Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwu N-tlenków-(l,4) podstawionych 3-aminobenzo-l,2,4-triazyn stosowanych jako leki mikrobójcze, zwlaszcza przeciwbakteryjne oraz do¬ datki do pasz.Sposobem wedlug wynalazku nowe dwu-N-tlen¬ ki 1,2,4-triazyn o wzorze 1, w którym X1 i X2 ozna¬ czaja atomy wodoru, ewentualnie podstawione ro¬ dniki alkilowe, ewentualnie podstawione grupy al- koksylowe, grupy chlorowcoalkilowe lub atomy chlorowców i w podanym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie. A oznacza grupe o wzorze COR1, w której R1 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony rodnik alkilo¬ wy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub oznacza grupe o wzorze —COCH2—COCH3, lub oznacza grupe CONHR2, w której R2 oznacza ewen¬ tualnie podstawiony rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik cykloalkilowy lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy otrzymuje sie jezeli zwiazki o wzorze 2 acyluje sie dwuketenem lub zwiazkiem o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie i Z oznacza grupe aktywna srod¬ ka acylujacego, która odszczepia sie w czasie re¬ akcji acylowania, ewentualnie wobec akceptora kwasu, lub poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie. _ Nowe dwu-N-tlenki-(l,4)-3-aminobenzo- 1,2,4-tria¬ zyn o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wy- nalazku 3 maja bardzo dobre dzialanie przeciwmi- krobowe oraz wlasciwosc stymulowania i przyspie¬ szenia wzrostu zwierzat. Wzbogacaja one za tym stan techniki w omawianej dziedzinie.Przy stosowaniu dwu-N-tlenku-(l,4)-3-aminoben- zo-l,2,4-triazyny i bezwodnika kwasu octowego, chlorku benzoilu i diketenu, jako zwiazków wyj¬ sciowych, przebieg reakcji przedstawiaja schematy 1—3.Przy stosowaniu dwu-N-tlenku-(l,4)-3-aminoben- zo-l,2,4-triazyny i izocyjanianu metalu, jako zwiazków wyjsciowych, przebieg reakcji przedsta¬ wia schemat 4.Substancje wyjsciowe przedstawiaja ogólnie wzo¬ ry 2—4. Ewentualnie podstawiony rodnikiem alki¬ lowym stanowiacym znaczenie X1, X2 i R2 jest prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy korzystnie o 1—6, zwlaszcza 1—4 atomach wegla, na przyklad ewentualnie podstawiony rodnik metylowy, etylo¬ wy n- i izopropylowy, n-, izo- i Ill-rzed-butylowy.Ewentualnie podstawionym rodnikiem cykloalki- lowym stanowiacym znaczenie R2, jest mono-, bis i trójcykliczny rodnik cykloalkilowy, korzystnie o 3—10, zwlaszcza 5 lub 6 atomach wegla, na przy¬ klad ewentualnie podstawiony rodnik cyklopenty- lowy, cyklofheksylowy, cykloheptylowy, bicyklo [2,2,1} heptylowy lub bicyklo [2,2,2]-oktylowy.Ewentualnie podstawionym rodnikiem alkilowym stanowiacym znaczenie R1 jest prosty lub rozga¬ leziony rodnik alkilowy, korzystnie o 1—17, 39 36699 366 zwlaszcza 1—6 atomach weglar na przyklad ewen¬ tualnie podstawiony rodnik metylowy, etylowy, n- i izopropylowy, n-, izo- i III-rzed-butylowy, n- -oktylowy, n-decylowy lub stearylowy.Ewentualnie podstawiona grupa alkoksylowa stanowiaca znaczenia X1 i X2 jest prosta lub roz¬ galeziona grupa alkoksylowa, korzystnie o 1—6, zwlaszcza 1—4 atomach wegla, na przyklad ewen¬ tualnie podstawiona grupa metoksylowa, etoksy- lowa, n- i izo-propoksylowa, n- i izo- i Ill-tóed- -butoksylowa.Ewentualnie podstawionym rodnikiem arylowym stanowiacym znaczenia R1 i R2 jest rodnik arylo- wy korzystnie o 6, najkorzystniej o 6—10 atomach wegla w arylu, np. ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub naftylowy.^ Ewentualnie podstawione rodniki alkilowe sta¬ nowiace znaczenia X1, X2, R1 i R2 rodniki alkeny- lowe stanowiace znaczenie R, cykloalkilowe stano¬ wiace znaczenie R2, grupy alkoksylowe stanowia- - ce znaczenie X1 i X2, rodniki arylowe stanowiace znaczenie R1 i R2 i aryloalkilowe stanowiace zna¬ czenie R moga zawierac jeden lub kilka, korzyst¬ nie 1—3, zwlaszcza 1—2 takie same lub drozne pod¬ stawniki. Podstawnikami sa na przyklad: rodnik alkilowy korzystnie o 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 ato¬ mach wegla, np. metylowy, etylowy, n i izo-pro- pylowy i n- izo i III-rzed-butylowy, grupa alko¬ ksylowa korzystnie o 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 ato¬ mach wegla np. metoksylowa, etoksyiowa, n- i izo- -propyloksylowa i n-, izo-i Ill-rzed-butyloksylowa, grupa chlorowcoalkilowa korzystnie o 1—4, zwlasz¬ cza 1 lub 2 atomach wegla i korzystnie 1—5, zwlaszcza 1—3 atomach chlorowca, korzystnie flu¬ oru, chloru lub bromu, zwlaszcza fluoru, przy czym atomy chlorowców moga byc takie same lub róz¬ ne, np. grupa trójfluorometylowa: atom chlorow¬ ca, korzystnie fluoru, chloru lub bromu zwlaszcza chloru i bromu, oraz grupa nitrowa.Grupa chlorowca alkilowa stanowiaca znaczenie X1 i X2 zawiera korzystnie 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla i korzystnie 1—5, zwlaszcza 1—3 ato¬ mów takich samych lub róznych atomów chlorow¬ ców, korzystnie fluoru, chloru lub bromu, zwla¬ szcza fluoru lub chloru.Przykladowo grupe chlorowcoalkilowa stanowi grupa trójfluorometylowa, chloro-dwu-fluoromety- lowa, bromometylowa, 2,2,2-trójfluorometyIowa i pieciofluoroetylowa. Atomami chlorowców stano¬ wiacymi znaczenia X1 i X2 sa korzystnie atom fluoru, chloru i bromu, zwlaszcza chloru i bromu.Szczególnie korzystnymi zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym X1 i X2 oznaczaja atomy wodoru, je¬ den z podstawników X1 i X2 oznacza atom wodo¬ ru, drugi natomiast rodnik metylowy lub etylowy, grupe metoksylowa, etoksyiowa, trójfluorometylowa lub atom chlorowca. R1 oznacza rodnik metylowy, etylowy, stearylowy, lub fenylowy i R2 oznacza rodnik metylowy, etylowy lub cykloheksylowy i A oznacza grupe o wzorze COCH2COCH3.Jako srodki acylujace o wzorze 3 stosuje sie wszystkie zwykle stosowane w chemii organicznej srodki acylujace zawierajace reszte R1 — CO. Ko¬ rzystnie stosuje sie zwiazki, w których aktywna - grupe Z srodka, ódszczepiajaca sie w czasie reak¬ cji acylowania, stanowi atom chlorowca, np. flu¬ oru, chloru i bromu, zwlaszcza fluoru i chloru, zwlaszcza stosuje sie halogenki kwasów, np. chlo- rek acetylu, lub zwiazki w których Z oznacza gru¬ pe O—CO—R5, w której; R6 moze miec znaczenia, takie jak R1 przykladowo bezwodniki kwasów kar- "bbksylówyirh np. bezwodnik kwasu octowego.Stosowane w sposobie zwiazkiv ©r wzorze 