FI63412C - Nytt saett att framstaella kristallina penisillinsyror - Google Patents

Description

J__#i fl KUULUTUSjULKAISU cl A Λ O

Ma 1 j (11) utläggnincsskrift 634 i 2 ^ /^Patentti myönnetty 10 C6 19Q3

Patent aeJdelat (51) Kv.ik.Va.3 C 07 D 499/12, 499/64

SUOMI —FINLAND (21) P»t«nttlhik«rout — Pifntweknim 1090/7U

(22) HakamltplM — AM5knint*d*g 10.0U. 7U

(23) MkupUvi—aitelchttsdif 10.0U.7U

(41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offantllg 15.10.7U

Patentti-ja rekisterihallitus .... ,....--. , __, . ..,..

. . . (44) NihUvilcjlpanon |· kuiiL|uliutlsun pvm. — oH np ft 7

Patent· och registerstyreisen Antokin utiajd och utLskrtfUn publiorad £υ·υί·υ:) (32)(33)(31) Pyyd«ty Wuolkout—feftrd prlorlttt lU. OU . 73 O6.IO.73 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2318955-1> p 2318955.1 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Wilfried Schröck, Wuppertal-Elberfeld, Hans-Holf Furtwängler, Wuppertal-Elberfeld, Hans Bodo König, Wuppertal-Elberfeld,

Karl Georg Metzger, Wuppertal-Elberfeld, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Hyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Uusi tapa valmistaa kiteisiä penisilliir.ihappoja -Nytt sätt att framställa kristallina penicillinsyror

Esillä oleva keksintö koskee uutta tapaa valmistaa kiteisiä penisilliinihappoja, joilla on yleinen kaava

O

II

/ \ P * c yCH_ N\ '1 ^

R1-S02~N N-C-NH-CH-CONH-j-f I

\--B J-N-y^CH- / I 3

O COOH

jossa R^ on alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai alkyyliamino, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, ja B on fenyyli, hydroksifenyyli tai sykloheksadien-(1,4)-1-yyli, jotka ovat ottaen huomioon epäsym-metriakeskuksen C molemmissa mahdollisissa R- ja S-konfiguraati-oissa ja niistä tuloksena olevien diastereomeerien seoksina.

On jo tullut tunnetuksi, että antibakteeriset aineet, kuten ampisilliini (US-patentti 2 985 648) ovat osoittautuneet 2 63412 hyvin tehokkaiksi gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamien infektioiden hoidossa. Ne eivät kuitenkaan tehoa infektioihin, jotka ovat aiheutuneet bakteeriryhmän Klebsiella-Aerobacter bakteereista tai indolipositiivisista Proteus-kannoista. Carbenisilliini (US-patentit 3 142 673 ja 3 282 926) vaikuttaa tosin ihmisellä ryhmän Klebsiella-Aerobacter bakteerien aiheuttamissa infektioissa, kuitenkin ainoastaan, jos sitä annetaan jatkuvana korkeana annostuksena, mikä saavutetaan ainoastaan infuusiolla.

6-( Of-biureido)-asetamido-penisillaanihapot ovat tunnettuja US-patentista 3 483 188 ja DE-patentista 1 959 920; mikään näistä 6-( Of-biureido)-asetamido-penisillaanihapoista ei sisällä yhtään asyylitähdettä 5-asemassa olevan biureidotähteen typpi-atomissa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että annetaan yhdisteiden, joilla on yleinen kaava

B-CH-CO-NH-j-f 3 II

NK2 y-N-Y^\CH3

O COOH

* jossa B ja C merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava

O

tl

r, -so2n^^J^n-cow III

jossa W on halogeeni, vedessä pH-alueella 1-9 lämpötilassa 0 - 50°C.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut penisillii-niyhdisteet saadaan erittäin puhtaina, kiteisinä penisilliini-happoina .

