SU568368A3 - Способ получени кристаллических пенициллановых кислот - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ

КИСЛОТ

жени  целевых кислот из органического растворител  необходимо сразу же такими осадител ми, как 2- этилгексаноат натри , осадить кислоту в виде натриевой соли. Все сказанное выше значительно усложн ет процесс.

Цель изобретени  - упрощение процесса - достигаетс  тем, что в качестве растворител  использована вода.

При использовании воды в качестве растворител  получают кристаллические пенициллановые кислоты , не содержащие органических растворителей, с высоким выходом.

Кроме того, с высоким выходом получают целевые кислоты при использовани   труднорастворимых или нерастворимых в воде исходных производных имидазолидина.

Реакцию провод т при рН 1-9, предпочтительно 5-8 или 1,5-3.

Дл  аоддержаьш  определенного значени  рН, например рН 5-8, примен ют основани  и акцепторы кислоты, например гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, окиси или карбонаты щелочноземельных металлов, буферные смеси или органические основани , например триэтиламин, Ы-.метилпиперидин, диизопропиламин.

Температура реакции 0-50, предпочтительно 0-20°С.

Взаимодействие можно проводить при нормальном , повышенном или пониженном давлении. Обычно работают при нормальном давлении.

Исходные реагенты можно брать в эквимол рных количествах. Однако дл  повыщени  выхода целесообразно использовать один из реагентов в избытке. Например, исходное производное пенициллина можно примен ть в избытке, равном 0,1-0,3 мол рных эквивалента.

Избыток исходных производных пенициллина, хорошо раствор ющихс  в кислотах, легко удал ют при разделении реакционной смеси.

Избыток исходных производных имидазолина (0,1 - 1,0 мол рных эквивалента) приводитк более полному использованию производных пенициллина, избыток которых, в свою очередь, уменьшает веро тность гидролиза производных имидазолина.

Поскольку избыточные производные имидазолина в воде быстро переход т в нейтральные ацилили ацилтиомочевины, которые легко удалить, чистота целевых продуктов остаетс  почти неизменной.

При разделе1ши реакционную смесь подкисл ют до рН 1-4 неорганической кислотой, например сол ной, серной или фосфорной, или легко раствор ющейс  в воде органической кислотой, например щавелевой или лимонной.

Целевые продукты выкристаллизовываютс  из водной фазы, их отсасывают и сушат.

Ценициллановые кислоты обычными способами могут быть переведены в нетоксичные фармацевтически переносимые соли, например натриевые, калиевые , магниевые, кальциевые, алюминиевые, аммониевые и аминные соли.

Дл  получени  аминных солей используют низшие ди- и триалкиламины, прокаин, дибензиламин, N, N -дибензилзтилендиамин, N-бензил -j3- фенилэтиламин , N-метил- и N-этилморфолин, 1-эфена5 мин, дегидроабиеткламин, N, N -бисдегидроабиетилэтилендиамин , низший N - алкилпиперидин и другие амины, примен емые дл  образовани  пенициллинов .

П р и м ер 1. 204 вес.ч. тригидрата ампициллина JO суспендируют в 300 об.ч. воды, при охлаждении добавл ют 2 н. едкий натр до рН 8,5, наблюда  переход большей части ампициллина в растворенное состо ние. В течение 15 мин при размешивании порци ми прибавл ют 124 вес.ч. 1 -хлоркарбонил15 -2- оксо -3- мезилимидазолидина, поддержива  рН 7-8 добавлением едкого натра, и перемешивают 3 час до установлени  посто нного значени  рН 7-8 и образовани  прозрачного раствора. Добавл   1 н. сол ную кислоту в течение 1 час по капл м при 0 сильном размешивании, довод т рН до 2, перемешивают 30 мин при охлаждении льдом, отсасьюают осадок, вновь суспендируют в 6000 об.ч. воды, сильно перемешивают 15 мин, отсасьшают и процесс повтор ют еще раз. Полученную кристаллическую 5 массу, содержащую еще много воды, сушат на металлическом листе в течение суток струей воздуха , иногда перемешива  и растира  массу. После сушки над п тиокисью фосфора в вакуумном суишльном шкафу в течение 12 час значительной 0 потери веса не наблюдаетс .

Получают 254 вес.ч. (90,5%) кристал.пического моногидрата D-QJ- 2-оксо -3- мезилимидазолидин-1- ил) -карбониламино -бензилпенициллановой кислоты, имеющего под микроскопом форму игл. 5 Содержание /З-лактама по данным йодометрии и ферментации 94 и 100% соответственно. Содержание /3-лактама не измен етс  после двухмес чного хранени  продукта при комнатной температуре.

Содержание воды по Фишеру 3,6% (1,1 моль). 0 Содержание пенициллина (однородный основный продукт) в сухом веществе 97,5% (аналитическое распределение по Крейгу).

П р и м е р 2. 2,5 вес.ч. D-ct- амино -1,45 -циклогексадиенил -()- метилпенициллина суспендируют в 50 об.ч. воды, при размешивании добавл ют 2 н. едкий натр до образовани  раствора, при охлаждении смесью льда с водой прибавл ют 1,6 вес.ч. 1-хлоркарбонил -2- оксо -3- метилсуль0 фонилимидазолидина, поддержива  рН7 добавлением 2 н. едкого натра, и после установлени  посто нного значени  рН 7 в течение 30 мин подкисjjiTOT 1 н. сол ной кислотой до рН 2. Осадок D-a- (2-оксо -3- метилсульфонилимидазолидин -15 -ил)-карбониламино -1,4- циклогексадиенил -1-метилпенициллина в виде свободной кислоты отсасьшают , промьшают водой и сушат струей воздуха или в эксикаторе. Выход 2,5 вес.ч. (65%). Содержание /3-лактама 92,3%. Полученный кристаллический

моногидрат под микроскопом имеет форму игл.