2 sa W znane lub mozna je wytworzyc wedlug znanych, sposobów (I.C. Mason i G. Tennant, J.Chem.Soc. rrLondyn, B 1970, 711).Mozna je równiez wytworzyc wedlug znanego sposobu polegajacego na tym, ze. benzofuroksany w o wzorze 5, w którym X1 i X2 majla Wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji, korzystnie : z* po¬ dwójna molowo iloscia eyjanamidu dwusódówego,, w wodnym metanolu, w temperaturze ©kolo 20— 60°C, odsacza sie wytracony surowy zwiazek a wzorze 2, -osad rozpuszcza -sie- -w wodzie 4 wodnym roztwór zakwasza sie kwasem octowym. Zwiazki o wzorze 2 wydziela sie przy tym w postaci krys- . talicznej.Na przyklad stosuje" sie dwu-N-tlenek-(l,4) 3- -aminóbenzo-l,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 6-metylo-3-aminobenzo-1,2,4- -triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 7-etylo-3-aminobenzo-l,2,4-tria- zyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 6-metoksy-3raminobenzo-l,2,4- -triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 6-etoksy-3-aminobenzo-1,2,4- -triazyny, dwu-N- tlenek-(l,4) 6-trójfluorometylo-3- aminoben- 85 zo-l,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) ' 7-chloro-3-aminobenzo-1,2,4- -triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 6,7-dwumetylo-3-aminobenzo- -1,2,4-triazyny, 40 dwu-N-tlenek-(l,4)- 6,7-dwuchloro-3-aminobenzo- -1,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 6,7-dwumetoksy-3-aminobenzd^ -1,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 6,7-dwuetoksy-3-aminobenzo- 45 -1,2,4-triazyny.Zwiaizki o wzorze 3 sa znane lub mozna je wy¬ tworzyc wedlug ogólnie znanych sposobów.Na przyklad stosuje sie: chlorek acetylu, bro¬ mek propionylu, chlorek propionylu, chlorek kwa- 50 su maslowego, chlorek kwasu walerianowego, chlo¬ rek kwasu pentanokarboksylowego, chlorek kwasu cyklopentanokarboksylowego, bezwodnik kwasu oc¬ towego, bezwodnik kwasu n-propionowego.Izocyjaniany o wzorze 4 sa znane, lub mozna je 55 wytworzyc wedlug ogólnie znanych sposobów.Na przyklad stosuje sie: izocyjanian metylu, izo-^ cyjanian etylu, izocyjanian n-propylu, izocyjanian izo-propylu.Jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obo-- eo jetne rozpuszczalniki organiczne, korzystnie etery, np. eter etylowy, dioksan i czterowodorofuran, nizsze ketony alkilowe np. aceton, metyloetyloke- ton, nizsze dwualkiloformamidy, np. dwumetylo- formamid, weglowodory alifatyczne lub aromatycz- «s ne ewentualnie podstawione atomem chlorowca^99366 nizszym rodnikiem alkilowym lub grupa nitrowa, np. chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, nitrometan, heksan, heptan, benzen, toluen, ksyleny, chlorobenzen, dwuchlorobenzen i nitro¬ benzen, nizsze alkilonitryle, np. acetonitryl i zwiaz¬ ki heteroaromatyczne, np. pirydyne. Ponadto moz¬ na stosowac mieszaniny wymienionych rozpusz¬ czalników if dodatkowo wode, w przypadkach gdy wprowadzone zwiazki wyjsciowe sa obojetne w stosunku do wody. W wielu tez przypadkach moz¬ na stosowac jako rozpuszczalnik nadmiar skladni¬ ka reakcji, np. bezwodnika kwasu karboksylowe- go.Jako akceptory kwasu mozna stosowac zwykle uzywane akceptory kwasów, korzystnie