Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania 1,4-dwu-N-tlenków benzo-l,2,4-triazyny Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania czesciowo nowych 1,4-dwu-N-tlenków benzo-l,2,4-triazyny o dzialaniu przeciw mikrobom.Znane jest otrzymywanie dwu-N-tlenku 3-amino- 1,2,4-triazyny przez kondensacje o-nitroaniliny z cyjanamidem i nastepne utlenianie produktu re¬ akcji nadtlenkiem wodoru (J.C. Mason i G. Tennant, J. Chem. Soc, Londyn, B 1970, 911). Jednakze spo¬ sób ten wykazuje szereg niedogodnosci. Produkt kondensacji nalezy utleniac nadtlenkiem wodoru, co zwiazane jest, szczególnie w skali technicznej, ze stosunkowo duzym ryzykiem, a poza tym zada¬ ny produkt otrzymuje sie o nieodpowiedniej czy¬ stosci i z niezbyt dobra wydajnoscia. Zastosowa¬ nie dwu-N-tlenków &-amino-l,2,4,-triazyny nie bylo dotychczas znane.Stwierdzono, ze czesciowo nowe dwu-N-tlenki benzo-l,2,4.-triazyny o wzorze 1, w którym R i R1 maja jednakowe lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, ewentualnie podstawiony rodnik alki¬ lowy, atom chlorowca, grupe alkoksylowa, grupe karboksamidowa, grupe sulfonamidowa, grupe kar¬ boksylowa albo grupe COOR2, w której R2 oznacza rodnik alkilowy, otrzymuje sie przez reakcje ben- zofuroksanu o wzorze 2, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, z cyjanamidem albo z sola 'cyjanamidu w polarnym rozpuszczalniku, ewentu¬ alnie w obecnosci zasady, w temperaturach 0—180°C i po zakonczeniu reakcji z otrzymanej 10 15 20 25 30 soli, ewentualnie po jej wyodrebnieniu, otrzymuje sie po zakwaszeniu wolna zasade.Dwu-N^tlenki benzo-l,2,4-triazyny o wzorze 1 wykazuja silne dzialanie przeciw mikrobom.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze reakcja prowa¬ dzona sposobem wedlug wynalazku prowadzi do zwiazków o wzorze 1, poniewaz podobne reakcje nie sa znane i zgodnie ze znanym stanem techniki nie mozna bylo oczekiwac, ze powstana zwiazki o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymywac zwiazki o wzorze 1 o wysokim stopniu czystosci i z duza wydajnoscia w bardzo prostej jednostop- niowej reakcji. Utlenianie nadtlenkiem wodoru, które stwarza jak wiadomo znaczne niebezpieczen¬ stwo, w sposobie wedlug wynalazku jest zbyteczne.W przypadku, gdy jako substancje wyjsciowe stosuje sie benzofuroksan i cyjanamid wzglednie sól potasowa cyjanamidu, przebieg reakcji przed¬ stawia podany na rysunku schemat.W przypadku, gdy we wzorze 2 R, R1 i R2 ozna¬ czaja rodniki alkilowe, korzystnie oznaczaja one rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym zawierajace zwlaszcza 1«—4, szczególnie 1 albo 2 atomy wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n^propylowy i izo-propylowy oraz rodnik n-butylowy, izo-butylowy i rodnik Ill-rzed.-fou- tylowy.Rodniki alkilowe R i R1 moga zawierac jeden albo wiecej, zwlaszcza 1, 2 albo 3 podstawniki. Jako 796043 79604 4 podstawniki stosuje sie korzystnie atomy chlorow¬ ca, zwlaszcza fluoru, chloru, bromu i jodu, szcze¬ gólnie fluoru, chloru i 'bromu.Grupy alkoksylowe R i R1 moga byc o lancuchu prostym lub rozgalezionym i zawieraja korzystnie 1—4, uwlaszcza 1 albo 2 atomy wegla, takie jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n^propoksylowa i izo-propoksylowa, grupa n-ibutoksylowa, izo-butok- sylowa oraz grupa Ill-rzed.-butoksylowa.Jako atomy chlorowca R i R1 oznaczaja atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, zwlaszcza chloru i bromu. '?'