Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych krystalicznych kwasów penicylanowych stosowa¬ nych jako srodki lecznicze w medycynie i weterynarii, jako srodki terapeutyczne dla drobiu, ssaków i ryb, jako dodatki paszowe i substancje przyspieszajace wzrost zwierzat, a zwlaszcza jako doustne i pozajelitowe srodki antybakteryjne, przede wszystkim przeciwko chorobom infekcyjnym wywolanym bakteriami z rodzin Entero- bactenaceae, bakteriami Pseudomonas i Aeromonas.Wiadomo, ze srodki antybakteryjne, takie jak ampicylina (opis patentowy St. Zjedn. Amr. nr. 2 985 648), sa bardzo skuteczne przy leczeniu infekcji wywolanych bakteriami Gramdodatnimi i Gramujemnymi. Nie zwalczaja one jednak infekcji wywolanych np. bakteriami grupy Klebsiella-Aerobacter lub indolododatnimi szczepami Proteus. Karbenicylina (opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr 3 142 673 i nr 3 282 926) dziala aktywnie w przypadku ,infekcji u ludzi wywolanych bakteriami grupy Klebsiella-Aerobacter, ale tylko przy dlugotrwalym wysokim poziomie dawkowania, które mozna osiagnac tylko droga infuzji.Kwasy 6-(a-biureido)-acetamidopenicylanowe znane sa z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 483 188 i niemieckiego opisu ogloszeniowego DOS nr 1 959 920. Wszystkie te kwasy 6-(a-biureido)- -acetamidopenicylanowe nie zawieraja grupy acylowej przy atomie azotu znajdujacym sie w polozeniu 5 grupy biureidowej.Sposób wedlug wynalazku dotyczy natomiast metylopenicylin podstawionych w rodniku metylowym rodnikiem B i grupa acylobiureidowa o wzorze 4, w którym E oznacza 0, =S lub =N-, przy czym grupa karbonylowa w grupie acylowej moze byc zastapiona grupa -SOa—.Stwierdzono, ze silne wlasciwosci antybakteryjne wykazuja nowe krystaliczne penicyliny, wolne od rozpuszczalników organicznych i substancji towarzyszacych, przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 5. w którym X oznacza grupe o wzorze 6 lub 7, Y oznacza grupe o wzorach 7,8,9 lub , przy czym R oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy do 5 atomów wegla, Z we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze 7 lub 8, Q we wzorze 5 oznacza grupe o wzorze 11 lub 12, R! oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy zawierajacy do 6 atomów wegla, rodnik alkenylowy zawierajacy do 6 atomów wegla, rodnik cykloalkilowy zawierajacy do 7 atomów wegla, rodnik cykloalkenylowy zawierajacy do 7 atomów wegla, rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony, grupe HaN-, R-NH-, (R)2N- lub aryl-NH- oraz grupe2 90 407 a IkoksyIowa w przypadku, gdy X równoczesnie oznacza grupe*—CO—, lub grupe cykloalkoksyIowa w przypadku, gdy X równoczesnie oznacza grupe —CO—, zawierajaca do 6 atomów wegla, grupe aryloksylowa w przypadku, gdy równoczesnie oznacza grupe —CO—, rodnik tienylowy, pirydylowy lub furylowy, lub atom wodoru w przypadku, gdy X jednoczesnie oznacza grupe —CO—, G oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane wyzej dla R, B oznacza grupe o wzorach 13,14,15 lub 16, w których R2f R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru,chlorowca, R-, R-0-, R-S-, R-SO-, R-S02-, grupy nitrowe, hydroksylowe (R)2-N-, R-CONM- lub R-COO-,' przy czym R ma wyzej podane znaczenie, przy czym zwiazki o wzorze 1 ze wzgledu na obecnosc asymetryczne¬ go atomu wegla C moga istniec w obu mozliwych konfiguracjach R i S oraz w postaci mieszanin diastereoizome¬ rów.Wedlug wynalazku krystaliczne kwasy penicylanowe o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie droga reakcji zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym B i C maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3 w którym A ma wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom chlorowca, grupe azydowa lub grupe o wzorze 17, w srodowisku wodnym, w zakresie wartosci pH 1—9, w temperaturze okolo 0—50°C.Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza zarówno prosty jak i rozgaleziony rodnik alkilowy zawieraja¬ cy do 6 atomów wegla. W odniesieniu do innych grup np. „nizsza grupa dwualkiloaminowa" okreslenie nizszy alkil odnosi sie do czesci alkilowej tej grupy.Jak wiadomo z chemii penicylin, a-podstawione a-aminometylopenicyliny, takie jak ampicylina, mozna poddawac reakcji z srodkami acylokarbamoilujacymi, np. izocyjanianem benzoilu lub chlorkiem N-benzoilo-N- -metylokarbamoilu, w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak chloroform lub chlorek metylenu lub w mieszaninach wody z obojetnymi rozpuszczalnikami organicznymi, takimi jak czterowodorofuran lub dwumetyloformamid.Rozpuszczalniki organiczne dodaje sie w celu polepszenia rozpuszczalnosci srodka karbamoilujacego i zmniejszenie hydrolizy tego srodka powodowanej woda. Przed obróbka wsadów reakcyjnych nalezy usunac rozpuszczalnik w lagodnych warunkach, co ilosciowo jest bardzo trudne. Duza ilosc wiazan amidowych w tworzacych sie w czasie reakcji acyloureido- lub acylobiureidopenicylinach powoduje silne zwiazanie rozpusz- czalników organicznych, takich jak czterowodorofuran, octan etylu, chlorek metylenu lub dwumetyloformamid, a zatem otrzymanie takich penicylin wolnych od wymienionych rozpuszczalników jest w znanym sposobie bardzo trudne. W przypadku stosowania w koncowej obróbce operacji suszenia w ostrzejszych warunkach, np. w podwyzszonej temperaturze, w celu usuniecia reszty rozpuszczalników zwieksza sie rozklad wrazliwego pierscienia kwasu penicyianowego. Ponadto wiadomo, ze penicyliny otrzymane po karbamoilowaniu mozna wydzielic przez zakwaszenie roztworu i ekstrakcje wolnych kwasów pen icylanowych rozpuszczalnikami organicz¬ nymi, takimi jak octan etylu. Rozpuszczony kwas penicylanowy nalezy mozliwie szybko wytracac w postaci soli sodowej z rozpuszczalników organicznych za pomoca srodków stracajacych, takich jak 2-etylopentanokarboksy- lan sodu, by zapobiec rozkladowi kwasów penicylanowych zachodzacemu w roztworze.Niespodziewanie stwierdzono, ze kwasy penicylanowe mozna wytworzyc z wysoka wydajnoscia w ten sposób, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3 w wodzie bez dodatku rozpuszczalnika organicznego i nastepnie doprowadza sie do kwasnej wartosci pH okolo 1—5, przy czym kwasy penicylanowe otrzymuje sie woln** od rozpuszczalników organicznych w trwalej postaci krystalicz¬ nej, po czym kwasy te mozna wydzielic. Niespodziewanie sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie równiez wysoka wydajnosc w przypadku stosowania zwiazków o wzorze ogólnym 3 trudnorozpuszczalnych lub nieroz¬ puszczalnych w wodzie.W przypadku stosowania 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-mezyloimidazolidyny i ampicyliny jako zwiazków wyjsciowych, przebieg reakcji przedstawia podany na rysunku schemat.