Aikaisemmin ei ole tunnettu menetelmää, jolla saataisiin valmistetuksi pysyviä ja puhtaita kiteisiä penisilUinihappoja. FI-patentissa 56 S39 on esitetty menetelmä, jossa kaavan II mukaisten yhdisteiden asylointi suoritetaan veden ja veteen se- 3 63412 koittuvien liuottimien seoksessa. Hakemuksen mukainen menetelmä eroaa tästä siinä, että asylointi suoritetaan pelkässä vedessä käyttämällä kaavan III mukaisia veteen heikosti liukenevia tai liukenemattomia happoklorideja, jolloin saannot saadaan suureksi. Tätä voidaan pitää yllättävänä. Tehtäessä reaktioliuos happameksi penisilliinihapot kiteytyvät puhtaassa ja pysyvässä muodossa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla penisillii-niyhöisteillä on se etu, että ne eivät sisällä lainkaan epäpuhtauksia eikä orgaanisia liuotinjäännöksiä. Käytettäessä julkaisun FI 36835 mukaista menetelmää orgaaninen liuotin täytyy poistaa mahdollisimman lievissä olosuhteissa, mikä on erittäin hankalaa suorittaa täysin kvantitatiivisesti. Koska käytetyt orgaaniset liuottimet ja valmistettavien penisilliinien funktionaaliset ryhmät ovat kemiallisesti samankaltaisia, pieniä määriä orgaanisia liuottimia jää penisilliineihin epäpuhtauksiksi. Jos liuotinjäänteitä yritetään poistaa esim. lämpötilaa kohottamalla, penisillaanihapporunko hajoaa herkästi.

Penisillaanihapporunko pyrkii hajoamaan myös eristettäessä syntyneet penisilliinit tekemällä reaktioliuos happameksi ja uuttamalla vapaat penisilliinihapot orgaanisilla liuottimilla. Liuenneet penisilliinihapot täytyy saostaa orgaanisista liuottimista natriumsuolana mahdollisimma nopeasti, jotta penisillii-nihappojen hajoaminen vältettäisiin.

Korostettakoon, että on yllätyksellistä, että uusi menetelmä voidaan ylipäänsä suorittaa vedessä, koska happohalogeni-dit tunnetusti hydrolysoituvat herkästi.

Kuten penisilliinikemiasta on tunnettua, voidaan Qf-substi-tuoitujen CV-aminometyylipenisilliinien, kuten ampisilliinin, antaa reagoida asyylikarbamoylointiaineiden, kuten bentsoyyli-isosyanaatin tai N-bentsoyyli-N-metyyli-karbamoyylikloridin kanssa inerteissä orgaanisissa liuottimissa, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa, tai veden ja inerttien orgaanisten liuottimien, kuten tetrahydrofuraanin tai dimetyyliformamidin, seoksissa. Orgaanisten liuottimien käyttö on välttämätön, jotta saavutetaan karbamoylointiaineiden parempi liukenevuus ja jotta estetään veden aiheuttama karbamoylointiaineiden hydrolyysi. Ennen reaktioseosten käsittelyä täytyy orgaaninen liuotin poistaa sääs- 6341 2 tävissä olosuhteissa, mikä on kvantitatiivisesti vain hyvin huonosti mahdollista. Amidisidosten suuren lukumäärän johdosta reaktiossa muodostuvissa asyyliureido- tai asyylibiureidopeni-silliineissä pidetään itsepintaisesti kiinni orgaanisista liuottimista kuten tetrahydrofuraanista, etyyliasetaatista, metyleeni-kloridista tai dimetyyliformamidista, tällaisten penisilliinien valmistaminen vapaana tällaisista liuottimista on senvuoksi alkuperäisellä tavalla vaikeata. Jos käsittelyyn liitetään jokin muu kuivausvaihe vaikeutetuissa olosuhteissa, kuten esimerkiksi kohotetussa lämpötilassa liuotintähteiden poistamiseksi, kohoaa herkän penisillaanihappoytimen hajoamisaste. Edelleen on tunnettua, että karbamoyloinnissa muodostuneet penisilliinit voidaan eristää saattamalla liuokset happamiksi ja uuttamalla vapaat pe-nisilliinihapot orgaanisilla liuottimilla, kuten etyyliasetaatilla. Liuennut penisilliinihappo täytyy saostaa orgaanisesta liuottimesta mahdollisimman nopeasti saostusaineilla, kuten nat-riummetyyliheksanoaatin natriumsuolalla, jotta vältettäisiin liuoksessa tapahtuva penisilliinihappojen hajoaminen.