•.' Korzystnie podstawniki R i R1 oznaczaja atom wodoru, a zwlaszcza jeden z podstawników R i R1 oznacza atom chloru, rodnik metylowy, grupe me¬ toksylowa i etoksylowa, a drugi podstawnik ozna¬ cza atom wodoru.Wszystkie otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazki o wzorze 1, w którym R i R1 nie oznaczaja równoczesnie atomu wodoru, sa nowe.Znany jest tylko dwu-N-tlenek 3-amino-l,2,4i-tria- zyny (J.C. Mason i G. Tennant, J. Chem. Soc, Londyn, B 1970, 911).Stosowane jako substancje wyjsciowe benzofu- roksany o wzorze 2 sa znane albo mozna je otrzy¬ mywac znanymi metodami. Dla przykladu mozna wymienic: 5Hmetylo-benzofuroksan, 5-etylo-benzofuroksan, 5,6-dwumetylo-benzofuroksan, 5^metoksy-benzofu- roksan, S-etoksy-bonzofuroksan, 5-fluoro-benizofu^ roksan, S-chloro-benzofuroksan, 5i-bromo-benzofu- roksan, 5,6-dwuchloro-benzofuroksan, 5(-chloro-6- metylo-benzofuroksan, 5-metoksy-6-bromo-benzofu- roksan, 5^etoksy-6-metylo-benzofuroksan, 5-karba- mido-benzofuroksan, S-kartooksy-benzofuroksan, 5* sulfonamido-benzoiuroksaai, a-trójfluorometylo-ben- zofuroksan, 5wpieciofluoroetylo-benzofuroksan, 5- dwuchloromatylo-ibenzofuroksan, 5-dwuchloro-flu- orometylo^benzofuroksan.Stasowany w sposobie wedlug wynalazku cyjana¬ mid mozna dodawac w dowolnej postaci, zwlaszcza jako roztwóir wodny zawierajacy na przyklad 50% wagowych cyjanamidu.Jako sole cyjanamidu mozna wymienic sole me<- tali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia; sodu i potasu. Szczególnie korzystnie stosuje sie sól dwusodowa cyjanamidu.Jako rozcienczalniki wchodza w rachube woda i wJzyBlfckle polarne, obojetne rozpuszczalniki orga^ niczne, zwlaszcza, rozpuszczalniki organiczne mie¬ szajaca sie z woda. Naleza tu przede wszystkim alifatyczne alkohole, zwlaszcza alkohole alkilowe zawierajace 1—Hi atomów wegla, takie jak alkohol metylowy, alkohol etylowy, alkohol propylowy i alkohol butylowy, zwlaszcza alkohol metylowy; nizsze alkilonitryle zawierajace korzystnie 1—3 ato¬ mów wegla, na przyklad acetonitryl; eter, na przy- klad dioksan i ezterowodorofuran; nizsze dwulkilo- fermamidy, zwlaszosa zawierajaca 1~# atomów wegla w kazdym rodniku alkilowym, na przyklad cNrumetyloformamid. Korzystnie jest dodawac mie¬ szanine tych rozpuszczalników organicznych z wo¬ da* na przyklad mieszanine, alkoholu metylowego z woda. Udfelal wody moie sie zmieniac w bardzo szerokich granicach. Korzystnie stosuje sie 20—80, zwlaszcza 40—60 czesci objetosciowych wody w ©do¬ niesieniu do calkowitej objetosci rozpuszczalnika.W przypadku stosowania wolnego cyjanamidu jako reagenta reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie w obecnosci zasady. Jako zasade moz¬ na stosowac nie tylko zasady nieorganiczne, lecz takze i organiczne. Poza tym mozna stosowac alko¬ holany metali alkalicznych, zwlaszcza nizszych al¬ koholi alkilowych, na przyklad metanolan sodowy, etanolan potasowy i Ill-rzed.-butanolan potasowy.Jako nieorganiczne zasady mozna przykladowo wy¬ mienie tlenki, wodorotlenki i weglany metali alka¬ licznych i metali ziem alkalicznych, takich jak wapnia, magnezu, sodu i patasu, na przyklad tle¬ nek wapniowy, tlenek magnezowy, weglan wapnio¬ wy, wodorotlenek sodowy i wodorotlenek potasowy, weglan sodowy i weglan potasowy. Jako organicz¬ ne zasady wchodza w rachube zwlaszcza czwarto¬ rzedowe wodorotlenki amoniowe, na przyklad wo¬ dorotlenek trójmetylobenzyloamoniowy i wodoro¬ tlenek czterometyloamoniowy.W przypadku stosowania soli cyjanamidu doda¬ tek zasady jest zbyteczny.