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako zwiazki wyjsciowe sa znane. Ze wzgledu na obecnosc asymetrycznego atomu wegla C w lancuchu bocznym moga istniec w postaci D = R wzglednie L = S. Sa one opisane w niemieckim opisie patentowym nr 1 156 078, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nrnr. 3<342 677 3 157 640, 2 985 648 3 140 282 3 144 445, w poludniowo¬ afrykanskim opisie patentowym nr 68/P 290, w belgiskim opisie patentowym nr 737 451 oraz w J.Chem.Soc. (C) 1971,1920 i w J.med.Chem. 14,117(1971). Wszystkie postacie krystaliczne i sole zwiazków o wzorze ogólnym 2 mozna stosowac jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako zwiazki wyjsciowe sa nowe.W przypadku, gdy W oznacza atom chlorowca, mozna je wytwarzac, przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym A-H, w którym A ma wyzej podane znaczenie, z dwuhalogenkami kwasu weglowego W—CO—W wobec zasady w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chloroform lub czterowodorofuran, lub w mieszaninach wody i rozpuszczalnika organicznego np. chloroformu, w temperaturze, 0—100°C. Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 3 wydziela sie przez odsaczenie, ekstrakcje lub odparowanie rozpuszczalnika.90 407 3 Zamiast zwiazków o wzorze ogólnym A-H mozna tez wprowadzac do reakcji zwiazki o wzorze ogólnym A-Si(R)3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, otrzymane przez sililowanie zwiazków o wzorze ogólnym A—H srodkami sililujacymi, takimi jak trójmetylochlorosilan lub szesciometylodwusilazan.Zwiazki o wzorze ogólnym 3. w którym W oznacza grupe azydowa, mozna otrzymac ze zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym W oznacza atom chlorowca, przez reakcje z solami kwasu azotowodorowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym W oznaczasgrupe o wzorze 17, mozna otrzymac przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym A— H z nizszymi izocyjanianami alkilowymi, w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych i nastepnie przez nitrozowanie kwasem azotowym lub estrami kwasu azotowego np. azotynem izoamylu. Zwiazki o wzorze ogólnym A—H mozna wytworzyc przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 18, w którym Q i Y maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkami o wzorach ogólnych Rl—X—W lub Rx-X—O—X—Rlf w których R1# X i W maja wyzej podane znaczenie, w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych, ewentualnie wobec zasady w temperaturze okolosO—100°C. Zamiast zwiazków o wzorze ogólnym 18 mozna równiez stosowac zwiazki 0 wzorach ogólnych 19 lub 20, w których R, Q i Y maja wyzej podane znaczenie, otrzymane przez traktowanie srodkami sililujacymi, np. trójmetylochlorosilanem lub szesciometylodwusilazanem zwiazków o wzorze ogólnym 18. Konfiguracja centrów asymetrii pierscienia kwasu 6-aminopenicylanowego w zwiazkach o wzorze ogólnym 2 winny byc identyczne z odpowiednimi centrami asymetrii kwasu 6-aminopenicylanowego, otrzymanego np. z penicyliny G na drodze fermentacji.Ponizej podaje sie przyklady zwiazków o wzorze 2 stosowanych w sposobie wedlug wynalazku: D-a-aminobenzylopenicylina, D-a-amino-p-hydroksybenzylopenicylina, D-a-amino-a-(1,4-cykloheksadien-1-ylo)-metylopenicylina, D-a-amino-p-nitrobenzylopenicylina, a-amino-p-chlorobenzylopenicylina, o-amino-p-fluorobenzylopenicylina, a-amino-m-fluorobenzylopenicylina, a-amino-o-fluorobenzylopenicylina, o-amino-p-dwumetylo-aminobenzylopenicylina, a-amino-p-mezylopenicylina, a-amino-p-metylotiobenzylopenicylina oraz a-amino-a-tienylornetylopenicylina.