ４５．１日４．卵１２．ＳＩ１．５ 分析値・ Ｃ４４．３日４．４Ｎ１２．１ＳＩＩ．５ｍ吸収帯：３
７００〜２８００，３３５５，３３２０，３０６３，３
０２５，２９７８，２９３０，１７７０，１７２０，１
６６８，１５１７，１斑９，１３５４，１２５３，１２
１０，１１６８，１１３０，９７３及び７６４弧‐１（
ＫＢす宏）。

ＮＭＲシグナル（ＣＤ３００中）：７＝２．４一２．８
（斑），４．４（ＩＨ），４．５（班），５．７（ＩＨ
），６．０‐６．４（４Ｈ），６．７（粕），８．５（
汎）及び８．６胸（細）。

実施例 ２ Ｄ−Ｑーアミノー１，４ーシクロヘキサジエニルー【１
１ーメチルベニシリン２．５重量部を水５筋容量都中に
懸濁させ、正確に必要な量のが水酸化ナトリウムを添加
することにより縄拝しながら溶解させた。

次いで１−クロルカルボニルー２ーオキソー３−メチル
スルホニルーイミダゾリジン（１．亀重量部）を導入し
、同時に州水酸化ナトリウム溶液を添加して混合物のｐ
Ｈを７に維持した。この反応混合物が最早吏なる水酸化
ナトリウム溶液を消費しなくなったとき、ＩＮ塩酸でゆ
っくりと（３０分間）ｐＨ２まで酸性にした。このとき
遊離の酸として沈殿するＤ−ば−〔（２ーオキソー３ー
メチルスルホニルーイミダゾリジン−１−イル）ーカル
ボニルアミノ〕一１，４ーシクロヘキサンジェニルー１
ーメチルベニシリンを炉別し、水洗し、空気（空気流）
中又はデシケーター中で乾燥した。このペニシリンは、
顕微鏡によると結晶形（針状）であるように見えた。収
量：２．５重量％（理論量の６５％）。

Ｂ−ラクタム含量：９２．３％。

ペニシリンは１水和物の形であった。

計算値 （モノ水和物として）：Ｃ４５．０日５．２Ｎ１２．５
ＳＩＩ．４分析値 ：Ｃ４４．９日５．３
Ｎ１２．４ＳＩＩ．２ＮＭＲシグナル：７＝４．０５（
ＩＨ），４．２５（２Ｈ），４，４（が），４．９５（
ＩＨ），５，６（ＩＨ），６．０５（４Ｈ），６．６５
（汎），７．２５（凪）及び８．２‐８．郭血（組）。

町吸収帯（カルポニル域）：１．７８０，１．７３５，
１．６７０及び１．５３０仇‐１（ヌジョール法）。実
施例 ３実施例２に記載の方法に従い、Ｄ−Ｑーアミノ
−ｐーヒドロキシ−ペンジルベニシリン３水和物２．５
重量部を１ークロルカルボニル−２ーオキソー３ーメチ
ルスルホニルーイミダゾリジン１．３重量部と反応させ
ることにより、Ｄ−Ｑ−〔（２ーオキソ−３−メチルー
スルホニルイミダゾリジン−１ーイル）−力ルボニルア
ミノ〕一ｐーヒドロキシ−ペンジルベニシリンを６０％
の収率で得た。

このペニシリンは、顕微鏡によると結晶形（針状）で存
在す，るように見えた。８ーラクタム含量：９４％。

このペニシリンは２水和物であった。

計算値 （２水和物として）：Ｃ４２．６日４．９ＮＩｌ．８Ｓ
ＩＯ．８分析値 ：Ｃ４２．９日４．５Ｎ
Ｉｌ．９ＳＩＩ．０ＮＭＲシグナル（ＣＤ３０Ｄ中）：
７＝２．５〜２．８（斑），３．０〜３．３（２Ｈ），
４．３‐４．６（班），５．３５（ＩＨ），５．９〜６
．３（岬），６．６５（細）及び８．３‐８．６胸（細
）。