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—180°C, zwlaszcza 10—100PC, a szczególnie 20^70°C.Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem nor¬ malnym lub podwyzszonym. Na ogól pracuje sie pod cisnieniem normalnym.Przy prowadzeniu reakcji sposobem wedlug wy¬ nalazku na 1 mol benzofuroksanu o wzorze 2 sto¬ suje sie przewaznie 1—10, zwlaszcza 1,5'—5 moli cyjanamidu wzglednie soli cyjanamidu. W przy¬ padku stosowania wolnego cyjanamidu na 1 mol benzofuroksanu o wzorze 2 dodaje sie do miesza¬ niny reakcyjnej korzystnie 1—10, zwlaszcza 1,5—5 moli wzglednie równowazna ilosc zasady.Benzofuroksan o wzorze 2 zawiesza sie lub roz¬ puszcza w jednym lub kilku wyzej podanych roz¬ cienczalnikach i dodaje cyjanamid wzglednie jego sól i ewentualnie zasade. Po ewentualnym pod^ grzaniu wytraca sie wiekszosc soli dwu-N-tlenku benzo^l^^-triazyny o wzorze i9 która wypdrebnia sie w znany sposób, na przyklad przez odsaczanie.Po zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej albo wy¬ odrebnionej soli w znany sposób, na przyklad kwasem organicznym albo wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, na przyklad kwasem octo^ wym, kwasem chlorowcowodórowym, takim jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy i kwas jo- dowodorowy oraz kwasem siarkowym, otrzymuje sie wolny zwiazek aminowy o wzorze 1, który wy¬ odrebnia sie za pomoca znanych metod, na przy¬ klad przez odsaczenie i ewentualnie w znany spo¬ sób oczyszcza sie, na przyklad przez przekrystali- zowanie z dwumetyloformamidu.W przypadku stosowania benzofuroksanu zawie¬ rajacego w pozycji 4 i 5 rózne podstawniki otrzy¬ muje sie mieszanine izomerów, przy czym podstaw¬ niki znajduja sie w pozycji 6 albo 7. Otrzymane mieszaniny izomerów mozna ewentualnie rozdzielic w zwykly sposdb,- na przyklad metoda ehromato« graficzna.Substancje czyrnie o wzorze 1 wykazuja silne dzialanie chemóterapeutyczne, zwlaszcza dzialanie przeciwbakteryjne. Dzialanie ich rozciaga sie na 10 15 20 35 30 35 40 45 50 55 6079604 6 bakterie gramdodatnie i gramujemne, przy czym przykladowo mozna wymienic nastepujace rodziny, gatunki i rodzaje bakterii: Enterobacteriaceae, na przyklad Escherichia, zwlaszcza Escherichia coli, Klebsiella, zwlaszcza Klebsiella pneumoniae, Pro¬ teus, zwlaszcza Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morbanii, Proteus rettgeri i Salmonella, zwlaszcza Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis; z rodziny Pseudomonadaceae, na przy¬ klad Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas, na przy¬ klad Aeromonas liauefaciens, Clostridien, na przy¬ klad Clostridium botulinum, Clostridium tetani; z rodziny Mrcrococcaceae, na przyklad Staphylo- coccus aoireus, Staphylococcus epidermidis; z ro¬ dziny Streptococcaceae, na przyklad Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus); z rodziny Mycoplasmataceae, na przyklad Myco- plasma pneumoniae, Mycoplasma arthritidis.Znakomite i szerokie dzialanie przeciwbakteryj- ne substancji czynnych o wzorze 1 umozliwia sto¬ sowanie ich zarówno w medycynie jak i wete¬ rynarii, przy czym mozna je stosowac nie tylko w celu zapobiegania infekcjom bakteryjnym ogól- noustrojowyin lub miejscowym, lecz takze w celu leczenia juz wystepujacej infekcji bakteryjnej.