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie na przyklad nizej podane zwiazki o wzorze ogólnym 3 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-acetyloimidazolidyna, 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-mezyloimidazolidyna, 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-fenylosulfonyloimidazolidyna, 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-tienylo-(2)-sulfonyloimidazolindyna, 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-benzoiloimidazolidyna, 1-chloro-karbonylo-2-keto-3-furoilo-(2Hmidazolidyna, 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-cykloheksyloksykarbonyloimidazolidyna, 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-butyryloimJdazolidyna, 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-mezylo-1,3-diazacykloheksan,. 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-fenylosulfonylo-1,3-diazacykloheksan, 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-fenoksykarbonyloimidazolidyna, 1 -chlorokarbonylo-2-keto-3-aminokarbonyloimidazolidyna, 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-metyloaminokarbonyloimidazolidyna, 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-dwumetyloaminokarbonyloimidazolidyna, 1-N-nitrozo-N-metyloaminokarbonylo-2-imino-3-acetyloimidazolidyna, 1-N-nitrozo-N-metyloaminokarbonylo-2-imino-3-mezyloimidazolidyna, 1-N-nitrozo-N-metyloaminokarbonylo-2-imino-3-fenylosulfonyloimidazolidyna oraz 1-chlorokarbonylo-2-tio-3-mezyloimidazolidyna.« ' . t Reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie w wodzie jako jedynym rozpuszczalniku lub dysperga- torze. Reakcje mozna prowadzic przy wartosci pH 1—9, korzystnie 5—8 lub 1,5—3,0.Do utrzymania okreslonej wartosci pH na przyklad 5-8 stosuje sie zasady i srodki wiazace kwas, takie jak zasady nieorganiczne, np. wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych lub nieorganiczne srodki wiazace kwas, takie jak tlenki metali ziem alkalicznych, weglany metali ziem alkalicznych lub mieszaniny buforowe, albo zasady organiczne, takie Jak trójetyloamina, N-metylopiperydyna, lub drugorzedowe aminy z przeszkoda sferyczna, takie jak dwuizopropyloamina. Mosc uzytej zasady zalezy od utrzymania zadane) wartosci pH.4 90 407 Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—50°C, korzystnie 0—20°C. Reakcje mozna prowadzic pod normalnym cisnieniem, jak równiez pod cisnieniem podwyzszonym lub zmniejszonym. Na ogól reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym, W sposobie wedlug wynalazku reagenty mozna stosowac w ilosciach równomolowych. Korzystne byc moze jednak stosowanie nadmiaru jednego z reagentów w celu podniesienia wydajnosci. Na przyklad reagent o wzorze 2 mozna stosowac w nadmiarze wynoszacym 0,1—0,3 równowaznika molowego, przy czym uzyskuje sie zmniejszony rozklad w wodzie reagentu o wzorze ogólnym 3. Nadmiar reagentu o wzorze ogólnym 2 mozna latwo usunac przy przeróbce mieszaninysporeakcyjnej wykorzystujac jego dobra rozpuszczalnosc w wodnych roztworach kwasów. Ponadto mozna stosowac z dobrym wynikiem nadmiar reagentu o wzorze ogólnym 3 wynoszacym 0,1—1,0 równowaznika molowego. Powoduje to lepsze wykorzystanie reagentu o wzorze ogólnym 2 i kompensacje przebiegajaca w wodzie jako reakcja uboczna hydrolizy skladnika o wzorze ogólnym 3. Poniewaz nadmiar wprowadzanych zwiazków o wzorze ogólnym 3 przeksztalca sie szybko w obojetne acylomoczniki lub acylotiomoczniki, które latwo daja sie usuwac, nie wplywa to ujemnie na czystosc penicyliny.Obróbka wsadów reakcyjnych polega na tym, ze doprowadza sie do kwasnej wartosci pH 1—4 za pomoca kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy albo latwo rozpuszczalnych w wodzie kwasów organicznych, takich jak kwas szczawiowy lub cytrynowy przy czym wykrystalizowuja z fazy wodnej penicyliny o wzorze ogólnym 1, które nastepnie odsacza sie i suszy.Kwasy penicylanowe otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac wedlug