wodoro¬ tlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicz¬ nych, tlenki metali ziem alkalicznych, weglany i wodoroweglany metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, trzeciorzedowe aminy alifatyczne i aromatyczne oraz zasady heterocykliczne. Na przyklad stosuje sie wodorotlenek sodu, potasu i wapnia, tlenek wapnia, weglan sodu i potasu, wodoroweglan sodu i potasu, trójetyloamine, dia- zabicyklo-nonen, diaza-bicyklo-undecen i pirydyne.Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kich granicach. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0—150°C, korzystnie 20—100°C.Podana górna i dolna granice temperatur mozna jednak przekroczyc.Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem nor¬ malnym jak równiez pod cisnieniem podwyzszo¬ nym. Na ogól reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku wprowadza sie korzystnie na 1 mol zwiazku o wzorze 2 okolo 1—5, korzystnie 1—2 moli kaz¬ dego ze skladników reakcji o wzorach 3 i 4, a w przypadku stosowania wolnego kwasu, dodatkowo jeszcze okolo 1—10, korzystnie 1—2 moli akcepto¬ ra kwasu. Mozna jednak zmienic znacznie podany stosunek molowy skladników reakcji bez ujemne- ko wplywu na wynik reakcji.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku zwiazek o wzorze 2 rozpuszczony lub zdysper- gowany w rozcienczalniku traktuje sie, ewentual¬ nie porcjami, drugiego skladnika reakcji o wzorze 3 lub 4 i ewentualnie akceptora kwasu. Skladniki reakcji mozna tez laczyc w dowolnej kolejnosci.Przewaznie produkty o wzorze 1 wydzielaja sie po krótkim czasie w postaci krystalicznej, ewentual¬ nie po odparowaniu rozpuszczalnika.Mozna je wydzielic i oczyscic w znany sposób, np. przez prizekrystalizowanie.Przykladowo sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie nizej podane nowe substancje czynne: dwu-N-tlenek-(l,4), 3-N-metyloaminobenzo-1,2,4- -triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 3-N-etyloaminobenzo-l,3,4-tria- zyny, .*¦¦¦¦¦ . ¦¦..... ... dwu-N-tlenek-(l,4) 3-N-n-propyloaminobenzo-l,2,4- -triazyny, dwu-N-tleriek-(l,4) 3^N-izo-propylóaminobenzo-l,2, 4-triazyny, ..¦¦'¦" ^ ." :: ~dwu-N-tlenek-(l,4) 3-N-acetyloarhinobenzo-1,2,4- -triazyny, : . /¦; .,'¦-•-¦•.¦¦.:: ¦: .:• dwu-N-tlenek-( 1,4) 3-N-n-propionyloaminobenzo- -1,2,4-triaizyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 3-N-izo-propionyloaminobenzo- -1,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 3-N-benzoiloaminobenzo-l,2,4- -triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 3-N-stearyloaminobenzo-,2,4- -triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 3-N-aUiloaminobenzo-l,2,4-tria- z™ dwu-N-tlenek-(l,4) 6-metylo-3-N-metyloaminoben- zo-l,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek-(1,4) 7-metoksy-3-N-metyioaminoben- zo-l,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 6,7-dwuetoksy-3-N-metyloami- nobenzo-l,2,4-tiriazyny, dwu-N-tlenek-(1,4) 6,7-dwuchloro-3-N-etyloamino- benzo-1,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 6,7-dwumetoksy-3-N-etyloami- nobenzo-1,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 7-trójfluorometylo-3-N-izo-pro - pyloaminobenzo-1,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) l'-metylo-3'-(3-benzo-l,2,4-tria- zynylo)-mocznika, dwu-N-tlenek-(l,4) l'-cykloheksylo-3'-(3-benzo-l,2,4- -triazynylo)-mocznika, dwu-N-tlenek-(l,4) l'-etylo-3'-(3-benzo-l,2,4-triaizy- nylo)-mocznika.Substancje czynne o wzorze 1 otrzymane spo- sobem wedlug wynalazku maja silne dzialanie che- moterapeutyczne zwlaszcza przeciwmikrobowe.Dzialaja one na przyklad na bakterie gtramdo- datnie i gramujemne takie jak nizej podane przy¬ kladowo rodziny, gatunki i rodzaje bakterii.J5 Enterobacteriaceae, np. Escherichia, zwlaszcza Es- cherichia coli, Klebsiella, zwlaszcza Klebsiella pneu- moniae, Enterobacter, Proteus, zwlaszcza Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Pro¬ teus rettgeri i Salmonella, zwlaszcza Salmonella 40 typhimurim, Salmonella euteritidis; z rodziny Pseudomonadaceae, np. na Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas, np. Aeromonas biauefe- ciens, Clostridie, np. Clostridium botulinum, Clos- tridium tetani; z rodziny Micrococcaceae, np. 45 Staphylococciis aureus, Staphylococcus epidermi- dis; z rodziny Streptococcaceae, np. Streptococcus pyo- gens, Streptococcus faecalis (Enterococcus); z rodziny Mycoplasmataceae, np. Mycoplasma pneu- 50 moniae, Mycoplasma arthriditis oraz Mycobacteria- ceae, np. Mycobacterium tuberculosis i Mycobac- terium leprae.Doskonale i szerokie dzialanie przeciwbakteryjne zwiazków czynnych o wzorze 1 umozliwia ich sto- 55 sowanie zarówno w medycynie jak i weterynarii, przy czym mozna je stosowac i do zapobiegania jak równiez leczenia ogólnych lub lokalnych in¬ fekcji bateryjnych.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez stosowa? g0 iako dodatki do pasz przyspieszajace "wzrost i po¬ lepszajace wykorzystanie pasz przez zwierzeta-ho¬ dowlane, zwlaszcza zwierzeta opasowe, "np. bydlo, swinie'; drób itpl :': ' " ::a *¦:¦*?¦.'-.' :.':¦: ~ Substancje czynne otrzyntarie sposobem w^cThig 65 Wynalazku stosuje sie- korzystme"w:^s£y i/lub7 99 366 8 wodzie pitnej. Mozna je równiez wprowadzic do koncentratów paszowych oraz preparatów zawiera¬ jacych witaminy i/lub sole mineralne.Do pasz lub koncentratów paszowych lub innych preparatów paszowych wprowadza sie w znany sposób ewentualnie w postaci premiksu.Preparaty farmaceutyczne zawieraja nietoksycz¬ ne, obojetne istosowane w farmacji nosniki oraz jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 lub skladaja sie z jednego lub kilku zwiazków o wzorze 1.Preparaty farmaceutyczne przygotowuje sie rów¬ niez w postaci jednostek dawkowych. Preparat sklada sie z elementów jednostkowych takich jak np. tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, czopki i ampulki, w których zawartosc substancji czynnej odpowiada ulamkowi lub wielokrotnosci dawki jednorazowej.Jednostki dawkowe moga zawierac np. 1, 2, 3 lub 4 dawki jednorazowe lub i/2, Vi luD lU dawki jednorazowej.Podawana dawka jednorazowa stanowi zwykle 1, V* 1/z lub i/4 dawki dziennej.Nietoksycznymi, obojetnymi, stosowanymi w far¬ macji nosnikami sa stale, pólstale lub ciekle roz¬ cienczalniki, wypelniacze i róznego rodzaju sub¬ stancje pomocnicze.Korzystnymi postaciami preparatów farmaceu¬ tycznych sa tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny, emulsje, pasty, mascie, zele, krzemy, plyny do zmywan, pudry i aerozole.