Jos käytetään 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-mesyyli-imid-atsolidiiniä ja ampisilliinia lähtöaineina, niin voidaan reaktio-kulku ilmaista esim. seuraavalla kaaviolla: 0 H _ (R) CC^SC^ff^-COCl + t^\cH-CONH —j \ / I J— N rt, NH S } UH3 Δ 0

COOH

A

H2° / Na0H CO,SO~N N-CONH-CH-CONH /CH3 (liuoksena) (j^) COONa (jatkuu) 5 (jatkuu) 6 341 2 o

II

H2° / HC1 CH^SO-tf^N-CONH-CH-CONH / CH, ^ 1 ,-Ργ*™; (kiteisenä)

Esillä olevassa keksinnössä lähtöaineena käytetyt yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja (FI-patentti 56 839).

Keksinnön mukainen reaktio suoritetaan edullisesti pH:ssa 5-8 tai pH:ssa 1,5 - 3,0.

Määrätyn pH-arvon, esimerkiksi 5 - 8:n säilyttämiseksi käytetyt emäkset ja happoa sitovat aineet ovat epäorgaanisia emäksiä, kuten alkali- tai maa-alkalihydroksideja, tai epäorgaanisia happoa sitovia aineita, kuten maa-alkalioksideja, maa-alkalikarbonaatteja tai puskuriaineseoksia, tai orgaanisia emäksiä, kuten trietyyliamiini, N-metyylipiperidiini, tai steeri-sesti estettyjä sekundäärisiä amiineja, kuten di-isopropyyli-amiini. Käytettyjen emästen määrä on riippuvainen halutusta pH-arvosta.

Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään 0 - 50°C:een, edullisesti 0 - 20°C lämpötilassa. Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa tai alennetussa paineessa. Yleensä työskennellään normaalipaineessa.

Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää voidaan antaa reaktanttien reagoida ekvimolaarisessa suhteessa. Voi kuitenkin olla tarkoituksenmukaista käyttää toista reaktanttia ylimääränä, jotta kohotettaisiin saantoa. Esim. voidaan käyttää yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä 0,1 - 0,3 mooliekvivalentin ylimääränä ja täten voidaan saavuttaa yleisen kaavan III mukaisten reaktanttien vähäinen hajoaminen veteen. Yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden ylimäärä voidaan helposti poistaa, koska 6 63412 ne liukenevat helposti happamiin vesiliuoksiin- Voidaan myös käyttää yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitä esim. 0,1 - 1,0 mooliekvivalentin suuruisena ylimääränä. Tällöin käytetään yleisen kaavan II mukaiset reaktantit paremmin hyväksi ja kompensoidaan sivureaktiona vedessä tapahtuva yleisen kaavan III mukaisten reaktanttien hydrolyysi. Koska ylimääränä käytetyt yleisen kaavan III mukaiset reaktantit muuttuvat vedessä nopeasti neutraaleiksi asyyli-virtsa-aineiksi tai asyylitiovirtsa-ai-neiksi, jotka voidaan helposti poistaa, voidaan valmistaa hyvin puhdasta happoa.

Reaktioseoksen käsittely tapahtuu siten, että epäorgaanisilla hapoilla, kuten suolahapolla, rikkihapolla tai fosforiha-polla, tai veteen helposti liukenevilla orgaanisilla hapoilla, kuten oksaalihapolla tai sitruunahapolla, saatetaan seoksen pH arvoon 1-4, jolloin yleisen kaavan I mukaiset penisilliinit kiteytyvät vesipitoisesta faasista ja lopuksi imusuodatetaan ja kuivataan.