metod stosowanych w chemii penicyliny w nietoksyczne, stosowane w farmacji sole. < Do nietoksycznych, stosowanych w farmacji soli naleza sole kwasnej grupy karboksylowej, takie jak sól sodowa, potasowa, magnezowa, wapniowa, glinowa i amonowa oraz nietoksyczne podstawione sole amoniowe, z aminami, takimi jak nizsze dwu- i trójalkiloaminy, prokaina, dwubenzyloamina, N,N'-dwubenzyloetylenodwu- amina, N-benzylo^-fenyloetyloamina,N-metylo-i-N-etylomorfolina,1-efenamina, dehydroabietyloamina, N,N'-bis- -dehydroabietyloetylenodwuamina, nizsza N-alkilopiperydyna i inne aminy stosowane do wytwarzania soli penicylin. < Nowymi substancjami czynnymi sa na przyklad nastepujace zwiazki: Krystaliczny kwas D-a-[(2-keto-3-mezyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino]-benzylopenicylanowy o wzorze 21, Krystaliczny jednowodzian kwasu D-a-[(2-keto-3-mezyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino]-benzylopen- icylanowego o wzorzes22, Krystaliczny kwas D-a-[(2-keto-3-mezyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino-]-p-hydroksybenzylopenicyli¬ nowy o wzorze 23, Krystaliczny kwas D-a-[(2-keto-3-mezyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino]-(1,4-cykloheksadien-1-ylo)- metylopenicylanowy o wzorze 24, Krystaliczny kwas D-a-[(2-keto-3-fenylosulfonyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino]-benzylopenicylano- wy o wzorze 25, Krystaliczny kwas D-a-[(2-keto-3-fenylosulfonyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino]-p-hydroksybenzyll- openicylanowy o wzorze 26, Krystaliczny kwas D-a-[(2-ketO'3-fenylosulfonyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino]-a-(1,4-cykloheksad- ien-1-ylo)-metylopenicylanowy o wzorze 27, Krystaliczny kwas D-a(2-keto-3-acetyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino]-benzylopenicylanowy o wzo¬ rze 28, Krystaliczny kwas D-a-[(2-keto-3-benzoiloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino]-benzylopenicylanowy o wzorze 29.Krystaliczny kwas D-a-[(2-keto-3-tienyl-2-ylo-sulfonyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino]-benzylopenic- ylanowy o wzorze 30.Nowe substancje czynne maja silne dzialanie antybakteryjne. Mozna je stosowac w medycynie i weterynarii do leczenia i,zapobiegania wszelkim chorobm wywolanym przez bakterie, których rozwój hamuja nowe penicyliny przy odpowiednim dawkowaniu. « ^***" Bakteriami, których rozwój szczególnie dobrze hamuja nowe substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa: E. coli 14; E. coli C 165; Proteus vulgaris 1017; Klebsiella K 10; Klebsiella 63; Salmonella sp.; Shigalla sp.; Enterobacter sp.; Serratia sp.; Proteus sp.; indoloujemny sp.; Proteus, indolododatni sp.; Pasteurella pseudotuberculosis, Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Bacteroides sp.; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catar rhalis sp.; Diplococcus pneumoniae, sp.; Streptococcus pyogenes W, Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Gorynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostri- dium botulinium; Clostridium tetani, Borrelia sp.; Pseudomonas aeruginosa sp.; Aeromonas hydrophila sp.90 407 5 Nowe substancje czynne mozna przeprowadzac w znany sposób w preparaty. Substancje czynne przepro¬ wadza sie w preparaty same lub w polaczeniu z nosnikiem zwykle stosowanym w farmacji w sposób znany w technice farmaceutycznej i nastepnie podaje sie.Do stosowania doustnego stosuje sie substancje czynne same lub razem z wymienionymi lub podobnymi dodatkami w postaci tabletek, które moga zawierac