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki takie jak wypelniacze 1 rozTzedzalniki, pn. skrobie, cukier mlekowy, cu¬ kier surowy, glikoze, mannit i 'kwas krzemowy; substancje wiazace, np. karboksymetyloceluloze, al- giniany, zelatyne, poliwinylopirolidon; substancje utrzymujace wilgotnosc, np. gliceryne; substancje ulatwiajace rozpad, np. agar-agar, weglan wapnia i weglan sodu; substancje opózniajace rozpuszcza¬ nie, np. parafine; substancje przyspieszajace resorp- cje np. czwartorzedowe zwiazki amoniowe; substan¬ cje zwilzajace np. alkohol etylowy, monostearynian gliceryny; srodki adsorbujace, np. kaolin i bentonit i substancje poslizgowe, np. talk, stearynian wap¬ nia i magnezu i stale poliglikole etylenowe lub mieszaniny wymienionych substancji.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga miec powloki i otoczki ewentualnie zawie- rajace zwykle substancje nadajace nieprzezroczy- stosc oraz odpowiednio dobrany sklad, co powo¬ duje ze wydzielaja one substancje czynna lub sub¬ stancje czynne ewentualnie z opóznieniem tylko lub korzystnie w okeslonym odcinku przewodu pokarmowego, przy czym jako substancje podlozo¬ we stosuje sie np. polimery i woski.Substancja lub substancje czynne ewentualnie z dodatkiem jednego lub kilku wymienionych nos¬ ników mozna równiez przeprowadzic w postac mi- krokapsulek.Czopki moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych równiez zwykle rozpuszczalne lub nierozpuszczalne w wodzie nosniki np. poligli¬ kole etylenowe, tluszcze, np. tluszcz kakaowy i wyzsze estry, np. ester alkoholu o 14 atomach1 wegla z kwasem tluszczowym o 16 atomach wegla lub mieszaniny tych substancji.Mascie, pasty, kremy i zele moga zawierac o- prócz jednej lub kilku substancji czynnych zwyk¬ le nosniki, np. tluszcze zwierzece i roslinne, wo¬ ski, parafiny, skrobie, tragakant, pochodne celu¬ lozy, poliglikole etylenowe, silikony bentonity, kwas. krzemowy, talk i tlenek cynku oraz mieszaniny tych substancji.Pudry i aerozole moga zawierac oprócz jednej; lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki, rip. cukier mlekowy, talk, kwas krzemowy, wodorotle¬ nek glinu, krzemian wapnia i proszek poliamidowy lub mieszaniny tych substancji. Aerozole zawieraja dodatkowo zwykle substancje aerozolotwórcze, np. chlorofluoroweglowodory.Roztwory i emulsje moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki ta- kie jak rozpuszczalniki, rozcienczalniki i emulga¬ tory, np. wode, alkohol etylowy, alkohol benzy¬ lowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, 1,3- -butylenoglikol, dwumetyloformamid, oleje, zwlasz¬ cza olej nasion bawelny, olej arachidowy, olej kiel- ków kukurydzianych, oliwe, olej rycynusowy i se¬ zamowy, gliceryne, glicerinoformal, alkohol czte- rowodorofurfurylowy, poliglikole etylenowe i estry kwasów tluszczowych sorbitanu, oraz mieszaniny tych substancji. 