Esimerkki 1

sK <R) S

CH,SO-N N-CONH-CH-CONH--^^/^3 ^ Λ U O COOH . H20 204 paino-osaa ampisilliinitrihydraattia suspendoitiin 3000 tilavuusosaan vettä ja saatettiin pH arvoon 8,5 2-n nat-riumhydroksidillä liuosta jäähdyttäen ja lisäämällä jääpaloja, jolloin ampisilliini liukeni. Lisättiin 123 paino-osaa 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-mesyyli-imidatsolidiiniä annoksittain sekoittaen 15 min kuluessa pitäen pH-arvo natriumhydroksidin avulla 7 - 8:ssa, ja sekoitettiin vielä noin 3 tunnin ajan, jolloin pH-arvon 7-8 säilyttämiseksi ei enää ollut tarpeellista lisätä natriumhydroksidia, ja oli muodostunut kirkas liuos. Lisäämällä tipoittain 1-n suolahappoa saatettiin 1 tunnin sisällä voimakkaasti sekoittaen pH arvoon 2,0, jolloin penisilliinihappo kiteytyi. Sekoitettiin vielä 30 min ajan jääjäähdytyksen alaisena, 1 63412 imusuodatettiin, lietettiin uudelleen 6000 til.-osaan vettä, sekoitettiin 15 min ajan voimakkaasti, imusuodatettiin uudelleen ja tapahtuma toistettiin vielä kerran. Näin saatu voimakkaasti vesipitoinen kidekakku hienonnettiin, ja kuivattiin sekoittaen ja huhmaressa survoten 24 tunnin ajan tuulettimen alla. Tuote pantiin 12 tunnin ajaksi sisältävään vakuumikuivaus- kaappiin, mutta tällöin ei todettu mitään mainittavaa painonmenetystä.

Saanto: 254 paino-osaa = 90,5 % teoreettisesta määrästä (mikroskooppisen pieniä neulasia) D-Oi’-/'(2-okso-3-mesyyli-imid-atsolidiini-1-yyli)-karbonyyliaminoj-bentsyylipenisilliini-hapon monohydraattia.

/3-laktaamipitoisuus (jodometrisesti): 94 % ^-laktaamipitoisuus (entsymaattisesti): 100 % β- laktaamipitoisuus ei muuttunut säilytettäessä tuotetta 2 kuukauden ajan huoneen lämpötilassa.

Vesipitoisuus Fischerin mukaan: 3,6 % = 1,1 moolia.

Penisilliinipitoisuus (yhtenäinen päätuote) 97,5 % kuiva-aineesta (analyyttisen Craig-jakautumisen mukaan).

Analyysi: laskettu (1,1 moolia H20): C 45,1 H4,9 N 12,5 S11,5 todettu : C 44,3 H4,4 N 12,1 S 22,5 IR-spektri 3700 - 2800, 3355, 3320, 3063, 3025, 2978, 2930, 1770, 1720, 1668, 1517, 1389,1354, 1253, 1210, 1168, 1130, 973 ja 764 cm ^ (KBr):ssa NMR-spektri (CD3OD:ssa) 't = 2,4 - 2,8 (5 H) , 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,7 (1 H), 6,0 - 6,4 (4 H), 6,7 (3 H), 8,5 (3 H) ja 8,6 ppm (3 H).

Esimerkki 2 /CCk (RI /S\/CH3 CH-,-S0_-N N-CO-NH-CH-CO-NH--f

3 2 w A A-A

Il O COOH * H2° 2,5 paino-osaa D-Of-amino-1,4-sykloheksadienyyli{1)-metyylipenisilliiniä suspendoitiin 50 til.-osaan vettä, saatettiin liuokseen lisäämällä juuri tarvittava määrä 2-n natrium- β 6341 2 hydroksidia, ja lopuksi lisättiin jäähdyttäen jää/vedellä 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-metyylisulfonyyli-imidatsolidiiniä (1,6 paino-osaa) ja pitäen seoksen pH-arvo 7:ssä lisäämällä 2-n natriumhydroksidia. Sen jälkeen, kun ei enää kulunut natriumhydr-oksidia, tehtiin reaktioseos hitaasti happameksi 1-n suolahapolla (30 min, pH 2). Vapaana happona saostuva D- Of-/*(2-okso-3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyli-amino7-1,4-sykloheksaanidienyyli-1-metyylipenisilliini imusuodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa tai eksikaattorissa. Mikroskoopilla havaittiin, että penisilliini oli kiteisessä muodossa (neulasina).

Saanto 2,5 paino-osaa (65 % teoreettisesta määrästä) /3-laktaamipitoisuus: 92,3 %

Analyysi: laskettu (monohydraattina): C 45,0 H 5,2 N 12,5 S 11,4 todettu : C 44,9 H 5,3 N 12,4 S 11,2 NMR-spektri (CD-jODrssa): Z = 4,05 (1 H), 4,25 (2 H), 4,4 (2 H), 4,95 (1 H), 5,6 (1 H), 6,05 (4 H), 6,65 (3 H), 7,25 (4 H) ja 8,2 - 8,5 ppm (6 H).