dodatkowo skrobie, cukier miekowy, odpowiednie gatunki tlenków glinu, lub w postaci kapsulek, kropel lub granulatów. Mozna je tez podawac doustnie w postaci soków lub zawiesin, które moga zawierac ponadto substancje polepszajace smak lub barwniki. Ponadto nowe substancje czynne mozna podawac pozajelitowo, np. domiesniowo lub podskórnie.Substancje czynne mozna stosowac w zwykly sposób. Przy stosowaniu doustnym lub pozajelitowym korzystnie podaje sie dawke 25 ooo-1 000 000 E/kg wagi ciala (dzien, przy czym 1 mol penicyliny odpowiada 59514 * 108E. Mozna je podawac w postaci dawki jednorazowej lub dzielonej na kilka dawek.Do stosowania miejscowego nowe substancje mozna przeprowadzac w postac masci lub pudrów.Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac tez w weterynarii razem z pasza, w postaci preparatów lub w wodzie pitnej.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wynalazek.Przyklad I. W 3000 czesciach objetosciowych wody dysperguje sie 204 czesci wagowe trójwodzianu ampicyliny i doprowadza sie do wartosci pH = 8,5 za pomoca 2 n roztworu NaOH, chlodzac zewnetrznie i dodajac kawalki lodu, przy czym ampicylina prawie w calosci przechodzi do roztworu. Nastepnie dodaje sie porcjami mieszajac w ciagu 15 minut 123 czesci wagowych 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-mezyloimidazolidyny, przy czym utrzymuje sie wartosc pH = 7-8 przez dalsze wprowadzanie lugu sodowego, miesza sie jeszcze w ciagu okolo 3 godzin do utrzymywania sie wartosci pH = 7-8 bez dodatku NaOH i powstania klarownego roztworu.Nastepnie doprowadza sie silnie mieszajac, do wartosci pH= 2,0 przez wkraplanie w ciagu 1 godziny 1 n kwasu solnego, przy czym wykrystalizowuje kwas penicylanowy. Miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut, chlodzac lodem odsacza sie, dysperguje sie ponownie w 6000 czesciach objetosciowych wody, miesza sie intensywnie w ciagu 15 minut, saczy sie ponownie i podany zabieg powtarza sie jeszcze raz.Tak otrzymany jeszcze silnie zawilgocony krystaliczny placek filtracyjny rozklada sie na blasze i odpowied¬ nio mieszajac i rozcierajac suszy sie na powietrzu przy uzyciu wentylatora w ciagu 24 godzin. Produkt po 12-godzinnym dosuszaniu za pomoca P2 O5 w suszarce prózniowej nie wykazuje juz zauwazalnej straty wagi.Otrzymuje sie 254 czesci wagowych (90,5% wydajnosci teoretycznej) krystalicznego jednowodzianu (pod mikroskopem widoczne igly) kwasu D-a-[(2-keto-3-mezyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino]-benzylopenicyli- ny o wzorze 22.Zawartosc /Maktamu (jodometrycznie): 94%, zawartosc 0-laktamu (enzymatycznie); 100%; w odniesieniu do jednowodzianu. « Zawartosc 0-laktamu nie zmienia sie w ciagu 2 miesiecznego magazynowania produktu w temperaturze pokojowej.Zawartosc wody metoda Fischera: 3,6% = 1,1 mol.Zawartosc penicyliny (jednolity produkt) w suchej substancji wynosi 97,5% wedlug analizy Craiga.Obliczono (z 1,1 molem H2 O): 45,1%C, 4,9% H 12,5%N, 11,5%S, znaleziono: 44,3% C, 4,4% H, 12,1% N, 11,5% S, Pasma w podczerwieni przy 3700-2800, 3355, 3320, 3063, 3025, 2978, 2930, 1770, 1720, 1668, 1517, 1389, 1354, 1253, 1210 1168, 1130, 973 i 764 cm"1 (w KBr) Sygnaly wwidmie magnetycznego rezonansu jadrowego przy 0 = 2,4-2,8 (5H), 4,4 (1H), 4,5(2H), 5,7 (1H), 6,0-6,4 (4H), 6,7 (3H), 8,5 (3H) i 8,6 ppm (3H) (wCD3OD).P r z y k l a d II. W 50 czesciach objetosciowych wody dysperguje sie 2,5 czesci wagowych D-a-amino- -1,4-cykloheksadienylo(1)-metylopenicyliny, przeprowadza sie, mieszajac, do roztworu za pomoca potrzebnej ilosci 2 n roztworu