ｍ吸収帯（カルボニル域）：１．７８０，１．７３５，
１．６７０及び１．５２＆海‐１（ヌジョール法）。

実施例 ４アムピシリン３水和物２０４重量部を氷水２
４００客量部に懸濁させた。

次いで外部から冷却し且つ十分燈拝しながらトリェチル
アミン５１重量部を０〜５℃の温度で添加するによって
アムベシリンの水溶性トリェチルアミン塩を容易に得た
。この溶液のｐＨ値は約８．５であった。１ーク。

ルカルボニル−２−オキソー３−〆シルーィミダゾリジ
ン１１６部を３０分間に亘り一部ずつ０〜５℃の温度で
導入した。トリェチルアミンを添加してｐＨを７〜８の
一定値に保った。この格を更に５時間０〜５℃及び軸７
〜８で燭拝した。次いで氷冷しながら稀塩酸（１：１）
で餌２に調節し、混合物を３０分間燭拝した。次いで晶
出するべニシラン酸を遠心分離機で分離した。この結果
の湿った生成物を蒸留水５０００容量部中に懸濁させ、
この懸濁液を室温で３０分間櫨拝した。べニシラン酸を
再び遠心分離した。この工程を母液中に塩素イオンが検
出されなくなるまで繰返した。この生成物を２０〜２５
ｑｏの空気流中で一定重量になるまで乾燥した。Ｄ一Ｑ
一〔（２−オキソ−３ーメシルーイミダゾリジン−１−
イル）−力ルポニルアミノ〕ーフェニルーアセトアミド
ーベニシラン酸１水和物の収量：２４５〜２５５重量部
Ｆ理論量の８７．５〜９１％。

Ｂーラクタム含量（ヨード滴定法）：９１％６−ラクタ
ム含量（酵素法）：９０％。実施例 ５ （式については実施例４参照） アムピシリン３水和物２０４重量部を氷水２４００容量
部中に懸濁させ、次いで外部から冷却し且つ十分蝿拝し
ながら水酸化ナトリウム２の重量部を含有する１０％水
酸化ナトリウム溶液を０〜５℃の温度で添加することに
よりナトリウム塩とした。

次いで１−クロルカルボニルー２ーオキソ−３ーメシル
ーィミダゾリジン１１亀重量部を３０分間に亘り一部ず
つ０〜十５℃で導入した。このｐＨ値をトリェチルアミ
ンの添加によって７〜８に維持した。この混合物を更に
５時間０〜十５℃及びｐＨ７〜８で擬伴した。次いで氷
冷しながら稀塩酸（１：１）で餌を２に調節し、混合物
を３０分間損拝した。この結果晶出したべニシラン酸を
遠心分離した。次いで湿った生成物を蒸留水５００彼容
量部に懸濁させ、この懸濁液を室温で３０分間渡梓した
。再びべニシラン酸を遠Ｄ分離した。続いて母液中に塩
素イオンがなくなるまでこの工程を繰返した。この生成
物を２０〜２ず０の空気流中で一定重量となるまで乾燥
した。Ｄ−Ｑ−〔（２−オキソ−３ーメシルーイミダゾ
リジン−１ーイル）ーカルポニルアミノ〕ーフェニルー
アセトアミド−べニシラン酸１水和物の収量：２３５〜
２５の重量部＝理論量の８４〜８９．５％。