IR-spektri (Nujolissa; karbonyylialue): 1780, 1735, 1670 ja 1530 cm 1.

Esimerkki 3 (R) SN/CH3 CH -SO--N N-CO-NH-CH-CO-NH-,-/ /V_„ \—j i. 3

O COOH

V

OH

Annettiin 2,5 paino-osan D-PT-amino-p-hydroksi-bentsyyli-penisilliinitrihydraattia reagoida 1,3 paino-osan 1-kloorikar-bonyyli-2-okso-3-metyylisulfonyyli-imidatsolidiinia kanssa esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin D- Oi -/'(2-oksor 3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyli-aminq7“P_ hydroksi-bentsyylipenisilliinia 60 %:n suuruisena saantona. Mikroskoopilla havaittiin, että penisilliini oli kiteisessä muodossa 9 63412 (neulasina).

/4-laktaamipitoisuus: 94 %.

Analyysi: laskettu (dihydraattina): C 42,6 H 4,9 N 11,8 S 10,8 todettu : C 42,9 H 4,5 N 11,9 S 11,0 NMR-spektri(CD30D:ssa): 't = 2,5 - 2,8 (2 H), 3,0 - 3,3 (2 H), 4,3 - 4,6 (3 H), 5,35 (1 H), 5,9 - 6,3 (4 H), 6,65 (3 H) ja 8,3 - 8,6 ppm (6 H).

IR-spektri (Nujolissa; karbonyylialue): 1780, 1735,1670 ja 1525 cm 1 .

Esimerkki 4

(R) s .✓CH

CH,-S0.,-N N-CO-NH-CH-CO-NH—| f J . Ho0 ^ X 0Xv^"CH3

LsJJ COOH

204 paino-osaa ampisilliinitrihydraattia suspendoitiin 2400 til.-osaan jäävettä. Ulkoisen jäähdytyksen alaisena ja hyvin sekoittaen valmistettiin 0 - 5°C:een lämpötilassa lisäämällä 51 paino-osaa trietyyliamiinia, ampisilliinin hyvin vesiliuokoista trietyyliamiinisuolaa. Liuoksen pH-arvo oli 8,5. 30 min sisällä lisättiin 116 paino-osaa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-mesyyli-imid-atsolidiiniä annoksittain 0 - 5°C:een lämpötilassa. pH-arvo pidettiin 7 - 8:ssa lisäämällä trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin vielä 5 tunnin jän 0 - 5°C:ssa ja pH 7 - 8:ssa. Laimealla suolahapolla (1:1) saatettiin jääjäähdytyksen alaisena pH arvoon 2. Sekoitettiin 30 min ajan. Kiteytynyt penisilliinihappo erotettiin sentrifugoimalla, saatu kostea tuote lietettiin 5000 til.-osaan tislattua vettä ja sekoitettiin 30 min ajan huoneen lämpötilassa. Penisilliinihappo lingottiin uudelleen. Liettäminen toistettiin kunnes emäliuos oli kloridista vapaa. Tuote kuivattiin 20 -25°C:ssa ilmavirrassa, kunnes saavutettiin vakiopaino.

Saanto: D- 0£'-/f(2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyliamino7“bentsyyli-penisilliinihappo-monohydraattia 245 - 255 paino-osaa, eli 87,5 - 91 % teoreettisesta määrästä.

/¾-laktaamipitoisuus (jodometrisesti): 91 % /3-laktaamipitoisuus (entsymaattisesti): 90 % 10 6341 2

Esimerkki 5 (Yhdisteen kaava sama kuin esimerkissä 4).

204 paino-osaa ampisilliinitrihydraattia suspendoitiin 2400 til.-osaan jäävettä. Ulkoisesti jäähdyttämällä ja hyvin sekoittaen valmistettiin 0 - 5°C lämpötilassa lisäämällä 10-% natriumhydroksidia (20 paino-osaa natriumhydroksidia), natrium-suolan liuos, jonka pH saatettiin arvoon 8,5. 30 min sisällä lisättiin 116 paino-osaa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-mesyyli-imidatsolidiiniä annoksittain 0 - 5°C lämpötilassa. pH-arvo pidettiin 7 - 8:n välillä lisäämällä trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin vielä 5 tunnin ajan 0 - 5°C:ssa ja pH-arvossa 7-8. Laimealla suolahapolla (1:1) saatettiin jääkylmän liuoksen pH arvoon 2. Sekoitettiin 30 min ajan. Kiteytynyt penislliinihappo erotettiin sentrifugoimalla. Saatu kostea tuote lietettiin 5000 til.-osaan tislattua vettä ja sekoitettiin 30 min ajan huoneen lämpötilassa, ja sentrifugoitiin uudestaan. Liettäminen ja sentri-fugointi toistetttiin kunnes emäliuos oli vapaa kloridista. Tuote kuivattiin 20 - 25°C:ssa ilmavirrassa, kunnes saavutettiin vakiopaino.