wodorotlenku sodowego, nastepnie chlodzac woda z lodem wprowadza sie 1,6 czesci wagowych 1-chlorokarbonylo-3-keto-metylo^^Jronyloimidazolidyny i utrzymuje sie wartosc pH = 7 przez doda¬ nie odpowiedniej ilosci 2 n roztworu wodorotlenku sodowego. Po stwierdzeniu, ze mieszanina reakcyjna nie zuzywa wiecej lugu sodowego, zakwasza sie powoli w ciagu 30 minut 1 n kwasem solnym do wartosci pH = 2.Wytracona przy tym w postaci wolnego kwasu D-a-[(2-keto-3-metylosulfonyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloami- no]-1,4-cykloheksadienylo-(1)-metylopenicyline o wzorze 31 odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu (strumien powietrza) lub w eksykatorze. Pod mikroskopem stwierdza sie penicyline w postaci krystalicznej (igly).Wydajnosc wynosi: 2,5 czesci wagowych (65% wydajnosci teoretycznej), zawartosc /Maktamu: 92,3%.Penicylina wystepuje w postaci jednowodzianu.Obliczono (jako jednowodzian): 45,0% C, 5,2% H, 12,5% N, 11,4% S znaleziono 44,9% C, 5,3% H, 12,4% N, 11,2%S6 90407 Sygnaly w widmie magnetycznego rezonansu,jadrowego przy r = 4,05 (1H), 4,25 (2H), 4,4 (2H), 4,95 (1H), 5,6 (1H), 6,05 (4H), 6,65 (3H), 7,25 (4H) i 8,2 - 8,5 ppm (6H).Pasma w podczerwieni (zakres karbonylowy) przy 1780,1735,1670 i 1530 m _1 (w nujolu).Przyklad III. Wedlug przykladu II poddaje sie reakcji 2,5 czesci wagowych trójwodzianu D-a-amino- -p-hydroksybenzylopenicylinyz 1,3 czesci wagowych 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-metylosulfonyloimidazolidyny i otrzymuje sie D-a-[(2-keto-2-metylosulfonyloimidazolidyn-1 -ylo)-karbonyloamino]-p-hydroksybenzylopenicyli- ne o wzorze 23 z wydajnoscia 60%. Pod mikroskopem stwierdza sie krystaliczna budowe penicyliny (igly).Zawartosc 0-laktamu: 94%. Penicylina wystepuje w postaci dwuwodzianu.Obliczono (jako dwuwodzian) 42,6% C, 4,9% H, 11,8% N, 10,8%S Znaleziono: 42,9% C, 4,5% H, 11,9% N, 11,0% S Sygnaly w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego przy r = 2,5—2,8 (2H), 3,0-3,3 (2H), 4,3—4,6 (3H), 5,35 (1 H|, 5,9-6,3 (4H), 6,65 (3H) i 8,3-8,6 ppm (6H) w CD3OD).Pasma w podczerwieni (zakres karbonylowy) przy 1780, 1735,1670 i 1525 cm"1 (w nujolu).Przyklad IV. Dysperguje sie w 2400 czesciach objetosciowych wody z lodem 204 czesci wagowych trójwodzianu ampicyliny, nastepuje wprowadza sie zewnetrznie chlodzac i dobrze mieszajac, w temperaturze 0-5°C, 51 czesci wagowych trójetyloaminy i otrzymuje sól trójetyloaminowa ampicyliny dobrze rozpuszczalna w wodzie. Wartosc pH roztworu wynosi 8,5.W ciagu 30 minut wprowadza sie porcjami 116 czesci wagowych 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-mezyloimida- zolidyny w temperaturze 0-5°C. Stala wartosc pH wynoszaca 7-8 utrzymuje sie przez dodanie trójetyloaminy.Wsad miesza sie jeszcze w ciagu 5 godzin w temperaturze 0-5° przy wartosci pH 7-8, po czym chlodzac lodem doprowadza sie do wartosci pH * 2 za pomoca rozcienczonego kwasu solnego (1 :1) i miesza w ciagu 30 minut.Wykrystalizowany kwas penicylanowy oddziela sie na wirówce. Odwirowany wilgotny produkt dysperguje sie w 5000 czesciach objetosciowych wody destylowanej i miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Kwas penicylanowy ponownie odwirowuje sie. Dyspergowanie powtarza sie ponownie do stwierdze¬ nia braku chlorków w odplywajacym lugu macierzystym. Produkt osusza sie w strumieniu powietrza w tempera¬ turze 20—25° do uzyskania stalej wagi.Otrzymuje sie 245-255 czesci wagowych (87,5-91% wydajnosci teoretycznej) jednowodzianu D-a-[(2-ke to-3-mezyloimidazolidyn-1 -ylo)-karbonyloamino]-benzylopenicylanowego