実施例 ６（式に対しては実施例４参照） アムピシリン３水和物２０４重量部を氷水２４００容量
部に懸濁させた。

次いで外部から冷却し及び十分燈拝しながらトリェチル
アミン５１重量部を０〜十５℃で添加することにより水
に容易に溶解するアムピシリンのトリェチルアミン塩を
製造した。次いで１ークロルカルボニルー２−オキソ−
３ーメシルーイミダゾリジン１１亀重量部を３０分間に
亘り０〜十５℃の温度で一部ずつ導入した。この混合物
のｐＨ値を１０％水酸化ナトリウム溶液の添加により７
〜８の一定値に保つた。次いで氷冷しながら稀塩酸（１
：１）でｐＨを２に調節し、混合物を３０分間燭拝した
。晶出したべニシラン酸を遠心分離した。この結果の湿
った生成物を蒸留水５００咳容量部に懸濁させ、室温で
３０分間燈拝した。再びべニシラン酸を遠心分離した。
続いて母液に塩素イオンが検出されなくなるまでこの工
程を繰返した。生成物を２０〜２５ｑｏの空気流中で一
定重量になるまで乾燥した。Ｄ−Ｑ一〔（２ーオキソ−
３−メシルーイミダゾリジンー１ーイル）ーカルボニル
アミノ〕ーフェニルーアセトアミド−べニシラン酸１水
和物の収量：２３０〜２４の重量部＝理論量の８２〜８
５．５％。

実施例 ７実施例１に記載の方法に従い、アムピシリン
３水和物４．０箱重量部を１ークロルカルボニルー２−
オキソー３−メチルアミノスルホニルーイミダゾリジン
２．４２重量部と反応させることにより、Ｄ−Ｑ一〔（
２ーオキソー３ーメチルアミノスルホニルーイミダゾリ
ジン一１−イル）ーカルボニルアミノ〕 −ペンジルベ
ニシＩＪンを遊離の酸として収率６５％で得た。

ＮＭＲシグナル：７＝２．３‐２．８（班）：４．４（
ＩＨ）；４．５５（２Ｈ）；５．８５（ＩＨ）；６．１
５（岬）；７．２５（紺）：８．４５（汎）及び８．５
脚（祖）（ＣＤ３０Ｄ中）。

なお本発明の態様及び関連事項を要約すれば以下の通り
である：１ 一般式 上式中、Ａは基 であり、但し Ｘは−Ｓ０２−又は一ＣＯ一基であり、 Ｙは一Ｃ〇一，一ＣＳ一， ，又は 基（Ｒは炭素数１〜５の 直鎖又は分岐鎖アルキル基である）であり、又は基（Ｇ
は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アル
キル）であり、Ｒ，は炭素数１〜６のアルキル基、炭素
数１〜６のアルケニル基、炭素数１〜７のシクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル基、随時置換されたフヱニ
ル基、一ＮＱ，一ＮＨＲ，一ＮＲ２もし〈は−ＮＲアリ
ール基、炭素数１〜６のアルコキシ※もしくはシクロア
ルコキシ※基、又はアリールオキシ※、チェニル、ピリ
ジル、フリルもしくは水素※基（Ｒは上述と同義）であ
り、なおＲ，は×が−ＣＯ−基のとき※印の意味のみを
有し、Ｂは一般式 又は の基であり、但しＲ２，Ｒ３及びＲ４は水素、ハロゲン
、Ｒ一，Ｒ〇一，ＲＳ一，ＲＳ〇一，ＲＳ〇２・ニトロ
、ヒドロキシル、一ＮＲ２，一ＮＨＣＯＲ又は一ＯＣＯ
Ｒ基（Ｒは上述と同義）から選択される同一のもし〈は
異なる基であり、Ｚは−ＣＯ−又は一ＣＳ基であり、そ
してＣ※はＲ−又はＳ−配置のいずれかであってもよい
不斉中心である〕を有し且つ光学的に純粋か又はＣ※に
起因するジアステレオマー混合物のいずれかである遊離
の結晶アセトアミドーベニシラン酸である化合物。