D-C«-/‘(2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-1-yyli) -karbonyyli-aminq7~bentsyylipenisilliinihappo-monohydraatin saanto oli 235 -250 paino-osaa, eli 84 - 89,5 % teoreettisesta määrästä.

Esimerkki 6 (yhdisteen kaava sama kuin esimerkissä 4) 204 paino-osaa ampisilliinitrihydraattia suspendoitiin 2400 til.-osaan jäävettä. Ulkoisesti jäähdyttäen ja hyvin sekoittaen valmistettiin 0 - 5°C lämpötilassa, lisäämällä 51 paino-osaa trietyylismiinia ampisilliinin hyvin vesiliukoinen tri-etyyliamiinisuola. Liuoksen pH-arvo oli 8,5. Puolen tunnin sisällä lisättiin 116 paino-osaa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-mesyyli-imidatsolidiiniä annoksittain 0 - 5°C lämpötilassa. pH-arvo pidettiin 7 - 8:ssa lisäämällä 10-% natriumhydroksidia.

Seosta sekoitettiin vielä 5 tunnin ajan 0 - 5°C lämpötilassa ja pH-arvossa 7-8. Laimealla suolahapolla (1:1) saatettiin jää~ jäähdytyksen alaisena pH arvoon 2. Sekoitettiin 30 min ajan. Kiteytynyt penisilliinihappo erotettiin sentrifugoimalla. Saatu kostea tuote lietettiin 5000 til.-osaan tislattua vettä ja sekoitettiin 30 min ajan huoneen lämpötilassa. Sentrifugointi ja liettäminen toistettiin, kunnes emäliuos oli kloridista vapaa.

11 6341 2

Tuote kuivatettiin 20 - 25°C:ssa ilmavirrassa, kunnes oli saavutettu vakiopaino.

D-ex'-/(2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-1 -yyli) -karbonyyli-amino_7-bentsyylipenisilliinihappo-monohydraatin saanto oli 230 -240 paino-osaa, eli 82 - 85,5 % teoreettisesta määrästä.

Esimerkki 7

O

CH3NH-S02-N N-CONH-CH-CONH-1-f \-' (R) 3

u COOH

Annettiin 4,03 paino-osan ambisilliini-trihydraattia reagoida 2,42 paino-osan 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-metyyliamino-sulfonyyli-imidatsolidiiniä kanssa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin D-0£“^(2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli. imidatsolidin—1—yyli)—karbonyyliamino/—bentsyylipenisiliiinia vapaana happona 65 % saantona.

NMR-spektri (CD3OD:ssa): % = 2,3 - 2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,Ϊ5 (4 H), 7,25 (3 H), 8,45 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).

Claims (2)

12 6341 2 Patenttivaatimus: Tapa valmistaa kiteisiä penisilliinihappoja, joilla on yleinen kaava H 0 !t * /S ^CH3 R1-S02-lf j^-C-NH-p-CONH—-^ 1 B <r N *3 COOH jossa on alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai alkyyli-amino/ jossa on 1 - 5 hiiliatomia, ja B on fenyyli, hydroksi-fenyyli tai sykloheksadien-(1,4)-1-yyli, jotka ovat ottaen huomioon epäsymmetriakeskuksen C molemmissa mahdollisissa R- ja S-konfiguraatioissa ja niistä tuloksena olevien diastereomee-rien seoksina, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteiden, joilla on yleinen kaava B-CH-CO-NH—-S CH3 II k v—'^-f^CH3

0 COOH * jossa B ja C merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava O R1 111 jossa W on halogeeni, vedessä pH-alueella 1 - 9 lämpötilassa 0 - 50°C.