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze stosowac jako dodatek do paszy w celu przyspieszenia rozwoju zwierzat i w celu poprawienia wartosci paszy w utrzymaniu zwierzat, szczególnie w utrzymaniu bydla tucznego, jak na przyklad bydla rogatego, swin, drobiu i innych.Substancje czynne podaje sie przewaznie z pasza i/albo z woda do picia. Substancje czynne mozna takze stosowac w koncentratach paszowych oraz w preparatach zawierajacych witaminy i/albo sole mineralne.Zmieszanie z pasza albo z koncentratami paszo¬ wymi i pozostalymi preparatami paszowymi wy¬ konuje sie zwyklymi sposobami, ewentualnie w po¬ staci mieszanki wstepnej (Praemix).Zwiazki o wzorze 1 mozna przerabiac na prepa¬ raty farmaceutyczne, które obok nietoksycznych, obojetnych farmaceutycznie odpowiednich nosników zawieraja jeden lub wiecej zwiazków o wzorze 1, albo które skladaja sie z jednego albo wiecej zwiazków o wzorze 1.Farmaceutyczne preparaty podaje sie w dawkach jednostkowych, rtakich jak tabletki, drazetki, ka¬ psulki, pigulki, czopki i ampulki, w których zawar¬ tosc substancji czynnej odpowiada ulamkowi albo wielokrotnosci pojedynczej dawki. Jednostki takie moga zawierac na przyklad 1, 2, 31 albo 4 poje¬ dyncze dawki. Dawka pojedyncza zawiera przewaz¬ nie taka ilosc substancji czynnej, która podaje sie przy jednym zastosowaniu i która zwykle odpo¬ wiada calej dawce dziennej albo 1/2 albo 1/3. albo T/4 dawki dziennej.Jako nietoksyczne, obojetne, farmaceutycznie od¬ powiednie nosniki stosuje sie stale, pólstale albo ciekle rozcienczalniki, wypelniacze i róznego ro¬ dzaju srodki pomocnicze.Korzystnymi preparatami sa tabletki,* drazetki, kapsulki, pigulki, granulki, czopki, roztwory, za¬ wiesiny i emulsje, pasty, mascie, zele, kremy, ply¬ ny do przemywania, pudry i aerozole.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulki moga zawierac substancje czynna albo substancje czynne obok zwyklych nosników takich jak wy¬ pelniacze i rozcienczalniki, na przyklad skrobie, cukier mlekowy, cukier trzcinowy, glukoza, mannit i kwas krzemowy; srodki wiazace, na przyklad karboksymetyloceluloza, alginian, zelatyna, poliwi- nylopirolidon; srodki utrzymujace wilgoc, na przy¬ klad gliceryna; srodki rozdrabniajace, na przyklad agar-agar, weglan wapniowy, kwasny weglan so¬ dowy; srodki opózniajace rozpuszczanie, na przy¬ klad parafina i przyspieszacze resorpcji, na przy¬ klad czwartorzedowe zwiazki amoniowe, srodki zwilzajace, na przyklad alkohol eetylowy, mono- stearynian gliceryny; srodki adsorbujace, na przy¬ klad kaolin i bentonit i srodki zwiekszajace poslizg, na przyklad talk, stearynian wapniowy i steary¬ nian magnezowy oraz stale glikole polietylenowe albo mieszanina substancji wyzej wymienionych.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulki moga byc pokryte zwyklymi otoczkami i oslonka¬ mi zawierajacymi ewentualnie srodki kryjace (po¬ wodujace nieprzezroczystosc) i tak moga byc ze¬ stawione, ze wydzielaja substancje czynna lub sub¬ stancje czynne tylko albo przewaznie w okreslonej czesci przewodu jelitowego ewentualnie w sposób opózniony, przy czym jako pocLstawe polewy mozna zastosowac tworzywa sztuczne i woski.Substancje czynna albo substancje czynne mozna przyrzadzac ewentualnie z jednym lub wiecej wyzej wymienionych nosników takze w postaci mikro- kapsulek.Czopki moga zawierac obok substancji czynnej albo substancji czynnych zwykle nosniki rozpusz¬ czalne lub nierozpuszczalne w wodzie, na