80 Do stosowania pozajelitowego przygotowuje sie roztwory i emulsje w postaci sterylnej i izotonicz- nej.Zawiesiny zawieraja oprócz jednej lub kilku sub¬ stancji czynnych zwykle nosniki takie jak ciekle 85 rozcienczalniki, np. wode, alkohol etylowy, glikol propylenowy, dyspergatory, np. etoksylowane al¬ kohole izostearylowe, estry politlenku etylenu i sor¬ bitu, lub sorbitenu mikrokrystaliczna celuloze, me- tawodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i traga- 40 kant lub mieszaniny tych substancji.' Wymienione postacie preparatów moga równiez zawierac barwniki, substancje konserwujace oraz dodatki poprawiajace smak i zapach, np. olejek mietowy i eukaliptusowy i substancje slodzace, np. 45 sacharyne.Terapeutycznie czynne zwiazki w podanych pre¬ paratach farmaceutycznych stanowia korzystnie okolo 0,1—99,5%, najkorzystniej 0,5—95°/o wago¬ wych calosci mieszaniny. 50 Podane preparaty farmaceutyczne moga zawierac oprócz zwiazków o wzorze 1 równiez inne czynne farmakologiczne substancje czynne. Wytwarzanie podanych preparatów farmaceutycznych prowadzi sie w znany sposób, np. przez zmieszanie jednej 55 lub kilku substancji czynnych z jednym lub kilko¬ ma nosnikami.Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich preparaty far¬ maceutyczne zawierajace jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 stosuje sie w medycynie i weterynarii «• do zapobiegania, hamowania i/lub leczenia poda¬ nych chorób.Substancje czynne lub ich preparaty farmaceu¬ tyczne mozna podawac miejscowo, per os, pozaje- litowo, dootrzewnowe i/lub doodbytniczo, korzyst- cc nie pozajelitowo, zwlaszcza dozylnie.9 99 366 W celu osiagniecia zadanego wyniku dzialania podaje sie przewaznie zarówno w medycynie jak i weterynarii substancje czynne lub substancje czynne w dawkach wynoszacych okolo 5—150, ko¬ rzystnie 25—75 mg/kg wagi ciala w ciaku 24 go- § dzin, ewentualnie w postaci kilku dawek jednora¬ zowych. Czesto konieczne jest odstepstwo od po¬ danego dawkowania, uzaleznione od rodzaju i wagi ciala leczonego organizmu, rodzaju i ciezkos¬ ci schorzenia, rodzaju preparatu i sposobu poda- 10 wania leku, okresu czasu wzglednie czasu poda¬ wania leku. W pewnych przypadkach wystarczy dawka mniejsza od wymienionej dawki, w innych natomiast dawke te nalezy przekroczyc. Ustalenie w danym przypadku potrzebnej optymalnej dawki 15 oraz sposobu podawania substancji czynnych za¬ lezy od wiedzy fachowej lekarza.Silne dzialanie przeciwbakteryjne zwiazków o wzorze 1, potwierdzaja wyniki nizej podanych prób in vitro i invivo. 20 Próby in vitro (tablica 1) Minimalne stezenie hamujace (MHK) ustala sie w tescie na plytkach stosujac pelna pozywke o na¬ stepujacym skladzie: 10 g proteozo peptonu, 10 g Veal infusion, 2 g dekstrozy, 3 g soli kuchennej, 25 2 g fosforanu dwusodowego, 1 g octanu sodu, 0,1 g siarczanu adeniny, 0,01 g chlorowodorku guaniny, 0,01 g uracylu, 0,01 g ksantyny, 12 g agaru-agaru, i 1 litr wody. Temperatura inkubacji wynosila 37°C, czas inkubacji 24 godziny. Mycoplasmy ba- »o ^ dano w sposobie kolejnych rozcienczen (pozywka PPLO), w temperaturze 37°C, wynik odczytywano w po 18, 24 i 48godzinach. ^ Zwiazki otrzymane wedlug przykladów I, IV