２ 上記１の化合物において、１水和物の化合物。

３ 上記１又は２の化合物において、Ｂがフェニル基で
ある化合物。

４ 上記１又は２の化合物において、Ｂ−がｐ−ヒドロ
キシフェニル基である化合物。

５ 上記１又は２の化合物において、Ｂが１，４−シク
ロヘキサジェンー１ーイルである化合物。

６ Ｃ※がＲコＤ−配置で存在する上記のいずれかの化
合物。

７ 上記のいずれかの化合物において〜Ａが基である化
合物。

８ 上記１〜６のいずれかの化合物において、Ａが基で
ある化合物。

９式 の結晶Ｄ−Ｑ−〔（２−オキソー３−メシルーイミダゾ
リジンー１ーイル）ーカルボニルアミノ〕ーフェニル−
アセトアミド−べニシラン酸１０式の結晶Ｄ−Ｑ−〔（
２ーオキソー３ーメシルーイミダゾリジンー１ーイル）
ーカルボニルアミノ〕−ｐーヒドロキシーフエニルーア
セトアミド−べニシラン酸１１式 の結晶Ｄ−Ｑ−〔（２−オキソ−３ーメシル−イミダゾ
リジン−１ーイル）ーカルボニルアミノ〕−Ｑ−（１，
４−シクロヘキサジエン−１ーイル）ーアセトアミド−
べニシラン酸１２式 の結晶Ｄ−Ｑ一〔（２−オキソー３−フェニルスルホニ
ルーイミダゾリジンー１ーイル）−カルボニルアミノ〕
ーフエニルーアセトアミドーベニシラン酸。

１３ 上記９〜１２のもの以外の特に記述した上記１の
化合物。

１４ 有機溶媒の存在しない水中において、一般式上式
中、Ｂは一般式又は の基であり、但しＲ２，Ｒ３及びＲ４は水素、ハロゲン
、Ｒ一，ＲＯ一，ＲＳ一，ＲＳＯ一，ＲＳ０２，−ニト
ロ、ヒドロキシル、一ＮＲ２，一ＮＢＣＯＲ又は−ＯＣ
ＯＲ基から選択される同一のもし〈は異なる基であり、
なおＲは炭素数１〜５の直鏡又は分岐鎖アルキル基であ
り、そしてＣ※はＲ−又はＳ−配置のいずれであっても
よい不斉の中心である〕の化合物を一般式 Ａ−Ｚ−Ｗ ｍ 〔上式中、Ａは基 であり、但し ×は一ＳＱ−又は−Ｃ０一基であり、 Ｙは一Ｃ〇一，一ＣＳ−， 又は 基（Ｒは上述と同義）であり、 Ｑは 又は 基（Ｇは水素原子又は炭 素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル）であり、Ｒ
，は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルケ
ニル基、炭素数１〜７のシクロアルキルもしくはシクロ
アルケニル基、随時置換されたフェニル基、一Ｎ比，一
ＮＨＲ，一ＮＲ２もし〈は−ＮＨ アリール基、炭素数
１〜６のアルコキシ※もしくはシクロアルコキシ※基、
又はアリールオキシ※、チェニル、ピリジル、フリルも
しくは水素※基（Ｒは上述と同義）であり、なおＲ，は
×が一ＣＯ一基のとき※印の意味のみを有し、Ｚは−Ｃ
Ｏ−又は一ＣＳ基であり、そして−Ｎ− Ｗ‘まハロゲン、アジド又は ｌ 低級アルＮＯキル
基（低級アルキルは炭素数１〜６の直鏡又は分岐鎖アル
キル基）である〕の化合物とｐＨＩ〜９及び温度０〜５
０ｑｏで反応させ、必要に応じ班を範囲１〜５の値に調
節して所望のアセトアミドーベニシラン酸を沈殿せしめ
ることを特徴とする一般式〔上式中、Ａ，Ｂ，Ｚ及びＣ
※は上述と同義である〕を有し且つ光学的に純粋か又は
Ｃ※に起因するジアステレオマー混合物のいずれかであ
る遊離の結晶アセトアミド−べニシラン酸化合物の製法
。

１５ 上記１４の方法において、反応をｐＨ５〜８で行
なう方法。

１６ 上記１５の方法において「反応をｐＨ１．５〜３
．０で行なう方法。

１７ 上記１４，１５又は１６の方法において「反応を
０〜２０００の温度で行なう方法。

１８ 上記１４〜１７のいずれかの方法において、一般
式ロの化合物を０．１〜０．３モル当量過剰に用いる方
法。

１９ 上記１４〜１７のいずれかの方法において、一般
式ｍの化合物を０．１〜１．０モル当量過剰に用いる方
法。

２０ 上記１４〜１９のいずれかの方法において、水溶
性酸を添加して混合物の最終ｐＨ値を１〜４にすること
により、所望のアセトアミド−べニシラン酸を沈殿させ
る方法。