przyklad glikol polietylenowy, tluszcze, na przyklad maslo kakaowe i wyzsze esitry (na przyklad alkoholu za¬ wierajacego 14 atomów wegla z kwasem tluszczo¬ wym zawierajacym 16 atomów wegla) albo mie¬ szanine tych substancji.Mascie, pasty, kremy i zele moga zawierac obok substancji czynnej albo substancji czynnych zwykle nosniki, na przyklad tluszcze zwierzece i roslinne, woski, parafine, skrobie, tragakant, pochodne celu¬ lozy, glikole polietylenowe, silikony, bentonity, kwas krzemowy, talk i tlenek cynkowy albo mie¬ szanine tych substancji.Pudry i aerozole moga zawierac obok substancji czynnej albo substancji czynnych zwykle nosniki, na przyklad cukier mlekowy, talk, kwas krzemo¬ wy, wodorotlenek glinowy, krzemian wapniowy i proszek poliamidowy albo mieszanine tych sub¬ stancji. Aerozole moga zawierac dodatkowo zwykle porofory, na przyklad chlorofluoroweglowodory.Roztwory i emulsje moga zawierac obok sub¬ stancji czynnej albo substancji czynnych zwykle nosniki, takie jak rozpuszczalniki, srodki ulatwia¬ jace rozpuszczanie i emulgatory, na przyklad wo¬ de, alkohol etylowy, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dwumetyloformamid, oleje, zwlaszcza olej bawel¬ niany, olej arachidowy, olej kukurydziany, olej oliwkowy, olej rycynowy i olej sezamowy, glicery¬ ne, glicerynoformal, alkohol czterowodorofurfury- lowy, glikole polietylenowe oraz estry kwasów 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6079604 8 tluszczowych i sorbitanu albo mieszanine tych sub¬ stancji.Do pozajelitowego podawania roztwory i emulsje mozna przyrzadzac w postaci wyjalowionej i izoto- nicznej (z krwia).Zawiesiny moga zawierac obok substancji czyn¬ nej albo substancji czynnych zwykle nosniki, takie jak ciekle rozpuszczalniki, na przyklad woda, al¬ kohol etylowy, glikol propylenowy, srodki dysper¬ gujace, na przyklad etoksylowane alkohole izo- stearylowe, ester polioksyetylenosorbitu i ester sor¬ bitanu, mikrokrystaliczna celuloza, wodorotlenek glinowy, bentonit, agar-agar i tragakant albo mie¬ szanine tych substancji.Wyzej wymienione postacie leków moga takze zawierac srodki barwiace, substancje konserwujace oraz dodatki poprawiajace zapach i smak, na przy¬ klad olejek mietowy i olejek eukaliptusowy i srod¬ ki slodzace, takie jak sacharyna.Terapeutycznie czynne zwiazki powinny znajdo¬ wac sie w wyzej wymienionych preparatach far¬ maceutycznych przewaznie w stezeniu okolo 0,1—99,5i, zwlaszcza 0,5—95°/o wagowych w odniesie¬ niu do calej mieszaniny.Wyzej wymienione preparaty farmaceutyczne moga zawierac oprócz zwiazków o wzorze 1 takze inne farmaceutycznie czynne substancje.Wyzej wymienione preparaty farmaceutyczne wytwarza sie w znany sposób, na przyklad przez zmieszanie substancji czynnej albo substancji czyn¬ nych z nosnikiem lub nosnikami.Substancje czynne albo preparaty farmaceutycz¬ ne mozna podawac miejscowo, doustnie, pozajeli- towo, dootrzewnowo i/albo doodbytniczo, zwlaszcza pozajelitowo, szczególnie dozylnie. 