i •? Co VI wykazaly w próbie kolejnych rozcienczen, w 35 ^, pozywce jajowej Jenssena, w temperaturze 37°C minimalne stezenie hamujace przeciwko Mycobac- terium tuberculosis wynoszace £2 y/ml pozywki.Próby in vivo (tablica 2).Jako ED50 ustalono dawke po podaniu, której prze- 40 zylo 24 godziny 50% bialych myszy uzytych jako zwierzeta doswiadczalne po zakazeniu dootrzew¬ nowym. Substancje czynne podano podskórnie po minutach do chwili infekcji.Przyklad I. Otrzymuje sie z dwu-N-tlenku- 45 -(l,4)-3-aminobenzo-l,2,4-triazyny i dwuketanu zwiazek o wzorze 6 z temperatura rozkladu 169°C.Przyklad II. Dysperguje sie 17,8 g (0,1 mo¬ la) dwu-N-tlenku-(l,4)-3-aminobenzo-l,2,4-triazyny w 100 ml dwumetyloformamidu i w temperaturze 50 okolo 55°C miesza sie przez 2 godziny z 5,7 g (0,1 mola) izocyjanianu metylu i 2 ml pirydyny.Po ochlodzeniu i odsaczeniu otrzymuje sie 15 g (65% wydajnosci teoretycznej) dwu-N-tlenku-(l,4) l'-metylo-3'-(3-benzo-l,2,4-triazynylo)-mocznika o 55 wzorze 7, w postaci zóltych krysztalów, które topia sie z rozkladem w temperaturze 198°C.Przyklad III. Wedlug przykladu II otrzy¬ muje sie % dwu-N-tlenku-(l,4)-3-aminobenzo-l,z,4- -triazyny i izocyjanianu cykloheksylu dWu-N-tle- 10 nek-(l,4) l'-cykloheksylo-3'-(3-benzo-l,2,4-triazyny- lo)-mocznika, wzór 8, o temperaturze topnienia z rozkladem 204—208°C.Przyklad IV. Rozpuszcza sie 17,8 g (0,1 mo¬ la) dwu-N-tlenku-(l,4)-3-aminobenzo- 1,2,4- triazyny es99 366 11 12 w mieszaninie 80 ml wody i 4 g (0,1 mola) wodo¬ rotlenku sodu. Do niniejszego roztworu wkrapla sie ,5 g (0,1 mola) chlorku benzoilu. Rozpuszcza sie slabo egzotermiczna reakcja i wydziela sie bra¬ zowy osad. Odsacza sie go i otrzymuje sie 25 g (89% wydajnosci teoretycznej) dwu-N-tlenku-(l,4) 3-N-benzoilo-aminobenzo-l,2,4-triazyny o wzorze 10, w postaci zóltobrazowych krysztalów, które po roz¬ puszczeniu i wytraceniu z mieszaniny dwumetylo- formamid)acetonitryl topia sie w temperaturze 178°C z rozkladem.Przyklad V. Wedlug przykladu IV z dwu- -N-tlenku-1,4 3-aminobenzo-l,2,4-triazyny i chlorku kwasu stearynowego otrzymuje sie dwu-N-tlenek- -(1,4) 3-N-stearyloaminobenzo-l,2,4-triazyny o wzo¬ rze 11 i o temperaturze topnienia 148°C z rozkla¬ dem.Sposób wtywarzania zwiazków wyjsciowych ob¬ jasnia nizej podany przyklad.Przyklad VI. Dysperguje sie w tempera¬ turze pokojowej (okolo 20°C) 13,5 g (0,1 mola) ben- zofuroksanu w mieszaninie 40 ml metanolu i 40 ml H20 i wprowadza sie do tego porcjami 17,2 g (0,2 mola) cyjanamidu dwusodowego, przy czym temperatura wzrasta do okolo 50—60°C i roztwór zabarwia sie na kolor niebieskofioletowy. Miesza sie przez 40 minut w temperaturze okolo 60°C i odsacza wytracony osad od lugu macierzystego.Osad rozpuszcza sie w wodzie, saczy i przesacz zakwasza sie kwasem solnym. Wytraca sie przy tym 12,5 g (71% wydajnosci teoretycznej) dwu-N- -tlenku-(l,4)-3-aminobenzo-l,2,4-triazyny o wzorze 9 w postaci czerwonozlotych krysztalów, które to¬ pia sie w temperaturze 220°C z rozkladem.Pozostale zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 stoso¬ wane w sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie w sposób analogiczny. PL