o wzorze 22.Zawartosc 0-laktamu (jodometrycznie) : 91% Zawartosc 0-laktamu (enzymatycznie) : 90% Przyklad V. Wzór otrzymanego zwiazku podany jest w przykladzie IV.Dysperguje sie w 2400 czesciach objetosciowych lodowatej wody 204 czesci wagowych trójwodzianu ampicyliny. Przy zewnetrznym chlodzeniu i dobrym mieszaniu wytwarza sie roztwór soli sodowej o wartosci pH = 8,5 przez dodanie w temperaturze 0—5°C10% roztworu wodorotlenku sodowego zawierajacego 20 czesci wagowych wodorotlenku sodu. W ciagu 30 minut wprowadza sie porcjami 116 czesci wagowych 1 -chlorokarbo- nylo-2-keto-3-mezyloimidazolidyny w temperaturze 0-5°C. Utrzymuje sie stala wartosc pH = 7—8 przez dodanie trójetyloaminy. Wsad miesza sie jeszcze przez 5 godzin w temperaturze 0—5°C przy wartosci pH 7—8 po czym rozcienczonym kwasem solnym (1 :1) doprowadza sie chlodzac lodem do wartosci pH = 2 i miesza jeszcze przez 30 minut. Wykrystalizowany kwas penicylanowy oddziela sie na wirówce. Odwirowany wilgotny produkt dysperguje sie w 5000 czesciach objetosciowych wody destylowanej i miesza przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Kwas penicylinowy odwirowuje sie ponownie. Dyspergowanie w wodzie ponawia sie do uzyskania odplywu lugu macierzystego bez zawartosci chlorków. Produkt suszy sie w temperaturze 20-25°C w strumieniu powietrza do stalej wagi. Otrzymuje sie 235-250 czesci wagowych (84-89,5% wydajnosci teoretycznej) jednowodzianu kwasu D-a-[(2-keto-3-mezyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino]-benzylopenicylanowego.Przyklad VI. Zwiazek ma wzór podany w przykladzie IV. W 2400 czesciach objetosciowych lodowa¬ tej wody dysperguje sie 204 czesci wagowych trójwodzianu ampicyliny. Chlodzac zewnetrznie i energicznie mieszajac otrzymuje sie w temperaturze 0-5°C dobrze rozpuszczalna w wodzie sól trójetyloaminowa ampicyliny przez dodanie 51 czesci wagowych trójetyloaminy. Wartosc pH roztworu wynosi 8,5. Wciagu 30 minut wprowadza sie porcjami 116 czesci wagowych 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-mezyloimidazolidyny w temperaturze 0-5°C. Utrzymuje sie stala wartosc pH wynoszaca 7-8 przez dodawanie 10% lugu sodowego. Wsad miesza sie jeszcze w ciagu 5 godzin w temperaturze 0-5°C i przy wartosci pH 7-8, nastepnie chlodzac lodem doprowadza sie do wartosci pH — 2 rozcienczonym kwasem solnym (1:1) i miesza sie w ciagu 30 minut. Wykrystalizowany kwas penicylanowy oddziela sie w 5000 czesciach objetosciowych destylowanej wody i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Kwas penicylanowy ponownie odwirowuje sie. Dyspergowanie powtarza sie tak dlugo, az odplywajacy lug macierzysty nie wykazuje zawartosci chlorków. Produkt suszy sie w temperaturze -25°C w strumieniu powietrza do stalej wagi.90 407 7 Otrzymuje sie 230—240 czesci wagowych (82-85,5% wydajnosci teoretycznej) jednowodzianu kwasu D-a- -[(2-keto-3-mezyloimidazolidyn-1-ylo)-karbonyloamino ]-benzylopenicylanowego.Przyklad VII. Postepujac w sposób opisany w przykadzie I otrzymuje sie w wyniku reakcji 4,03 czesci wagowych trójwodzianu ampicyliny z 2,42 czesciami wagowymi 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-metyloami- nosulfonyimidazolidyny 1-ylo(karbonyloamino)benzylopenicyline D-a-[(2-keto-3-metyloaminosulfonyimidazoli dyn-1-ylo)-karbonyloamino]-benzylopenicyline o wzorze 32 w postaci wolnego kwasu z wydajnoscia 65%.Sygnaly w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego przy r = 2,3—2,8 (5H), 4,4 (1H) 4,55 (2H), 5,85 (1H), 6,15 (4H), 7,25 (3H), 8,45 (3H) i 8,5 ppm (3H) (w CD3OD) PL