２１ 実施例のいずれかにおいて実質的に前述した如き
上記１の化合物の製造法。

２２ 上記１４〜２１のいずれかの方法で製造したとき
の上記１の化合物。

２３ 上記１〜１２及び２２による化合物を活性成分と
して、固体もしくは液化ガス稀釈剤と混合して又は界面
活性剤の存在を除いて分子量２００以下の溶媒以外の液
体稀釈剤と混合して含有することを特徴とする医薬組成
物。

２４ 上記１〜１２及び２２による化合物を活性成分と
して、殺菌又は等張水溶液の形で含有することを特徴と
する医薬組成物。

２５ 上記２３又は２４の組成物において、該活性成分
を０．５〜９５重量％含有することを特徴とする組成物
。

２６ 実質的に前述した如き上記２３又は２４の組成物
。

２７ 上記１〜１２及び２２のいずれかによる化合物を
単独で又は稀釈剤と混合して含有することを特徴とする
投薬量単位形の薬剤。

２８ 上記１〜１２又は２２による化合物を単独で又は
稀釈剤と混合して含有することを特徴とする錠剤、丸薬
、糖衣錠、カプセル、アンプル又は坐薬の形の薬剤。

２９ 実質的に前述した如き上記２７又は２８による薬
剤。

３０ 上記１〜１２又は２２のいずれかによる活性化合
物を単独でもし〈は稀釈剤と混合して又は上記２７，２
８又は２９による薬剤の形で動物に投与することを特徴
とする人間及び人間以外の動物のバクテリア感染病を撲
滅する方法。

３１ 上記３０による方法において、該活性化合物を経
口的に非経口的に又は局所的に投与する方法。

３２ 上記３１による方法において、前述した如く該活
性化合物を２５，０００〜１，０００，０００Ｕ／体重
ｋ９／日の量で非経口的又は経口的に投与する方法。

３３ 上記３０による方法において、該活性化合物を飼
料と混合して動物に投与する方法。

３４ 実質的に前述した如き上記３０〜３３のいずれか
による方法。

３５ 上記１〜１２又は２２のいずれかによる化合物及
び動物の飼料を含有することを特徴とする薬剤入り飼料
。

３６ 実質的に前述した如き薬剤入り飼料。

３７ 式 の結晶Ｄ−Ｑ−〔（２ーオキソー３−メチルアミノスル
ホニルーイミダゾリジン−１ーイル）ーカルポニルアミ
ノ〕ーベンジルベニシリン。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 有機溶媒の存在しない水中において、一般式▲数式
   、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｂはフエニル
   、ヒドロキシ置換フエニル又は１，４−シクロヘキサジ
   エン−１−イル基であり、そして Ｃ※はＲ−又はＳ−
   配置のいずれであってもよい不斉の中心である〕の化合
   物を一般式 Ａ−Ｚ−Ｗ III 〔上式中、Ａは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｘは−ＳＯ＿２−基であり、 Ｙは−ＣＯ−基であり、 Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 基（Ｇは水素原子又は炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐
   鎖アルキル）であり、 Ｒ＿１は炭素数１〜６の低級ア
   ルキル基又は基−ＮＨＲであり、Ｒは炭素数１〜５の直
   鎖又は分岐鎖アルキル基であり、 Ｚは−ＣＯ−基であ
   り、そして Ｗはハロゲンである〕 の化合物とｐＨ１〜９及び温度０〜５０℃で反応させ、
   必要に応じｐＨを範囲１〜５の値に調節して所望のアセ
   トアミド−ペニシラン酸を沈殿せしめることを特徴とす
   る一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ａ，Ｂ，Ｚ及びＣ※は上述と同義である〕
   を有し且つ光学的に純粋か又はＣ※に起因するジアステ
   レオマー混合物のいずれかである遊離の結晶アセトアミ
   ド−ペニシラン酸化合物の製法。