10 15 20 30 Zarówno w medycynie jak i w weterynarii ko¬ rzystne jest podawanie substancji czynnej, albo substancji czynnych dla osiagniecia zadanego skut¬ ku w ilosci okolo 5 do okolo 150, zwlaszcza 25^75 mg/kg wagi ciala co 24 godziny, ewentual¬ nie w wiekszej ilosci dawek jednostkowych. Moze jednak zaistniec koniecznosc odstapienia od wymie¬ nionego dawkowania i to w zaleznosci od rodzaju i ciezaru ciala leczonego pacjenta, od rodzaju i ciezkosci schorzenia, od rodzaju preparatu i od spo¬ sobu podawania srodka leczniczego oraz od okresu czasu wzglednie odstepu, w jakim nastepuje po¬ dawanie. Tak wiec w niektórych przypadkach moze byc wystarczajace uzycie substancji czynnej w mniejszej ilosci, niz wyzej wymieniona', podczas gdy w innych przypadkach wyzej wymienione ilosci substancji czynnej nalezy przekroczyc. Kazdy fa¬ chowiec na podstawie iswej wiedzy zawodowej moze latwo ustalic wymagane w danym przypadku opty¬ malne dozowanie i sposób podawania substancji czynnej.Silne dzialanie zwiazków o wzorze 1 przeciw mikrobom widoczne jest z nastepujacych doswiad¬ czen i in vitro i in vivo. 1. Doswiadczenie in vitro (Tablica 1).Oznaczanie minimalnego stezenia hamujacego (MHK) przeprowadza sie metoda plytkowa na po¬ zywce o nastepujacym skladzie: 10 g peptonu pro- teozy, 10 g wyciagu z cieleciny, 2 g dekstrozy, 3 g soli kuchennej, 2 g fosforanu dwusodowego, 1 g octanu sodowego, 0,01 g siarczanu adeniny, 0,01 g chlorowodorku guaniny, 0,01 g uracylu, 0,01 g ksan- tyny, 12 g agar-agaru i 1 litr wody.Temperatura inkubacji wynosi 37°C, a czas inku¬ bacji wynosi 24 godziny. iZwiazek (Numer wzoru) 3 4 6 Tablica 1 MHK w y/ml pozywki | Streptococcus pyogenes W 32 8 4 Staphylo- coccus 1 aureus 133 16 8 1 4 Escherichia coli C 165 4 8 2 A 261 4 8 2 Pseusdomcnas aeruginosa W 64 128 64 BONN 8 128 32 Proteus vulgaris 1017 2 4 1 Klebsiella | 63 4 8 2 8085 2 1 1 2. Doswiadczenie in vivo (Tablica 2). Jako ED50 oznaczono dawka w mg/kg wagi ciala, przy której 50% bialych myszek uzytych jako zwierzat do¬ swiadczalnych przezylo 24 godziny po infekcji do otrzewnej. Substancje czynne byly podawane pod¬ skórnie 15 minut przed infekcja.Tablica 2 | Zwiazek (numer wzoru) 3 4 6 ¦ ED50 w mg/kg wagi cifla Escherichia coli C 165 20 25 Staphylococcus aureus 133 250 40 50 55 65 Nastepujacy przyklad wyjasnia sposób wedlug wynalazku.Przyklad. Zwiazek o wzorze 3. 13,6 g (0,1 mola) benzofuroksanu zawiesza sie w miesza¬ ninie 40 ml metanolu i 40 ml wody w tempera¬ turze pokojowej (okolo 20°C) i nastepnie do zawie¬ siny tej dodaje porcjami 17,2 g (0,2 mola) soli dwu- sodowej cyjanamidu. Temperatura wzrasta przy tym do okolo 50—60°C i roztwór zabarwia sie na kolor niebiesko-fioletowy. Roztwór miesza sie jesz¬ cze w ciagu 40 minut utrzymujac temperature okolo 60°C i nastepnie wydzielony osad odsacza sie od lugu macierzystego (A). Osad rozpuszcza sie w wo¬ dzie, saczy i przesacz zakwasza kwasem octowym.Wydziela sie 12,5 g 1,4-dwu N-tlenku 3^amino-l,2,4- benzotriazyny (71% wydajnosci teoretycznej) w po-9 79004 10 staci czerwono-zlotych krysztalów, o temperaturze topnienia 220°C (z rozkladem).Analiza: C7H6N402 (TO) Obliczono: C 47,3%, H 3,4%, N 31,4% Znaleziono: C 47,2%, H 4,0%, N 30,1% Po zakwaszeniu lugu macierzystego (A) kwasem octowym wytraca sie dalsze 3,2 g (18% wydajnosci teoretycznej 1,4-dwu-N-tlenku 3-amino-l,2,4-benzo- -triazyny, która po przekrystalizowaniu z dwume- tyloformaimidu topi sie w temperaturze 220°C (z rozkladem). Wydajnosc calkowita: 89% wydaj¬ nosci teoretycznej.Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Zwiazek o wzorze 4 5 6 7 Barwa czerwona brazowo- czerwona czerwoina moranczowo- czerwoaia Temperatura topnienia °C (rozklad) 280 145 1 220 202 W wyzej podanych przykladach otrzymuje sie mieszanine izomerów, w których podstawniki znaj¬ duja sie w pozycji 6 wzglednie 7. PL PL PL PL PL PL